JP2005538189A - 多成分医薬剤形 - Google Patents
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Abstract
医薬物質の保持に適しており、胃腸環境において制御された薬物放出特性を提供するように該医薬物質を放出することができる多成分医薬剤形であって、開口部を有する少なくとも１つのキャビティを有する、例えばEudragit 4135Fのような遅延放出性ポリマー物質を含む本体、および該本体と接合していて開口部を密閉している、例えば即時放出性ポリマー物質、例えばEudragit E100またはそのブレンドを含むフィルム手段によって特徴付けられる多成分医薬剤形。
Description
本発明は、共に経口投与に適している本体およびフィルム手段の形態またはカプセルシェル、リンカーおよびフィルム手段の形態における構成部品を含む多成分剤形である医薬剤形に関する。
経口投与について種々のタイプの医薬剤形が知られている。一般に経口投与用である医薬カプセル剤はよく知られている。かかるカプセル剤は、一般に、医薬上許容される高分子物質、例えば、ゼラチンのような経口摂取可能な高分子物質の包被壁を含むが、カプセル壁用の他の物質、例えば、デンプンおよびセルロースをベースとするポリマーもまた知られている。かかるカプセル剤は、一般に、カプセル成形機にてフィルムを作り、次いでそれを乾燥させることにより製造される軟質壁を有する。射出成形により製造される硬質壁のカプセルもまた知られている。例えば、米国特許第4576284号、米国特許第4591475号、米国特許第4655840号、米国特許第4738724号、米国特許第4738817号および米国特許第4790881号（全て、Warner Lambert）を参照。これらの特許には、ゼラチン、デンプンおよび他のポリマーから製造されるカプセルの詳細な構成、および親水性ポリマー−水混合物の射出成形によりそれらを製造する方法が記載されている。米国特許第4576284号には、このようなカプセル剤を密閉し、充填されたカプセル上で成形によってそのまま成形されるキャップを有するカプセル剤が詳細に記載されている。米国特許第4738724号には、広範囲に及ぶ硬質カプセル形状および部品が記載されている。
各コンパートメントが異なる薬物放出特性を有するか、または、例えば、異なる医薬物質または薬物製剤を含んでいるタイプのマルチコンパートメントカプセル剤を包含するマルチコンパートメントカプセル剤もまた、例えば、とりわけ、米国特許第4738724号（Warner-Lambert）、米国特許第5672359号（University of Kentucky）、米国特許第5443461号（Alza Corp.）、WO 9516438（Cortecs Ltd.）、WO 90/12567（Helminthology Inst.）、DE-A-3727894、BE 900950（Warner Lambert）、FR 2524311、NL 7610038（Tapanhony NV）、FR 28646（Pluripharm）、米国特許第3228789号（Glassman）、米国特許第3186910号（Glassman）において知られている。米国特許第4738817号には、米国特許第3228789号および米国特許第3186910号のものと類似の構成を有する水−可塑化ゼラチン製マルチコンパートメントカプセル剤が記載されている。
WO 01/08666（SmithKline Beecham）には、シェルの開放端まで延びているプラグ部を有するリンカーユニットを介して一緒に連結した２つまたはそれ以上のカプセルシェルを含む、別のタイプの剤形が記載されている。WO 01/08666の剤形は患者の特定の要求に適した剤形の製造における他の従来技術の剤形よりも優れた利点、例えば、高い可撓性を提供するが、依然として代替品が必要とされている。特に、簡単な構成を有し、容易に製造され、所望の薬物放出特性、例えば、単一の剤形において医薬物質の即時放出および遅延放出の両方を構成する薬物放出特性を提供することができる剤形が依然として必要とされている。特に、超音波溶接を使用して二次加工して構成部品を一緒に接合するのが容易な剤形を提供することを本発明の目的とする。WO 01/08666の剤形において、超音波溶接部を形成するためには、通常、カプセルシェルの全長に沿って超音波エネルギーを伝えてカプセルシェルとリンカーを溶接することが必要である。これは、カプセルシェルの破砕、高出力超音波ホーンの必要性および取扱容量という問題を引き起こすことがある。本発明の目的はこれらの要求を満たす剤形を提供することである。
本発明によると、医薬物質の保持に適しており、胃腸環境において制御された薬物放出特性を提供するように該医薬物質を放出することができる多成分医薬剤形であって、開口部を有する少なくとも１つのキャビティを有する本体および該本体と接合していて開口部を密閉しているフィルム手段によって特徴付けられる多成分医薬剤形が提供される。
「制御された薬物放出」とは、所定の予め決められた薬物放出特性を提供するように剤形から薬物が放出され得ることを意味する。薬物は、種々の速度で、患者への投与後の様々な時点で、または患者の胃腸系中の様々な部位で剤形から放出され得る。例えば、剤形は、急速放出、即時、調節放出、例えば、持続またはパルス放出特性、例えば、薬物の即時第１パルス、次いで、ある程度後の時点での薬物の遅延第２パルスをもたらすように設計され得る。好ましくは、剤形は、典型的には剤形摂取後１５分までのうちに剤形に含まれる医薬物質の一部の即時放出を生じ、次いで、ある程度後の時点で、典型的には、４時間後までに効果を及ぼす同剤形に含まれる薬物の別の部分の引き続く放出または遅延放出を生じるパルス放出特性をもたらす。通常、即時放出は胃の領域にて生じ、遅延放出は小腸または腸のような胃腸コンパートメントの別の部分で生じる。
適当には、剤形は胃腸環境中にて開いて医薬物質を放出する。剤形が開くプロセスは、１つまたはそれ以上の物理的および／または化学的プロセスを含むことができる。例えば、フィルム手段、本体、または溶接のようなこの２つの間の接合は、特定の胃腸環境に曝露されると、および／または、適当な時間遅延後、剪断または破裂して剤形の一部または全ての内容物を放出することができる。例えば、溶接された部品は該部品の水和による差膨潤の結果として分離され得る。別法としては、剤形の構成部品、例えば、フィルム手段、本体、この２つの間の接合が部分的にまたは全体的に溶解することができるか、または、ブリーチされて剤形の内容物の一部または全てを放出することができる。
適当には、本発明は、複数のキャビティおよび／または複数のフィルム手段を含み得る。
本発明の第１の実施態様において、本体は、第１開口部および第２開口部をそれぞれ有する第１キャビティおよび第２キャビティ、ならびに本体と接合していて該第１開口部および第２開口部を密閉している第１フィルム手段および第２フィルム手段を含む。
適当には、この第１の態様において、本体はその中で第１キャビティおよび第２キャビティを画定するように造形することができる。より詳しくは、本体は上面および下面を有するベース壁を含み、該ベース壁の上面から上方に（以下、「上向きの」方向と記す）延びていて第１開口部を画定しているリムにて終わる第１スカート壁によって第１キャビティが画定され、該ベース壁の下面から下方に（以下、「下向きの」方向と記す）延びていて第２開口部を画定しているリムにて終わる第２スカート壁によって第２キャビティが画定される。かかる実施態様において、本体は縦断面が概ね「Ｈ」字形であり、第１キャビティおよび第２キャビティが「Ｈ」の水平連結部と「Ｈ」の側腕との間で２つの対向する窪地において形成される。「概ね「Ｈ」字形」であるとは、ベース壁のいずれかの側に１つのキャビティまたは複数のキャビティを生じさせる他の同じような本体の形状、例えば、「Ｈ」の両腕の長さが両腕間の連結部の幅と等しいかまたはそれよりも短い扁平「Ｈ」字形の断面を含む本体を包含することを意図する。「Ｈ」字形なる用語は、両腕が平行であるか、湾曲しているか、先細りしているか、または末広がりになっている形状を含む。適当には、スカート壁の長さ：ベース壁の幅の比は３：１〜１：５の範囲である。適当には、第１フィルム手段および第２フィルム手段はそれぞれスカート壁の上部リムおよび下部リムと接合し、それにより第１開口部および第２開口部を密閉する。
適当には、フィルム手段は各開口部の個々のリムと接合しており、開口部を密閉するのに役立ち、それにより医薬物質およびいずれもの他の所望の物質、例えば、医薬上許容される担体を保持することができる各キャビティをシールすることができる。
