JP2005526104A - 味の良い咀嚼可能な錠剤 - Google Patents

Abstract

セチリジン二塩酸塩を経口投与するための味の良い咀嚼可能な錠剤が記載されている。この製剤は、グレープ香味剤とバニラ香味剤との組み合わせを取り込むことにより、味がより良くされている。

Description

本発明は、咀嚼可能な経口錠剤、特に、それに含有される製薬物質の苦味を遮蔽するために良い味を与える咀嚼可能な錠剤に関する。

セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）は、２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−酢酸の一般名であり、典型的には二塩酸塩として提供される。セチリジンは、現在は年齢２歳以上の患者の季節性アレルギーを処置するために処方される、経口的に活性で選択的なＨ１−受容体拮抗物質である。現在の市販製品（Ｚｙｒｔｅｃ^TM）は、５および１０ｍｇＡ強度のフィルム被覆された即時放出性の白色の経口錠剤として、およびセチリジンを１ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する小児科使用のために甘く味付けしたシロップとして入手できる。欧州特許第０５８,１４６；２９４,９９３；および３５７,３６９号；ならびにＷＯ９２／０２２１２には、セチリジンを制御放出または連続放出するための錠剤およびカプセル形態のセチリジン製剤が記載されている。咳止めシロップ形態の経口製剤は、ＷＯ９４／０８５５１に開示されている。

従来の錠剤またはカプセルを飲み込むのが困難な患者、例えば小児のために、咀嚼可能な錠剤が製薬工業において広く用いられている。加えて、咀嚼可能な錠剤は、液体で起こり得る事故、例えばこぼし、およびしみ付けを回避する。

しかしながら、経口送達系の欠点の一つは、投与すべき医薬が特に小児にとって苦い、味が悪い、匂いがあるまたは何らかの意味で不快であるという状況である。これらの化合物の「味を遮蔽する」ために、手の込んだ香味料および／または甘味料の送達系によるか、別の材料中への医薬の吸着によるか、またはポリマー、脂肪、炭水化物または他の同様な材料でのカプセル封入によるかの何れかで、これまでに多くの努力がなされてきた。これらの味遮蔽方法は、基本的に、医薬の苦味成分が経口摂取の間に味蕾に接触しないようにするが、それでも胃で溶解されると分解し活性成分を送出させる。

例えば、米国特許第４,６５０,６６３号には、不快な味の鎮咳剤、例えばノスカピン、クエン酸カルベタペンタンまたは塩酸クロフェジアノールが珪酸マグネシウムフレーク上に吸着され、かつ咀嚼可能な錠剤またはトローチ中に取り込まれた経口薬物送達系の製造が開示されている。吸着質は苦味を殆ど無視し得るレベルまで遮蔽し、より良好な患者のコンプライアンスを促進するとされる。

米国特許第６,０２７,７４６号には、咀嚼可能な軟質ゼラチンカプセルが開示されており、該カプセルには、苦味または悪い味の製薬活性成分（例えば抗ヒスタミン剤、充血除去剤など）を遮蔽する薬剤吸着質を含む経口懸濁物に分散された医薬が取り込まれている。

米国特許第６,２７０,７９０号には、凸状に圧縮された軟質の咀嚼可能な錠剤が開示されている。苦味または悪い味を有する活性物質は、酢酸セルロースまたは酢酸酪酸セルロースとポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースとの９０：１０〜５０：５０のポリマーブレンドで医薬を被覆することにより遮蔽される。しかしながら、被覆には、錠剤の製造コストを増やす追加の製造工程を必要とする。

米国特許第３,５５８,６００号には、置換された１−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−
ピペラジンのファミリーに属する抗ヒスタミン剤の苦味を遮蔽する方法が記載されている。この方法は、遊離塩基形態の活性物質を長鎖アルキル硫酸塩、例えばステアリルスルフェートに変換することからなる。

活性成分の味を遮蔽する別の公知方法は、活性成分とシクロデキストリンとの間で封入複合体を形成することからなる。この場合、味の遮蔽は活性成分の捕獲に起因し、該成分はそれが口内にある間は放出されることができない。セチリジンに対してベータ−シクロデキストリンを使用することは、ＷＯ９９／０１１３３に記載されている。

