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JP2005527564A - 抗炎症性モルホリン−アセトアミド誘導体 - Google Patents

抗炎症性モルホリン−アセトアミド誘導体 Download PDF

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JP2005527564A
JP2005527564A JP2003580327A JP2003580327A JP2005527564A JP 2005527564 A JP2005527564 A JP 2005527564A JP 2003580327 A JP2003580327 A JP 2003580327A JP 2003580327 A JP2003580327 A JP 2003580327A JP 2005527564 A JP2005527564 A JP 2005527564A
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Abstract

次の式(I)で表わされる特定の化合物
【化１】
Figure 2005527564

［式中：R1は置換もしくは無置換ヘテロアリールを表わし；Yは-(CRnaRnb)n-を表わし；RnaおよびRnbはそれぞれ独立に水素またはC1-6アルキルであり；nは1〜5の整数であり；R2は無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表わし；R3は水素またはC1-6アルキルを表わす］ならびにその塩および溶媒和物はCCR-3拮抗薬であり、従って治療に有用であると指示される。

Description

本発明は新規な化合物、その調製方法、それを含有する医薬製剤、および治療におけるその使用に関する。
炎症は組織損傷または微生物進入に対する一次応答であり、白血球の内皮細胞付着、血管外遊走、および組織内活性化を特徴としている。白血球活性化は毒性酸素種（例えばスーパーオキシドアニオン）の生成、ならびに顆粒状産物（例えばペルオキシダーゼやプロテアーゼ）の放出を引き起こし得る。循環白血球としては好中球、好酸球、好塩基球、単球、およびリンパ球が挙げられる。異なる形態の炎症には異なるタイプの浸潤白血球が関与し、その特定のプロフィールは、その組織内の接着分子、サイトカイン、および化学遊走因子発現のプロフィールにより調節されている。
白血球の主要な機能は、その宿主を、細菌や寄生生物などの侵入微生物から守ることである。一旦ある組織が損傷または感染すると、循環系からその病変組織への白血球の局所的漸増を引き起こす一連の出来事が起る。白血球漸増は制御されていて、異種細胞または死滅細胞の秩序ある破壊とファゴサイトーシス（食作用）、その後の組織修復と炎症性侵入物の融解を可能とする。しかしながら慢性炎症状態では、漸増は多くの場合不適切であり、融解は十分に制御されておらず、その結果炎症反応は組織破壊を引き起こす。
喘息に特徴的である気管支炎症が、T-ヘルパー2（Th2）リンパ球により放出されるIL-4やIL-5などのサイトカイン産物が顆粒球、特に好酸球と程度は低いが好塩基球の蓄積や活性化を調整している細胞媒介性免疫の特殊な形態であるという証拠が増加している。細胞毒性塩基性タンパク、炎症促進媒介物質、および酸素ラジカルの放出を通して、好酸球は粘膜損傷を引き起こし、気管支過敏症を引き起こす機序を開始する。従って、Th2細胞および好酸球の漸増および活性化を妨げると、喘息において抗炎症効果がありそうに思われる。加えるに、好酸球は、鼻炎、湿疹、過敏性腸症候群、および寄生生物感染症などの他の種類の疾病にも関係していることがこれまでに示されている。
ケモカインは、白血球の輸送と漸増に関与する小タンパク質の１つの大きなファミリーである［概説については、Luster, New Eng. J. Med., 338、436-445（1998）を参照されたい］。ケモカインは広範な種類の細胞によって放出され、好酸球、好塩基球、好中球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球などの様々な細胞種を引きつけ、活性化させる作用を有する。ケモカインには、ケモカインタンパク質のアミノ末端の近くにある２個の保存システイン残基の間隔によって分類される２つの大きなケモカインファミリー、CXC-(α)ケモカインおよびCC-(β)ケモカイン、がある。ケモカインは、G-タンパク-結合７回膜貫通-ドメインタンパク質のファミリーに属する特定の細胞表面受容体に結合する（概説については、Luster、1998を参照されたい）。ケモカイン受容体の活性化は、応答の中でも、細胞内カルシウムの増加、細胞形状の変化、細胞接着分子発現の増加、脱顆粒、および細胞移動の促進（ケモタキシス）を生じる。
今日までに多数のCCケモカイン受容体が明らかにされているが、本発明に特に重要なのはCC-ケモカイン受容体-3（CCR-3）であり、これは主に好酸球ならびに好塩基球、マスト細胞およびTh2細胞上に発現する。RANTES、MCP-3、MCP-4などのCCR-3のところで作用するケモカインは好酸球を漸増および活性化することが知られている。特に興味あるのはエオタキシン[eotaxin]とエオタキシン-2[eotaxin-2]であり、これらはCCR-3に特異的に結合する。CCR-3ケモカインの局在性と機能は、ケモカインが喘息などのアレルギー性疾患の発生において中心的な役割を演じていることを示している。つまり、CCR-3は、炎症性アレルギー反応に関与している全ての主要な細胞種上で特異的に発現している。CCR-3のところで作用するケモカインは炎症性の刺激に応答してつくられ、これらの細胞種を炎症の部位に集めるよう作用し、そこでその活性化を起こす［例えば、Griffiths et al., J. Exp. Med., 179, 881-887（1994)、Lloyd et al., J. Exp. Med., 191, 265-273（2000)など］。また、抗CCR-3モノクロナル抗体は、エオタキシンの好酸球との相互作用を完全に阻害し［Heath, H. et al., J. Clin. Invest. 99（2), 178-184（1997)］、CCR-3特異的ケモカインであるエオタキシンの抗体は、喘息の動物モデルにおいて気管支過敏症および肺好酸球増加症の両方を軽減させた［Gonzalo et al., J. Exp. Med., 188, 157-167（1998)］。つまり、多数の証拠の流れが、CCR-3のところにおける拮抗物質が、種々の炎症状態の治療に、治療用として使えそうであることを示している。
炎症性疾患における主要な役割に加えて、ケモカインおよびその受容体はまた感染症においても役割を演じる。哺乳動物のサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスはケモカイン受容体の相同器官を発現するが、これはRANTES受容体やMCP-3受容体などのヒトCCケモカインにより活性化され得る［概説として、Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997を参照されたい］。さらに、CXCR-4、CCR-5、CCR-3などのヒトケモカイン受容体は、ヒト免疫欠損ウイルス（HIV）などの微生物による哺乳動物細胞の感染の際のコレセプターとして作用し得る。つまり、CCR-3拮抗物質などのケモカイン受容体拮抗物質は、HIVによるCCR-3発現細胞の感染を遮断する上で、あるいはサイトメガロウイルスなどのウイルスによる免疫細胞応答の操作を防ぐ上で有用であり得る。
国際特許出願公開第WO 01/24786号（Shionogi & Co. Ltd.）には糖尿病を治療するための特定のアリールおよびヘテロアリール誘導体が開示されている。WO 00/69830（Torrey Pines Institute for Molecular Studies）には、生物学的スクリーニングを行うための特定のジアザ環式化合物およびそれらを含有するライブラリーが開示されている。WO 00/18767（Neurogen Corporation）には、ドーパミンD4受容体拮抗薬としての特定のピペラジン誘導体が開示されている。米国特許第6,031,097号およびWO 99/21848（Neurogen Corporation）には、ドーパミン受容体リガンドとしての特定のアミノイソキノリン誘導体が開示されている。WO 99/06384（Recordati Industria Chimica）には、下部尿路神経筋機能障害の治療に有用なピペラジン誘導体が開示されている。WO 98/56771（Schering Aktiengesellschaft）には抗炎症薬としての特定のピペラジン誘導体が開示されている。WO 97/47601（Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.）には、ドーパミンD-受容体遮断薬としての特定の縮合へテロ環式化合物が開示されている。WO 96/39386（Schering Corporation）には、ニューロキニン拮抗薬としての特定のピペリジン誘導体が開示されている。WO 96/02534（Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH）には、ヘリコバクター細菌の制御に有用である特定のピペラジンチオピリジンが開示されている。WO 95/32196（Merck Sharp & Dohme Limited）には、5-HT1D-α拮抗薬としての特定のピペラジン誘導体、ピペリジン誘導体、およびテトラヒドロピリジン誘導体が開示されている。米国特許第5,389,635号（E.I. Du Pont de Nemours and Company）には、アンギオテンシン-II拮抗物質としての特定の置換イミダゾールが開示されている。欧州特許出願公開第0 306 440号（Schering Aktiengesellschaft）には、心血管作動薬としての特定のイミダゾール誘導体が開示されている。
CCR-3の拮抗物質である新規な化合物の群を見出した。これらの化合物は好酸球の移動/化学遊走を遮断する、つまり抗炎症効果を有する。これらの化合物は従って、特に、好酸球、好塩基球、マスト細胞、Th-2細胞のような細胞種が関係していると分っている疾患、特に、限定するものではないが、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患において、好酸球、好塩基球、マスト細胞、およびTh-2細胞誘発組織損傷を防ぐ上で、治療効果を有している。
従って、本発明の第１の態様により、次の式(I)で表わされる化合物ならびにその塩および溶媒和物が提供される。
Figure 2005527564
上記式中：
R1は、置換もしくは無置換ヘテロアリールを表わし；
Yは、-(CRnaRnb)n-を表わし；
RnaおよびRnbは、それぞれ独立に水素またはC1-6アルキルを表わし；
nは、1〜5の整数であり；
R2は、無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表わし；
R3は、水素またはC1-6アルキルを表わす。
但し、
R1は、オキサゾリルではなく；
R1は、フェニルで置換されておらず；また、
以下の化合物は除外する：
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-チエン-3-イルアセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド；
2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
2-(3-アセチル-1-ベンゾチエン-4-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロアセテート；
ギ酸がついた2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド化合物（1:1）；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-({4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
メチル2-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-2-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-3-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
メチル1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-カルボキシレートがついたメチル1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート化合物（1:1）；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；および
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)アセトアミド。
ヘテロアリール基、R1、の例としては、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、イソオキサジアゾリル、イソオキサチアゾリル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。
R1が置換ヘテロアリールである場合は、好適な置換基としては、C1-6アルコキシカルボニルアミノ；アミノ；カルボキシ；ヒドラジノカルボニル；C1-6アルコキシカルボニルヒドラジノカルボニル；C1-6アルキルスルホニルアミノ；C1-6アルキルカルボニル；アミノカルボニル；無置換ヘテロシクリル；C1-6アルキル、ハロ、C1-6アルコキシ、またはヒドロキシで置換されたヘテロシクリル；無置換ヘテロアリール；C1-6アルキル、ハロ、C1-6アルコキシ、またはヒドロキシで置換されたヘテロアリール；ペルハロC1-6アルキル；C1-6アルキル；C1-6アルコキシカルボニル；モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル；ハロ；C1-6アルコキシ；ニトロ；C1-6アルキルスルホニル；ヒドロキシ；C1-6アルコキシC1-6アルキル；C1-6アルキルチオ；モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノ；シクロアルキルアミノカルボニル；ホルミル；およびC1-6アルキルカルボニルアミノが挙げられる。
R1が無置換または置換ヘテロシクリルで置換されている場合、そのようなヘテロシクリル基の例としてはピペリジニルが挙げられる。
R1が無置換または置換ヘテロアリールで置換されている場合、そのようなヘテロアリール基の例としてはピラジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアジゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチオフェニルが挙げられる。
好適には、R1は、無置換もしくは置換イミダゾリル、無置換もしくは置換トリアゾリル、無置換もしくは置換トリアゾリル、無置換もしくは置換オキサジアゾリル、無置換もしくは置換チアゾリル、無置換もしくは置換チオフェニル、無置換もしくは置換イソオキサジアゾリル、無置換もしくは置換イソオキサチアゾリル、無置換もしくは置換ピリジニル、無置換もしくは置換フラニル、無置換もしくは置換イソオキサゾリル、無置換もしくは置換テトラゾリルおよび無置換もしくは置換ピラゾリルである。
R1が置換フラニルである場合、好適な置換基としては、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニルヒドラジノカルボニル、ヒドラジノカルボニル、置換ヘテロアリール、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、およびC3-8シクロアルキルアミノカルボニルが挙げられる。
R1が置換イミダゾリルである場合、好適な置換基としては、C1-6アルコキシカルボニルおよびハロが挙げられる。
R1が置換トリアゾリルである場合、好適な置換基としては、C1-6アルキルおよびアミノが挙げられる。
R1が置換オキサジアゾリルである場合、好適な置換基としては、C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、およびモノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニルが挙げられる。
R1が置換チアゾリルである場合、好適な置換基としては、C1-6アルキル、および無置換もしくは置換ヘテロアリールが挙げられる。
R1が置換イソオキサジアゾリルである場合、好適な置換基としては、C1-6アルキルが挙げられる。
R1が置換ピラゾリルである場合、好適な置換基としては、アミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、ホルミル、および無置換ヘテロアリールが挙げられる。
R1が置換テトラゾリルである場合、好適な置換基としては、無置換ヘテロシクリル、例えばピペリジニル、およびC1-6アルキルが挙げられる。
R1が置換イソオキサゾリルである場合、好適な置換基としては、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、およびC1-6アルキル.が挙げられる。
より好適には、R1は、3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピラゾール-5-イル、3-(アミノ)ピラゾール-5-イル、3-(アセトアミド)ピラゾール-5-イル、3-(プロピオンアミド)ピラゾール-5-イル、3-(イソ-プロピルカルボニルアミノ)ピラゾール-5-イル、フラン-2-イル、4-(エトキシカルボニル)-5-メチルイミダゾール-1-イル、5-(ブロモ)イミダゾール-1-イル、5-メチル-1,3,4-トリアゾール-2-イル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-エトキシカルボニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、4-(カルボキシ)フラン-2-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、3-(t-ブチル)イソオキサゾール-5-イル、チオフェン-2-イル、3-メトキシイソオキサゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-3-イル、3-メチルイソオキサジアゾール-4-イル、イソオキサチアゾール-5-イル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-メチルチアゾール-4-イル、5-(t-ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル)フラン-2-イル、5-(ヒドラジノカルボニル)フラン-2-イル、5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フラン-2-イル、5-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フラン-2-イル、3-アミノ-2-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル、3-アミノ-1,2,4-トリアゾール-5-イル、3-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、4-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾール-1-イル、2-(ピラジン-2-イル)チアゾール-4-イル、2-(メチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(エトキシカルボニル)フラン-5-イル、2-(エチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(イソ-プロピルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(シクロプロピルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(シクロプロピルメチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フラン-2-イル、3-(メチルアミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(エチルアミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(イソ-プロピルアミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、2-クロロチオフェン-4-イル、3-アミノイソオキサゾール-5-イル、3-アセトアミドイソオキサゾール-5-イル、3-プロピオンアミドイソオキサゾール-5-イル、3-(イソ-プロピルカルボニルアミノ)イソオキサゾール-5-イル、4-(エトキシカルボニル)フラン-2-イル、5-(メトキシカルボニル)フラン-2-イル、4-(イソ-プロピルアミノカルボニル)フラン-2-イル、4-(エチルアミノカルボニル)フラン-2-イル、4-(メチルアミノカルボニル)フラン-2-イル、5-(エチルアミノカルボニル)フラン-2-イル、5-(メチルアミノカルボニル)フラン-2-イル、5-(イソ-プロピルアミノカルボニル)フラン-2-イル、4-(エトキシカルボニル)フラン-2-イル、ピリジン-3-イル、フラン-2-イル、2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル、2-(1-メチルイミダゾール-5-イル)チアゾール-4-イル、2-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル)チアゾール-4-イル、5-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル、5-メチル-2-(1-メチルイミダゾール-5-イル)チアゾール-4-イル、2-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル)-5-メチルチアゾール-4-イル、2-(1-メチルイミダゾール-5-イル)チアゾール-4-イル、4-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)チアゾール-2-イル、4-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-5-イル)チアゾール-5-イル、3-(チオフェン-2-イル)-4-(メチル)ピラゾール-1-イル、5-(イソ-プロピル)テトラゾール-1-イル、5-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル、3-(チアゾール-2-イル)ピラゾール-1-イル、5-(ピペリジン-1-イル)テトラゾール-2-イル、5-(ピペリジン-1-イル)テトラゾール-1-イル、1-(メチル)テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イル、5-(メチル)イソオキサゾール-3-イル、5-(イソ-プロピル)テトラゾール-2-イル、2-(メチル)テトラゾール-5-イル、3-(メチル)イソオキサゾール-5-イル、3-(ホルミル)ピラゾール-1-イル、3-(メチル)ピラゾール-1-イル、3,5-ジメチルピラゾール-1-イル、または4-(エトキシカルボニル)ピラゾール-1-イルである。
