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JP2005519034A - ピリミジン化合物 - Google Patents

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JP2005519034A
JP2005519034A JP2003548777A JP2003548777A JP2005519034A JP 2005519034 A JP2005519034 A JP 2005519034A JP 2003548777 A JP2003548777 A JP 2003548777A JP 2003548777 A JP2003548777 A JP 2003548777A JP 2005519034 A JP2005519034 A JP 2005519034A
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リジュン スン
テレサ プルゼウロカ
シジー チャン
エレナ コスティック
ウェイウェン イン
裕美子 和田
圭三 古屋
ヤミン ウー
ダン チュウ
憲昭 辰田
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Abstract

本発明は式（I）のピリミジン化合物（式中、R1は式（II）、アリール、またはヘテロアリールであり；R2およびR4はそれぞれ独立にRc、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、SRc、もしくはORcであるか；またはR2およびR4は一緒になってカルボニルであり；R3はRc、アルケニル、アルキニル、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、またはC(O)NRcRdであり；R5はHまたはアルキルであり；nは0、1、2、3、4、5、または6であり；XはO、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；Yは共有結合、CH2、C(O)、C=N-Rc、C=N-ORc、C=N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；ZはNまたはCHであり；UおよびVの一方はNであり、他方はCRcであり；かつWはO、S、S(O)、S(O2)、NRc、またはNC(O)Rcである（ただしRaおよびRbはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；かつRcおよびRdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルカルボニルである））を特徴とする。この化合物は、IL-12過剰産生関連障害（例えば、慢性関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、またはインスリン依存性真性糖尿病）を治療するために有用である。

Description

背景
インターロイキン-12（IL-12）は、二つのサブユニット（p35およびp40）から構成されるヘテロ二量体サイトカイン（p70）で、生得的抵抗性と抗原特異的適応免疫とを橋渡しすることにより、免疫応答において重要な役割を果たしている。Trinchieri (1993) Immunol Today 14: 335。例えば、これは1型Tヘルパー細胞（Th1）応答を促進し、したがって細胞仲介性免疫を促進する。Chanら(1991) J Exp Med 173: 869；Sederら(1993) Proc Natl Acad Sci USA 90: 10188；Manettiら(1993) J Exp Med 177: 1199；およびHsiehら(1993) Science 260: 547。IL-12の過剰産生は過度のTh1応答を引き起こし、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、クローン病、または敗血症などの炎症性障害の原因となることもある。例えば、Gatelyら(1998) Annu Rev Immunol. 16: 495；およびAbbasら(1996) Nature 383: 787を参照されたい。このように、IL-12過剰産生の阻害は、前述の疾患を治療するためのアプローチである。Trembleauら(1995) Immunol. Today 16: 383；およびAdoriniら(1997) Chem. Immunol. 68: 175。例えば、IL-12の過剰産生およびその結果としての過度のTh1型応答は、IL-12産生を調節することによって抑制することができる。IL-12産生をダウンレギュレーションする化合物を炎症性疾患の治療に用いることができる。Maら(1998) Eur Cytokine Netw 9: 54。
概要
一つの局面において、本発明は式（I）のピリミジン化合物を特徴とする：
Figure 2005519034
（式中、R1は
Figure 2005519034
［以下NC(RaRb)とする］、アリール、またはヘテロアリールであり；R2およびR4はそれぞれ独立にRc、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、SRc、もしくはORcであるか；またはR2およびR4は一緒になってカルボニルであり；R3はRc、アルケニル、アルキニル、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、またはC(O)NRcRdであり；R5はHまたはアルキルであり；nは0、1、2、3、4、5、または6であり；XはO、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；Yは共有結合、CH2、C(O)、C=N-Rc、C=N-ORc、C=N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；ZはNまたはCHであり；UおよびVの一方はNであり、他方はCRcであり；かつWはO、S、S(O)、S(O2)、NRc、またはNC(O)Rcである（ただしRaおよびRbはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；かつRcおよびRdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルカルボニルである））。前述のいかなる置換基においても、左に示す原子がピリミジン環に最も近いことに留意されたい。また、nが2以上である場合、前述のピリミジン化合物は複数の異なるC(R2R4)部分を有していてもよく、またはピリミジン化合物中に複数のRc含有置換基がある場合、Rc部分は同じでも、異なっていてもよいことにも留意されたい。同じ規則が他の同様の状況にも適用される。さらに、Rcは一価の置換基でも二価の置換基でもよいことに留意されたい。
式（I）に関して、本発明のピリミジン化合物のサブセットは、R1がNC(RaRb）であることを特徴とする。これらの化合物において、UはNであってもよく、VはCHであってもよく、ZはNであってもよく、かつWはOであってもよい。加えて、XはOまたはNRcであってもよく；RcはH、メチル、エチル、またはアセチルであってもよく；Yは共有結合、O、S、またはCH2であってもよく；かつnは0、1、2、3、または4であってもよい。いくつかの態様において、R3はアリール、ヘテロアリール（例えばピリジニル）、ORc、SRc、C(O)ORc、NRcRd、またはC(O)NRcRdである。他の態様において、R3は
Figure 2005519034
（式中、AおよびA'はそれぞれ独立にO、S、またはNHであり；ReおよびRfはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつmは1または2である）である。
ピリミジン化合物のこのサブセットにおいて、RaまたはRbは、好ましくは、
Figure 2005519034
（式中、BはNRi、O、またはSであり；B'はNまたはCRiであり；RgはH、ハロゲン、CN、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；RhはH、ハロゲン、NO2、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、またはC(O)NRcRdであり；RiはH、アルキル、またはアルキルカルボニルであり；pは0、1、または2であり；かつqは0、1、2、3、または4である）である。
RaまたはRbは、好ましくは、
Figure 2005519034
（式中、RgはH、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、またはメトキシカルボニルであり；RhはF、Cl、CN、メチル、メトキシ、エトキシ、OC(O)CH3、OC(O)C2H5、C(O)OH、C(O)OC2H5、C(O)NH2、NHC(O)CH3、またはS(O2)NH2であり；RiはH、メチル、エチル、またはアセチルであり；かつqは0、1、または2である）である。
本発明のピリミジン化合物のもう一つのサブセットは、R1がアリールまたはヘテロアリールであることを特徴とする。これらの化合物において、UはNであってもよく、VはCHであってもよく、ZはNであってもよく、かつWはOであってもよい。加えて、XはOまたはNRcであってもよく；RcはH、メチル、エチル、またはアセチルであってもよく；Yは共有結合、O、S、またはCH2であってもよく；かつnは0、1、2、3、または4であってもよい。いくつかの態様において、R3はアリール、ヘテロアリール（例えばピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イルなどのピリジニル）、ORc、SRc、C(O)ORc、NRcRd、またはC(O)NRcRdである。他の態様において、R3は
Figure 2005519034
（式中、AおよびA'はそれぞれ独立にO、S、またはNHであり；ReおよびRfはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつmは1または2である）である。
ピリミジン化合物のこの第二のサブセットにおいて、R1は、好ましくは、
Figure 2005519034
（式中、DはO、S、またはNRmであり；Rjはベンゾ、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、またはヘテロアリールオキシルであり；RmはH、アルキル、またはアルキルカルボニルであり；かつrは0、1、または2である）である。好ましくは、R1は
Figure 2005519034
であり；かつRjはメチル、エチル、プロピル、またはベンゾであり；かつrは1または2であってもよい。
式（I）のピリミジン化合物の第三のサブセットは、R1がNC(RaRb)であり；R2およびR4がそれぞれHであり；R3がH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルであり；R5がHまたはアルキルであり；nが0、1、2、3、4、5、または6であり；XがNRcであり；Yが共有結合、CH2、C(O)、C=N-Rc、C=N-ORc、C=N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；ZがNまたはCHであり；UおよびVの一方がNで、他方がCRcであり；かつWがO、S、S(O)、S(O2)、NRc、またはNC(O)Rcである（ただしRaおよびRbはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；かつRcはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルカルボニルである）ことを特徴とする。
ピリミジン化合物のこの第三のサブセットにおいて、好ましくは、RaおよびRbの一つはHまたはアルキルであり；もう一つはRgおよびRh qで選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；ただしRgはハロゲン、CN、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；Rhはハロゲン、CN、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、またはヘテロアリールオキシルであり；かつqは0、1、2、3、または4である。好ましくは、RaおよびRbの一つはHまたはアルキルであり；もう一つは
Figure 2005519034
（式中、RgはH、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、またはハロゲンであり；Rhはハロゲン、CN、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、またはヘテロアリールオキシルであり；かつqは0、1、2、3、または4である）である。
いくつかの態様において、XはNHであり；YはOであり；nは2であるか、またはR3はヘテロアリール（例えばピリジニルまたは1-オキシ-ピリジニル）もしくはヘテロシクリル（例えば1H-ピリジン-2-オン）である。他の態様において、UはNであり；VはCHであり；かつR3はヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。好ましくは、XはNHであり；YはOであり；nは2であり；かつRaおよびRbの一つはHであり；もう一つは
Figure 2005519034
（式中、Rgは、R3がヘテロアリール（例えばピリジニル）である場合には、CN、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル（例えばC(O)OCH3）、もしくはハロゲン（F、Cl、Br、またはI）であってもよく、またはRgは、R3がヘテロシクリル（例えば1H-ピリジン-2-オン）である場合には、ハロゲン（例えばI）、アルキル（例えばメチル）、もしくはアルキルオキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル）であってもよい）である。
