JP2005538107A5

JP2005538107A5 - 注入可能な多モードポリマーのデポ組成物及びその使用

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Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2010-09-16
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Description

本発明は一般に、有益な薬剤の制御された持続的放出を提供する、患者の身体内の所望の位置に注入されてインプラントを形成することができるデポ組成物に関する。より具体的には、本発明は、有益な薬剤とポリマーマトリックスとからなるデポ組成物において、当該ポリマーマトリックスが生体分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）で生体適合性の複数のポリマーを有するものであって、この複数のポリマーの各ポリマーが特定の重量平均分子量を有し；ポリマーマトリックスが、広い分子量分布、好ましくは多様な分子量分布の、複数のポリマーを有する、デポ組成物に関する。このポリマーマトリックスは、このデポ組成物の剪断減粘性（ｓｈｅａｒｔｈｉｎｎｉｎｇ）及び注入能（ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ）の改善を促進する。本発明はまた、患者に有益な薬剤を投与するためにこのデポ組成物を使用する方法に関する。

小粒子、ミクロスフィア又はマイクロカプセルとして薬物送達システムを注入することにより、薬物送達システムを埋込みするために必要な切開が回避される。しかし、これらの材料は、生分解性インプラントに対する要求を常に満足させるわけではない。これらの材料は、本来粒子状であり、特定の人工器官に必要とされる構造的一体性を有する連続的フィルムも固体インプラントも形成せず、またこれらの粒子は凝集する傾向があるため、その挙動は予測困難である。かなりの流体の流れがある特定の身体腔（例えば、口腔、歯周ポケット、眼又は膣）中に挿入される場合、これらの小粒子、ミクロスフィア又はマイクロカプセルは、そのサイズの小ささ及び不連続特性に起因して、保持され難い。さらに、合併症が存在する場合、広範な外科的介入なしでマイクロカプセルや小粒子システムを身体から除去することは、固体インプラントを用いた場合よりもかなり困難である。さらに、これらのポリマーから調製され、身体中への放出のための薬物を含むミクロスフィア又はマイクロカプセルの製造、保存及び注入能において、問題を呈する。

当該分野においては、前記の試みに対応して、種々の薬物送達システムが開発されている。以下の特許、米国特許第５９９０１９４号；同第５７８００４４号；同第５７３３９５０号；同第５６２０７００号；同第５５９９５５２号；同第５５５６９０５号；同第５２７８２０１号；同第５２４２９１０号及び同第４９３８７６３号；並びにＰＣＴ公開ＷＯ９８／２７９６２号は、代表的なものであると考えられ、本明細書中で参照により援用される。これらの特許は、溶媒及び／又は可塑化剤を使用する、注入可能なインプラントのためのポリマー組成物を開示する。

前述の注入可能なインプラントのためのポリマー調合物は、水性体液中に非常に可溶であるか又は相対的に可溶な溶媒／可塑化剤を使用して、移植部位でのポリマーの迅速な固化（ｓｏｌｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を促進し、このインプラントからの薬物の拡散を促進している。水溶性ポリマー溶媒を利用するこのようなポリマー性インプラントへの水の迅速な移動は、このインプラントが身体内に配置されて水性体液に曝されると、深刻な問題を呈する。迅速な水の取り込みは、しばしば、サイズ及び形状が非均質な孔構造を有するインプラントを生じる。典型的には、この表面孔が、インプラント表面からインプラント内へと３分の１ミリメートル以上延びた指様孔構造をとり、このような指様孔は、使用環境に対し、インプラント表面で開口する。内部の孔は、より小さく、使用環境中に存在する流体に対して接近しにくい傾向がある。迅速に水を取り込むという特徴は、しばしば、ポリマー調合物からの有益な薬剤の最初の迅速な放出によって明らかになる有益な薬剤の非制御な放出を生じ、これは、インプラントから放出される有益な薬剤の「バースト」に対応する。このバーストによって、全てではないとしても、有益な薬剤の実質的な部分の、非常に短時間（例えば、数時間又は１〜２日間）での放出がしばしば生じる。このような結果は、特に、制御された送達（すなわち、２週間より長いか又は一ヶ月までの期間にわたる、制御された様式での有益な薬剤の送達）が所望される状況、又は治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｗｉｎｄｏｗ）が狭く、過剰な量の有益な薬剤の放出が処置される被験体に対して有害な結果を生じ得る状況、或いは処置される被験体の身体中において、ホルモンなどの有益な薬剤における自然に生じる毎日のプロフィールを模倣する必要がある状況においては、受容できない。