好適には、RnaおよびRnbは、いずれも水素である。
好適には、nは、1または2である。
好適には、R3は、水素である。
R2がアリールである場合、例としては、フェニルが挙げられる。
R2が置換アリールである場合、好適な置換基としては、シアノ、ペルハロC1-6アルキル、アミド、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノ、およびC1-6アルキルカルボニルアミノが挙げられる。
R2がヘテロアリールである場合、例としてはチオフェニルが挙げられる。
R2が置換ヘテロアリールである場合、好適な置換基としては、シアノ、ペルハロC1-6アルキル、アミド、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノ、およびC1-6アルキルカルボニルアミノが挙げられる。
好適には、R2は、無置換もしくは置換フェニルまたは無置換もしくは置換チオフェニルである。
R2が置換フェニルである場合、好適な置換基としてはハロが挙げられる。
R2が置換チオフェニルである場合、好適な置換基としてはハロが挙げられる。
より好適には、R2は、クロロもしくはフルオロで置換されたフェニル、またはクロロで置換されたチオフェニルである。
好ましくは、R2は、3-フルオロフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、2-クロロチオフェン-4-イル、3-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたは3,4-ジクロロフェニルである。
言及しておいてもよい式(I)の化合物の１つのグループは次の式(I'')で表わされる化合物ならびにその塩および溶媒和物である。
Figure 2005527564
上記式中：
R1は、置換もしくは無置換ヘテロアリールを表わし；
Yは、-(CRnaRnb)n-を表わし；
RnaおよびRnbは、それぞれ独立に水素またはC1-6アルキルを表わし；
nは、1〜5の整数であり；
R2は、無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表わし；
R3は、水素またはC1-6アルキルを表わす。
但し、
R1は、オキサゾリルではなく；
R1は、フェニルで置換されておらず；また、
以下の化合物は除外する：
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-チエン-3-イルアセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド；
2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
2-(3-アセチル-1-ベンゾチエン-4-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロアセテート；
ギ酸がついた2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド化合物（1:1）；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-({4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
メチル2-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-2-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-3-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
メチル1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-カルボキシレートがついたメチル1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート化合物（1:1）；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；および
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)アセトアミド。
次の式(I')で表わされる化合物は、式(I)の化合物の好ましいサブグループである。
Figure 2005527564
上記式中、
R1'は、無置換もしくは置換ヘテロアリールであり；
R2'は、ハロで置換されたフェニルである。
好適には、R1'は、チオフェニル、チアゾリル、ホルミル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル、またはペルハロC1-6アルキルで置換されたピラゾリル；無置換テトラゾリルまたはピペリジニルまたはC1-6アルキルで置換されたテトラゾリル；またはC1-6アルキルで置換されたイソオキサゾリルである。
好ましくは、R1'は、3-(チアゾール-2-イル)ピラゾール-1-イル、5-(1-ピペリジニル)テトラゾール-2-イル、5-(イソ-プロピル)テトラゾール-2-イル、2-メチルテトラゾール-5-イル、4-メチル-3-(チオフェン-2-イル)ピラゾール-1-イル、5-(イソ-プロピル)テトラゾール-1-イル、5-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル、5-(ピペリジン-1-イル)テトラゾール-1-イル、1-メチルテトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イル、3-(メチル)イソオキサゾール-5-イル、3-(ホルミル)ピラゾール-1-イル、3-(メチル)ピラゾール-1-イル、3,5-ジメチルピラゾール-1-イル、4-(エトキシカルボニル)ピラゾール-1-イル、または5-メチルイソオキサゾール-3-イルである。
好適には、R2'は、クロロもしくはフルオロで置換されたフェニルである。
好ましくは、R2'は、3,4-ジクロロフェニルまたは3,4-ジフルオロフェニルである。
好適には、「*」と印されている位置における立体化学は(S)である。
従って、式(I')で表わされる化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の好適な化合物は、実施例1、2、3、8、12、14、16、18、19、20、21、23、25、27、28、30、31、32、34、36、40、42、45、46、48、49、50、52、53、54、55、56、58、60、63、64、65、67、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、80、81、82、83、87、88、89、90、91、93、95、97、99、100、102、104、106、108、109、110、および111である。
本発明の好ましい化合物は、実施例1、2、3、19、23、27、32、34、36、42、45、48、50、52、54、58、63、64、65、67、71、75、76、78、80、89、91、93、97、102、104、および106である。
本発明のより好ましい化合物は、実施例1、23、32、34、36、50、71、78、および97である。
式(I)の化合物の好適な塩としては、生理学的に許容される塩、および、生理学的に許容されないが式(I)の化合物およびその生理学的に許容される塩の調製に有用である塩が挙げられる。適切ならば、酸付加塩を無機もしくは有機酸から誘導することができ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、パルモ酸塩[palmoates]、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
式(I)の化合物のなかにはキラル(chiral)原子および／または多重結合を有するものがあり、従って１以上の立体異性形体で存在し得る。本発明には、個々の立体異性体であれ、あるいはラセミ変性体も含めたそれらの混合物であれ、幾何異性体や光学異性体などの全ての式(I)の化合物の立体異性体が包含される。
一般に、式(I)の化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形体にあるのが好ましい。
式(I)の化合物のなかには、いくつかある互変異性形体のうちの１つの形体で存在するものもある。本発明には、個々の互変異性体であれあるいはその混合物であれ、全ての式(I)の化合物の互変異性体が包含される。
「アリール」とは、単環および二環炭素環式芳香族環を意味し、例えばナフチルおよびフェニル、特にフェニルである。
アリール基に対する好適な置換基としては、シアノ、ペルハロアルキル、アミド、ハロ、アルキル、アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(アルキル)アミノカルボニル、アルコキシ、ニトロ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ-およびジ-(アルキル)アミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなるリストから選択される1〜5、好適には1〜3個の置換基が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環へテロ環式芳香族環を意味する。ヘテロ環式芳香族環の例としては、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、イソオキサチアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびピラゾリル、特にイミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソオキサジアゾリル、イソオキサチアゾリル、ピリジニルピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。
ヘテロアリール基に対する好適な置換基としては、アルコキシカルボニルアミノ；アミノ；カルボキシ；ヒドラジノカルボニル；アルコキシカルボニルヒドラジノカルボニル；アルキルスルホニルアミノ；アルキルカルボニル；アミノカルボニル；無置換ヘテロシクリル；アルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシで置換されたヘテロシクリル；無置換ヘテロアリール；アルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシで置換されたヘテロアリール；ペルハロアルキル；アルキル；アルコキシカルボニル；モノ-およびジ-(アルキル)アミノカルボニル；ハロ；アルコキシ；ニトロ；アルキルスルホニル；ヒドロキシ；アルコキシアルキル；アルキルチオ；モノ-およびジ-(アルキル)アミノ；シクロアルキルアミノカルボニル；シアノ；アルキルカルボニルアミノ；およびアミドからなるリストから選択される1〜5、好適には1〜3個の置換基が挙げられる。
「アルキル」とは、好適には最大６個の炭素原子を含むアルキルの対応する直鎖および分枝鎖の両方の脂肪族異性体を意味する。
「シクロアルキル」とは、好適には3〜8個の炭素原子を含む飽和脂環式環を意味する。
シクロアルキル基に対する好適な置換基としては、アルキル、ハロ、およびヒドロキシが挙げられる。
「ヘテロシクリル」とは、2〜6個、好適には3〜5個の炭素原子、および、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環へテロ環式脂肪族環を意味する。ヘテロ環式環の例としては、ピペリジニルが挙げられる。
ヘテロシクリル基に対する好適な置換基としては、アルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ、特にフルオロおよびクロロを意味する。
式(I)の化合物ならびにその塩および溶媒和物は以下に記載する方法により調製することができるが、これは本発明のさらなる態様を形成する。
従って、式(I)の化合物の調製方法が提供されるが、その方法は、活性化剤およびペプチドカップリング剤の存在下に次の式(II)で表わされる化合物と式(III)で表わされる化合物を反応させること
Figure 2005527564
［上記式中、R1、Y、R3、およびR2は、これまでに式(I)のところで定義したとおりである］；および、この後必要な場合は、以下の任意的なステップ、すなわち：
(i）式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するステップ；
(ii）必要な保護基を除去するステップ；
(iii）このようにして生成した化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ；
のうちの１つ以上を行うこと；を含んでなる。
好適には、上記活性化剤は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）である。
ペプチドカップリング剤の例は、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）；2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、またはその塩；である。好適には、ペプチドカップリング剤は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である。
典型的には、極性有機溶媒例えばN,N-ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中にある式(II)の化合物および式(III)の化合物を、例えば約18〜25℃のような周囲温度においてペプチドカップリング剤で処理する。この反応混合物を周囲温度において適切な時間、例えば約12〜20時間撹拌する。
R3が水素である式(III)の化合物は、反応(a)または反応(c)のどちらかで調製することができる。式(III)の化合物のS-鏡像異性体は反応(b)により調製することができる。
反応(a)：次の式(IV)で表わされる化合物と、式(V)で表わされる化合物を反応させ
Figure 2005527564
［式中、R2はこれまでに式(I)に対して定義したとおりであり、Aは保護されたアミノ基、好適にはフタルイミドである］、その後そのアミノ基を脱保護して、R3が水素である式(III)の化合物、すなわち次の式(IIIR)で表わされる化合物
Figure 2005527564
［式中、R2はこれまでに定義したとおりである］を得、場合によっては得られた式(IIIR)の化合物の鏡像異性体を分割させる；または、
反応(b)：これまでに定義した式(IV)で表わされる化合物と、次の式(VA)で表わされる化合物を反応させ
Figure 2005527564
［式中、Aはこれまでに式(V)に対して定義したとおりである］、その後そのアミノ基を脱保護して、R3が水素である式(III)の化合物の対応する鏡像異性体、すなわち次の式(IIIE)で表わされる化合物
Figure 2005527564
［式中、R2はこれまでに定義したとおりである］を得る。
反応(c)：次の式(VI)で表わされる化合物を加水分解させ；
Figure 2005527564
［式中、Tはトリフルオロアセチルであり、R3およびR2はこれまでに式(I)に対して定義したとおりである」、場合によっては得られた式(III)の化合物の鏡像異性体を分割させる。
反応(a)および反応(b)のいずれに対しても、式(IV)の化合物と式(V)または(VA)の化合物との間の反応における中間体ジオール(IIIBR)および(IIIBE)の環化は、典型的には以下に記すMitsunobu条件の下で行う。
典型的には、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中にある式(IV)の化合物と式(V)または式(VA)の化合物の混合物を、不活性雰囲気、好適には窒素雰囲気下で、適切な温度、好適には溶媒の還流温度において、好適には20〜24時間撹拌する。次にさらなる溶媒を加え、その混合物を、好適には0〜5℃に冷却する。適切なホスフィン、好適にはトリフェニルホスフィンを加え、その混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌する。次に適切なアゾ化合物、好適にはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、温度を＜7℃に維持しながらある時間、好適には10〜15分かけて加える。混合物をある時間、好適には2〜3時間静置し、次に好適には20〜25℃に加温する。さらなる時間、好適には4〜6時間静置した後、さらなるホスフィンおよびアゾ化合物を加える。さらなる時間、好適には20〜24時間静置した後、反応混合物を乾燥近くまで濃縮する。適切なアルコール、好適にはプロパン-2-オールを加え、上記の濃縮工程を繰り返す；その後アルコール添加と濃縮工程を繰り返す。次にさらなるアルコールを加え、その混合物を好適には65〜75℃の温度に加熱する。適切な時間、好適には20〜45分の後、得られたスラリーを、好適には20〜25℃に冷却し、その後好適には1.5〜3時間静置し、この後得られた生成物を濾過により単離する。このフィルター床を多量のアルコールで洗い、その後35〜45℃の真空中で乾燥させて、式(IIIR)または式(IIIE)の保護形体をそれぞれ得る。
生成物からの保護基の除去は典型的には次のように行う。適切な極性溶媒、好適には水の中にあるの保護形体のスラリーを、高温、好適には70〜75℃に加熱し、その後濃無機酸、好適には濃硫酸で滴下で処理する。この混合物を次に高温、好適には溶媒の還流温度で、適切な時間、好適には20〜24時間加熱し、この後反応混合物を20〜25℃に冷却し、その後適切な非極性溶媒、好適にはジクロロメタンで処理する。次に、塩基、好適には0.880アンモニア溶液を、温度を20〜25℃に維持しながら、滴下で加える。次にさらなる非極性溶媒を加え、次にその水相を分離し、さらなる非極性溶媒で抽出する。これの合わせた有機相を水で洗い、その後乾燥まで蒸発させる。得られた残留物を再溶解させ、その非極性溶媒を再蒸発させて式(IIIR)または式(IIIE)の化合物を得る。
上記した式(IIIR)または式(IIIE)の化合物の保護形体の調製方法は、次の式(IIIBR)で表わされる中間体化合物または式(IIIBE)で表わされる中間体化合物それぞれ
Figure 2005527564