第１フィルム手段および／または第２フィルム手段はそれぞれの第１キャビティおよび／または第２キャビティに対して凸状のブリスターを形成することができる。この第１フィルム手段および／または第２フィルム手段は第１キャビティおよび／または第２キャビティに対して実質的に平坦な面を形成することができる。好ましくは、フィルム手段は実質的に平坦であり、本体の、例えば、スカート壁のリムの対応して実質的に平坦な部分と接合することができ、それにより構成部品間の良好なシールを容易にすることができる。
この第１の実施態様において、本体は不活性ポリマー、すなわち、胃腸（ＧＩ）環境中にて溶解しないポリマー、例えば、ＧＩ管を通過するポリマーから製造することができる。好ましくは、本体は該本体が腸に到達するまで溶解しないような実質的に変わらないままである遅延放出性ポリマー、またはパルス放出性ポリマーから製造される。第１フィルム手段および第２フィルム手段は独立して即時放出性または遅延もしくはパルス放出性ポリマーを含んでよく、例えば、共に即時放出性ポリマーを含んでもよいか、または共に遅延放出性ポリマーを含んでもよいか、または一方が即時放出性ポリマーであり、他方が遅延放出性ポリマーであってもよい。
第２の実施態様において、本体は上面を有するベース壁を含み、第１キャビティおよび第２キャビティが隣接しており、該ベース壁の上面から上方に延びていて個々の第１開口部および第２開口部を画定している共通のリムにて終わるスカート壁によって画定されている。適当には、隣接する第１キャビティおよび第２キャビティならびにそれらの開口部はベース壁を横切って共通のスカート壁と接合している隔壁によって分けられている。好ましくは、ベース壁は概略平坦であり、スカート壁および隔壁はベース壁の上面に対して概略垂直に延びている。第１フィルム手段および第２フィルム手段は本体と接合してそれぞれ第１キャビティおよび第２キャビティの第１開口部および第２開口部の両方を密閉することができる。適当には、第１フィルム手段および第２フィルム手段は開口部のリムと接合している。
第１本体を含み、所望により第２本体を含んでいてもよい別の第２の実施態様において、第１キャビティの開口部を第１フィルム手段が密閉することができ、第２キャビティは第２フィルム手段、または第１本体と接合した第２本体によって密閉され得る。適当には、第１フィルム手段は第１キャビティの開口部のリムと接合することができ、第２フィルム手段または第２本体（存在する場合）は第１本体のベース壁の上面から上方に延びている外部スカート壁と接合することができる。
さらに別の第２の実施態様において、ベース壁は脆弱部分を含んでいて、脆弱部分を含むベース部を含有しない第２キャビティからの薬物放出よりも前に該脆弱部分付近での第１キャビティ中に含まれている医薬物質の放出が行われ得る。有利には、第２の実施態様は、一段操作で薬物を剤形に充填させることができる。
第３の実施態様において、本体は縦の深さ方向を有するキャビティを画定し、フィルム手段は第１フィルム手段および第２フィルム手段を含んでおり、第１フィルム手段および第２フィルム手段は第１フィルム手段と第２フィルム手段との間および／または第１または第２フィルム手段とベース壁との間でキャビティを画定するように縦方向に離れている。適当には、この実施態様の剤形は実質的にタブ形である。例えば、剤形は上面を有するベース壁および該ベース壁から上方に縦方向に延びていて開口部を画定するリムにて終わるスカート壁を有する本体を含む。この実施態様において、１つのキャビティは一般に他のキャビティの上にある。例えば、開口部は第１フィルム手段によって密閉され得、第２フィルム手段は該第１フィルム手段の下にあって、第１フィルム手段と第２フィルム手段との間で上部コンパートメントを画定することができる。例えば、第１フィルム手段および第２フィルム手段は共に同付近でスカート壁のリムと接合することができる。例えば、第１フィルム手段は第２フィルム手段の上部にあって、該第２フィルム手段と接触していて、第２フィルム手段と接合していてよい。別法として、例えば、第１フィルム手段はスカート壁のリムと接合していてよく、一方、第２フィルム手段は第１フィルム手段から縦方向に下方に離れており、例えば、第２フィルム手段が第１フィルム手段とベース壁との間の中間部、例えば、５０％未満、または５０％を超える深さのところにあるように第２フィルム手段はリムとベース壁との間のスカート壁中間部と接合していてよい。第３の実施態様において、第１フィルム手段は第２フィルム手段に対して実質的に平坦または凸状ブリスターであり得る。スカート壁はさらにレッジを含んでいて第１フィルム手段および／または第２フィルム手段を収容することができる。例えば第２フィルム手段が第１フィルム手段とベース壁との間のスカート壁中間部と接合する場合、第１フィルム手段およびリムとベース壁との間の中間部にレッジを設けることができる。
第４の実施態様において、開口部を有する第１キャビティを含む第１本体および開口部を有する第２キャビティを含む第２本体であって、これらの本体同士が各開口部の個々のリムの周りで接合されており、第１キャビティと第２キャビティとがフィルム手段によって分けられているものが提供される。適当には、第１本体および第２本体は口−口で配置されていてよく、すなわち、一方の口が上を向いており、他方の口が下を向いている。両方の開口部が単一のフィルム手段によって密閉されていてもよく、または、各開口部が個々のフィルム手段によって密閉されていてもよい。適当には、各キャビティは上記したように医薬物質を含んでいる。一の実施態様において、フィルム手段および一方の本体は遅延放出をもたらす物質を含んでいてよく、他方の本体は即時放出をもたらす物質を含んでいてよい。このような実施態様は調節放出特性を有する剤形を提供する。
この第４の実施態様の剤形は、第１開口部および対向密閉端を有する、第１キャビティを画定している第１カプセルシェル、例えば、実質的に円筒形のカプセルシェルを含む第１本体を含んでよく、第２本体は第１開口部に対するクロージャー部を含んでよく、該第２本体がクロージャーとして適当な位置にある場合に該第２本体は第１本体の密閉端の方を向いている第２開口部を有する第２キャビティを画定していてよく、該第２開口部はフィルム手段により密閉されていて該フィルム手段が第１キャビティと第２キャビティとの間にある。第２本体はプラグとコンセントとの関係で第１開口部に嵌っていてよい。
かかる第２本体は１つまたはそれ以上、好ましくは、１つの第２キャビティを含んでいてよい。
このような剤形は、さらなる開口部および対向密閉端を有する、さらなるキャビティを画定している第２カプセルシェル、例えば、実質的に円筒形のカプセルシェルをさらに含んでよく、第２本体はこの第２カプセルシェルのこのさらなる開口部に対するクロージャー部を含んでいてもよい。第２本体はプラグとコンセントとの関係でさらなる開口部に嵌っていてよい。
例えば、第２本体は、第２本体が第１カプセルシェルに対するクロージャーとして適当な位置にある場合に第１カプセルシェルの密閉端の方を向いている第１表面であって第２キャビティが形成されている第１表面、および第２本体が第１カプセルシェルに対するクロージャーとして適当な位置にある場合に第２カプセルシェルの密閉端の方を向いている反対側の表面を有してよい。
したがって、この第４の実施態様のかかる剤形は、
第１キャビティを画定しており、かつ、第１開口部を有する第１カプセルシェル、
プラグとコンセントとの関係で第１開口部に嵌っている第２本体（ここで、該第２本体はフィルム手段によって密閉されている第２開口部を有する第２キャビティを有していて、第２本体がそのように第１開口部に嵌っている場合に該フィルム手段が第１キャビティと第２キャビティとの間にある）、および
さらなるキャビティを画定しており、かつ、さらなる開口部を有するさらなるカプセルシェル（ここで、第２本体はプラグとコンセントとの関係でこのさらなる開口部に嵌っている）
の線状配置を含む。
第１キャビティを画定しており、かつ、第１開口部を有する第１カプセルシェル、
プラグとコンセントとの関係で第１開口部に嵌っている第２本体（ここで、該第２本体はフィルム手段によって密閉されている第２開口部を有する第２キャビティを有していて、第２本体がそのように第１開口部に嵌っている場合に該フィルム手段が第１キャビティと第２キャビティとの間にある）、および
さらなるキャビティを画定しており、かつ、さらなる開口部を有するさらなるカプセルシェル（ここで、第２本体はプラグとコンセントとの関係でこのさらなる開口部に嵌っている）
の線状配置を含む。
典型的には、かかる第１カプセルシェルおよびさらなるカプセルシェルの壁は、０.２〜１.０ｍｍ、好ましくは、０.３〜０.５ｍｍの肉厚を有してよい。