従来の溶媒ベースのデポ調合物が遭遇するさらなる問題は、特により高い分子量のポリマーを使用する場合、注入可能な調合物の粘度が比較的高いため、患者の身体中にこの調合物を導入するために必要な注入力も同様に高いことである（例えば、米国特許第６１３０２００号を参照のこと）。しかし、高粘度のゲルは、注入後及び分配期間の間にデポ調合物の一体性を維持するとともに、ゲル中の有益な薬剤の所望の懸濁特性を促進するためにも望まれる。

この問題を処理するために、当業者は、調合物の全体の粘度を低減する様々な方法を使用してきた（例えば、より低い分子量のポリマーの使用、溶媒に対するポリマーのより低い比率の使用、及び粘度低下を提供する薬剤の使用）。例えば、Ｄｕｎｎらに対する米国特許第５７３３９５０号、同第５７８００４４号及び同第５９９０１９４号を参照のこと。国際出願ＷＯ９８／２７９６２号、並びに同時係属中の共有に係る米国仮特許出願番号６０／３３６２５４号及び同６０／３３６３０７号は、ゲルの剪断減粘性及びより受容可能な注入能を提供するチキソトロピックゲル調合物の形成を記載している。それは、ゲルをシリンジから排出するのに必要な注入力がより低く、他の方法で要求されるよりも小さい針を使用することによって、被験体に実質的に不快感を及ぼす可能性を低減するものである。

特定のシステムにおいて、適切なポリマー溶媒中に溶解された、複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを有するポリマーマトリックスを含有するデポ組成物であって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが、特定の重量平均分子量を有し；当該ポリマーマトリックスが、広い分子量分布の複数のポリマー（例えば、高分子量、中分子量及び低分子量のポリマーの多様な分布）を有する、デポ組成物が、前述のデポゲル調合物と比較して、実質的に有意に改善された剪断減粘性及びさらに低減された注入力を示すデポ組成物となることが見い出された。このデポ組成物は、非ニュートン流動、すなわち、狭い範囲の分子量分布（例えば、中分子量ポリマーの単一モード分布）を有する先に開示したデポ調合物と比較して、より低い剪断速度での剪断減粘性を示し、それ故、使用時に被験体にとって過度に不快ではないゲージを有する針によって容易に注入可能なデポ組成物が得られる。

本発明は、当該分野における前述の要求に向けられたものであり、改善された剪断減粘性挙動を示し、それによって、さらに低減された注入力及び小さい直径（例えば、１６ゲージ以上）の針の使用を可能にする、注入可能なデポ組成物を提供するものである。特に、この注入可能なデポ組成物は、有益な薬剤の沈殿を生じることなく、デポ組成物の剪断減粘性挙動及び組成の均質性を増大させる。この組成物は、任意の初期バースト効果を制限しながら、有益な薬剤の持続的放出を提供し、ポリマー／溶媒比及び生体分解性ポリマーの分子量に関する組成物の柔軟性を増大させる。本発明のデポ組成物は、有益な薬剤のインビボでの放出プロフィールを損なわずに、注入力を有意に低減させる。

従って、本発明は、１つの態様において、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける各ポリマーが、特定の重量平均分子量を有し；当該複数のポリマーの広い分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。

別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族アルコールである溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。

別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族アルコールである溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。

