JP2005530713A - キナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本出願は、キナーゼ阻害剤として有用である式（Ｉ）のピラゾロピリミジンアナログおよびフロピリミジンアナログ（置換基は本明細書中に定義される通りである）に関する。
【化１１０】

Description

少なくとも４００の酵素がプロテインキナーゼとして特定されている。これらの酵素により、標的タンパク質基質のリン酸化が触媒される。このリン酸化は、通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応である。リン酸基が転移させられる標的基質における特異的な構造は、チロシン残基、セリン残基またはトレオニン残基である。これらのアミノ酸残基はホスホリル転移に対する標的構造であるので、これらのプロテインキナーゼ酵素は一般にはチロシンキナーゼまたはセリン／トレオニンキナーゼと呼ばれている。

チロシン残基、セリン残基およびトレオニン残基における様々なリン酸化反応、および逆向きの反応であるホスファターゼ反応が、（典型的には、細胞受容体を介して媒介される）種々の細胞内シグナルに対する応答、細胞機能の調節、および細胞プロセスの活性化または脱活性化を引き起こす無数の細胞プロセスに関与している。プロテインキナーゼのカスケードが、多くの場合、細胞内のシグナル伝達にかかわっており、これらの細胞プロセスを実現させるために必要である。これらのプロセスにおけるプロテインキナーゼの遍在性のために、様々なプロテインキナーゼが、形質膜の不可欠な一部として、または、細胞質酵素として見出され得るか、あるいは、多くの場合には酵素複合体の成分として、核に局在化し得る。多くの場合、これらのプロテインイナーゼは、細胞プロセスが細胞内で生じる場所および時期を決定する酵素複合体および構造タンパク質複合体の不可欠な要素である。

プロテインチロシンキナーゼ。プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質（多くの場合には酵素自体である）のこの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして作用する（総説については、ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｒｉｃｈ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｎ、９：３８３〜３９１を参照のこと）。異常または過度なＰＴＫ活性が、良性および悪性の増殖性障害、ならびに、免疫系の不適切な活性化から生じる疾患（例えば、自己免疫障害）、同種移植片拒絶、および移植片対宿主病を含む多くの疾患状態で認められている。さらに、様々な内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ、例えば、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などが血管形成プロセスを媒介しており、従って、これらは、不適切な血管形成を伴うガンおよび他の疾患（例えば、糖尿病網膜症、年齢に関連した黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、幼児血管腫）の進行を支援することに関与している。

チロシンキナーゼには、（細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する）受容体型、または（完全に細胞内型である）非受容体型が存在し得る。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）。ＲＴＫは、それぞれ異なった生物学的活性を有する膜貫通受容体の大きなファミリーを構成している。現在、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが特定されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーには、様々な細胞タイプの成長および分化のために極めて重要である受容体が含まれる（ＹａｒｄｅｎおよびＵｌｌｒｉｃｈ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、５７：４３３〜４７８、１９８８；ＵｌｌｒｉｃｈおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ、６１：２４３〜２５４、１９９０）。ＲＴＫの固有的機能は、リガンドが結合したときに活性化され、それにより、受容体および多数の細胞基質のリン酸化が生じ、続いて、様々な細胞応答が生じる（Ｕｌｌｒｉｃｈ＆Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、１９９０、Ｃｅｌｌ、６１：２０３〜２１２）。従って、受容体チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達は、特異的な増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、その後、典型的には、受容体の二量体化、固有的なプロテインチロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のトランス−リン酸化が開始される。結合部位が、それによって細胞内シグナル伝達分子のために生じ、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化）を促進する様々な細胞質シグナル分子との複合体の形成をもたらす。ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｎ、９：１〜２０を参照のこと。

ＳＨ２（ｓｒｃ相同性−２）ドメインまたはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを有するタンパク質は、活性化されたチロシンキナーゼ受容体およびそれらの基質と大きい親和性で結合して、シグナルを細胞内に伝える。これらのドメインの両方により、ホスホチロシンが認識される（Ｆａｎｔｌら、１９９２、Ｃｅｌｌ、６９：４１３〜４２３；Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９４、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１４：２７７７〜２７８５；Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９３、Ｃｅｌｌ、７２：７６７〜７７８；Ｋｏｃｈら、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５２：６６８〜６７８；Ｓｈｏｅｌｓｏｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）、１（２）、２２７〜２３４；Ｃｏｗｂｕｒｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）、７（６）、８３５〜８３８）。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と会合するいくつかの細胞内基質タンパク質が特定されている。それらは、下記の２つの主要なグループに分けることができる：（１）触媒作用ドメインを有する基質、および（２）そのようなドメインを有さず、しかし、アダプターとして役立ち、触媒活性な分子と会合する基質（Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９３、Ｃｅｌｌ、７２：７６７〜７７８）。受容体またはタンパク質と、それらの基質のＳＨ２ドメインまたはＰＴＢドメインとの相互作用の特異性が、リン酸化されたチロシン残基のすぐ周りのアミノ酸残基によって決定される。例えば、特定の受容体についての、ＳＨ２ドメインとホスホチロシン残基の周囲のアミノ酸配列との間における結合親和性の違いが、それらの基質リン酸化プロフィルにおける観測された違いと相関している（Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９３、Ｃｅｌｌ、７２：７６７〜７７８）。観測結果は、それぞれの受容体チロシンキナーゼの機能が、その発現パターンおよびリガンド利用性によるだけでなく、特定の受容体、ならびにそのような刺激の時期および持続時間によって活性化される下流のシグナル伝達経路のアレイによってもまた決定されることを示唆している。従って、リン酸化は、特異的な増殖因子受容体ならびに分化因子受容体によって強化されるシグナル変換経路の選択性を決定する重要な調節段階を提供している。

いくつかの受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、ＴＩＥ−２およびｃ−Ｍｅｔなど、ならびに、それらに結合する増殖因子は、一部が血管形成を間接的に促進し得るが、血管形成における役割を果たすことが示唆されている（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１２９：８９５〜８９８、１９９５）。１つのそのような受容体チロシンキナーゼがＡｆｅｔａｌ肝臓キナーゼ１≡（ＦＬＫ−１）として知られており、これはＲＴＫのＩＩＩ型サブクラスのメンバーである。ヒトＦＬＫ−１の代わり名称がＡキナーゼインサートドメイン含有受容体≡（ＫＤＲ）である（Ｔｅｒｍａｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、６：１６７７〜８３；１９９１）。ＦＬＫ−１／ＫＤＲに対する別の代わり名称が、ＦＬＫ−１／ＫＤＲはＶＥＧＦと大きい親和性で結合するので、無血管（Ａｖａｓｃｕｌａｒ）内皮細胞増殖因子受容体２≡（ＶＥＧＦＲ−２）である。ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２のネズミ型体はまた、ＮＹＫと呼ばれている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８（１）：１１〜１５、１９９３）。マウス、ラットおよびヒトのＦＬＫ−１をコードするＤＮＡが単離され、そのヌクレオチド配列およびコードされるアミノ酸配列が報告されている（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８：９０２６〜３０、１９９１；Ｔｅｒｍａｎら、１９９１、上記；Ｔｅｒｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１８７：１５７９〜８６、１９９２；Ｓａｒｚａｎｉら、上記；Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃｅｌｌ、７２：８３５〜８４６、１９９３）。数多くの研究、例えば、Ｍｉｌｌａｕｅｒ他（上記）に報告される研究などでは、ＶＥＧＦおよびＦＬｋ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２が、血管内皮細胞の増殖ならびに血管の形成および芽形成（これらはそれぞれ脈管形成および血管形成と呼ばれている）における重要な役割を果たすリガンド−受容体の対であることが示唆されている。

Ａｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１≡（Ｆｌｔ−１）と呼ばれる別のＩＩＩ型サブクラスＲＴＫがＦＬＫ−１／ＫＤＲに関係づけられている（ＤｅＶｒｉｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５５：９８９〜９９１、１９９２；Ｓｈｉｂｕｙａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、５：５１９〜５２４、１９９０）。Ｆｌｔ−１に対する代わりの名称が無血管（Ａｖａｓｃｕｌａｒ）内皮細胞増殖因子受容体１≡（ＶＥＧＦＲ−１）である。今日までに、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２サブファミリーおよびＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１サブファミリーの様々なメンバーが主に内皮細胞表面に発現していることが見出されている。これらのサブクラスのメンバーは血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）ファミリーのリガンドのメンバーによって特異的に刺激される（ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ＝Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、７：２５９〜２７０、１９９６）。血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ＦＬＫ−１／ＫＤＲに対するよりも大きい親和性でＦｌｔ−１に結合し、血管内皮細胞に対して細胞分裂促進性である（Ｔｅｒｍａｎら、１９９２、上記；Ｍｕｓｔｏｎｅｎら、上記；ＤｅＶｒｉｅｓら、上記）。Ｆｌｔ−１は、血管発達時の内皮細胞の組織化のために必須であると考えられている。Ｆｌｔ−１の発現は、マウスの胚における初期の血管発達、および、創傷治癒時の血管新生に関連している（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、上記）。単球、破骨細胞および骨芽細胞におけるＦｌｔ−１の発現、ならびに、腎糸球体などの生体組織におけるＦｌｔ−１の発現は、細胞増殖に関係しないこの受容体に対するさらなる機能を示唆している（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、上記）。

以前に述べられたように、最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常な血管形成および病理学的な血管形成の両方の刺激において役割を果たしていることを示唆している（Ｊａｋｅｍａｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３３：８４８〜８５９、１９９３；Ｋｏｌｃｈら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、３６：１３９〜１５５、１９９５；Ｆｅｒｒａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１８（１）；４〜２５、１９９７；Ｆｅｒｒａｒａら、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｌ．Ｄ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ編）、２０９〜２３２、１９９７）。さらに、ＶＥＧＦは血管透過性の制御および強化に関係している（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６４：２００１７〜２００２４、１９８９；Ｂｒｏｗｎら、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｌ．Ｄ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ編）、２３３〜２６９、１９９７）。Ｆｅｒｒａｒａ他（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、４７：２１１〜２１８、１９９１）によって記載される４つの化学種を含めて、ｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じる種々の形態のＶＥＧＦが報告されている。ＶＥＧＦの分泌型および優勢的な細胞結合型の両方の化学種がＦｅｒｒａｒａ他（上記）によって特定されており、このタンパク質は、ジスルフィド連結による二量体の形態で存在することが知られている。

ＶＥＧＦのいくつかの関連したホモログが近年特定されている。しかしながら、正常な生理学的プロセスおよび疾患プロセスにおけるそれらの役割は未だ解明されていない。さらに、ＶＥＧＦファミリーのメンバーは、多数の組織においてＶＥＧＦと同時に発現することが多く、一般に、ＶＥＧＦとのヘテロ二量体を形成することができる。この性質は、受容体の特異性およびヘテロ二量体の生物学的作用を変化させることが考えられ、下記に例示されるようなそれらの特異的な機能の解明をさらに複雑にしている（ＫｏｒｐｅｌａｉｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１５９〜１６４、１９９８、およびそれにおける引用参考文献）。

胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列に対して著しい相同性を示すアミノ酸配列を有する（Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９：２５６４６〜５４、１９９４；Ｍａｇｌｉｏｎｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：９２５〜３１、１９９３）。ＶＥＧＦの場合のように、ＰＩＧＦの種々の化学種がｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じており、そのタンパク質は二量体の形態で存在している（Ｐａｒｋら、上記）。ＰＩＧＦ−１およびＰＩＧＦ−２はＦｌｔ−１に大きい親和性で結合し、ＰＩＧＦ−２はまたニューロフィリン−１に強く結合し（Ｍｉｇｄａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３（３５）：２２２７２〜２２２７８）、しかし、これらはいずれもＦＬＫ−１／ＫＤＲには結合しない（Ｐａｒｋら、上記）。ＰＩＧＦは、ＶＥＧＦが（報告によれば、ヘテロ二量体形成のために）低濃度で存在するとき、内皮細胞に対するＶＥＧＦの血管透過性および分裂促進作用の両方を強化することが報告されている（Ｐａｒｋら、上記）。

ＶＥＧＦ−Ｂは２つのイソ型（１６７残基および１８５残基）として産生され、これらはまた、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１と結合するようである。ＶＥＧＦ−Ｂは、細胞外マトリックス分解、細胞接着、ならびにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１の発現および活性の調節による遊走の調節において役割を果たしていると考えられる（Ｐｅｐｐｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９８）、９５（２０）：１１７０９〜１１７１４）。

ＶＥＧＦ−Ｃは、リンパ系内皮細胞によって主として発現されるＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４に対するリガンドとして最初にクローン化された。その完全にプロセシングされた形態において、ＶＥＧＦ−Ｃはまた、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２と結合することができ、内皮細胞の増殖および遊走をインビトロで刺激し、血管形成をインビボモデルで刺激する（Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９８）、１５３（２）：３９５〜４０３；Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９８）、１５３（２）、３８１〜３９４）。ＶＥＧＦ−Ｃの遺伝子組換えによる過剰発現はリンパ管のみの増殖および拡大を生じさせ、一方、血管は影響を受けない。ＶＥＧＦとは異なり、ＶＥＧＦ−Ｃの発現は低酸素症によって誘導されない（Ｒｉｓｔｉｍａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）、２７３（１４）、８４１３〜８４１８）。

最も最近に発見されたＶＥＧＦ−Ｄは構造的にはＶＥＧＦ−Ｃと非常に類似している。ＶＥＧＦ−Ｄは、少なくとも２つのＶＥＧＦＲ、すなわち、ＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４およびＫＤＲ／ＶＥＧＦ−２と結合し、これらを活性化することが報告されている。ＶＥＧＦ−Ｄは、繊維芽細胞に対するｃ−ｆｏｓ誘導の分裂促進因子として最初にクローン化されたが、肺および皮膚の間葉性細胞で最も顕著に発現している（Ａｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９８）、９５（２）、５４８〜５５３、およびそれにおける参考文献）。

ＶＥＧＦの場合のように、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは、皮膚組織内に注射されたとき、マイルズアッセイにおいてインビボで血管透過性の増大を誘導することが主張されている（ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４６９６；ＷＯ９８／０７８３２、Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、上記）。それらが発現する組織における血管の過透過性および内皮の応答を調節することにおけるこれらのリガンドの生理学的な役割および意味は依然としてはっきりしていない。

最近、ウイルスにコードされた新規なタイプの血管内皮細胞増殖因子であるＶＥＧＦ−Ｅ（ＮＺ−７ＶＥＧＦ）が報告されている。これは、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１受容体を優先的に利用し、ヘパリン結合ドメインを有することなく、強力な分裂促進活性を有している（Ｍｅｙｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９９）、１８（２）、３６３〜３７４；Ｏｇａｗａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）、２７３（４７）、３１２７３〜３１２８２）。ＶＥＧＦ−Ｅの配列は、哺乳動物のＶＥＧＦに対して２５％の相同性を有し、パラポックスウイルスのＯｒｆウイルス（ＯＶ）によってコードされる。ヒツジおよびヤギならびにときにはヒトに悪影響を及ぼすこのパラポックスウイルスは、血管形成を伴った病変を生じさせる。ＶＥＧＦ−Ｅは、塩基性ドメインも、ヘパリンに対する親和性も有しない約２０ｋＤａの二量体であり、しかし、すべての哺乳動物ＶＥＧＦに存在する特徴的なシステインノットモチーフを有しており、そして、驚くべきことに、ＶＥＧＦ−Ａのヘパリン結合性ＶＥＧＦ１６５イソ型に類似する効力および生物活性を有することが見出されていた。すなわち、両方の因子は、組織因子（ＴＦ）の放出、培養された血管内皮細胞のインビトロでの増殖、走化性および芽形成、ならびにインビボでの血管形成を刺激する。ＶＥＧＦ１６５と同様に、ＶＥＧＦ−Ｅは、大きい親和性でＶＥＧＦ受容体−２（ＫＤＲ）に結合し、これにより受容体の自己リン酸化および細胞内の遊離Ｃａ２＋濃度の二相性上昇を生じさせることが見出され、一方で、ＶＥＧＦ１６５とは異なり、ＶＥＧＦ−ＥはＶＥＧＦ受容体−１（Ｆｌｔ−１）に結合しなかった。

ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲの他のホモログの明らかにされた発見、ならびに、リガンドおよび受容体のヘテロ二量体化に対する前例に基づいて、そのようなＶＥＧＦホモログの作用は、ＶＥＧＦリガンドヘテロ二量体の形成、および／または受容体のヘテロ二量体化、または未だ発見されていないＶＥＧＦＲに対する結合を伴い得る（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、上記）。また、最近の報告では、ニューロフィリン−１（Ｍｉｇｄａｌら、上記）またはＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、上記）、あるいはＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２以外の受容体が血管透過性の誘導に関与し得ることが示唆される（Ｓｔａｃｋｅｒ，Ｓ．Ａ．、Ｖｉｔａｌｉ，Ａ．、Ｄｏｍａｇａｌａ，Ｔ．、Ｎｉｃｅ，Ｅ．およびＷｉｌｋｓ，Ａ．Ｆ．、ＡＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒｓ≡Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９８年１月、Ｏｒｌａｎｄ、ＦＬ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｌｏｇｉａ、４０：Ｓ１１８〜１２０（１９９７））。今日まで、ＶＥＧＦにより媒介される血管の過透過性におけるＫＤＲの本質的な役割に関する直接的な証拠は何ら開示されていない。

非受容体チロシンキナーゼ。非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜貫通配列を有しない細胞酵素の集まりを表す。現在、２４を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが特定されており、これらは１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を構成している。現在、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーが最も多い数のＰＴＫから構成されており、これには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。Ｓｒｃサブファミリーの酵素はガン形成および免疫応答に関連づけられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な議論が、Ｂｏｌｅｎ、１９９３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５〜２０３１（これは参照して本明細書に組み込まれる）に示されている。

チロシンキナーゼの多くが、ＲＴＫまたは非受容体チロシンキナーゼのいずれかであっても、ガン、乾癬、および他の過増殖性障害または過免疫応答を含む数多くの病原性状態に関与する細胞のシグナル伝達経路に関与していることが見出されている。

ＰＴＫを調節するための化合物の開発。細胞増殖の制御、規制および調節、異常な細胞増殖に関連する疾患および障害に対するＰＴＫの推測される重要性を考慮して、多くの試みが、変異型リガンド（米国特許出願第４，９６６，８４９号）、可溶性の受容体および抗体（国際特許出願公開ＷＯ９４／１０２０２；Ｋｅｎｄａｌｌ＆Ｔｈｏｍａｓ、１９９４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９０：１０７０５〜０９；Ｋｉｍら、１９９３、Ｎａｔｕｒｅ、３６２：８４１〜８４４）、ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｌｉｎｅｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３：１０４５０〜５６；Ｔａｋａｎｏら、１９９３、Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ、４：３５８Ａ；Ｋｉｎｓｅｌｌａら、１９９２、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、１９９：５６〜６２；Ｗｒｉｇｈｔら、１９９２、Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓ．、１５２：４４８〜５７）およびチロシンキナーゼ阻害剤（ＷＯ９４／０３４２７；ＷＯ９２／２１６６０；ＷＯ９１／１５４９５；ＷＯ９４／１４８０８；米国特許第５，３３０，９９２号；Ｍａｒｉａｎｉら、１９９４、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、３５：２２６８）の使用を含む様々な方法を使用して受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼの「阻害剤」を特定するために行われている。