前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリルには、置換および無置換部分の両方が含まれる。「置換（された）」なる用語は、それぞれが水素原子に取って代わる一つまたは複数の置換基（これらは同じでも、異なっていてもよい）を意味する。置換基の例には、ハロゲン（F、Cl、Br、またはI）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、カルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル（ただしアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリルはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、またはニトロで選択的に置換される）が含まれるが、これらに限定されることはない。
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、1から6個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、およびn-ペンチルが含まれる。同様に、「アルケニル」または「アルキニル」なる用語は、1から6個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
「アリール」なる用語は、少なくとも一つの芳香環を有する炭化水素環構造（単環式または二環式）を意味する。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル、およびピレニルが含まれるが、これらに限定されることはない。
「ヘテロアリール」なる用語は、環構造の一部としてO、N、またはSなどの少なくとも一つのヘテロ原子を含み、残りは炭素である、少なくとも一つの芳香環を有する炭化水素環構造（単環式または二環式）を意味する。ヘテロアリール部分の例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、およびインドリルが含まれるが、これらに限定されることはない。
「シクリル」および「ヘテロシクリル」なる用語は、4から14個の環原子を有する、部分または完全飽和単環式または二環式環構造を意味する。ヘテロシクリル環は環構造の一部として一つまたは複数のヘテロ原子（例えばO、N、またはS）を含み、残りは炭素である。例示的シクリルおよびヘテロシクリル環は、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,4-オキサゼパン、および1H-ピリジン-2-オンである。
「スルファニル」なる用語はチオ基を意味する。
下記は本発明の例示的化合物である：
N-{2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピル]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン（化合物1）
N-(2-n-ブトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン（化合物2）
N-(2-(4-ヒドロキシブチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン（化合物3）
N-[2-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン（化合物4）
N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物5）
3-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルスルファニル}-プロパン-1-オール（化合物6）
3-{2-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イルスルファニル}-プロパン-1-オール（化合物7）
N-[2-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン（化合物8）
N-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン（化合物9）
N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物10）
N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物11）
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物12）
N-(3-エチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物13）
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物14）
N-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-N'-(1-m-トリル-エチリデン)-ヒドラジン（化合物15）
N-[1-(1H-インドル-3-イル)-エチリデン]-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物16）
3-メチル-ベンズアルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシム（化合物17）
1H-インドール-3-カルバルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシム（化合物18）
N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン（化合物19）
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン（化合物20）
ブチル-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-アミン（化合物21）
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物22）
N-(3-メチルベンズリデン)-N'-(5-メチル-6-モルホリン-4-イル-2-フェニルピリミジン-4-イル)ヒドラジン（化合物23）
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-6-チオモルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン（化合物24）
(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミン（化合物25）
(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{4-モルホリン-4-イル-6-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-2-イル}-アミン（化合物26）
3-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-プロピオン酸エチルエステル（化合物27）
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン（化合物28）
1-(2-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オン（化合物29）
N-(3-ヨード-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物30）
N-(3-フルオロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物31）
N-(3-クロロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物32）
N-(3-ブロモ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（化合物33）
3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸メチルエステル（化合物34）
1-(2-{4-[N'-(3-ヨード-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オン（化合物35）
3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸N-メチルアミド（化合物36）
(3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-フェニル)-メタノール（化合物37）
N,N-ジエチル-4-{4-[N''-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-ブチルアミド（化合物38）
4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン（化合物39）
4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イルメチル-ブチルアミド（化合物40）
4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イル-ブチルアミド（化合物41）。
これらの構造を以下に示す：
化合物1：
Figure 2005519034
化合物2：
Figure 2005519034
化合物3：
Figure 2005519034
化合物4：
Figure 2005519034
化合物5：
Figure 2005519034
化合物6：
Figure 2005519034
化合物7：
Figure 2005519034
化合物8：
Figure 2005519034
化合物9：
Figure 2005519034
化合物10：
Figure 2005519034
化合物11：
Figure 2005519034
化合物12：
Figure 2005519034
化合物13：
Figure 2005519034
化合物14：
Figure 2005519034
化合物15：
Figure 2005519034
化合物16：
Figure 2005519034
化合物17：
Figure 2005519034
化合物18：
Figure 2005519034
化合物19：
Figure 2005519034
化合物20：
Figure 2005519034
化合物21：
Figure 2005519034
化合物22：
Figure 2005519034
化合物23：
Figure 2005519034
化合物24：
Figure 2005519034
化合物25：
Figure 2005519034
化合物26：
Figure 2005519034
化合物27：
Figure 2005519034
化合物28：
Figure 2005519034
化合物29：
Figure 2005519034
化合物30：
Figure 2005519034
化合物31：
Figure 2005519034
化合物32：
Figure 2005519034
化合物33：
Figure 2005519034
化合物34：
Figure 2005519034
化合物35：
Figure 2005519034
化合物36：
Figure 2005519034
化合物37：
Figure 2005519034
化合物38：
Figure 2005519034
化合物39：
Figure 2005519034
化合物40：
Figure 2005519034
化合物41：
Figure 2005519034
もう一つの局面において、本発明は、薬学的に許容される担体および少なくとも一つの本発明のピリミジン化合物の有効量を含む薬学的組成物を特徴とする。
さらにもう一つの局面において、本発明は、IL-12過剰産生関連障害（例えば、慢性関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、またはインスリン依存性真性糖尿病）の治療法を特徴とする。この方法は、それを必要とする被験者（例えばヒトまたは動物）に一つまたは複数の本発明のピリミジン化合物の有効量を投与する段階を含む。この方法は、被験者が前述の疾患または障害の治療を必要としていることを確認する段階も含みうる。確認は被験者または保健専門家の判断で行ってもよく、主観的（例えば意見）でも客観的（例えば試験または診断法によって評価できる）でもよい。
本発明のピリミジン化合物は、化合物自体ならびに適当な場合にはそれらの塩およびそれらのプロドラッグを含む。そのような塩は、例えば、化合物上の正に荷電した置換基（例えばアミノ）とアニオンとの間で形成されうる。適当なアニオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および酢酸アニオンが含まれるが、これらに限定されることはない。同様に、化合物上の負に荷電した置換基（例えばカルボキシレート）はカチオンと塩を形成することができる。適当なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが含まれるが、これらに限定されることはない。プロドラッグの例にはエステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれ、これらは被験者に投与されると、前述のピリミジン化合物を提供することができる（GoodmanおよびGilman's、The Pharmacological basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill, Int. Ed. 1992、「Biotransformation of Drugs」参照）。
加えて、本発明のピリミジン化合物のいくつかは、一つもしくは複数の二重結合、または一つまたは複数の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス-もしくはトランス-またはE-もしくはZ-二重異性体として出現しうる。
さらに、前述のピリミジン化合物はそれらのN-酸化物も含む。「N-酸化物」なる用語は、一つまたは複数の窒素原子がピリミジン化合物に存在する場合、それらがN-酸化物型、すなわちN→Oであることを意味する。
本発明によって構想される置換基および変量の組み合わせは、安定なピリミジン化合物を形成することになるものだけである。本明細書において用いられる「安定」なる用語は、製造が可能となるのに十分な安定性を有し、本明細書において詳述する目的（例えば、慢性関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、またはインスリン依存性真性糖尿病などのIL-12過剰産生関連障害の治療）にとって有用となる十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
