JP2005538102A - 低下された架橋を示すゼラチンカプセル - Google Patents

Abstract

本発明は、ゼラチンカプセルの製造における使用に適当な組成物、架橋の低下を示すゼラチンカプセル、およびこのようなゼラチンカプセルの製造方法に関する。

Description

本発明は低いゼラチン架橋を示すゼラチンカプセルに関する。このようなカプセルはとくに医薬、栄養剤および食品工業に有用である。

コラーゲンから加水分解によって誘導される水溶性蛋白質の混合物であるゼラチンはとくに医薬および食品工業において広く使用されている。ゼラチンの一つの主要な適用は、硬質および軟質の両ゼラチンカプセルの製造においてである。このようなカプセルはとくにそれらの多能性（それらには固体、半固体、または液体型薬物処方が含有される）およびそれらの迅速な溶出特性で望ましい。残念ながら、外層（たとえば、ゼラチンカプセル中に充填される液体または粉末）にゼラチンを含有する薬物剤形は、経時的に溶出速度の低下を示すことが知られている。溶出速度におけるこの低下はとくに、水溶性の低い薬物またはその吸収が溶出速度を限定する薬物の場合、インビトロ溶出プロフィルおよび生物学的利用性に望ましくない、そして許容し難い変化を招来しうる。溶出プロフィルにおけるこのような変化はゼラチンカプセルのシェルに起こるゼラチンの架橋の結果であると考えられている。

Singhら, Alteration in Dissolution Characteristics of Gelatin - Containing Formulations，Pharmaceutical Technology, April 2002（参照によりその全体をここに組み込むが、先行技術には包含されない）には、グリセリン、グリシンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を含む数種の試剤を、ゼラチンカプセルの充填内容物中に導入した場合、ゼラチンの架橋を制限できることを示唆する報告が記載されている。カプセルのシェルにおけるゼラチンの架橋の問題に対する現存の方法は、残念ながら、とくに実際の保存寿命、輸送および処理条件下を通じて、より長い保存寿命および安定性に望まれる状況において満足できるものではない。

このようなカプセルのストレス条件での保存後にも、含有する薬物の予測可能で、安定な溶出速度を提供できるゼラチンカプセルが製造できれば、薬物とくに水溶性が低く吸収速度が限定される薬物の経口的送達には、有意な進歩がもたらされることになる。

本発明は医薬用カプセルのシェルの製造に適当な組成物、ならびにゼラチンおよび医薬的に許容される亜硫酸化合物（sulfite compound）からなる組成物を提供する。

望ましくは、亜硫酸化合物は、その組成物から調製されるカプセルのシェルにおけるゼラチンの架橋および／または薄膜（pellicle）形成を阻害するのに有効な量で存在している。

本発明の組成物はさらにカプセルのシェルを提供する。

本発明はさらに、少なくとも部分的に充填材料によって占拠される充填容量を定める本発明組成物のカプセルのシェルからなる医薬剤形を提供する。

望ましくは、医薬剤形のカプセルのシェル中に含まれる亜硫酸化合物は、カプセルのシェルでのゼラチン架橋および／または薄膜形成の阻害有効量で存在している。

望ましくは、本発明の剤形は、充填材料中の薬物さらに好ましくは水溶性の低い薬物を含有している。

一実施態様においては、薬物は選択性シクロオキシゲナーゼ２−阻害薬である。

本発明の組成物および剤形は、とくに液体の充填材料および軟質ゼラチンカプセルのために有用である。

ここでいう「薄膜」とはゼラチンカプセルのシェルに形成される比較的に水不溶性の膜であり、その膜は薄く、強靭でゴム状の傾向がある。薄膜形成の基底にある一機構はゼラチンの架橋であると理解されている。ゼラチン架橋および薄膜形成は溶出速度の低下を生じる。したがってここに記載するように、第一のカプセルは調製から適度に短時間内に、第二のカプセルはストレス条件下（たとえば、密閉容器中、４０℃および相対湿度８５％で４週間）に保存後に溶出速度の定量を行うのは薄膜形成および／またはゼラチン架橋を評価する手段を提供する意味である。「カプセル調製から適度に短時間内」の語は、実質的な架橋および／または薄膜形成がまだ起こっていないと思われる、保存条件および保存期間に応じてたとえば１週間のような期間内を意味する。

ここで用いられる「薄膜抵抗性」の語は記載のようなゼラチンカプセルが薄膜形成の低下傾向を有し、ストレス条件下に保存しても、薄膜形成の緩除化、遅延または低下を示すことを意味する。同様に「架橋の阻害」（または「薄膜形成の阻害」）の語はここでは、本発明によって提供される試剤のみを欠く類似のカプセル量と比較して、ゼラチン架橋（または薄膜形成）の緩除化、遅延または低下を意味する。

本発明による医薬剤形は、カプセルのシェルにおけるゼラチン架橋および薄膜形成に、予期できない、驚くべき実質的な低下を示すことが見出されたのである。結果として、このような剤形はストレス条件下に保存したのちでも、インビトロにおける望ましい溶出基準に常に合致することができる。本発明は、慣用の剤形および慣用のカプセルのシェルに有意な改善をもたらすものである。

図１は、実施例５の記載のように２５℃において保存したのちのFormulation 30のTier
I溶出速度を示すグラフである。

図２は、実施例５の記載のように４０℃において保存したのちのFormulation 30のTier
I溶出速度を示すグラフである。

図３は、実施例５の記載のように２５℃において保存したのちのFormulation 30のTier
II溶出速度を示すグラフである。

図４は、実施例５の記載のように４０℃において保存したのちのFormulation 30のTier
II溶出速度を示すグラフである。

図５は、実施例５の記載のように２５℃において保存したのちのFormulation 19のTier
I溶出速度を示すグラフである。

図６は、実施例５の記載のように４０℃において保存したのちのFormulation 19のTier
I溶出速度を示すグラフである。

図７は、実施例５の記載のように４０℃において保存したのちのFormulation 19のTier
II溶出速度を示すグラフである。

カプセルのシェルの製造に適当な組成物
本発明の一実施態様においては、カプセルのシェルの製造に適当な組成物が提供される。本発明によるこのような組成物は、ゼラチンならびに保存時にゼラチンシェルの架橋および／または薄膜形成の阻害に有効な量で存在する少なくとも１種の亜硫酸化合物からなる。

本発明による「カプセルのシェルの製造に適当な組成物」はゼラチン、少なくとも１種の亜硫酸化合物、および任意の１または２種以上の賦形剤からなる。

ゼラチンカプセルのシェルの製造にこのような組成物を使用する前に、水性混合物を形成させるために、液体たとえば水を、通常、組成物に添加する。一実施態様では、カプセル壁部の製造に適当なこのような組成物は、ゼラチン、少なくとも１種の亜硫酸化合物および水からなる。好ましくは水は、ゼラチンに対する水の重量比が約０.８〜約１.６、さらに好ましくは約１〜約１.３になるように存在させる。