［式中、Aは、これまでに式(V)および(VA)に対して定義したとおりであり、R2は、これまでに式(I)に対して定義したとおりである］を単離する２段階で行うこともできる。
典型的には、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中にある式(IV)の化合物と式(V)または式(VA)の化合物の混合物を、不活性雰囲気、好適には窒素雰囲気下で、適切な温度、好適には溶媒の還流温度で、好適には20〜24時間撹拌する。さらなる式(IV)の化合物を加え、その混合物を適切な温度、好適には溶媒の還流温度で、不活性雰囲気、好適には窒素雰囲気下で、適切な時間、好適には3〜6時間加熱する。この反応混合物をこの後好適には20〜25℃に冷却し、得られた化合物を、適切な共溶媒、好適にはジイソプロピルエーテルを加えることにより沈殿させる。式(IIIBR)または式(IIIBE)の化合物それぞれを濾過により単離し、さらなる共溶媒で洗い、真空中で乾燥させる。
式(IIIR)または式(IIIE)の化合物の保護形体はこの後式(IIIBR)または式(IIIBE)の化合物から、これまでに記載した式(IV)の化合物と式(V)または(VA)の化合物との反応の条件と同様の条件だが、ホスフィンおよびアゾ化合物の添加の前の還流の時間を抜かした条件下で行うことができる。
反応(c)は典型的には、適切な溶媒、例えばメタノールと水の混合物中にある式(VI)の化合物の溶液を撹拌し、適切な塩基、例えば炭酸カリウムを加えることにより行う。この混合物を、適切な温度、例えば20〜25℃にある温度で、適切な時間、例えば16〜20時間撹拌し、その後その有機溶媒を真空中で除去する。次に水を加え、その混合物を適切な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。これの合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、その後適切な乾燥剤、例えば硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。得られた粗生成物をこの後フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
ラセミ生成物、すなわち式(IIIR)の化合物から式(IIIE)の化合物の分割は、当業者に周知の手法、例えば分取キラル高性能液体クロマトグラフィー（キラルHPLC）を用いて、あるいはジアステレオ異性体の塩の分別結晶により行うことができる。
式(VI)の化合物は、次の式(VII)で表わされる化合物と式(VIII)で表わされる化合物
Figure 2005527564
［式中、T、R3およびR2は、これまでに定義したとおりであり、L2は脱離基である］を反応させることで調製することもできる。好適な脱離基、L2は、ハロ基、例えばクロロである。
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物との反応は典型的には、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中にあるの化合物の溶液を、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気下で、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、および適切な活性化剤例えばヨウ化ナトリウムを加えて撹拌することで行う。この混合物に、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中にある式(VIII)の化合物の溶液を滴下で加える。この混合物を次に適切な温度、例えば20〜25℃の温度で、適切な時間、例えば16〜20時間撹拌し、その後その揮発性成分を真空中で除去する。得られた残留物を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタンと、飽和塩基水溶液、例えば飽和炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させる。これの有機相を次にさらなる飽和塩基水溶液と水で洗い、その後適切な乾燥剤、例えば硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、目的粗生成物を得る。この粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
式(VII)の化合物は、次の式(IX)で表わされる化合物と、式(X)で表わされる化合物
Figure 2005527564
［式中、R3およびTは、これまでに定義したとおりであり、RXは、アルキル基、好適にはエチルである］を反応させることで調製することもできる。
式(IX)の化合物と式(X)の化合物との反応は典型的には、適切な有機溶媒、例えばメタノール中の式(IX)の化合物の溶液を、不活性雰囲気、例えば大気窒素下で撹拌し、次に適切な有機溶媒、例えばエーテル中の式(X)の化合物の溶液を加えることで行う。次にこの混合物を、適切な温度、例えば20〜25℃の温度で適切な時間、例えば20〜40分撹拌し、その後揮発性成分を真空中で除去する。得られた残留物を次に適切な溶媒、例えばメタノール中に溶解させ、その揮発性成分を真空中で除去する。
次に、さらなる態様において、Yが-CH2-であり、R1が無置換もしくは置換N-結合ヘテロアリール基である式(I)の化合物、すなわち次の式(XI)で表わされる化合物は、
Figure 2005527564
次の式(XII)で表わされる化合物と式(XIII)で表わされる化合物を反応させること
Figure 2005527564
［上記式中、(XII)は無置換もしくは置換ヘテロアリール基であり、L2は脱離基であり、またR3およびR2は、本明細書中でこれまでに式(I)のところで定義したとおりである］；および、この後必要な場合は、以下の任意的なステップ、すなわち：
(i）式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するステップ；
(ii）必要な保護基を除去するステップ；
(iii）このようにして生成した化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ；
のうちの１つ以上を行うこと；
によって調製することができる。
好適な脱離基はハロ基、好ましくはブロモである。
典型的には、式(XII)の化合物と式(XIII)の化合物との反応は、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、これらの混合物中で、好適には雰囲気温度、例えば18〜25℃において、適切な時間、例えば4〜10時間行う。アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基をこの後加える。
式(XIII)の化合物は、ペプチドカップリング剤の存在下で、式(III)の化合物と、次の式(XIV)で表わされる化合物
L2CH2COOH (XIV)
［式中、L2はこれまでに式(XIII)のところで定義したとおりである］を反応させることにより調製することができる。ペプチドカップリング剤の例は、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）；2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、またはその塩である。好適には、ペプチドカップリング剤は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である。
典型的には、式(III)の化合物と式(XIV)の化合物との反応は、低温、例えば0〜5℃において、ハロアルカン、例えばジクロロメタンのような適切な有機溶媒中で、適切な時間、例えば20〜60分行う。
式(II)の化合物、式(III)の化合物の一部、式(IV)、(V)の化合物の一部、式(VI)の化合物の一部、式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XII)、および(XIV)の化合物の一部は公知であり、市販されている化合物でもあり、また公知の方法、例えば、J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition（1985), Wiley Interscience のような合成方法の標準的な書物に開示されている方法と同様にして調製することができる。
式(IIIBR)、(IIIBE)、および(XIII)の化合物は新規であると考えられる。
従って、式(IIIBR)の化合物が提供される。
また式(IIIBE)の化合物も提供される。
さらに式(XIII)の化合物も提供される。
式(I)の化合物の別の式(I)の化合物への上記した変換には、通常の方法を用いて行い得る変換が含まれるが、特に上記変換には、１つの基R1をもう１つの基R1に変換することが含まれる。
上記した変換は、その選ばれた特定の基により決定される条件の下に適切な方法を用いて行うことができる。つまり、１つの基R1のもう１つの基R1への適切な変換には以下のものが挙げられる。
(a). 無置換ヘテロアリール基を表わす基R1の、アルキル化ヘテロアリール基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な通常のアルキル化法、例えば適切に保護された式(I)の化合物をトリアルキルシリルジアゾメタンで処理することにより行うことができる。
(b). アミノ置換ヘテロアリール基を表わす基R1の、アルキルアミド置換ヘテロアリール基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な通常のアシル化法、例えば適切に保護された式(I)の化合物を酸塩化物で処理することにより行うことができる。
(c). エステル置換ヘテロアリール基を表わす基R1の、カルボキシ置換ヘテロアリール基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な通常の加水分解法、例えば適切に保護された式(I)の化合物を塩基水溶液で処理することにより行うことができる。
(d). エステル置換ヘテロアリール基を表わす基R1の、アルキルオキサジアゾール置換ヘテロアリール基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な方法、例えば適切に保護された式(I)の化合物をアセトアミドオキシム、その後アルコキシド塩基で処理することにより行うことができる。
(e). カルボキシ置換ヘテロアリール基を表わす基R1の、ヒドラジンカルボン酸エステル置換ヘテロアリール基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な方法、例えば適切に保護された式(I)の化合物を適切な活性化剤とカップリング剤、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下にアルキルカルバジドで処理することにより行うことができる。
(f). ヒドラジンカルボン酸エステル置換ヘテロアリール基を表わす基R1の、ヒドラジンカルボン酸置換ヘテロアリール基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な加水分解法、例えば適切に保護された式(I)の化合物を希塩酸で処理することにより行うことができる。
(g). ヒドラジンカルボン酸置換ヘテロアリール基を表わす基R1の、アルキルオキサジアゾール置換ヘテロアリール基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な環化法、例えば適切に保護された式(I)の化合物をアルキルオルトアセテートで処理することにより行うことができる。
(h). ヒドラジンカルボン酸置換ヘテロアリール基を表わす基R1の、アルキルトリアゾール置換ヘテロアリール基を表わす基R1への変換：このような変換は、適切な環化法、例えば適切に保護された式(I)の化合物をアルキルアセトイミデートで処理することにより行うことができる。
上記した変換は、本明細書に記載した全ての中間体化合物に関しても適宜に行うことができる。
上記した反応における好適な保護基は、当技術分野で通常に使用されるものである。そのような保護基の形成方法および除去方法は、目的分子を保護するのに適切である通常の方法、例えば標準的な合成方法の書物例えば、P J Kocienski, Protecting Groups, (1994), Thieme に説明されている方法のようなものである。
これまでに記載した反応あるいは方法の全てに対して、通常の加熱法および冷却法を用いることができ、例えば、それぞれ、電気加熱マントルおよび氷/塩浴である。通常の精製方法、例えば結晶化およびカラムクロマトグラフィーを、必要に応じて用いることができる。
適切な場合は、式（I)の化合物の個々の異性形体を、通常の方法、例えばジアステレオ異性誘導体の分別結晶化またはキラル高性能液体クロマトグラフィー（キラルHPLC）を用いて、個々の異性体として調製することもできる。
化合物の絶対立体化学は、X-線結晶解析のような通常の方法を用いて決定することができる。
式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、通常の方法に従って調製および単離することができる。
本発明の化合物は、以下のアッセイによりin vitro生物学的活性について試験することができる。
(a) CCR-3結合アッセイ
CCR-3競合結合SPA（シンチレーションプロキシミティアッセイ）を用いて本新規化合物のCCR-3に対する結合性を評価した。安定してCCR-3を発現しているK5672細胞から調製された膜（2.5μg/ウェル）を0.25mg/ウェルの麦芽凝集素SPAビーズ（Amersham）と混ぜ、結合用緩衝液（HEPES 50 mM、CaCl2 1 mM、MgCl2 5 mM、0.5%BSA）中で4℃において1.5時間インキュベートした。インキュベートの後、[125I]エオタキシン（Amersham）20 pMおよび化合物の逓増濃度（1pM〜30μM）を加え、22℃で2時間96ウェルプレート中でインキュベートし、その後Microbetaプレートカウンターでカウントした。全アッセイ容量は100μLであった。競合結合データの解析は、データを４パラメーター統計学方程式で近似することにより行った。データは、少なくとも２つの実験の平均pIC50値（[125I]エオタキシン結合を50%阻害する化合物の濃度の負の対数）として提示した。
各実施例の化合物はCCR-3結合アッセイで試験した。CCR-3結合アッセイで試験した各実施例の化合物は、5.5〜8.6のpIC50値を有していた。
(b） 好酸球化学遊走アッセイ
化合物を、好酸球化学遊走に対するその阻害効果について評価した。好酸球を、ヒト末梢血から、以前に報告されている［Motegi & Kita, 1998；J.Immunology. 161:4340-6］Miltenyi細胞分離カラムおよび磁性Super Macsマグネットを用いる標準CD16細胞除去により精製した。細胞をRPMI 1640/10%FCS溶液中に再懸濁させ、カルセイン-AM（蛍光色素；Molecular Probes）と一緒に37℃で30分インキュベートした。インキュベートの後、この好酸球を400gで5分遠心し、RPMI/FCS中に2.2百万/mLで再懸濁させた。細胞をこの後逓増濃度の化合物（1 pM〜30 μM）の存在下に37℃で30分インキュベートした。対照用の応答には、細胞をRPMI/FCSのみでインキュベートした。作動薬エオタキシン（EC80濃度）を96ウェル化学遊走プレート（5μmフィルター；Receptor Technologies）の下側チャンバーに加えた。このフィルタープレートの最上チャンバーに好酸球（2百万/mLの50μLの細胞）を加え、37℃で45分インキュベートした。この化学遊走フィルターの最上部上に残っている細胞を取り出し、移動した好酸球の数は、このプレートを蛍光プレートリーダーで読み取ることにより定量化した。好酸球化学遊走に対する化合物の効果についての阻害曲線の解析は、データを４パラメーター統計学方程式で近似することにより行った。機能的pKi値（fpKi）を、以下の式［Lazareno & Birdsall, 1995. Br.J.Pharmacol 109：1110-9］を用いて求めた。
Figure 2005527564
各実施例の化合物をCCR-3結合および／または好酸球化学遊走アッセイ（アッセイ(a)および(b)）で試験した。CCR-3結合アッセイで評価した各実施例の化合物は6.6〜9.1のpIC50値を有していた。CCR-3好酸球化学遊走アッセイで試験した各実施例の化合物は、以下の表に示すようなfpKi値を有していた。
実施例番号 fpKi
34 10.3
32 9.4
78 9.3
本発明の化合物が有効な抗炎症効果をもつ疾患状態の例としては、気管支炎（慢性気管支炎を含めて）、気管支拡張症、喘息（アレルゲン誘発喘息反応を含めて）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、副鼻腔炎、鼻炎などの呼吸器路の疾患が挙げられる。また、炎症性腸疾患（例えばクローン病または潰瘍性大腸炎）および、放射線曝露またはアレルゲン曝露に二次的な腸炎症性疾患などの胃腸管路疾患も挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、腎炎；乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎、過敏性反応などの皮膚疾患；炎症性要素のある中枢神経系の疾患（例えば、アルツハイマー病、髄膜炎、多発性硬化症）、HIV痴呆およびAIDS痴呆を治療するのに用いることもできる。
本発明の化合物はまた、鼻ポリープ症、結膜炎、あるいはそう痒症の治療に使用することもできる。
本発明の化合物が有効な効果を有している疾患状態のさらなる例としては、アテローム性動脈硬化症、抹消血管疾患、特発性高好酸球症候群などの心血管の病態が挙げられる。
本発明の化合物は免疫抑制剤として有用である可能性があり、従って、移殖の後の同種移殖拒絶、リューマチ性関節炎、糖尿病などの自己免疫疾患の治療に使用することができる。
本発明の化合物はまた、転移を防ぐのにも有用である。
主要な対象の疾患としては、喘息、COPD、および、季節性および通年性鼻炎などの上部呼吸器路の炎症疾患が挙げられる。
本明細書に記載した治療または療法の例は、予防ならびに確立病態の治療にも及ぶことは、当業者には理解されるところである。
上記したとおり、式(I)の化合物は治療薬として有用である。
つまり本発明のさらなる態様として、有効治療薬として使用するための式（I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
従ってまた、炎症状態、例えば喘息または鼻炎の治療で使用するための式（I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。
本発明のもう１つの態様により、炎症状態、例えば喘息または鼻炎の治療用医薬の製造のための、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
さらなる別の態様では、炎症状態、例えば喘息または鼻炎を病むまたはそれに罹り易いヒトまたは動物被験体の治療方法が提供され、その方法は、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む。
本発明の化合物は、都合のよい方法で、投与用に製剤化することができる。
つまり、式(I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、場合によっては１種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物がさらに提供される。
またそのような医薬製剤の調製方法も提供され、その方法は、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体を混和することを含む。
本発明による化合物は、例えば、経口投与、吸入投与、鼻腔内投与、口腔内投与、非経口投与、あるいは直腸投与用、好ましくは経口投与用に製剤化することができる。
経口投与用のタブレット剤およびカプセル剤は、通常の賦形剤を含み得る、通常の賦形剤としては、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液、セルロース、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば乳糖、微結晶セルロース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウム；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；などがある。タブレット剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングを行ってもよい。
