JP2003535092A - トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物の新規な結晶形及び非晶形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化学化合物の新規形態を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の諸形態、特に結晶形及び非晶形、より特定すると、４つの結晶形と１つの非晶形に関する。さらに本発明は、そのような諸形態の製造法、結晶形及び／又は非晶形の化合物を含んでなる医薬組成物、及びそのような諸形態の治療使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、化学化合物の諸形態、特に結晶形及び非晶形、より特定すると、４
つの結晶形と１つの非晶形に関する。さらに本発明は、そのような諸形態の製造
法、結晶形及び／又は非晶形の化合物を含んでなる医薬組成物、及びそのような
諸形態の治療使用に関する。

【０００２】 医薬組成物の製剤では、簡便に処理されて加工され得る形態で薬物が存在する
ことが重要である。このことは、商業的に実行可能な製造法を得る視点からだけ
でなく、活性化合物を含んでなる医薬製剤の後続の製造という点からも重要であ
る。有効成分の化学的安定性、固体状態の安定性、及び貯蔵寿命も非常に重要な
要因である。医薬物質と、それを含有する組成物は、活性成分の物理化学的特性
（例、その化学組成、密度、吸湿性、及び溶解性）において有意な変化を示すこ
となく、かなりの時間にわたり効果的に保存されることが可能であるべきである
。さらに、可能な限り純粋である形態で薬物を提供することができることも重要
である。非晶性の材料は、この点で重大な問題を提起する場合がある。例えば、
そのような材料は、処理することや製剤化することが結晶性の材料よりも通常は
困難であり、信頼し得ない溶解性を提供し、しばしば不安定で化学的に不純であ
ることが見出される。当業者が理解されるように、薬物が安定な結晶形で容易に
入手され得るならば、上記の諸問題は解決される可能性がある。このように、商
業的に実行可能で製剤的に許容される医薬組成物の製造では、どこでも可能であ
れば、実質的に結晶性で、安定な形態で薬物を提供することが望ましい。しかし
ながら、注目すべきことは、この目標が必ずしも達成可能でないことである。実
際、典型的には、ある化合物の結晶化の挙動がどのようであるかを分子構造だけ
から予測することは可能ではなく、このことは、通常、経験的にしか決定し得な
いのである。

【０００３】 血小板の付着及び凝集は、動脈血栓症における初発事象である。内皮下表面へ
の血小板付着のプロセスは損傷した血管壁の修復に重要な役割を担う可能性があ
るが、これにより開始される血小板凝集は、生きた血管床へ急性の血栓閉塞を沈
殿させる可能性があり、これが心筋梗塞や不安定狭心症のような、重い病態を伴
う事象をもたらす。これら病態を予防するか又は緩和させるために使用される血
栓溶解や血管形成のような介入も、血小板仲介性の閉塞若しくは再閉塞により弱
められる。

【０００４】 アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）は、血栓症の重要なメディエーターとし
て作用することが見出されてきた。ＡＤＰ誘導性の血小板凝集は、血小板の膜上
に位置するＰ_2T受容体サブタイプにより仲介される。Ｐ_2T受容体（Ｐ２Ｙ_ADP又
はＰ２Ｔ_ACとしても知られる）は、血小板の凝集／活性化を仲介することに主に
関与し、まだクローン化されていないＧタンパク質共役型受容体である。この受
容体の薬理学的特性は、例えば、Humphries et al., Br. J. Pharmacology (199
4), 113, 1057-1063 と Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157
-164 による参考文献に記載されている。最近、この受容体での拮抗薬が他の抗
血栓剤を越える重要な改良点を提供することが示された（J. Med. Chem. (1999)
42, 213 を参照のこと）。国際特許出願ＷＯ９９０５１４３は、Ｐ_2T（Ｐ２Ｙ_{A DP} 又はＰ２Ｔ_AC）拮抗薬としての活性を有するトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ
ジン化合物の系列を包括的に開示する。（以下に図示されるような）式（Ｉ）の
化合物は、国際特許出願ＷＯ９９０５１４３の包括的な範囲に含まれるものの、
そこで特別に開示されているわけではない。この化合物は、Ｐ_2T（Ｐ２Ｙ_ADP又
はＰ２Ｔ_AC）拮抗薬として高い効力を示す。それはまた、驚くほど高い代謝安定
性及びバイオアベイラビリティを有する。

【０００５】 従って、本発明は、式（Ｉ）：

【０００６】

【化２】

【０００７】 の実質的に結晶形の化合物に関する。 式（Ｉ）の化合物は、慣用的に、｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^* ），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロ
ピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，
５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペン
タン−１，２−ジオールと命名される。

【０００８】 式（Ｉ）の化合物は、以下、多型Ｉ、多型ＩＩ、多型ＩＩＩ、及び多型ＩＶと
呼ばれる、４つの異なる実質的に結晶性の形態で存在し得る。多型とは、化合物
の特定の結晶形である。

【０００９】 多型の諸形態が、互いに関して、そして非結晶状態に関して異なる物理特性を
有することは、特に化合物が工業スケールで製造されるか又は使用されるときに
、化合物の化学的及び製剤的処理に対して顕著に影響を及ぼす可能性がある。

【００１０】 本発明の１つの側面では、式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形は、多型Ｉ、多
型ＩＩ、多型ＩＩＩ、及び／又は多型ＩＶの形態で存在する。 本発明の他の側面では、式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形が多型Ｉである。