適当には、かかる第１カプセルシェルおよび第２カプセルシェルはわずかに先細りしてそれらの開口部よりも密閉端の方が狭くなっていてもよく、製造の間に鋳型から取り出し易くなる。適当には、第１カプセルシェルおよび第２カプセルシェルの開口部はリムで囲まれていてよく、第２本体はプラグとコンセントとの関係でこれらの第１開口部および／または第２開口部の一方または両方とかみ合うことができる。適当には、第２本体はカプセルシェル（複数も可）の開口部（複数も可）においてクロージャーとして適当な位置で付着されてもよく、例えば、溶接されてもよく、例えば、超音波溶接を用いて溶接されてもよい。例えば、剤形は、第２本体が２つのカプセルシェルの間に「リンカー」を含むWO 01/08666の図６Ａ〜６Ｃおよび関連する明細書の記載に記載されているものと概略類似する構造を有してもよい。適当には、第２開口部はリムで囲まれていてもよく、フィルム手段は第２開口部の周りの適当な位置で付着されてもよく、例えば、溶接されてもよく、例えば、超音波溶接を用いて溶接されてもよい。
第４の実施態様のこれらの最後に記載した剤形において、カプセルシェルは即時または遅延／パルス放出性ポリマーから製造され得る。２つのカプセルシェルがある場合、共に即時放出性であってもよく、または、共に遅延／パルス放出性であってもよく、または１つが即時放出性であり、１つが遅延放出性であってもよい。第２開口部を密閉しているフィルム手段は即時または遅延／パルス放出性ポリマーであってよい。例えば、第１カプセルシェルおよびさらなるカプセルシェルならびにフィルム手段は即時放出性ポリマーを含んでよく、第１キャビティおよび第２キャビティは、即時放出されるが放出されるまで最良に分離され続ける個々の医薬物質を含むことができる。
有利には、本発明は所望の形状の剤形を提供することができる。例えば、剤形は実質的に円筒形のものであり得、実質的に円筒形のものとしては縦軸を横切る断面が円形、楕円形または偏円形である形状、および平行な側壁または先細りしている側壁、例えば、円錐状に先細りしている側壁を有する形状のものが挙げられ、円錐状に先細りしている側壁を有するものとしてはまっすぐな側壁を有する真の円錐およびそれらの範囲の少なくとも一部を超える曲がった側壁を有する円錐の両方が挙げられる。縦軸を横切る断面から見ると実質的に細長いかまたは円形であるが、それらの縦方向が該断面を横切るそれらの寸法よりも短い剤形はそれぞれカプセル剤または錠剤に似ていてもよい。錠剤に似ている剤形、例えば、縦方向に扁平な円柱、扁平な回転楕円体または扁平な楕円体が好ましい。
本発明のフィルム手段は、多くの方法で、例えば、ホットメルト押出法、溶液流延法、または射出成形法によってそれぞれ連続シート／層、または一連の離散フィルム部を生成することによって製造され得る。好ましくは、フィルム手段は対応する本体に適合するような大きさに切断され得るシート／層の形態である。また、フィルム手段を貼り合わせてフィルム手段の多重積層構造を形成することができる。この多重積層構造では、異なるポリマーフィルムが接合されていて、単一層のフィルムに比べて機能性に富むサンドイッチ型の層が創造されている。適当には、フィルム手段の厚さは２０〜３００ミクロンの範囲、好ましくは、２５〜１００ミクロンの範囲である。
本発明の本体は、該本体を正確に製造することができる射出成形法によって製造され得る。適当な射出成形の技法は、例えば、小さなプラスチック部品の製造の技術分野から知られている。Cuff. G and Raouf. F, Pharmaceutical Technology, June 1998, p96-106に記載されているような方法を用いて本体部品を製造することができる。結果として、本発明は、また、剤形の本体部品を金型キャビティにて製造する射出成形または粉末圧縮法のような成形法を提供する。好ましくは、成形法は、ホットランナー法である。本発明はまた、該成形法において用いるのに適している型またはダイを提供する。かかる型またはダイは本体の形状に対応する金型キャビティを有することができる。型は放電加工のような公知の金属型彫り法によって作製することができ、一般的には、医薬上許容される金属、例えば、錠剤の打錠ダイにおける使用が知られているタイプのスチールから作製された型を使用するのが好ましい。
組み立てられた本発明の剤形において、該剤形の構成部品、すなわち、フィルム手段および本体は熱溶接、超音波溶接、誘導溶接または接着剤溶接（例えば、ＵＶ硬化性接着剤のような硬化性接着剤）のような溶接により接合することができる。熱溶接は、例えば、フィルム手段および本体を隣接接触させ、フィルム手段と本体とが接触している領域でレーザー光線または窒素のような熱気体の微細噴流を向けることにより生じるような局部加熱を適用することによって行うことができる。熱溶接、誘導溶接および超音波溶接において、通常、接触している剤形の隣接部分の物質の局部融合が生じ、次にこれらの物質が固化することにより隣接部分間で結合が形成される。接着剤溶接は、剤形が組み立てられる場合に別の部品と接触する剤形の少なくとも１つの部品に接着剤を塗布し、次いで、接着剤が硬化するかまたは接着剤を硬化させることにより行うことができる。
本発明の多成分剤形は超音波溶接を用いる二次加工に特に適している。超音波溶接は、熱可塑性物質を用いる接合が望まれる部位で該熱可塑性物質を軟化させるかまたは溶融させるための高周波音響エネルギーの使用を含む公知技術である。超音波溶接の一般的な記載は、例えば、刊行物“Ultrasonic Welding of Thermoplastics”(TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB, (1997)）に見ることができる。接合されるべき部品を一緒に加圧下に保持し、次いで、通常、周波数２０〜４０ｋＨｚの超音波振動を与える。接合部位での熱の発生の原因となる実際のメカニズムはよく理解されていない。超音波溶接機は、５つの主要部品、すなわち、電力供給部、制御システム、溶接ヘッド、溶接されるべき部品を保持するための取付具、および所望の圧力を加えるためのシステムを含む。電力供給部は電気を高周波電力に変換し、電気エネルギー、例えば幹線給電からの電気エネルギーを、機械的なエネルギー、すなわち、超音波エネルギーに転換する変換器、例えば圧電変換器を駆動する。超音波を増幅し（ブースターホーン）、クランプ圧を伝達し、音響エネルギーを溶接されるべき部品に送達する（ソノトロードまたは溶接ホーン）のに役立つ、通常金属製部品であるブースターおよびホーンシステムが変換器と溶接されるべき部品との間に位置している。超音波溶接を成功させるには、溶接させるべき部品の注意深い設計および溶接装置のセットアップが重要である。開口部のリムは超音波溶接の形成を促進するようにプロファイルされ得る。
当業者であれば、フィルム手段をリムに溶接して開口部を密閉し易くするのに適した大きさおよびプロファイルからキャビティの開口部を作製する方法は明らかであろう。開口部のリムとフィルム手段との超音波溶接を促進するのに適した該リムの一のプロファイルは、キャビティの深さ方向に対して概略垂直な上方を向いている概略平らな表面の形態のリムを含む。任意に、このような表面はカーブエッジ、例えば、リムの外周の周りの上方に延びている小さな壁で囲まれていてもよい。フィルム手段をかかる表面の上に置いてフィルムの片側を該表面と接触させた状態にし、該フィルムの反対側にて該フィルム手段に超音波溶接を施すことによって溶接部を形成することができる。該表面には、ホーンを溶接部に適用する際につぶれてもよい１つまたはそれ以上の上方に延びている小さいリッジがある。加えて、または別法として、リムはフィルム手段、例えば、そのエッジが嵌る
こてができる溝のような凹みを有することができる。別法として、リムは平坦であってよく、特定の箇所（１つまたは複数）に音響エネルギーを集中させて２つの部品の溶接を行うために、超音波ホーンはフィルムに対して作用する該表面上の１つまたはそれ以上の上方に延びている小さいリッジを有することができる。溶接部を形成すること、ならびに開口部およびそのリムに対応する適当な大きさおよび形状にフィルム手段を切断することの両方を行うことができる超音波ホーンを使用するのが好ましい。
こてができる溝のような凹みを有することができる。別法として、リムは平坦であってよく、特定の箇所（１つまたは複数）に音響エネルギーを集中させて２つの部品の溶接を行うために、超音波ホーンはフィルムに対して作用する該表面上の１つまたはそれ以上の上方に延びている小さいリッジを有することができる。溶接部を形成すること、ならびに開口部およびそのリムに対応する適当な大きさおよび形状にフィルム手段を切断することの両方を行うことができる超音波ホーンを使用するのが好ましい。