経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシルであり得、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで再生される乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は通常の添加剤を含有することができ、通常の添加剤としては、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ糖/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ-オレエート、またはアカシア；モノ-水性ビヒクル（食用油がこれに含まれる）、例えばアーモンドオイル、精製ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばメチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸；などがある。製剤はまた、緩衝用塩、香味、着色および／または甘味剤（例えば蔗糖）を適宜含み得る。
口腔内投与には、本組成物は、通常の方法で製剤化されたタブレット剤あるいはトローチ剤の形体をとり得る。
本化合物はまた、例えばカカオバターや他のグリセリドなどの通常の坐剤用基剤を含有する坐剤として製剤化することもできる。
本発明による化合物はまたボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化することもでき、単位用量形体で、例えばアンプル、バイアル、小容量注入、または予充填注射として、あるいは保存剤が入った複数用量容器で提供することができる。本組成物は、溶液剤、懸濁剤、または水性ビヒクルもしくは非水性ビヒクル中の乳液剤などの形体をとることができ、抗酸化剤、緩衝剤、抗菌剤および／または等張性調節剤のような製剤用添加剤を含有し得る。あるいは、本活性成分は、使用の前に適切なビヒクル、例えば滅菌、発熱物質無しの水で再生される粉末形体であってもよい。この乾燥固体形体は、滅菌粉末を個々の滅菌容器の中に無菌で充填することにより、あるいは滅菌溶液を各容器の中に無菌で充填し、凍結乾燥することにより調製することができる。
本発明による医薬組成物はまた他の治療薬と組み合わせて用いることもできる。そのような他の治療薬は、コルチコステロイド例えばフルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、またはブデゾニドなどの抗炎症薬；または非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）例えばナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、PDE-4阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、iNOS阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、ベータ-2インテグリン拮抗薬およびアデノシン2a作動薬；またはサルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびこれらの塩などのベータアドレナリン作用薬；または抗感染薬例えば抗生物質および抗ウイルス薬；である。本発明の化合物を、通常吸入または鼻腔経路により投与される他の治療薬と組み合わせて投与する場合は、その得られる医薬組成物は吸入または鼻腔経路により投与され得ることは理解されるところである。
本発明の化合物は都合よくは例えば0.001〜500mg/kg体重、好ましくは0.01〜500mg/kg体重、より好ましくは0.01〜100mg/kg体重の量で、適切な回数、例えば１日当たり1〜4回投与することができる。正確な投与治療プログラムは当然、治療症状、患者の年齢および状態、ならびに選ばれたその特定の投与経路に影響される。
本明細書および添付の特許請求の範囲をとおして、特に断らないかぎり、用語「含む」、ならびに「からなる」および「含んでなる」などの変形は、記載する単体またはステップあるいは単体の群の包含を意味し、他の単体またはステップあるいは単体またはステップの群の除外を意味するものではないと理解する。
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
明確にするために、「関係例」の化合物および「実施例」の化合物には番号が付けられており、例えば「関係例 3」および「実施例 5」のようである。このように番号が付けられた化合物の構造は、実施例については表 1および表 2に、関係例については表 3および表 4に示されている。
共通する実験項目の詳細
質量誘導自動分取HPLCカラム、条件、および溶離液
質量誘導[mass directed]自動分取高性能液体クロマトグラフィーを、LCABZ+ 5μm（5cm×内径10mm）カラムを使用して、２つの溶媒系、すなわち(A）ギ酸0.1%の水溶液、および(B）アセトニトリル95%およびギ酸0.5%の水溶液を使用する勾配溶離により、流量8mL分-1で行った。質量分析は、HP1100 Diode Array DetectorとAccurate Flow Splitterが付いたVG Platform Mass Spectrometerを使用して行った。
LC/MSシステム
以下の液体クロマトグラフィー質量分析（LC/MS）システムを使用した。すなわちそのシステムは、3μm ABZ+PLUS（3.3cm×内径4.6mm）カラムを使用し、溶媒：A−ギ酸0.1%v/v + 酢酸アンモニウム0.077%w/vの水溶液；およびB−アセトニトリル:水 95:5 + ギ酸0.05%v/vで、１分間あたり3mLの流量で溶離するものである。勾配プロトコルは、A 100%を0.7分；A+Bの混合物は、勾配プロフィールB 0〜100%を3.5分かけて；B 100%に1.1分保持；A 100%に0.2分かけて戻る；を使用した。
上記LC/MSシステムは、エレクトロスプレーイオン化モード、プラスとマイナスイオン切り替えの付いた、質量範囲80〜1000 a.m.uの微量質量分析器を用いるものである。
サーモスプレーマススペクトル
サーモスプレーマススペクトルは、HP 5989Aエンジン質量分析器で、＋のサーモスプレー、熱源温度250℃、プローブ温度120℃（ステム）と190℃（先端）、検出質量範囲を100〜850 a.m.u.にして求めた。化合物は、メタノール65%と0.05M酢酸アンモニウム水溶液35%からなる溶媒混合物10μL中に入れて、流量0.7mL/分で注入した。
固相抽出（イオン交換）
「SCX」とは、Isolute Flash SCX-2のスルホン酸固相抽出カートリッジを意味する。
疎水性フリットでの有機/水相分離
「疎水性フリット」とは、PTFEフリットを取り付けた、孔径5.0μmのWhatmanポリプロピレンフィルターチューブを意味する。全ての温度の単位は℃である。
関係例
関係例 1：2,2,2-トリフルオロ-N-(モルホリン-2-イルメチル)アセトアミド
窒素下にあるモルホリン-2-イルメチルアミン（3.1g）のメタノール（70mL）撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗い、乾燥してあるエチル-α,α,α-トリフルオロアセテートのエーテル溶液（エーテル20mLに5mL）を加えた。この混合物を22℃で30分撹拌し、その後全ての揮発分を真空中で除去した。この残留物をメタノール（10mL）に溶解して、その揮発分を再度真空中で除去して標題化合物をもろい白色泡状物（4.9g）として得た。
サーモスプレーマススペクトル m/z 213 [MH+]。
関係例 2：N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
窒素下にある関係例 1（3.3g）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）撹拌溶液に炭酸カリウム（2.46g)およびヨウ化ナトリウム（2.12g）を加えた。この混合物に3,4-ジクロロベンジルクロリド（2mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を滴下で加えた。この混合物を22℃で18時間撹拌し、その後その揮発分を真空中で除去した。この残留物をジクロロメタン（100mL）と炭酸ナトリウム飽和水溶液（50mL）との間で分配させた。これの有機相をこの後さらなる炭酸ナトリウム飽和水溶液（2×50mL）および水（50mL）で洗い、その後硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その溶媒を真空中で蒸発させて、薄黄色の油状物を得た。この油状物を、90gのシリカカートリッジ上のBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して、標題化合物を無色の油状物（2.97g）として得た。
LC/MS 保持時間 2.63分、マススペクトル m/z 371 [MH+]。
関係例 3：[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
関係例 2（2.97g）のメタノール（15mL）および水（5mL）撹拌溶液に炭酸カリウム（5.53g）を加えた。この混合物を22℃で18時間撹拌し、その後メタノールを真空中で除去した。水（25mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（3×30mL）で抽出した。これの合わせた有機相を水（5mL）および塩化ナトリウム飽和水溶液（10mL）で洗い、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その溶媒を真空中で蒸発させて、薄黄色油状物を得た。この油状物を、90gのシリカカートリッジ上のBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニウム溶液 75:8:1で溶離して精製した。必要な分画を合わせ、その溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を無色の油状物（1.85g）として得た。
LC/MS 保持時間 1.77分、マススペクトル m/z 275 [MH+]。
関係例 4：[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン（別法による合成)
2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール（Chem Abs No. 40172-06-3、0.980g）と2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（1.10g）の混合物を窒素下80℃で3時間加熱した。得られた固体塊を濃硫酸（1.5mL）で処理し、その後150℃で24時間撹拌した。この混合物を水（100mL）で処理し、その後酢酸エチル（2×100mL）で洗った。これの暗色水相を、5Mの水酸化ナトリウム水溶液を使用してpH約12に塩基性化し、その後酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。これの合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗い、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮して、標題化合物を茶色の油状物（1.02g）として得た。
マススペクトル m/z 275（MH+)。
関係例 5：1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
関係例 3（ラセミ混合物、8g）を、分取キラル-HPLCによりその単一の鏡像異性体に分離した。この分離は、2"×22cm Chiralpak AD 20μmカラム、MerckセルフパックDACシステムを使用して、ヘプタン:無水エタノール:ジエチルアミン 95:5:0.1(v/v)（流量：55mL/分で40分、UV検出225nm）；サンプル負荷調製：無水エタノール:システム溶離液 3:2(v/v）20mL中サンプル400mg；で溶離して行った。
関係例 5（別法）
関係例 7（1.00g）の水（8.5mL）中スラリーを75℃まで加熱し、次に濃硫酸（2.5mL）で滴下で処理した。この混合物を次に還流で加熱した。23時間後、この反応混合物を22℃まで冷却し、その後でジクロロメタン（6mL）処理した。次に880アンモニア水溶液（7mL）を冷却しながら滴下で加えた。さらなるジクロロメタン（10mL）を加えた。これの水相を分離し、さらなるジクロロメタン（10mL）で抽出した。これの合わせた有機相を水（5mL）で洗い、その後乾燥するまで蒸発させた。この残留物をジクロロメタン中に再溶解させ、その溶媒を再蒸発させて、目的生成物を油状物（662mg）として得た。
関係例 6：1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミンとD-酒石酸の1:1塩
関係例 3（0.613g）をメタノール（12.3mL）に溶解させた。D-酒石酸（0.335g）を加え、得られたスラリーを還流で50分加熱した。この混合物を0〜5℃まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により単離して、標題化合物を白色固形物（0.4g）として得た。
ee：76%ee
キラル分析のHPLC（Chiralpak ADカラム、4.6×250mm、溶離液 MeOH:EtOH:ブチルアミン 50:50:0.1、流量0.5mL/分、220nmでUV検出）、保持時間8.9分。
関係例 7：2-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-モルホリン-2-イルメチル]-イソインドール-1,3-ジオン
テトラヒドロフラン（3.3mL）中の2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール（2.038g）と(S)-2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（2.032g）の混合物を撹拌し、窒素下に還流で加熱した。21.5時間後、さらなるテトラヒドロフラン（12.5mL）を加え、得られた混合物を3℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（2.793g）を加え、得られた混合物を、全ての固体が溶解するまで撹拌した。次にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.1mL）を、温度を＜7℃に維持しながら12分かけて加えた。2.25時間後、得られた混合物を22℃まで加温した。5.3時間後、さらなるトリフェニルホスフィン（121mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.09mL）を加えた。22.5時間後、得られた反応混合物をほぼ乾燥にまで濃縮した。プロパン-2-オール（12mL）を加え、濃縮を繰り返し、これをもう一度繰り返した。さらなるプロパン-2-オール（12mL）を加え、得られた混合物を70℃に加熱した。0.5時間後、得られたスラリーを22℃に冷却し、次にさらに2時間後目的生成物を回収した。クロマトグラフィーのベッドをプロパン-2-オール（2×4mL）で洗い、次に40℃の真空中で乾燥させて、目的生成物（2.622g）を得た。
関係例 8：[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
関係例 5と同様にして関係例 8を得た。
分取HPLC保持時間28.3分。
関係例 9：2-ブロモ-N-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]アセトアミド
Figure 2005527564
関係例 5（1.45g）のジクロロメタン（25mL）溶液を、ブロモ酢酸（3.65g)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（10.1g）で処理し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、その後その水相をジクロロメタンで抽出した。これの合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、真空中で濃縮して、茶色の油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによる、5%エタノール/ジクロロメタンで溶離する精製により、標題化合物（1.167g）を黄色の油状物として得た。
LC-MS：保持時間 = 2.30分。マススペクトル m/z 397 [MH+]。
関係例 10：(3-ホルミル-ピラゾール-1-イル)酢酸
関係例 12と同様にして関係例 10を調製した。
Figure 2005527564
関係例 11：1-t-ブトキシカルボニルメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005527564
カリウムt-ブトキシド（0.045g）を、少しずつ、3-(エトキシカルボニル)ピラゾール［CAS 37622-90-5]（0.050g）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）撹拌溶液に加えた。得られた混合物を5分間撹拌し、次いでt-ブチルブロモアセテート（0.078g）を少しずつ2分間かけて加えた。得られた混合物を0.75時間撹拌し、次いで酢酸エチル（30mL）と1.0M重炭酸ナトリウム水溶液（20mL）との間で分配させた。これの有機相を取り出し、水（2×20mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、真空中で濃縮して、標題化合物（0.073g）を無色の粘稠な油状物として得た。
LC-MS：保持時間 = 2.78分。マススペクトル m/z 255[MH+]。
関係例 12：1-カルボキシメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005527564
4.0M塩化水素のジオキサン（0.5mL）溶液を、関係例 11（0.070g）の1,4-ジオキサン（3mL）撹拌溶液に加えた。得られた混合物を4時間撹拌した。さらなるジオキサン（0.5mL）中4.0M塩化水素を加えた。得られた混合物をさらに3時間撹拌し、その後週末の間静置した。これの溶媒および過剰塩化水素を真空中で除去して、標題化合物（0.056g）を薄黄色の、ワックス状固形物として得た。
LC-MS：保持時間 = 1.98分。マススペクトル m/z 199[MH+]および197[MH-]。
関係例 49：5-(2-メトキシカルボニル-エチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005527564
無水ジメトキシエタン（50mL）中のコハク酸モノメチルエステル（4.4g）に、4-ジメチルアミノピリジン（4.1g）、アミノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル（4.4g）［調製については、Tetrahedron, 1992, 48(30), 6335-60を参照されたい］および1-[3-ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（7.7g）を加えた。得られた混合物を100℃に30分間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルと1M塩酸水溶液との間で分配させた。これの相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。これの合わせた有機相をブラインで洗い、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、赤茶色の固形物を得た。得られた固形物を、カラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル 3:1で溶離することで精製して、標題化合物を無色の油状物（1.2g）として得たが、1H NMR分析の結果約50モル%の出発半エステルを含有していた。
1H NMR（CDCl3 400MHz）δ 4.51（2H, q）3.72（3H, s）3.30（2H, t）2.96（2H, t）1.45（3H, t)。
関係例 54：3-(3-メチルカルバモイル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005527564
関係例 49、すなわち無水メタノール（5mL）中純粋でない5-(2-メトキシカルボニル-エチル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチルエステル（0.5g）、にメチルアミン（テトラヒドロフラン中2.0M、10.9mL）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。90分後、その溶媒を真空中で除去して、ほとんど白色の固形物を得た。この固形物を、カラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル 3:2で溶離することで精製して、標題化合物を灰色固形物（0.22g）として得た。