好ましくは、ゼラチンは本発明の組成物中に乾燥重量ベースで組成物の約１〜約９９％、さらに好ましくは約１０〜約８０％、なおさらに好ましくは約１５〜約９０％の量存在させる。「乾燥重量ベース」の語は水の重量を除いた総重量を意味すると理解すべきである。

組成物の亜硫酸化合物
この実施態様の組成物には任意の医薬的に許容される亜硫酸化合物を使用することができる。例示的な医薬的に許容される亜硫酸化合物には、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム塩およびチオ硫酸ナトリウム（ヒポ亜硫酸ナトリウム）が包含される。１または２種以上の亜硫酸化合物が、本発明の組成物中に組成物の乾燥重量ベースで、総量約１０％より多くない、たとえば約０.０１％〜約１０％、好ましくは約０.１％〜約５％、さらに好ましくは約０.１％〜約２％存在する。

組成物の任意のアミン
本発明の組成物は、任意に、少なくとも１種の医薬的に許容される第一級または第二級アミンからなるアミン試剤を包含することができる。適当な第一級アミンの非限定的な例にはトロメタミン（Tris）、エタノールアミン、ジエチルアミン、エチレンＮ−メチル−Ｄ−グルカミンならびにアミノ酸たとえばＬ−アルギニン、Ｌ−リジンおよびグアニジンが包含される。適当な第二級アミンの非限定的な例には、ジエタノールアミン、ベネタミン（すなわち、Ｎ−(フェニルメチル)ベンゼンエタナミン）、ベンザチン（すなわちＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン）、ピペラジン、ヒドラバミン（すなわち、Ｎ,Ｎ−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミン）およびイミダゾールが包含される。所望により、本発明の組成物中には組成物の乾燥重量ベースで約１０％より多くない、好ましくは約５％より多くない、さらに好ましくは約２.５％より多くない量でアミン化合物が存在している。

組成物の任意の賦形剤
本発明の組成物は、ゼラチンおよび亜硫酸化合物に加えてさらに、好ましくは１または２種以上の医薬的に許容される賦形剤からなる。本発明の組成物を軟質ゼラチンカプセルの製造に用いる場合は、組成物は、組成物の乾燥重量ベースで総量の少なくとも約２％〜約６０％、好ましくは約５％〜約４５％、さらに好ましくは約１０％〜約４０％量のたとえば少なくとも１種の可塑剤からなる。可塑剤を存在させる場合には、可塑剤の重量比（非水性部分）はゼラチンに対して約０.３〜約１.８％、好ましくは約０.４％〜約０.７５％とする。適当な可塑剤の非限定的な例には、ポリ−ヒドロキシ−アルコール、たとえばソルビトール、グリセロールおよびマンニトール；ジアルキルフタレート；低級アルキルクエン酸エステル（低級アルキルは１〜６個の炭素原子を有する）；グリコールおよびポリグリコール、たとえば分子量範囲約２００〜約４０,０００のポリエチレングリコール、メトキシル−プロピレン−グリコールおよび１,２−プロピレングリコール；ポリヒドロキシ−アルコールのエステルたとえばグリセロールのモノ−、ジ− およびトリ−アセテート；リシノレイン酸およびそのエステル；ならびにそれらの混合物が包含される。

本発明の組成物はさらに１または２種以上の防腐剤、不透明剤（たとえば二酸化チタン）、分解阻害剤（たとえば二酸化硫黄）、着色剤、フレーバー等からなる。適当な防腐剤の非限定的な例には、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、エジチン酸、フェノール酸およびプロピオン酸ナトリウムが包含される。

カプセル壁部の製造に適当な組成物は固体、乾燥粉末、半固体、液体溶液または液体懸濁液の形態とすることができる。重要な点は、本発明の組成物の物理的形態（たとえば粉末、液体混合物等）は、少なくとも部分的に、もしあれば、カプセルの作成に使用される方法によりおよび製造されるカプセルの特定のタイプ（硬質または軟質）によって決定されることである。本技術分野の通常の熟練者はこれらのおよび他の因子を考慮し、本発明の組成物のために適当な物理的形態を容易に選択することができる。

本発明のカプセルの製造方法
ｉ）硬質カプセル
本発明の組成物は、それらに限定されるものではないが、以下に掲げる特許および／または刊行物（それぞれは参照により本明細書に組み込まれる）に記載の任意の適当な方法により硬質ゼラチンカプセルの製造に使用することができる。
Cordesの米国特許3,656,997。
Strampferらの米国特許4,231,211。
Voegleの米国特許4,263,251。
Goutardらの米国特許4,403,461。
Lukasの米国特許4,705,658。
Hradeckyらの米国特許4,720,924。
Harveyらの米国特許4,756,902。
Yamamotoらの米国特許4,884,602。
Jonesの米国特許4,892,766。
Sansoの米国特許6,350,468。
Mackieの国際特許公開WO 84/00919。
Kalidindiの国際特許公開WO 85/04100。

本技術分野の熟練者によれば、本発明による亜硫酸化合物を包含するカプセルの製造のために本開示の観点から上記文献に記載の方法を容易に適合させることができる。

本発明の硬質ゼラチンカプセルを製造する好ましい一方法は、（ａ）カプセルのシェルの製造に適当な組成物（ゼラチンおよび亜硫酸化合物からなる）を乾燥粉末の形態で準備し、（ｂ）水および組成物からなる液体溶液または溶液／懸濁液を調製し、（ｃ）液体を加熱し、（ｄ）加熱した液体にステンレス鋼のカプセル製造用ピンを浸し、（ｅ）浸したピンを液体から取出して被覆されたピンを形成させ、（ｆ）被覆されたピンを乾燥工程に付して乾燥したカプセルの半分のシェルを製造する。乾燥後、カプセルの半分のシェルをピンから取出し、所望の長さに裁断する。カプセルの半分のシェルをついで、任意所望の充填材料で満たし、協同様式で一緒に合わせてカプセルのシェルを形成させ、ついでキャップする。キャップは任意にスポット溶接し、熔融ゼラチンで融合するかまたはバンドを付してタンパー抵抗性の製品を提供することができる。本方法によれば、亜硫酸化合物は好ましくはカプセルのシェルの製造に適した組成物中に存在させるか、および／または所望により、工程（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）の間に添加することもできる。

ii）軟質カプセル
本発明の軟質カプセルは、好ましくは、それらに限定されるものではないが、プレート法、真空法またはロータリーダイ法により製造することができる。たとえば（1）Anselら, (1955) in Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6^th ed. Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 176−182頁；および（2）Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 9^th Ed. Mack Publishing Co. Easton, PA, 1646−1647頁参照。上述の頁は参照により本明細書に組み込まれる。