より近年には、チロシンキナーゼ阻害剤として作用する小分子を特定する様々な試みが行われている。例えば、ビス単環アリール化合物、二環アリール化合物または複素環アリール化合物（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９２／２０６４２）、ならびにビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９４／１４８０８）が、チロシンキナーゼ阻害剤として一般的に記載されている。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、ある種のキナゾリン誘導体（欧州特許出願公開番号０５６６２６６Ａ１；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．（１９９８）、８（４）：４７５〜４７８）、セレノインドール化合物およびセレニド（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９４／０３４２７）、三環ポリヒドロキシル酸化合物（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９２／２１６６０）、ならびにベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９１／１５４９５）が、ガンの処置において使用されるチロシンキナーゼ阻害剤として使用される化合物として記載されている。

アニリノシンノリン化合物（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／３４８７６）およびキナゾリン誘導体化合物（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／２２５９６；ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／４２１８７）が血管形成および血管透過性の阻害剤として記載されている。

さらに、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤として作用する小分子を特定する様々な試みが行われている。例えば、ビス（インドリルマレイミド）化合物が、シグナル伝達機能がＶＥＧＦ関連疾患での変化した血管透過性と関連している特定のＰＫＣセリン／トレオニンキナーゼのイソ型を阻害するとして記載されている（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／４０８３０；ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／４０８３１）。

Ｐｌｋ−１キナーゼの阻害剤
Ｐｌｋ−１は、細胞周期進行の重要な調節因子であるセリン／トレオニンキナーゼである。Ｐｌｋ−１は、有糸分裂紡錘体装置の組み立ておよび動的機能において重要な役割を果たしている。Ｐｌｋ−１および関連したキナーゼはまた、他の細胞周期調節因子（例えば、サイクリン依存性キナーゼなど）の活性化および不活性化に密接に関与していることも示されている。高レベルのＰｌｋ−１発現が細胞増殖活性と関連している。Ｐｌｋ−１は様々な起源の悪性腫瘍に見出されることが多い。Ｐｌｋ−１阻害剤は、有糸分裂紡錘体および不適切に活性化されたサイクリン依存性キナーゼを伴うプロセスを途絶させることによってガン細胞の増殖を阻止することが期待される。

Ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害剤（Ｃｄｃ２はまたｃｄｋ１として知られている）
Ｃｄｃ２／サイクリンＢは、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）ファミリーに属する別のセリン／トレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は、細胞周期進行の様々な期の間での重要な移行に関与している。制御されない細胞増殖（これはガンの目印である）がこれらの細胞における上昇したｃｄｋ活性化に依存していると考えられている。ガン細胞おける上昇したｃｄｋ活性化をｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害剤によって阻害することにより、増殖を抑えることができ、そして、細胞周期進行の正常な制御が回復する場合がある。

従って、受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼならびにセリン／トレオニンキナーゼの活性を調節して、異常または不適切な細胞増殖、分化または代謝を規制および調節することによってシグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する効果的な小分子を特定することが望ましい。特に、浮腫、腹水症、流出、滲出、ならびに高分子の管外遊出、およびマトリックス沈着、そして同様に、関連する障害を生じさせる血管形成プロセスまたは血管過透過性の形成のために不可欠であるチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物を明らかにすることは有益である。

（発明の要約）
本発明は、下記の式Ｉの化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグ、または生物学的に活性な代謝産物を提供する：

式中、
式（Ｉ）の構造における点線は、場合により形成される二重結合を表し；
ＸはＣＲ^１またはＮＲ^１であり；Ｙは、Ｏ、ＣＲ_ｑまたはＮであり；Ｑは、Ｎ、ＮＲ^２またはＯであり；
Ｒ^３は、それぞれの存在について、独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシであり；
ただし、
ＸがＣＲ^１であり、ＹがＣＲ_ｑであり、ＱがＯであり、二重結合がＸとＹとの間に存在するとき；または、ＸがＣＲ^１であり、ＹがＮであり、ＱがＯであり、二重結合がＸとＹとの間に存在するとき；または、ＸがＣＲ^１であり、ＹがＯであり、ＱがＮであり、二重結合がＱとピリミジニル環との間に存在するとき、
Ｒ^１は、

であり、
式中、Ｚ^１００は、ニトロ、場合により置換されるアミノ、

または、シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、

チアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるＲ_ｂで場合により置換される基であり；
ａが１であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１がそれぞれ独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１の少なくとも２つはＣＲ_ａであるとき、または
ａが０であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１の１つがＮＲ_ａであり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１の１つがＣＲ_ａであり、残りが独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択されるとき、
ｂが１であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２がそれぞれ独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２の少なくとも２つはＣＲ_ａであるとき、または
ｂが０であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２の１つがＮＲ_ａであり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２の１つがＣＲ_ａであり、残りが独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択されるとき、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれが１つまたは複数の置換基を表し、それぞれの存在について、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｚ^１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ^２００、Ｒ_ｃ、ＣＨ_２ＯＲ_ｃ、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、ならびに、カルボキサミド基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、アルキニル基、アミノ基、アミノアルキル基、アミド基、ヘテロアリールチオおよびアリールチオからなる群から選択される場合により置換される基からなる群から選択され；
Ｚ^１０５は、それぞれの存在について、独立して共有結合または（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
Ｚ^２００は、それぞれの存在について、独立して、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）、場合により置換されるフェニル、または場合により置換される−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フェニルであり；
Ｒ_ｃは、それぞれの存在について、独立して、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、−ＣＨ_２−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｏアルキル、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＨであり、
この場合、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ_２−アルキルであり、あるいは、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、５員または６員の複素環状環を形成し、
ｔは、それぞれの存在について、独立して、２から６の整数であり、
Ｗは、それぞれの存在について、独立して、直接の結合、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２もしくはＮＲ_ｆであり、
Ｒ_ｆは、それぞれの存在について、独立してＨまたはアルキルであり；
Ｚ^１１０は、共有結合、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、場合により置換されるアミノ、および場合により置換されるフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
Ｚ^１１１は、共有結合、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）、または、場合により置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、この場合、場合により置換される基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、場合により置換されるアミノ、および場合により置換されるフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
あるいは、Ｒ^１は、環２と縮合した置換または非置換の炭素環状環または複素環状環であり；
Ａは、共有結合、

であり、
ｐは１または２であり；
Ｒは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリールアルキル、または場合により置換されるアリールであり、
Ｒ_ｇは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、または、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される場合により置換される置換基であり、
あるいは、ＲおよびＲ_ｇがリン含有基に存在するとき、Ｒ、Ｒ_ｇ、窒素原子およびリン原子は一緒になって、５員または６員の複素環状環を形成し；あるいは
ＡはＮＲＳＯ_２であり、Ｒ、Ｒ_ａおよび窒素原子は一緒になって、環１に縮合した、場合により置換される５員または６員の複素環状環を形成し；
ｎは、それぞれの存在について、独立して、０から６の整数であり；
Ｒ_ｑは、水素、アルコキシアルキル、アルキル、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルキルアルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換される（ヘテロシクロアルキル）アルキル、およびハロからなる群から選択され、この場合、前記アリールアルキル、前記シクロアルキル、前記シクロアルキルアルキル、前記ヘテロアラルキルおよび前記（ヘテロシクロアルキル）アルキルはそれぞれが、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で場合により置換され；あるいは
ＸがＮＲ^１であり、Ｒ^３がそれぞれＨであるとき、ＹはＮであり、ＱはＣＲ^２であり、二重結合がＹとＱとの間に存在し、Ｒ^１は

（式中、Ｒ_ａはＨまたは−ＯＭｅであり；
Ａは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｂは、Ｎ−メチル−インドール−２−イル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、フェニルまたはベンジルである）
であり；
Ｒ^２は、Ｈ、４−ピペリジニル、

、Ｎ−エチルピペリジニル−４−イルまたは

であり；あるいは
ＸがＣＲ^１であり、Ｒ^３の１つがＨでないとき、ＹはＮであり、ＱはＮＲ^２であり、二重結合がＸとＹとの間に存在し、Ｒ^１が、

であり、
式中、Ｚ^１００は、ニトロ、場合により置換されるアミノ、

または、シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、

チアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるＲ_ｂで場合により置換される基であり；
ａが１であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１がそれぞれ独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１の少なくとも２つはＣＲ_ａであるとき、または
ａが０であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１の１つがＮＲ_ａであり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１の１つがＣＲ_ａであり、残りが独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択されるとき、
ｂが１であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２がそれぞれ独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２の少なくとも２つはＣＲ_ａであるとき、または
ｂが０であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２の１つがＮＲ_ａであり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２の１つがＣＲ_ａであり、残りが独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択されるとき、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれが１つまたは複数の置換基を表し、それぞれの存在について、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｚ^１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ^２００、Ｒ_ｃ、ＣＨ_２ＯＲ_ｃ、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、ならびに、カルボキサミド基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、アルキニル基、アミノ基、アミノアルキル基、アミド基、ヘテロアリールチオおよびアリールチオからなる群から選択される場合により置換される基からなる群から選択され；
Ｚ^１０５は、それぞれの存在について、独立して共有結合または（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
Ｚ^２００は、それぞれの存在について、独立して、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）、場合により置換されるフェニル、または場合により置換される−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フェニルであり；
Ｒ_ｃは、それぞれの存在について、独立して、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、−ＣＨ_２−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｏアルキル、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＨであり、
この場合、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ_２−アルキルであり、あるいは、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、５員または６員の複素環状環を形成し、
ｔは、それぞれの存在について、独立して、２から６の整数であり、
Ｗは、それぞれの存在について、独立して、直接の結合、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２もしくはＮＲ_ｆであり、
Ｒ_ｆは、それぞれの存在について、独立してＨまたはアルキルであり；
Ｚ^１１０は、共有結合、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、場合により置換されるアミノ、および場合により置換されるフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
Ｚ^１１１は、共有結合、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）、または、場合により置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、この場合、場合により置換される基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、場合により置換されるアミノ、および場合により置換されるフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
あるいは、Ｒ^１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環状環または複素環状環であり；
Ａは、共有結合、

であり、
ｐは１または２であり；
Ｒは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリールアルキル、または場合により置換されるアリールであり、
Ｒ_ｇは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、または、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される場合により置換される置換基であり、
あるいは、ＲおよびＲ_ｇがリン含有基に存在するとき、Ｒ、Ｒ_ｇ、窒素原子およびリン原子は一緒になって、５員または６員の複素環状環を形成し；あるいは
ＡはＮＲＳＯ_２であり、Ｒ、Ｒ_ａおよび窒素原子は一緒になって、環１に縮合した、場合により置換される５員または６員の複素環状環を形成し；
Ｒ^２は−Ｚ^１０１−Ｚ^１０２であり、
式中、Ｚ^１０１は、共有結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６））−、または場合により置換されるフェニル基であり；
Ｚ^１０２は、水素、場合により置換されるアルキル基、場合により置換されるシクロアルキル基、場合により置換される飽和または不飽和の複素環状基、場合により置換される飽和または不飽和の複素二環状基であり、
前記の置換される複素環状基または置換される複素二環状基は、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるスルホンアミド、場合により置換されるウレイド、場合により置換されるカルボキサミド、場合により置換されるアミノ、オキソ、飽和または不飽和または芳香族の場合により置換される複素環状基からなる群から独立してそれぞれが選択される１つ以上の置換基を有し、
この場合、複素環状基は、１個以上の窒素原子、１個以上の酸素原子、またはそれらの組合せを含み、前記窒素原子は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアリールアルキルで場合により置換され；あるいは
Ｒ^２は式Ｂ−Ｅであり、
式中、Ｂは、ヒドロキシ、または、シクロアルキル、アザシクロアルキル、アミノ、アミノアルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキリルカルボニル、アルキレニル、アミノアルキル、アルキレニルカルボニルおよびアミノアルキルカルボニルからなる群から選択される場合により置換される基であり、
Ｅは、アザシクロアルキル、アザシクロアルキルカルボニル、アザシクロアルキルスルホニル、アザシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキル、アザシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノおよびアリールからなる群から選択される場合により置換される基であり；かつ
ｎは、それぞれの存在について、独立して、０から６の整数である。

式（Ｉ）の前記化合物の好ましい化合物（これは好ましい群Ａとして示される）は、ＸがＣＲ^１であり、ＹがＣＲ_ｑであり、ＱがＯであり、二重結合がＸとＹとの間に存在するか、または、ＸがＣＲ^１であり、ＹがＮであり、ＱがＯであり、二重結合がＸとＹとの間に存在するか、または、ＸがＣＲ^１であり、ＹがＯであり、ＱがＮであり、二重結合がＱとピリミジニル環との間に存在する場合である。

好ましい群Ａの好ましい化合物（これは好ましい群Ｂとして示される）は、化合物が下記の式（ＩＩ）を有する場合である：

式中、
Ｒ_ｑは、水素、アルコキシアルキル、アルキル、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルキルアルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換される（ヘテロシクロアルキル）アルキル、およびハロからなる群から選択され、この場合、前記アリールアルキル、前記シクロアルキル、前記シクロアルキルアルキル、前記ヘテロアラルキルおよび前記（ヘテロシクロアルキル）アルキルはそれぞれが、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で場合により置換され；
Ａは、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐ−からなる群から選択され；
Ｚ^１００は、場合により置換されるアリール、および場合により置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０であり；ｐは２であり；Ｒは水素である。

好ましい群Ｂの好ましい化合物（これは好ましい群Ｃとして示される）は、Ｒ_ｑが水素である場合である。

好ましい群Ｃの好ましい化合物（これは好ましい群Ｄとして示される）は、化合物が、
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
５−［４−（１，３−ベンゾオキサゾル−２−イルアミノ）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド；または
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
である場合である。

好ましい群Ｂの別の好ましい化合物（これは好ましい群Ｅとして示される）は、Ｒ_ｑが、アルキルおよびハロからなる群から選択される場合である。

好ましい群Ｅの好ましい化合物（これは好ましい群Ｆとして示される）は、化合物が、
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−（４−シアノフェニル）ウレア；または
１−［４−（４−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
である場合である。

群Ａの別の好ましい化合物（これは好ましい群Ｇとして示される）は、化合物が下記の式（ＩＩＩ）を有する場合である：

式中、
Ａは、結合、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；
Ｚ^１００は、−ＮＯ_２、アミノ、置換アミノ、および場合により置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒは水素であり；ｎは０である。

好ましい群Ｇの好ましい化合物（これは好ましい群Ｈとして示される）は、Ａが結合であり；かつ、Ｚ^１００が、−ＮＯ_２、置換アミノおよびアミノからなる群から選択される場合である。

好ましい群Ｈの好ましい化合物（これは、好ましい群Ｉとして示される）は、
３−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；または
３−（４−アミノフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
である。

好ましい群Ｇの別の好ましい化合物（これは好ましい群Ｊとして示される）は、Ａが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；かつ、Ｚ^１００が、場合により置換されるアリールである場合である。

好ましい群Ｊの好ましい化合物（これは好ましい群Ｋとして示される）は、
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；または
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
である。

式（Ｉ）の別の好ましい化合物（これは好ましい群Ｌとして示される）は、ＸがＮＲ^１であり；両方のＲ^３がそれぞれＨであり；ＹがＮであり；ＱがＣＲ^２であり；二重結合がＹとＱとの間に存在する場合である。

好ましい群Ｌの好ましい化合物（これは好ましい群Ｍとして示される）は、
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド；
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ１−［４−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ１−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ベンジル；
Ｎ−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−フェニルウレア；
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド；
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１−エチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド；
Ｎ１−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝−１−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド；または
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド
である。

式（Ｉ）の別の好ましい化合物（これは好ましい群Ｎとして示される）は、ＸがＣＲ^１であり；Ｒ^３の１つがＨでなく；ＹがＮであり；ＱがＮＲ^２であり；二重結合がＸとＹとの間に存在する場合である。

別の局面において、本発明は、本明細書中に列挙されている化学種を含む、式（Ｉ）によって包含される任意の化合物を、本明細書中に記載される方法のいずれかのために使用することに関する。そのような方法には、例えば、下記の方法がある：
式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における１つ以上のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法；
前記プロテインキナーゼが、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、ＴＩＥ−２、ＴＩＥ−１、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｅｓからなる群から選択される方法；
式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における過増殖性障害に作用する方法；
式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における血管形成に作用する方法；
プロテインキナーゼがプロテインセリン／トレオニンキナーゼまたはプロテインチロシンキナーゼである方法；
式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における１つ以上の潰瘍を処置する方法；
前記潰瘍が細菌感染または真菌感染によって引き起こされるか、あるいは、前記潰瘍がモーレン潰瘍であるか、あるいは、前記潰瘍が潰瘍性大腸炎の症状である方法；
式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における状態を処置する方法であって、前記状態が、眼の状態、心臓血管の状態、ガン、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、糖尿病性状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、全身性狼瘡、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、慢性リウマチ関節、変形性関節症、多発性硬化症、移植片拒絶、ライム病、敗血症、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、乾癬、パジェット病、腎多嚢胞性疾患、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、高粘稠血症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、火傷、外傷、放射線、発作、低酸素症、虚血の後での喘息もしくは浮腫、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、月経性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧症、乳児血管種、または、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス、パラポックスウイルス、原生動物もしくはトキソプラズマ症による感染である方法；
眼の状態が、眼もしくは黄斑の浮腫、眼の血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視覚のくぼみ、慢性網膜剥離、レーザー処置後の合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜障害または黄斑変性である方法；
心臓血管の状態が、アテローム性動脈硬化、再狭窄症、虚血／再潅流傷害、血管閉塞または頸動脈閉塞疾患である方法；
ガンが、充実性腫瘍、肉腫、繊維肉腫、骨腫、メラノーマ、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形ガン、造血系悪性腫瘍、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病または悪性腹水症である方法；
糖尿病性状態が、インスリン依存性糖尿病緑内障、糖尿病網膜症または細小血管障害である方法；
式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者における不妊症を軽減する方法；
前記化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物が、血管形成または脈管形成を促進させるために効果的な量で投与される方法；
プロテインキナーゼがＴＩＥ−２である方法；
式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物が、前血管形成増殖因子との組合せで投与される方法；
前血管形成増殖因子が、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、それらの誘導体、および抗イディオタイプ抗体からなる群から選択される方法；
患者が、貧血、虚血、梗塞、移植拒絶、創傷、壊疽または壊死に罹患している方法；あるいは
プロテインキナーゼ活性が、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、マスト細胞脱顆粒化、単球活性化、炎症応答の強化、またはそれらの組合せに関与している方法。

別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、医薬適合性のキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物に関する。

