KR100449310B1

KR100449310B1 - 2-데옥시-ｌ-리보스의 제조방법

Info

Publication number: KR100449310B1
Application number: KR10-2001-0069451A
Authority: KR
Inventors: 강재성; 박영원; 윤미홍; 유기원; 장순기; 이지영; 김민규; 이영재
Original assignee: 주식회사 삼천리제약
Priority date: 2001-11-08
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2004-09-18
Anticipated expiration: 2021-11-08
Also published as: KR20030038043A

Abstract

본 발명은 하기 구조식 (IV)의 2-데옥시-L-리보스의 제조방법 및 이 화합물 제조에 유용한 하기 구조식 (Ⅱ)의 중간체에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은

(a) 하기 구조식(I)의 화합물을 비닐마그네슘브로마이드, 1-프로페닐마그네슘브로마이드 등과 반응시켜 하기 구조식 (II)의 화합물을 제조하는 단계;

(b) 상기 단계(a)에서 생성된 화합물을 오존과 반응시켜 하기 구조식(III)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(c) 상기 단계(b)에서 생성된 화합물을 탈 보호화하여 구조식(IV)의 화합물을 제조하는 단계로 구성된다:

상기 식에서, R₃, R₄는 1,2-디히드록시의 보호기이고, R₁와 R₂는 각각 H, C1-15 알킬, C3-15 시클로알킬, 페닐 등이다.

Description

2-데옥시-Ｌ-리보스의 제조방법{preparation method of 2-deoxy-Ｌ-ribose}

본 발명은 2-데옥시-L-리보스의 제조방법에 관한 것이다.

최근에 L-핵산이 에이즈바이러스, 간염 등에 D-핵산보다 보다 안정적으로 약효를 나타내는 것이 발표되면서 출발물질로 사용되는 2-데옥시-L-리보스의 중요성이 점점 부각되고 있다.

국제특허공개공보 제 WO98/39347 호에는 L-리보스를 출발 물질로 하여 6단계 공정을 전체수율 39%로 합성하는 방법이 게재되어 있으나, 이 방법은 L-리보스와 페닐셀레놀이 고가일 뿐 아니라 에틸머캅탄은 냄새가 심하게 나므로 환경 친화적인 방법이 아니다.

또한, 같은 특허에서 L-아라비노스를 출발물질로 한 것은 4단계에 걸쳐 30%수율로 합성하였으나, 고가이고 부 반응으로 냄새가 심하게 나는 트리부틸틴하이드리드를 사용하여 공업화하기 어려운 단점이 있었다.

상기에서 알 수 있는 바와 같이, 현재까지 보고된 방법으로는 낮은 수율과 합성 중에 발생하는 유독성가스 때문에 공업화가 어려운 실정이다.

이에 본 발명은 이러한 종래 방법의 문제점을 해소시키기 위하여 높은 수득률과 화합물 정제를 위하여 컬럼크로마토그라피를 사용하지 않는 간편한 공정으로 저렴하게 2-데옥시-L-리보스를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명은 특별히 다른 부 생성물이 없이 높은 수득률과 간편한 공정으로 하기 구조식(IV)으로 표시되는 2-데옥시-L-리보스를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 하기 구조식(IV)의 2-데옥시-L-리보스리보스 제조방법은,

(a) R₃, R₄가 1,2-디히드록시의 보호기인 하기 구조식(I)의 화합물을 비닐마그네슘브로마이드, 1-프로페닐마그네슘브로마이드 등과 반응시켜, R₃, R₄가 상기와 같고 R₁와 R₂가 각각 H, C1-15 알킬, C3-15 시클로알킬, 페닐 등인 하기 구조식 (II)의 화합물을 제조하는 단계와 ;

(b) 상기 단계(a)에서 생성된 화합물을 오존과 반응시켜 R₃, R₄가 상기와 같은 하기 구조식(III)의 화합물을 제조하는 단계와;

(c) 상기 단계(b)에서 생성된 화합물을 탈 보호화하여 구조식(IV)의 화합물을 제조하는 단계로 구성된다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에서 출발물질로 사용하는 상기 구조식(I)의 화합물은 J. Org. Chem. 1988, 53, 2598-2602와 J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1995, 1783-1785.에 기재된 공지의 방법에 따라 저렴하게 제조할 수 있다.