IL-12過剰産生関連障害の治療において用いるための、一つまたは複数の前述のピリミジン化合物を含む組成物、および前述の用途の医薬品を製造するためのそのような組成物の使用も、本発明の範囲内である。
本発明の他の特徴、目的、および利点は、下記の説明および特許請求の範囲から明らかになると思われる。
詳細な説明
前述の化合物は当技術分野において公知の方法、ならびに本明細書に開示の合成経路によって調製することができる。例えば、ピリミジン化合物は出発原料として2,4,6-トリクロロ-ピリミジンを用いることによって調製することができる。三つのクロロ基を様々な置換基で置き換えることができる。特に、第一のクロロ基（例えば6位の）を、例えばモルホリンと反応させて、モルホリニルピリミジンを生成することもできる。2-アリールおよび2-アルキルピリミジンデジクロロ化合物は、アミジンをマロン酸エステルと反応させ、続いてオキシ塩化リンで処理することにより、調製することもできる。第二のクロロ基を、アルコールなどの求核剤と、塩基、例えば水素化ナトリウム存在下で反応させることにより、置き換えることができる。他の例において、YがCH2である式（I）の化合物（例えば化合物1）を、塩化ピリミジンをグリニャール試薬、有機スズ試薬、有機銅試薬、有機ホウ酸、または有機亜鉛試薬と、触媒としての有機パラジウム化合物存在下で反応させることにより調製することができる。異性体を生成することもできる。所望の異性体生成物は、例えば高性能液体クロマトグラフィによって他の異性体から分離することができる。第三のクロロ基を、例えばヒドラジンとの置換反応にかけ、結合したヒドラジン部分の一級アミンをアルデヒド、例えばインドール-3-カルボキシアルデヒドとさらに反応させて、ヒドラゾン結合を形成する。このようにして、本発明のピリミジン化合物を得る。好ましい場合は、他の種類の結合を同様の反応によって調製することもできる。ピリミジニル中間体上の感受性部分および求核剤はカップリング前に保護することもできる。
前述の合成経路において用いる化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基試薬が含まれうる。前述の方法は、本明細書において具体的に記載されている段階の前または後のいずれかに、最終的にピリミジン化合物の合成を可能にするための適当な保護基を付加または除去する段階をさらに含むこともできる。加えて、様々な合成段階を別の配列または順序で行って、所望の化合物を得ることもできる。適用可能なピリミジン化合物の合成において有用な合成化学変換および保護基の手法（保護および脱保護）は、当技術分野において公知で、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons (1999)；L. FieserおよびM. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにその後の版に記載のものが含まれる。
このようにして得たピリミジン化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ、高性能液体クロマトグラフィ、または結晶化によりさらに精製することができる。
一つまたは複数の本発明のピリミジン化合物の有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も本発明の範囲内である。さらに、本発明はそのような化合物の有効量を、IL-12過剰産生関連疾患（例えば、慢性関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、またはインスリン依存性真性糖尿病）の治療を必要とする被験者に投与する方法も含む。「有効量」とは、治療した被験者に治療効果を与えるのに必要とされる化合物の量を意味する。動物およびヒトに対する用量（体表面1平方メートルあたりのミリグラム換算）の相互関係は、Freireichら、(1966) Cancer Chemother Rep 50: 219に記載されている。体表面積は患者の身長と体重から概算することができる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537を参照されたい。本発明のピリミジン化合物の有効量は、約0.001mg/Kgから約1000mg/Kgの範囲でありうる。有効用量も、当業者には理解されているとおり、治療する疾患、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤使用などの他の治療との併用の可能性によって変動することになる。
本発明の方法を実施するために、薬学的組成物の一成分としてのピリミジン化合物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、直腸内、鼻腔内、口腔内、膣内、または埋込貯留物によって投与することができる。本明細書において用いられる「非経口」なる用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入法を含む。
滅菌注射用組成物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、当技術分野において公知の技術に従い、適当な分散または湿潤剤（例えばトゥイーン80など）および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば、1,3-ブタンジオール溶液としての、滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒質として通常用いられる（例えば、合成モノ-またはジグリセリド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化体と同様、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤を含んでいてもよい。他の一般に用いられる、トゥイーンもしくはスパンズなどの界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般に用いられる他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤のために用いることができる。
経口投与のための組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤ならびに液剤を含むが、これらに限定されることはない、いかなる経口で許容される剤形であってもよい。経口用の錠剤の場合、一般に用いられる担体には乳糖およびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に加えられる。カプセル剤形での経口投与のために、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤または乳剤を経口投与する場合、活性成分を、乳化剤または懸濁化剤と混合した油相中に懸濁または溶解することができる。望まれる場合、特定の甘味料、着香料、または着色料を加えることもできる。鼻用エアロゾルまたは吸入組成物は、薬学的製剤の技術分野において公知の技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および/または当技術分野において公知の可溶化もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製することもできる。本発明のピリミジン化合物は、直腸内投与のための坐剤の形で投与することもできる。
薬学的組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合性であり（および好ましくはそれを安定化することができ）、治療する被験者に対して有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。例えば、本発明の化合物と特定のより溶解性が高い複合体を形成する、シクロデキストリンなどの可溶化剤、または一つもしくは複数の可溶化剤を薬学的賦形剤として用いて、ピリミジン化合物を送達することもできる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびD&C Yellow #10が含まれる。
ピリミジン化合物の生物活性は、いくつかの細胞に基づくアッセイによって評価することができる。そのようなアッセイの一つはヒト末梢血単核細胞（PBMC）またはヒト単球細胞系統（THP-1）由来の細胞を用いて実施することができる。細胞を、試験化合物存在下、ヒトインターフェロン-γ（IFNγ）およびリポ多糖の組み合わせ、またはIFNγおよび黄色ブドウ球菌Cowan Iとの組み合わせで刺激する。IL-12産生の阻害レベルは、抗ヒトIL-12抗体によるサンドウィッチELISAアッセイを用いてp70を定量することにより測定することができる。次いで試験化合物のIC50を決定することができる。具体的には、PBMCまたはTHP-1細胞を試験化合物とインキュベートする。細胞の生存度を、MTS［3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム］（Promega、ウィスコンシン州マディソン）の生体還元を用いて評価した。
ピリミジン化合物は、動物試験によっても評価することができる。例えば、そのような試験の一つはラットのアジュバント関節炎（すなわち、IL-12過剰産生関連障害）を治療する試験化合物の能力に関する。
これ以上の詳細な記述がなくとも、前述の説明により本発明が十分に可能になったと考えられる。したがって、下記の特定の態様は単なる例示であり、開示の残りの部分をいかなる様式でも制限するものではないと解釈されるべきである。本明細書において引用したすべての出版物はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
実施例1. 化合物1：N-{2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピル]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジンの調製
無水THF（20mL）中のヨウ化3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピル（1.224g、4.0mmol）の溶液に、高活性亜鉛（THF中の懸濁液、AldrichからのRieke金属、5.2mL 0.05g/mL、4.0mmol）を加えて混合物を得た。混合物を室温で終夜撹拌した。2,4-ジクロロ-6-モルホリノピリミジン（0.932g、4.0mmol）およびトランス-ベンジル-(クロロ)-ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（0.03g、0.04mmol）を混合物に加え、60℃で2日間撹拌した。通常の後処理をした後、4-クロロ-2-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]-6-モルホリノピリミジン（0.34g、0.90mmol、22.4％）を2-クロロ-2-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]-6-モルホリノピリミジン（0.45g、1.19mmol、30％）からフラッシュクロマトグラフィ精製により分離した。
Figure 2005519034
さらに、4-クロロ-2-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]-6-モルホリノピリミジン（0.34g、0.90mmol）をヒドラジン（0.29g、9mmol）と反応させて2-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]-4-ヒドラジノ-6-モルホリノピリミジンを白色固体で得た（0.30g、0.80mmol、89％）。
Figure 2005519034
2-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピル]-4-ヒドラジノ-6-モルホリノピリミジン（0.177g、0.50mmol）、インドール-3-カルボキシアルデヒド（0.073g、0.50mmol）、およびAcOH（20mg、触媒量）を含む5mLのメタノール溶液を70℃で4時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィを用いて精製し、化合物1を淡褐色固体で得た（0.21g、0.42mmol、84％）。
Figure 2005519034
実施例2. 化合物2：N-(2-n-ブトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジンの調製
-78℃のCH2Cl2（500mL）中の2,4,6-トリクロロピリミジン（25g、136mmol）の溶液に、モルホリン（11.89mL、136mmol）をゆっくり加え、次にDIPEA（25mL、143mmol）を加えた。得られた反応混合物を-78℃で5時間撹拌し、次いで室温まで温度を上げた。反応混合物を水で洗浄した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣、2,4-ジクロロ-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジンをEtOAcから再結晶して、白色結晶を得た（24.7g、77％）15g。
Figure 2005519034
N2雰囲気下0℃の無水DMF（50mL）中のn-ブタノール（0.633g、8.54mmol）の溶液にNaH（0.307g、12.8mmol）を素早く加えた。得られた懸濁液を0℃で0.5時間撹拌した。2,4-ジクロロ-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン（2g、8.54mmol）を懸濁液に加えた。懸濁液を室温まで温度を上げ、12時間撹拌した後、反応混合物を氷/食塩水で反応停止し、EtOAc（200mL）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ；EtOAc/ヘキサン：1/6）を用いて精製し、2-n-ブトキシ-4-クロロ-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジンを得た（白色固体、1.4g、60％）。