ロータリーダイ法は現時点では好ましい方法であり、本発明による軟質ゼラチンカプセルはその方法によって製造される。ロータリーダイ法によればゼラチンおよび亜硫酸化合物からなる組成物を水に溶解または懸濁し、流動可能な材料を形成させ、ついでオーバーヘッドタンク内に置く。オーバーヘッドタンクからの流動性材料は、ロータリーダイ装置によって２個の連続したリボンに形成され、リボンはついで一対の回転ダイと一緒にする。同時に測定した充填材料をリボンの間に注入し、ほぼ同じ瞬間にダイはリボンのポケットを形成する。封入材料を満杯に含有するこれらのポケットをついで圧力および熱でシールする。

軟質ゼラチンカプセルはとくに丸型、卵型、長方形およびチューブ形状に製造することができる。さらに２種の異なるリボンを使用することにより、ツートンのカプセルも製造することができる。

軟質ゼラチンカプセルの製造に適した方法の非限定的な例は以下の特許および刊行物に記載されている。それぞれを参照により本明細書に組み込む。

Peschの米国特許3,592,945。
Wittwerらの米国特許4,609,403。
Broxの米国特許4,744,988。
Fischerらの米国特許4,804,542。
Hermanの米国特許5,146,758。
Wunderlichらの米国特許5,254,294。
Takayanagiの米国特許6,260,332。
Ishikawaらの米国特許6,238,616および
Hermanの国際特許公開WO 92/15828。

本明細書で使用される「カプセルのシェル」（およびゼラチンカプセルのシェル）の語は特定の状況における他の指示がない限り、カプセルの半分のシェル（それは合わせてカプセルのシェル全体を形成させることができる）およびカプセルのシェル全体（それがカプセルの充填容量を定義する）を包含する。このような語はまたこのようなシェルが作成される方法それぞれによる軟質ゼラチンカプセルのシェルおよび硬質ゼラチンカプセルのシェルを包含する。

「シールされたカプセルのシェル」、「カプセルのシェル中にシール」、「カプセルのシェル中にシーリング」等の語は、充填容量を定義するカプセルのシェル全体を意味し、このような充填容量は充填材料を含有し、このような充填材料はカプセルのシェル全体に封入され、このような封入は全カプセルのシェルの外気からの最低限を越える保護を与える。

水溶解度の低い薬物
本発明によるカプセルのシェルは充填容量を限定し、このような充填容量は少なくとも部分的に充填材料によって占拠することができる。充填材料は、任意の活性薬物からなる。好ましくは、活性薬物は水溶解度の低い薬物であり、本明細書では水溶解度が貧弱な薬物とも呼ばれる。「水溶解度の低い薬物」または「水溶解度が貧弱な薬物」とは、本明細書では、３７℃で測定して水への溶解度が約１０mg／mLより大きくない、さらに好ましくは約１mg／mLより大きくない任意の薬物または化合物を意味する。水への溶解度が３７℃で測定して０.１ mg／mLより大きくない薬物がとくに好ましい。

多くの薬物の水への溶解度は、標準的な医薬参考書たとえばThe Merck Index, 11^th ed, 1989, Merck & Co. Inc.刊, Rahway, NJ；The United States Pharmacopoenia, 24^th ed. (USP), 2000；The Extra Pharmacopoenia, 29^th ed. 1989, Pharmaceutical Press刊, LondonおよびPhysicians Desk Reference (PDR), 2001 ed. Economics Co.刊, Montvale, NJから容易に決定できる。

たとえば本明細書に定義された溶解度の低い個々の薬物には、USP 24, 2254− 2298頁において「わずかに溶解」、「きわめてわずかに溶解」、「事実上不溶」および「不溶」として分類される薬物が包含され、これらの薬物はUSP 24, 2299−2304頁に掲載されたように１ｇの薬物を溶解するために水１００mLまたはそれ以上を要する。

適当な水溶性の低い薬物にはそれらに限定されるものではないが以下の分類の薬物：堕胎薬、ＡＣＥ阻害薬、α−およびβ−アドレナリン性アゴニスト、α−およびβ−アドレナリン性アンタゴニスト、α−およびβ−アドレナリン遮断薬、副腎皮質抑制薬、副腎皮質刺激ホルモン、アルコール防止薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、アルドステロンアンタゴニスト、物質代謝薬、鎮痛薬（麻薬性および非麻薬性鎮痛薬を含む）、アンドロゲン、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、食欲不振薬、制酸薬、駆虫薬、抗瘡薬、抗アレルギー薬、抗脱毛薬、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン薬、抗狭心症剤薬、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗関節炎／抗リウマチ薬（選択性COX−2阻害薬を含む）、抗喘息薬、抗細菌薬、抗細菌補佐薬、抗コリン薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿薬、毒薬に対する解毒薬、抗ジスキネジア薬、抗湿疹薬、鎮吐薬、抗エストロジェン薬、抗線維症薬、抗膨満薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗ゴナドトロピン薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗多動症薬、抗高リポ蛋白血症薬、抗高ホスファターゼ血症薬、抗高血圧症薬、抗甲状腺機能亢進症薬、抗低血圧症薬、抗甲状腺機能低下症薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗躁薬、抗メトグロブリン血症薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗新生物薬および補佐薬、抗好中球減少薬、骨粗鬆症薬、抗パジェット病薬、抗パーキンソン病薬、抗クロム親和性細胞腫薬、抗ニューモシスティス薬、抗前立腺肥大症薬、抗原生動物薬、抗掻痒症薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏症薬、抗敗血症／抗菌薬、鎮痙薬、抗梅毒薬、抗血小板血症薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、尿結石溶解薬、抗ヘビ毒素薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、アロマターゼ阻害薬、収れん薬、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、骨吸収阻害薬、徐脈薬、ブラジキニンアンタゴニスト、気管支拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カルシウム調整薬、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、強心薬、ＣＣＫアンタゴニスト、キレート薬、胆石溶解薬、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、コリンエステラーゼ再活性化薬、ＣＮＳ刺激薬、避妊薬、壊死組織除去薬、鬱血除去薬、脱色薬、疱疹状皮膚炎抑制薬、消化薬、利尿薬、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、外部寄生虫撲滅薬、催吐薬、エンケファリナーゼ阻害薬、酵素、酵素補因子、エストロジェン、去痰薬、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、フッ素化合物補充薬、胃液および膵液分泌刺激薬、胃細胞保護薬、胃プロトンポンプ阻薬剤、胃分泌阻害薬、消化管運動活性化調整剤、糖質コルチコイド、α−グルコシダーゼ阻害薬、性腺刺激成分、成長ホルモン阻害薬、成長ホルモン放出因子、成長刺激薬、増血薬、造血促進薬、溶血薬、止血薬、ヘパリンアンタゴニスト、肝臓酵素誘導薬、肝臓保護薬、ヒスタミンＨ₂受容体アンタゴニスト、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、免疫モジュレーター、免疫抑制薬、インスリンセンシタイザー、イオン交換樹脂、角質溶解薬、授乳刺激ホルモン、緩下薬／瀉下薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＬＨ−ＲＨアゴニスト、脂肪肝防止薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、紅斑性狼蒼抑制薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、粘液溶解薬、筋弛緩薬、散瞳薬、麻薬アンタゴニスト、神経保護薬、精神向性薬、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシン阻害薬、色素沈着薬、血漿容量膨張薬、カリウムチャンネルアクティベーター／オープナー、プロゲストゲン、プロラクチン阻害薬、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害薬、放射性医薬、５α−レダクターゼ阻害薬、呼吸刺激薬、逆転写酵素阻害薬、鎮静薬／催眠薬、セレニクス、セロトニンノルアドレナリン再取込み阻害薬、セロトニン受容体アゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、セロトニン再取込み阻害薬、ソマトスタチン類縁体、血栓崩壊薬、トロンボキサンＡ₂受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、早産防止薬、トポイソメラーゼＩおよびII阻害薬、尿酸排出薬、血管拡張薬および血管収縮薬を含む血管モジュレーター、血管保護薬、キサンチンオキシダーゼ阻害薬ならびにそれらの配合物が包含される。