特に小児によるコンプライアンスを補助するセチリジン薬剤のための味の良い製剤に対する要求が、依然として存在する。

本発明は、セチリジンまたはその製薬上許容される塩（好ましくは二塩酸塩）、甘味料（例えばアセスルファムカリウム）、比率が約４：１〜２：１（好ましくは比率が約３：１〜約２：１）のグレープ香味料とバニラ香味料との組み合わせ、シクロデキストリン（好ましくはβ−シクロデキストリン）、および１種またはそれ以上の追加の賦形剤（例えばステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化珪素、無水乳糖、微結晶性セルロース、グアーガムで改変された微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ショ糖およびデキストリン化ショ糖）を含む、味の良い咀嚼可能な錠剤を提供する。

好ましくい実施形態において、（ａ）セチリジンまたはその製薬上許容される塩（好ましくはセチリジン二塩酸塩）、比率が約４：１〜２：１のグレープ香味料とバニラ香味料との組み合わせ、ベータ−シクロデキストリン、着色剤、１種またはそれ以上の追加の賦形剤（例えばステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化珪素、無水乳糖、微結晶性セルロース、グアーガムで改変された微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム）を含む第一層；ならびに（ｂ）マンニトールまたはデキストリン化ショ糖、比率が約４：１〜２：１のグレープ香味料とバニラ香味料との組み合わせ、着色剤、および１種またはそれ以上の追加の賦形剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を含む第二層を含む、味の良い咀嚼可能な二層錠剤が提供される。

詳細な説明
本発明は、小児にとって味がより良く、処置のための医師の勧めに対してより良いコンプライアンスを促進するセチリジン錠剤に関する。セチリジンは味が非常に苦く、従ってこの薬剤を小児に飲ませるのを困難にする。マーケティング研究によれば、年齢５〜１２歳の小児はグレープ風味を好むことが示されている。しかしながら、本発明者らは、バニラ香味剤をグレープ香味剤と組み合わせて加えると、グレープの風味を向上し、こうして錠剤の味を、特に小児にとって、よりいっそう良くすることを見出した。

好適なグレープ香味剤は、天然および人工両方の香味剤を包含し、世界中の幾つかの注文製造業者から一般的に入手可能であり、その少数として、例えばＧｉｖａｕｄａｎ（Ｖｅｒｎｉｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｕｎｇｅｒｅｒ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｌａｖｏｒｓ ＆ Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）が挙げられる。当業者は、注文ブレンド業者を含めて、入手可能な幾つかの商業ソースがあることを認識するであろう。好ましいグレープ香味系は、ＧｉｖａｕｄａｎからのＡｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｇｒａｐｅ Ｆｌａｖｏｒ ４８６９３９である。好適なバニラ香味系は、天然および合成両方の香味剤を包含し、世界中の製造業者から入手可能であり、その少数として、
例えばＣＨＲ Ｈａｎｓｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｇｉｖａｕｄａｎ（Ｖｅｒｎｉｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｕｎｇｅｒｅｒ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｌａｖｏｒｓ ＆ Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）が挙げられる。当業者は、注文ブレンド業者を含めて、入手可能な幾つかの商業ソースがあることを認識するであろう。好ましいバニラ香味剤は、ＣＨＲ Ｈａｎｓｅｎ，Ｉｎｃ．からのＰｈａｒｍａＳｗｅｅｔ Ｐｏｗｄｅｒ Ｖａｎｉｌｌａ Ｆｌａｖｏｒ Ｅｎｈａｎｃｅｒである。グレープ：バニラ香味料の質量比は、一般的に約４：１〜２：１、好ましくは約３：１〜約２：１の範囲にある。香味剤は、一般的に約０.２％〜約１.０％、好ましくは０.３％〜約０.４質量％の量で錠剤中に存在する。当業者は、正確な量が、用いられる特定の香味剤の強度に応じて変化することを認め、そして適切な味のレベルを得るために濃度を調節する方法が分かるであろう。また、用いられる特定の香味剤の量は、医薬製品に使用するため取り締まり当局（すなわち、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｇｅｎｃｙ）により許可された濃度により制限されることがある。グレープおよびバニラ香味料は、製薬組成物に加える前にブレンドしてもよく、または別個に加えてもよい。