상기 구조식 (I)의 화합물에서 R₃, R₄은 1,2-디히드록시의 보호기로서, 바람직하게는 이소프로필리덴, 에틸프로필리덴과 시클로펜틸리덴, 또는 시클로헥실리덴 등이다.

본 발명에 따른 2-데옥시-L-리보스의 제조방법은 먼저 상기 구조식(1)화합물을 테트라히드로푸란,에틸에테르, 톨루엔 등의 용매에 용해한 후 요오드화구리를촉매량 가하고 여기에 비닐마그네슘브로마이드를 -78∼25^oC에서 바람직하게는 -78∼-30^oC온도 범위 내에서 첨가하여 동 온도에서 1-24시간 교반하여 상기 구조식(II)의 화합물을 약 95%의 수율로 얻는다〔단계(a)〕.

상기 구조식 (II)의 화합물을 메탄올, 디클로메탄 등의 용매에 가하고 -78∼0^oC, 바람직하게는 -78∼-30^oC에서 오존을 가하여 1-24시간, 바람직하게는 3시간 동안 교반하여 상기 구조식(III)의 화합물을 약 93%의 수율로 얻는다〔단계(b)〕.

상기 구조식 (III)의 화합물을 메탄올, 아세토니트릴 수용액 등 물과 섞이는 용매 또는 이들 용매와 물과의 혼합용매를 사용하고 여기에 염산, 인산, 아세트산, 포름산, 락트산, 또는 시트르산 등의 산이나 그 수용액, 또는 산성레진 등의 산을 사용하여 25-100^oC, 바람직하게는 25-60^oC에서 1-24시간 탈보호화 반응시켜 상기 구조식(IV)를 80% 내외의 수율로 얻는다〔단계(c)〕.

상기 식에서, R₃, R₄은 바람직하게는 이소프로필리덴, 에틸프로필리덴, 시클로펜틸리덴, 또는 시클로헥실리덴 등이고 R₁와 R₂는 각각 H, C1-15 알킬, C3-15 시클로알킬, 페닐 등이다.

상기 구조식(IV)의 구조를 증명하기 위하여 광학활성도를 측정한 결과 2-데옥시-D-리보스의 광학활성도와 반대값인 〔α〕_D+55(C=1,H₂O,72h)를 얻어상기물질(IV)의 키랄리티가 증명되었다.

또한 수소 NMR, m.p.로서 알려진 구조와 일치함이 증명되었다.

이하 본 발명을 다음의 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

실시예 1: 2-데옥시- 4,5,6-트리히드록시-5,6-O-이소프로필리덴-헥센의 합성

테트라히드로푸란 0.5L에 (2S,3S)-3,4-에폭시-1,2-이소프로필리덴-부탄-1,2-디올 106.0g (0.735mol), 요오드화구리1.4g(0.01당량)을 차례로 가하고 -45^oC에서 비닐마그네슘브로미드 1몰 테트라히드로푸란용액 882㎖(1.2당량)을 서서히 가하고 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1N HCl을 가하여 pH 7-7.5로 조절하고 에틸아세테이드 2L를 가하고 30분 교반 후 층 분리하고 유층을 소금물로 세척하였다.

유층을 망초로 건조하고 감압 농축하여 엷은 노란색의 액체 2-데옥시- 4,5,6-트리히드록시-5,6-O-이소프로필리덴-헥센 120.3g(이론수율 : 95% )을 얻었다.