Figure 2005519034
ジオキサン（50ml）中の2-n-ブトキシ-4-クロロ-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン（1.38g、5.1mmol）の溶液に、無水ヒドラジン（1.6mL、50mmol）を加えた。得られた反応混合物を95℃に加熱し、N2雰囲気下で12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を氷-食塩水で反応停止し、EtOAc（200mL）で抽出した。有機抽出液を食塩水、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をメタノールから再結晶して、2-n-ブトキシ-4-ヒドラジノ-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジンを白色結晶で得た（1.10g、81％）。
Figure 2005519034
MeOH（20mL）中の2-n-ブトキシ-4-ヒドラジノ-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン（200mg、0.748mmol）の溶液に、インドール-3-カルボキシアルデヒド（108.6mg、0.748mmol）および酢酸（1滴）を逐次加えた。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。白色沈殿が生じ、これを回収し、メタノール（2mL）で洗浄して、化合物2を得た（200g、68％）。
Figure 2005519034
実施例3. 化合物3：N-(2-(4-ヒドロキシブチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジンの調製
THF（合計量80mL）中の臭化4-エトキシ-4-オキソ-ブチル亜鉛（THF中0.5M、50mL、25mmol）、2,4-ジクロロ-6-モルホリノピリミジン（4.68g、20.0mmol）およびトランス-ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（0.15g、0.2mmol）の混合物を60℃で2日間撹拌した。通常の後処理後、フラッシュクロマトグラフィ精製を行い、4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソ-ブチル)-6-モルホリノピリミジンを白色固体で得た（2.073g、6.60mmol、33.0％）。
-78℃のTHF（50mL）中の4-クロロ-2-(4-エトキシ-4-オキソ-ブチル)-6-モルホリノピリミジン（1.108g、3.54mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL）溶液（トルエン中1.5M、4.72mL、7.08mmol）をゆっくり加えた。添加後、得られた反応混合物を0℃までゆっくり温度を上げ、0℃で10分間維持した。通常の後処理後、フラッシュクロマトグラフィを行い、4-クロロ-2-(4-ヒドロキシブチル)-6-モルホリノピリミジンを淡黄色固体で得た（0.76g、2.80mmol、79％）。
Figure 2005519034
典型的手順の後、4-クロロ-2-(4-ヒドロキシブチル)-6-モルホリノピリミジン（0.542g、2.00mmol、1.00当量）をヒドラジンおよびインドール-3-カルボキシアルデヒドと反応させて、化合物3をオフホワイトの固体で得た（0.75g、1.90mmol、95％）。
Figure 2005519034
実施例4. 化合物4：N-[2-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジンの調製
化合物4を実施例1に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例5. 化合物5：N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
N-(2-(4-ヒドロキシブチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン（化合物3）の合成法に従い、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-6-モルホリノピリミジン（0.81g、3.15mmol）を合成し、THF（30mL）中0℃で水素化ナトリウム（0.48g、6.30mmol）と共に10分間、およびMeI（0.895g、6.30mmol）と共に5時間メチル化して、4-クロロ-2-(3-メトキシプロピル)-6-モルホリノピリミジンを無色粘稠油状物で得た（0.792g、3.03mmol、96％）。
Figure 2005519034
典型的手順の後、4-クロロ-2-(3-メトキシプロピル)-6-モルホリノピリミジン（0.783g、3.00mmol）をヒドラジンおよびインドール-3-カルボキシアルデヒドで逐次処理して、化合物5を得た（0.89g、2.26mmol、75％）。
Figure 2005519034
実施例6. 化合物6：3-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルスルファニル}-プロパン-1-オールの調製
化合物6を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例7. 化合物7：3-{2-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イルスルファニル}-プロパン-1-オールの調製
化合物7を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例8. 化合物8：N-[2-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジンの調製
化合物8を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例9. 化合物9：N-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジンの調製
化合物9を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例10. 化合物10：N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物10を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例11. 化合物11：N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物11を実施例1に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例12. 化合物12：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物12を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例13. 化合物13：N-(3-エチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物13を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例14. 化合物14：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物14を実施例1に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例15. 化合物15：N-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-N'-(1-m-トリル-エチリデン)-ヒドラジンの調製
化合物15を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例16. 化合物16：N-[1-(1H-インドル-3-イル)-エチリデン]-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物16を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例17. 化合物17：3-メチル-ベンズアルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシムの調製
化合物17を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例18. 化合物18：1H-インドール-3-カルバルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシムの調製
化合物18を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例19. 化合物19：N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジンの調製
化合物19を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例20. 化合物20：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジンの調製
化合物20を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例21. 化合物21：ブチル-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-アミンの調製
化合物21を実施例2に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例22. 化合物22：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
窒素保護下0℃の無水THF（50mL）中の3-ヒドロキシピリジン（950mg、10mmol）の溶液に、NaH（油中60％）（480mg、12mmol）を加えた。懸濁液を0℃で0.5時間撹拌し、2,4,6-トリクロロピリミジン（1.84g、10mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した後、反応を氷食塩水で停止し、EtOAc（300mL）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン、1：7）で精製した。CH2Cl2（150mL）中の生成物（1.80g、7.4mmol）に0℃でモルホリン（2.5g、28mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で1時間と、室温でさらに1時間撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、三つの異性体を得た。異性体をシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン、1：7および1：3）で分離して、4-[6-クロロ-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-モルホリンを得た（320mg、14.7％）。
Figure 2005519034
THF（10mL）中の4-[6-クロロ-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-モルホリン（295mg、1mmol）の溶液に、窒素保護下で無水ヒドラジン（0,320ml、10mmol）を加えた。混合物を70℃で15分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷食塩水で反応停止し、EtOAc（100mL）で抽出した。有機相を食塩水（10mL）および水（10ml×2）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、蒸発させ、シリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィ（CH2Cl2およびCH2Cl2-MeOH、95：5）で精製し、[6-モルホリン-4-イル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンを得た（180mg、収率62％）。M/Z (M+1) 289.2。
MeOH（10mL）中の[6-モルホリン-4-イル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン（180mg）（145mg、0.5mmol）およびm-トリルアルデヒド（72mg、0.6mmol）の溶液に、酢酸（1滴）を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、白色固体が沈殿した。得られた沈殿をろ取し、少量のメタノールで洗浄して、化合物22を得た（125mg、収率64％）。
Figure 2005519034
実施例23. 化合物23：N-(3-メチルベンズリデン)-N'-(5-メチル-6-モルホリン-4-イル-2-フェニルピリミジン-4-イル)ヒドラジンの調製
塩酸ベンズアミジン（7.06g、0.045mol）およびメチルマロン酸ジメチル（6.0g、0.041mol）をメタノール（100mL）に溶解した。ナトリウムメトキシド（21.5mL、0.099mol、メタノール中の25重量％溶液）を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒量を減圧下で約50mLまで減少させ、次いで氷水に注いだ。この溶液をHOAcで中和すると、白色沈殿を生じた。この沈殿を回収し、乾燥して、白色固体を得た（6.1g、74％）。
Figure 2005519034
5-メチル-2-フェニル-ピリミジン-4,6-ジオール（3.3g、0.016mol）およびPOCl3を60℃で3時間加熱した。溶液を室温に戻し、次いで氷上に注いだ。得られた白色沈殿をろ過し、乾燥して、所望の化合物を白色固体で得た（810mg、21％）。
Figure 2005519034
4,6-ジクロロ-5-メチル-2-フェニルピリミジン（2.5g、0.010mol）およびモルホリン（2.93g、0.031mol）をTHF（50mL）に溶解し、3時間加熱還流した。溶液を冷却し、次いでEtOAc（100mL）および水（100mL）を加えた。EtOAc層を水（3×100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をそれ以上精製せずに用いた（2.66g、92％）。