【００１１】 本発明の別の側面では、式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形が多型ＩＩである
。 本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形が多型ＩＩＩ
である。

【００１２】 本発明の追加の側面では、式（Ｉ）の化合物の好ましい結晶形が多型ＩＶであ
る。 本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物が実質的に非晶形で存在する。
非晶形では、結晶形において（例えば、多型において）通常存在する三次元の長
距離数（long range order）が存在せず、非晶形における分子の互いに対する位
置は本質的に無秩序である（B. C. Hancock と G. Zografi, J. Pharm. Sci. (1
997) 86, 1 を参照のこと）。式（Ｉ）の化合物の非晶形をフォームαと呼ぶ。

【００１３】 我々は、式（Ｉ）の化合物を結晶形と非晶形で単離した。これらの形態は、実
質的に、又は本質的に水分がないまま（「無水」形）で存在し得る。故に、本発
明の１つの側面では、式（Ｉ）の化合物の無水形が結晶形又は非晶形で提供され
る。「実質的に純粋で本質的に無水形である」という用語の使用は、結晶格子構
造の内側又は結晶格子構造の外側に、水を含む何らかの溶媒の存在を排除するも
のではない。無水形は、化合物１分子につき０．４未満の水分子を有する（４０
％未満水和している）。好ましくは、無水形は、化合物１分子につき０．１未満
の水分子を含有する。

【００１４】 多型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶは、その融解開始点（onset of melting）、
粉末Ｘ線回折パターン、及び／又は単結晶Ｘ線データを参照して区別され得る。 多型Ｉは、実質的に純粋で、本質的に無水形である場合、１４６〜１５２℃の
範囲、例えば約１５１℃にある融解開始点を有する。

【００１５】 多型ＩＩは、実質的に純粋で、本質的に無水形である場合、１３６〜１３９℃
の範囲、例えば約１３７．５℃にある融解開始点を有する。 多型ＩＩＩは、実質的に純粋で、本質的に無水形である場合、１２７〜１３２
℃の範囲、例えば約１３２℃にある融解開始点を有する。

【００１６】 多型ＩＶは、実質的に純粋で、本質的に無水形である場合、典型的には約１３
９℃である融解開始点を有する。 フォームαは、典型的には、融解に先立ってガラス転移を受けた後で、上記多
型の１つ、例えば多型ＩＩへ結晶化する。

【００１７】 融点は、パーキン・エルマーＤＳＣ７装置を使用する、示差走査熱量測定（Ｄ
ＳＣ）を用いて決定した。融解開始点は、ベースラインからの有意な変化が起こ
る点として定義され、パーキン・エルマーのＰｙｒｉｓソフトウェアにより測定
した。理解されるように、他のタイプの装置によるか、又は本明細書の記載とは
異なる条件を使用することによって、別の融点読取り値が与えられる可能性があ
る。従って、引用される数値を絶対値として解釈してはならない。当業者は、正
確な融点の値が化合物の純度、サンプル重量、加熱速度、及び粒子サイズにより
影響され得ることを理解されよう。

【００１８】 多型Ｉは、実質的に純粋で、本質的に無水形である場合、高強度の特定ピーク
を５．３°（±０．１°）、２０．１°（±０．１°）、２０．７°（±０．１
°）、２１．０°（±０．１°）、及び２１．３°（±０．１°）２θに含有す
るＸ線粉末回折パターンを有する。より好ましくは、実質的に純粋で本質的に無
水の多型Ｉは、特定ピークを５．３°（±０．１°）、８．０°（±０．１°）
、９．６°（±０．１°）、１３．９°（±０．１°）、１５．３°（±０．１
°）、２０．１°（±０．１°）、２０．７°（±０．１°）、２１．０°（±
０．１°）、２１．３°（±０．１°）、２６．２°（±０．１°）、及び２７
．５°（±０．１°）２θに含有するＸ線粉末回折パターンを有する。

【００１９】 多型ＩＩは、実質的に純粋で、本質的に無水形である場合、高強度の特定ピー
クを５．５°（±０．１°）、１３．５°（±０．１°）、１８．３°（±０．
１°）、２２．７°（±０．１°）、及び２４．３°（±０．１°）２θに含有
するＸ線粉末回折パターンを有する。より好ましくは、実質的に純粋で本質的に
無水の多型ＩＩは、特定ピークを５．５°（±０．１°）、６．８°（±０．１
°）、１０．６°（±０．１°）、１３．５°（±０．１°）、１４．９°（±
０．１°）、１８．３°（±０．１°）、１９．２°（±０．１°）、２２．７
°（±０．１°）、２４．３°（±０．１°）、及び２７．１°（±０．１°）
２θに含有するＸ線粉末回折パターンを有する。

【００２０】 多型ＩＩＩは、実質的に純粋で、本質的に無水形である場合、高強度の特定ピ
ークを１４．０°（±０．１°）、１７．４°（±０．１°）、１８．４°（±
０．１°）、２１．４°（±０．１°）、及び２４．１°（±０．１°）２θに
含有するＸ線粉末回折パターンを有する。より好ましくは、実質的に純粋で本質
的に無水の多型ＩＩＩは、特定ピークを５．６°（±０．１°）、１２．５°（
±０．１°）、１４．０°（±０．１°）、１７．４°（±０．１°）、１８．
４°（±０．１°）、２１．４°（±０．１°）、２２．２°（±０．１°）、
２２．９°（±０．１°）、２４．１°（±０．１°）、及び２４．５°（±０
．１°）２θに含有するＸ線粉末回折パターンを有する。