本発明の剤形のフィルム手段および本体は所望の放出特性を達成することができるような特定の物理化学的特性を有する物質から製造される。フィルム手段および本体は急速溶解、即時溶解、および／または遅延溶解のような調節溶解をもたらして持続放出特性またはパルス放出特性およびその組合せを与えるように設計された物質から構成され得る。例えば、本発明の実施態様において、例えば、本明細書記載した第１の実施態様において、第１フィルム手段は急速または即時溶解をもたらすように設計されてもよく、第２フィルム手段は持続またはパルス放出特性のような調節放出を提供することができる。第１の実施態様の別の配置において、第１フィルム手段は急速または即時溶解をもたらすように設計されてもよく、本体は調節溶解をもたらすように設計され得る。第２の実施態様の変形のような別の実施態様において、フィルム手段は調節溶解をもたらすように設計されてもよく、本体は、例えば、脆弱部分付近では、急速または即時溶解をもたらすことができる。
所望の放出特性の提供に適した物質としては医薬上許容されるポリマーおよびそのブレンドが挙げられ、それらは射出成形してカプセルシェルまたはリンカーのような本体を成形することができ、フィルムを製造して剤形のフィルム手段を提供することもできる。剤形の構成部品、例えば、本体およびフィルム手段が、例えば超音波溶接部により、溶接される場合、好ましくは、溶接形成の促進に適したポリマーまたはそのブレンドが溶接されるべき個々の部品について選択される。例えば、このような部品のそれぞれのポリマーを共通のポリマーとブレンドしてこれを容易にすることができる。
ここでの目的のために、多成分剤形への射出成形またはフィルム形成に適した、かつ、医薬用途において用いるのに適したポリマーの代表例としては、ポリ(エチレン)オキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧとＰＥＯとの混合物、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ酢酸ビニル、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、商品名Klucelの下に販売されているもの、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、非晶質セルロース、デンプンおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ポリマー（例えば、プルラン、カラギーナン、キサンタン、キトサンまたは寒天ガムのような多糖類）、ポリアクリレート類およびポリメタクリレート類、およびその誘導体、例えば、Roehm Pharmaから入手可能なEudragitファミリーのポリマー類、ポリ(アルファ−ヒドロキシ酸）およびそのコポリマー類、例えば、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−ｃｏ−グリコライド)、ポリ(アルファ−アミノ酸)およびそのコポリマー類、ポリ解糖グリセリド類（例えば、GelucireR 44/14、GelucireR 50/02、GelucireR 50/13およびGelucireR 53/10）、カルボキシビニルポリマー類（例えば、Carbopols）、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類（例えば、Poloxamer 188TM）；およびその配合物または混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
また、ポリ(オルトエステル類)、ポリホスファゼン類、ポリ(ホスホエステル類)、およびポリ無水物類、ならびにそれらの配合物または混合物であるポリマー類もまた本発明における使用に適している可能性がある。
加えて、ヒアルロン酸、アルギネート、カラギーナン、コラーゲン、ゼラチン、およびアルブメンもまた単独でまたは別のポリマーブレンドと組み合わせて本発明における射出成形に適している。えり抜きのポリマーは、世界中の取り締まり官庁によって以前に承認されていない場合でも承認された米国食品医薬品局合格証（ＧＲＡＳ）のカテゴリー中にあると認識される。
本発明の使用に特に適したポリマーは、消化管の所定の箇所または領域で優先的に溶解または崩壊するものである。
例えば、ポリマーは上消化管または胃の環境において溶解または崩壊することができ、経口投与後約１時間以内、例えば、約３０分間以内に溶解または崩壊する「即時」放出性ポリマーと命名される。例えば、ポリマーは下消化管、例えば、腸の環境において溶解または崩壊することができ、例えば、ポリマーが腸に到達するまで該ポリマーに含有される如何なる薬剤も実質的に放出しない、「遅延」または「パルス」放出性ポリマーと命名される。かかるポリマーとしては、腸液に溶解する公知のアクリル酸および／またはメタクリル酸を基本単位とするポリマー、例えば、ドイツ国のRoehm GmbHによって製造されているEudragitシリーズのポリマーが挙げられる。Eudragitポリマーの例としては、酸性の環境、例えば、ｐＨ５までの酸性の環境、例えば、胃の酸性環境において優先的に溶解するEudragit E、例えば、Eudragit E100、またはよりアルカリ性ｐＨ環境、例えば、腸の環境にて優先的に溶解するEudragit L、例えば、Eudragit L100、および／またはEudragit Sのような腸溶性ポリマーが挙げられる。適当には、ポリマーEudragit 4135Fは結腸中のようなｐＨ７以上でのみ溶解し、遅延放出性成分またはパルス放出性成分として処方に適している。しかしながら、このポリマーは、以下に考察するようにｐＨ依存性であるように処方することができる。他の適当なポリマーとしては、また、Eudragit RL、例えば、Eudragit RL 100および／またはEudragit RS、例えば、Eudragit R100および／またはEudragitポリマーのブレンドのような、消化管で不溶性であるが、制御された速度で、例えば、予め決められた速度で水和するポリマーが挙げられる。
本発明の剤形の構成部品、すなわち、本体、フィルム手段、カプセルシェルおよび／またはリンカーのうち１つまたはそれ以上を成形する際に使用するための好ましいポリマーとしてEudragit 4135F、Eudragit E100およびEudragit L100のようなEudragitポリマー、すなわち、ポリメタクリレート共重合体が挙げられる。米国特許5,705,189のエマルジョンＥ２（第６欄第１０行）に記載されている特定のポリマーは、メタクリル酸、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルの適当には１０：２５：６５の比の共重合体であり、本発明における使用に好ましいポリマーである（例えば、WO 01/43935およびWO 01/39751（共にRoehmの名義である）に記載されているポリマー）。この成分比のものは、Eudragit 4135Fとしても知られており、Eudragit FS30Dから得られる固体製品であり、上記したようにドイツ国のRoehm Pharmaから入手可能である。
Eudragit E100はブチルメタクリラート−(２−ジメチルアミノエチル)メタクリラート−メチルメタクリラート−共重合体（１：２：１）を含んでおり、約１５０,０００の平均分子量を有する、典型的には２：１：１の比のメタクリル酸(２−ジメチルアミノエチル)、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルを基本単位とする共重合体である。それは、乾燥物質においてジメチルアミノエチル基を２０.８％以上２５.５％以下含有する。Eudragit L100はポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル）を１：１の割合で含む。
適当には、遅延放出性またはパルス放出性の本体、フィルム手段、カプセルシェルまたはリンカーは、Eudragit 4135Fをベースとするブレンド、またはEudragit L100をベースとするブレンドを含む。適当には、即時放出性の本体、フィルム手段、カプセルシェルまたはリンカーは、Eudragit E100、RL100、RS100、ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらをベースとするブレンドを含む。いずれものフィルム手段／本体の組み合わせにおいて使用するのに好ましいポリマーの組み合わせは即時放出のためのEudragit E100またはヒドロキシプロピルセルロース、および遅延またはパルス放出のためのEudragit E4135Fおよび／またはEudragit L100を含む。
