JP2005538080A

JP2005538080A - ２−デオキシ−ｌ−リボースの合成方法

Info

Publication number: JP2005538080A
Application number: JP2004521271A
Authority: JP
Inventors: カン，ジャエ−サン; ユン，ミ−ホン; リー，サン−ダエ; ジェオン，ビョング−チャン; シン，ジェオン−ア
Original assignee: サムチュリーファーム．カンパニー，リミテッド
Priority date: 2002-07-15
Filing date: 2003-07-15
Publication date: 2005-12-15
Also published as: CA2492558A1; EP1556396A4; KR20040006826A; US7304154B2; CN1668626A; KR100446560B1; WO2004007513A1; EP1556396A1; US20050176950A1; AU2003281047A1

Abstract

【課題】
本発明は、低コストで、反応及び精製が容易であるうえ、簡単な工程で大量に合成することができる２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法を提供する。
【解決手段】
本発明は、保護段階、３−，４−ＯＨ基活性化段階、転置段階、脱保護段階といった計４段階の反応からなる。
本発明は、自然界に存在し、Ｄ−グルコースから容易に合成することもできる２−デオキシ−Ｌ−リボースを原料として用い、簡単な工程で合成することができることから、従来合成方法に比べて装置コスト、原料コスト及び運転コスト面において優れた、２−デオキシ−Ｌ−リボースを低コストで生産する方法を提供することができる。

Description

本発明は、下記式１の化合物を合成する方法に係り、より詳細には、２−デオキシ−Ｄ−リボースを原料とし、反応、分離及び精製工程が容易なので大量合成が可能で費用効率の高い、式１の化合物、即ち２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法に関する。

［化１］

最近、無加工の、または変性されたＬ−ヌクレオシドが坑ウイルス剤として注目を浴びている。Ｌ−チミジン、Ｌ−２’−チアシチジン（３ＴＣ）、Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン（Ｌ−ｄｄＣ）などの幾つかのＬ−ヌクレオシドは、Ｄ−異性体に比べて毒性が極めて少なく、優れた抗ウイルス効果を奏する。また、Ｌ−ヌクレオシドはアンチセンスオリゴヌクレオチド療法（ａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｔｈｅｒａｐｙ）において良い効果を得ている。

このため、自然界に存在しないＬ−ヌクレオシドを効率よく合成するための多くの試みが行われている。中でもＬ−ヌクレオシドの主要中間体として使用可能なＬ−糖、特に２−デオキシ−Ｄ−リボースとＬ−リボースの誘導体を安価に大量生産する方法に焦点が当てられている。

従来の２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法としては、Ｄ−リボースやＬ−アラビノースまたはＬ−アスコルビン酸から合成する方法などが公知である。（ＷＯ９８３９３４７，ＣＳ２７４３９４Ｂ１，ＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｓ１９９９，１８（１１＆１２），２３５７−２３６５，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２０００，１１，１８６９−１７６，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ１９９９，１（１０），１５１７−１５１９）

しかしながら、これらの方法は、高価で強い毒性を持った試薬が使用され、分離および精製しにくく、全体収率が低いため、工業的規模での大量生産には向いていない。

したがって、本発明の目的は、低コストで、反応及び精製が容易であるうえ、簡単な工程で大量に合成することができる２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法を提供することにある。

上記目的を達成するために、本発明は、保護段階、活性化段階、２−デオキシ−Ｄ−リボースの３−及び４−ＯＨ基転置段階、脱保護段階といった計４段階の反応を行い、式１の化合物を合成する方法を提供する。