【００２１】 多型ＩＶは、実質的に純粋で、本質的に無水形である場合、高強度の特定ピー
クを４．９°（±０．１°）、９．２°（±０．１°）、１１．６°（±０．１
°）、１５．６°（±０．１°）、及び１６．４°（±０．１°）２θに含有す
るＸ線粉末回折パターンを有する。より好ましくは、実質的に純粋で本質的に無
水の多型ＩＶは、特定ピークを４．９°（±０．１°）、６．０°（±０．１°
）、９．２°（±０．１°）、１１．６°（±０．１°）、１２．８°（±０．
１°）、１５．６°（±０．１°）、１６．４°（±０．１°）、１７．２°（
±０．１°）、及び１８．１°（±０．１°）２θに含有するＸ線粉末回折パタ
ーンを有する。

【００２２】 フォームαは、実質的に純粋で、本質的に無水形である場合、明瞭なピークを
含有しないＸ線粉末回折パターンを有する。 多型ＩＩ、多型ＩＩＩ、多型ＩＶ、及びフォームαのＸ線回折データは、ジー
メンスＤ５０００装置を使用して入手した。多型ＩのＸ線回折データは、フィリ
ップスのＸ’Ｐｅｒｔ ＭＰＤ機器を使用して入手した。装置及び／又は条件が
異なれば、やや異なるデータが作成され得ることが理解されよう。従って、引用
される数値を絶対値として解釈してはならない。

【００２３】 本発明の別の側面では、溶媒和形、例えば水和形（「水和物」）が形成され得
る。故に、本発明のこの側面では、結晶形の式（Ｉ）の化合物の水和物が提供さ
れる。水和物は、化合物１分子につき０．８以上の水分子を有する（８０％以上
水和している）。半水和物は、化合物１分子につき０．４〜０．８の水分子を有
する（４０〜８０％水和している）。

【００２４】 本発明のさらなる特徴では、式（Ｉ）の化合物の結晶形及び／又は非晶形の混
合物が提供される。好ましくは、混合物は、多型Ｉ、多型ＩＩ、多型ＩＩＩ、多
型ＩＶ、及び／又はフォームαの混合物である。より好ましくは、本発明は、多
型ＩＩと多型ＩＩＩの任意の混合物を提供する。

【００２５】 本発明のさらなる特徴では、式（Ｉ）の化合物の好適な溶媒からの結晶化によ
る、式（Ｉ）の化合物の結晶形の製造法が提供される。好ましくは、溶媒は、エ
タノール、酢酸エチル、イソプロパノール、イソオクタン、アセトニトリル、水
、又はこれらの混合物の群から選択される。より好ましくは、溶媒は、エタノー
ル、酢酸エチル、イソプロパノール、イソオクタン、水、又はこれらの混合物の
群から選択される。好適には、溶媒は、メタノール及び水の混合物、エタノール
、酢酸エチル、エタノール及び水の混合物、イソプロパノール及び水の混合物、
酢酸エチル及びイソオクタンの混合物、及びアセトニトリルの群から選択される
。

【００２６】 式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ９９０５１４３の記載に類似した方法により製造さ
れ得る。 結晶化を始めるには、式（Ｉ）の化合物の結晶を用いた種入れ（seeding）が
必要とされ得る。選択される多型を得るには、求められる多型を用いた種入れが
必要となり得る。式（Ｉ）の化合物の適正な溶媒系からの結晶化は、例えば、冷
却、溶媒蒸発、及び／又は抗溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ：式（Ｉ）の化合
物がほとんど溶けない溶媒；好適な抗溶媒の例には、ヘプタン又はイソオクタン
が含まれる）の追加により過飽和にさせることによって達成され得る。結晶化の
温度及び時間は、溶液中の化合物の濃度、使用する溶媒系、及び、採用する結晶
化の方法に依存して変化する。

【００２７】 結晶形の式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られた技術、例えば、デカント
（ｄｅｃａｎｔｉｎｇ）、濾過、又は遠心分離の技術を使用して、上記の反応混
合物から単離され得る。同様に、結晶形の式（Ｉ）の化合物は、周知の方法に従
って、乾燥され得る。

【００２８】 非結晶性の材料、化学不純物のような不純物をさらに減らすためか、又はある
多型を別の多型へ、又は水和物若しくは無水形へと結晶形を変換するために、同
じか又は異なる溶媒系を使用して、場合によっては再結晶の工程が実施され得る
。さらに、非結晶性の材料を減らすには、この固形物を高湿度に曝露する工程と
いった、条件付けの工程を実施してよい。

【００２９】 好ましくは、結晶化は、反応溶液から直接行なわれる。他のやり方では、結晶
化は後続の溶液から実施される。 本発明のさらなる特徴では、多型Ｉを製造する方法が提供され、前記方法は、
ゆっくりと結晶成長する多型Ｉ由来の多型Ｉのわずかな種結晶（seed crystals
）を多型ＩＩの融成物から入手する工程、及び、これを使用して式（Ｉ）の化合
物と、メタノール／水のような好適な混合溶媒系を含んでなる反応混合物に種入
れする工程を含む。

【００３０】 本発明のさらなる特徴では、多型ＩＩを製造する方法が提供され、前記方法は
、酢酸エチルのような好適な溶媒中での結晶化を含む。 本発明のさらなる特徴では、多型ＩＩＩを製造する方法が提供され、前記方法
は、アルコール、例えばエタノール若しくはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）
のような好適な溶媒中での結晶化、特に、多型ＩＩＩの結晶を用いた種入れ、又
は、ＩＰＡのような好適な溶媒中での式（Ｉ）の化合物のスラリー化を含む。