1H NMR（CDCl3）δ 6.93（1H br s）3.72（3H, s）3.27（2H, t）3.03（3H, d）2.94（2H, t)。
関係例 58：3-(3-メチルカルバモイル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピオン酸；トリエチルアミンがついた化合物
Figure 2005527564
メタノール（2mL）中の関係例 54（0.064g）に2M水酸化ナトリウム水溶液（0.30mL）を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。2M塩酸水溶液（0.30mL）を加え、得られた混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ（5g、Isolute SCX、メタノールで予備洗浄）に直接かけ、カートリッジをメタノールで（×3）、その後メタノール中5%トリエチルアミンで（×2）溶離した。これの合わせた塩基性分画からその溶媒を真空中で除去して、標題化合物（0.051g）を得た。
LCMS m/z 200 [MH+]。
関係例 55：3-(3-エチルカルバモイル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005527564
エチルアミン（テトラヒドロフラン中2M）を使用して、関係例 54に対して用いた方法と同様にして調製した。
1H NMR（CDCl3 400MHz）δ 6.90（1H, br s）3.72（3H, s）3.52（2H, d,q）3.26（2H, t）2.93（2H, t）2.17（3H, t)。
関係例 56：3-(3-エチルカルバモイル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピオン酸；トリエチルアミンがついた化合物
Figure 2005527564
関係例 55から、関係例 58に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 214 [MH+]。
関係例 50：3-(3-イソプロピルカルバモイル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005527564
イソ-プロピルアミンを使用して、関係例 54に対して用いた方法と同様にして調製した。
1H NMR（CDCl3 400MHz）δ 6.72（1H, br s）4.30（1H, m）3.71（3H, s）3.25（2H, t）2.93（2H, t）1.27（6H, d)。
関係例 57：3-(3-イソプロピルカルバモイル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピオン酸；トリエチルアミンがついた化合物
Figure 2005527564
関係例 50から、関係例 58に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 228 [MH+]。
関係例 20：(5-t-ブトキシカルボニルアミノ-2H-ピラゾール-3-イル)酢酸
Figure 2005527564
(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸（1.0g）［調製については、WO 95/33724を参照されたい］の、トリエチルアミンのメタノール（10mL）中10%溶液中の撹拌溶液に、窒素下室温で激しく撹拌しながらジ-t-ブチルジカーボネートを加えた。得られた混合物を50℃で1.5時間加熱し、その溶媒を真空中で蒸発させて、薄茶色の固形物を得た。シリカゲル上のBiotage[商標]フラッシュクロマトグラフィーにより、最初に酢酸エチル:酢酸 98:2、その後酢酸エチル:メタノール:酢酸 88:10:2で溶離することで精製して、その後その必要な分画から溶媒を蒸発させて、標題化合物（0.67g）を得た。
LCMS 保持時間 2.21分、m/z 242 [MH+]。
関係例 14：(3-ホルミルアミノ-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル)酢酸 エチルエステル
Figure 2005527564
ギ酸（16.4mL）と無水酢酸（38.2mL）を50℃で30分間加熱し、その後室温まで冷却した。(3-アミノ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-酢酸エチルエステル（5.55g）［調製については、Tetrahedron；1991；47(35)；7447-7458を参照されたい］を１回で加えた。得られた固形物を70℃で45分間加熱し、その揮発分を真空中で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素水溶液、飽和ブライン水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（6.184g）を黄色の油状物として得、これを静置したら結晶化した。
関係例 18：C-[(2S)-4-(5-クロロチオフェン-2-イルメチル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
Figure 2005527564
関係例 5の方法と同様にして関係例 18を調製した。
キラル分取HPLC保持時間25.2分。
関係例 19：C-[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
Figure 2005527564
関係例 5の方法と同様にして関係例 19を調製した。
分取キラルHPLC保持時間26.1分。
関係例 16：C-[4-(3-トリフルオロメチルベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
Figure 2005527564
関係例 3の方法と同様にして関係例 16を調製した。
マススペクトル実測 m/z 275 [MH]+。
関係例 17：C-[4-(3-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
Figure 2005527564
関係例 3の方法と同様にして関係例 17を調製した。
サーモスプレーマススペクトル m/z 225 [MH+]。
関係例 25：5-(2-t-ブトキシカルボニルビニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル
Figure 2005527564
アセトニトリル（45.4mL）中のメチル-5-ブロモ-2-フロエート（3.6g)、トリフェニルホスフィン（0.36g)、酢酸パラジウム（0.4g)、t-ブチルアクリレート（7.8mL）およびトリエチルアミン（27.2mL）の混合物を13の部分に等しく分割した。各部分を、密封電子レンジ容器中で100℃に40分間加熱した。さらに酢酸パラジウム（0.02g）を各容器に加え、その混合物を110℃に15分間電子レンジをかけた。得られた混合物を合わせ、真空中で濃縮し、シリカSPEカートリッジ上で精製した。カートリッジは、シクロヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離した。生成物を含有している分画を合わせ、真空中で濃縮して、標題化合物（3.2g)を得た。
LCMS 保持時間 3.26分、m/z 270 [MNH4+]。
注：電子レンジは300WのSmith Creatorである。
関係例 26：5-(2-t-ブトキシカルボニルエチル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル
Figure 2005527564
関係例 29と同様にして調製した。
LCMS 保持時間 3.10分、m/z 272 [MNH4+]。
関係例 27：5-(2-カルボキシエチル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル
Figure 2005527564
関係例 28と同様にして調製した。
LCMS 保持時間 2.17分、m/z 199 [MH+]。
関係例 30：5-(2-t-ブトキシカルボニルビニル)フラン-3-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005527564
THF（5mL）中のt-ブチル(ジエチルホスホノ)アセテート（1.65g）を、窒素下0℃で撹拌されているTHF（5mL）中60%水素化ナトリウム（0.262g）懸濁液に滴下で加えた。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、その後氷浴を用いて再冷却した。この混合物にエチル 5-ホルミルフラン3-カルボキシレート（1.0g）のTHF（10mL）溶液を滴下で加えた。この撹拌混合物を60℃に2時間加熱し、その後室温に一晩置いた。この混合物を1:1酢酸エチル/5%重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）の中に注ぎ、振盪し、その層を分離した。得られた水層をもう一度酢酸エチル（50mL）で抽出し、その合わせた有機抽出物を飽和ブライン水溶液（50mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後真空中で濃縮した。得られた阻生成物を50gシリカSPEカートリッジで50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離して精製した。生成物を含有する分画を合わせ、真空中で濃縮して、標題化合物（2.0g）を得た。
LCMS 保持時間 3,58分、m/z 284 [MNH4+]
関係例 29：5-(2-t-ブトキシカルボニルエチル)フラン-3-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005527564
エタノール（60mL）中の関係例 30（1.5g）を炭素担持10%パラジウム触媒（0.10g）に加えた。得られた混合物を水素の雰囲気下で撹拌した。2時間後触媒を、Celite[セライト]フィルター助剤を通す濾過により除去し、得られた濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物を50gシリカSPEカートリッジで、最初100%シクロヘキサン、その後順次10%、20%、30%、40%および50%ジクロロメタン/シクロヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離して精製した。生成物を含有する分画を合わせ、真空中で濃縮して、標題化合物（0.73g）を得た。
LCMS 保持時間 2.41分、m/z 269 [MH+]。
関係例 28：5-(2-カルボキシエチル)フラン-3-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005527564
関係例 29（0.73g）を1,4-ジオキサン（2mL）に溶解させ、1,4-ジオキサン中4M HCl溶液（10mL）で処理し、室温で6時間撹拌した。ジオキサンをこの混合物から真空中で除去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、5%重炭酸ナトリウム水溶液（3×20mL）で抽出した。これの合わせた水相抽出物を固体クエン酸でpH 3〜4に酸性化し、ジクロロメタン（3×20mL）で抽出した。これの合わせた有機抽出物をブラインで洗い、リン酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を1,4-ジオキサンから真空で凍結乾燥させ、標題化合物（0.374g)をえた。
LCMS 保持時間 2.52分、m/z 213 [MH+]。
関係例 15：3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボチオ酸アミド
Figure 2005527564
3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボニトリル（6.8g）のエタノール（100mL）溶液に新しく調製したアンモニウムポリスルフィド溶液（102 mL）［調製については、Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(22), 6103-8を参照されたい］を室温で加えた。得られた混合物を40℃で6時間加熱し、その後室温に一晩置いた。この混合物から揮発分を減圧下に除去して標題化合物を茶色がかった黄色固形物（7.1g）として得た。
融点 135〜140℃。
関係例 13：1H-ピラゾール-4-カルボン酸t-ブチルエステル
Figure 2005527564
無水トルエン（20mL）中1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.12g）の撹拌懸濁液を窒素雰囲気下70℃で15分間加熱した。この高温懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド-ジ-t-ブチルアセタール（8mL）の無水トルエン（8mL）溶液を加えた。得られた溶液を78℃で21時間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチル（100mL）で希釈し、飽和ブライン水溶液（5×25mL）で洗った。これの有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥まで蒸発させて、ガム状物を得た。このガム状物をシリカゲル（Merck 9385を60g）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/メタノール 50:1で溶離した。必要な分画を合わせ、乾燥まで蒸発させて、標題化合物をガム状物として得たが、これを静置したら固まった（0.481g）。
融点 96-97℃。
関係例 21：1-[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]ピロリジン-2,5-ジオン
Figure 2005527564
関係例 8およびコハク酸モノメチルエステルを使用して、実施例 27に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 325 [MH+]。
関係例 24：N-[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]スクシンアミド酸；トリエチルアミンがついた化合物
Figure 2005527564
関係例 21を使用して、実施例 77に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 343 [MH+]。
関係例 22：1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]ピロリジン-2,5-ジオン
Figure 2005527564
関係例 5およびコハク酸モノメチルエステルを使用して、実施例 27に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 357 [MH+]。
関係例 23：N-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]スクシンアミド酸；トリエチルアミンがついた化合物
Figure 2005527564
関係例 22を使用して、実施例 77に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 375 [MH+]。
関係例 43：5-カルボキシメチルフラン-2-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005527564
エチル 5-(クロロメチル)-2-フランカルボキシレート（1.0g)、ヨウ化カリウム（0.0442g)およびクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体（0.261g）の混合物をギ酸（25mL）中に撹拌した。得られた混合物を激しく撹拌し、一酸化炭素の雰囲気下75℃で6時間加熱し、その後冷却し、室温に一晩静置した。この混合物を真空中で濃縮して、暗褐色の残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、2M塩酸水溶液（3×75mL）および飽和ブライン水溶液（2×75mL）で洗い、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られた濾液を乾燥まで蒸発させて、暗緑色のガム状物を得、これをシリカゲル（90gカートリッジ）上のBiotage[商標]フラッシュクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン中酢酸エチル25%および酢酸2%で溶離して精製した。これの必要な分画を合わせ、真空中で乾燥まで蒸発させて、標題化合物を暗色のガム状物として得た（0.672g）。
LCMS保持時間2.35分、m/z 199 [MH+]。
関係例 59：5-カルボキシメチルフラン-3-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005527564
5-クロロメチル-フラン-3-カルボン酸エチルエステル ［調製については、J.Org.Chem.；41；1976；2835-2846を参照されたい］から、関係例 43に対して用いた方法と同様にして調製した。
1H NMR（CDCl3 400MHz）δ 7.95（1H, s）6.63（1H, s）4.27（2H, q）3.74（2H, s）1.30（3H, t)。
関係例 51：[5-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}メチル)イソオキサゾール-3-イル]カルバミン酸t-ブチルエステル
Figure 2005527564
(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-イソオキサゾール-5-イル)酢酸［調製については、Tetrahedron Letters, 1996, 37(19), 3339-3342を参照されたい］を使用して、実施例 27に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 499 [MH+]。
関係例 52：[5-({[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}メチル)イソオキサゾール-3-イル]カルバミン酸t-ブチルエステル
Figure 2005527564
関係例 19および(3-t-ブトキシカルボニルアミノ-イソオキサゾール-5-イル)-酢酸 ［調製については、Tetrahedron Letters, (1996), 37(19), 3339-3342を参照されたい］を使用して、実施例 27に対して用いた方法と同様にして調製した。
関係例 53：[2-(3-アミノ-イソオキサゾール-5-イル)-N-[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]アセトアミド
Figure 2005527564
関係例 52を使用して、実施例 46に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 365 [MH+]。
関係例 44：5-(2-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}エチル)フラン-2-カルボン酸；トリエチルアミンがついた化合物
Figure 2005527564
実施例 28から、実施例 77に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 441 [MH+]。
関係例 45：5-(2-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}エチル)フラン-3-カルボン酸；トリエチルアミンがついた化合物
Figure 2005527564
実施例 26から、実施例 77に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 441 [MH+]。
関係例 46：5-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}メチル)フラン-3-カルボン酸
Figure 2005527564
実施例 76から、実施例 77に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 427 [MH+]。
関係例 47：3-[2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル]プロピオン酸エチルエステル with 4-オキソ-ペンタン酸エチルエステル
Figure 2005527564