別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ（Ｉ）
（式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、Ｌは連結部分である）を有する芳香族アルコールと、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。

別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ（Ｉ）
（式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、Ｌは連結部分である）を有する芳香族アルコールと、
（ｃ）このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。

別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。

別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒と、
（ｃ）当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。

別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、当該ポリマーを可塑化して、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と、
（ｃ）このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。

別の態様において、本発明は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と、
（ｃ）このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。

次いで、１つの態様において、本発明は、注入可能なデポ組成物は、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが、特定の重量平均分子量を有し；当該複数のポリマーの広い分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、
（ｃ）このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含み、単一モード／狭い分子量分布を有する生体分解性で生体適合性のポリマーを有するデポ組成物と比較して、低減した注入力を有する、注入可能なデポ組成物に向けられる。

（概説及び定義）
本発明は、患者の身体への注入後に、埋込み式徐放性有益薬剤送達システムとして作用する、注入可能なデポ組成物に関する。特に、本発明は、改善された剪断減粘性挙動及び低い注入力を示す、注入可能なデポ組成物に関する。本発明はまた、患者に有益な薬剤を投与するために、この注入可能なデポ組成物を使用する方法に関する。

この注入可能なデポ組成物は、複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが特定の重量平均分子量を有し、当該複数のポリマーの広い分子量分布を有するポリマーマトリックスと、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と、有益な薬剤とから形成されたゲルである。好ましい実施形態において、このポリマーマトリックスは、当該複数のポリマーの多モードの分子量分布を有し；この複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；この複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；任意に、この複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである。さらなる実施形態において、このポリマーマトリックスは、低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、高分子量（ＨＭＷ）ポリマー及び中分子量ポリマー（ＭＭＷ）から選択される複数のポリマーの２モードの分子量分布を有する。

狭い範囲の分子量分布、通常１モードの分子量分布を有する、以前に記載されたデポゲル調合物は、ニュートン流動を示す。これらの調合物は、高粘度であり、高い剪断応力でその粘性を維持するので、これらの調合物を注入することは困難である。本明細書中で記載されるような、広い範囲の分子量分布を有するデポゲル組成物は、以前に記載されたデポゲル調合物よりも低い剪断速度で、非ニュートン流動（剪断減粘性）を示すことが見出された。特に、これらのデポゲル組成物を、注入の間などで、高い剪断応力に付すると、この組成物の粘性は、かなり減少し、改善された注入能が得られる。さらに、これらのデポゲル組成物は、剪断減粘性挙動を促進し、有益な薬剤の制御された徐放速度に影響を与えることも、望しくないバースト効果を伴うこともなしに、注入力を有意に低減させる。本明細書中でより詳細に記載されるように、この注入力は、以前に記載されたデポ組成物と比較して、約３０〜４０％低減される（例えば、本明細書中以下でより詳細に記載される、実施例１１及び１３〜１８、並びに図１及び３〜１２を参照のこと）。

「チキソトロピック剤」は、本明細書中で使用する場合、これを含む組成物のチキソトロピーを増大させ、剪断減粘性を促進し、低減した注入力の使用を可能にする薬剤である。

Ｉ．注入可能なデポ組成物
上記のように、長期間にわたる有益な薬剤の送達のための注入可能なデポ組成物は、被験体へのデポ組成物の注入の前に、粘性ゲルとして形成することができる。この粘性ゲルは、分散された有益な薬剤を支持して、有益な薬剤の適切な送達プロフィールを提供し、これには、このデポ組成物から有益な薬剤が経時的に放出される場合に、低い初期バーストのものが含まれる。