本発明の２−デオキシ−Ｌ−リボース合成方法は、（Ａ)酸の存在下で２−デオキシ−Ｄ−リボースをアルコール類と反応させることで、２−デオキシ−Ｄ−リボース中のアルデヒド基がアセタールの形で保護される、２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−Ｄ−リボピラノシドを調製するための保護段階（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｓｔｅｐ）と、（Ｂ）塩基の存在下で有機スルホニルハライドと前記２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−Ｄ−リボースとを反応させることで、２−デオキシ−Ｄ−リボースの３−及び４−位置のＯＨ基が活性化される、２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アルカンスルホニル）−Ｄ−リボースまたは２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アリールスルホニル）−Ｄ−リボースを調製するための活性化段階（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓｔｅｐ）と、（Ｃ）有機酸の金属塩と、前記２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アルカンスルホニル）−Ｄ−リボースまたは２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アリールスルホニル）−Ｄ−リボースとを反応させることで、３−ＯＨ基と４−ＯＨ基の空間配置が反転した２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３−アシル−Ｌ−リボース及び２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−４−アシル−Ｌ−リボースの混合物を調製するための転置段階（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎｓｔｅｐ）と、（Ｄ）前記（Ｃ）の段階の調製物を、酸、塩基と段階的に反応させて２−デオキシ−Ｌ−リボースを調製するための脱保護段階（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｓｔｅｐ）と、を含む。

本発明によれば、容易に到達できる温度および圧力の範囲内で反応及び精製が容易な、低コストで毒性の低い試薬を使用した２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法が提供される。加えて、本発明によれば、自然界に多く存在し、Ｄ−グルコースからも容易に合成できる２−デオキシ−Ｄ−リボースを原料として用い、簡単な工程で合成することができることから、従来合成方法に比べて、装置コスト、原料コスト及び運転コスト面において優れており、非天然物である２−デオキシ−Ｌ−リボースを低コストで生産する方法が提供される。

以下、本発明を各段階別に詳しく説明する。

（１）保護段階（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｓｔｅｐ）
酸の存在下で式２の化合物２−デオキシ−Ｄ−リボースをアルコール類と反応させ、アセタールの形の保護基が形成される段階である。

［化２］［化３］

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜５の低級アルキル基、ベンジル基または置換ベンジル基を示す。）

この段階において、酸は塩酸、硫酸のような無機酸と、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸とを含み、酸の濃度は１〜１０％とすることが望ましい。使用されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルキルアルコールとベンジルアルコールまたは置換ベンジルアルコールなどが挙げられる。

（２）３−，４−ＯＨ基活性化段階：２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アルカンスルホニル）−Ｄ−リボースまたは２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アリールスルホニル）−Ｄ−リボースの調製
有機塩基と有機スルホニルハライドとの反応で、前記式３の化合物の３−，４−ＯＨ基がスルホン基に変換された式４の化合物、すなわち２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アルカンスルホニル）−Ｄ−リボースまたは２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アリールスルホニル）−Ｄ−リボースを得る段階である。この反応の目的は、後の反応のために３−，４−ＯＨ基を活性化することである。

この段階における有機スルホニルハライドとしては、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメチルスルホニルクロライドのような低級アルカンスルホニルハライドと、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドのようなアリールスルホニルハライドとが使用される。反応条件などは基本的な有機合成の手法に従う。

［化３］［化４］

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜８の低級アルキル基、置換または非置換のベンジル基を示し、Ｒ^２は炭素数１〜８の低級アルキルスルホニル基、置換アリールスルホニル基または非置換アリールスルホニル基を示す。）

（３）転置（Ｄ−糖からＬ−糖への転換）段階：２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３−アシル−Ｌ−リボース及び２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−４−アシル−Ｌ−リボースの混合物の合成
式４の化合物と有機酸の金属塩との反応により、３−及び４−位置の炭素の空間配置が入れ替わった式５の混合物、すなわち２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３−アシル−Ｌ−リボース及び２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−４−アシル−Ｌ−リボースの混合物が合成される。

この段階で使用される有機酸の金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのような低級アルキル有機酸の金属塩と、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウムのようなアリール有機酸の金属塩とを挙げることができる。反応時に用いられる溶媒としては、水またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アルコール類のような有機溶媒がすべて使用できるが、反応物質の溶解度を考慮すると、ＤＭＦのような有機溶媒や、有機溶媒と水の混合物を使用するのが望ましい。