臭素（5.55g）の無水クロロホルム（4mL）溶液の一部（0.5mL）を窒素下5℃にあるエチルレブリネート（5.0g）の無水クロロホルム（30mL）溶液に滴下で加え、得られた混合物をこの後20℃まで昇温させた。20℃で18時間撹拌した後、水浴により反応温度を10〜20℃に維持しながら、臭素溶液の残りを約15分かけて滴下で加えた。得られた反応物を20℃で7時間撹拌放置し、その後さらに5日間20℃に静置した。この時点以降に、その溶液に窒素を10分間バブリングすることにより臭素を蒸発させ、得られた混合物をこの後真空中で蒸発させて、透明な薄茶色の液状物を得た。この液状物の一部（1.34g）を無水エタノール（1.0mL）の入った「リアクチバイアル[Reactivial]」中の5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボチオ酸アミド（0.426g）に加えた。得られた溶液を105℃で3時間撹拌し、その後冷却させた。これの溶媒を窒素流下に蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタンに溶解した。この溶液をシリカ固相抽出カートリッジ（10g、Varian Bondelut）上に投入し、これを、シクロヘキサン、その後5%、次に10%酢酸エチル/シクロヘキサンで順次溶離した。適切な分画を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物（0.285g）をエチルレブリネートとの1:1比でベージュ色の固形物として得た。
LCMS 保持時間 3.09分、m/z 267 [MH+]。
関係例 48：[4-メチル-2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チアゾール-5-イル]-酢酸 エチルエステル
Figure 2005527564
臭素（5.55g）の無水クロロホルム（4mL）溶液の一部（0.5mL）を窒素下5℃にあるエチルレブリネート（5.0g）の無水クロロホルム（30mL）溶液に滴下で加え、得られた混合物をこの後20℃まで昇温させた。20℃で18時間撹拌した後、水浴により反応温度を10〜20℃に維持しながら、臭素溶液の残りを約15分かけて滴下で加えた。得られた反応物を20℃で7時間撹拌放置し、その後さらに5日間20℃に静置した。この時点以降に、その溶液に窒素を10分間バブリングすることにより臭素を蒸発させ、得られた混合物をこの後真空中で蒸発させて、透明な薄茶色の液状物を得た。この液状物の一部（1.34g）を無水エタノール（1.0mL）の入った「リアクチバイアル」中の5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボチオ酸アミド（0.426g）に加えた。得られた溶液を105℃で3時間撹拌し、その後冷却させた。これの溶媒を窒素流下に蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタンに溶解した。この溶液をシリカ固相抽出カートリッジ（10g、Varian Bondelut）上に投入し、これを、シクロヘキサン、その後5%、次に10%酢酸エチル/シクロヘキサンで順次溶離した。適切な分画を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物（0.114g）を、副成分としての関係例 47との2:1比で、茶色のガム状物として得た。
LCMS 保持時間 3.06分、m/z 267 [MH+]。
関係例 31：[2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル]酢酸 エチルエステル
Figure 2005527564
「リアクチバイアル」中の5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボチオ酸アミド（0.213g）にエチル 4-クロロアセトアセテート（0.305mL）および無水エタノール（0.5mL）を加えた。得られた混合物を20℃で16時間、その後105℃で5時間撹拌し、次に冷却させた。これの溶媒を窒素流下に蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタン中に溶解させ、これをシリカ固相抽出カートリッジ（10g、Varian Bondelut）上に仕込み、これを、シクロヘキサン、その後5%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離した。適切な分画を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物（0.252g）を薄茶色の固形物として得た。
LCMS 保持時間 2.92分、m/z 253 [MH+]。
関係例 37：[2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル]酢酸
Figure 2005527564
「リアクチバイアル」中の関係例 31（0.076g）にエタノール（0.665mL）および2M水酸化ナトリウム水溶液（0.478mL）を加え、得られた混合物を70℃で3.5時間撹拌した。冷却させた後、この混合物を2M塩酸水溶液（約0.375mL）を加えることで中和し、その後窒素流下に乾燥まで蒸発させて、標題化合物を無機塩との混合物で茶色の固形物として得た。
LCMS 保持時間 2.52分、m/z 225 [MH+]。
関係例 34：[5-メチル-2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル]酢酸エチルエステル
Figure 2005527564
4-ブロモ-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル［調製については、Journal of Medicinal Chemistry, 1988, 31(10), 1910-18を参照されたい］を使用して、関係例 31に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 267 [MH+]。
関係例 40：[5-メチル-2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル]酢酸
Figure 2005527564
関係例 34から、関係例 37に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 239 [MH+]。
関係例 32：[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)チアゾール-4-イル]酢酸 エチルエステル
Figure 2005527564
関係例 15を使用して、関係例 31に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 252 [MH+]。
関係例 38：[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)チアゾール-4-イル]酢酸
Figure 2005527564
関係例 32から、関係例 37に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 224 [MH+]。
関係例 35：[5-メチル-2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)チアゾール-4-イル]酢酸 エチルエステル
Figure 2005527564
関係例 15および4-ブロモ-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル［調製については、Journal of Medicinal Chemistry, 1988, 31(10), 1910-18を参照されたい］を使用して、関係例 31に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 266 [MH+]。
関係例 41：[5-メチル-2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)チアゾール-4-イル]酢酸
Figure 2005527564
関係例 35から、関係例 37に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 238 [MH+]。
関係例 33：[2-(4-メチル-[1,2,3]-チアジアゾール-5-イル)チアゾール-4-イル]酢酸 エチルエステル
Figure 2005527564
4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボチオ酸アミド［調製については、WO 00/06606を参照されたい］を使用して、関係例 31に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 270 [MH+]。
関係例 39：[2-(4-メチル-[1,2,3]-チアジアゾール-5-イル)チアゾール-4-イル]酢酸
Figure 2005527564
関係例 33から、関係例 37に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 242 [MH+]。
関係例 36：[5-メチル-2-(4-メチル-[1,2,3]-チアジアゾール-5-イル)チアゾール-4-イル]酢酸 エチルエステル
Figure 2005527564
4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボチオ酸アミド［調製については、WO 00/06606を参照されたい］および4-ブロモ-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル［調製については、Journal of Medicinal Chemistry, 1988, 31(10), 1910-18を参照されたい］を使用して、関係例 31に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 284 [MH+]。
関係例 42：[5-メチル-2-(4-メチル-[1,2,3]-チアジアゾール-5-イル)チアゾール-4-イル]酢酸
Figure 2005527564
関係例 36から、関係例 37に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS m/z 256 [MH+]
実施例
合成方法 A
実施例 10
Figure 2005527564
1H-テトラゾール-5-酢酸（0.172g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.124g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.200g)、関係例 5（0.176g）の、N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.112mL）の溶液で処理し、得られた混合物を室温で６日間撹拌した。この溶液をこの後ジクロロメタン（30mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）と希塩化ナトリウム水溶液（2×30mL）で順次洗った。これの有機相を３つの疎水性フリット（12mL）を用いて分離し、メタノールで予備処理してあるSCX（10g）イオン交換カートリッジ上に直接排液し、その後メタノールおよび10% 0.880アンモニア/メタノールで溶離した。これの塩基性分画を合わせ、蒸発させて、茶色のフイルム状物を得、これをジクロロメタンに再溶解させ、シリカゲル（Varian Bond Elut、5g）上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルおよびメタノールで順次溶離して精製した。これのメタノール分画を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物（0.042g）を茶色のガム状物として得た。
LC-MS ：保持時間 = 2.11分。マススペクトル m/z 385 [MH+]。
合成方法 A（別法）
実施例 16
Figure 2005527564
3-メチル-1H-ピラゾール-1-酢酸［CAS 180741-30-4］（0.017g)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（0.042g）のアセトニトリル（2mL）溶液を10分間撹拌し、その後関係例 5（0.030g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.045g）のアセトニトリル（1mL）溶液で処理した。得られた混合物を3.5時間撹拌し、その後週末にかけて静置した。これの溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（20mL）と0.5M重炭酸ナトリウム水溶液（20mL）との間で分配した。これの有機相を取り出し、水（20mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、真空中で濃縮して、標題化合物（0.033g）を薄茶色のガム状物として得た。
LC-MS：保持時間 = 2.18分。マススペクトル m/z 397[MH+]。
合成方法 A（別法 2）
実施例 33：N-[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]2-ピリジン-3-イル-アセトアミド；ギ酸がついた化合物
Figure 2005527564
ピリジン-3-イル-酢酸（0.027g）に関係例 3（0.955g）のジクロロメタン（3.72mL）溶液の一部（0.25mL）を加え、そのジクロロメタンを蒸発させた。得られた混合物にN-メチルピロリジノン（1滴）を加え、その後電子レンジで加熱し（最大出力で4分）、次いで冷却させた。得られたサンプルを質量誘導分取HPLCにより精製し、その溶媒を真空中で除去して、標題化合物（0.018g）を得た。
LCMS 保持時間 2.03分、m/z 394 [MH+]。
合成方法 A（別法 3)
実施例 84：N-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-3-[2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル]プロピオンアミド；ギ酸がついた化合物
Figure 2005527564
「リアクチバイアル」中の関係例 47（0.073g）にエタノール（0.665mL）および2M水酸化ナトリウム水溶液（0.478mL）を加え、得られた混合物を70℃で3.5時間撹拌した。冷却させた後、この混合物を2M塩酸水溶液（約0.375mL）を加えることで中和し、その後その溶媒を窒素流下に乾燥まで蒸発させると、ベージュ色の固形物が残った。N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中で、この固形物の半分を関係例 5（0.039g）に加え、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.027g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.044g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.027mL）を加えた。得られた混合物を20℃で19時間撹拌し、その後ジクロロメタン（7.5mL）で希釈した。この混合物を、激しく振盪しながら希炭酸水素ナトリウム水溶液（7.5mL）および希水酸化ナトリウム水溶液（2×7.5mL）で順次洗った。これの有機相を疎水性フリットを用いて分離し、スルホン酸イオン交換カートリッジ（2g、Isolute SCX、メタノールで予備処理）上に直接投入した。４カラム容量のメタノールを流し、捨てた。２カラム容量の10% 0.880アンモニア/メタノールを流し、回収し、窒素流下に乾燥まで蒸発させて、茶色のガム状物を得た。このガム状物をさらに質量誘導分取HPLCにより精製し、その溶媒を窒素流下に蒸発させて、標題化合物（0.008g）を無色のフィルム状物として得た。
LCMS 保持時間 2.83分、m/z 495 [MH+]。
実施例 86：N-[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-3-[2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル]プロピオンアミド；ギ酸がついた化合物
Figure 2005527564
関係例 8を使用して、実施例 84に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS 保持時間 2.59分、m/z 463 [MH+]。
合成方法 B
実施例 6および実施例 3
Figure 2005527564
5-イソプロピルテトラゾール［Tetrahedron（1999), 55(29), 8997-9006］（0.095g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（0.155g）で処理し、室温で２５分間撹拌した。次いで関係例 9（0.167g）をN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中の溶液として加え、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。冷却した後、その溶媒を除去し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、その溶液を水で洗った。これの水相をジクロロメタンで抽出し、次いでその合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、その溶媒を真空下に濃縮して、残留物を得、それを質量誘導HPLCを用いて精製した。適切な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物 実施例 6（0.021g）を無色の油状物として得た。
LC-MS：保持時間 = 2.21分。マススペクトル m/z [MH+] 427。
適切な他の分画を合わせ、蒸発させて標題化合物 実施例 3（0.027g）を無色油状物として得た。
LC-MS：保持時間 = 2.35分。マススペクトル m/z [MH+] 427。
合成方法 B（別法 1）
実施例 37：1-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}メチル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005527564
3,5-ジメチル-4-ホルミルフェノキシエトキシメチルポリスチレンアルデヒド樹脂（0.9ミリモル/gの負荷で1.0g）を最小容量の1%酢酸N,N-ジメチルホルムアミド溶液で膨潤させて、スラリーを形成させた。関係例 3（0.969g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液を加え、得られた混合物を室温で100分間振盪した。1%酢酸N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を加え、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.333g）を加えた。得られた反応物を20分間振盪し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのさらなる部分（0.30g）を加え、その反応物を室温でさらなる18時間振盪した。反応溶液を濾過により除去し、樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド（5×10mL）、メタノール（5×10mL）、ジクロロメタン（5×10mL）およびジエチルエーテル（3×10mL）で洗い、その後真空中で乾燥させた。この樹脂（0.10g）の一部をジクロロメタンで膨潤させて、その後排液した。ジイソプロピルカルボジイミド（0.0705mL）およびブロモ酢酸（0.125g）の、ジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）の1:1溶液中の溶液を調製し、5分間撹拌し、その後上記樹脂に加えた。得られた樹脂混合物を室温で2時間振盪し、その反応溶液を濾過により除去し、得られた樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド（5×10mL）、メタノール（5×10mL）およびジクロロメタン（5×10mL）で洗った。カリウム-t-ブトキシド（50mg)および4-ブロモ-1H-イミダゾール（0.132g）のN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）溶液を調製し、5分間撹拌し、その後これを上記樹脂に加えた。得られた反応混合物を60℃に加熱し、18時間振盪した。これの反応溶液を濾過により除去し、得られた樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド（5×1mL）、メタノール（5×1mL）およびジクロロメタン（5×1mL）で洗った。この樹脂にトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（1mL）の1:1溶液を加えた。得られた混合物を90分間撹拌し、その後その反応溶液を濾過により回収した。これを、樹脂をジクロロメタン（1mL）で洗ったときに得た溶液と合わせた。これの揮発分を蒸発により除去し、得られた残留物を質量誘導自動分取機で精製して、