MS (ESI): m/z 298.1 (M+H)+
4-(6-クロロ-5-メチル-2-フェニルピリミジン-4-イル)モルホリン（439mg、1.51mmol）をTHF（50mL）に溶解した。ヒドラジン（0.25mL、7.96mmol）を加え、溶液を18時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc（100mL）および水（100mL）を加えた。EtOAc層を水（3×100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た（374mg）。この固体をTHF（50mL）に再度溶解し、m-トルアルデヒド（157mg、1.31mmol）を加えた。溶液を4時間加熱還流し、次いで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、次いでEtOAc（100mL）および水（100mL）を加えた。EtOAc層を水（3×100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシルカゲルカラムクロマトグラフィで25％EtOAc/ヘキサン溶出して精製し、純粋な所望の生成物を黄色固体で得た（313mg、53％）。
Figure 2005519034
実施例24. 化合物24：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-6-チオモルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-ヒドラジンの調製
化合物24を実施例23に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例25. 化合物25：(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミンの調製
無水THF（40mL）中の2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エタノール（3.48g、25mmol）の溶液に、N2雰囲気下、室温で、2,4,6-トリクロロピリミジン（4.56g、25mmol）を加えた後、NaH（油中60％懸濁液、1.1g、27.5mmol）を分割して加えた。30分間撹拌した後、反応を水で停止し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。
フラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ジクロロメタン/アセトン/メタノール：3/1/0.1）を用いた精製により、4,6-ジクロロ-2-および2,6-ジクロロ-4-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジンの混合物を油状物で得た（3.72g、52％）（NMR比1：1.2）。
1,4-ジオキサン（20mL）中の前述の混合物（3.72g、13mmol）の溶液に、DIPEA（2.49mL、14.3mmol）と、続いて2,3-ジメチル-5-アミノ-インドール（2.08g、13mmol）を加え、混合物を1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をカラムクロマトグラフィ（シリカ；ジクロロメタン/アセトン/メタノール：3/1/0.1）を用いて分離し、{6-クロロ-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミンを得た（2.07g、39％）。{4-クロロ-6-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミンおよび{2-クロロ-6-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミンの混合物（2.5g、47％）も得られ、別の反応で用いた。
1,4-ジオキサン中の{6-クロロ-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミン（2.07g、5.05mmol）およびモルホリン（1.32mL、15.15mmol）の溶液を110℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ジクロロメタン/アセトン/メタノール：3/1/0.1）を用いて精製し、化合物25を無色固体で得た（2g、86％）。
Figure 2005519034
実施例26. 化合物26：(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{4-モルホリン-4-イル-6-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-2-イル}-アミンの調製
{4-クロロ-6-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミンおよび{2-クロロ-6-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミンの混合物（2.5g、47％）および（2.5g、6.1mmol）のモルホリンとの反応を実施例24に記載のとおりに行った。
フラッシュクロマトグラフィおよびエーテル-ペンタンからの再結晶での精製により、化合物26を得た（0.3g）。
Figure 2005519034
実施例27. 化合物27：3-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-プロピオン酸エチルエステルの調製
化合物27を実施例1に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例28. 化合物28：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジンの調製
CH2Cl2（40ml）中の4-[6-クロロ-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-モルホリン（1.61g、5.0mmol）の溶液に、メタノール（10ml）を加え、続いてMCPBA（70％、1.43g、5.8mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、澄明な溶液を得た。溶液を飽和NaHCO3水溶液（35mL）に投入し、有機相を分離し、10％Na2S2O3水溶液（40mL）および食塩水（40mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、純粋な生成物、4-{6-クロロ-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-モルホリンを白色固体で得た（1.46g、86.7％）。
Figure 2005519034
ジオキサン（15ml）中の4-{6-クロロ-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル})-モルホリン（1.35g、4.0mmol）の溶液に、窒素保護下で無水ヒドラジン（0.640ml、20mmol）を加えた。得られた混合物を95〜100℃で2時間加熱した。冷却後、白色固体が沈殿し始めるまで溶媒を減圧下で蒸発させ（元の量の半分まで）、次いでH2O（15ml）を加えた。得られた沈殿をろ取し、水で洗浄した（pHが中性になるまで）。{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジンを得た（1.02g、76.7％）。
Figure 2005519034
メタノール（7mL）中の{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン（820mg、2.46mmol）およびm-トルアルデヒド（97％、320mg、2.58mmol）の溶液に、酢酸（2滴）を加えた。反応混合物を15分間加熱還流した。室温まで冷却すると沈殿が生じ、固体をろ取し、少量のメタノールおよびEt2Oで洗浄し、乾燥して、N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジンを白色固体で得た（950mg、89％、融点187〜188℃）。
Figure 2005519034
実施例29. 化合物29：1-(2-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オンの調製
Figure 2005519034
上のスキームに示すとおり、1-(ヒドロキシ-エチル)-1H-ピリジン-2-オン（1.5g、10.7mmol）を4-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-モルホリンと、DMF中、水素化ナトリウム存在下で結合させた。水を加えた後、沈殿をろ去し、水で洗浄し、乾燥して、ほとんど所望の位置異性体を得た（1.7g、47％）。得られた位置異性体をジオキサン中、3.5当量のヒドラジンと共に還流した。反応混合物に水を加え、沈殿が生じた。沈殿をろ取し、水で3回洗浄し、乾燥して、ヒドラジン誘導体を得た（1.7g、85％）。m-トリルアルデヒドとの縮合により、表題化合物を得た（2.1g、95％）。
Figure 2005519034
実施例30. 化合物30：N-(3-ヨード-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物30を実施例29に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例31. 化合物31：N-(3-フルオロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物31を実施例29に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例32. 化合物32：N-(3-クロロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物32を実施例29に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例33. 化合物33：N-(3-ブロモ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジンの調製
化合物33を実施例29に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例34. 化合物34：3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸メチルエステルの調製
化合物34を実施例29に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
ESMS calcd for C24H26N6O4: 462.20; Found: 463.3(M+1)+
実施例35. 化合物35：1-(2-{4-[N'-(3-ヨード-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オンの調製
化合物35を実施例29に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例36. 化合物36：3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸N-メチルアミドの調製
化合物36を実施例29に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
実施例37. 化合物37：(3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-フェニル)-メタノールの調製
化合物37を実施例29に記載のものと同様の様式で調製した。
Figure 2005519034
化合物38〜41を下記の方法で調整した。
4-カルバムイミドイル-酪酸エチルエステル塩酸塩を4-シアノ酪酸エステル（6.49g、43.9mmol）から出発する方法に従って調製し、ナトリウムエチラート存在下でマロン酸ジエチルと結合させて、所望のジヒドロキシピリミジンを得た（1.27g、15％）。ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで処理してジクロロ誘導体（0.88g、60％）を得、これをTHF中、DIPEAおよびモルホリンと反応させた後にモルホリン誘導体に変換した（0.89g、85％）。ジクロロ誘導体をジオキサン中、4当量のヒドラジンと共に還流してヒドラジン誘導体を得（0.52g、59％）、これをm-トリルアルデヒドと縮合させてヒドラゾンを得た（0.61g、88％）。ヒドラゾンをメタノール中、KOHで加水分解して酸：4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-酪酸を得た（0.47g、82％）。
この酸の溶液に、DMF中のEDC、DMAP、および適当なアミンを加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、ジクロロメタンおよび水の層の間に分配した。ジクロロメタン層を水で二回と食塩水で洗浄し、乾燥した。得られたアミド（収率70〜80％）をカラムクロマトグラフィで単離した。
実施例38. 化合物38：N,N-ジエチル-4-{4-[N''-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-ブチルアミドの調製
Figure 2005519034
実施例39. 化合物39：4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オンの調製
Figure 2005519034
実施例40. 化合物40：4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イルメチル-ブチルアミドの調製
Figure 2005519034
実施例41. 化合物41：4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イル-ブチルアミドの調製
Figure 2005519034
実施例42. インビトロアッセイ
試薬