遅延放出性またはパルス放出性ポリマーがEudragit 4135Fを含む場合、このポリマーは適当には少なくとも１種類の滑沢剤および少なくとも１種類の溶解調節剤とブレンドして射出成形用金型から容易に離型するゆがみのない品質の成形品を得ることができる。適当な溶解調節剤、滑沢剤および他の任意のさらなる添加剤または賦形剤の例は、以下のとおりである。適当には、Eudragit 4135Fは約２０〜約９０％ｗ／ｗ、好ましくは、約５０〜９０％ｗ／ｗの量で使用され、溶解調節賦形剤は約２.５〜約３０％ｗ／ｗの量で使用され、滑沢剤は約５〜約３０％ｗ／ｗの量で使用される。適当なポリマーブレンドは、ポリマー、例えば、Eudragit 4135F約７８％ｗ／ｗ、滑沢剤、例えば、ステアリルアルコール約１２％ｗ／ｗ、および溶解調節剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約１０％ｗ／ｗを含む。4135Fをベースとする適当なブレンドは、例えば、WO 02/060384に記載されており、該ブレンドは出典明示により本明細書の記載とする。
遅延放出性またはパルス放出性ポリマーがEudragit L100を含む場合、該ポリマーは、好ましくは、少なくとも１種類の滑沢剤および少なくとも１種類の可塑剤とブレンドされる。適当には、該ポリマーは約４０〜約７０％ｗ／ｗの量で使用され、滑沢剤は約２〜約１０％の量で使用され、可塑剤は約２０〜約５０％ｗ／ｗの量で使用される。適当なポリマーブレンドは、滑沢剤、例えば、モノステアリン酸グリセリン約５％、可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル約４０％およびEudragit L100 １００％ｗ／ｗまでを含む。
別法として、遅延放出性ポリマーはＰＶＡおよびＰＥＧを含むグラフト共重合体を含み得る。かかるポリマーの一の市販品はＰＶＡ ７５％およびＰＥＧ ２５％を含み、商品名Kollicoat IRの下に入手可能である。
即時放出性ポリマーがEudragit E100を含む場合、ポリマーはそれ自体で、またはブレンドとして使用することができる。適当には、ブレンドは１種類またはそれ以上の溶解調節剤および１種類またはそれ以上の滑沢剤を含み得る。適当には、ポリマーは約３０〜約９０％ｗ／ｗの量で使用され、溶解調節賦形剤は約０〜約７０％ｗ／ｗの量、例えば、５〜７０％ｗ／ｗの範囲で使用され、滑沢剤は約３０％ｗ／ｗまでの量で使用される。好ましくは、ポリマーブレンドはさらに０％〜約５％の範囲の可塑剤および０〜３０％ｗ／ｗの範囲の加工剤を含む。適当なポリマーブレンドはポリマー、例えば、Eudragit E100約５３％、滑沢剤、例えば、ステアリルアルコール約１２％、加工助剤、例えば、ポリエチレンオキシド約２０％、補強助剤、例えば、タルク約１０％およびコ−ポビドン約５％を含む。適当なブレンドは例えばWO 02/060385に記載されており、該ブレンドは出典明示により本明細書の記載とする。
即時放出性ポリマーはヒドロキシエチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含み得る。さらに、２種類またはそれ以上のポリマーを併用して所望の特性を有するブレンドを形成することができる。例えば、成分の新規ブレンディングがｐＨ依存性であるEudragit 4135Fのようなポリ(メタクリレート)をこの特性と無関係にする能力を有することがWO 02/060384から知られている。適当な即時放出性またはパルス放出性ブレンドは約２０〜８０％ｗ／ｗの量の１種類またはそれ以上のセルロース誘導体、例えば、Klucelとして商業的に入手可能な種々の分子量のヒドロキシプロピルセルロース誘導体、例えば、それぞれ約８００００および約１４００００の分子量を有するKlucel EFおよびKlucel JF、それぞれ、約３２％、５〜３０％の滑沢剤、例えば、ステアリルアルコール約１２％ｗ／ｗ、および２０〜９０％ｗ／ｗのポリマー、例えば、約２３％Eudragit 4135Fを含むことができる。好ましくは、かかるブレンドを本発明のカプセルシェルに用いる。上記したEudragit 4135Fをベースとする遅延放出性成分に溶接する場合、かかる溶接は水和による示差膨潤の結果として分離することがある。
上記即時放出性ポリマーの２０〜３００ミクロン厚フィルムが消化管の環境中にて５分間未満に溶解することができることが判明する。しかしながら、１種類またはそれ以上のかかる即時放出性ポリマーをベースとするフィルムを、Eudragitポリマーを含有するポリマーまたはポリマーブレンドのような種々のポリマーから製造された本体に例えば超音波によって溶接するべきである場合、フィルムのポリマーを溶接されるべき本体に含まれるポリマーとブレンドするのが好ましい。
本発明の実施態様による剤形のいずれか１つにおいて上記ポリマーをベースとする本体／フィルム手段の組み合わせ、およびカプセルシェル／リンカーの組み合わせを使用することができる。例えば、第１の実施態様による剤形はEudragit 4135Fを含む本体ならびにEudragit E100および／またはEudragit L100を含むフィルム手段を含むことができる。例えば、本体はEudragit 4135Fを含むことができ、第１フィルム手段および第２フィルム手段はそれぞれEudragit E100またはEudragit L100を含むことができるか、または、別法として、第１フィルム手段はEudragit E100を含むことができ、第２フィルム手段はEudragit L100を含むことができる。
一般に、本発明で用いるのに適した溶解調節賦形剤としては、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Explotab、架橋ＰＶＰ、例えば、KollidonCL、コポビドン、例えば、Kollidon VA 64またはデンプン、例えば、デンプン1500；膨潤剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドンとしても知られている）、例えば、ISP−plasdoneまたはBASF−Kollidonおよび主に低いＫ値のもの、例えば、Ｋ−１５、Ｋ２５およびＫ−３０；セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；吸上剤、例えば、低分子量溶質、例えば、マンニトール、ラクトースおよびデンプン；無機塩、例えば、塩化ナトリウム（典型的には、５〜１０％）が挙げられる。適当な滑沢剤またはグライダントとしては、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、ヒュームドシリカおよびそれらの組み合わせが挙げられる。適当な可塑剤としては、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、ビニルピロリドングリコールトリアセタート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、プロピレングリコール、またはヒマシ油；およびそれらの組み合わせまたは混合物が挙げられる。ポリマーの選択はどの可塑剤が使用に適しているかを決定するであろうし、このことは当業者であれば明らかであろう。例えば、約５％のレベルのトリアセチンはE100または4135Fについての使用には好ましくないが、Eudragit RSまたはRL、またはＰＶＡについての使用には適している。
本発明の剤形をOpadryフィルムコーティング系のようなポリマーコーティングで全体的にまたは部分的に被覆して、例えば、その放出特性に影響を及ぼすこと、および／または他の脆弱なフィルム手段を保護すること、および／または剤形の外観を変えることなどができる。コーティング剤は、上記Eudragitポリマーのような、胃または腸の環境のような所定のｐＨの環境中にて溶解するかまたはさもなければブリーチする遅延またはパルス放出性ポリマーを含み得る。典型的なかかるポリマーは腸の中で溶解する腸溶性ポリマーEudragit L30D 5Sである。例えば、上記即時放出性ポリマーから製造されたカプセルシェルをかかるコーティング剤で被覆することができる。かかるコーティング剤を支持体に塗布するためのプロセスは当該技術分野において周知であり、剤形の構成部品に適用可能である。一般に、医薬物質を充填する前に、剤形の構成部品、例えば、第１または第２本体、カプセルシェルなどにかかるコーティング剤を塗布するのが好ましい。なぜならば、かかるコーティング剤を塗布するための典型的なプロセスは支持体を高温に加熱することを含んでおり、含まれている医薬物質にとって有害である可能性があるからである。