標題化合物（0.008g）を得た。
LCMS 保持時間 2.33分、m/z 469 [MH+]。
合成方法 B 別法 2
実施例 45：1-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸t-ブチルエステル
Figure 2005527564
カリウムt-ブトキシド（0.045g）を、1H-ピラゾール-4-カルボン酸t-ブチルエステル（0.055g）のN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）溶液に加えた。得られた混合物を20℃で0.75時間撹拌し、その後それに関係例 9（0.099g）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液を加えた。得られた混合物を20℃で2時間撹拌し、その後一晩静置した。この混合物を酢酸エチル（35mL）で希釈し、1M重炭酸ナトリウム水溶液（30mL）および水（30mL）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、ガム状物を得た。このガム状物を、20g SPEカートリッジ上で最初に酢酸エチル、その後酢酸エチル/メタノールの（100:1）混合物で溶離した。得られた生成物を含有する分画を真空中で蒸発させて、標題化合物（0.032g）を薄茶色のガム状物として得た。
LCMS 保持時間 2.62分、m/z 483 [MH+]。
合成方法 C（相互変換）
実施例 4および実施例 9
Figure 2005527564
実施例 10（0.038g）のジクロロメタン（1.5mL）およびメタノール（0.5mL）溶液を、（トリメチルシリル)ジアゾメタン（ヘキサン中10%溶液0.22mL）で、室温にて滴下で処理した。室温で2時間撹拌した後、酢酸（0.1mL）を加え、その溶媒を窒素流下に乾燥まで蒸発させた。得られた残留物を、メタノールで予備処理してあるSCX（2g)イオン交換カートリッジ上に投入し、その後メタノールおよび10% 0.880アンモニア/メタノールで溶離した。塩基性分画を合わせ、蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル（Varian Bond Elut、2g）上のクロマトグラフィーにより、5%メタノール/酢酸エチル、その後メタノールで溶離することにより精製した。混合分画をシリカゲル（Varian Bond-Elut、1g）上で同様に精製して、標題化合物 実施例 4（0.0073g）を透明無色のフィルム状物として得た。LC-MS：保持時間 = 2.14分。マススペクトル m/z 399 [MH+]。
その他の適切な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物 実施例 9（0.0061g）を透明無色のフィルム状物を得た。
LC-MS：保持時間 = 2.14分。マススペクトル m/z 399 [MH+]。
合成方法 D（相互変換)
実施例 63：N-[5-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}メチル)-2H-ピラゾール-3-イル]プロピオンアミド
Figure 2005527564
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の実施例 59（0.036g）にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL）およびプロパノイルクロリド（0.0086mL）を加え、得られた混合物を20℃で5時間撹拌した。この混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ（1g、Isolute SCX）に直接投入し、メタノールその後メタノール中の10% 880アンモニアで溶離した。このメタノール/アンモニア分画を蒸発させて、粗生成物を得た。質量誘導分取HPLCによる精製により、標題化合物（0.0061g）を得た。
LCMS 保持時間 2.16分、m/z 454 [MH+]。
合成方法 E（相互変換)
実施例 100：2-(3-アセチルアミノ-イソオキサゾール-5-イル)-N-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]アセトアミド；ギ酸がついた化合物
Figure 2005527564
実施例 98（0.050g）の無水ジクロロメタン（3.5mL）溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.033mL）およびアセチルクロリド（0.0135mL）を加えた。20℃で3時間撹拌した後、さらなるN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.022mL）およびアセチルクロリド（0.009mL）を加えた。得られた混合物を20℃で一晩撹拌し、その後その溶媒を窒素流下に除去した。得られた残留物をエタノール（4mL）で希釈し、それに0.880アンモニア（0.1mL）を加え、その後20℃で20分間撹拌した。これの溶媒を窒素流下に一部除去し、得られた混合物を直接スルホン酸イオン交換カートリッジ（2g、Isolute SCX、メタノールで予備処理済み）に投入し、このカートリッジをメタノール、その後メタノール中5%トリエチルアミンで溶離した。この塩基性分画からその溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を質量誘導分取HPLCにより精製し、その溶媒を除去して、標題化合物（0.0197g）を得た。
LCMS 保持時間 2.19分、m/z 441 [MH+]。
合成方法 F（相互変換)
実施例 77：5-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}メチル)フラン-2-カルボン酸；トリエチルアミンがついた化合物
Figure 2005527564
実施例 75（0.222g）のメタノール（3mL）溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.488mL）および水（3mL）を加えた。得られた混合物を20℃で0.5時間撹拌し、その後一晩静置した。この混合物を真空中で濃縮してガム状物を得、これを水中に再溶解させ、その溶液のpHを、2M塩酸水溶液を加えることによりpH7に調整した。この混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ（10g、Isolute SCX、メタノールで予備処理済み）上に投入し、カートリッジを、水（×3）、その後メタノール中5%トリエチルアミン（×2）で溶離した。これの最初の塩基性分画から溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をアセトニトリルに溶解させ、その溶媒を窒素流下に除去して、標題化合物を薄茶色のガム状物（0.223g）として得た。
LCMS 保持時間 2.21分、m/z 427 [MH+]。
合成方法 G（相互変換)
実施例 50：N-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-2-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)フラン-2-イル]アセトアミド
Figure 2005527564
実施例 75（0.0642g）のエタノール（2mL）溶液に、エタノール（2mL）中のアセトアミドオキシム（0.052g）［Journal of Medicinal Chemistry（1986)、29(11)、2174-83に従って調製した］を加えた。得られた懸濁液を活性4A粉末モレキュラーシーブ（0.240g）で処理し、5分間撹拌した。この懸濁液にエタノール（0.104mL）中21%ナトリウムエトキシドを加え、得られた混合物を還流で4.75時間加熱した。この混合物を冷却させ、一晩室温に静置した。この混合物を直接スルホン酸イオン交換カートリッジ（5g、Isolute SCX、メタノールで予備処理済み）上に投入し、カートリッジをメタノール（×3）、その後メタノール中10% 0.880アンモニア（×2）で溶離した。これの最初の塩基性分画から溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をアセトニトリル/メタノールに再溶解させ、直接第四級アンモニウムイオン交換カートリッジ（5g、Isolute SAX、アセトニトリルで予備処理済み）上に投入し、カートリッジを、アセトニトリル（×3）、その後アセトニトリル中10%クエン酸（×2）で溶離した。これの最初のアセトニトリル分画から溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を質量誘導分取HPLCによりさらに精製し、その溶媒を真空中で除去して、標題化合物を無色のガラス状物（0.0032g）として得た。
LCMS 保持時間 2.46分、m/z 465 [MH+]。
合成方法 H
実施例 69：N-[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-3-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)プロピオンアミド
Figure 2005527564
1,2-ジメトキシエタン（2mL）中の関係例 24（0.055g)、4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン（0.010g)、メチルアミドオキシム（0.015g)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.027g）の混合物を100℃で3日間加熱した。冷却の後、この混合物を直接スルホン酸イオン交換カートリッジ（5g、Isolute SCX、メタノールで予備処理済み）上に投入し、カートリッジを、メタノール（×3）、その後メタノール中10% 0.880アンモニア（×2）で溶離した。これの最初の塩基性分画から溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をさらにシリカゲル（8gカートリッジ）上のBiotage[商標]フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、100:8:1のジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニア溶液で溶離した。これの必要とされる分画を合わせ、その溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を薄黄色のガム状物（0.0194g）として得た。
LCMS 保持時間 1.86分、m/z 381 [MH+]。
合成方法 I（相互変換)
実施例 30：N'-[5-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}メチル)フラン-2-カルボニル]ヒドラジンカルボン酸t-ブチルエステル
Figure 2005527564
実施例 77（0.084g）のN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.030g）、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.0525g）を加えた。得られた混合物を20℃で10分間撹拌し、その後t-ブチルカルバジド（0.0226g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.0596mL）を加え、得られた混合物を20℃でさらに30分間撹拌し、その後一晩静置した。この混合物をメタノールで希釈し、直接スルホン酸イオン交換カートリッジ（5g、Isolute SCX、メタノールで予備処理済み）上に投入し、カートリッジを、メタノール（×3）、その後メタノール中10% 0.880アンモニア（×2）で溶離した。これの最初の塩基性分画から溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をさらにシリカゲル（8gカートリッジ）上のBiotage[商標]フラッシュクロマトグラフィーにより、170:8:1のジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニア溶液で溶離して精製した。これの必要とされる分画を合わせ、その溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を白色の固形物（0.0655g）として得た。
LCMS 保持時間 2.47分、m/z 541 [MH+]。
合成方法 J（相互変換)
実施例 46：N-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-2-(5-ヒドラジノカルボニルフラン-2-イル)アセトアミド
Figure 2005527564
実施例 30（0.0655g）のメタノール（4mL）溶液に1,4-ジオキサン（1mL）中4.0M HClを加え、得られた混合物を20℃で3時間撹拌した。これの揮発分を真空中で除去して、得られた残留物をメタノールに再溶解させて、直接スルホン酸イオン交換カートリッジ（5g、Isolute SCX、メタノールで予備処理済み）上に投入した。カートリッジをメタノール（×3）、その後メタノール中10% 0.880アンモニア（×2）で溶離した。これの最初の塩基性分画から溶媒を真空中で除去して、標題化合物を無色のガラス状物（0.0532g）として得た。
LCMS 保持時間 2.05分、m/z 441 [MH+]。
合成方法 K（相互変換)
実施例 48：N-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-2-[5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)フラン-2-イル]アセトアミド
Figure 2005527564
実施例 46（0.0312g）のトリエチルオルトアセテート（0.22mL）溶液を「リアクチ-バイアル」中160℃で21時間加熱した。この混合物をメタノールで希釈し、直接スルホン酸イオン交換カートリッジ（5g Isolute SCX、メタノールで予備洗浄済み）上に投入した。カートリッジをメタノール、その後メタノール中10% 0.880アンモニアで溶離し、これの最初の塩基性分画を真空中で濃縮した。得られた残留物をさらに質量誘導分取HPLCにより精製し、その溶媒を真空中で除去して、標題化合物を無色のガム状物（0.0117g）として得た。
LCMS 保持時間 2.41分、m/z 465 [MH+]。
合成方法 L（相互変換)
実施例 78：N-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-2-[5-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)フラン-2-イル]アセトアミド
Figure 2005527564
水酸化ナトリウム（0.102g）の無水メタノール（3mL）溶液を調製し、その溶液の一部（0.142mL）をエチルアセトイミデート塩酸塩（0.015g）に加えた。得られた混合物を2分間撹拌し、さらに5分間静置した後、この混合物の上澄み液を、実施例 46（0.0532g）を仕込んだ「リアクチ-バイアル」に注射器で移した。得られた混合物を90℃に3時間加熱し、その後室温に冷却させ、窒素流下に濃縮した。この濃縮された混合物を質量誘導分取HPLCにより精製し、その溶媒を真空中で除去して無色のガム状物を得た。このガム状物をさらにジクロロメタンに溶解させることで精製し、得られた溶液をシリカ固相抽出カートリッジ（0.5g、Varian Bondelut、ジクロロメタンで予備洗浄済み）に投入し、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトンおよびメタノールで順次溶離した。これのアセトン分画から溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物をさらにシリカゲル（8gカートリッジ）上のBiotage[商標]フラッシュクロマトグラフィーにより、100:8:1のジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニア溶液で溶離して精製した。これの必要な合わせた分画から溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色のガム状物（0.0051g）として得た。
LCMS 保持時間 2.32分、m/z 464 [MH+]。
実施例 35：N-[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-2-フラン-2-イル-アセトアミド
Figure 2005527564
ラセミ混合物（0.018g)［調製については、WO 02/26722を参照されたい］をChiralpak AD分取hplcカラム（25×2cm）上で分離し、n-ヘプタン中20%エタノールで溶離した。これの流量は10mL/分であり、検出波長は215nmであった。求める生成物（最初に溶離する鏡像異性体）を含有する分画を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を1,4-ジオキサンに再溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物（0.013g）を得た。
LCMS 保持時間 2.46分、m/z 383 [MH+]。
実施例 27：5-(2-{[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]カルバモイル}エチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸エチルアミド；ギ酸がついた化合物
Figure 2005527564
関係例 8（0.016g）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液に関係例 56（0.0275g）を加えた。この溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.0107g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.024mL）および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.015g）を加えた。得られた混合物を20℃で17時間撹拌した。この混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ（2g、Isolute SCX、メタノールで予備処理済み）に投入し、カートリッジをメタノール、その後メタノール中10% 0.880アンモニアで溶離した。これの塩基性分画から溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を質量誘導分取HPLCで精製し、溶媒を除去して、標題化合物（0.0063g）を得た。
LCMS 保持時間 2.02分、m/z 438 [MH+]。
実施例 88：N-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-2-[4-メチル-2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)チアゾール-5-イル]アセトアミド；ギ酸がついた化合物
Figure 2005527564