【００３１】 本発明のさらなる特徴では、多型ＩＶを製造する方法が提供され、前記方法は
、アセトニトリルのような好適な溶媒からの結晶化、特に、多型ＩＶの結晶を用
いた種入れ、又は、アセトニトリルのような好適な溶媒中での式（Ｉ）の化合物
をスラリー化させる時間を含む。

【００３２】 本発明のさらなる特徴は、実質的に多型ＩＩがない多型ＩＩＩを製造する方法
を提供し、前記方法は、例えば、Ｃ_1-6脂肪族アルコール／水溶媒系（好ましく
は、ＩＰＡ／水）において、５〜６５℃の温度で１〜１０日間、式（Ｉ）の化合
物をスラリー化させる工程を含む。

【００３３】 本発明のさらなる特徴では、実質的に非晶形である式（Ｉ）の化合物の製造法
が提供され、前記方法は、好適な溶媒系、例えばエタノール／水を使用して、式
（Ｉ）の化合物の溶液を凍結乾燥させるか、又はスプレー乾燥させる工程を含む
。

【００３４】 「実質的にない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ）」という用語は、
他の多型が１０％未満であること、好ましくは５％未満であることを意味する。 本発明のさらなる側面では、上記方法のいずれでも入手可能な化合物が提供さ
れる。

【００３５】 結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物は、Ｐ_2T（Ｐ２Ｙ_ADP又はＰ２Ｔ_{A C} ）受容体拮抗薬として作用する。従って、結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）
の化合物は、組合せ療法を含む療法に有用である。特に、結晶形の式（Ｉ）の化
合物は、冠状動脈、脳血管、又は末梢血管の疾患を有する患者の動脈血栓合併症
の治療若しくは予防における使用に適用される。動脈血栓合併症には、不安定狭
心症、血栓若しくは塞栓性の卒中のようなアテローム性動脈硬化症の一次動脈血
栓合併症、一過性虚血発作、末梢血管障害、血栓溶解を伴うか又は伴わない心筋
梗塞、冠血管形成術（ＰＴＣＡ）を含む血管形成術、動脈内膜切除術、ステント
置換、冠血管と他の血管の移植手術といった、アテローム動脈硬化症における介
入による動脈合併症、偶発的若しくは外科的外傷や皮膚及び筋肉のフラップを含
む再建手術後の組織サルベージ（ｔｉｓｓｕｅ ｓａｌｖａｇｅ）のような外科
的若しくは機械的な損傷の血栓合併症、播種性血管内凝固のような拡散性の血栓
／血小板消費因子を伴う病態、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症候群、
敗血症の血栓合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘導性
の血小板減少症及び子癇前症／子癇症、又は深在性静脈血栓症のような静脈血栓
症、静脈閉塞症、血小板血症を含む骨髄増殖疾患のような血液学的病態、鎌状赤
血球病；［又は、心肺バイパス及び体外での膜式酸素加（微小血栓塞栓症の予防
）のような、機械的に誘導される in vivo での血小板活性化、血液製品（例、
血小板濃縮物）の保存中の使用のような、機械的に誘導されるin vitroでの血小
板活性化、又は腎透析及びプラズマフェレーシス中のシャント閉塞の予防では］
血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、及び臓器移植拒絶のような血管損
傷／炎症に続発する血栓症、偏頭痛のような病態、レイノー現象、アテローム性
プラーク形成／進行、狭窄／再狭窄のような血管壁の根底にある炎症性疾患プロ
セスに血小板が貢献し得る病態、及び、血小板と血小板由来因子が免疫学的疾患
プロセスに関連していると思われる喘息のような他の炎症病態が含まれる。さら
なる適応症には、ＣＮＳ障害の治療と腫瘍の増殖及び拡散の予防が含まれる。

【００３６】 本発明のさらなる側面によれば、ヒト若しくは動物の身体の治療による処置の
方法に使用される、結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物が提供される。 本発明の追加の特徴によれば、医薬品としての使用のための、結晶形及び／又
は非晶形の式（Ｉ）の化合物が提供される。好ましくは、結晶形及び／又は非晶
形の式（Ｉ）の化合物は、ヒトのような温血動物においてＰ_2T（Ｐ２Ｙ_ADP又は
Ｐ２Ｔ_AC）受容体に拮抗する医薬品として使用される。より好ましくは、結晶形
及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物は、冠動脈、脳血管、又は末梢血管の疾患
を有する、ヒトのような温血動物の患者の動脈血栓合併症を治療するか又は予防
するための医薬品として使用される。

【００３７】 本発明によれば、結晶形及び／又は非晶形である式（Ｉ）の化合物の、Ｐ_2T（
Ｐ２Ｙ_ADP又はＰ２Ｔ_AC）受容体の拮抗薬として使用される医薬品の製造におけ
る使用がさらに提供される。特に、結晶形及び／又は非晶形である式（Ｉ）の化
合物の、冠動脈、脳血管、又は末梢血管の疾患を有する患者の動脈血栓合併症の
治療若しくは予防に使用される医薬品の製造における使用がさらに提供される。

【００３８】 本発明はまた、冠動脈、脳血管、又は末梢血管の疾患を有する患者における動
脈血栓合併症の治療若しくは予防の方法を提供し、前記方法は、そのような障害
に罹患しているか又はそれに罹りやすいヒトへ、結晶形及び／又は非晶形である
式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む。