黄色ブドウ球菌Cowan I（SAC）をCalbiochem（カリフォルニア州ラホヤ）から入手し、リポ多糖（LPS、Serratia marscencens）をSigma（ミズーリ州セントルイス）から入手した。ヒトおよびマウス組換えIFNγをそれぞれBoehringer Mannheim（ドイツ、マンハイム）およびPharmingen（カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。
ヒトインビトロアッセイ
ヒトPBMCをFicoll-Paque（Pharmacia Biotech、スウェーデン、ウプサラ）を用いて遠心分離により単離し、10％ウシ胎仔血清（FCS）、100U/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補足したRPMI培地中で調製した。PBMCを96穴プレートのウェルに5×105細胞/ウェルの濃度で播種し、IFNγ（30U/mL）を加えて22時間初回刺激した後、LPS（1μg/mL）を加えて刺激するか、またはIFNγ（100U/mL）を加えて初回刺激した後、SAC（0.01％）を加えて刺激した。試験ピリミジン化合物をDMSOに溶解し、96穴プレートのウェルに加えた。化合物を加えない対照を含むすべての培養物で、最終DMSO濃度を0.25％に調節した。ヒトTHP-1細胞をウェルに播種し、異なる濃度のピリミジン化合物存在下、IFNγ（100U/mL）を加えて22時間初回刺激した後、SAC（0.025％）を加えて刺激した。18時間後、サイトカイン測定のために無細胞上清を回収した。MTSの生体還元を用いて、細胞の生存度を評価した。化合物処理群と無化合物対照群との吸光度の比を求めることにより、細胞の生存を推定した。
抗ヒト抗体によるサンドイッチELISA、すなわちR&D Systems（カリフォルニア州バークレイ）からのHuman IL-12 p40 ELISAキットおよびEndogen（マサチューセッツ州ケンブリッジ）からのHuman IL-12 p70またはIL-10 ELISAキットを用いて、IL-12p40、IL-12p70、またはIL-10の量について上清をアッセイした。アッセイは製造元の指示に基づいて行った。
マウスインビトロアッセイ
Balb/cマウス（Taconic、ニューヨーク州ジャーマンタウン）を結核菌H37Ra（Difco、ミシガン州デトロイト）で免疫化した。脾細胞を5日間採取し、平底96穴プレートで、10％FCSおよび抗生物質を補足したRPMI培地中、1×106細胞/ウェルで調製した。次いで、脾細胞を、試験化合物存在下、IFNγ（60ng/mL）およびSAC（0.025％）［またはLPS（20μg/mL）］の組み合わせで刺激した。24時間後、サイトカイン測定のために無細胞上清を回収した。化合物の調製および細胞の生存度評価は前述のとおりに行った。EndogenからのELISAキットを用いて、マウスIL-12p70、IL-10、IL-1β、およびTNFαを製造元の指示に従って測定した。
ピリミジン化合物の生物活性を、ヒトPBMCまたはTHP-1細胞で試験した。予想外に、試験化合物のいくつかは＜1nMという低いIC50値を有している。
実施例43. インビボアッセイ
ラットにおけるアジュバント関節炎の治療：雌ルイスラットにおいてアジュバント関節炎（AA）を、結核菌H37Raの粉砕加熱死菌を不完全フロイントアジュバントに懸濁して作成した10mg/mL細菌懸濁液（0.1mL）の皮内注射（尾の基部）によって誘導した。誘導の翌日に始めて、1日1回経口で12日間、ラットに試験化合物を投与した。多発関節炎の発生を、臨界期の間（免疫化後10から25日目）肉眼的観察および各ラットの関節炎指数の割り当てによって毎日監視した。
多発関節炎の強度を、次のスキームに従って採点した：（a）関節の紅斑、腫脹、および変形に基づき、各足に0から3までの点を付ける：紅斑も腫脹もない場合は0；少なくとも一つの関節で腫脹が検出されれば0.5；軽度の腫脹および紅斑には1；足根および手根の両方に腫脹および紅斑があれば2；関節強直および骨変形が見られれば3。したがって4本の足すべての最高点は12であった。（b）体の他の部分について採点する：各耳について、発赤があれば0.5で、結節があればさらに0.5；結合組織腫脹（鞍鼻）があれば1；尾に結節または屈曲があれば1。関節炎指数の可能な最高点は16であった。
本発明のピリミジン化合物（例えば化合物12）の経口投与は、関節炎の点数を高い再現性で低下させ、多発関節炎の発生を用量依存的に遅らせた。このモデルで用いた関節炎評点は、監視した構造の炎症状態を反映するもので、したがって結果は試験化合物が病態のこの局面を軽減する能力を示している。
ジニトロベンゼンスルホン酸により誘導した炎症性腸症候群モデルラットにおけるクローン病の治療：体重200±20gの、24時間絶食させた、ウィスター由来雄または雌ラットを用いた。遠位大腸炎を、2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸（DNBS、30％エタノール（0.5mL）中25mg）の結腸内点滴注入により誘導し、その後空気（2mL）をカニューレからゆっくり注入して、確実に溶液が結腸内にとどまるようにした。試験化合物および/または媒体を、DNBS点滴注入の24および2時間前と、次いで1日1回5日間、経口投与した。一つの対照群を媒体単独で同様に治療し、もう一つの群を媒体プラスDNBSで治療した。動物を試験化合物の最終投与から24時間後に屠殺し、それぞれの結腸を摘出して秤量した。各ラットの体重に対する結腸の比を次の式により計算した：結腸（g）/BW×100。媒体対照群に対する媒体対照＋DNBS群の比の「正味の」増加を、試験物質治療群との比較の基準として用い、「差し引き％」で表した。本発明のピリミジン化合物（例えば化合物12）は高い再現性で約30％の差を示した。媒体治療対照群に対する結腸対体重比の30％以上の低下を有意と考えた。
試験物質で経口治療したラットは、炎症応答において顕著な低下を示した。これらの実験を三回繰り返したところ、効果は再現性があった。
CD4+CD45RbhighT細胞再構成SCID大腸炎モデルマウスにおけるクローン病の治療：脾細胞を正常な雌BALB/cマウスから調製した。細胞精製のために、下記の抗マウス抗体を用いて非CD4+T細胞を標識した：B220（RA3-6B2）、CD11b（M1/70）、およびCD8α（53-6.72）。抗体はすべてBioSource（カリフォルニア州カマリロ）から入手した。M450抗ラットIgGでコーティングした磁気ビーズ（Dynal、ノルウェー、オスロー）を用いて抗体を結合し、ネガティブ選択をMPC-1磁気濃縮粒子を用いて実施した。次いで、高濃度のCD4+細胞を細胞選別のためにFITC結合CD45RB（16A、Pharmingen、カリフォルニア州サンディエゴ）およびPE結合CD4（CT-CD4、Caltag、カリフォルニア州バーリンゲーム）で標識した。CD4+CD45RBhigh細胞をCD45Rb染色CD4+細胞の上40％と操作的に定義し、無菌条件下、フローサイトメトリーで選別した。回収した細胞をPBS中4×106/mLで再懸濁し、100μLを雌C.B-17 SCIDマウスに腹腔内注射した。本発明のピリミジン化合物（例えば化合物12）および/または媒体を、移行の翌日に開始して、1週間に5日間、1日1回経口投与した。移植したSCIDマウスを1週間に1回秤量し、それらの臨床状態を監視した。
結腸組織試料を10％緩衝化ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋した。上行、横行、および下行結腸から採取した切片（4μm）を切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。大腸炎の重症度を、遠位結腸切片の組織検査に基づいて評価し、それにより結腸の炎症の程度を以下の四つの基準それぞれで0〜3の尺度で採点した：腺窩延長、細胞浸潤、杯細胞の欠失、および腺窩膿瘍の数。
LPリンパ球を新しく得た結腸標本から単離した。ペイヤー（payer）のパッチ除去後、結腸をCa/Mgを含まないHBSS中で洗浄し、0.5cm片に切断し、EDTA（0.75mM）、DTT（1mM）、および抗体（アンホテリシン2.5μg/mL、ゲンタマイシン50μg/mL、Sigmaより）を含むHBSS中、37℃で15分間のインキュベーションを二回行った。次に、組織を0.5mg/mLコラゲナーゼD、0.01mg/mL DNアーゼI（Boehringer Manheim）、および抗体を含むRPMI中、37℃でさらに消化した。次いで、LP細胞を40〜100％パーコール勾配（Pharmacia、スウェーデン、ウプサラ）上で階層化し、リンパ球を多く含む集団を40〜100％界面で細胞から単離した。
サイトカイン産生を測定するために、48穴プレートを炭酸塩緩衝液（pH9.6）中10μg/mLのマウス抗CD3ε抗体（145-2C11）により、4℃で終夜コーティングした。次いで、5×105LP細胞をあらかじめコーティングしたウェルで、完全培地0.5ml中、1μg/mL可溶性抗CD28抗体（37.51）存在下で培養した。精製抗体をPharmingenから入手した。培養上清を48時間後に除去し、サイトカイン産生についてアッセイした。マウスIFNγを、Endogen（マサチューセッツ州ケンブリッジ）のELISAキットを製造元の指示に従って用いて測定した。
組織検査の分析により、本発明のピリミジン化合物（例えば化合物12）の経口投与は媒体対照に比べて結腸の炎症を軽減することが示された。抑制効果は用量依存的で、10mg/kgの用量で実質的低下を示した。結腸対体重比の計算値は、組織検査による評点と一致しており、試験化合物での治療による低下が示された。さらに、抗CD3抗体および抗CD28抗体に応答してのLP細胞からのサイトカインの分析により、媒体対照群からのLP細胞は高レベルのIFNγを産生し、試験物質で治療すると産生が大幅に減少することが示された。これらの結果は、クローン病によって代表される炎症性腸疾患の治療における試験物質の可能性を明らかに示していた。
他の態様
本明細書において開示されるすべての特徴は、いかなる組み合わせで組み合わせることもできる。本明細書において開示されるそれぞれの特徴は、同じ、同等、または類似の目的にかなう別の特徴で置き換えることもできる。したがって、そうではないことが明白に述べられていないかぎり、開示されるそれぞれの特徴は同等または類似の特徴の総合的系列の一例にすぎない。
前述の説明から、当業者であれば本発明の基本的特徴を容易に把握することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用法および条件に適合させるため、様々な変更および改変を加えることができる。例えば、本明細書に記載のピリミジン化合物に構造が類似の化合物を製造し、IL-12活性の阻害についてスクリーニングし、本発明を実施するために用いることもできる。したがって、他の態様も特許請求の範囲内である。

Claims (49)

  1. 式（I）の化合物：
    Figure 2005519034
    式中、
    R1は
    Figure 2005519034
    、アリール、またはヘテロアリールであり；
    R2およびR4はそれぞれ独立にRc、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、SRc、もしくはORcであるか、またはR2およびR4は一緒になってカルボニルである；
    R3はRc、アルケニル、アルキニル、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、またはC(O)NRcRdであり；
    R5はHまたはアルキルであり；
    nは0、1、2、3、4、5、または6であり；
    XはO、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；
    Yは共有結合、CH2、C(O)、C=N-Rc、C=N-ORc、C=N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；
    ZはNまたはCHであり；
    UおよびVの一方はNであり、他方はCRcであり；かつ
    WはO、S、S(O)、S(O2)、NRc、またはNC(O)Rcである
    （ただしRaおよびRbはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；かつRcおよびRdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルカルボニルである）。
  2. R1が
    Figure 2005519034
    である、請求項1記載の化合物。
  3. UがNであり、かつVがCHである、請求項2記載の化合物。
  4. ZがNであり、かつWがOである、請求項2記載の化合物。
  5. XがOまたはNRcである、請求項2記載の化合物。
  6. Yが共有結合、O、S、またはCH2であり、かつnが0、1、2、3、または4である、請求項2記載の化合物。
  7. R3がアリールまたはヘテロアリールである、請求項6記載の化合物。
  8. R3がORc、SRc、C(O)ORc、NRcRd、またはC(O)NRcRdである、請求項6記載の化合物。
  9. R3が下記式である、請求項6記載の化合物：
    Figure 2005519034
    （式中、
    AおよびA'はそれぞれ独立にO、S、またはNHであり；
    ReおよびRfはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
    mは1または2である）。
  10. RaおよびRbの一つが下記式である、請求項2記載の化合物：
    Figure 2005519034
    （式中、
    BはNRi、O、またはSであり；
    B'はNまたはCRiであり；
    RgはH、ハロゲン、CN、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
    RhはH、ハロゲン、NO2、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、またはC(O)NRcRdであり；
    RiはH、アルキル、またはアルキルカルボニルであり；
    pは0、1、または2であり；かつ
    qは0、1、2、3、または4である）。
  11. RaおよびRbの一方が下記式であり；かつ
    RaおよびRbの他方がHまたはアルキルである、請求項10記載の化合物：
    Figure 2005519034