（発明の詳細な説明）
真核生物の細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれる一群のキナーゼにより制御されている（Ｍｙｅｒｓｏｎら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、１１、２９０９〜２９１７（１９９２））。ＣＤＫ活性化の調節は複雑であるが、これには、ＣＤＫがサイクリンファミリーの調節サブユニットの１つと会合することが要求される（Ｄｒａｅｔｔａ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、３：２８７〜２８９（１９９３）；ＭｕｒｒａｙおよびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３３９：２７５〜２８０（１９８９）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、３：１３〜２７（１９９２））。さらなるレベルの調節が、ＣＤＫサブユニットのリン酸化を活性化および不活性化することの両方を介して行われている（Ｄｒａｅｔｔａ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、３：２８７〜２８９（１９９３）；ＭｕｒｒａｙおよびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３３９：２７５〜２８０（１９８９）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、３：１３〜２７（１９９２）；Ｄｕｃｏｍｍｕｎら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、１０：３３１１〜３３１９（１９９１）；Ｇａｕｔｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、３３９：６２６〜６２９（１９８９）；ＧｏｕｌｄおよびＮｕｒｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：３９〜４５（１９８９）；ＫｒｅｋおよびＮｉｇｇ、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、１０：３３３１〜３３４１（１９９１）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｃｅｌｌ、６３：１０１３〜１０２４（１９９０））。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活性化が細胞周期の正常な進行のためには必要である（Ｐｉｎｅｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８：１９５〜１９７（１９９３）；Ｓｈｅｒｒ、Ｃｅｌｌ、７３：１０５９〜１０６５（１９９３））。重要なＧ１−Ｓ移行およびＧ２−Ｍ移行の両方が種々のサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化によって制御されている。Ｇ１では、サイクリンＤ／ＣＤＫ４およびサイクリンＥ／ＣＤＫ２の両方がＳ期の開始を媒介すると考えられている（Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１４：２０６６〜２０７６（１９９４）；ＯｈｔｓｕｂｏおよびＲｏｂｅｒｔｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５９：１９０８〜１９１２（１９９３）；Ｑｕｅｌｌｅら、Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、７：１５５９〜１５７１（１９９３）；Ｒｅｓｎｉｔｚｋｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１４：１６６９〜１６７９（１９９４））。Ｓ期を通過する進行には、サイクリンＡ／ＣＫＤ２の活性が必要であり（Ｇｉｒａｒｄら、Ｃｅｌｌ、６７：１１６９〜１１７９（１９９１）；Ｐａｇａｎｏら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、１１：９６１〜９７１（１９９２）；Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ、８９：２８２４〜２８２８（１９９２）；ＷａｌｋｅｒおよびＭａｌｌｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３５４：３１４〜３１７（１９９１）；Ｚｉｎｄｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１８２：１１４４〜１１５４（１９９２））、これに対して、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化が中期の開始には要求される（Ｄｒａｅｔｔａ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、３：２８７〜２８９（１９９３）；ＭｕｒｒａｙおよびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３３９：２７５〜２８０（１９８９）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、３：１３〜２７（１９９２）；Ｇｉｒａｒｄら、Ｃｅｌｌ、６７：１１６９〜１１７９（１９９１）；Ｐａｇａｎｏら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、１１：９６１〜９７１（１９９２）；Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ、８９：２８２４〜２８２８（１９９２）；ＷａｌｋｅｒおよびＭａｌｌｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３５４：３１４〜３１７（１９９１）；Ｚｉｎｄｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１８２：１１４４〜１１５４（１９９２））。従って、ＣＤＫ調節の制御の喪失が過増殖性疾患およびガンにおけるよくある事象であることは驚くことではない。（Ｐｉｎｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、４：１４４〜１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、７：７７３〜７８０（１９９５）；ＨｕｎｔｅｒおよびＰｉｎｅｓ、Ｃｅｌｌ、７９：５７３〜５８２（１９９４））。従って、ＣＤＫの選択的阻害は本発明の目的の１つである。

本発明の化合物は、血管の増殖性障害、繊維性障害、メサンギウム細胞の増殖性障害、および代謝性疾患の領域における細胞増殖によって特徴づけられる、哺乳動物を苦しめている１つ以上の疾患を処置することにおいてさらに有用である。血管の増殖性障害には、関節炎および再狭窄症が含まれる。繊維性障害には、肝硬変およびアテローム性動脈硬化が含まれる。メサンギウム細胞の増殖性障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、臓器移植拒絶および腎糸球体症が含まれる。代謝性疾患には、乾癬、糖尿病、慢性的創傷治癒、炎症、神経変性疾患、黄斑変性および糖尿病網膜症が含まれる。

これらの疾患状態を媒介または維持することに関与するキナーゼの阻害剤は、これらの障害に対する新規な治療法を表している。そのようなキナーゼの例には、下記が含まれるが、それらに限定されない：（１）ガンにおけるｃ−Ｓｒｃ（Ｂｒｉｃｋｅｌｌ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、４：４０１〜４０６（１９９２）；Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５：２３６〜２４６（１９９４））、ｒａｆ（Ｐｏｗｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、６２：５７〜９５（１９９４））、ならびにサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）１、２および４（Ｐｉｎｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、４：１４４〜１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、７：７７３〜７８０（１９９５）；ＨｕｎｔｅｒおよびＰｉｎｅｓ、Ｃｅｌｌ、７９：５７３〜５８２（１９９４））の阻害、（２）再狭窄症におけるＣＤＫ２キナーゼまたはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼの阻害（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ、９２：２２５８〜２２６２（１９９５））、（３）アルツハイマーにおけるＣＤＫ５キナーゼおよびＧＳＫ３キナーゼの阻害（Ｈｏｓｏｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｔｏｋｙｏ）、１１７：７４１〜７４９（１９９５）；Ａｐｌｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６７：６９９〜７０７（１９９６））、（４）骨粗鬆症におけるｃ−Ｓｒｃキナーゼの阻害（Ｔａｎａｋａら、Ｎａｔｕｒｅ、３８３：５２８〜５３１（１９９６））、（５）２型糖尿病におけるＧＳＫ−３キナーゼの阻害（Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２１０：７３８〜７４５（１９９５））、（６）炎症におけるｐ３８キナーゼの阻害（Ｂａｄｇｅｒら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７９：１４５３〜１４６１（１９９６））、（７）血管形成を伴う疾患におけるＶＥＧＦ−Ｒ１〜３キナーゼならびにＴＩＥ−１キナーゼおよびＴＩＥ−２キナーゼの阻害（Ｓｈａｗｖｅｒら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２：５０〜６３（１９９７））、（８）ウイルス感染症におけるＵＬ９７キナーゼの阻害（Ｈｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、７１：４０５〜４１１（１９９７））、（９）骨疾患および造血性疾患におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、７：４２１〜４２４（１９９７））、および（１０）自己免疫疾患および移植拒絶におけるＬｃｋキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、７：４１７〜４２０（１９９７））。

さらに、ある種のキナーゼの阻害剤は、そのキナーゼが誤って調節されず、しかし、それにもかかわらず、そのキナーゼが疾患状態の維持のためには不可欠である疾患の処置において有用性を有し得る可能性がある。この場合、キナーゼ活性の阻害は、これらの疾患に対する治療または一時的緩和のいずれかとして作用する。例えば、多くのウイルス（例えば、ヒトパピローマウイルスなど）は細胞周期を乱し、細胞を細胞周期のＳ期に移行させる（Ｖｏｕｓｄｅｎ、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、７：８７２０８７９（１９９３））。細胞がウイルス感染後にＤＮＡ合成に入ることを不可欠なＳ期開始活性（例えば、ＣＤＫ２など）の阻害によって防止することは、ウイルスの複製を妨げることによりウイルスの生活環を乱すことができる。この同じ原理を、身体の正常な細胞を周期特異的な化学療法剤の毒性から保護するために使用することができる（Ｓｔｏｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６：３１９９〜３２０２（１９９６）；Ｋｏｈｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５４：４４〜４５２（１９９４））。ＣＤＫ２またはＣＤＫ４の阻害には、正常な細胞における周期への進行の阻止をもたらし、Ｓ期、Ｇ２または有糸分裂において作用する細胞毒剤の毒性を制限する。さらに、ＣＤＫ２／サイクリンＥの活性はまた、ＮＦ−ｋＢを調節することが示されている。ＣＤＫ２活性の阻害により、ＮＦ−ｋＢに依存した遺伝子発現、すなわち、ｐ３００共活性化因子との相互作用を介して媒介される事象が刺激される（Ｐｅｒｋｉｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５：５２３〜５２７（１９９７））。ＮＦ−ｋＢは、様々な炎症応答に関与する遺伝子（例えば、造血性増殖因子、ケモカインおよび白血球接着分子など）を調節し（ＢａｅｕｅｒｌｅおよびＨｅｎｋｅｌ、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１２：１４１〜１７９（１９９４））、細胞内でのアポトーシスシグナルの抑制に関与し得る（ＢｅｇおよびＢａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：７８２〜７８４（１９９６）；Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：７８４〜７８７（１９９６）；Ｖａｎ Ａｎｔｗｅｒｐら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：７８７〜７８９（１９９６））。従って、ＣＤＫ２の阻害は、ＮＦ−ｋＢを伴う機構を介して細胞傷害性薬物により誘導されるアポトーシスを抑制することができる。従って、このことは、ＣＤＫ２活性の阻害はまた、ＮＦ−ｋＢの調節が疾患の病因における役割を果たしている他の場合において有用性を有し得ることを示唆している。さらなる例を真菌感染症から見ることができる。例えば、アスペルギルス症は免疫低下患者における一般的な感染症である（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１６：１〜７（１９９３））。アスペルギルスのキナーゼのＣｄｃ２／ＣＤＣ２８またはＮｉｍＡ（Ｏｓｍａｎｉら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、１０：２６６９〜２６７９（１９９１）；Ｏｓｍａｎｉら、Ｃｅｌｌ、６７：２８３〜２９１（１９９１））の阻害は、真菌において抑止または死を生じさせることができ、これらの感染症を有する患者について治療結果を改善する。

下記は式（Ｉ）の化合物の好ましい置換基である。好ましくは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＣＮ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、ｔ−ブチル、ピリジル、カルボキシル、または、オキサゾリル、ベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フェニル、アミノ、テトラゾリル、スチリル、アリールチオおよびヘテロアリールチオからなる群から選択される場合により置換される基；ＣＨ_２ＯＲ_ｃ（式中、Ｒ_ｃは、水素、または、場合により置換されるアルキルもしくはアリールである）；および−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_ｄＲ_ｅ（式中、ｔは約１から約６の整数であり、Ｗは、直接の結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、またはＮＲ_ｆ［式中、Ｒ_ｆはＨまたはアルキルである］であり、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは独立して、Ｈ、アルキル、アルカノイル、またはＳＯ_２−アルキルであるか、あるいは、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、５員または６員の複素環状環を形成する）である。

１つの実施態様において、Ｒ_２は、下記の式を有するオキサシクロアルキル基である：

式中、ｎは、１、２または３である。

別の実施態様において、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、ｍは、０、１、２または３であり、Ｒ_ｇはＨまたは−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_４）Ｒ_５［式中、ｐは約２から約６の整数である］であり、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれが独立して、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］であるか、あるいは、Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子は一緒になって、３員、４員、５員、６員または７員の置換または非置換の複素環状基または複素二環状基を形成する。

別の実施態様において、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、ｍは、１、２または３である。ａおよびｂは、２つの置換基が同じ炭素原子に結合しているとき、ａが１から約６であることを除いて、それぞれが独立して、０から約の整数である。ＱはＮＲ_４Ｒ_５または−ＯＲ_６である。Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれが、独立して、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子はまた、一緒になって、３員、４員、５員、６員または７員の置換または非置換の複素環状基または複素二環状基を形成することができる。

別の実施態様において、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、ｎは、１、２または３であり；Ｒ_４は、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。

別の実施態様において、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、ｍは、０、１、２または３である。Ｒ_５は、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。Ｒ_６は、窒素原子に隣接する炭素原子がヒドロキシ基によって置換されていないならば、水素、ヒドロキシ基、オキソ基、ならびに、置換または非置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アミノアルキル基およびアリールアルキル基からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表す。

別の実施態様において、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、Ｒ_４は、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。

別の実施態様において、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、ｍは１から約６の整数であり；Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれが独立して、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子はまた、一緒になって、３員、４員、５員、６員または７員の置換または非置換の複素環状基または複素二環状基を形成することができる。

別の実施態様において、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、ｎは０から約４の整数であり；ｒは０または１である。ｒが０であるとき、ｍは０から６の整数である。ｒが１であるとき、ｍは１から６の整数である。Ｑは−ＮＲ_４Ｒ_５または−ＯＲ_６である。Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれが、独立して、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子はまた、一緒になって、３員、４員、５員または６員の置換または非置換の複素環状基を形成することができる。Ｒ_６は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル基である。

別の実施態様において、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、ｎは０から約４の整数であり、ｍは０から約６の整数である。Ｒ_４は、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。Ｒ_６は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル基である。

−Ｎ（Ｒ_４）Ｒ_５基を含む上記に記載されたＲ_２の実施態様において、この基は、下記の式の複素環状基を形成することができる：

式中、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４はそれぞれが独立して、低級アルキルまたは水素であり；あるいは、置換基Ｒ_７およびＲ_８の対、置換基Ｒ_９およびＲ_１０の対、置換基Ｒ_１１およびＲ_１２の対、または置換基Ｒ_１３およびＲ_１４の対の少なくとも１つは一緒になって、酸素原子であり；あるいは、Ｒ_７およびＲ_９の少なくとも１つは、シアノ、ＣＯＮＨＲ_１５、ＣＯＯＲ_１５、ＣＨ_２ＯＲ_１５、またはＣＨ_２ＮＲ_１５（Ｒ_１６）であり、この場合、Ｒ_１５およびＲ_１６はそれぞれが独立して、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］であり；あるいは、Ｒ_１５、Ｒ_１６および窒素原子はまた、一緒になって、３員、４員、５員、６員または７員の置換または非置換の複素環状基または複素二環状基を形成し；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７［式中、Ｒ_１７は、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８［式中、Ｒ_１８は、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル、アリールもしくはアリールアルキルである］である］であり；ｔは０または１である。

Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子はまた、一緒になって、下記の式の複素環状基を形成することができる：

式中、Ｒ_１９およびＲ_２０はそれぞれが独立して、水素または低級アルキルであり；あるいは、Ｒ_１９およびＲ_２０は一緒になって、酸素原子である。Ｒ_２１およびＲ_２２はそれぞれが独立して、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。Ｒ_２１、Ｒ_２２および窒素原子はまた、一緒になって、３員、４員、５員または６員の置換または非置換の複素環状基を形成することができる。ｍは１から約６の整数であり；ｎは０から約６の整数である。

Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子はまた、一緒になって、下記の式の複素環状基を形成することができる：

式中、ｍは１から６の整数である。Ｒ_２３は、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣＯＯＲ［式中、ＲおよびＲ’はそれぞれが独立して、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル基、アリール基もしくはアリールアルキル基である］である。

Ｒ_４、Ｒ_５および窒素原子はまた、一緒になって、下記の式の複素環状基を形成することができる：

式中、Ｒ_２４は、置換もしくは非置換のアルキル基、アリール基もしくはアリールアルキル基、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２５、ＣＨ_２ＯＲ_２５、ＣＨ_２ＮＲ_２６Ｒ_２７、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２６である。Ｒ_２５は、置換または非置換のアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、複素環状基またはヘテロアリール基である。Ｒ_２６およびＲ_２７はそれぞれが独立して、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。Ｒ_２６、Ｒ_２７および窒素原子はまた、一緒になって、３員、４員、５員または６員の置換または非置換の複素環状基を形成することができる。

式（Ｉ）の化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１つは、Ｚが下記の式である式Ｙ−Ｚを有する：

式中、Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨＯＲまたはＮＲ［式中、Ｒは、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル基、アリール基もしくはアリールアルキル基である］であり；ｎは、０、１または２である。

別の実施態様において、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１つは、Ｚが−Ｎ（Ｒ_２８）Ｒ_２９である式Ｙ−Ｚを有し、この場合、Ｒ_２８およびＲ_２９はそれぞれが独立して、置換または非置換のカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルまたはシアノアルキルである。Ｒ_２８およびＲ_２９はまた、窒素原子と一緒になって、５員または６員の複素環状基を形成することができる。

さらに別の実施態様において、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１つは、Ｚが式Ｎ（Ｒ_３０）Ｒ_３１である式Ｙ−Ｚを有する。Ｒ_３０およびＲ_３１はそれぞれが独立して、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シアノ、アルキルカルボニルまたはアリールアルキルである。

別の実施態様において、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１つは、Ｚが下記の式であるＹ−Ｚである：

それぞれのＸは独立して、ＣＨまたはＮである。Ｒ_３２は、水素、シアノ、または置換もしくは非置換のアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノカルボニル基、アルキルカルボニル基もしくはアリールアルキル基である。

Ｒ_４およびＲ_５の１つはまた、Ｚが下記の式であるＹ−Ｚであり得る：

式中、ｇは０または１であり；Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７である。Ｒ_１７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８［式中、Ｒ_１８は、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル、アリールもしくはアリールアルキルである］である。Ｒ_３２は、水素、シアノ、または、置換もしくは非置換のアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノカルボニル基、アルキルカルボニル基もしくはアリールアルキル基である。

Ｒ_４およびＲ_５の１つはまた、Ｚが下記の式であるＹ−Ｚであり得る：

式中、ｇは、０、１または２であり；Ｒ_３２は、水素、シアノ、または、置換もしくは非置換のアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノカルボニル基、アルキルカルボニル基もしくはアリールアルキル基である。

Ｚはまた、下記の式を有することができる：

式中、ｇは、０、１、２または３であり；Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＯＲ_１７またはＮＲ_１７である。Ｒ_１７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８［式中、Ｒ_１８は、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル、アリールもしくはアリールアルキルである］である。Ｒ_３２は、水素、シアノ、または、置換もしくは非置換のアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノカルボニル基、アルキルカルボニル基もしくはアリールアルキル基である。

Ｒ_４およびＲ_５の１つはまた、Ｚが下記の式であるＹ−Ｚであり得る：

式中、Ｒ_３２は、水素、シアノ、または、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、チオアルコキシもしくはアリールアルキルであり；Ｒ_３３は、水素、または、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、ペルハロアルキル、アルケニル、アルキルカルボニルもしくはアリールアルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別のサブセットにおいて、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、ｍは０または１であり；Ｒ_３４、Ｒ_３５、Ｒ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９、Ｒ_４０およびＲ_４１はそれぞれが独立して、メチルまたは水素であり；あるいは、置換基Ｒ_３４およびＲ_３５の対、置換基Ｒ_３６およびＲ_３７の対、置換基Ｒ_３８およびＲ_３９の対、または置換基Ｒ_４０およびＲ_４１の対の少なくとも１つは一緒になって、酸素原子である。Ｒ_４２は、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。

好ましい実施態様において、Ｒ_４２は下記の式を有する：

式中、ｕは０または１であり；Ｒ_４３、Ｒ_４４、Ｒ_４５、Ｒ_４６、Ｒ_４７、Ｒ_４８、Ｒ_４９およびＲ_５０はそれぞれが独立して、メチルまたは水素であり；あるいは、置換基Ｒ_４３およびＲ_４４の対、置換基Ｒ_４５およびＲ_４６の対、置換基Ｒ_４７およびＲ_４８の対、または置換基Ｒ_４９およびＲ_５０の対の少なくとも１つは一緒になって、酸素原子である。Ｒ_５１は、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＶ−Ｌ［式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。

式（Ｉ）の化合物の別のサブセットにおいて、Ｒ_２は下記の式を有する：

式中、ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｌは、独立して０または１であり；Ｒ_５２、Ｒ_５３、Ｒ_５４、Ｒ_５５、Ｒ_５６、Ｒ_５７、Ｒ_５８、Ｒ_５９、Ｒ_ｇおよびＲ_ｈはそれぞれが独立して、メチルまたは水素であり；あるいは、置換基Ｒ_５２およびＲ_５３の対、置換基Ｒ_５４およびＲ_５５の対、置換基Ｒ_５６およびＲ_５７の対、または置換基Ｒ_５８およびＲ_５９の対の少なくとも１つは一緒になって、酸素原子である。Ｒ_６０は、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚ［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。１つの実施態様において、Ｒ_６０は下記の式を有する：