剤形は１種類またはそれ以上の医薬物質、例えば、医薬物質を組み合わせたものを含有する、経口剤形としての提供に特に適している。２つ以上のキャビティが存在する場合、それぞれのキャビティは、投与後の同じ時点または異なる速度もしくは時点で、または患者の胃腸系中の場所で放出される同一または異なる医薬物質を含むことができる。加えて、または別法として、２つまたはそれ以上のキャビティの各々は、患者への投与前に接触し合うことが適当ではない個々の物質を含むことができる。有利には、本発明は変動可能な薬物含有量および／または薬物放出特性を有する剤形を提供して、特定の投与要求に合わせて調製された剤形を提供することができる。キャビティ（複数も可）に含まれている医薬物質（複数も可）はいずれもの適当な形態、例えば、粉末、ペレット、顆粒、半流動体または液体の形態で存在し得る。
本発明の剤形は、種々のプロセスにより調製することができる。２つのキャビティを含む剤形を製造するための典型的な方法は、以下の工程を含む：
１．例えば適当なポリマーの射出成形により、本体を成形すること、および例えばホットメルト押出により、フィルム手段を成形すること。
２．任意に、該本体にポリマーコーティングを塗布すること。
３．第１または第２キャビティに医薬物質を充填すること。
４．このようにして充填したキャビティをフィルム手段で密閉すること。
５．第２または第１キャビティに同一または異なる医薬物質を充填すること。
６．このようにして充填したキャビティを密閉すること。
１．例えば適当なポリマーの射出成形により、本体を成形すること、および例えばホットメルト押出により、フィルム手段を成形すること。
２．任意に、該本体にポリマーコーティングを塗布すること。
３．第１または第２キャビティに医薬物質を充填すること。
４．このようにして充填したキャビティをフィルム手段で密閉すること。
５．第２または第１キャビティに同一または異なる医薬物質を充填すること。
６．このようにして充填したキャビティを密閉すること。
剤形が、２つの反対方向を向いている開口部、すなわち上方を向いている開口部および下方を向いている開口部を有する場合、上方を向いているキャビティに対して工程３および４を行い、次いで、他方のキャビティが上向きになるように本体をひっくり返し、次いで、工程５および６を行うのが好ましい。
本発明の別の態様において、本発明の構成部品、例えば、本発明の剤形で使用するための、開口部を有していてそこにポリマーフィルムを連結させるのに適している少なくとも１つのキャビティを含む本体もまた提供される。
ここで、本発明の剤形および／またはその構成部品の縦方向の平面図および垂直図を示す図１〜１２を引用して上記剤形の詳細を記載する。
図１に関して、第１キャビティ１２および第２キャビティ１３を含む、縦断面が「Ｈ」字形の本体１１を有する剤形が示されており、該第１キャビティおよび該第２キャビティはそれぞれ第１開口部１４および第２開口部１５を有する。本体１１は射出成形により遅延溶解ポリマーから製造される。第１開口部１４および第２開口部１５は、開口部１４、１５のそれぞれのリム１８、１９に超音波溶接により連結される第１フィルム手段１６および第２フィルム手段１７によってそれぞれ密閉される。第１フィルム手段１６および第２フィルム手段１７はそれぞれの第１キャビティおよび第２キャビティに対して凸状のブリスターを形成する。第１フィルム手段１６は剤形に遅延放出特性を与える物質、例えば、Eudragit 4135Fを含むことができ、第２フィルム手段１７は即時放出を与える物質、例えば、Eudragit E100を含むことができる。本体はベース壁１１０、およびベース壁１１０からそれぞれ上方および下方に延びていてキャビティ１２、１３を画定するスカート壁１１１、１１２を含む。キャビティ１２および１３は医薬物質（図示していない）および所望によりいずれかの医薬上許容される担体を含んでいる。
図２に関して、上面２３から延びていて第１開口部２８および第２開口部２９を画定している共通リムで終わるスカート壁２６によって画定されている第１キャビティ２４および第２キャビティ２５を有する上面２３を有するベース壁２２を有する、断面が概略「ｗ」字形の本体２１を含む剤形が示されている。第１フィルム手段２１０および第２フィルム手段２１１は第１開口部２８および第２開口部２９の概略平坦なシールである。第１キャビティ２４および第２キャビティ２５はベース壁２２を横切って隔壁２１２によって分けられている。第１フィルム手段２１０および第２フィルム手段２１１は即時放出を与える物質を含むことができ、本体は遅延放出を与える物質を含むことができる。単一の共通フィルム（２１０、２１１）で両方の開口部２８、２９を密閉することができる。
図２Ａに関して、図２の剤形の変形例が示されており、対応する部分は対応して番号が付けられている。第２本体２１３は第１本体２１と接合されている。
図３に関して、ベース壁２２がベース壁２２の薄肉領域の形態の脆弱部分３１を含む図２の剤形の変形例である剤形が示されている。該脆弱部分３１は即時放出性物質を含むことができ、フィルム手段２１０および２１１は遅延放出性物質を含むことができる。
図４はフィルム手段を除く図２および図３の剤形の平面図を示す。薄肉領域３１の形状および位置は点線で示している。
図５に関して、第１キャビティ５２を有する、断面が概略「Ｕ」字形の本体５１を含む剤形が示されている。第１フィルム手段５３は本体５１のベース壁５６から上方に延びているスカート壁５５のリム５４にて第１キャビティ５２を密閉している。第１フィルム手段５３の上方に位置する第２フィルム手段５７は第２キャビティ５８を画定している。キャビティ５２およびキャビティ５８は共に医薬物質（図示していない）を含んでいる。第１フィルム手段５３は実質的に平坦なベース壁５６に対して平坦なブリスターまたは凹状のブリスターを形成することができる。第２フィルム手段５７は実質的に平坦なベース壁５６に対して平坦なブリスターまたは（図示するように）凸状のブリスターを形成することができる。第２フィルム手段５７は第１フィルム手段５３の上方に位置しており、該第１フィルム手段５３と接触しており、該第１フィルム手段５３と接合している。
図６に関して、図５の剤形の変形例である剤形６０が示されている。この実施態様において、第１フィルム手段６１は第２フィルム手段６２と本体６４のベース壁６３との間に位置する。本体６４はスカート壁６６から内側へ延びているレッジ６５を有しており、該レッジは第１フィルム手段６１と本体６４との間の接合点を支持および提供する手段として役立つ。それにより第１キャビティ６７および第２キャビティが画定される。
図７に関して、開口部７３を有する第１キャビティ７２を有する第１本体７１、および開口部７６を有する第２キャビティ７５を含む第２本体７４を含む剤形が示されている。本体７１、７４は溶接部７１３にて第１本体７１および第２本体７４のベース壁７１１、７１２からそれぞれ上方および下方に延びているスカート壁７９および７１０のそれぞれのリム７７および７８の周りで接合し合っている。フィルム手段７１４は７１５にて本体７１のスカート壁７９に溶接されて開口部７３を密閉している。各キャビティ７２および７５は医薬物質（図示していない）を含んでいる。第１本体７１は即時放出性物質を含むことができ、第２本体７４およびフィルム手段７１４は遅延放出性物質を含むことができる。
図８Ａおよび図８Ｂは、超音波溶接を形成するのに適している、図１の剤形のリム１８の構造を示す。リム１８は概略平らな上方を向いている表面領域１８１を含んでおり、該領域はその外周が小さい立ち上がり縁部１８２で囲まれている。平らな面１８１上に小さい立ち上がりリッジ（図示していない）を設けて溶接の形成を容易にすることができる。図８Ａに示されるようにリム１８の上方にてフィルム材のシート１６１を位置決めし、次いで、シート１６１上に超音波ホーン（図示していない）を降ろして表面１８１に対してシート物質１６１を圧縮および溶接し、同時に、エッジ部１６２にてシート物質１６１を切断することによりフィルム手段１６１が平面１８１に溶接される。図８Ｂに示されるように、それによりフィルム手段１６が本体１１への溶接によっておよび縁部１８２によって接合される。
図９は図１の剤形の斜視図を示す。
図１０に関して、剤形１００の縦断面図が示されている。この剤形は、第１キャビティ１０２を画定しているカプセルシェルを含む第１本体１０１を含む。該カプセルシェル１０１は実質的に円筒形であり、開口部１０３および対向密閉端１０４を有する。カプセルシェル１０１はわずかに先細りしており、開口部１０３よりも密閉端１０４の方が狭くなっている。開口部１０３は環状リム１０５で囲まれている。