    （式中、Rg、Rh、Ri、およびqは請求項10の定義のとおりである）。
  12. RgがH、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、またはハロゲンであり；
    RhがF、Cl、CN、メチル、メトキシ、エトキシ、OC(O)CH3、OC(O)C2H5、C(O)OH、C(O)OC2H5、C(O)NH2、NHC(O)CH3、またはS(O2)NH2であり；
    RiがH、メチル、エチル、またはアセチルであり、かつ
    qは0、1、または2である、請求項11記載の化合物。
  13. UがNであり、VがCHであり、ZがNであり、かつWがOである、請求項12記載の化合物。
  14. XがNRcであり；かつRcがH、メチル、エチル、またはアセチルである、請求項13記載の化合物。
  15. Yが共有結合、O、S、またはCH2であり；かつnは0、1、2、3、または4である、請求項14記載の化合物。
  16. R3がRc、ORc、SRc、C(O)ORc、またはC(O)NRcRdである、請求項15記載の化合物。
  17. R3がアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルオキシ、またはヘテロアリールオキシである、請求項16記載の化合物。
  18. R1がアリールまたはヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
  19. R1が下記式である、請求項18記載の化合物：
    Figure 2005519034
    （式中、
    DはO、S、またはNRmであり；
    Rjはベンゾ、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、またはヘテロアリールオキシルであり；
    RmはH、アルキル、またはアルキルカルボニルであり；かつ
    rは0、1、または2である）。
  20. XがNRcであり；かつRcがH、メチル、エチル、またはアセチルである、請求項19記載の化合物。
  21. UがNであり、VがCHであり、ZがNであり、かつWがOである、請求項20記載の化合物。
  22. Yが共有結合、O、S、またはCH2であり；かつnが0、1、2、3、または4である、請求項21記載の化合物。
  23. R3がアリールまたはヘテロアリールである、請求項22記載の化合物。
  24. R3がORc、SRc、C(O)ORc、NRcRd、またはC(O)NRcRdである、請求項22記載の化合物。
  25. R3が下記式である、請求項22記載の化合物：
    Figure 2005519034
    （式中、
    AおよびA'はそれぞれ独立にO、S、またはNHであり；
    ReおよびRfはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
    mは1または2である）。
  26. R1が下記式である、請求項22記載の化合物：
    Figure 2005519034
    （式中、RmはH、アルキル、またはアルキルカルボニルであり；
    Rjはメチル、エチル、プロピル、またはベンゾであり；かつ
    rは1または2である）。
  27. R1が
    Figure 2005519034
    であり；
    R2およびR4がそれぞれHであり；
    R3がH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルであり；かつ
    XがNRcである、請求項1記載の化合物。
  28. XがNHである、請求項27記載の化合物。
  29. RaおよびRbの一方がHまたはアルキルであり；他方がRgおよびRh qで選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；ただしRgはハロゲン、CN、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；Rhはハロゲン、CN、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、またはヘテロアリールオキシルであり；かつqは0、1、2、3、または4である、請求項27記載の化合物。
  30. RaおよびRbの一方がHまたはアルキルであり；他方が下記式である、請求項29記載の化合物：
    Figure 2005519034
    （式中、
    RgはH、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、またはハロゲンであり；
    Rhはハロゲン、CN、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、またはヘテロアリールオキシルであり；かつ
    qは0、1、2、3、または4である）。
  31. UがNであり、VがCHであり、ZがNであり、かつWがOである、請求項27記載の化合物。
  32. R3がヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項31記載の化合物。
  33. R3がピリジニルである、請求項32記載の化合物。
  34. R3が1-オキシ-ピリジニルである、請求項32記載の化合物。
  35. R3が1H-ピリジン-2-オンである、請求項32記載の化合物。
  36. nが2であり、かつYがOである、請求項32記載の化合物。
  37. XがNHである、請求項36記載の化合物。
  38. RaおよびRbの一方がHまたはアルキルであり；他方が下記式である、請求項37記載の化合物：
    Figure 2005519034
    （式中、
    RgはH、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、またはハロゲンであり；
    Rhはハロゲン、CN、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、またはヘテロアリールオキシルであり；かつ
    qは0、1、2、3、または4である）。
  39. RaおよびRbの一方がHであり；他方が下記式である、請求項38記載の化合物：
    Figure 2005519034
    （式中、Rgは請求項38の定義のとおりである）。
  40. 化合物が下記のものである、請求項1記載の化合物：
    N-{2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピル]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(2-n-ブトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(2-(4-ヒドロキシブチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-[2-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    3-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルスルファニル}-プロパン-1-オール、
    3-{2-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イルスルファニル}-プロパン-1-オール、
    N-[2-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-エチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-N'-(1-m-トリル-エチリデン)-ヒドラジン、
    N-[1-(1H-インドル-3-イル)-エチリデン]-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    3-メチル-ベンズアルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシム、
    1H-インドール-3-カルバルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシム、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン、
    ブチル-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-アミン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-メチルベンズリデン)-N'-(5-メチル-6-モルホリン-4-イル-2-フェニルピリミジン-4-イル)ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-6-チオモルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
    (2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミン、
    (2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{4-モルホリン-4-イル-6-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-2-イル}-アミン、
    3-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-プロピオン酸エチルエステル、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン、
    1-(2-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オン、
    N-(3-ヨード-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-フルオロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-クロロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-ブロモ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸メチルエステル、
    1-(2-{4-[N'-(3-ヨード-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オン、
    3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸N-メチルアミド、または
    (3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-フェニル)-メタノール、
    N,N-ジエチル-4-{4-[N''-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-ブチルアミド、
    4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン、
    4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イルメチル-ブチルアミド、
    4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イル-ブチルアミド。
  41. 薬学的に許容される担体および式（I）の化合物の有効量を含む薬学的組成物：
    Figure 2005519034
    式中、
    R1は
    Figure 2005519034
    、アリール、またはヘテロアリールであり；
    R2およびR4はそれぞれ独立にRc、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、SRc、もしくはORcであるか；またはR2およびR4は一緒になってカルボニルである；
    R3はRc、アルケニル、アルキニル、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、またはC(O)NRcRdであり；
    R5はHまたはアルキルであり；
    nは0、1、2、3、4、5、または6であり；
    XはO、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；
    Yは共有結合、CH2、C(O)、C=N-Rc、C=N-ORc、C=N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；
    ZはNまたはCHであり；
    UおよびVの一方はNであり、他方はCRcであり；かつ
    WはO、S、S(O)、S(O2)、NRc、またはNC(O)Rcである；
    （ただしRaおよびRbはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；かつRcおよびRdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルカルボニルである）。
  42. R1が
    Figure 2005519034
    であり；
    R2およびR4がそれぞれHであり；
    R3がH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルであり；かつ
    XがNRcである、請求項41記載の薬学的組成物。
  43. RaおよびRbの一方がHまたはアルキルであり；他方がRgおよびRh qで選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；ただしRgはハロゲン、CN、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；Rhはハロゲン、CN、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、またはヘテロアリールオキシルであり；かつqは0、1、2、3、または4である、請求項42記載の薬学的組成物。
  44. インターロイキン-12過剰産生関連障害の治療法であって、それを必要とする被験者に式（I）の化合物の有効量を投与する段階を含む方法：
    Figure 2005519034