式中、ｖは０または１であり；Ｒ_６１、Ｒ_６２、Ｒ_６３、Ｒ_６４、Ｒ_６５、Ｒ_６６、Ｒ_６７およびＲ_６８はそれぞれが独立して、低級アルキルまたは水素であり；あるいは、置換基Ｒ_６１およびＲ_６２の対、置換基Ｒ_６３およびＲ_６４の対、置換基Ｒ_６５およびＲ_６６の対、ならびに置換基Ｒ_６７およびＲ_６８の対の少なくとも１つは一緒になって、酸素原子であり；Ｒ_６９は、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＶ−Ｌ［式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ_２）_ｑＯ−、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ−および−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｒ−からなる群から選択され、この場合、ｐは０から約６の整数であり、ｑは０から約６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換のアルキル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基である］である。

式（Ｉ）の化合物は、医薬適合性の酸との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、および、グルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。

酸性置換基を有する式（Ｉ）のいくつかの化合物は、医薬適合性の塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。

式（Ｉ）のいくつかの化合物およびその塩は２つ以上の結晶形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形態およびその混合物を包含する。

式（Ｉ）のいくつかの化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。

式（Ｉ）のいくつかの化合物は２つ以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物が１つのキラル中心を含有するとき、化合物は２つのエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または複合体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境での気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラルなリガンドを結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下での気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。

式（Ｉ）の化合物が２つ以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー対は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして、それぞれの対に含まれる個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。

式（Ｉ）のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの互変異性体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。

式（Ｉ）のいくつかの化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体的障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。

式（Ｉ）のいくつかの化合物は双性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの双性イオン形態、およびその混合物を包含する。

本明細書中で使用されるヘテロ芳香族基には、ヘテロアリール環系（例えば、例示目的のためには、しかし、これは、本発明の範囲を限定するとして解釈すべきではない：チエニル、ピリジル、ピラゾール、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、フラン類、ピロール類、イミダゾール類、ピラゾール類、トリアゾール類、ピリミジン類、ピラジン類、チアゾール類、イソチアゾール類、オキサゾリルまたはテトラゾール類）、および、炭素環芳香族環、炭素環非芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に縮合しているヘテロアリール環系（例えば、例示目的のためには、しかし、これは、本発明の範囲を限定するとして解釈すべきではない：ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドール、テトラヒドロインドール、アザインドール、インダゾール、キノリン、イミダゾピリジン、キナゾリン、プリン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）およびそれらのＮ−オキシドが含まれる。置換されるヘテロアリール基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル基、場合により置換されるフェニル、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノからなる群からそれぞれが独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。

本明細書中で使用される複素環状基（ヘテロシクリル基）は、不飽和、部分的に飽和、または飽和である複素環状の基を示す。

本明細書中で使用される複素二環状基は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、１つ以上のヘテロ原子を有する二環状の基を示す。

本明細書中で使用されるアリールアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結されている芳香族置換基である。好ましいアリールアルキル基はベンジル基である。

本明細書中で使用されるヘテロアラルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結されているヘテロ芳香族置換基である。

本明細書中で使用されるヘテロシクロアルキル基は、３個から８個の原子を有し、窒素、酸素またはイオウなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族環系である。

本明細書中で使用される（ヘテロシクロアルキル）アルキル基は、アルキル基を介して親分子に結合しているヘテロシクロアルキル基である。

本明細書中で使用されるシクロアルキル基は、３個から１２個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の単環、二環または三環の炭化水素環系である。

本明細書中で使用されるシクロアルキルアルキル基は、アルキル基を介して親分子に結合しているシクロアルキル基である。

本明細書中で使用される脂肪族基、または「（Ｃ_０〜Ｃ_６）」などの表記は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和ユニットを含有する直鎖状、分枝状または環状の炭化水素を包含する。基がＣ_０であるとき、その成分が存在しないこと、すなわち、結合であることが意味される。

本明細書中で使用されるアルコキシアルキル基は、アルキル基を介して親分子に結合しているアルコキシ基である。１個から６個の炭素原子を有するアルコキシ基および１個から６個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。

本明細書中で使用される芳香族基（またはアリール基）は、芳香族炭素環系（例えば、フェニル）および縮合多環芳香族環系（例えば、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を包含する。

本明細書中で使用される用語「天然アミノ酸」は、この分野で知られている２３個の天然アミノ酸を示し、（その三文字略記により示された場合）下記の通りである：Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ。非天然アミノ酸の用語は、α−アミノ酸（ｎが１であるとき）またはβ−アミノ酸（ｎが２であるとき）である式ＮＨ_２−（Ｃ（Ｘ）_２）_ｎ−ＣＯＯＨの化合物を示し、この場合、Ｘは、それぞれの存在について、独立して、当業者によって認められている任意の側鎖成分である。例えば、非天然アミノ酸の例には、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、４−アミノ−フェニルアラニン、β−（２−ナフチル）アラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、β−（３−ピリジニル）アラニン、β−（４−ピリジニル）アラニン、α−アミノイソ酪酸、ウロカニン酸、Ｎ，Ｎ−テトラメチルアミジノ−ヒスチジン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、α−アミノ酪酸、ｔｅｒｔ−ブチルアラニン、オルニチン、α−アミノイソ酪酸、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、１２−アミノドデカン酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸など、およびそれらの誘導体（特に、アミン窒素がモノアルキル化またはジアルキル化されている誘導体）が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される場合、基または置換基の多くは、「置換もしくは非置換の」または「場合により置換される」のいずれかであるとして示される。基がこれらの用語の１つにより修飾されているとき、これは、置換のために利用可能であるとして当業者に知られている基の任意の部分が置換され得ることを表しており、このことは１つ以上の置換基を含み、２つ以上の置換基が存在する場合、それぞれの置換基は独立して選択される。置換のためのそのような手段は、この分野では広く知られており、かつ／または本開示によって教示される。例示目的のために、しかし、これは、本発明の範囲を限定するとして解釈すべきではないが、置換基である基の一部の例として、アルキル基（これ自体もまた置換され得る；例えば、ＣＦ_３など）、アルコキシ基（これ自体もまた置換され得る；例えば、ＯＣＦ_３など）、ハロゲンまたはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（この場合、アルキル基もまた置換され得る）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、式中、Ｒは、アルキル、アリールなどの基であり、これらは置換され得る）、アリール（最も好ましくはフェニルであり、これは置換され得る）、およびアリールアルキル（置換され得る）がある。

本発明の化合物は抗血管形成性を有する。この抗血管形成性は、少なくとも部分的には、血管形成プロセスに不可欠なプロテインチロシンキナーゼを阻害することによる。この理由のために、本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、再狭窄症、乾癬、血管腫、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、創傷治癒、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、骨折、クロウ・深瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または年齢関連の黄斑変性に関連する網膜障害など）のような疾患状態に対する活性な薬剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物の一部は、充実性腫瘍、悪性腹水症、フォンリッペル・リンダウ病、造血系のガン、および過増殖性障害（例えば、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）、および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）など）などに対する活性な薬剤として使用することができる。これは、そのような疾患は成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。

さらに、本発明の化合物の一部は、火傷、慢性的な肺疾患、発作、ポリープ、アナフィラキシー、慢性的およびアレルギー性の炎症、遅延型過敏症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍に伴う脳浮腫、高山病、外傷または低酸素症により誘導される脳または肺の浮腫、眼および黄斑の浮腫、腹水症、糸球体腎炎、および、血管過透過性、流出、滲出、タンパク質の管外遊出、または浮腫が疾患の症状発現である他の疾患に対する活性な薬剤として使用することができる。本発明の化合物はまた、タンパク質の管外遊出がフィブリンおよび細胞外マトリックスの沈着を生じさせ、間質増殖を促進させる障害（例えば、ケロイド、線維症、肝硬変および手根管症候群など）を処置することにおいて有用である。増大したＶＥＧＦ産生は、単球の呼び寄せおよび活性化などの炎症プロセスを強める。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）およびクローン病などの炎症性障害をを処置することにおいて有用である。

ＶＥＧＦ類は、それらが、血管の過透過性および浮腫の形成に寄与することが知られている唯一の血管形成性増殖因子であるという点で特異である。実際、多くの他の増殖因子の発現または投与に関連する血管過透過性および浮腫は、ＶＥＧＦの産生を介して媒介されるようである。炎症性サイトカインにより、ＶＥＧＦの産生が刺激される。低酸素症は数多くの組織でＶＥＧＦの顕著なアップレギュレーションをもたらし、従って、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害を伴う状況では、典型的には、ＶＥＧＦ／ＶＰＦにより媒介される応答が引き起こされる。血管の過透過性、関連する浮腫、内皮を介した変化した交換、および高分子の管外遊出（これには、漏出性出血が付随することが多い）は、過度なマトリックス沈積、異常な間質増殖、線維症などを生じさせ得る。従って、ＶＥＧＦにより媒介される過透過性は、これらの病因的特徴を有する障害に著しく寄与し得る。

胚盤胞着床、胎盤発達および胚発生は血管形成に依存しているので、本発明のいくつかの化合物は避妊剤および抗受精剤として有用である。

上記に列記された障害は、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２および／またはＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１および／またはＴＩＥ−２のチロシンキナーゼを伴うプロテインチロシンキナーゼ活性によって著しく媒介されることが予想される。これらのチロシンキナーゼの活性を阻害することによって、列記された障害の進行が阻害される。これは、疾患状態の血管形成性成分または血管過透過性成分が大幅に抑えられるからである。本発明のいくつかの化合物の作用は、特異的なチロシンキナーゼに対するその選択性によるものであるが、あまり選択的でないチロシンキナーゼ阻害剤が使用された場合に存在する副作用を最小限にする。本発明のいくつかの化合物はまた、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＭｅｔおよびＩＧＦ−１−Ｒの効果的な阻害剤である。これらの受容体キナーゼは、様々な障害における血管形成性応答および過増殖性応答を直接的または間接的に強めることができ、従って、それらの阻害は疾患の進行を妨げることができる。

Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、血管の枝分かれ、芽形成、再構成、成熟化および安定性などの重要な血管形成プロセスに関与する内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼの最近発見されたファミリーを構成する１つである。Ｔｉｅ−２は、アゴニストリガンド（例えば、アンギオポイエチン１（「Ａｎｇ１」）、これは受容体の自己リン酸化およびシグナル伝達を刺激する）およびアンタゴニストリガンド（例えば、アンギオポイエチン２（「Ａｎｇ２」））の両方が特定されている最初の哺乳動物受容体チロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２およびそのリガンドの発現のノックアウト操作および遺伝子組換え操作により、Ｔｉｅ−２シグナル変換の厳密な空間的および時間的な制御が新しい脈管構造の適切な発達のために必須であることが示されている。現在のモデルでは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２キナーゼの刺激が、枝分かれ、芽形成、および新しい血管の外方成長、ならびに、血管の一体性を維持すること、および、休止を誘導することにおいて重要である内皮周囲の支持体細胞の呼び寄せおよび相互作用に直接的に関与することが示唆されている。Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激の非存在、または、血管退行部位において高レベルで産生されるＡｎｇ２によるＴｉｅ−２自己リン酸化の阻害は、特に成長／生存刺激の非存在下では内皮細胞の死をもたらす、血管構造およびマトリックス接触の喪失を生じさせることがある。しかしながら、状況はより複雑である。少なくとも２つのさらなるＴｉｅ−２リガンド（Ａｎｇ３およびＡｎｇ４）が最近報告されており、そして、様々なアゴニスト性アンギオポイエチンおよびアンタゴニスト性アンギオポイエチンのヘテロオリゴマー化、それにより、それらの活性を変化させることに対する能力が明らかにされているからである。従って、Ｔｉｅ−２リガンド−受容体の相互作用を抗血管形成性の治療法として標的化することはあまり有利ではなく、キナーゼ阻害法が好ましい。

Ｔｉｅ−２の可溶性細胞外ドメイン（「ＥｘＴｅｋ」）は、乳腫瘍の異種移植片モデルおよび肺転移モデルにおいて、また、腫瘍細胞により媒介される眼の血管新生において腫瘍脈管構造の確立を中断させるために作用し得る。アデノウイルスの感染により、齧歯類におけるｍｇ／ｍｌレベルのＥｘＴｅｋのインビボ産生が、有害な副作用を何ら伴うことなく７日間から１０日間にわたって達成され得る。これらの結果は、正常な健康な動物におけるＴｉｅ−２シグナル伝達経路の途絶は十分に寛容され得ることを示唆している。ＥｘＴｅｋに対するこれらのＴｉｅ−２阻害応答は、リガンドの結果的な封鎖および／または全長Ｔｉｅ−２との非産生的ヘテロ二量体の生成であり得る。

最近、Ｔｉｅ−２発現の著しいアップレギュレーションが、不適切な血管新生における役割と一致して、ヒトの関節炎関節の血管の滑膜パンヌスにおいて見出されている。この発見は、Ｔｉｅ−２が慢性関節リウマチの進行において役割を果たしていることを示唆している。Ｔｉｅ−２の構成的に活性化された形態を産生する点変異が、ヒトの静脈奇形障害との関連で特定されている。従って、Ｔｉｅ−２阻害剤は、そのような障害を処置することにおいて、また、不適切な血管新生の他の状況において有用である。

本発明の化合物はプロテインキナーゼに対する阻害活性を有している。すなわち、本発明の化合物は、プロテインキナーゼによるシグナル伝達を調節する。本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼクラスおよびチロシンキナーゼクラスに由来するプロテインキナーゼを阻害する。特に、本発明の化合物は、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼの活性を選択的に阻害する。本発明のいくつかの化合物はまた、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｆｌｔ−４／ＶＥＧＦＲ−３、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｓｒｃサブファミリーのキナーゼ（例えば、Ｌｃｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｙｅｓなど）などのさらなるチロシンキナーゼの活性を阻害する。さらに、本発明の一部の化合物は、細胞増殖および細胞周期進行において不可欠な役割を果たしているＰＫＣ、ＭＡＰキナーゼ、ｅｒｋ、ＣＤＫ、Ｐｌｋ−１またはＲａｆ−１などのセリン／トレオニンキナーゼを著しく阻害する。特定のプロテインキナーゼに対する本発明の一般的な化合物の効力および特異性は、多くの場合、置換基（すなわち、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａおよび環１）の性質、数および配置の変化、ならびに立体配座の制約によって変化させることができ、かつ最適化することができる。さらに、いくつかの化合物の代謝産物もまた、著しいプロテインキナーゼ阻害活性を有する場合がある。

本発明の化合物は、そのような化合物を必要としている個体に投与されたとき、これらの個体における血管の過透過性および浮腫の形成を阻害する。本発明の化合物は、血管過透過性および浮腫形成のプロセスに関与するＫＤＲチロシンキナーゼの活性を阻害することによって作用すると考えられている。ＫＤＲチロシンキナーゼはまた、ＦＬＫ−１チロシンキナーゼ、ＮＹＫチロシンキナーゼまたはＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼとして示されることがある。ＫＤＲチロシンキナーゼは、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）または別の活性化シグナル（例えば、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、またはＨＩＶのＴａｔタンパク質など）が、血管内皮細胞の表面に存在するＫＤＲチロシンキナーゼ受容体に結合したときに活性化される。そのようなＫＤＲチロシンキナーゼ活性化の後、血管の過透過性が生じ、流体が血流から血管壁を通って間質空間に移動し、それにより、浮腫の領域が形成される。漏出性出血もまた、この応答に伴って生じることが多い。同様に、過度な血管過透過性は、重要な組織および器官（例えば、肺および腎臓）において内皮を横断する正常な分子交換を乱し、それにより、高分子の管外遊出および沈着を生じさせ得る。その後の血管形成プロセスを容易にすると考えられているＫＤＲ刺激に対するこの急性応答の後、長期にわたるＫＤＲチロシンキナーゼ刺激により、血管内皮細胞の増殖および走化性、ならびに新しい血管の形成がもたらされる。活性化リガンドの産生を阻止することによるか、または、活性化リガンドがＫＤＲチロシンキナーゼ受容体に結合することを阻止することによるか、または、受容体の二量体化およびトランスリン酸化を妨げることによるか、または、ＫＤＲチロシンキナーゼの酵素活性を阻害すること（酵素のリン酸化機能を阻害すること）によるか、または、その下流のシグナル変換を中断させるいくつかの他の機構（Ｄ．Ｍｕｋｈｏｐｅｄｈｙａｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５８：１２７８〜１２８４（１９９８）、およびその参考文献）によるかのいずれかによりＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害することによって、過透過性、同様に、関連する管外遊出、その後の浮腫形成およびマトリックス沈着、ならびに血管形成応答を阻害し、かつ最小限に抑えることができる。

本発明の好ましい化合物の一群は、Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼ活性を著しく阻害することなくＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害するという性質を有する（Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼはまた、ＶＥＧＦＲ−１チロシンキナーゼとして示される）。ＫＤＲチロシンキナーゼおよびＦｌｔ−１チロシンキナーゼはともに、ＶＥＧＦがＫＤＲチロシンキナーゼ受容体およびＦｌｔ−１チロシンキナーゼ受容体にそれぞれ結合することによって活性化される。本発明のいくつかの好ましい化合物は、活性化リガンドによって活性化される１つのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＫＤＲ）の活性を阻害し、しかし、ある種の活性化リガンドによって同様に活性化される他の受容体チロシンキナーゼ（Ｆｌｔ−１など）を阻害しないので特異である。このように、本発明のいくつかの好ましい化合物は、従って、それらのチロシンキナーゼ阻害活性において選択的である。

１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物の治療有効量または予防有効量を患者に投与することを含む、患者におけるプロテインキナーゼ媒介の状態を処置する方法を提供する。

「プロテインキナーゼ媒介の状態」または「プロテインキナーゼ活性により媒介される状態」は、少なくとも部分的には、少なくとも１つのプロテインキナーゼの活性にその発生または進行が依存している、疾患または他の望ましくない身体状態などの医学的状態である。そのようなプロテインキナーゼは、例えば、プロテインチロシンキナーゼまたはプロテインセリン／トレオニンキナーゼであり得る。

処置される患者は、任意の動物であり得るが、好ましくは哺乳動物であり、例えば、飼い慣らされた動物または家畜動物などである。より好ましくは、患者はヒトである。

「治療有効量」は、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１つ以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉ）の化合物の量または２つ以上のそのような化合物の組合せの量である。治療有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重得度、ならびに求められている結果に依存する。所与の患者について、治療有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。

本発明の方法は、プロテインキナーゼ媒介の状態、例えば、上記に記載された状態のいずれかなどを処置することにおいて有用である。１つの実施態様において、プロテインキナーゼ媒介の状態は、望ましくない血管形成、浮腫、または間質沈着によって特徴づけられる。例えば、そのような状態は、１つ以上の潰瘍、例えば、細菌または真菌の感染症によって引き起こされる潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎などであり得る。状態はまた、微生物感染症によるもの、例えば、ライム病、敗血症、敗血症性発作、あるいは、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス、原生動物、トキソプラズマ症またはパラポックスウイルスによる感染症など；血管形成性障害、例えば、フォンリッペル・リンダウ病、腎多嚢胞性疾患、類天疱瘡、パジェット病および乾癬など；生殖性状態、例えば、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症または月経性子宮出血など；線維症性および浮腫性の状態、例えば、類肉腫症、線維症、肝硬変、甲状腺炎、高粘稠血症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、火傷、外傷、放射線、発作の後での喘息もしくは浮腫、低酸素症または虚血など；あるいは、炎症性／免疫学的状態、例えば、全身性狼瘡、慢性炎症、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、慢性リウマチ関節、変形性関節症、多発性硬化症および移植片拒絶などであり得る。好適なプロテインキナーゼ媒介の状態にはまた、鎌状赤血球貧血、骨粗鬆症、大理石骨病、腫瘍誘導の高カルシウム血症および骨転移が含まれる。本発明の方法によって処置され得るさらなるプロテインキナーゼ媒介の状態には、眼の状態、例えば、眼および黄斑の浮腫、眼の血管新生疾患、強膜症、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視覚のくぼみ、慢性網膜剥離、レーザー処置後の合併症、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病が、網膜障害および黄斑変性に加えて含まれる。