［化４］［化５］

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜８の低級アルキル基、置換ベンジル基または非置換ベンジル基を示し、Ｒ^２は炭素数１〜８の低級アルキルスルホニル基、置換アリールスルホニル基または非置換アリールスルホニル基を示し、Ｒ^３は炭素数１〜８の低級アルキル基、置換ベンジル基または非置換ベンジル基を示す。）

（４）脱保護段階（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｓｔｅｐ）
式５の化合物を酸、塩基と段階的に反応させて最終的に式１の２−デオキシ−Ｌ−リボースを得る。この時、前記の酸と塩基は通常の脱保護過程に使用される酸や塩基であればいずれも使用することができる。本発明では、酸処理後に塩基処理を行う方法、塩基処理後に酸処理を行う方法のいずれか都合の良い方法を選ぶことができる。

［化５］［化１］

式１の化合物を精製なしに直ちに次の段階の反応の原料物質として使用することができる。また、固体状のものを得るために、２−デオキシ−Ｄ−リボースの精製法として公知のアニリド誘導体を用いて精製することもできる。

前記の各過程を次のように連続的に示す。

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜８の低級アルキル基、置換ベンジル基または非置換ベンジル基を示し、Ｒ^２は炭素数１〜８の低級アルキルスルホニル基、置換アリールスルホニル基または非置換アリールスルホニル基を示し、Ｒ^３は炭素数１〜８の低級アルキル基、置換ベンジル基または非置換のベンジル基を示す。）

以上に述べた合成方法は、重金属のような毒性物質が使用されていないとともに、容易に到達できる温度と圧力の範囲で、主成分として購入容易な試薬を利用した式１の化合物の簡単な合成方法を提供する。また、主要中間体と最終生成物が再結晶によって精製できるので、特殊な設備がなくても分離、精製が容易である。

反応の出発物質として使用される２−デオキシ−Ｄ−リボースは、自然界に多く存在するだけでなく化学合成によっても容易に得ることができ、全体工程数が少ないため効率よく大量生産することができる。

以下、実施例を参考して本発明をより詳しく説明する。以下の実施例は本発明の合成方法を明瞭に説明するための例に過ぎないものであり、本発明は以下の実施例により範囲が限定または変更されるものではない。また、本発明は、本発明の属する技術分野で通常の知職を有する者によって本発明の技術的思想を外れない合理的な範囲内で以下の実施例の各種条件を変更して適用することができる。

[実施例１]
保護段階：２−デオキシ−１−Ｏ−ブチル−Ｄ−リボースの調製
塩酸濃度３％の、冷却したブチルアルコール５６．４ｍＬに、２−デオキシ−Ｄ−リボース１０ｇを加え、−２℃以下で１６時間攪拌した。１６時間経過後、反応液を１０℃以下に維持しながらトリエチルアミンを加えて中和し、次いで２０〜２５℃で攪拌してろ過し、２０ｍＬのアセトンで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて濃縮した後、精製なしに次の反応に使用した。

[実施例２]
３−，４−ＯＨ基の活性化段階：２−デオキシ−１−Ｏ−ブチル−３，４−ジ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｄ−リボースの調製
上記実施例１から得られた２−デオキシ−１−Ｏ−ブチル−Ｄ−リボースの固体に、ピリジン３６ｍＬ、ｐ−トルエンスルホニルクロライド４２．６ｇを、３０℃を越えないように順に加え、２７〜３０℃で２０時間攪拌した。２０時間経過した後、７５±２℃に昇温して２時間攪拌した。反応が終了した後、混合物を１５〜２０℃まで冷却し、精製水３０ｍＬを入れ、残った混合物をエチルアセテート３０ｍＬで２回抽出した。抽出物を濃縮した後、エタノールとイソプロパノールを入れて冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥して約２３ｇの２−デオキシ−１−Ｏ−ブチル−３，４−ジ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｄ−リボースを得た。