溶解度の低い適当な薬物の非限定的例にはアセトヘキサミド、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アロプリノール、アトロピン、ベンズチアジド、カルプロフェン、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロニジン、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デラコキシブ、ジアセレイン、ジクロフェナック、ジルチアゼム、エストラジオール、エトドラック、エトポシド、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンプロフェン、フェンチアザック、フルルビプロフェン、グリオセルフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメサシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロラゼパム、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロール、メトキサラン、メチルプレドニゾン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニフルミック、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシフェンブタゾン、パクリタキセル、フェニンジオン、フェノバルビタール、ピロキシカム、ピルプロフェン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカイン、プロゲステロン、ピリメタミン、ロフェコキシブ、スルファジアジン、スルファメラジン、スルフィソキサゾール、スリンダック、スプロフェン、テマゼパム、チアプロフェン酸、チロミゾール、トルメチック、バルデコキシブ等が含まれる。

充填材料に導入し、本発明のカプセルに充填される薬物の量は既知の医薬成分に従って選択することができる。治療的に有効量の薬物が、とくに意図される。ここで使用される「治療的および／または予防的有効量」の語は、治療的におよび／または予防的に要求されるまたは望ましい応答を誘導するのに十分な薬物量を意味する。好ましくは、治療剤は充填材料の重量に対して少なくとも約０.０１％、好ましくは少なくとも約０.１％、さらに好ましくは少なくとも約１％、なおさらに好ましくは少なくとも約５％の量を存在させる。

選択性ＣＯＸ−２阻害薬
好ましい実施態様においては、薬物は選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である。ここで有用な好ましい選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、またはインビトロにおいてそれに変換される、ここで有用なその塩もしくはプロドラッグは式（Ｉ）：

（式中、
Ａは、部分不飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルおよび部分不飽和もしくは不飽和環状炭素環から選択される置換基であり、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニルおよびピリダジノニル基から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ¹は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも１個の置換基であり、置換可能な位置においてアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１または２個以上の基で場合により置換され；
Ｒ²は、メチル、アミノまたはアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ³は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１またはそれ以上の基であり、Ｒ³はの置換可能な位置においてアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
Ｒ⁴はヒドリドおよびハロから選択される）
の化合物である。

本発明の組成物は式（II）：

［式中、
Ｒ⁵はメチルまたはアミノ基であり、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルもしくはアルコキシ基であり、Ｘ'はＮまたはＣＲ⁷（Ｒ⁷は水素またはハロゲンである）であり、ＹおよびＺは独立に、隣接した５または６員の環を定める炭素または窒素原子であり、１または２以上の位置において任意にオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で置換されていてもよい］
を有する選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである。好ましくは、このような５または６員の環は、１個の置換基で置換されるシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾールおよびピリジン環である。

例示的には、本発明のカプセルは、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−(３,５−ジフルオロフェニル)−３,４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−シクロペンテン−１−オン、２−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−(３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(２Ｈ)−ピリダジノン、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを送達するために適当である。

本発明のカプセルはまた、式（III）：

（式中、Ｘ"はＯ、ＳまたはＮ−低級アルキルであり；Ｒ⁸は低級ハロアルキルであり；Ｒ⁹は水素またはハロゲンであり；Ｒ¹⁰は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニルまたは５もしくは６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立に水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアリールである）を有する化合物ならびにその医薬的に許容される塩のためにも有用である。

式（III）のとくに有用な化合物は(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、とくにその水溶性の塩、たとえばナトリウム塩の形態である。

薬物がセレコキシブである場合には、投与剤形は通常、用量単位あたり治療的および／
または予防的に有効な総量約１０mg〜約１０００mgのセレコキシブからなる。薬物がセレコキシブ以外の選択性ＣＯＸ−２阻害薬である場合は、用量単位あたりの量は治療的に約１０mg〜約１０００mgのセレコキシブに相当する。

対象に対する薬物の治療的および／または予防的に有効な量は、とくに対象の体重に依存すると理解すべきである。ここで治療剤またはその組成物が投与できる「対象」には、両性および任意の年齢のヒト患者が包含され、また非ヒト動物、とくに家庭用または愛玩動物、たとえばネコ、イヌまたはウマが包含される。

対象が小児または小動物（たとえばイヌ）の場合には、たとえば比較的低用量の好ましい範囲の量のセレコキシブ約１０mg〜約１０００mgが治療的有効性をもたらすように思われる。対象がヒト成人または大動物（たとえばウマ）の場合は、治療に有効なためには、比較的大量のセレコキシブを含有する単位用量が要求されるように思われる。ヒト成人での本発明の剤形における治療有効量は、通常、単位用量あたりセレコキシブ約１０mg〜約４００mgである。とくに好ましくは、単位用量あたりのセレコキシブの量は約１００mg〜約２００mgたとえば約１００mgまたは約２００mgである。

他の選択性ＣＯＸ−２阻害剤薬については、用量単位あたりの量を、このような薬物の治療的有効量として知られた範囲とすることができる。好ましくは、用量単位あたりの量は、直前に指示したセレコキシブの用量範囲に匹敵する治療効果を提供する範囲である。

液体充填カプセル
好ましい実施態様においては、本発明のカプセルには液体充填材料が充填される。さらに好ましくは、充填材料は、シミュレートした胃液と接触させると自己乳化する。 この実施態様における充填材料は、それに加える薬物および／または任意の添加成分または賦形剤を好ましくは溶解するのに適した少なくとも１腫の溶媒からなる。

ｉ）グリコール溶媒
好ましい溶媒はグリコールまたはグリコールエーテルである。適当なグリコールエーテルには、式（Ｘ）：
Ｒ¹−Ｏ−（(ＣＨ₂)_mＯ）_n−Ｒ² （Ｘ）
（式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に水素またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、フェニルもしくはベンジル基であるが、１個のＲ¹およびＲ²は水素であり、ｍは２〜約５の整数であり、ｎは１〜約２０の整数である）を構成するグリコールエーテルが包含される。Ｒ¹およびＲ²の一方はＣ_1-4アルキル基であり、他方は水素またはＣ_1-4アルキル基であることが好ましく、さらに好ましくはＲ¹およびＲ²の一方は少なくともメチルまたはエチル基である。ｍは２であることが好ましい。ｎは１〜約４の整数であることが好ましく、さらに好ましくは２である。