本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化、再狭窄症、血管閉塞および冠状動脈閉塞性疾患などの心臓血管状態を処置することにおいて有用である。

本発明の化合物はまた、充実性腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、造血系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫を含む）、腫瘍誘導による胸膜滲出または心膜滲出、ならびに悪性腹水症などのガン関連適応症を処置することにおいて有用である。

本発明の化合物はまた、特に血栓塞栓性疾患患者における肺高血圧症（Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ、２００１、１２２（１）、６５頁〜７３頁）、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、および糖尿病性状態（緑内障、糖尿病網膜症および細小血管障害など）を処置することにおいて有用である。

Ｓｒｃファミリー、Ｔｅｃファミリー、Ｊａｋファミリー、Ｍａｐファミリー、Ｃｓｋファミリー、ＮＦｋＢファミリーおよびＳｙｋファミリーのキナーゼは、免疫機能の調節において極めて重要な役割を果たしている。Ｓｒｃファミリーには、現在、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｒｋ、Ｆｙｋ、Ｙｅｓ、ＨｃｋおよびＢｌｋが含まれる。Ｓｙｋファミリーは、現在、ＺａｐおよびＳｙｋだけを含むことが理解されている。ＴＥＣファミリーには、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＲｌｋおよびＩｔｋが含まれる。Ｊａｎｕｓファミリーのキナーゼは、多数の受容体を介する増殖因子および前炎症性サイトカインのシグナルの伝達に関与している。ＢＴＫおよびＩＴＫ（Ｔｅｃファミリーのキナーゼのメンバー）は、免疫生物学において、あまり十分に理解されていない役割を果たしているが、阻害剤によるそれらの調節は治療的に有益であることが判明する場合がある。Ｃｓｋファミリーは、現在、ＣｓｋおよびＣｈｋを含むことが理解されている。ＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、Ｊｎｋ、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２のキナーゼは、ＴＮＦおよびＩＬ−１などの重要な前炎症性サイトカインに対するシグナル伝達経路に関与している。これらのキナーゼの１つまたは複数を阻害するそれらの能力のために、式（Ｉ）の化合物は、同種移植片の維持、自己免疫障害の処置、ならびに、敗血症および敗血症性ショックの処置のために有用な免疫調節剤として機能し得る。Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、単球および好中球の遊走または活性化を調節するそれらの能力により、式（Ｉ）の化合物は、そのような自己免疫疾患および敗血症を処置するために使用することができる。移植拒絶の防止は、充実性器官についての宿主対移植片または骨髄についての移植片対宿主のいずれかであっても、現在利用可能な免疫抑制剤の毒性によって制限されており、改善された治療指数を有する効き目のある薬物からの利益を受けると考えられる。遺伝子標的化実験により、破骨細胞（骨の再吸収を担っている細胞）の生物学におけるＳｒｃの不可欠な役割が明らかにされている。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｓｒｃを調節するその機能により、骨粗鬆症、大理石骨病、パジェット病、腫瘍誘導による高カルシウム血症の処置、および骨転移物の処置において有用であり得る。

多数のプロテインキナーゼが前ガン遺伝子であることが明らかにされている。染色体切断（第５染色体上のｌｔｋキナーゼ切断点において）、Ａｂｌ遺伝子の場合のようにＢＣＲとの転座（フィラデルフィア染色体）、ｃ−ＫｉｔまたはＥＧＦＲなどの場合における短縮化、あるいは変異（例えば、Ｍｅｔ）は、それらを前ガン遺伝子産物からガン遺伝子産物に変換する異常に調節されたタンパク質の産生をもたらす。他の腫瘍では、ガン発生が、オートクリンリガンドまたはパラクリンリガンド／増殖因子受容体の相互作用により駆動される。ｓｒｃファミリーのキナーゼのメンバーは、典型的には、下流のシグナル伝達に関与しており、それによりガン発生を強め、また、自身が過剰発現または変異によって発ガン性になる場合がある。これらのタンパク質のプロテインキナーゼ活性を阻害することによって、疾患プロセスを途絶させることができる。血管再狭窄症は、ＦＧＦおよび／またはＰＤＧＦにより促進された平滑筋および内皮細胞の増殖を伴う場合がある。ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒおよびｃ−Ｍｅｔのインビボでのリガンド刺激は前血管形成性であり、血管形成に依存した障害を強める。ＦＧＦｒ、ＰＤＧＦｒ、ｃ−ＭｅｔまたはＩＧＦ１−Ｒのキナーゼ活性を、個々に、または組み合わせて阻害することは、これらの現象を阻害するための有効な方法であり得る。従って、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｆｍｓ、ｓｒｃファミリーのメンバー、ＥＧＦｒ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ＩＧＦ１−Ｒおよび他の受容体またはサイトゾルの正常型または異常なチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物は、良性の増殖性疾患および新生物の増殖性疾患を処置することにおいて有益であり得る。

多くの病理学的状態（例えば、充実性原発腫瘍および転移物、カポジ肉腫、慢性関節リウマチ、眼の不適切な血管新生による失明、乾癬およびアテローム性動脈硬化）では、疾患の進行は、持続する血管形成を条件とする。疾患組織または関連する炎症細胞によって多くの場合には産生されるポリペプチド増殖因子、およびそれらの対応する内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｔｉｅ−２／ＴｅｋおよびＴｉｅ）は、内皮細胞の成長、遊走、組織化、分化、および必要な新しい機能的脈管構造の確立のために必須である。血管過透過性を媒介する際のＶＥＧＦの血管透過性因子活性の結果として、ＶＥＧＦＲキナーゼのＶＥＧＦ刺激もまた、腫瘍腹水症、脳および肺の浮腫、胸膜滲出および心膜滲出、遅延型過敏性反応、外傷後の組織浮腫および器官機能不全、火傷、虚血、糖尿病合併症、子宮内膜症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、心肺バイパス術後の関連した高血圧および過透過性、ならびに、不適切な血管新生による緑内障または失明をもたらす眼浮腫の形成において重要な役割を果たしていると考えられている。さらに、ＶＥＧＦ、最近特定されたＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄ、ならびにウイルスによりコードされるＶＥＧＦ−ＥまたはＨＩＶ−Ｔａｔタンパク質もまた、ＶＥＧＦキナーゼの刺激により血管過透過性応答を生じさせ得る。ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２および／またはＴｉｅ−２は造血系幹細胞の選択された集団でもまた発現している。この集団のいくつかは、本質的には多機能性であり、増殖因子で刺激されて、内皮細胞に分化し、脈管形成性の血管形成プロセスに関わり得る。この理由から、これらは内皮前駆体細胞（ＥＰＣ）と呼ばれている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０３：１２３１〜１２３６（１９９９））。一部の前駆細胞では、Ｔｉｅ−２が、その呼び寄せ、接着、調節および分化において役割を果たし得る（Ｂｌｏｏｄ、４３１７〜４３２６（１９９７））。従って、内皮細胞特異的キナーゼのキナーゼ活性を阻止することができる式（Ｉ）によるいくつかの薬剤は、これらの状況を伴う疾患の進行を阻害することができる。

Ｔｉｅ−２のアンタゴニストリガンド（Ａｎｇ２）の血管脱安定化は、内皮における不安定な「可塑的」状態を誘導すると考えられている。高レベルのＶＥＧＦが存在する場合、強固な血管形成性応答が生じ得る。しかしながら、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦに関連した刺激が存在しない場合、明らかな血管退行および内皮アポトーシスが生じ得る（Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．、１３：１０５５〜１０６６（１９９９））。類似する様式で、Ｔｉｅ−２キナーゼ阻害剤は、ＶＥＧＦに関連した刺激の存在下または非存在下ではそれぞれ前血管形成性または抗血管形成性であり得る。

式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそれらの治療有効量を含有する医薬組成物は、上記で記載されたように、良性および新生物の増殖性疾患ならびに免疫系の障害などのプロテインキナーゼ媒介の状態を処置する際に使用することができる。例えば、そのような疾患には、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、類肉腫症、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症および全身性エリテマトーデスなど；乾癬、臓器移植拒絶（例えば、腎臓拒絶、移植片対宿主病）、良性および新生物の増殖性疾患、ヒトのガン（例えば、肺ガン、乳ガン、胃ガン、膀胱ガン、結腸ガン、膵臓ガン、卵巣ガン、前立腺ガンおよび直腸ガンなど）および造血系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、ならびに、不適切な血管形成を伴う疾患、例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、年齢に関連した黄斑変性による脈絡膜の血管新生、およびヒトにおける乳児血管腫が含まれる。さらに、そのような阻害剤は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、ＶＥＧＦにより媒介される浮腫、腹水症、遊出および滲出を伴う障害を処置することにおいて有用であり得る。

本発明の化合物はまた、上記の疾患を予防することにおいて有用であり得る。

上記に列記された障害は、ＶＥＧＦ受容体を伴うプロテインチロシンキナーゼ活性（例えば、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１および／またはＴｉｅ−２）によって著しく媒介されることが予想される。これらの受容体チロシンキナーゼの活性を阻害することによって、列記された障害の進行が阻害される。これは、疾患状態の血管形成性成分が大幅に抑えられるからである。本発明の化合物の作用は、特異的なチロシンキナーゼに対するその選択性によるものであり、あまり選択的でないチロシンキナーゼ阻害剤が使用された場合に生じる副作用を最小限にする。

別の局面において、本発明は、医薬品として、特に、例えば、チロシンキナーゼ活性、セリンキナーゼ活性およびトレオニンキナーゼ活性に対するプロテインキナーゼ活性の阻害剤として使用される、最初に上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物を提供する。さらに別の局面において、本発明は、プロテインキナーゼ活性を阻害することにおいて使用される医薬品を製造する際の、最初に上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明では、下記の定義が適用され得る：
「生理学的に許容され得る塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸などの有機酸との反応によって得られるそのような塩を示す。

医薬配合物
本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、血管過透過性、浮腫および関連する障害を処置または改善するための用量で好適なキャリアもしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な配合された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、不適切な血管新生、過増殖性障害の進行、浮腫、ＶＥＧＦに関連する過透過性、および／またはＶＥＧＦに関係づけられる低血圧の防止または弱化をもたらすために十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の配合および投与に関する様々な技術を「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版）において見出すことができる。

投与経路
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所的投与または経腸投与；筋肉内注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射を含む非経口送達が含まれ得る。

あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ配合物または持続放出配合物においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。

さらに、薬物を、標的化された薬物送達システムで、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。

組成物／配合物
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。

従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性な化合物を、医薬的に使用され得る調製物に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容され得るキャリアを使用して従来の様式で配合することができる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存している。

注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理学的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理学的な生理的食塩水緩衝液など）において配合され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が配合において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。

経口投与の場合、本発明の化合物は、活性な化合物を、この分野で広く知られている医薬適合性のキャリアと組み合わせることによって容易に配合され得る。そのようなキャリアは、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、ピル剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁物剤などとして配合されることを可能にする。経口使用される医薬調製物は、活性な化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。

糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性な化合物の量を明らかにするために、または活性な化合物の量の種々の組合せを特徴づけるために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。

経口使用され得る医薬調製物には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された軟いシールされたカプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性な化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される配合物はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。

口内投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。

吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示物の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを配合することができる。

本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために配合することができる。注射用配合物は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは多回用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁物または溶液またはエマルションのような形態を取ることができ、そして懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの配合剤を含有することができる。

非経口投与される医薬配合物には、水溶性形態での活性な化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性な化合物の懸濁物を適切な油性の注射用懸濁物として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁物はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。

あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌されたパイロジェン非含有水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。

本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に配合することができる。

前記に記載された配合物に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として配合することができる。そのような長期間作用する配合物は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉内注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおけるエマルションとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として配合することができる。

本発明の疎水性化合物に対する医薬的なキャリアの例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させることなくかなりの範囲で変化させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。

あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよびエマルションが、疎水性薬物に対する送達ビヒクルまたは送達キャリアの広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に依存して、１００日を超えるまでの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。

医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含むことができる。そのようなキャリアまたは賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の化合物の多くは、医薬的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。医薬的に適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。

有効投薬量
本発明における使用のために好適な医薬組成物には、有効成分が、その意図された目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象の存在する症状の発達を防止するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。

本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから見積もることができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ_５０（すなわち、所与のプロテインキナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ_５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるプロテインキナーゼのシグナル変換を効果的に阻害する。

治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐用量（ＭＴＤ）およびＥＤ_５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ_５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される投薬量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に依存してこの範囲内で変化し得る。正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選ぶことができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（第１章、１頁）を参照のこと）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。

投薬量および投薬間隔は、キナーゼ調節作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である血漿レベルの活性成分を提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して５０％から９０％のプロテインキナーゼ阻害を達成するために必要な濃度から見積もることができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は個々の特性および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。

投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。

組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている対象、対象の体重、罹患の重篤度、投与様式、および処方医の判断に依存する。

パッケージング
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を１つ以上含有するパックまたはディスペンサーデバイスにおいて提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が伴い得る。適合し得る医薬キャリアに配合された本発明の化合物を含む組成物はまた、示された状態を処置するために調製され、適切な容器に入れられ、表示がなされ得る。

一部の配合物では、例えば、流体エネルギーミリングによって得られるような非常に小さいサイズの粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。

医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性な化合物」は、本発明の任意の化合物を表しているが、具体的には、先立つ実施例のいずれかの最終生成物である任意の化合物を表している。

ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性な化合物および２４０重量部のラクトースが脱凝集され、混合され得る。混合物は、活性な化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。

ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
重量部
活性な化合物 １０
ラクトース １９０
トウモロコシデンプン ２２
ポリビニルピロリドン １０
ステアリン酸マグネシウム ３

活性な化合物、ラクトース、およびデンプンの一部が脱凝集され、混合され得る。得られた混合物がポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒され得る。乾燥された顆粒がステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合され得る。次いで、混合物は錠剤機で圧縮成形されて、活性な化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤が得られる。

ｃ）腸溶性コーティング錠剤
錠剤が、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製され得る。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶性コーティングすることができる。

ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性な化合物が１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に配合され得る。この混合物が、治療有効量の活性な化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形され得る。

本発明の組成物において、活性な化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理学的に活性な成分と一緒にすることができる。例えば、本発明の化合物は、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１つ以上のさらなる医薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとして、さらなる医薬剤の前に、またはさらなる医薬剤に続いて、またはさらなる医薬剤と同時に投与することができる。さらなる医薬剤には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦアンタゴニスト、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤およびＰＩ３阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物およびさらなる医薬剤は付加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、かつ／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが以前に記載されている。

本発明はまた、医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用を含む。

本発明のさらなる局面により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。

これらのプロテインキナーゼを阻害することにおける化合物のインビトロでの能力は、下記に詳しく記載される手順によって測定することができる。

化合物の能力は、コントロールに対する、試験化合物による外部基質（例えば、合成ペプチド（Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３７３：５３６〜５３９））のリン酸化阻害量によって測定することができる。

バキュロウイルスシステムを使用するＫＤＲチロシンキナーゼの製造
ヒトＫＤＲの細胞内ドメインに対するコード配列（ａａ７８９〜１３５４）が、ＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡを使用してＰＣＲによって得られた。ポリＨｉｓ６配列もまたこのタンパク質のＮ末端に導入された。このフラグメントをＸｂａＩ部位およびＮｏｔＩ部位においてトランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３にクローン化した。組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄトランスフェクション試薬（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を使用して同時トランスフェクションによって得た。組換えＢＶをプラーク精製し、ウエスタン分析によって確認した。タンパク質を産生させるために、ＳＦ−９細胞をＳＦ−９００−ＩＩ培地において２ｘ１０６／ｍｌで成長させ、０．５プラーク形成単位／細胞（ＭＯＩ）で感染させた。細胞を感染後４８時間で集めた。

ＫＤＲの精製
（Ｈｉｓ）_６ＫＤＲ（ａａ７８９〜１３５４）を発現するＳＦ−９細胞を、１Ｌの細胞培養から得られた細胞ペレットに５０ｍｌのトリトンＸ−１００溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン）を加えることによって溶解した。溶解液を、Ｓｏｒｖａｌ ＳＳ−３４ローターにおいて４ＥＣで３０分間、１９，０００ｒｐｍで遠心分離した。細胞溶解液を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．３Ｍ ＮａＣｌで平衡化された５ｍＬのＮｉＣｌ_２キレート化セファロースカラムに加えた。ＫＤＲを、０．２５Ｍのイミダゾールを含有する同じ緩衝液を使用して溶出した。カラム画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、およびキナーゼ活性を測定するＥＬＩＳＡ分析（下記）を使用して分析した。精製されたＫＤＲは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴからなる緩衝液に交換され、−８０ＥＣで保存した。

ヒトＴｉｅ−２キナーゼの製造および精製
ヒトＴｉｅ−２の細胞内ドメインに対するコード配列（ａａ７７５〜１１２４）が、ヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡをテンプレートとして使用してＰＣＲによって得られた。ポリＨｉｓ_６配列をＮ末端に導入して、この構築物をＸｂａＩ部位およびＮｏｔＩ部位においてトランスフェクションベクターｐＶＬ１９３９にクローン化した。組換えＢＶを、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄトランスフェクション試薬（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を使用して同時トランスフェクションによって得た。組換えＢＶをプラーク精製し、ウエスタン分析によって確認した。タンパク質を産生させるために、ＳＦ−９昆虫細胞をＳＦ−９００−ＩＩ培地において２ｘ１０６／ｍｌで成長させ、０．５のＭＯＩで感染させた。スクリーニングにおいて使用されるＨｉｓ標識キナーゼの精製は、ＫＤＲについて記載された精製と同様であった。

ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの製造および精製
バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１９３９（Ｐｈａｒ Ｍｉｎｇｅｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）が使用された。ポリＨｉｓ６をコードするヌクレオチド配列が、ヒトＦｌｔ−１の完全な細胞内キナーゼドメイン（アミノ酸７８６〜１３３８）をコードするヌクレオチド領域の５’に置かれた。このキナーゼドメインをコードするヌクレオチド配列は、ＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡライブラリーを使用してＰＣＲによって得られた。ヒスチジン残基は、ＫＤＲおよびＺＡＰ７０に対する精製と類似する様式でのタンパク質のアフィニティー精製を可能にした。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５の感染多重度で感染させ、感染後４８時間で集めた。

ＥＧＦＲチロシンキナーゼ源
ＥＧＦＲをＳｉｇｍａ（Ｃａｔ＃Ｅ−３６４１；５００ユニット／５０μｌ）から購入し、ＥＧＦリガンドをＯｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｃａｔ＃ＰＦ０１１−１００）から得た。