    式中、
    R1は
    Figure 2005519034
    、アリール、またはヘテロアリールであり；
    R2およびR4はそれぞれ独立にRc、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、SRc、もしくはORcであるか；またはR2およびR4は一緒になってカルボニルである；
    R3はRc、アルケニル、アルキニル、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、またはC(O)NRcRdであり；
    R5はHまたはアルキルであり；
    nは0、1、2、3、4、5、または6であり；
    XはO、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；
    Yは共有結合、CH2、C(O)、C=N-Rc、C=N-ORc、C=N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、またはNRcであり；
    ZはNまたはCHであり；
    UおよびVの一方はNであり、他方はCRcであり；かつ
    WはO、S、S(O)、S(O2)、NRc、またはNC(O)Rcである；
    （ただしRaおよびRbはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；かつRcおよびRdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルカルボニルである）。
  45. 障害が慢性関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、またはインスリン依存性真性糖尿病である、請求項44記載の方法。
  46. R1が
    Figure 2005519034
    であり；
    R2およびR4がそれぞれHであり；
    R3がH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルであり；かつ
    XがNRcである、請求項44記載の方法。
  47. RaおよびRbの一方がHまたはアルキルであり；他方がRgおよびRh qで選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；ただしRgはハロゲン、CN、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；Rhはハロゲン、CN、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、またはヘテロアリールオキシルであり；かつqは0、1、2、3、または4である、請求項46記載の方法。
  48. 化合物が下記である、請求項44記載の方法：
    N-{2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピル]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(2-n-ブトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(2-(4-ヒドロキシブチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-[2-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    3-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルスルファニル}-プロパン-1-オール、
    3-{2-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イルスルファニル}-プロパン-1-オール、
    N-[2-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-エチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-N'-(1-m-トリル-エチリデン)-ヒドラジン、
    N-[1-(1H-インドル-3-イル)-エチリデン]-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    3-メチル-ベンズアルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシム、
    1H-インドール-3-カルバルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシム、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン、
    ブチル-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-アミン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-メチルベンズリデン)-N'-(5-メチル-6-モルホリン-4-イル-2-フェニルピリミジン-4-イル)ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-6-チオモルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
    (2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミン、
    (2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{4-モルホリン-4-イル-6-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-2-イル}-アミン、
    3-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-プロピオン酸エチルエステル、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン、
    1-(2-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オン、
    N-(3-ヨード-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-フルオロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-クロロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-ブロモ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸メチルエステル、
    1-(2-{4-[N'-(3-ヨード-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オン、
    3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸N-メチルアミド、または
    (3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-フェニル)-メタノール、
    N,N-ジエチル-4-{4-[N''-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-ブチルアミド、
    4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン、
    4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イルメチル-ブチルアミド、
    4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イル-ブチルアミド。
  49. 化合物が下記である、請求項45記載の方法：
    N-{2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピル]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(2-n-ブトキシ-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(2-(4-ヒドロキシブチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-[2-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    3-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルスルファニル}-プロパン-1-オール、
    3-{2-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イルスルファニル}-プロパン-1-オール、
    N-[2-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル}-N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジン、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-エチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(3-ピリジン-2-イル-プロピル)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-N'-(1-m-トリル-エチリデン)-ヒドラジン、
    N-[1-(1H-インドル-3-イル)-エチリデン]-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    3-メチル-ベンズアルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシム、
    1H-インドール-3-カルバルデヒドO-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-オキシム、
    N-(1H-インドル-3-イルメチレン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン、
    ブチル-{4-[N'-(1H-インドル-3-イルメチレン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-アミン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-メチルベンズリデン)-N'-(5-メチル-6-モルホリン-4-イル-2-フェニルピリミジン-4-イル)ヒドラジン、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-6-チオモルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
    (2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミン、
    (2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-{4-モルホリン-4-イル-6-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-2-イル}-アミン、
    3-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-プロピオン酸エチルエステル、
    N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{6-モルホリン-4-イル-2-[2-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-ヒドラジン、
    1-(2-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オン、
    N-(3-ヨード-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-フルオロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-クロロ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    N-(3-ブロモ-ベンジリデン)-N'-[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラジン、
    3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸メチルエステル、
    1-(2-{4-[N'-(3-ヨード-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イルオキシ}-エチル)-1H-ピリジン-2-オン、
    3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-安息香酸N-メチルアミド、または
    (3-{[6-モルホリン-4-イル-2-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-ヒドラゾノメチル}-フェニル)-メタノール、
    N,N-ジエチル-4-{4-[N''-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-ブチルアミド、
    4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン、
    4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イルメチル-ブチルアミド、
    4-{4-[N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル}-N-ピリジン-4-イル-ブチルアミド。
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