「リアクチバイアル」中の関係例 48（0.071g）にエタノール（0.665mL）および2M 水酸化ナトリウム水溶液（0.478mL）を加え、得られた混合物を70℃で3時間撹拌した。冷却させた後、その混合物を2M塩酸水溶液（約0.375mL）を加えることにより中和し、次いで窒素流下に蒸発させると茶色の固形物が残った。N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中で、この固形物の半分を関係例 5（0.039g）に加え、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.027g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.044g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.027mL）を加えた。得られた混合物を20℃で19時間撹拌し、その後ジクロロメタン（7.5mL）で希釈した。得られた溶液を激しく振盪しながら希炭酸水素ナトリウム水溶液（1×7.5mL）および希水酸化ナトリウム水溶液（2×7.5mL）で順次洗った。これの有機相を疎水性フリットを用いて分離し、直接スルホン酸イオン交換カートリッジ（2g、Isolute SCX、メタノールで予備処理済み）上に投入した。４カラム容量のメタノールを流し、捨てた。２カラム容量の10% 0.880アンモニア/メタノールを流し、回収し、窒素流下に乾燥まで蒸発させて、茶色のガム状物を得た。このガム状物をさらに質量誘導分取HPLCにより精製し、その溶媒を窒素流下に蒸発させて、標題化合物（0.008g）を、副成分としての実施例 84との3:1混合物の形で透明茶色のフィルム状物として得た。
LCMS 保持時間 2.82分、m/z 495 [MH+]。
実施例 90：N-[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イルメチル]-2-[4-メチル-2-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)チアゾール-5-イル]アセトアミド；ギ酸がついた化合物
Figure 2005527564
関係例 8を使用して、実施例 88に対して用いた方法と同様にして調製した。
LCMS 保持時間 2.57分、m/z 463 [MH+]。
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
実施例19、20、21、23、24、26、28、75、76、92、94、95、97、99、101、49、52、53、54、56、57、58、60、62、29、47、51、55、64、66、68、70、72、73、74、27、96、33、35、86、90、103、105、107、109、111、41、39、25、84、および88の調製には合成方法 Aを用いた。
実施例 31の調製には合成方法 A+F+I+J+Lを用いた。
実施例 98の調製には合成方法 A+Jを用いた。
実施例s 43および37の調製には合成方法 B（代替の方法 1）を用いた。
実施例 45の調製には合成方法 B（代替の方法 2）を用いた。
実施例s 61、65、および63の調製には合成方法 Dを用いた。
実施例s 102、104、106、108、110、および100の調製には合成方法 Eを用いた。
実施例s 22および77の調製には合成方法 Fを用いた。
実施例 50の調製には合成方法 Gを用いた。
実施例 67、71、および69の調製には合成方法 Hを用いた。
実施例s 32、34、36、38、40、42、44、79、80、81、82、83、85、87、89、91、93、および30の調製には合成方法 Iを用いた。
実施例s 59および46の調製には合成方法 Jを用いた。
実施例 48の調製には合成方法 Kを用いた。
実施例 78の調製には合成方法 Lを用いた。
** 実施例 59に対するNMRデータ
1H NMR（D4-MeOH 400MHz）8.14（1H,s）7.53（1H, s）7.48（1H,d）7.27（1H, d）3.86（1H,m）3.62（2H,m）3.53（2H,s）3.42（2H,s）3.24（2H,m）2.76（1H,d）2.68（1H,d）2.23（1H,m）1.96（1H,t)。
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564
Figure 2005527564

Claims (22)

  1. 次の式(I)で表わされる化合物ならびにその塩および溶媒和物。
    Figure 2005527564
     上記式中：
    R1は、置換もしくは無置換ヘテロアリールを表わし；
    Yは、-(CRnaRnb)n-を表わし；
    RnaおよびRnbは、それぞれ独立に水素またはC1-6アルキルを表わし；
    nは、1〜5の整数であり；
    R2は、無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表わし；
    R3は、水素またはC1-6アルキルを表わす。
    但し、
    R1は、オキサゾリルではなく；
    R1は、フェニルで置換されておらず；また、
    以下の化合物は除外する：
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトアミド；
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-チエン-3-イルアセトアミド；
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド；
    2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
    2-(3-アセチル-1-ベンゾチエン-4-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロアセテート；
    ギ酸を含む2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド化合物（1:1）；
    N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
    2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
    N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
    N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
    N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
    N-({4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
    N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
    メチル2-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート；
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-2-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-3-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
    メチル1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-カルボキシレートを含むメチル1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート化合物（1:1）；
    N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；および
    N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)アセトアミド。
  2. R1が、無置換もしくは置換イミダゾリル、無置換もしくは置換トリアゾリル、無置換もしくは置換トリアゾリル、無置換もしくは置換オキサジアゾリル、無置換もしくは置換チアゾリル、無置換もしくは置換チオフェニル、無置換もしくは置換イソオキサジアゾリル、無置換もしくは置換イソオキサチアゾリル、無置換もしくは置換ピリジニル、無置換もしくは置換フラニル、無置換もしくは置換イソオキサゾリル、無置換もしくは置換テトラゾリル、または無置換もしくは置換ピラゾリルである、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物。
  3. R1が、3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピラゾール-5-イル、3-(アミノ)ピラゾール-5-イル、3-(アセトアミド)ピラゾール-5-イル、3-(プロピオンアミド)ピラゾール-5-イル、3-(イソ-プロピルカルボニルアミノ)ピラゾール-5-イル、フラン-2-イル、4-(エトキシカルボニル)-5-メチルイミダゾール-1-イル、5-(ブロモ)イミダゾール-1-イル、5-メチル-1,3,4-トリアゾール-2-イル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-エトキシカルボニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、4-(カルボキシ)フラン-2-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、3-(t-ブチル)イソオキサゾール-5-イル、チオフェン-2-イル、3-メトキシイソオキサゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-3-イル、3-メチルイソオキサジアゾール-4-イル、イソオキサチアゾール-5-イル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-メチルチアゾール-4-イル、5-(t-ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル)フラン-2-イル、5-(ヒドラジノカルボニル)フラン-2-イル、5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フラン-2-イル、5-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フラン-2-イル、3-アミノ-2-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル、3-アミノ-1,2,4-トリアゾール-5-イル、3-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、4-(t-ブトキシカルボニル)ピラゾール-1-イル、2-(ピラジン-2-イル)チアゾール-4-イル、2-(メチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(エトキシカルボニル)フラン-5-イル、2-(エチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(イソ-プロピルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(シクロプロピルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(シクロプロピルメチルアミノカルボニル)フラン-5-イル、2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フラン-2-イル、3-(メチルアミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(エチルアミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(イソ-プロピルアミノカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、2-クロロチオフェン-4-イル、3-アミノイソオキサゾール-5-イル、3-アセトアミドイソオキサゾール-5-イル、3-プロピオンアミドイソオキサゾール-5-イル、3-(イソ-プロピルカルボニルアミノ)イソオキサゾール-5-イル、4-(エトキシカルボニル)フラン-2-イル、5-(メトキシカルボニル)フラン-2-イル、4-(イソ-プロピルアミノカルボニル)フラン-2-イル、4-(エチルアミノカルボニル)フラン-2-イル、4-(メチルアミノカルボニル)フラン-2-イル、5-(エチルアミノカルボニル)フラン-2-イル、5-(メチルアミノカルボニル)フラン-2-イル、5-(イソ-プロピルアミノカルボニル)フラン-2-イル、4-(エトキシカルボニル)フラン-2-イル、ピリジン-3-イル、フラン-2-イル、2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル、2-(1-メチルイミダゾール-5-イル)チアゾール-4-イル、2-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル)チアゾール-4-イル、5-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)チアゾール-4-イル、5-メチル-2-(1-メチルイミダゾール-5-イル)チアゾール-4-イル、2-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル)-5-メチルチアゾール-4-イル、2-(1-メチルイミダゾール-5-イル)チアゾール-4-イル、4-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)チアゾール-2-イル、4-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-5-イル)チアゾール-5-イル、3-(チオフェン-2-イル)-4-(メチル)ピラゾール-1-イル、5-(イソ-プロピル)テトラゾール-1-イル、5-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル、3-(チアゾール-2-イル)ピラゾール-1-イル、5-(ピペリジン-1-イル)テトラゾール-2-イル、5-(ピペリジン-1-イル)テトラゾール-1-イル、1-(メチル)テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イル、5-(メチル)イソオキサゾール-3-イル、5-(イソ-プロピル)テトラゾール-2-イル、2-(メチル)テトラゾール-5-イル、3-(メチル)イソオキサゾール-5-イル、3-(ホルミル)ピラゾール-1-イル、3-(メチル)ピラゾール-1-イル、3,5-ジメチルピラゾール-1-イル、または4-(エトキシカルボニル)ピラゾール-1-イルである、請求項１または２に記載の式(I)で表わされる化合物。
  4. RnaおよびRnbが、いずれも水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
  5. nが1または2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
  6. R3が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
  7. R2が、クロロもしくはフルオロで置換されたフェニル、または、クロロで置換されたチオフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
  8. R2が、3-フルオロフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、2-クロロチオフェン-4-イル、3-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたは3,4-ジクロロフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(I)で表わされる化合物。
  9. 本明細書の実施例から選択される、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物。
  10. 実施例1、2、3、8、12、14、16、18、19、20、21、23、25、27、28、30、31、32、34、36、40、42、45、46、48、49、50、52、53、54、55、56、58、60、63、64、65、67、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、80、81、82、83、87、88、89、90、91、93、95、97、99、100、102、104、106、108、109、110、および111から選択される、請求項９に記載の式(I)で表わされる化合物。
  11. 実施例1、2、3、19、23、27、32、34、36、42、45、48、50、52、54、58、63、64、65、67、71、75、76、78、80、89、91、93、97、102、104、および106から選択される、請求項９に記載の式(I)で表わされる化合物。
  12. 実施例1、23、32、34、36、50、71、78、および97から選択される、請求項９に記載の式(I)で表わされる化合物。
  13. 請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物の調製方法であって、
    活性化剤およびペプチドカップリング剤の存在下に次の式(II)で表わされる化合物と式(III)で表わされる化合物を反応させること
    Figure 2005527564
     ［上記式中、R1、Y、R3、およびR2は、請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］；および、
    この後必要な場合は、以下の任意的なステップ、すなわち：
    (i）式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するステップ；
    (ii）必要な保護基を除去するステップ；
    (iii）このようにして生成した化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ；
    のうちの１つ以上を行うこと；
    を含む上記方法。
  14. Yが-CH2-であり、R1が無置換もしくは置換N-結合ヘテロアリール基である式(I)の化合物、すなわち次の式(XI)で表わされる化合物の調製方法であって、
    Figure 2005527564
     次の式(XII)で表わされる化合物と式(XIII)で表わされる化合物を反応させること
    Figure 2005527564
     ［上記式中、(XII)は無置換もしくは置換ヘテロアリール基であり、L2は脱離基であり、またR3およびR2は、請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］；および、
    この後必要な場合は、以下の任意的なステップ、すなわち：
    (i）式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するステップ；
    (ii）必要な保護基を除去するステップ；
    (iii）このようにして生成した化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ；
    のうちの１つ以上を行うこと；
    を含む上記方法。
  15. 有効治療薬として使用するための、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. 炎症状態例えば喘息または鼻炎の治療で使用するための、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. 炎症状態例えば喘息または鼻炎の治療用医薬を製造するための、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  18. 炎症状態例えば喘息または鼻炎を病むまたは感染しやすいヒトまたは動物被験体の治療方法であって、請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む上記方法。
  19. 請求項１に記載の式(I)で表わされる化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、場合によっては１以上の生理学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  20. 次の式(IIIBR)で表わされる化合物。
    Figure 2005527564
     ［上記式中、Aは保護されたアミノ基であり、R2は請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］。
  21. 次の式(IIIBE)で表わされる化合物。
    Figure 2005527564
     ［上記式中、Aは保護されたアミノ基であり、R2は請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］。
  22. 次の式(XIII)で表わされる化合物。
    Figure 2005527564
     ［上記式中、L2は脱離基であり、R3およびR4は請求項１に記載の式(I)に対して定義したとおりである］。
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