ＺＡＰ７０の発現
使用されたバキュロウイルス発現ベクターはｐＶＬ１９３９（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｃａ）であった。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ＬＶＰＲ_９Ｓをコードするヌクレオチド配列が、ＺＡＰ７０の全体（アミノ酸１〜６１９）をコードする領域の５’に置かれた。ＺＡＰ７０のコード領域をコードするヌクレオチド配列は、Ｊｕｒｋａｔ不死化Ｔ細胞から単離されたｃＤＮＡライブラリーを使用してＰＣＲによって得られた。ヒスチジン残基はタンパク質のアフィニティー精製を可能にした（下記参照）。ＬＶＰＲ_９Ｓ架橋は、酵素からのアフィニティータグの除去を可能にするトロンビンによるタンパク質分解的切断のための認識配列を構成する。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５の感染多重度で感染させ、感染後４８時間で集めた。

ＺＡＰ７０の抽出および精製
ＳＦ−９細胞を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１０μｇ／ｍｌ アプロチニン、および１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムからなる緩衝液において溶解した。可溶性溶解物を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．３Ｍ ＮａＣｌで平衡化されたキレート化セファロースＨｉＴｒａｐカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に加えた。融合タンパク質を２５０ｍＭのイミダゾールで溶出した。酵素は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、および５ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液で保存された。

プロテインキナーゼ源
Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、ＣｓｋおよびＬｙｎ、ならびにそれらの短縮化形態を、（例えば、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｒａｎａｃ Ｌａｋｅ、Ｎ．Ｙ．）およびＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、Ｃａ．）からの）市販品から入手することができ、あるいは、従来の方法を使用して、知られている天然源または組換え源から精製することができる。

ＰＴＫに対する酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が、チロシンキナーゼ活性の存在を検出および測定するために使用された。ＥＬＩＳＡは、例えば、Ｖｏｌｌｅｒら、１９８０、「酵素結合免疫吸着アッセイ」、Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｓｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第２版、編者：ＲｏｓｅおよびＦｒｉｅｄｍａｎ、３５９頁〜３７１頁、Ａｍ．Ｓｏｃ．ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）に記載される知られているプロトコルに従って行われた。

開示されたプロトコルは、特定のＰＴＫに関する活性を測定するために改変された。例えば、ＥＬＩＳＡ実験を行うための好ましいプロトコルが下記に示される。受容体ＰＴＫファミリーの他のメンバーならびに非受容体チロシンキナーゼについて化合物の活性を測定するためのこれらのプロトコルの改変は、十分に当業者の能力の範囲内である。阻害剤の選択性を測定する目的のために、万能的なＰＴＫ基質（例えば、ポリ（Ｇｌｕ_４Ｔｙｒ）のランダム共重合体、２０，０００から５０，０００のＭＷ）が、アッセイにおける見かけＫｍの約２倍の濃度でＡＴＰ（典型的には、５μＭ）と一緒に用いられた。

下記の手順が、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１−Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ｆｇｒ、ＦｙｎおよびＺＡＰ７０のチロシンキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害作用をアッセイするために使用された。

緩衝液および溶液：
ＰＧＴポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１
粉末を−２０℃で保存する。粉末をリン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）に５０ｍｇ／ｍｌの溶液のために溶解する。１ｍｌに小分けして、−２０℃で保存する。プレートを作製するとき、ＧｉｂｃｏのＰＢＳで２５０μｇ／ｍｌに希釈する。

反応緩衝液：１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、４ｍＭ ＭｎＣｌ_２、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＢＳＡ、２００μＭ ＮａＶＯ_４、ｐＨ７．１０
ＡＴＰ：１００ｍＭの溶液を−２０℃で保存する。水で２０μＭに希釈する。

洗浄緩衝液：０．１％のツイーン２０を含むＰＢＳ
抗体希釈緩衝液：０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳ
ＴＭＢ基質：使用直前にＴＭＢ基質および過酸化物溶液を９：１で混合するか、またはＮｅｏｇｅｎから得られるＫ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。
停止溶液：１Ｍリン酸

手順
１．プレート調製：
ＰＧＴストック液（５０ｍｇ／ｍｌ、凍結）をＰＢＳで２５０μｇ／ｍｌの濃度に希釈する。Ｃｏｒｎｉｎｇの修飾された平底の高親和性ＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃２５８０５−９６）のウエルあたり１２５μｌを加える。１２５μｌのＰＢＳをブランクウエルに加える。シール用テープで覆い、３７℃で一晩インキュベーションする。２５０μｌの洗浄緩衝液で１回洗浄し、３７℃の乾燥インキュベーターで約２時間乾燥する。

２．チロシンキナーゼ反応：
・２０％のＤＭＳＯを含む水において４ｘ濃度で阻害剤溶液を調製する。
・反応緩衝液を調製する。
・所望するユニット数が５０μｌに存在するように酵素溶液を調製する。例えば、ＫＤＲの場合、反応におけるウエルあたり合計で５０ｎｇのために１ｎｇ／ｍｌにする。氷上で貯蔵する。
・４ｘＡＴＰ溶液を１００ｍＭストック液から水で２０μＭにする。氷上で貯蔵する。
・ウエルあたり５０μｌの酵素溶液を加える（典型的には、キナーゼの比活性に依存してウエルあたり５ｎｇから５０ｎｇの酵素）。
・２５μｌの４ｘ阻害剤を加える。
・阻害剤アッセイのために２５μｌの４ｘＡＴＰを加える。
・室温で１０分間インキュベーションする。
・ウエルあたり５０μｌの０．０５Ｎ ＨＣｌを加えることによって反応を停止させる。
・プレートを洗浄する。
^＊＊反応のための最終濃度：５μＭ ＡＴＰ、５％ ＤＭＳＯ。

３．抗体結合
・ＰＹ２０−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）抗体（ホスホチロシン抗体）の１ｍｇ／ｍｌ小分け物を、０．１％のＢＳＡを含むＰＢＳで、２段階の希釈（１００倍、次いで２００倍）によって５０ｎｇ／ｍｌに希釈する。
・ウエルあたり１００μｌのＡｂを加える。室温で１時間インキュベーションする。４Ｃで１時間インキュベーションする。
・プレートを４回洗浄する。

４．発色反応
・ＴＭＢ基質を調製し、ウエルあたり１００μｌを加える。
・６５０ｎｍにおけるＯＤを、０．６に達するまでモニターする。
・１Ｍリン酸で停止させる。プレート読み取り機で振とうする。
・ＯＤを直ちに４５０ｎｍで読み取る。

最適なインキュベーション時間および酵素反応条件は、酵素調製物によりわずかに変化し、それぞれのロットについて経験的に決定される。

Ｌｃｋの場合、使用された反応緩衝液は、類似するアッセイ条件のもと、１００ｍＭ ＭＯＰＳＯ（ｐＨ６．５）、４ｍＭ ＭｎＣｌ_２、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ＤＴＴ、０．２％ ＢＳＡ、２００ｍＭ ＮａＶＯ_４であった。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物によって阻害される特定されたプロテインチロシンキナーゼ（これには、本明細書中に述べられていないプロテインチロシンキナーゼが含まれる）および未だ特定されていないプロテインチロシンキナーゼの両方を伴う疾患を処置することにおいて治療的有用性を有し得る。

Ｃｄｃ２源
ヒト組換え酵素およびアッセイ緩衝液は市販品（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ、米国）を入手することができ、あるいは、従来の方法を使用して知られている天然源または組換え源から精製することができる。

Ｃｄｃ２アッセイ
使用され得るプロトコルは、購入された試薬とともに提供されるプロトコルであるが、小さい改変が伴う。簡単に記載すると、反応は、新しく調製された３００μＭのＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍｌ）および３０μｇ／ｍｌのＩＩＩｓｓ型ヒストンの最終濃度が補充された、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｂｒｉｊ、５％ ＤＭＳＯ、および１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２からなる緩衝液（市販の緩衝液）において行われる。数ユニットの酵素を含有する８０μＬの反応体積が、阻害剤の存在下または非存在下、２５℃で２０分間処理される。反応は、１２０μＬの１０％酢酸を加えることによって停止される。基質が、混合物をホスホセルロース紙にスポットし、その後、５分間の洗浄を、それぞれが７５ｍＭのリン酸で３回行うことによって、取り込まれなかった標識から分離される。カウント数が液体シンチラントの存在下でベータカウンターによって測定される。

ＰＫＣキナーゼ源
ＰＫＣの触媒活性サブユニットは市販品（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を入手することができる。

ＰＫＣキナーゼアッセイ
放射活性なキナーゼアッセイが、発表された手順に従って用いられる（Ｙａｓｕｄａ，Ｉ．、Ｋｉｒｓｈｉｍｏｔｏ，Ａ．、Ｔａｎａｋａ，Ｓ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｓａｋｕｒａｉ，Ａ．、Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｃｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、３：１６６、１２２０〜１２２７（１９９０））。簡単に記載すると、すべての反応が、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００μＭ ＡＴＰ、８μＭペプチド、５％ ＤＭＳＯ、および^３３Ｐ−ＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）からなるキナーゼ緩衝液において行われる。化合物および酵素が反応容器で混合され、反応がＡＴＰおよび基質の混合物の添加によって開始される。１０μＬの停止緩衝液（５ｍＭ ＡＴＰを含む７５ｍＭリン酸）を加えることによって反応を停止させた後、混合物の一部がホスホセルロースフィルターにスポットされる。スポットされたサンプルが、室温において５分間から１５分間、７５ｍＭリン酸で３回洗浄される。放射能の取り込みが液体シンチレーション計数によって定量される。

Ｅｒｋ２酵素源
組み換えネズミ酵素およびアッセイ緩衝液は市販品（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ、米国）を入手することができ、あるいは、従来の方法を使用して知られている天然源または組換え源から精製することができる。

Ｅｒｋ２酵素アッセイ
簡単に記載すると、反応は、供給者によって推奨される条件のもと、新しく調製された１００μＭのＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍｌ）および３０μＭのミエリン塩基性タンパク質が補充された、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｂｒｉｊ、５％ ＤＭＳＯ、および１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２からなる緩衝液（市販の緩衝液）において行われる。反応体積、および取り込まれた放射能のアッセイ方法は、ＰＫＣアッセイ（上記）について記載される通りである。

Ｔ細胞の活性化に対するインビトロモデル
分裂促進因子または抗原によって活性化されたとき、Ｔ細胞は、その続く増殖期を支援する増殖因子であるＩＬ−２を分泌することが誘導される。従って、一次Ｔ細胞もしくは適切なＴ細胞株からのＩＬ−２の産生または一次Ｔ細胞もしくは適切なＴ細胞株の細胞増殖のいずれかをＴ細胞の活性化の代用として測定することができる。これらのアッセイはともに文献に詳しく記載されており、それらのパラメーターが（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第２巻、７．１０．１〜７．１１．２に）詳しく報告されている。

簡単に記載すると、Ｔ細胞を、同種の刺激体細胞との同時培養によって、すなわち、一方向の混合リンパ球反応と呼ばれるプロセスによって活性化することができる。応答体および刺激体の末梢血単核細胞が製造者の説明書に従ってＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）によって精製される。刺激体細胞は、マイトマイシンＣ（Ｓｉｇｍａ）またはガンマ線照射による処理によって分裂不活性化される。応答体および刺激体の細胞が、試験化合物の存在下または非存在下、２：１の比率で同時培養される。典型的には、１０^５個の応答体細胞が５ｘ１０^４個の刺激体細胞と混合され、Ｕ字型底のイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に置床される（２００μｌの体積）。細胞は、熱不活化ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）または男性ドナー由来のプールされたヒトＡＢ血清のいずれか、５ｘ１０^−５Ｍの２−メルカプトエタノール、および０．５％のＤＭＳＯが補充されたＲＰＭＩ１６４０で培養される。培養物は、回収の１日前（典型的には３日目）に、０．５μＣｉの^３Ｈ−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）でパルス処理される。培養物が集められ（Ｂｅｔａｐｌａｔｅハーベスター、Ｗａｌｌａｃ）、同位体の取り込みが液体シンチレーション（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ、Ｗａｌｌａｃ）によって評価される。

同じ培養システムを、ＩＬ−２の産生を測定することによりＴ細胞の活性化を評価するために使用することができる。培養開始後１８時間から２４時間で、上清が取り出され、ＩＬ−２の濃度が製造者の説明書に従ってＥＬＩＳＡ（Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定される。

Ｔ細胞の活性化に対するインビボモデル
化合物のインビボ効力を、Ｔ細胞の活性化を直接測定するために知られている動物モデルで、または、Ｔ細胞がエフェクターであることが判明している動物モデルで試験することができる。Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体の定常部分をモノクローナル抗ＣＤ３抗体（Ａｂ）と連結することによってインビボで活性化され得る。このモデルでは、ＢＡＬＢ／ｃマウスに、１０μｇの抗ＣＤ３Ａｂが放血の２時間前に腹腔内に投与される。試験薬物を受ける動物は、抗ＣＤ３Ａｂの投与の１時間前に単回用量の化合物で前処理される。前炎症性サイトカインのインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）（これらはＴ細胞活性化の指標物質である）の血清レベルがＥＬＩＳＡによって測定される。類似するモデルでは、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）などの特異的な抗原によるインビボでのＴ細胞刺激、続く、同じ抗原による排出リンパ節細胞のインビボでの二次的な抗原刺激が用いられる。前記のように、サイトカイン産生の測定が、培養された細胞の活性化状態を評価するために使用される。簡単に記載すると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスが、０日目に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化された１００μｇのＫＬＨで皮下に免疫化される。動物は、化合物で、免疫化の１日前に前処理され、続いて、免疫化後の１日目、２日目、３日目に処理される。排出リンパ節が４日目に集められ、その細胞が、組織培養培地（熱不活化ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、５ｘ１０^−５Ｍの２−メルカプトエタノール、および０．５％のＤＭＳＯが補充されたＲＰＭＩ１６４０）において６ｘ１０^６個／ｍｌで２４時間および４８時間の両方について培養される。その後、培養上清が、オートクリンＴ細胞増殖因子のインターロイキン−２（ＩＬ−２）および／またはＩＦＮ−γのレベルについてＥＬＩＳＡによって評価される。

リード化合物もまた、ヒト疾患の動物モデルで試験することができる。これらは実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）により例示される。ヒトの多発性硬化症の様々な局面を模倣するＥＡＥモデルがラットおよびマウスの両方で記載されている（総説、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、５：２５６０〜２５６６、１９９１；ネズミモデル：Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．、４（３）：２７８、１９８１；齧歯類モデル：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４６（４）：１１６３〜８、１９９１）。簡単に記載すると、マウスまたはラットが、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）またはその神経原性ペプチド誘導体およびＣＦＡのエマルションで免疫化される。急性疾患を、百日咳菌などの細菌毒素の添加により誘導することができる。再発性／弛張性の疾患が、ＭＢＰ／ペプチドで免疫化された動物から得られたＴ細胞の養子移入によって誘導される。

ＣＩＡは、ＩＩ型コラーゲンによる免疫化によってＤＢＡ／１マウスにおいて誘導され得る（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２（７）：２２３７〜２２４３）。マウスは、抗原投与の１０日後の早期に関節炎の徴候を発症し、免疫化後の９０日もの長期間にわたってスコア化され得る。ＥＡＥモデルおよびＣＩＡモデルの両方において、化合物は予防的または疾患発症時のいずれかで投与することができる。有効な薬物は重篤度および／または発生率を減少させるはずである。

１つ以上の血管形成性受容体ＰＴＫを阻害し、かつ／または炎症性応答を媒介することに関与するｌｃｋなどのプロテインキナーゼを阻害する本発明のいくつかの化合物は、これらのモデルにおいて関節炎の重篤度および／または発生率を減少させることができる。

化合物はまた、マウスの同種移植片モデルで、皮膚（総説、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０：３３３〜５８、１９９２；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：５７（１２）：１７０１〜１７Ｄ６、１９９４）または心臓（Ａｍ．Ｊ．Ａｎａｔ．、１１３：２７３、１９６３）のいずれでも試験することができる。簡単に記載すると、全層皮膚移植片がＣ５７ＢＬ／６マウスからＢＡＬＢ／ｃマウスに移植される。移植片は、拒絶の証拠について、６日目から始まって毎日調べることができる。マウスの新生児心臓移植片モデルでは、新生児の心臓がＣ５７ＢＬ／６マウスから成体ＣＢＡ／Ｊマウスの耳介に異所的に移植される。心臓は移植後４日から７日で拍動を開始し、拒絶を、拍動の中断を探すために解剖顕微鏡を使用して目視により評価することができる。

細胞受容体ＰＴＫアッセイ
下記の細胞アッセイが、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２に対する本発明の種々の化合物の活性および効果のレベルを測定するために使用された。特異的なリガンド刺激を用いる類似する受容体ＰＴＫアッセイを、この分野で広く知られている技術を使用して他のチロシンキナーゼについて同じ方向に沿って設計することができる。

ウエスタンブロットによって測定されるようなヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＶＥＧＦ誘導のＫＤＲリン酸化：
１．ＨＵＶＥＣ細胞（プールされたドナーに由来する）をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入して、製造者の説明書に従って培養することができる。初期の継代物（３代から８代）のみがこのアッセイのために使用される。細胞は、完全ＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を使用して１００ｍｍディッシュ（組織培養用Ｆａｌｃｏｎ；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ；Ｐｌｙｍｏｕｔｈ、英国）で培養される。

２．化合物の阻害活性を評価するために、細胞がトリプシン処理され、６ウエルのクラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）の各ウエルに０．５〜１．０ｘ１０^５細胞／ウエルで播種される。

３．播種後３日から４日で、プレートは典型的には９０％から１００％のコンフルエンスになる。培地がすべてのウエルから除かれ、細胞が５ｍｌから１０ｍｌのＰＢＳで洗浄され、補充物が加えられていない５ｍｌのＥＢＭ基礎培地（すなわち、血清飢餓）で１８時間から２４時間インキュベーションされる。

４．阻害剤の連続希釈物が１ｍｌのＥＢＭ培地（２５μＭ、５μＭまたは１μＭの最終濃度）で細胞に添加され、３７℃で１時間インキュベーションされる。その後、ヒト組換えＶＥＧＦ_１６５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）が、すべてのウエルに２ｍｌのＥＢＭ培地で、５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で添加され、３７℃で１０分間インキュベーションされる。非処理またはＶＥＧＦのみで処理されたコントロール細胞が、バックグランドのリン酸化およびＶＥＧＦによるリン酸化誘導を評価するために使用される。

その後、すべてのウエルが、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を含有する５ｍｌから１０ｍｌの冷ＰＢＳで洗浄されて、細胞が溶解され、プロテアーゼ阻害剤（１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１ｍＭバナジン酸Ｎａ、１ｍＭフッ化Ｎａ）および１μｇ／ｍｌのＤｎａｓｅを含有する２００μｌのＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ−４０、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ）において掻き取られる（すべての化学物質はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得られる）。溶解物は１４，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離されて、核が除去される。

その後、等量のタンパク質が、冷（−２０Ｃ）のエタノール（２容量）を加えることによって、少なくとも１時間または最大で一晩、沈殿させられる。ペレットは、５％メルカプトエタノールを含有するＬａｅｍｌｉサンプル緩衝液（ＢｉｏＲａｄ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）において再構成され、５分間煮沸される。タンパク質は、Ｎｏｖｅｘシステムを使用してポリアクリルアミドゲル電気泳動（６％、１．５ｍｍ Ｎｏｖｅｘ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって分離され、ニトロセルロースメンブランに転写される。ウシ血清アルブミン（３％）でブロッキング処理した後、タンパク質は、４℃で、抗ＫＤＲポリクローナル抗体（Ｃ２０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）または抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）で一晩プローブされる。洗浄し、ヤギ抗ウサギＩｇＧまたはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰコンジュゲート化Ｆ（ａｂ）_２と１時間インキュベーションした後、バンドが、放射化学発光（ＥＣＬ）システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔ、ＩＬ）を使用して可視化される。