【００３９】 結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物は、溶液剤、懸濁液剤、ＨＦＡエ
アゾール剤、及び乾燥粉末製剤の形態で局所的に、例えば肺及び／又は気道へ；
又は、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、又は顆粒剤の形態で全身的
に、例えば経口投与により；又は、無菌の非経口溶液剤若しくは懸濁液剤の形態
での非経口投与により、皮下投与により、又は坐剤の形態での直腸投与により、
又は経皮的に、投与され得る。

【００４０】 結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物は、それ自身でか、又は、結晶形
及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物を製剤的に許容される希釈剤、アジュバン
ト、及び／又は担体と組合せて含んでなる医薬組成物として投与され得る。故に
、本発明のさらなる特徴として、結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物を
製剤的に許容される希釈剤、アジュバント、及び／又は担体と一緒に含んでなる
医薬組成物が提供される。特に好ましいのは、有害なアレルギー反応のような有
害反応を引き起こし得る材料を含有しない組成物である。

【００４１】 結晶形及び／又は非晶形である式（Ｉ）の化合物の乾燥粉末製剤及び加圧ＨＦ
Ａエアゾール剤は、経口若しくは経鼻吸入により投与され得る。吸入のために、
結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物は、望ましくは、粉砕される。結晶
形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物はまた、乾燥粉末吸入器の手段により投
与され得る。吸入器は単一若しくは複数用量の吸入器であり得て、呼気作動性の
乾燥粉末吸入器であり得る。

【００４２】 １つの可能性は、結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の粉砕化合物を、担体物
質、例えば、単糖、二糖、若しくは多糖、糖アルコール、又は別のポリオールと
混合することである。好適な担体には、糖類とデンプンが含まれる。他のやり方
では、結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の粉砕化合物が別の物質により被覆さ
れ得る。粉末混合物はまた、結晶形及び／又は非晶形である式（Ｉ）の活性化合
物の所望量をそれぞれ含有する、硬ゼラチンカプセル剤へ調剤され得る。

【００４３】 もう１つの可能性は、粉砕された粉末を、吸入法の間に壊れる球体へ加工する
ことである。この球状化した粉末が、多用量吸入器、例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌ
ｅｒ（登録商標）として知られるもの（患者により吸入される所望量の投薬単位
が目盛られている）の薬物レザバーへ充填され得る。この系を用いて、式（Ｉ）
の活性化合物が、担体物質を伴うか又は伴わずに患者へ投与される。結晶形及び
／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物は、好便にも、経口投
与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、又は顆粒剤；非経口投与用
の無菌の非経口若しくは皮下溶液剤、懸濁液剤、又は直腸投与用の坐剤であり得
る。

【００４４】 経口投与では、結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物が、アジュバント
若しくは担体（例えば、乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジ
ャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、又はアミロペクチンのようなデンプ
ン、セルロース誘導体）、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドンのような結合
剤、及び、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレン
グリコール、ワックス、パラフィン、等のような潤滑剤とともに混合されてから
、錠剤へ圧縮され得る。被覆錠剤が必要とされる場合、上記のように製造された
芯が、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン、等を含有し得
る濃縮糖溶液で被覆され得る。他のやり方では、錠剤を、易揮発性の有機溶媒若
しくは水性溶媒のいずれかに溶けた好適なポリマーで被覆してもよい。

【００４５】 軟ゼラチンカプセル剤の製造では、結晶形及び／又は非晶形の式（Ｉ）の化合
物が、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合され得る。硬ゼラチン
カプセル剤は、上記の錠剤用の賦形剤、例えば、乳糖、サッカロース、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体、又はゼラチンのいずれか一
方を使用して、本化合物の顆粒を含有し得る。また、薬物の液体若しくは半固体
製剤を硬ゼラチンカプセル剤へ充填してもよい。

【００４６】 経口適用の液体調製物は、シロップ剤若しくは懸濁液剤、例えば、結晶形及び
／又は非晶形の式（Ｉ）の化合物を含有する溶液剤の形態であり得て、残りは、
糖とエタノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコールの混合物である
。場合により、そのような液体調製物は、着色剤、芳香剤、サッカリン、及び、
増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、又は当業者に知られた他の賦形剤
を含有し得る。

【００４７】 図１．１は、フィリップスのＸ’Ｐｅｒｔ ＭＰＤ機器を、θ−θ配置で、１
°〜４０°２θの走査範囲にわたり、０．０２°２θ増分につき２〜５秒の露出
で使用して得られた、多型ＩのＸ線回折パターンである。Ｘ線は、４０ｋＶと５
０ｍＡで作動する銅ロングファイン（long-fine）集束管により発生させた。Ｘ
線の波長は１．５４０６Ａ（オングストローム）であった。

【００４８】 図１．２は、ジーメンスのＤ５０００機器を、θ−θ配置で、２°〜３０°２
θの走査範囲にわたり、０．０２°２θ増分につき４秒の露出で使用して得られ
た、多型ＩＩのＸ線回折パターンである。Ｘ線は、４５ｋＶと４０ｍＡで作動す
る銅ロングファイン（long-fine）集束管により発生させた。Ｘ線の波長は１．
５４０６Ａ（オングストローム）であった。約１０ｍｇの化合物を置いたゼロ・
バックグラウンドを使用してデータを収集した。このホルダーは、非回折面に沿
って切削されてから、光学的に平面の仕上げにまで研磨された、単結晶のシリコ
ンから製造された。この表面へのＸ線の入射は、ブラッグ消光により無効とされ
た。