充填材料に溶媒として用いられるグリコールエーテルは通常、約７５〜約１０００、 好ましくは約７５〜約５００、さらに好ましくは約１００〜約３００である。重要な点は、本実施態様の充填材料に用いられるグリコールエーテルは、医薬的に許容されるものであることおよびここに記載したすべての他の条件に合致することである。

この実施態様の充填材料に使用されるグリコールエーテルの非限定的な例には、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールモノブチルフェニルエーテル、エチレングリコールトリフェニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノメチルエーテルおよびその混合物が含まれる。たとえば、Flick (1998): Industrial Solvent Handbook, 5^th ed. Noyes Data Corporation, Westwood, NJ参照。とくに適当なグリコールモノエチルエーテル溶媒は本技術分野ではＤＧＭＥまたはエトキシジグリコールと呼ばれることもあるジエチレングリコールモノエチルエーテルである。それは、たとえばGattefosse Corporationの商品名Transcutol（登録商標）で市販されている。

充填材料に溶媒として適当なグリコールにはプロピレングリコール、１,３−ブタンジオールおよびプロピレングリコールが包含される。現時点で好ましい溶媒はプロピレングリコール（ＰＥＧ）である。

任意の医薬的に許容されるＰＥＧが使用できる。好ましくは、ＰＥＧは約１００〜約１０,０００さらに好ましくは約１００〜約１,０００の平均分子量を有する。なお好ましくはＰＥＧは液体グレードである。本発明の液体溶媒中に使用できるＰＥＧにはＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３５０、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５４０およびＰＥＧ−６００が包含される。たとえばFlick (1998):前出、３９２頁参照。現時点で好ましいＰＥＧはＰＥＧ−４００で例示されるように約３７５〜約４５０、たとえば４５０〜の平均分子量を有する。

ＰＥＧ−４００のようなＰＥＧは、水に貧弱な溶解度しか示さない薬物の溶媒として多くの望ましい性質を有する。セレコキシブの場合は、たとえばこの薬物はＰＥＧ−４００中にきわめて高濃度に溶解または可溶化され、きわめて小容量の溶媒液体中に治療的有効用量の製剤化が可能である。得られた溶液がカプセルに封入される場合、有効性に比較的高用量が要求されるセレコキシブのような薬物でも、治療的に有効な有効用量を含有する嚥下に便利なサイズのカプセルを製造できることがとくに重要である。重要なことはエタノール、水および以下にまたはたの場所で補助溶媒として同定された他の賦形剤が所望により、本発明の充填材料に溶媒として使用できることである。通常、１または２種以上の溶媒が充填材料の重量に対して総量約５〜約９５％、好ましくは約１０〜約９０％、さらに好ましくは約１５〜約８５％、充填材料中に存在することになる。

ii）補助溶媒
この実施態様の充填材料は任意に１または２種以上の医薬的に許容される補助溶媒からなる。適当な補助溶媒の非限定的な例には追加のグリコール、アルコール、たとえばエタノールおよびｎ−ブタノール；オレインおよびリノール酸トリグリセリド、たとえば大豆油；カプリル／カプリン酸トリグリセリドたとえばHulsのMiglyol（登録商標）812；カプリル／カプリン酸モノ−およびジグリセリドたとえばAbitecのCapmul（登録商標）MCM；ポリオキシエチレンカプリル／カプリン酸グリセリドたとえばポリオキシエチレン（8）カプリル／カプリン酸モノ−およびジグリセリドたとえばGattefosseのLabrsola（登録商標）；プロピレングリコール脂肪酸エステルたとえばラウリン酸プロピレングリコール；ポリオキシエチレン（35）ヒマシ油たとえばBASFのCremophor（登録商標）EL；ポリオキシエチレングリセリルトリオレイン酸エステルたとえばGoldschmidtのTagat（登録商標）；脂肪酸の低級アルキルエステルたとえば酪酸エチルエステル、カプリル酸エチルエステルおよびオレイン酸エチルエステル；ならびに水が包含される。

充填材料
アミン試剤
医薬剤形を提供する場合には、本発明のカプセル中に配置される充填材料にはさらに、少なくとも第一級または第二級アミンからなるアミン試剤を加えることができる。上述（本発明組成物の任意のアミン試剤について）したように、任意の医薬的に許容される第一級または第二級アミンが使用できる。充填材料が第一級または第二級アミン化合物からなる場合は、好ましくは、このようなアミン化合物は治療的にまたは栄養学的に活性ではない。好ましい実施態様では、充填材料中に任意の第一級または第二級アミン化合物約５０％、好ましくは少なくとも約５５％、さらに好ましくは少なくとも約６０％、なおさらに好ましくは少なくとも約６５％を存在させる。

亜硫酸化合物
本発明のカプセル中に配置される充填材料は、本明細書に上述したような亜硫酸化合物をさらに存在させることができる。好ましい実施態様においては、本発明の投与量単位中に存在するすべての亜硫酸化合物の少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、なおさらに好ましくは少なくとも約５５％、なおさらに好ましくは少なくとも約６０％、なおさらに好ましくは少なくとも約７０％をカプセルのシェルに存在させる。

亜硫酸化合物およびアミン試剤
本明細書の開示により、本発明の剤形においては、カプセルのシェルは少なくとも１種の第一級または第二級アミンおよび任意の亜硫酸化合物からなると理解すべきである。この剤形の充填材料は任意に、（１）少なくとも１種の第一級または第二級アミン、または（２）亜硫酸化合物、または（３）少なくとも１種の第一級または第二級アミンおよび亜硫酸化合物のいずれかからなる。さらに、「少なくとも第一級アミンまたは第二級アミン」は１または２種以上の第一級アミン、１種または２種以上の第二級アミンならびに第一級および第二級アミンの組み合わせの存在を意図するものと理解すべきである。

他の賦形剤充填材料
本発明の充填材料は、任意にさらに少なくとも１種の医薬的に許容される遊離ラジカルを除去する抗酸化剤からなる。遊離ラジカルを除去する抗酸化剤とは、「非遊離ラジカル除去抗酸化剤」すなわち遊離ラジカルを除去する性質をもたない抗酸化剤とは反対の意味である。適当な遊離ラジカル除去抗酸化剤の非限定的な例には、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩たとえばアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマール酸およびその塩、ヒポリン酸、リンゴ酸、没食子酸アルキルエステルたとえば没食子酸プロピルエステル、没食子酸オクチルエステルおよび没食子酸ラウリルエステル、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムがある。好ましい遊離ラジカル除去抗酸化剤は、没食子酸アルキルエステル、ビタミンＥ、ＢＨＡおよびＢＨＴである。さらに好ましくは、少なくとも１種の遊離ラジカル除去抗酸化剤は没食子酸プロピルエステルである。