代表的には、この粘性ゲルは、有益な薬剤−粘性ゲル組成物を予め充填した標準的な皮下注射用シリンジから注入されて、デポを形成する。注入が皮膚を介して皮下組織へとなされる場合、被験体にとっての不快を低減するために、最小のサイズの針（すなわち、最小の直径）を使用して注入がなされることが、しばしば好ましい。１６ゲージ以上、好ましくは２０ゲージ以上、より好ましくは２２ゲージ以上、さらにより好ましくは２４ゲージ以上の範囲の針を介してゲルを注入できることが所望される。高い粘性のゲル（すなわち、約２００ポイズ以上の粘度を有するゲル）を用いる場合、２０〜３０ゲージの範囲の針を有するシリンジからゲルを分配するための注入力は、手動で行われる場合には、注入を困難にするか合理的に不可能にするほど高いことがある。同時に、ゲルの高い粘性は、注入後及び分配期間の間にデポの一体性を維持するために望まれ、また、ゲル中の有益な薬剤の所望の懸濁特性を容易にする。

先行技術のポリマーベースの注入可能なデポとは対照的に、本発明は、複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、この複数のポリマーにおける各ポリマーが特定の重量平均分子量を有し、当該複数のポリマーの広い分子量分布を有するポリマーマトリックスの使用を可能にする。好ましい実施形態において、このポリマーマトリックスは、複数のポリマーの多モードの分子量分布を有し、複数のポリマーにおける第一のポリマーは低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；複数のポリマーにおける第二のポリマーは高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；任意に、複数のポリマーにおける第三のポリマーは中分子量（ＭＭＷ）ポリマーであり；各ポリマーは、少なくとも２の多分散性を有する。好ましくは、このポリマーマトリックスは、約０重量％〜約９５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、好ましくは約２０重量％〜約９０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、より好ましくは約３０重量％〜約８０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマー、より好ましくは約４０重量％〜約７５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーと；約０重量％〜約９５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約０重量％〜約７０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約０重量％〜約５０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、好ましくは約５重量％〜約４０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、より好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマー、より好ましくは約１５重量％〜約２５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーと；約０重量％〜約９５重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、好ましくは約２０重量％〜約９０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、より好ましくは約３０重量％〜約８０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマー、より好ましくは約４０重量％〜約６０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーとを含む。

この溶媒は、埋込み可能又は注入可能な粘性ゲルを提供するために、以下に記載される量でポリマーに添加される。この場合もまた、本明細書中に記載される組み合わせ、ＬＭＷ、ＭＭＷ及びＨＭＷ並びに溶媒は、以前に得られたものよりもかなり広い範囲のポリマー／溶媒比を可能にし；改善された注入能を有するデポ組成物を提供する。

Ｂ．溶媒
本発明の注入可能なデポ組成物は、生体分解性ポリマー、チキソトロピック剤及び有益な薬剤に加えて、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する水非混和性溶媒を含む。この溶媒は、生体適合性でなければならず、ゲル、好ましくはポリマーとともに粘性ゲルを形成すべきであり、かつインプラントへの水取り込みを制限する。適切な溶媒は、インプラントによる水の取り込みを実質的に制限し、上記で言及したように、水中で不混和性すなわち、最大で７％の水中での溶解性又は混和性を有するとして特徴付けることができる。好ましくは、芳香族アルコールの水溶解性は、５重量％以下、より好ましくは３重量％以下、更により好ましくは１重量％以下である。最も好ましくは、水中での芳香族アルコールの溶解性は、０．５重量％以下である。好ましい実施形態において、この溶媒は、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される。