【００４９】 図１．３は、ジーメンスのＤ５０００機器を上記のように使用して得られた、
多型ＩＩＩのＸ線回折パターンである。 図１．４は、ジーメンスのＤ５０００機器を上記のように使用して得られた、
多型ＩＶのＸ線回折パターンである。

【００５０】 図１．５は、ジーメンスのＤ５０００機器を上記のように使用して得られた、
フォームαのＸ線回折パターンである。 図２は、パーキン・エルマーＤＳＣ７装置を使用して得られた、多型Ｉ、ＩＩ
、ＩＩＩ及びＩＶとフォームαのＤＳＣグラフを示す。パンのタイプは、穿孔し
た蓋の付いたアルミニウムであった。サンプル重量は１〜３ｍｇであった。この
方法は、窒素ガス流（３０ｍｌ／分）の下で実施し、試験した温度範囲は３０℃
〜３２５℃であり、１０℃／分の一定速度で温度を増加させた。

【００５１】 ３０ミクロンを超えるサイズの粒子と非単一性の縦横比を有するサンプルの分
析は、ピークの相対強度に影響を及ぼす可能性があることを理解しておくべきで
ある。当業者はまた、サンプルが回折計中にある正確な高さと回折計のゼロ較正
により反射の位置が影響を受けることも理解されよう。サンプル表面の平面性も
わずかに効果を及ぼす可能性がある。従って、提示される回折パターンデータを
絶対値として解釈してはならない。

【００５２】

【実施例】

本発明は、以下の非限定的な実施例により説明され得る。

【００５３】

【実施例１】多型Ｉの形態の｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］｝−３− （７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５ −（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン −３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオ ール 第１部 多型ＩＩの形態である式（Ｉ）の化合物（２ｍｇ）を、以下のように、ＤＳＣ
中で加熱し、冷却した：３５〜１４３〜３５〜１４８〜３５〜１４８〜３５℃。
このアニーリング法は、ＤＳＣにより示されるような純粋な多型Ｉの結晶化をも
たらした。第２部 式（Ｉ）の化合物、メタノール５ｍｌ／ｇ、及び、水７．３ｍｌ／ｇと少量の
多型Ｉの種を含んでなる溶液を、３０℃で結晶化させた。ＸＲＰＤとＤＳＣによ
り、実質的に純粋な多型Ｉが形成されたことを確認した。

【００５４】

【実施例２】多型ＩＩの形態の｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］｝−３ −（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝− ５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ ン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジ オール ４５ｍｇの式（Ｉ）の化合物へクロロホルム（１５０μｌ）を加え、この混合
物を、蒸気浴上で溶けるまで温めた。生じた溶液を一晩放置して結晶化させ、窒
素流の下で乾燥させた。ＸＲＰＤとＤＳＣにより、実質的に純粋な多型ＩＩが形
成されたことを確認した。

【００５５】

【実施例３】多型ＩＩＩの形態の｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］｝− ３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ −５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ ジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２− ジオール １０ｍｇの式（Ｉ）の化合物へエタノール（２００μｌ）を加え、この混合物
を、蒸気浴上で溶けるまで温めた。生じた溶液を一晩放置して結晶化させた。Ｘ
ＲＰＤとＤＳＣにより、多型ＩＩ及びＩＩＩの混合物が形成されたことを確認し
た。この材料を使用して、より大きいスケールの調製物へ種入れした：１９１ｍ
ｇの多型ＩＩを１ｍｌの５０％イソプロパノール水溶液中でスラリー化させた。
このスラリーへ、１５ｍｇの混合多型ＩＩ／ＩＩＩの種を加えた。２日後には、
ＸＲＰＤにより示されるように、多型ＩＩＩへの完全な変換が起きていた。

【００５６】

【実施例４】多型ＩＶの形態の｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］｝−３ −（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝− ５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ ン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジ オール １０ｍｇの式（Ｉ）の化合物へアセトニトリル（０．１２ｍｌ）を加え、この
混合物を、蒸気浴上で溶けるまで温めた。この温溶液を、熱水の水冷器において
ゆっくりと冷やした。生じた結晶を窒素下で乾燥させた。ＸＲＰＤは、これが別
個の多型であることを示した。

【００５７】

【実施例５】主にフォームαの形態の｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］ ｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミ ノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピ リミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１， ２−ジオール 式（Ｉ）の化合物（２１８ｍｇ）をエタノールの５０％水溶液（２４ｍｌ）に
溶かした。この溶液へ、さらに１４．５ｍｌの水を１滴ずつ加えた。次いで、生
じた飽和溶液を、以下の条件下でＶｉｒｔｉｓ機器を使用して凍結乾燥させた（
真空：２１７０ｍＴ、運転時間：２０．２時間、濃縮温度：−５２℃、周囲温度
：２０．３℃）。

【００５８】

【参考実施例１】｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ^*，２Ｒ^*），５β］｝−３−（７−｛［２− （３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチ オ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）− ５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中の｛３ａＲ−［３ａα，
４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］｝−２−［６−（｛７−［２−（３，４
−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ
−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝テトラヒドロ
−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソル−４−イル）オ
キシ］エタノール（方法Ａ，０．５９ｇ）の溶液を室温で３０分撹拌した。この
反応混合物を、水（１５０ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（２１ｇ）の溶液へ慎重
に加え、３０分撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、これを乾燥させて
蒸発させた。残渣を精製（ＳｉＯ₂，溶出液として酢酸エチル）して、表題化合
物（０．４４ｇ）を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２３（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）；