１または２種以上の遊離ラジカル除去抗酸化剤は、任意に、実質的に処方中の添加化合物を低下させるように、本発明の剤形中に総有効量で存在している。通常充填材料の重量に対し、約０.０１％〜約５％、好ましくは約０.０１％〜約２.５％、さらに好ましくは約０.０１〜約１％存在している。

本発明による充填材料は任意に１または２種以上の医薬的に許容される甘味剤からなる。適当な甘味剤の非限定的な例にはマンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセサルファームＫ、ネオテームおよびアスパルテームが包含される。別にまたはさらに、粘稠な甘味剤たとえばソルビトール溶液、シロップ（スクロース溶液）、または高フルクトースコーンシロップを使用することが可能であり、さらに甘味効果に加えて、粘稠度を増加させ、また沈殿を遅延させるために有用である。

本発明による充填材料は任意に１または２種以上の医薬的に許容される遊離ラジカル除去抗酸化剤以外の防腐剤からなる。適当な防腐剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェニルマーキュリックナイトレート、チメロサール等が包含される。

本発明による充填材料は任意に１または２種以上の湿潤剤からなる。界面活性剤、親水性ポリマーおよびある種のクレーが、疎水性薬物たとえばセレコキシブの溶出および／または分散を助ける湿潤剤として有用である。適当な界面活性剤の非限定的な例には塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、ノキシノール９、ポリオキサマー、ポリオキシエチレン（8）カプリル／カプリン酸モノおよびジトリグリセライド（たとえば、GattefosseのLabrsola（登録商標）、ポリオキシエチレン（35）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（20）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（40）水添ヒマシ油、ポリオキシエチレン（10）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（40）ステアレート、ポリソルベート（20）、ポリオキシソルベート（40）、ポリオキシソルベート（60）、ポリオキシソルベート80（たとえばICIのTween（登録商標）80）、プロピレングリコールラウレート（たとえばGattefosseのLauroglycol (登録商標)）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、ソルモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、チロキサポール、およびそれらの混合物が包含される。

さらに本発明の剤形は任意に、医薬的に許容される１または２種以上の緩衝剤、着香剤、着色剤、安定剤および／または増粘剤からなる。緩衝剤は処方のｐＨの制御に使用することが可能で、それにより薬物の溶解度をモジュレートすることができる。着香剤は剤形をより口に合うようにして患者のコンプライアンスを上昇させる、着色剤は外観をより美的におよび／または識別可能にする。適当な着色剤の非限定的な例にはD & C Red No.33, FD & C Red No.3, FD & C Red No. 40, D & C Yellow No.10および C Yellow No.6が包含される。

薬物の溶出およびゼラチンの架橋
理論に拘泥するわけではないが、本発明者らは、ゼラチンの架橋はゼラチンのアミノ酸残基が共有結合して不溶性の物質を形成することによると確信している。この過程は低レベルのアルデヒドがゼラチンと接触することから生じる。ゼラチンカプセルの架橋は、カプセルのシェルからの製剤（活性化合物を含有する）の放出を遅延させることによって製品の挙動にインパクトを与えることができる。放出の遅延は一方、化合物の血流中への吸収速度および作用の臨床的開始に影響する。「緩和」な架橋は剤形からの処方の放出に必ずしも有意なインパクトを与えないが「強力」な架橋は有意なインパクトを与える。架橋が強力な場合にはヒトで、剤形からの処方の放出の遅延、生物学的等価性の問題の可能性および作用に臨床的開始の遅延の可能性を生じる。

本発明のカプセルはゼラチンカプセルの架橋（および薄膜形成）の低下を示すことが確信され、したがって薬物含有組成物で充填してインビトロでの溶出アッセイに付した場合、慣用のカプセルよりもストレス条件下での保存時における溶出速度の変化を有利に小さくすることができる。本発明のカプセルはまた、標準ゼラチンカプセルの場合より、カプセル相互の薬物溶出速度間で、より均一性を示すものと確信される。

理論に拘泥するものではないが、本発明者らはゼラチンの架橋はゼラチンのアミノ酸残基が共有結合して不溶性の物質を形成する過程により生じると確信している。この過程は
低レベルのアルデヒドがゼラチンと接触することから生じる。ゼラチンカプセルの架橋は、カプセルのシェルからの処方（活性化合物を含有する）の放出を遅延させることによって製品の挙動にインパクトを与えることができる。放出の遅延は一方、化合物の血流中への吸収速度および作用の臨床的開始に影響する。「緩和」な架橋は剤形からの処方の放出に必ずしも有意なインパクトを与えないが「強力」な架橋は有意なインパクトを与える。架橋が強力な場合にはヒトで、剤形からの処方の放出の遅延、生物学的等価性の問題の可能性および作用に臨床的開始の遅延の可能性を生じる。

本発明のカプセルはゼラチンカプセルの架橋（および薄膜形成）の低下を示すことが確信され、したがって薬物含有組成物で充填してインビトロでの溶出アッセイに付した場合、慣用のカプセルよりもストレス条件下での保存時における溶出速度の変化を有利に小さくすることができる。本発明のカプセルはまた、標準ゼラチンカプセルの場合より、カプセル相互の薬物溶出速度間で、より均一性を示すものと確信される。

以下の非限定的な実施例は、例示のみの目的であって、限定を意図するものではない。実施例１
液体の充填処方（F0）は表１に示すように調製する。

実施例２
カプセルの壁部Ｃ１−Ｃ１４の調製に適当な数種の組成物は、以下の操作に従い、表２および３に示すように製造する。ゼラチンおよび１または２種以上の亜硫酸化合物を互いに混合して乾燥混合物を形成させる。ついで、１または２種以上の可塑剤（グリセロールおよび／またはソルビトール）および水を混合物に加え、液体混合物を形成させる。液体混合物を８０℃で４時間まで熔融させて熔融物を形成させる。熔融物を６０℃に冷却して流動性のゼラチン混合物を形成させ、これを回転ダイ軟質ゼラチンカプセル製造機の２つのスプレッダーボックスに供給し、２つの空気乾燥回転ドラムへの上記混合物の流れを制御し、２つの白色透明なゼラチンリボンを押出し、さらに１時間あたり約１５,０００カプセルの速度で２つの白色透明ゼラチンカプセルに処理し、カプセルに実施例１の処方ＦＯ、１mLを充填する。カプセルをタンブラー乾燥機中、２１℃、相対湿度２０％の空気を吹きつけて乾燥し、ついで室温に戻す。

数種の比較組成物（亜硫酸化合物なし）（CC1−CC7）は直前に上述するように調製する。表４に示す組成を有する。

充填したカプセルは４０℃、相対湿度７５％で２４週まで保存する。２４週の保存後、各カプセルを薄膜形成について分析する。一般に、組成物Ｃ１−Ｃ１４（亜硫酸化合物からなる）より調製したカプセルは、比較のための組成物ＣＣ１−ＣＣ７（亜硫酸化合物なし）から調製したカプセルより薄膜形成が少ないことを示している。