インビボ子宮浮腫モデル
このアッセイでは、エストロゲンを投与した後の最初の数時間後に生じるマウスにおける子宮重量の急性増大を阻害する化合物の能力が測定される。子宮重量増大のこの初期の開始は、子宮脈管構造の増大した透過性によって引き起こされる浮腫のためであることが知られている。Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅおよびＫｏｓｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９３）、１３３：８２９〜８３７）は、エストロゲン刺激された子宮の浮腫と、子宮におけるＶＥＧＦ ｍＲＮＡの増大した発現との密接な時間的関係を明らかにしていた。これらの結果は、エストロゲン刺激後の子宮重量の急性増大を著しく減少させた、ＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体の使用によって確認されている（国際特許出願公開ＷＯ９７／４２１８７）。従って、このシステムは、ＶＥＧＦシグナル伝達ならびに関連する過透過性および浮腫のインビボ阻害に対するモデルとして役立ち得る。

材料：すべてのホルモンをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはＣａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から凍結乾燥粉末として購入することができ、供給者の説明書に従って調製することができる。ビヒクル成分（ＤＭＳＯ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ）をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入することができる。マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、８週齢から１２週齢）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）から購入して、動物の管理および使用に関する施設委員会の指針に従って無菌動物施設で飼育することができる。

方法：
１日目：Ｂａｌｂ／ｃマウスに対して、１２．５ユニットの妊娠ウマ血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射が施される。

３日目：マウスに、１５ユニットのヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）がｉ．ｐ．投与される。

４日目：マウスは５匹から１０匹の群に無作為に分けられる。試験化合物が、１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの範囲にある用量での溶解性およびビヒクルに依存して、ｉ．ｐ．経路、ｉ．ｖ．経路またはｐ．ｏ．経路によって投与される。ビヒクルコントロール群はビヒクルのみが投与され、２つの群が非処置のままにされる。

３０分後、実験群、ビヒクル群、および非処置群の１つの群に、１７−エストラジオール（５００μｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射が施される。２時間後から３時間後、動物はＣＯ_２吸入によって屠殺される。正中切開後、それぞれの子宮が単離され、頸部のすぐ下部と、子宮および卵管の接合部とで切断することによって取り出された。脂肪組織および結合組織が、子宮の一体性を乱さないように注意して除かれ、その後、重量（湿重量）が測定された。子宮は、水で満たされた１リットルのガラス瓶で２枚のろ紙の間に押しつけることによって流体を除くためにブロット処理される。子宮は、ブロット処理後の重量（ブロット処理重量）が測定される。湿重量とブロット処理重量との差が子宮の流体含有量として理解される。処置群の平均流体含有量が非処置群またはビヒクル処置群と比較される。有意性がスチューデント検定によって決定される。非刺激のコントロール群が、エストラジオールの応答をモニターするために使用される。

血管形成性受容体チロシンキナーゼの阻害剤である本発明のいくつかの化合物はまた、血管新生のＭａｔｒｉｇｅｌインプラントモデルで活性であることを示すことができる。Ｍａｔｒｉｇｅｌ血管新生モデルでは、前血管形成因子を産生する腫瘍細胞の存在下で誘導される、皮下に移植された細胞外マトリックスの透明な大理石内における新しい血管の形成が伴う（例えば、Ｐａｓｓａｎｉｔｉ，Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．（１９９２）、６７（４）、５１９〜５２８；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．（１９９７）、２４９（１）、６３〜７３；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）、６３（５）、６９４〜７０１；Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９５）、１５（１１）、１８５７〜６を参照のこと）。このモデルは、好ましくは、３日間から４日間にわたって機能し、終点には、阻害剤で処置されていない動物から得られるコントロールに対する、血管新生の巨視的な肉眼／画像スコア化、顕微鏡による微細血管密度測定、およびインプラント除去後のヘモグロビン定量（Ｄｒａｂｋｉｎ法）が含まれる。あるいは、このモデルでは、ｂＦＧＦまたはＨＧＦを刺激剤として用いることができる。

雑誌論文、特許および公開された特許出願明細書を含むすべての引用文献の教示は、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。

下記の実施例は、例示目的のためであり、本発明の範囲を限定するとして解釈してはならない。

（調製１）
４−ニトロ−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド
４−ニトロ−１Ｈ−５−ピラゾールカルボン酸（１０．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１５０ｍＬ）における懸濁物を塩化オキサリル（８．９ｇ、７１ｍｍｏｌ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、その後、残渣をアセトン（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴で冷却して、混合物の温度を１０℃未満で維持しながら、３０％水酸化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を周囲温度に加温して、水（６０ｍＬ）で希釈した。アセトンを減圧下でのエバポレーションによって除き、得られたスラリーを氷浴で冷却して、沈殿物をろ過によって集め、水で洗浄した。このようにして回収された物質を高真空下で乾燥して、表題化合物（９ｇ、９０％）を白色の固体として得た：

（調製２）
４−ニトロ−１Ｈ−５−ピラゾールカルボニトリル
４−ニトロ−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド（７．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３００ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ）における懸濁物を、ホスゲンを含むトルエン（２０％、５０ｍＬ）における溶液で処理した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）を混合物にゆっくり加え、続いて６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ、５回）および酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機溶液を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を約１５０ｍＬの体積に濃縮し、その後、１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）で、次いでブライン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（６．３６ｇ、９２％）：

（調製３）
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
４−ニトロ−１Ｈ−５−ピラゾールカルボニトリル（６．２５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中で、１０％パラジウム担持炭素（０．５０ｇ）で処理し、Ｐａｒｒ振とう器において５０ｐｓｉで１８時間にわたり水素化した。触媒を珪藻土のパッドでのろ過によって除いた。その後、ろ液を酢酸ホルムアミジン（３７．７ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで約５０ｍＬの溶媒を減圧下で除いた。形成した沈殿物をろ過によって単離し、酢酸エチル（２５ｍＬ、３回）で洗浄して廃棄した。ろ液を減圧下で約４０ｍＬの体積に濃縮した。混合物を加熱して、すべての物質を溶解し、その後、シリカゲルカラムに加え、カラムを酢酸エチル／メタノール（８：２）で溶出した。適切な画分を濃縮して、^１Ｈ−ＮＭＲによって測定されたとき、１８重量％の酢酸ホルムアミジンを含有する表題化合物（３．８５ｇ、６１％）を得た：

（調製４）
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（８２％の純度、２．８５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃の油浴で１．５時間加熱して、冷却し、減圧下で濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を残渣に加えて、撹拌して、氷浴で冷却した。沈殿物をろ過によって集め、水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、水（２０ｍＬ）を加え、その後、固体を再びろ過によって集め、水で洗浄した。このようにして単離された固体を一緒にして高真空下で乾燥して、所望する表題化合物を褐色の粉末として得た：

（調製５）
４−フルオロ−５−メトキシ−１−ニトロベンゼン
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（３．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（２．６５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン中で、周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を残渣に加えた。有機溶液を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いでろ液を減圧下で濃縮して、オイルを得た。このオイルを、ジクロロメタン／ヘプタン（７：３）を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を結晶性の固体として得た（３．２４ｇ、１００％）：

（調製６）
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．、Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、９９３頁〜９９５頁（これはその全体が参照して本明細書に組み込まれる）に開示される方法に従って合成した。

（調製７）
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ピナコールジボロン（１．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で、８５℃の油浴で１７時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレーションして、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）と一緒に粉砕した。混合物を珪藻土床でろ過し、溶媒を減圧下でエバポレーションし、その後、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（８：２）を溶出液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を結晶性の固体として得た（０．８７ｇ、５２％）；ＴＬＣ Ｒ_Ｆ ０．４４、ヘプタン／酢酸エチル（８：２）、ＰＭＡ／加熱により可視化、シリカゲル６０Ｆ_２５４プレート；

（調製８）
３−ヨード−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３６０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で、オイルにおける６０％水素化ナトリウム（９２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで８５℃の油浴で１７時間加熱した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣を最少量の熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解して、シリカゲルカラムに加え、酢酸エチルで溶出して、適切な画分を濃縮した後、表題化合物（４０５ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た：

（調製９）
４−［７−アミノ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヨード−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３００ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）において、８５℃の油浴で１．７５時間加熱した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を混合物に加えて、混合物を８５℃の油浴でさらに１６時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレーションして、残渣を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離して、水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、次いでジクロロメタンにおけるメタノールの１０％溶液（２０ｍＬ）で抽出した。このようにして得られた有機溶液を一緒にして、エバポレーションして残渣にした。残渣を、酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２０５ｍｇ、６０％）：

（調製１０）
４−［７−アミノ−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［７−アミノ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）の混合物を、メタノール（２０ｍＬ）中で、Ｐａｒｒ振とう器において５５ｐｓｉで１８時間にわたり水素化した。触媒を珪藻土のパッドでのろ過によって除き、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）を加えて、混合物をＰａｒｒ振とう器において５５ｐｓｉで３０時間にわたり水素化した。触媒を珪藻土のパッドでのろ過によって除き、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た（１７５ｍｇ、９３％）：

（実施例１）
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド
４−［７−アミノ−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶解して、混合物を氷浴で５℃に冷却した。その後、１−メチルインドールカルボニルクロリド（０．１８８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて、混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣をアセトン（３ｍＬ）および６Ｎ塩酸（６ｍＬ）に溶解した。混合物を８５℃の油浴で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除き、得られた物質を調製用逆相クロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥により、白色の粉末（６５ｍｇ）が得られ、これをジクロロメタン（２５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分離して、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ、２回）で抽出した。有機溶液を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ）を白色の固体として得た：

（実施例２）
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物（２５ｍｇ）を、Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドの調製について記載された様式で、４−［７−アミノ−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから調製した：

（実施例３）
１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
３−ヨード−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３００ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）において、８０℃の油浴で加熱して、亜ジチオン酸ナトリウム（６３５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、得られた物質を調製用逆相クロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥により、１３５ｍｇの物質が得られ、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解して、塩基性イオン交換樹脂のカラム加え、メタノールで溶出した。溶出液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ）を得た：

（実施例４）
Ｎ１−［４−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド アセタート
１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）において、氷浴で５℃に冷却して、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を周囲温度に３０分間加温し、その後、溶媒をエバポレーションによって除いた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム担持炭素（５０ｍｇ）を加えて、混合物を、大気圧下、６０℃で１時間にわたり水素化した。触媒を珪藻土のパッドでのろ過によって除き、ろ液を濃縮して、得られた物質を調製用逆相クロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥により、表題化合物（２５ｍｇ）を白色の固体として得た：

（実施例５）
Ｎ１−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−ベンゼンスルホンアミド ビスアセタート
表題化合物を、Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドの調製について記載された様式で、４−［７−アミノ−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンゼンスルホニルクロリドから調製した：

（実施例６）
Ｎ−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ベンジル ビスアセタート
表題化合物を、Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドの調製について記載された様式で、４−［７−アミノ−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびクロロギ酸ベンジルから調製した：

（実施例７）
Ｎ−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−フェニルウレア
表題化合物を、Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドの調製について記載された様式で、４−［７−アミノ−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルイソチオシアナートから調製した：

（実施例８）
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド マレアート
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド（３２０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１２９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中で、７５℃で３時間加熱した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理して、層を分離した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ、３回）で抽出し、有機溶液を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、得られた物質（１９０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物において加熱還流した。マレイン酸（８５ｍｇ）を含む酢酸エチル（４ｍＬ）を混合物に加えて、混合物を還流下で３０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、固体をろ過によって集めて、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た：

（実施例９）
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１−エチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド マレアート
表題化合物を、Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド マレアートの調製について記載された様式で、Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドおよびアセトアルデヒドから調製した：

（調製１１）
３−ヨード−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
表題化合物を、３−ヨード−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンの調製について記載されたように、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンおよび１−フルオロ−４−ニトロベンゼンから調製した：

（調製１２）
４−［７−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、４−［７−アミノ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載された様式で、３−ヨード−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した：

（調製１３）
４−［７−アミノ−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、４−［７−アミノ−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載されたのと同じ様式で、４−［７−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した：

（実施例１０）
Ｎ１−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝−１−ベンゼンスルホンアミド ビスアセタート
表題化合物を、Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドの調製について記載された様式で、４−［７−アミノ−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンゼンスルホニルクロリドから調製した：

（実施例１１）
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド
表題化合物を、Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドの調製について記載された様式で、４−［７−アミノ−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−メチルインドールカルボニルクロリドから調製した：

（実施例１２）
Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド ビスアセタート
表題化合物は、４−［７−アミノ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのメタノール性溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃの存在下、５５ｐｓｉの水素で１２時間にわたり水素化して、４−［７−アミノ−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを、Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドの調製について記載された様式で１−メチルインドールカルボニルクロリドと反応することによって調製された：

（実施例１３）
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア

（実施例１３Ａ）
２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン
２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）および硝酸銀（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、水（２５０ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）において、４時間にわたって加熱還流して、室温に冷却した。懸濁物をろ過し、ろ液をジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過して、濃縮した。濃縮物を、２：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：酢酸エチルを用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．７ｇ（５０％）の所望する生成物を得た。Ｒ_ｆ＝０．４１（１：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：酢酸エチル）。

（実施例１３Ｂ）
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−３−フロニトリル
実施例１３Ａ（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（２．７４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（８．６ｍＬ）中、室温で、ジエチルアミン（１．４３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌して、水に注いだ。得られた懸濁物をろ過し、ろ過ケークを水で洗浄し、次いで、１：１の酢酸エチル：ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５ｇ（８０％）の所望する生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２４７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１３Ｃ）
Ｎ’−［３−シアノ−４−（４−ニトロフェニル）−２−フリル］イミドホルムアミド
実施例１３Ｂ（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（１１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルホルマート（４０ｍＬ）中で、４時間にわたって加熱還流して、−２０℃に冷却し、エタノールにおける２Ｍアンモニア（８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温して、５時間撹拌した。生じた沈殿物を真空ろ過によって集め、水およびエタノールで洗浄し、乾燥して、２．２ｇ（９８％）の所望する生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ２５５（Ｍ−Ｈ）⁻。

（実施例１３Ｄ）
５−（４−ニトロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１３Ｃ（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）における懸濁物をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ電子レンジにて２５０℃で１５分間加熱して、ＴＨＦで希釈して、濃縮した。濃縮物を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、９８ｍｇ（８２％）の所望する生成物を得た。

（実施例１３Ｅ）
５−（４−アミノフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１３Ｄ（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、２：１のエタノール／水（９ｍｌ）において、鉄粉（６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に２時間加熱して、室温に冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））でろ過し、濃縮した。濃縮物を、２：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、９５ｍｇ（７７％）の所望する生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１３Ｆ）
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア
実施例１３Ｅ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）における０℃の懸濁物をｐ−トリルイソシアナート（０．０３１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温して、一晩撹拌した。生じた沈殿物を真空ろ過によって集め、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、５５ｍｇ（７０％）の所望する生成物を得た。

（実施例１４）
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいてｐ−トリルイソシアナートの代わりにｍ−トリルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例１５）
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいてｐ−トリルイソシアナートの代わりにｏ−トリルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例１６）
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいてｐ−トリルイソシアナートの代わりに３−クロロフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例１７）
５−［４−（１，３−ベンゾオキサゾル−２−イルアミノ）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１３Ｅ（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むピリジン（３ｍＬ）における溶液を、１，１−チオカルボニルジイミダゾール（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むピリジン（３ｍＬ）における０℃の溶液にカニューレを介して滴下して加えた。反応液を０℃で１．５時間撹拌して、２−アミノフェノール（３９３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を一緒にしてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過して、濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３１ｍｇ（２５％）の所望する生成物を得た。

（実施例１８）
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
実施例１３Ｅ（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）における０℃の懸濁物を、ピリジン（０．０３２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌し、室温に加温して、一晩撹拌した。混合物をヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）とともに粉砕し、沈殿物を真空ろ過によって集め、ジクロロメタンおよび水で洗浄し、酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４６ｍｇ（４２％）の所望する生成物を得た。

（実施例１９）
Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例１３Ｅ（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）における０℃の懸濁物を、ピリジン（０．０２２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌し、室温に加温して、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を一緒にしてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過して、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）とともに粉砕して、５２ｍｇ（６４％）の所望する生成物を得た。

（実施例２０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア

（実施例２０Ａ）
１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オン
ＴＨＦにおける０．５ＭのＺｎＣｌ_２（６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）における室温の溶液を、ＴＨＦにおける２Ｍ塩化マグネシウムエチル（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して処理して、氷浴を用いて１０分間冷却し、室温で２０分間撹拌して、０℃に冷却し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および４−ニトロベンゾイルクロリド（６．１２ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）での溶液で処理した。混合物を０℃で４０分間撹拌し、水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を一緒にして、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過して、濃縮した。濃縮物を、６：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．１７ｇ（４０％）の所望する生成物を得た。Ｒ_ｆ＝０．６（３：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）。

（実施例２０Ｂ）
２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オン
臭素（０．８０５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ_４（１０ｍＬ）における溶液を、実施例２０Ａ（２．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ_４（２０ｍＬ）における室温の溶液に滴下して加え、１時間撹拌して、１：１の飽和ＮａＨＣＯ_３／１０％ＮａＨＳＯ_３で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を一緒にして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して、３．９５ｇ（９８％）の所望する生成物を得た。Ｒ_ｆ＝０．６２（２：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）。

（実施例２０Ｃ）
２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オン
ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６４２ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を含む水（１５ｍＬ）における溶液を、実施例２０Ｂ（３．９５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５４ｍＬ）における０℃の溶液に滴下して加え、０℃で１時間撹拌して、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を一緒にしてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して、２．６５ｇ（８９％）の所望する生成物を得た。Ｒ_ｆ＝０．２７（２：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチル）。

（実施例２０Ｄ）
５−（４−アミノフェニル）−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
所望する生成物を、実施例１３Ｂから実施例１３Ｅにおいて実施例１３Ａの代わりに実施例２０Ｃを使用することによって調製した。

（実施例２０Ｅ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよびｏ−トリルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例２１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅの代わりに実施例２０Ｄを使用することによって調製した。

（実施例２２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
所望する生成物を、実施例１８において実施例１３Ｅの代わりに実施例２０Ｄを使用することによって調製した。

（実施例２３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
所望する生成物を、実施例１９において実施例１３Ｅの代わりに実施例２０Ｄを使用することによって調製した。

（実施例２４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよびｍ−トリルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例２５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよび３−クロロフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例２６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよび３−メトキシフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例２７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア

（実施例２７Ａ）
５−（４−ニトロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１３Ｄ（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）における０℃の懸濁物を、６０％のＮａＨオイル分散物（１７２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌して、ジｔ−ブチルジカルボナート（４５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌して、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を一緒にして水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮した。濃縮物を、２：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇ（８９％）の所望する生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２７Ｂ）
６−ブロモ−５−（４−ニトロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２７Ａ（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）における０℃の溶液を、Ｂｒ_２（０．１０２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温して、１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、１：１の１０％ＮａＨＳＯ_３／飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を一緒にして水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して、４００ｍｇ（９３％）の所望する生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ４３３，４３５（Ｍ−Ｈ）⁻。