第１開口部１０３に対するクロージャー部を含む第２本体２００が提供される。第２本体２００は概略円筒形のものであり、該第２本体は、開口部１０３の内部輪郭と概略一致していてカプセルシェル１０１の開口部１０３にプラグ−コンセントの関係で滑り嵌めすることができる、レッジ２０３によって囲まれているプラグ部２０２を形成する表面２０１を有する。リム１０５およびプラグ部２０２は共にWO 01/08666の図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃならびに対応する明細書の記載に記載されている方法と同様にプロファイルされて、WO 01/08666に記載されている方法を使用してリム１０５とプラグ部２０２および／またはレッジ２０３との間での超音波溶接の形成を容易にすることができる。
第２キャビティ２０４は該本体２００中において概略円筒状の凹形の形態で第２本体２００中にて提供されるが、キャビティ２０４はいかなる他の好都合な形状であってもよい。第２本体２００が図示されるようにクロージャーとして適当な位置にある場合に、キャビティ２０４は第１本体１０１の密閉端１０４の方に向いている第２開口部２０５を有する。
第２開口部２０５は、図示した構造では第１キャビティ１０２と第２キャビティ２０４との間にあるフィルム２０６によって密閉されている。開口部２０５はリムで囲まれており、表面２０１とフィルム２０６との間での超音波溶接により開口部２０５のリムの周りにフィルム２０６が付着している。公知技術を使用して、例えば、開口部２０５の直径よりも大きい直径の環状先端を有するソノトロード（技術用語）を使用して、このように開口部２０５のリムの周りにフィルム２０６を溶接することができる。
カプセルシェル１０１およびフィルム２０６は即時放出性ポリマーから製造されてもよく、本体２００は即時放出性ポリマーから製造されてもよいか、または不溶性、遅可溶性または遅延／パルス放出性のポリマーから製造されてもよい。このような構造において、第１キャビティ１０２および第２キャビティ２０３は、投与前に接触させるべきではない異なる物質、例えば、それぞれ、医薬物質および固体酸のようなｐＨ調整剤をそれぞれ含むことができて、経口投与後にカプセルシェル１０１およびフィルム２０６がブリーチされた場合にのみ混合が生じるようにすることができる。
図１１に関して、さらなる剤形３００の縦断面図が示される。この剤形は、表面２０１の反対側の第２本体２００の表面２０７が第２プラグ部２０８および第２周囲レッジ２０９を形成している以外は図１０に示されるものと構造上同一の概して３０１として示される第１および第２本体を含む。
剤形３００は、シェル１０１と概略類似する先細り円筒形のさらなるカプセルシェル３０２を含み、該カプセルシェルはリム３０５で囲まれている開口部３０４、および対向密閉端３０６を有しており、さらなるキャビティ３０３を画定している。第２本体２００はまたこのさらなるカプセルシェル３０２の開口部３０４に対するクロージャーとしても働き、プラグ部２０８が開口部３０４に滑り嵌めされる。プラグ部２０２、２０８は、実験的に決定することができる適当なプロファイルおよび寸法を有しており、プラグ部２０２および２０８が開口部１０３、３０４に滑り嵌めされる。
図示するように所定の位置にある場合、開口部３０４のリム３０５は図１０の剤形と類似した方法でプラグ部２０８およびレッジ２０９と接触している所定の位置で超音波溶接することができる。図１１に示される構造において、第２本体２００は２つのカプセルシェル１０１と３０２との間の「リンカー」を含む。図１１では２つのカプセルシェル１０１、３０２は同じような大きさで示されているが、キャビティ１０２、３０３に含まれている物質の量が異なる結果として、それらはもちろん異なる大きさのものであり得る。
図１２に関して、第２本体２００についてのいくつかの適当な寸法が以下のとおり見出されている。全円柱直径Ｄは約７.５ｍｍである。平らな環状リム表面の幅Ａは１.０〜１.５ｍｍであり、フィルム２０６との適当な溶接を行うことができる。プラグ部の高さＢは０.５〜０.６ｍｍであり、プラグ部のベース部の周りのステップの幅Ｃは典型的にはカプセルシェル１０１または３０２の肉厚とほぼ同一であり、例えば、典型的には、約０.３ｍｍである。キャビティ２０４は典型的には直径約４〜４.５ｍｍおよび深さ１〜２ｍｍである。
したがって、図１１に示される剤形３００は第１カプセルシェル１０１、第２本体２００およびさらなるカプセルシェル３０２の線状配列を含み、第２本体は第１カプセルシェル１０１とさらなるカプセルシェル３０２との間でリンカーとして働く。
例えば、カプセルシェル１０１および３０２はEudragit E100またはヒドロキシプロピルセルロースブレンドのような即時放出性ポリマーから製造され得る。本体２００はEudragit 4135Fブレンドのような遅延／パルス放出性ポリマーから製造されていてもよく、フィルムは典型的には２０〜３００ミクロン厚のヒドロキシエチルセルロースを含む即時放出性ポリマーであり得る。
このような構造において、第１キャビティ１０２および第２キャビティ２０３は投与前に接触すべきではない異なる物質、例えば、それぞれ医薬物質および固体酸のようなｐＨ調整剤をそれぞれ含むことができて、経口投与後にカプセルシェル１０１およびフィルム２０６がブリーチされた場合にのみこれらの物質が混合されるようにすることができる。キャビティ３０３は例えば経口投与後にシェル３０２および本体２００のアセンブリーが腸に到達した場合にのみ放出されるさらなる物質、例えば、医薬物質を含むことができる。
キャビティ１０２、２０４、３０３は所望の量の医薬物質を含むのに適当な容積を有するものであり得る。例えば、キャビティ１０２、３０３は各々特定物質約２５０ｍｇを含むのに適するものであってよく、キャビティ２０４は物質約２ｍｇを含むのに適するものであってよい。
カプセルシェル１０１、３０２はEudragit L30D 5Sのような腸溶性ポリマーのコーティング剤（図示していない）で被覆され得る。
剤形１００、３００は以下のとおり充填され組み立てられ得る。
カプセルシェル１０１、３０２を準備し、任意の段階で標準的なコーティング方法を使用してカプセルシェル１０１、３０２の一方または両方をEudragit L30D 5Sのような腸溶性ポリマーで被覆する。
開口部２０５を上に向けた状態の第２本体２００を準備し、キャビティ２０５中に物質を導入する。フィルム２０６を表面２０１の所定の位置で溶接する。
開口部１０３を上に向けた状態のカプセルシェル１０１を準備し、キャビティ１０２中に物質を導入する。次いで、表面２０１を下に向けた状態の第２本体２００を準備し、本体２００をクロージャーとして適当な位置で開口部１０３に嵌め込む。次いで、ソノトロードを密閉端１０４または表面２０７のいずれかに適用してリム１０５とレッジ２０３との間の接触点に超音波エネルギーを伝える。別法として、この接触点のすぐ隣のリム１０５の外面にソノトロードを図示した水平方向に適用することができる。必要な場合には、開口部３０４を上に向けた状態のカプセルシェル３０２を準備し、キャビティ３０３中に物質を導入する。次いで、第２本体２００が一番下にある状態のシェル１０１および第２本体２００のアセンブリーを準備し、該本体２００をクロージャーとして適当な位置で開口部３０４に嵌め込む。次いで、ソノトロードを密閉端３０６に適用してリム３０５とレッジ２０９との間の接触点に超音波エネルギーを伝える。別法として、この接触点のすぐ隣のリム３０５の外面にソノトロードを図示した水平方向に適用することができる。
図１３は、第１の実施態様の剤形１３０、すなわち、図１、８および９への充填方法を示す。図１３Ａに示すように、開口部１４を有する第１キャビティ１２が上を向くようにした配向した本体１１を準備する。図１３Ｂに示すように、適当な充填手段（図示していない）によって医薬物質１３１をキャビティ１２に導入する。図１３Ｃに示すように、上記したように開口部１４にフィルム手段１６を超音波溶接して該開口部１４を密閉する。図１３Ｄに示すように、剤形をひっくり返して、開口部１５を有する第２キャビティ１３が上を向くように本体１１を配向する。図１３Ｅに示すように、適当な充填手段（図示していない）によって医薬物質１３２をキャビティ１３に導入する。図１３Ｆに示すように、上記したように開口部１５にフィルム手段１７を超音波溶接して該開口部１５を密閉する。このようにして製造した剤形１３０にここでさらなる処理、例えば、コーティングを施してもよい。
（原文に記載なし）
Claims (41)
- 医薬物質の保持に適しており、胃腸環境において制御された薬物放出特性を提供するように該医薬物質を放出することができる多成分医薬剤形であって、開口部を有する少なくとも１つのキャビティを有する本体および該本体と接合していて開口部を密閉しているフィルム手段によって特徴付けられる多成分医薬剤形。
- 本体および／またはフィルム手段が、ＧＩ環境において該剤形が開いて医薬物質を放出するような物質から製造されるものである、請求項１記載の多成分医薬剤形。