実施例３
２種の充填処方、Ｆ１−Ｆ２は表５に示すように調製した。各充填処方１mLを数種の標準（壁部に亜硫酸化合物は存在しない）軟質ゼラチンカプセル（R.P.Scherer）に充填した。

充填カプセルはシールした容器中に置き、２４週間まで４０℃、相対湿度７５％に保存した。保存中の様々な時間にカプセルを密閉容器から取出し、肉眼検査により薄膜形成（すなわち、架橋）の存否を評価した。評価された各カプセルには、観察された薄膜に基づく数値表示を割り当てた。評点は次の通りとした。すなわち（１）＝薄膜なし；（２）＝薄い不完全な薄膜；（３）＝薄い完全な薄膜；（４）＝カプセルの圧縮を妨害する強い完全な薄膜；（５）＝厚く、強力で密な薄膜である。薄膜の観察は表６に示す。

表６に示すように、充填処方Ｆ１（充填材料の約３重量％量のメタ重亜硫酸ナトリウムからなる）を含有するカプセルは、６ヶ月の保存時に薄膜の形成を示さなかった。これに対し、充填処方Ｆ２（亜硫酸化合物を含まない）はそれぞれ保存１５および３０日までに薄膜形成を示した。

実施例４
本発明の組成物は容器中で（ａ）３５％Ｂ等級、150 Bloom力の医薬用ゼラチン；（ｂ）１５％の氷冷グリセロール；（ｃ）５％チオ硫酸ナトリウム）および（ｄ）４５％の氷冷脱イオン水を混合して調製する。混合物を８０℃で４時間まで熔融させて熔融物を形成させる。熔融物を６０℃に冷却して流動性のゼラチン混合物を形成させ、これを回転ダイ軟質ゼラチンカプセル製造機の２つのスプレッダーボックスに供給し、２つの空気乾燥回転ドラムへの上記混合物の流れを制御し、２つの白色透明なゼラチンリボンを押出し、さらに１時間あたり約１５,０００カプセルの速度で処理する。ついで、カプセルをタンブラー乾燥機中、２１℃、相対湿度２０％の空気を吹きつけて乾燥し、ついで室温に戻す。

実施例５
２つの軟質ゼラチン処方の架橋挙動を６ヶ月の期間にわたって検討した。以下に示す（表７）ように、処方３０（対照ロット）はジメチルアミノエタノール（DMAE）を含むが、亜硫酸化合物は含まない。処方１９（試験ロット）は、充填材料中にさらにメタ重亜硫酸ナトリウムを含有する以外は処方３０と同じである。

両ゼラチンカプセル処方は非誘導ヒドロキシプロピルエチレン製の瓶中に置きシールし、２５℃および６０％ＲＨまたは４０℃および７５％ＲＨのいずれかで保存した。このような瓶を使用すると、瓶の内側のＲＨと瓶の外側のＲＨとが、容易に平衡に達した（６０％または７５％）。カプセルを周期的に、軟質ゼラチンサンプル検査して薬物放出プロフィルにより評価した。

処方３０．２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％および４０℃／相対湿度（ＲＨ）７５％における対照処方３０についてのTier I薬物の放出結果は図１および２に、Tier II薬物の放出結果は図３および４に示す。保存１ヶ月のような早期には両温度条件で、Tier I薬物放出プロフィルに著しい遅延が認められた。この遅延は、保存時間の経過とともに増大した。２５℃／６０％RHおよび４０℃／７５％ＲＨにおけるTier II薬物放出プロフィルは有意な、しかし放出プロフィルの著しい低下を示した。

処方１９．処方１９の２５℃／６０％ＲＨ条件でのTier I薬物の放出結果は図５に示す。薬物放出プロフィルには６ヶ月を通じて変化は観察されず、架橋は起こらなかったことを示した。したがってこのサンプルについては同じTier II試験は実施しなかった。図６は処方１９についての４０℃／７５％ＲＨにおけるTier Iの結果を示している。薬物放出プロフィルには６ヶ月の時点を除き、大部分の安定時点で変化は認められなかった。６ヶ月の時点における薬物放出プロフィルの変化が架橋の結果であるか否かを決定するために、このサンプルではTier II試験を実施した。Tier IIの結果は図7に示す。この6ヶ月サンプルにおけるTier I およびTier IIの結果はきわめて類似し、薬物放出プロフィルの変化が架橋に起因するものではないことを指示している。

これらのデータは、処方３０には強度の架橋があったことを指示している。Tier II薬物放出プロフィルにおける変化（すなわち遅延の低下）はTierの放出遅延がこの処方における架橋の結果であることを指示し、またさらにヒトの場合も同様に薬物放出プロフィルにおける有意な遅延を指示するものである。メタ重亜硫酸ナトリウムを含有する処方１９では、厳しい条件（40℃／75％RH）においても６ヶ月を通じて測定可能な架橋は認められない。これらのデータは、この処方へのメタ重亜硫酸ナトリウムの添加が架橋の速度を有意に低下させ、架橋を完全に阻止することを証明するものである。理論に拘泥するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウムがアルデヒドと反応して重亜硫酸付加生成を形成する過程によって架橋が阻害されるものと確信する。すなわち、メタ重亜硫酸ナトリウムはアルデヒドを効果的に除去し、それらをゼラチンの架橋の促進には利用されなくする。

実施例６
４種の軟質ゼラチンのセレコキシブ処方を表８に示すように調製し、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）において薄膜形成を試験した。

亜硫酸化合物の不存在下には、４０℃／７５％RHで保存した場合、わずか２週後に完全な薄膜形成が認められた（処方30, 架橋評点＝3）。

処方中５ mg／ｇの濃度のTris（処方20）では、４０℃／７５％ＲＨにおける１.５ヶ月の保存で薄膜形成は遅延したが、完全な薄膜形成の防止には不十分であった（架橋評点＝3）。

処方におけるより高いTris濃度（26mg／g, 処方50）では、４０℃／７５％ＲＨにおける６ヶ月の保存時にゼラチン架橋は完全に防止された。

処方中４ mg／ｇの低いメタ重亜硫酸ナトリウム（SMB）濃度（処方19）は４０℃／７５％ＲＨでの２ヶ月の保存時に、薄膜形成の防止に十分であるようにみえた。

実施例７
ゼラチンカプセルの充填材料中のTris（ヒドロキシメチルアミノメタン）が薄膜形成を防止する機構についての洞察を得るために、剤形（表９に掲げる処方X−60）を調製し、表１０に示すように２つの異なる条件下に保存した。指示した時間にカプセルを取出し、充填材料およびカプセル中のTris含量を定量した。表１０に示すように、保存時間の経過とともに、初期の処方と比較して、カプセル中のTris含量は増加し、充填材料中のTris含量は低下した。