セチリジンは、置換されたベンズヒドリルピペラジン、例えば２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］エタノール（ヒドロキシジン）、２−［２−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸（エフレチリジン）、１−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−４−［（３−メチルフェニル）メチル］ピペラジン（メクリジン）、または１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン（ブクリジン）、それらの光学活性異性体、ならびにそれらの製薬上許容される塩、のファミリーに属する。従って、本発明は、上記のセチリジンファミリーの任意の構成員、ならびにセチリジンおよびその製薬上許容される塩に対して使用できることが、当業者によって認められるだろう。錠剤中に存在するセチリジンの量は、特定の用量の要求条件に応じて変化するであろう。一般的に、セチリジンは、５ｍｇＡまたは１０ｍｇＡ錠剤については錠剤の約２.０％〜約２.５重量％の量で存在する。

また、本発明は、味が苦い他の製薬活性成分、特に当業者に周知の抗ヒスタミン剤および充血除去剤のために使用できることが、当業者によって認められるだろう。

また、組成物は、錠剤の外観を改善するための着色剤を含有することができる。その理由は特に、着色剤により付与された魅力的な彩色が患者のコンプライアンスを改善できるためである。本発明において、青色および赤色色素はグレープ香味料にマッチする紫色を得るために典型的に用いられる。青色および赤色着色剤の相対的量は、個々の着色剤の特別の色調および生じる紫色の所望の濃淡に応じて変化するであろう。一般的に、医薬品に使用するために取り締まり当局により許可されている任意の赤色、青色または紫色着色剤（天然または合成）を用いることができる。

咀嚼可能な錠剤製剤には、適切な圧縮を与える任意の標準的な製薬上許容される賦形剤、例えば、希釈剤（例えばマンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、および圧縮可能な糖、例えばＤｉＰａｃ^TM（デキストリン化ショ糖）、Ａｕｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．，Ｈｏｌｍｄｅｌ，ＮＪから入手可能）、分離または膨張剤（例えばポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ^TM、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手可能）、澱粉および誘導体、セルロースおよび誘導体、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ^TM ＰＨ１０１またはＡｖｉｃｅｌ^TM ＣＥ−１５（グアーガムで改変された微結晶）、両者ともＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手可能）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、および流動剤（例えばコロイド状二酸化珪素、例えばＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ５、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｏｋｏｍｏ，ＩＮかから入手可能）を用いることができる。

甘味料は、組成物に快適な風味を与えるために頻繁に用いられる。本発明で使用するのに適する甘味料は、天然甘味料、例えばショ糖、デキストロース、果糖、転化糖、マンニトール、ソルビトールなど、ならびに合成甘味料、例えばサッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラメート、および当業者に周知の他の市販の人工甘味料を包含する。好ましい甘味料は、アセスルファムＫ（Ｓｕｎｅｔｔ^TM、Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｆｒａｎｋｒｏｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）である。甘味料は、所望の甘さを得る量で加えられる。典型的には、甘味料は、約１.０〜約５.０％の量で存在する。当業者は、甘味料の量が、用いられる特別の甘味料の強度および医薬製品に使用するために取り締まり当局により許可されているレベルに応じて変化し得ることを認めるであろう。

本発明で使用するのに適するシクロデキストリンは、α、βまたはγシクロデキストリン、またはそれらのアルキル化またはヒドロキシアルキル化誘導体、例えばヘプタキス（２，６−ジ−ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＤＩＭＥＢ）、無作為メチル化β−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）、およびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）を包含する。好ましいシクロデキストリンは、β−シクロデキストリン（Ｃｅｒｅｓｔａｒ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．，Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｉｎｄｉａｎａから、またはＫｌｅｐｔｏｓｅ^TMの商品名でＲｏｑｕｅｔｔｅ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｋｅｏｋｕｋ．ＩＡから入手可能）である。所望ならば、例えば活性物質およびシクロデキストリンを水の存在下に煉合するか、または活性物質およびシクロデキストリンを所望のモル比で含む水溶液を調製することにより、活性物質とシクロデキストリンとの複合体を前もって調製することができる。別法として、活性物質およびシクロデキストリンを他の賦形剤および助剤と単に混合してもよい。活性物質：シクロデキストリンのモル比は、好ましくは約１.０〜約４.０である。