Rf 0.3(헥산 : 디에틸에테르 = 1:1, v/v)

¹H NMR (200MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.32(s, 3H, CH3), 1.41(s, 3H,CH3), 2.08(d,1H, OH),2.13-2.38(m,2H,C3),3.70-3.82(m,1H,C4),3.85-4.05(m,3H,C5,C6),5.14(dd,1H,C1), 5.20(dd,1H,C1), 5.73-5.94(m,1H,C2)

실시예 2: 2-데옥시-L-리보스의 합성

실시예 1에서 얻은 2-데옥시-4,5,6-트리히드록시-5,6-O-이소프로필리덴-헥센 120.3g을 메틸렌클로리드 1L에 용해한 후 -50^oC로 냉각하였다. 반응기에 서서히 오존을 투입하고 동 온도에서 3시간 교반 한 다음 반응이 완료되면 반응액에 7% 나트륨티오설페이트 수용액 1L을 적가하고 10분 교반하였다. 반응액을 층 분리하고 유층을 정제수 2L로 세척하여 망초로 건조한 후 감압 농축하여 액상의 화합물 (III)을 113g(이론수율 ; 93%)을 얻었다.

상기에서 얻은 화합물(III)113g을 정제과정 없이 메탄올 1L를 가하여 용해하고 정제수 0.1L, 1N HCl을 가하여 pH를 2~3에 맞추고 40-45^oC에서 14시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응액에 강염기성 레진( 삼양디아이오PA 408)을 가하여 pH7-7.2로 조절하였다. 반응액을 감압농축하고 농축액에 아세톤 1L를 가하고 2시간 환류교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 하루 교반하여 흰색의 고체 2-데옥시-L-리보스 69.7g(이론수율:80%)을 얻었다.

Rf 0.3(메탄올 : 에틸아세테이트=1:4, v/v);

m.p., 89^oC: 〔α〕_D+55(C=1,H₂O,72h)

¹H NMR (200MHz, D2O)δ(ppm) 1.64-2.05(m, 2H, C2), 3.57-4.51(m, 4H, C3,C4,C5), 5.30(t,1H,,C1)

본 발명의 제조방법은 특별히 다른 부 생성물이 없어 부생성물 제거에 따른 비용과 번거로움이 없다. 또한 수득률이 매우 높고 공정이 간단하여 경제성이 높은 것이 장점이다.

Claims

(a) 하기 구조식(II)의 화합물을 오존과 반응시켜 하기 구조식(III)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(b) 상기 단계(a)에서 생성된 하기 구조식 (III)의 화합물을 탈 보호화하여 구조식(IV)의 화합물을 제조하는 단계로 구성되는 하기 구조식 (IV)의 2-데옥시-L-리보스의 제조방법:

상기 식에서,

R₁, R₂는 각각 H, C1-15 알킬, C3-15 시클로알킬, 또는 페닐이다.

R₃, R₄는 각각 H, C1-15 알킬, C3-15 시클로알킬, 또는 페닐이고 또한 R₃, R₄는 5,6,7,또는 8원환을 이룰 수 있으며 한 개 이상의 치환체를 가질 수 있다.
제 1 항에 있어서, R₃, R₄은 이소프로필리덴, 에틸프로필리덴과 시클로펜틸리덴, 또는 시클로헥실리덴인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(b)의 탈보호화는 극성 용매 중에서 산을 사용하여 25-100^oC에서 1-24시간 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
삭제
하기 구조식(I)의 화합물을 비닐마그네슘브로마이드 또는 1-프로페닐마그네슘브로마이드와 반응시키는 것으로 구성되는 하기 구조식 (II)의 화합물의 제조방법.

상기 식에서,

R₁, R₂는 각각 H, C1-15 알킬, C3-15 시클로알킬, 또는 페닐이다.

R₃, R₄는 각각 H, C1-15 알킬, C3-15 시클로알킬, 또는 페닐이고 또한 R₃, R₄는 5,6,7,또는 8원환을 이룰 수 있으며 한 개 이상의 치환체를 가질 수 있다.
제 5 항에 있어서, 상기 반응은 -78∼25^oC의 온도에서 1∼24시간, 용매로 테트라히드로푸란, 에테르, 또는 톨루엔을 사용하여 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, R₃, R₄은 이소프로필리덴, 에틸프로필리덴과 시클로펜틸리덴, 또는 시클로헥실리덴인 것을 특징으로 하는 방법.