【００５９】

【化３】

【００６０】 出発材料の製造 出発材料は、市販されているか、又は既知の材料から標準法により容易に製造さ
れる。例えば、以下の反応は、上記の反応で使用されるいくつかの出発材料の製
法の例示であって、その限定ではない。

【００６１】 方法Ａ ｛３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］｝−２−［６−（ ｛７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ−５−（ プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３ −イル｝テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ キソル−４−イル）オキシ］エタノール ＴＨＦ（１ｍｌ）中の｛３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６
ａα］｝−｛［６−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロ
ピル］アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｄ］−ピリミジン−３−イル）−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シ
クロペンタ−１，３−ジオキソル−４−イル）オキシ｝酢酸、メチルエステル（
方法Ｂ，０．７６ｇ）の氷冷溶液へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録商標）（ヘキサン中
の１．０Ｍ溶液、５．１５ｍｌ）を加え、この溶液をこの温度で２時間撹拌した
。この反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）に溶かした。
酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（７５ｍｌ）を加え、この混合物を１６
時間激しく撹拌した。有機物を採取し、水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で再
抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮し、残渣を精製（ＳｉＯ₂，溶出液
としてイソヘキサン：酢酸エチル １：１）して、表題化合物（０．６３ｇ）を
得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）５６３（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）。

【００６２】 方法Ｂ ｛３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ^*，２Ｓ^*），６ａα］｝−｛［６−（７ −｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ−５−（プ ロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３ −イル）−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジ オキソル−４−イル）オキシ｝酢酸、メチルエステル ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）
］−（｛６−［７−ブロモ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリア
ゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソル−４−オール｝オキシ）酢酸、メ
チルエステル（方法Ｄ，０．８０ｇ）及び（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−（３，４
−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン、［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２，３
−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（方法Ｃ，０．６１ｇ）の混合物へ
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍｌ）を加えた。生じた溶液を
室温で１６時間撹拌してから、真空で濃縮した。精製（ＳｉＯ₂，溶出液として
イソヘキサン：酢酸エチル ３：１）により、表題化合物（０．７７ｇ）を無色
の泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）５９１（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）。

【００６３】 方法Ｃ （１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンア ミン、［Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１ ） 表題化合物は、ＷＯ９９０５１４３に記載の方法に従って製造され得る。

【００６４】 方法Ｄ ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−（｛６−［７−ブロモ−５−（ プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン− ３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３− ジオキソル−４−オール｝オキシ）酢酸、メチルエステル ブロモホルム（３０ｍｌ）中の［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］
−（｛６−［７−アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソル−４−オール｝オキシ）酢酸、メチ
ルエステル（方法Ｅ，１．１ｇ）及び亜硝酸イソアミル（２．４ｍｌ）を８０℃
で３０分加熱した。冷やした反応混合物を精製（ＳｉＯ₂，溶出液として酢酸エ
チル：イソヘキサン １：４）して、表題化合物（０．４４ｇ）を得た。ＭＳ（
ＡＰＣＩ）５０２／４（Ｍ＋Ｈ⁺），５０４（１００％）。

【００６５】 方法Ｅ ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−（｛６−［７−アミノ−５−（ プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン− ３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３− ジオキソル−４−オール｝オキシ）酢酸、メチルエステル ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−
［７−アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シ
クロペンタ−１，３−ジオキソル−４−オール（方法Ｆ，０．５０ｇ）の溶液へ
０℃でブチルリチウム（２．５Ｎ／ヘキサンの０．６２ｍｌ）を加えた。２０分
後、この懸濁液をＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホニルオキシ
酢酸メチルエステル（０．３４ｇ）（Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513 の
方法に従って製造）の溶液で処理した。生じた溶液を室温まで温めてから濃縮し
、精製（ＳｉＯ₂，溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン ４：６）して、表
題化合物（０．２５ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３９（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％
）。

【００６６】 方法Ｆ ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−（プロ ピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３− イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ キソル−４−オール ０．８８アンモニア（５ｍｌ）を含有する、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の［３ａ
Ｒ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−クロロ−５−（プロピルチ
オ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］
−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソル
−４−オール（方法Ｇ，１３．２ｇ）を２時間撹拌してから濃縮乾固させ、水と
酢酸エチルの間で残渣を分画した。有機物を乾燥させてから濃縮し、表題化合物
（１２．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）。

【００６７】 方法Ｇ ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−クロロ−５−（プロ ピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３− イル］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ キソル−４−オール アセトニトリル（１００ｍｌ）中の［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα
）］−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４
−イル］アミノ｝−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１
，３−ジオキソル−４−オール（方法Ｈ，２．０ｇ）の溶液へ亜硝酸イソアミル
（１．１ｍｌ）を加え、この溶液を７０℃で１時間加熱した。冷やした反応混合
物を濃縮して精製（ＳｉＯ₂，溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン １：３
）し、表題化合物（１．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ⁺，１
００％）。

【００６８】 方法Ｈ ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−｛［５−アミノ−６−クロ ロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−テトラヒドロ−２ ，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソル−４−オール 酢酸（１００ｍｌ）中の［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−
｛［６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］ア
ミノ｝テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキ
ソル−４−オール（方法Ｉ，２．７ｇ）の撹拌溶液へ鉄粉（３．０ｇ）を加えた
。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、半量まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し
、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して表題化合物（２．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）。