実施例５の記載のように２５℃において保存したのちのFormulation 30のTier I溶出速度を示すグラフである。 実施例５の記載のように４０℃において保存したのちのFormulation 30のTier I溶出速度を示すグラフである。 実施例５の記載のように２５℃において保存したのちのFormulation 30のTier II溶出速度を示すグラフである。 実施例５の記載のように４０℃において保存したのちのFormulation 30のTier II溶出速度を示すグラフである。 実施例５の記載のように２５℃において保存したのちのFormulation 19のTier I溶出速度を示すグラフである。 実施例５の記載のように４０℃において保存したのちのFormulation 19のTier I溶出速度を示すグラフである。 実施例５の記載のように４０℃において保存したのちのFormulation 19のTier II溶出速度を示すグラフである。

Claims (33)

1. ゼラチンおよび医薬的に許容される亜硫酸化合物からなり、医薬用のカプセルのシェルの製造に適当な組成物。
2. 亜硫酸化合物は、組成物から調製されるカプセルのシェルにおけるゼラチンの架橋および／または薄膜の形成を阻害するのに有効な量で存在する請求項１記載の組成物。
3. 亜硫酸化合物はメタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される請求項１記載の組成物。
4. 亜硫酸化合物は乾燥重量ベースで組成物の約１０％より多くない量で存在する請求項１記載の組成物。
5. 亜硫酸化合物は乾燥重量ベースで組成物の約５％より多くない量で存在する請求項１記載の組成物。
6. 亜硫酸化合物は乾燥重量ベースで組成物の約２％より多くない量で存在する請求項１記載の組成物。
7. さらに分解阻害剤、不透明剤、防腐剤および可塑剤からなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤を含む請求項１記載の組成物。
8. さらにポリヒドロキシ−アルコール、ポリヒドロキシ−アルコールのエステル、ジアルキルフタレート；低級アルキルクエン酸エステル（低級アルキルは１〜６個の炭素原子を有する）、グリコール、ポリグリコール、リシノレイン酸およびリシノレイン酸エステルからなる群より選択される可塑剤を含む請求項１記載の組成物。
9. さらにソルビトール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される可塑剤を含む請求項１記載の組成物。
10. さらにメチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、エジチン酸、フェノール酸、ソルベートおよびプロピオネートからなる群より選択される防腐剤を含む請求項１記載の組成物。
11. さらに二酸化チタンを含む請求項１記載の組成物。
12. さらに二酸化硫黄を含む請求項１記載の組成物。
13. カプセルのシェルの形態である請求項１記載の組成物。
14. 上記カプセルのシェルは充填容量を決定する請求項１３記載の組成物。
15. 上記カプセルのシェルは軟質ゼラチンカプセルのシェルである請求項１３記載の組成物。
16. 充填容量は約０.１〜約２mLの容量を有する請求項１４記載の組成物。
17. 充填容量は約１mL未満の容量を有する請求項１６記載の組成物。
18. カプセルのシェルはその充填容量中に含まれる薬物の経口的送達に適当な請求項１４記載の組成物。
19. カプセルのシェルは亜硫酸化合物を含み、該亜硫酸化合物は、その剤形の保存時にカプセルのシェル内のゼラチン架橋および／または薄膜形成を阻害するのに十分な量で存在している、カプセルのシェル内にシールされた充填材料を含む医薬剤形。
20. 充填材料は液体である請求項１９記載の剤形。
21. 充填材料は胃液と接触すると自己乳化性である請求項２０記載の剤形。
22. 充填材料はアミン試剤を含み、このアミン試剤は少なくとも１種の医薬的に許容される第一級または第二級アミンからなるアミンからなり、充填材料中の該アミン試剤はカプセルのシェル中のアミン試剤との組み合わせで、剤形の保存時におけるカプセルのシェル中のゼラチン架橋および／または薄膜形成を阻害するのに有効な量で存在している請求項１９記載の剤形。
23. 充填材料は、カプセルのシェル中のアミン試剤との組み合わせで、剤形の保存時におけるカプセルのシェル中のゼラチン架橋および／または薄膜形成を阻害するのに有効な量で存在する医薬的に許容される亜硫酸化合物を含む請求項１９記載の剤形。
24. 充填材料は薬物を含む請求項１９記載の剤形。
25. 薬物は水溶性の低いものである請求項２４記載の剤形。
26. 薬物は選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬である請求項２４記載の剤形。
27. 選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は式（Ｉ）：
    

    

    （式中、
    Ａは、部分不飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルおよび部分不飽和もしくは不飽和環状炭素環から選択される置換基であり、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニルおよびピリダジノニル基から選択されるヘテロシクリル基であり；
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂であり；
    ｎは０または１であり；
    Ｒ¹は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも１個の置換基であり、置換可能な位置においてアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
    Ｒ²は、メチル、アミノまたはアミノカルボニルアルキルであり；
    Ｒ³は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１またはそれ以上の基であり、Ｒ³は置換可能な位置においてアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され；
    Ｒ⁴はヒドリドおよびハロから選択される）
    の化合物である請求項２６記載の剤形。
28. 選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬はセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−シクロペンテン−１−オン、２−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−(３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(２Ｈ)−ピリダジノン、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択される請求項２６記載の剤形。
29. 選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬はセレコキシブである請求項２６記載の剤形。
30. 充填材料はさらに、それと接触した場合にゼラチンの架橋を促進する物質少なくとも１種を含み、該物質は薬物または賦形剤であり、そして該物質は独立してまたは該架橋を促進する他の物質１またはそれ以上との組み合わせで作用する請求項２４記載の剤形。
31. 第一のカプセルおよび第二のカプセルのシェルを包含し、該第一および第二のカプセルのシェルは実質的に同一であり、
    （ａ）第一のカプセルのシェルを第一のインビトロ溶出アッセイで試験し、
    （ｂ）第二のカプセルのシェルは４０℃および相対湿度８５％に４週間の期間、密閉容器内に維持し、この保存後に、
    （ｃ）第二の密閉カプセルのシェルを、実質的に第一のインビトロ溶出試験と同じ第二のインビトロ溶出アッセイで試験した時、
    第二の溶出アッセイにおいて４５分内に溶出する薬物の量は第一の溶出アッセイにおいて４５分内に溶出する薬物の量の±１５％以内であり、そして、ここで、第一のインビトロ溶出アッセイは組成物の製造後適度に短時間以内に実施される、請求項３０記載の剤形
    。
32. さらに（ａ）分解阻害剤、不透明剤および防腐剤からなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤、ならびに（ｂ）ソルビトール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される可塑剤を含み、ここで、亜硫酸化合物はメタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択され、そして、亜硫酸化合物は乾燥重量ベースで組成物の約１０％を越えない量で存在する請求項１９記載の剤形。
33. 充填材料はさらに、約１０〜約４００mg量のセレコキシブを含む請求項３２記載の剤形。

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