ポリマーと溶媒とを混合することによって形成される粘性ゲルは、混合の完了の約１〜２日後に、ＨａａｋｅＲｈｅｏｍｅｔｅｒを用いて、０．１秒^−１の剪断速度と、２５℃で測定して、約２００〜約２００，０００ポイズ、好ましくは約２，０００〜約５０，０００ポイズ、しばしば約１，０００〜約５０，０００ポイズの粘度を一般的に示す。ポリマーと溶媒との混合は、約１０分〜約１時間にわたってＲｏｓｓダブルプラネタリーミキサーのような従来の低剪断装置を用いて達成できるが、当業者によって、調製される組成物の特定の物理的特徴に応じて、より短い期間及びより長い期間が選択され得る。インプラントを注入可能な組成物として投与することがしばしば望まれるので、粘性ゲルのインプラントを形成する際の相当する考慮事項は、ポリマー、溶媒及び有益な薬剤の組成物が、小さい直径（例えば、１６ゲージ以上、好ましくは２０ゲージ以上、より好ましくは２２ゲージ以上、更により好ましくは２４ゲージ以上）の針を通って組成物が押し出されるのを可能にするために、充分低い粘性を有することである。必要に応じ、注入用ゲルの粘性の調整は、本明細書中に記載されるような乳化剤によって達成することができる。しかし、このような組成物は、局所化されたままで、必要に応じ除去できるように、適切な寸法安定性を有するべきである。本発明の特定のゲル組成物又はゲル様組成物は、このような要件を満たす。

有益な薬剤の放出速度及び充填は、意図された徐放送達期間にわたって有益な薬剤の治療的に有効な送達が提供されるように調整される。好ましくは、この有益な薬剤は、水中での有益な薬剤の飽和濃度を上回る濃度で、ポリマーゲル中に存在して、有益な薬剤が分配される薬物貯蔵体を提供する。有益な薬剤の放出速度は、特定の環境（例えば、投与されるべき有益な薬剤）に依存するが、約２４時間〜約１８０日、好ましくは２４時間〜約１２０日、より好ましくは２４時間〜約９０日、しばしば３日〜約９０日の期間にわたって、約０．１μｇ／日〜約１０ｍｇ／日、好ましくは約１μｇ／日〜約５ｍｇ／日、より好ましくは約１０μｇ／日〜約１ｍｇ／日のオーダーの放出速度を得ることができる。さらに、有益な薬剤の用量は、注入されるデポゲルの量を調整することによって調整することができる。送達をより短期間わたって生じさせるべき場合には、より多い量を送達すればよい。一般に、より高いバーストが許容され得る場合には、より高い放出速度が可能である。ゲル組成物が外科的に埋込みされる例や、疾患状態若しくは他の症状を処置するための手術が同時に行われる場合に「リーブビハインド」デポとして使用される例では、インプラントを注入した場合に通常投与される用量より高い用量を供給することができる。さらに、有益な薬剤の用量は、埋込みされるゲル又は注入される注入可能なゲルの体積を調整することによって、制御することができる。好ましくは、このシステムは、被験体において埋込み後の最初の２４時間以内に、粘性ゲル中に存在する有益な薬剤の４０重量％以下を放出する。より好ましくは、有益な薬剤の３０重量％以下が、埋込み後最初の２４時間以内に放出され、埋込みされた組成物は、１２以下、好ましくは８以下のバースト指数を有する。

チキソトロピック剤には、ポリマーゲルにチキソトロピック特性を付与する薬剤（例えば、低級アルカノール（例えば、エタノール、イソプロパノール）など）が含まれる。本発明のチキソトロピック剤は、組成物の成分の濃度を単に減少させることによって粘性を低減する、単なる希釈剤やポリマー溶媒を構成要素としないことが、理解されるべきである。一般的な希釈剤の使用は、粘性を低減し得るが、希釈された組成物が注入されると、前述したバースト効果も引き起こすことがある。対照的に、本発明の注入可能なデポ組成物は、チキソトロピック剤を選択することによってバースト効果を回避するように処方することができ、その結果、一旦適所に注入されると、このチキソトロピック剤は、当初のシステムにおける放出特性に対してほとんど影響を及ぼさない。好ましくは、このシステムは、被験体において、埋込み後の最初の２４時間以内に、粘性ゲル中に存在する有益な薬剤の４０重量％以下を放出する。より好ましくは、この有益な薬剤の３０重量％以下が、埋込み後最初の２４時間以内に放出され、この埋込みされた組成物は、１２以下、好ましくは８以下のバースト指数を有する。