（実施例２７Ｃ）
６−ブロモ−５−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
所望する生成物を、実施例１３Ｅおよび実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｄおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２７Ｂおよびｍ−トリルイソシアナートを使用することによって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ５３６，５３８（Ｍ−Ｈ）⁻。

（実施例２７Ｄ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア
実施例２７Ｃ（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）における０℃の懸濁物を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温に加温して、１時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６４ｍ（８８％）の所望する生成物を得た。

（実施例２８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア

（実施例２８Ａ）
６−メチル−５−（４−ニトロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
所望する生成物を、実施例１３Ｂから実施例１３Ｄにおいて実施例１３Ａの代わりに実施例２０Ｃを使用することによって調製した。

（実施例２８Ｂ）
６−メチル−５−（４−ニトロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
所望する生成物を、実施例２７Ａにおいて実施例１３Ｄの代わりに実施例２８Ａを使用することによって調製した。

（実施例２８Ｃ）
５−［４−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
所望する生成物を、実施例１３Ｅおよび実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｄおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２８Ｂおよび３−ブロモフェニルイソシナートを使用することによって調製した。

（実施例２８Ｄ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例２７Ｄにおいて実施例２７Ｃの代わりに実施例２８Ｃを使用することによって調製した。

（実施例２９）
３−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

（実施例２９Ａ）
５−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボニトリル
メタノールにおける０．５Ｍナトリウムメトキシド（６２．８ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）とマロノニトリル（２．０７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、Ｎ−［（Ｚ）−２−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］ヒドロキシルアミン（これは米国特許第５，５６７，８４３号に記載される手順に従って調製された；６．３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）における溶液を滴下して処理し、室温に加温して、２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケークを水およびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）で洗浄し、乾燥して、５．４ｇ（７５％の収率）の所望する生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ２２９（Ｍ−Ｈ）⁻。

（実施例２９Ｂ）
３−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２９Ａ（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４（１７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＣ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_３（１０５ｍＬ）の混合物を６時間にわたって加熱還流して、熱時ろ過した。ろ液を、エタノール中における飽和ＮＨ_３（１５０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌して、ろ過した。ろ過ケークをエタノールで洗浄し、乾燥して、１．８４ｇ（５５％の収率）の所望する生成物を得た。

（実施例３０）
３−（４−アミノフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２９Ｂ（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（２ｍＬ）における０℃の懸濁物を、ＳｎＣｌ_２（４５０ｍｇ）の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）における溶液で処理し、室温に加温し、３時間撹拌して、ろ過した。ろ液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配して、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して、３７ｍｇ（３２％）の所望する生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ２２６（Ｍ−Ｈ）⁻。

（実施例３１）
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア
実施例３０（１２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）における０℃の溶液を、室温で、ピリジン（０．１２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルイソシアナート（０．０３８ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）から再結晶して、８７ｍｇ（８０％の収率）の所望する生成物を得た。

（実施例３２）
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例３１においてｍ−トリルイソシアナートの代わりに３−エチルフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例３３）
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例３１においてｍ−トリルイソシアナートの代わりに３−クロロフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例３４）
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ベンズアミド
所望する生成物を、実施例１８において実施例１３Ｅの代わりに実施例２０を使用することによって調製した。

（実施例３５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよび３−エチルフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例３６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよび３，５−ジメチルフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例３７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよび３，５−ジクロロフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例３８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例３９）
１−［４−（４−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−（４−シアノフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよび４−シアノフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例４０）
１−［４−（４−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
所望する生成物を、実施例１３Ｆにおいて実施例１３Ｅおよびｐ−トリルイソシアナートの代わりにそれぞれ実施例２０Ｄおよび３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例４１）
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
所望する生成物を、実施例３１においてｍ−トリルイソシアナートの代わりに３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

（実施例４２）
Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレア
所望する生成物を、実施例３１においてｍ−トリルイソシアナートの代わりに２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを使用することによって調製した。

Claims (35)

1. 下記の式Ｉ：
   

   

   式中、
   式（Ｉ）の構造における点線は、場合により形成される二重結合を表し；
   ＸはＣＲ^１またはＮＲ^１であり；Ｙは、Ｏ、ＣＲ_ｑまたはＮであり；Ｑは、Ｎ、ＮＲ^２またはＯであり；
   Ｒ^３は、それぞれの存在について、独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシであり；
   ただし、
   ＸがＣＲ^１であり、ＹがＣＲ_ｑであり、ＱがＯであり、二重結合がＸとＹとの間に存在するとき；または、ＸがＣＲ^１であり、ＹがＮであり、ＱがＯであり、二重結合がＸとＹとの間に存在するとき；または、ＸがＣＲ^１であり、ＹがＯであり、ＱがＮであり、二重結合がＱとピリミジニル環との間に存在するとき、
   Ｒ^１は、
   

   

   であり、
   式中、Ｚ^１００は、ニトロ、場合により置換されるアミノ、
   

   

   または、シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
   

   

   チアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるＲ_ｂで場合により置換される基であり；
   ａが１であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１がそれぞれ独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１の少なくとも２つはＣＲ_ａであるとき、または
   ａが０であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１の１つがＮＲ_ａであり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１の１つがＣＲ_ａであり、残りが独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択されるとき、
   ｂが１であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２がそれぞれ独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２の少なくとも２つはＣＲ_ａであるとき、または
   ｂが０であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２の１つがＮＲ_ａであり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２の１つがＣＲ_ａであり、残りが独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択されるとき、
   Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれが１つまたは複数の置換基を表し、それぞれの存在について、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｚ^１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ^２００、Ｒ_ｃ、ＣＨ_２ＯＲ_ｃ、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、ならびに、カルボキサミド基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、アルキニル基、アミノ基、アミノアルキル基、アミド基、ヘテロアリールチオおよびアリールチオからなる群から選択される場合により置換される基からなる群から選択され；
   Ｚ^１０５は、それぞれの存在について、独立して共有結合または（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
   Ｚ^２００は、それぞれの存在について、独立して、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）、場合により置換されるフェニル、または場合により置換される−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フェニルであり；
   Ｒ_ｃは、それぞれの存在について、独立して、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、−ＣＨ_２−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｏアルキル、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＨであり、
   この場合、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ_２−アルキルであり、あるいは、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、５員または６員の複素環状環を形成し、
   ｔは、それぞれの存在について、独立して、２から６の整数であり、
   Ｗは、それぞれの存在について、独立して、直接の結合、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２もしくはＮＲ_ｆであり、
   Ｒ_ｆは、それぞれの存在について、独立してＨまたはアルキルであり；
   Ｚ^１１０は、共有結合、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、場合により置換されるアミノ、および場合により置換されるフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
   Ｚ^１１１は、共有結合、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）、または、場合により置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、この場合、場合により置換される基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、場合により置換されるアミノ、および場合により置換されるフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
   あるいは、Ｒ^１は、環２と縮合した置換または非置換の炭素環状環または複素環状環であり；
   Ａは、共有結合、
   

   

   であり、
   ｐは１または２であり；
   Ｒは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリールアルキル、または場合により置換されるアリールであり、
   Ｒ_ｇは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、または、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される場合により置換される置換基であり、
   あるいは、ＲおよびＲ_ｇがリン含有基に存在するとき、Ｒ、Ｒ_ｇ、窒素原子およびリン原子は一緒になって、５員または６員の複素環状環を形成し；あるいは
   ＡはＮＲＳＯ_２であり、Ｒ、Ｒ_ａおよび窒素原子は一緒になって、環１に縮合した、場合により置換される５員または６員の複素環状環を形成し；
   ｎは、それぞれの存在について、独立して、０から６の整数であり；
   Ｒ_ｑは、水素、アルコキシアルキル、アルキル、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルキルアルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換される（ヘテロシクロアルキル）アルキル、およびハロからなる群から選択され、この場合、前記アリールアルキル、前記シクロアルキル、前記シクロアルキルアルキル、前記ヘテロアラルキルおよび前記（ヘテロシクロアルキル）アルキルはそれぞれが、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびニトロから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で場合により置換され；あるいは
   ＸがＮＲ^１であり、Ｒ^３がそれぞれＨであるとき、ＹはＮであり、ＱはＣＲ^２であり、二重結合がＹとＱとの間に存在し、Ｒ^１は
   

   

   （式中、Ｒ_ａはＨまたは−ＯＭｅであり；
   Ａは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
   Ｂは、Ｎ−メチル−インドール−２−イル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、フェニルまたはベンジルである）
   であり；
   Ｒ^２は、Ｈ、４−ピペリジニル、
   

   

   Ｎ−エチルピペリジン−４−イルまたは
   

   

   であり；あるいは
   ＸがＣＲ^１であり、Ｒ^３の１つがＨでないとき、ＹはＮであり、ＱはＮＲ^２であり、二重結合がＸとＹとの間に存在し、Ｒ^１が、
   

   

   であり、
   式中、Ｚ^１００は、ニトロ、場合により置換されるアミノ、
   

   

   または、シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
   

   

   チアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるＲ_ｂで場合により置換される基であり；
   ａが１であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１がそれぞれ独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｊ_１、Ｌ_１およびＭ_１の少なくとも２つはＣＲ_ａであるとき、または
   ａが０であり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１の１つがＮＲ_ａであり、Ｄ_１、Ｇ_１、Ｌ_１およびＭ_１の１つがＣＲ_ａであり、残りが独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択されるとき、
   ｂが１であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２がそれぞれ独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択され、ただし、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｊ_２、Ｌ_２およびＭ_２の少なくとも２つはＣＲ_ａであるとき、または
   ｂが０であり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２の１つがＮＲ_ａであり、Ｄ_２、Ｇ_２、Ｌ_２およびＭ_２の１つがＣＲ_ａであり、残りが独立して、ＣＲ_ａおよびＮからなる群から選択されるとき、
   Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれが１つまたは複数の置換基を表し、それぞれの存在について、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｚ^１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｚ^２００、−Ｚ^１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ^２００、Ｒ_ｃ、ＣＨ_２ＯＲ_ｃ、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、ならびに、カルボキサミド基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアルキル基、アルキニル基、アミノ基、アミノアルキル基、アミド基、ヘテロアリールチオおよびアリールチオからなる群から選択される場合により置換される基からなる群から選択され；
   Ｚ^１０５は、それぞれの存在について、独立して共有結合または（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
   Ｚ^２００は、それぞれの存在について、独立して、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）、場合により置換されるフェニル、または場合により置換される−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フェニルであり；
   Ｒ_ｃは、それぞれの存在について、独立して、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、−ＣＨ_２−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｏアルキル、−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＨであり、
   この場合、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ_２−アルキルであり、あるいは、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、５員または６員の複素環状環を形成し、
   ｔは、それぞれの存在について、独立して、２から６の整数であり、
   Ｗは、それぞれの存在について、独立して、直接の結合、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２もしくはＮＲ_ｆであり、
   Ｒ_ｆは、それぞれの存在について、独立してＨまたはアルキルであり；
   Ｚ^１１０は、共有結合、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、場合により置換されるアミノ、および場合により置換されるフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり；
   Ｚ^１１１は、共有結合、場合により置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）、または、場合により置換される−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、この場合、場合により置換される基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、場合により置換されるアミノ、および場合により置換されるフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
   あるいは、Ｒ^１は、環２と縮合した置換または非置換の炭素環状環または複素環状環であり；
   Ａは、共有結合、
   

   

   であり、
   ｐは１または２であり；
   Ｒは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリールアルキル、または場合により置換されるアリールであり、
   Ｒ_ｇは、それぞれの存在について、独立して、Ｈ、または、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される場合により置換される置換基であり、
   あるいは、ＲおよびＲ_ｇがリン含有基に存在するとき、Ｒ、Ｒ_ｇ、窒素原子およびリン原子は一緒になって、５員または６員の複素環状環を形成し；あるいは
   ＡはＮＲＳＯ_２であり、Ｒ、Ｒ_ａおよび窒素原子は一緒になって、環１に縮合した、場合により置換される５員または６員の複素環状環を形成し；
   Ｒ^２は−Ｚ^１０１−Ｚ^１０２であり、
   式中、Ｚ^１０１は、共有結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６））−、または、場合により置換されるフェニル基であり；
   Ｚ^１０２は、水素、場合により置換されるアルキル基、場合により置換されるシクロアルキル基、場合により置換される飽和または不飽和の複素環状基、場合により置換される飽和または不飽和の複素二環状基であり、
   前記の置換される複素環状基または置換される複素二環状基は、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるスルホンアミド、場合により置換されるウレイド、場合により置換されるカルボキサミド、場合により置換されるアミド、オキソ、飽和または不飽和または芳香族の場合により置換される複素環状基からなる群から独立してそれぞれが選択される１つ以上の置換基を有し、
   この場合、複素環状基は、１個以上の窒素原子、１個以上の酸素原子、またはそれらの組合せを含み、前記窒素原子は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアリールアルキルで場合により置換され；あるいは
   Ｒ^２は式Ｂ−Ｅであり、
   式中、Ｂは、ヒドロキシ、または、シクロアルキル、アザシクロアルキル、アミノ、アミノアルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキリルカルボニル、アルキレニル、アミノアルキル、アルキレニルカルボニルおよびアミノアルキルカルボニルからなる群から選択される場合により置換される基であり、
   Ｅは、アザシクロアルキル、アザシクロアルキルカルボニル、アザシクロアルキルスルホニル、アザシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキル、アザシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノおよびアリールからなる群から選択される場合により置換される基であり；かつ
   ｎは、それぞれの存在について、独立して、０から６の整数である、
   の化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグ、または生物学的に活性な代謝産物。
2. ＸがＣＲ^１であり、ＹがＣＲ_ｑであり、ＱがＯであり、二重結合がＸとＹとの間に存在するか、または、ＸがＣＲ^１であり、ＹがＮであり、ＱがＯであり、二重結合がＸとＹとの間に存在するか、または、ＸがＣＲ^１であり、ＹがＯであり、ＱがＮであり、二重結合がＱとピリミジニル環との間に存在する、請求項１に記載の化合物。
3. 下記の式（ＩＩ）：
   

   

   式中、
   Ｒ_ｑは、水素、アルコキシアルキル、アルキル、場合により置換されるアリールアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルキルアルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換される（ヘテロシクロアルキル）アルキル、およびハロからなる群から選択され、この場合、前記アリールアルキル、前記シクロアルキル、前記シクロアルキルアルキル、前記ヘテロアラルキルおよび前記（ヘテロシクロアルキル）アルキルはそれぞれが、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で場合により置換され；
   Ａは、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐ−からなる群から選択され；
   Ｚ^１００は、場合により置換されるアリールおよび場合により置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
   ｎは０であり；ｐは２であり；Ｒは水素である
   を有する、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ_ｑが水素である、請求項３に記載の化合物。
5. 下記の化合物：
   Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
   ５−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド；および
   Ｎ−［４−（４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
   からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ_ｑが、アルキルおよびハロからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
7. 下記の化合物：
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）ウレア；
   Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
   １−［４−（４−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−（４−シアノフェニル）ウレア；および
   １−［４−（４−アミノ−６−メチル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
   からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
8. 下記の式（ＩＩＩ）：
   

   

   式中、
   Ａは、結合、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；
   Ｚ^１００は、−ＮＯ_２、アミノ、置換アミノ、および場合により置換されるアリールからなる群から選択され；
   Ｒは水素であり；ｎは０である
   を有する、請求項２に記載の化合物。
9. Ａが結合であり；かつ、Ｚ^１００が、−ＮＯ_２、置換アミノおよびアミノからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
10. 下記の化合物：
    ３−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
    ３−（４−アミノフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
11. Ａが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；
    かつ、Ｚ^１００が、場合により置換されるアリールである、請求項８に記載の化合物。
12. 下記の化合物：
    Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
    Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
    Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
    Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；および
    Ｎ−［４−（４−アミノイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
    からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. ＸがＮＲ^１であり、両方のＲ^３がそれぞれＨであり、ＹがＮであり、ＱがＣＲ^２であり、二重結合がＹとＱとの間に存在する、請求項１に記載の化合物。
14. 化合物またはその医薬適合性の塩が、
    Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド；
    Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ１−［４−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ１−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ベンジル；
    Ｎ−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−フェニルウレア；
    Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド；
    Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１−エチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド；
    Ｎ１−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝−１−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド；または
    Ｎ２−｛４−［７−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド
    である、請求項１３に記載の化合物。
15. ＸがＣＲ^１であり、Ｒ^３の１つがＨでなく、ＹがＮであり、ＱがＮＲ^２であり、二重結合がＸとＹとの間に存在する、請求項１に記載の化合物。
16. 請求項１に記載される化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における１つ以上のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法。
17. 前記プロテインキナーゼは、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、ＴＩＥ−２、ＴＩＥ−１、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｅｓからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 請求項１に記載される化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における過増殖性障害に作用する方法。
19. 請求項１に記載される化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における血管形成に作用する方法。
20. プロテインキナーゼはプロテインセリン／トレオニンキナーゼまたはプロテインチロシンキナーゼである、請求項１６に記載の方法。
21. 請求項１に記載される化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における１つ以上の潰瘍を処置する方法。
22. 前記潰瘍は細菌感染または真菌感染によって引き起こされるか、あるいは、前記潰瘍はモーレン潰瘍であるか、あるいは、前記潰瘍は潰瘍性大腸炎の症状である、請求項２１に記載の方法。
23. 請求項１に記載される化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における状態を処置する方法であって、前記状態が、眼の状態、心臓血管の状態、ガン、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、糖尿病性状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、全身性狼瘡、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、慢性リウマチ関節、変形性関節症、多発性硬化症、移植片拒絶、ライム病、敗血症、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、乾癬、パジェット病、腎多嚢胞性疾患、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、高粘稠血症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、火傷、外傷、放射線、発作、低酸素症、虚血の後での喘息もしくは浮腫、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、月経性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧症、乳児血管種、または、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス、パラポックスウイルス、原生動物もしくはトキソプラズマ症による感染である前記方法。
24. 眼の状態が、眼もしくは黄斑の浮腫、眼の血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視覚のくぼみ、慢性網膜剥離、レーザー処置後の合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜障害または黄斑変性である、請求項２３に記載の方法。
25. 心臓血管の状態が、アテローム性動脈硬化、再狭窄症、虚血／再潅流傷害、血管閉塞または頸動脈閉塞疾患である、請求項２３に記載の方法。
26. ガンが、充実性腫瘍、肉腫、繊維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形ガン、造血系悪性腫瘍、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病または悪性腹水症である、請求項２３に記載の方法。
27. 糖尿病性状態が、インスリン依存性糖尿病緑内障、糖尿病網膜症または細小血管障害である、請求項２３に記載の方法。
28. 請求項１に記載される化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者における不妊症を軽減する方法。
29. 前記化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物が、血管形成または脈管形成を促進させるために効果的な量で投与される、請求項１９に記載の方法。
30. プロテインキナーゼはＴＩＥ−２である、請求項１７に記載の方法。
31. 式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは生物学的に活性な代謝産物が、前血管形成増殖因子との組合せで投与される、請求項２９に記載の方法。
32. 前血管形成増殖因子は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、それらの誘導体、および抗イディオタイプ抗体からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 患者は、貧血、虚血、梗塞、移植拒絶、創傷、壊疽または壊死に罹患している、請求項２９に記載の方法。
34. プロテインキナーゼ活性が、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、マスト細胞脱顆粒化、単球活性化、炎症応答の強化、またはそれらの組合せに関与している、請求項１６に記載の方法。
35. 請求項１に記載される化合物と、医薬適合性のキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物。