単層または二層の何れかを作成するための典型的な製造方法は、セチリジン、着色剤および香味剤の一様な分布を形成するために所望の成分をブレンドすることを伴う。所望ならば、活性物質およびシクロデキストリン（例えばβ−シクロデキストリン）の封入複合体は、混合物にブレンドする前に、セチリジンおよびシクロデキストリンを水の存在下に遊星形ミキサー中で約２０分間煉合することにより形成することができる。次いで、この混合物を乾燥オーブンで乾燥する。乾燥した後、この複合体を着色剤／香味料ブレンド物と混合する。次いで、このブレンド物を、当業者に周知の標準的方法（例えばＫｉｌｉａｎ Ｔ−１００錠剤プレス、またはＣｏｕｒｔｏｙ２９２／４３回転二層プレス）を用いて圧縮して、単層または二層錠剤にする。好ましくは、セチリジンとエステルを形成し得るヒドロキシ基を有する賦形剤（例えばマンニトール）は、セチリジンエステルの形成を避けるためにセチリジンから分離される。それ故に、好ましい用量形態は、セチリジンがマンニトールのような糖から分離した層中に存在する二層構造物である。着色剤および香味剤は、錠剤の一様な体裁を形成するために両方の層に加えることができる。

錠剤は、ガラス製または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製ボトル中で、熱誘導シールした（ＨＩＢ）ボトルを用いるか、または用いることなく保存することができる。また、ボトルに乾燥剤を入れてもよい。別法として、当業者に周知の標準的方法を用いて、錠剤をブリスターパック中に包封することができる。

下記の実施例は、本発明の特定の実施形態、および本発明の咀嚼可能な錠剤を製造し得る方法をより良く教示し、かつ開示するために提供される。当業者は、実施例が説明の目的にすぎないこと、および一定の変更および変化を行って、これらの製剤を少ない程度で変更し得ることを認識するであろう。このような変更は、請求項により詳述された本発明
の精神および範囲に含まれると考えられる。

咀嚼可能なセチリジン二層錠剤
別個に調製した下記の二つの製剤を用いて咀嚼可能な二層錠剤を製造し、次いで二層錠剤プレスで圧縮した。

Claims (12)

1. （ａ）セチリジンまたはその製薬上許容される塩、
   （ｂ）甘味料、
   （ｃ）比率が約４：１〜２：１のグレープ香味料とバニラ香味料との組み合わせ、
   （ｄ）シクロデキストリン、および
   （ｅ）１種またはそれ以上の追加の賦形剤
   を含む味の良い咀嚼可能な錠剤。
2. セチリジンの製薬上許容される塩がセチリジン二塩酸塩である、請求項１に記載の錠剤。
3. 赤色、青色または紫色の着色剤をさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
4. シクロデキストリンがベータ−シクロデキストリンである、請求項１に記載の錠剤。
5. シクロデキストリンがベータ−シクロデキストリンである、請求項２に記載の錠剤。
6. １種またはそれ以上の追加の賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化珪素、無水乳糖、微結晶性セルロース、グアーガムで改変された微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ショ糖およびデキストリン化ショ糖からなる群から選択される、請求項１に記載の錠剤。
7. 甘味料がアセスルファムカリウムである、請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤。
8. （ａ）下記を含む第一層
   （ｉ） セチリジンまたはその製薬上許容される塩、
   （ii） 比率が約４：１〜２：１のグレープ香味料とバニラ香味料との組み合わせ、
   （iii）ベータ−シクロデキストリン、
   （iv） 着色剤、および
   （ｖ） １種またはそれ以上の追加の賦形剤；ならびに
   （ｂ）下記を含む第二層
   （ｉ） マンニトールまたはデキストリン化ショ糖、
   （ii） 比率が約４：１〜２：１のグレープ香味料とバニラ香味料との組み合わせ、
   （iii）着色剤、および
   （iv） １種またはそれ以上の追加の賦形剤
   を含む味の良い咀嚼可能な二層錠剤。
9. セチリジンの製薬上許容される塩がセチリジン二塩酸塩である、請求項８に記載の錠剤。
10. １種またはそれ以上の追加の賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化珪素、無水乳糖、微結晶性セルロース、グアーガムで改変された微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される、請求項８または９に記載の錠剤。
11. 第二層中の上記１種またはそれ以上の追加の賦形剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項８または９に記載の錠剤。
12. 第二層中の上記１種またはそれ以上の追加の賦形剤がステアリン酸マグネシウムで
    ある、請求項１０に記載の錠剤。