- フィルム手段が溶接によって本体と接合している、請求項１または請求項２記載の多成分医薬剤形。
- 溶接が超音波溶接である、請求項３記載の多成分医薬剤形。
- 本体が、第１開口部および第２開口部をそれぞれ有する第１キャビティおよび第２キャビティ、ならびに本体と接合していて該第１開口部および第２開口部を密閉している第１フィルム手段および第２フィルム手段を含む、請求項１〜４いずれか１項記載の多成分医薬剤形。
- 本体が上面を有するベース壁を含み、第１キャビティが該ベース壁の上面から延びていて第１開口部を画定しているリムで終わるスカート壁によって画定されており、第２キャビティが該ベース壁の下面から延びていて第２開口部を画定しているリムで終わるスカート壁によって画定されている、請求項５記載の多成分医薬剤形。
- 第１フィルム手段および／または第２フィルム手段がそれぞれの第１キャビティおよび／または第２キャビティに対して凸状のブリスターである、請求項６記載の多成分医薬剤形。
- 第１フィルム手段および／または第２フィルム手段が第１キャビティおよび／または第２キャビティに対して実質的に平面である、請求項６記載の多成分医薬剤形。
- 本体が上面を有するベース壁を含み、第１キャビティおよび第２キャビティが共に該ベース壁の上面から延びていてそれぞれの第１開口部および第２開口部を画定しているリムで終わる隣接しているスカート壁によって画定されており、本体と接合している第１フィルム手段および第２フィルム手段が第１開口部および第２開口部の両方を密閉している、請求項１〜５いずれか１項記載の多成分医薬剤形。
- 第１キャビティと第２キャビティとが隣接しており、かつ、共通のスカート壁によって分けられており、それらの開口部のリムが実質的に同一平面にある、請求項９記載の多成分医薬剤形。
- フィルム手段が第１フィルム手段と第２フィルム手段との間で医薬物質を保持するのに適したコンパートメントを画定している第１および第２離間用フィルム手段を含む、請求項１〜４いずれか１項記載の多成分医薬剤形。
- 本体がベース壁および該ベース壁から延びていて開口部を画定しているリムで終わるスカート壁を含み、該開口部が第１フィルム手段によって密閉されており、第２フィルム手段が第１フィルム手段の下方にあって第１フィルム手段と第２フィルム手段との間で上部コンパートメントを画定している、請求項１１記載の多成分医薬剤形。
- 本体がベース壁および該ベース壁から延びていて開口部を画定しているリムで終わるスカート壁を含み、第１開口部が第１フィルム手段によって密閉されており、第２フィルム手段が第１フィルム手段とベース壁との中間にあって第１フィルム手段と第２フィルム手段との間で第１コンパートメントを画定しており、第２フィルム手段とベース壁との間で第２コンパートメントを画定している、請求項１１記載の多成分医薬剤形。
- スカート壁が第２フィルム手段と接合する内部レッジを有する、請求項１３記載の多成分医薬剤形。
- 開口部を有する第１キャビティ、および開口部を有する第２キャビティを含む第２本体を含む請求項１記載の剤形であり、これらの本体同士が各開口部のそれぞれのリムの周りで接合しており、フィルム手段が第１キャビティと第２キャビティとを分けている、請求項１記載の剤形。
- 第１開口部および対向密閉端を有する、第１キャビティを画定している第１カプセルシェルを含む第１本体を含む請求項１５記載の剤形であり、
第２本体が第１開口部に対するクロージャー部を含み、該第２本体がクロージャーとして適当な位置にある場合に該第２本体が第１本体の密閉端の方を向いている第２開口部を有する第２キャビティを画定しており、
該第２開口部がフィルム手段によって密閉されていて該フィルム手段が第１キャビティと第２キャビティとの間にある、
請求項１５記載の剤形。 - 第２本体がプラグとコンセントとの関係で第１開口部に嵌っている、請求項１６記載の剤形。
- さらなる開口部および対向密閉端を有する、さらなるキャビティを画定している第２カプセルシェルをさらに含む請求項１６または１７記載の剤形であり、
第２本体がこの第２カプセルシェルのこのさらなる開口部に対するクロージャー部を含む、
請求項１６または１７記載の剤形。 - 第２本体がプラグとコンセントとの関係でさらなる開口部に嵌っている、請求項１８記載の剤形。
- 第２本体が、該第２本体が第１カプセルシェルに対するクロージャーとして適当な位置にある場合に該第１カプセルシェルの密閉端の方を向いている第１表面であって第２キャビティが形成されている第１表面、および該第２本体が第１カプセルシェルに対するクロージャーとして適当な位置にある場合に第２カプセルシェルの密閉端の方を向いている反対側の表面を有する、請求項１８または１９記載の剤形。
- 第１キャビティを画定しており、かつ、第１開口部を有する第１カプセルシェル、
プラグとコンセントとの関係で第１開口部に嵌っている第２本体（ここで、該第２本体はフィルム手段によって密閉されている第２開口部を有する第２キャビティをその中に有していて、第２本体がそのように第１開口部に嵌まっている場合に該フィルム手段が第１キャビティと第２キャビティとの間にある）、および
さらなるキャビティを画定しており、かつ、第２本体がプラグとコンセントとの関係で嵌っているさらなる開口部を有するさらなるカプセルシェル
の線状配列を含む、請求項１８、１９または２０記載の剤形。 - カプセルシェルが即時放出性ポリマーから製造されるものである、請求項１６〜２１いずれか１項記載の剤形。
- ２つのカプセルシェルが共に即時放出性ポリマーから製造されるものである、請求項２２記載の剤形。
- 第２開口部を密閉しているフィルム手段が即時放出性ポリマーを含む、請求項１〜２３いずれか１項記載の剤形。
- 第１カプセルシェルおよびさらなるカプセルシェルならびにフィルム手段が即時放出性ポリマーであり、第１キャビティおよび第２キャビティがそれぞれの即時放出用医薬物質を封入する、請求項１８〜２４いずれか１項記載の剤形。
- 剤形の構成部品が溶接により接合している、請求項１〜２５いずれか１項記載の剤形。
- 即時放出性ポリマーがEudragit E100またはそのブレンドを含む、請求項２２〜２６いずれか１項記載の剤形。
- 即時放出性フィルム手段がヒドロキシエチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロースまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項２４〜２７いずれか１項記載の剤形。
- フィルム手段が２０〜３００ミクロン厚である請求項２４〜２８いずれか１項記載の剤形。
- ポリマーコーティング剤で被覆された、請求項１〜２９いずれか１項記載の剤形。
- コーティング剤が、所定のｐＨの環境において溶解するかまたはブリーチされる遅延またはパルス放出性ポリマーを含む、請求項３０記載の剤形。
- 該ポリマーが腸溶性ポリマーである、請求項３１記載の剤形。
- 添付図面の図１または図１０もしくは１１を引用して明細書に実質的に記載されている、請求項１〜３２いずれか１項記載の剤形。
- 本体が遅延放出性ポリマーを含み、フィルム手段が即時放出性ポリマーを含む、請求項１〜１４いずれか１項記載の剤形。
- 第１フィルム手段が即時放出性ポリマーを含み、第２フィルム手段が遅延放出性ポリマーを含む、請求項５〜１４いずれか１項記載の剤形。
- 遅延放出性ポリマーがEudragit 4135FもしくはEudragit L100またはそのブレンドを含み、即時放出性ポリマーがEudragit E100またはそのブレンドを含む、請求項３４または３５記載の剤形。
- 開口部を有しており、かつ、ポリマーフィルムと接合するのに適している少なくとも１つのキャビティを含む、請求項１〜３６いずれか１項記載の医薬剤形における使用に適した本体。
- 遅延放出性ポリマーまたは即時放出性ポリマーを含む、請求項３７記載の本体。
- ポリマーが遅延放出性ポリマーを含む、請求項３８記載の本体。
- 遅延放出性ポリマーがEudragit 4135Fを含む、請求項３９記載の本体。
- 本体が２つのキャビティを含んでいてもよい請求項１〜３６いずれか１項記載の剤形の製造方法であって、以下の工程：
１．本体を、例えば、適当なポリマーの射出成形により、成形すること、
２．該本体にポリマーコーティングを塗布してもよいこと、
３．第１キャビティに医薬物質を充填すること、
４．フィルム手段で第１キャビティを密閉すること、
５．第２キャビティに同一または異なる医薬物質を充填すること、
６．第２キャビティを密閉すること
を含む、方法。
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