ＩＩ．有用性及び投与
インプラントの投与手段は、注入に限定されないが、そのような送達様式がしばしば他より好まれる。インプラントがリーブビハインド産物として投与される場合、このインプラントは、手術の完了後に存在する体腔に適合するように形成されるか、又は残留する組織又は骨にゲルを刷毛で若しくはこてで塗ることによって流動ゲルとして適用することができる。このような適用は、注入可能な組成物中に代表的に存在する濃度を上回る、ゲル中の有益な薬剤の充填を可能にし得る。

（実施例１）
デポゲルの調製
本組成物の注入可能なデポにおいて使用するためのゲルビヒクルを、以下のように調製した。ガラス瓶を、ＭｅｔｔｌｅｒＰＪ３０００トップローダーバランスで風袋計測した。０．１５の固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、（５０／５０のＬ／Ｇ比）（ＰＬＧＡ−ＢＰＩ，ＢｉｒｍｉｎｇｈａｍＰｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）及びＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＰＬＧＡＲＧ５０２（５０／５０のＬ／Ｇ比）又はＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＰＬＧＡＲＧ５０３（５０／５０のＬ／Ｇ比）を、計量してこのガラス瓶に入れた。ポリマーを含むガラス瓶の風袋を計り、対応する溶媒を添加した。種々のポリマー／溶媒の組み合わせについての百分率として表される量を、後述の表１に示す。このポリマー／溶媒混合物を、２５０±５０ｒｐｍ（ＩＫＡ電気スターラー、ＩＫＨ−ＷｅｒｋｅＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，Ｓｔａｎｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で約５〜１０分間攪拌し、ポリマー粒子を含む粘性のペースト様物質を得た。ポリマー／溶媒混合物を含む瓶を密封し、溶媒及びポリマーのタイプ、並びに溶媒とポリマーとの比率に応じて、断続的に攪拌しながら３７℃に平衡化した温度制御したインキュベータ中に１〜４日間入れた。このポリマー／溶媒混合物が透明な琥珀色の均質な溶液に見えた時点で、このポリマー／溶媒混合物をインキュベータから取り出した。その後、この混合物をオーブン（６５℃）中に３０分間置いた。オーブンからの取り出しの際に、ＰＬＧＡを、この混合物中に溶解させることに留意した。

（実施例１０）
デポゲル組成物の粘度及び注入力の測定
デポビヒクル組成物の粘度を、ＢｏｈｌｉｎＣＶＯ１２０レオメータを使用して試験した。全ての試験を、２０ｍｍの平行プレートを使用して２４℃で実施した。デポビヒクル組成物の注入力を、Ｉｎｓｔｒｏｎ張力試験装置で試験し、１ｍｌ／分の速度でシリンジプランジャーを移動させるのに必要な最大力を決定した。これらのビヒクル組成物を、Ｉｎｓｔｒｏｎ試験の前に、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジ中に予め充填した。全ての試験を、２４ゲージの０．５インチ長の針を使用して、室温で実施した。

（実施例１４）
４５／５５のポリマー／溶媒比を有する、ベンジルアルコールにおけるビヒクル組成物
４５／５５のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルアルコールと、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷＰＬＧＡＲＧ５０２、ＨＭＷＰＬＧＡＲＧ５０３とＬＭＷＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷＰＬＧＡＲＧ５０３、ＭＭＷＲＧ５０２及びＬＭＷＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物７〜９を参照のこと）とを用いて調製した。図４及び５において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い注入力が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。

（実施例１５）
ベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物（２５／２５）におけるビヒクル組成物
５０／５０のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物（５０／５０）と、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷＰＬＧＡＲＧ５０２、ＨＭＷＰＬＧＡＲＧ５０３とＬＭＷＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷＰＬＧＡＲＧ５０３、ＭＭＷＲＧ５０２及びＬＭＷＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物１０〜１２を参照のこと）とを用いて調製した。図６及び７において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い注入力が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。