[実施例３]
Ｄ−形糖からＬ−形糖への転換段階：２−デオキシ−１−Ｏ−ブチル−３−ベンゾイル−Ｌ−リボース、２−デオキシ−１−Ｏ−ブチル−４−ベンゾイル−Ｌ−リボースの調製
上記実施例２から得られた化合物２０ｇにｎ−ブタノール７ｍＬ、水４．４ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２７．６ｍＬ、安息香酸カリウム２１．２ｇを加え、１１５℃に昇温して８時間反応させた。反応液を濃縮した後、水とエチルアセテートを入れて水層と有機層とに分離した。有機層を濃縮した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを効率よく濃縮するために残渣に水を入れて共沸させ、次の反応に使用した。

[実施例４]
脱保護段階：２−デオキシ−Ｌ−リボースの調製
上記実施例３から得られた残渣に、水１０ｍＬ、４０％の水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを入れ、常温で３時間攪拌した。反応液に６Ｎの塩酸５０ｍＬを入れ、２５〜３０℃で４時間攪拌して２−デオキシ−Ｌ−リボースを得た。２−デオキシ−Ｄ−リボースの光学異性体として公知のアニリド誘導体の形を経て、純粋な２−デオキシ−Ｌ−リボース３．４ｇの固体を得た。

以上説明したように、本発明は、容易に到達できる温度および圧力の範囲内で反応及び精製が容易な、低コストで毒性の低い試薬を使用した２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法に関する。加えて、本発明は、自然界に多く存在し、Ｄ−グルコースからも容易に合成できる２−デオキシ−Ｄ−リボースを原料として用い、簡単な工程で合成することができることから、従来合成方法に比べて、装置コスト、原料コスト及び運転コスト面において優れており、非天然物である２−デオキシ−Ｌ−リボースを低コストで生産する方法を提供することができる。

Claims

２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法であって、
（Ａ）酸の存在下で２−デオキシ−Ｄ−リボースをアルコール類と反応させることで、２−デオキシ−Ｄ−リボース中のアルデヒド基がアセタールの形で保護される、２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−Ｄ−リボピラノシドを調製するための保護段階（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｓｔｅｐ）と、
（Ｂ）塩基の存在下で有機スルホニルハライドと前記２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−Ｄ−リボースとを反応させることで、２−デオキシ−Ｄ−リボースの３−，４−位置のＯＨ基が活性化される、２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アルカンスルホニル）−Ｄ−リボースまたは２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アリールスルホニル）−Ｄ−リボースを調製するための活性化段階（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓｔｅｐ）と、
（Ｃ）有機酸の金属塩と、前記２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アルカンスルホニル）−Ｄ−リボースまたは２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３，４−ジ−（アリールスルホニル）−Ｄ−リボースとを反応させることで、３−ＯＨ基と４−ＯＨ基の空間配置が反転した２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３−アシル−Ｌ−リボース及び２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−４−アシル−Ｌ−リボースの混合物を調製するための転置段階（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎｓｔｅｐ）と、
（Ｄ）前記２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−３−アシル−Ｌ−リボース及び２−デオキシ−１−Ｏ−アルキル−４−アシル−Ｌ−リボースの混合物を、酸、塩基と段階的に反応させて２−デオキシ−Ｌ−リボースを調製するための脱保護段階（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｓｔｅｐ）と、
の各段階を含むことを特徴とする２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法。
前記保護段階において使用されるアルコール類が、炭素数１〜４の低級アルコール、ベンジルアルコールまたは置換ベンジルアルコールであることを特徴とする請求項１記載の２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法。
前記活性化段階において、前記有機スルホニルハライドが、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメチルクロライドのような低級アルカンスルホニルハライド、またはベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドのようなアリールスルホニルハライドであることを特徴とする請求項１記載の２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法。
前記転置段階において、有機酸の金属塩は、炭素数１〜８の低級アルキル有機酸の金属塩またはアリール有機酸の金属塩であることを特徴とする請求項１記載の２−デオキシ−Ｌ−リボースの合成方法。