（実施例１７）
４５／５５のポリマー／溶媒比を有するベンジルアルコールの混合物におけるビヒクル組成物
４５／５５のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルアルコールと、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷＰＬＧＡＲＧ５０２、ＨＭＷＰＬＧＡＲＧ５０３とＬＭＷＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷＰＬＧＡＲＧ５０３、ＭＭＷＲＧ５０２及びＬＭＷＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物１６〜１８を参照のこと）とを用いて調製した。図９及び１０において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い注入力が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。

（実施例１８）
４０／６０のポリマー／溶媒比を有する、ベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物（４５／１５）における、ビヒクル組成物
４０／６０のポリマー／溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルアルコールとベンジルアルコールとの混合物（４５／１５）と、種々の分子量分布を有するＰＬＧＡ（単一モード様ＭＭＷＰＬＧＡＲＧ５０２、ＨＭＷＰＬＧＡＲＧ５０３とＬＭＷＰＬＧＡとの２モード様混合物、又はＨＭＷＰＬＧＡＲＧ５０３、ＭＭＷＲＧ５０２及びＬＭＷＰＬＧＡの多モード様混合物、表１の調合物１９〜２１を参照のこと）とを用いて調製した。図１１及び１２において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い注入力が、本発明に記載されるような２モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。

この実施例において示されるように、２モードの分子量分布を有するＰＬＧＡを使用するデポ組成物は、単一分子量分布を有するＰＬＧＡと類似の放出速度プロフィールを示したが、有意な剪断減粘性挙動及びより低い注入力を示した。

本発明のデポゲル組成物（調合物１〜３）のレオロジー的挙動を示すグラフである。本発明の、異なる分子量分布を有するＰＬＧＡポリマーのゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）図を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物４〜６）のレオロジー的挙動を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物７〜９）のレオロジー的挙動を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物７〜９）の注入力を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物１０〜１２）のレオロジー的挙動を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物１３〜１５）のレオロジー的挙動を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物１３〜１５）の注入力を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物１６〜１８）のレオロジー的挙動を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物１６〜１８）の注入力を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物１９〜２１）のレオロジー的挙動を示すグラフである。本発明のデポゲル組成物（調合物１９〜２１）の注入力を示すグラフである。本発明のデポ組成物（調合物２２〜２３）から得られた、塩酸ブピバカインのインビボ放出プロフィールを示すグラフである。

Claims

注入可能なゲルのデポ組成物であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含むポリマーマトリックスであって、該ポリマーマトリックスが複数のポリマーの２モードの分子量分布を有するよう、該複数のポリマーにおける第一のポリマーは３，０００〜９，０００の重量平均分子量を有する低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；第二のポリマーは３０，０００より大きい重量平均分子量を有する高分子量（ＨＭＷ）ポリマーである、ポリマーマトリックス；
（ｂ）溶媒として、該複数のポリマーを可塑化し、それらと共にゲルを形成するのに有効な量の、ベンジルベンゾエート；並びに
（ｃ）該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤；
を含む、上記組成物。
注入可能なゲルのデポ組成物であって、
（ａ）複数の生体分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含むポリマーマトリックスであって、該ポリマーマトリックスが複数のポリマーによる多モードの分子量分布を有するよう、該複数のポリマーにおける第一のポリマーは３，０００〜９，０００の重量平均分子量を有する低分子量（ＬＭＷ）ポリマーであり；第二のポリマーは３０，０００より大きい重量平均分子量を有する高分子量（ＨＭＷ）ポリマーであり；第三のポリマーは分子量１０，０００〜３０，０００の重量平均分子量を有する中分子量（ＭＭＷ）ポリマーである、ポリマーマトリックス；
（ｂ）溶媒として、該複数のポリマーを可塑化し、該複数のポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量のベンジルベンゾエート；並びに
（ｃ）該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤；
を含む、上記組成物。
それぞれのポリマーが、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである、請求項１又は２に記載のゲル組成物。
更にベンジルアルコールを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のゲル組成物。