【００６９】 方法Ｉ ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−｛［６−クロロ−５−ニト ロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝テトラヒドロ−２， ２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソル−４−オール ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６
−アミノテトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオ
キソル−４−オール塩酸塩（方法Ｊ，１０．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（３５ｍｌ）の溶液を１時間撹拌した。この混合物を濾過し、この
溶液をＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロ
ピルチオ）ピリミジン（ＷＯ９７０３０８４，２５．６ｇ）の溶液へ１時間にわ
たり加え、さらに２時間撹拌した。溶媒量を真空で減らし、酢酸エチル（１００
０ｍｌ）を加えた。この混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、
精製（ＳｉＯ₂，溶出液としてイソヘキサン−酢酸エチル）し、表題化合物（１
４．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）。

【００７０】 方法Ｊ ［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−アミノテトラヒドロ−２， ２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソル−４−オール塩酸塩 ６Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）／メタノール（５００ｍｌ）中の［１Ｒ−（１α
，２β，３β，４α）］−２，３，４−トリヒドロキシシクロペンテニルイミド
二炭酸、ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（方法Ｋ，１７．４ｇ）を１
８時間撹拌した。この混合物を蒸発させてから、トルエン（４ｘ２００ｍｌ）と
ともに共沸させ、無色の粉末（８．７ｇ）を得た。この固形物を、２，２−ジメ
トキシプロパン（２５ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）を含有するアセトン（
２５０ｍｌ）に懸濁してから、還流下で２時間加熱した。この混合物を冷やし、
蒸発させ、トルエン（３ｘ２００ｍｌ）とともに共沸させた。残渣を２０％水性
酢酸に溶かし、２時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、トルエン（４ｘ２００
ｍｌ）とともに共沸させて、表題化合物（１０．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ
）１７４（Ｍ＋Ｈ⁺，１００％）。

【００７１】 方法Ｋ ［１Ｒ−（１α，２β，３β，４α）］−２，３，４−トリヒドロキシシクロペ ンテニルイミド二炭酸、ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル ＴＨＦ（５００ｍｌ）／水（５０ｍｌ）中の（１Ｒ−ｃｉｓ）−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニルイミド二炭酸（方
法Ｌ，１７．１ｇ）の溶液へＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（９．４ｇ）
に次いで、四酸化オスミウム（１０ｍｌ，ｔ−ブタノール中の２．５％溶液）を
加えた。この混合物を室温で４日間撹拌してから、亜硫酸水素ナトリウム（６．
０ｇ）で処理した。この懸濁液を珪藻土に通して濾過し、生成物を精製（ＳｉＯ₂ ，溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン １：１）し、表題化合物（１９．
１ｇ）を得た。

【００７２】

【化４】

【００７３】 方法Ｌ （１Ｒ−ｃｉｓ）−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテニルイミド二炭酸 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエーテル洗浄済み水素化ナトリウム（オイル中の６０％
分散液；０．３１ｇ）の懸濁液へ、イミド二炭酸ビス−（１，１−ジメチルエチ
ル）エステル（１．８４ｇ）を加えた。この混合物を４０℃で１時間撹拌した。
次いで、この混合物へ、周囲温度で（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−アセトキシ−２−シ
クロペンテン−１−オール（０．５ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（０．１８ｇ）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌し
てから精製（ＳｉＯ₂，溶出液として酢酸エチル：ヘキサン １：９）し、表題
化合物（０．９０ｇ）を無色の固形物として得た。

【００７４】

【化５】

【００７５】

【実施例２】 以下に、ヒトでの治療又は予防に使用される、結晶形及び／又は非晶形の式（
Ｉ）の化合物（以下、化合物Ｘ）を含有する、代表的な医薬剤形を示す： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １００ ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ） １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ ｗ／ｖペースト）２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ ５０ ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ） ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １．０ ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ） ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトース（Ｐｈ．Ｅｕｒ） ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ ｗ／ｖ １Ｎ 水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ ｗ／ｖ ０．１Ｎ 塩酸 （ｐＨ７．６へ調整） ポリエチレングリコール ４００ ４．５％ ｗ／ｖ 注射水 １００％へ （ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ ｗ／ｖ リン酸ナトリウム ＢＰ ３．６％ ｗ／ｖ ０．１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ ｖ／ｖ 注射水 １００％へ （ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６へ緩衝化）
化合物Ｘ ０．１％ ｗ／ｖ リン酸ナトリウム ＢＰ ２．２６％ ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール ４００ ３．５％ ｗ／ｖ 注射水 １００％へ 註： 上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られている従来法により得られる。錠剤（
ａ）〜（ｃ）は、従来手段により、例えば酢酸セルロースフタル酸塩のコーティ
ング剤を施して腸溶外皮化してもよい。

【００７６】 ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ３００若しくは
４００分光計で測定した；ＮＭＲデータは、主要な診断用プロトンについてデル
タ値の形式で引用され、他に明記しなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ−ｄ₆）を溶媒として使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示される；例えば、それはプロトンＮ
ＭＲスペクトル中でロータマーの存在を示し、主要ロータマーの化学シフトだけ
が引用される；カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで示される。

【００７７】 質量スペクトル（ＭＳ）は、以下のように測定した：ＥＩスペクトルは、ＶＧ
７０−２５０Ｓ若しくはＦｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ Ｉｎｃｏｓ−ＸＬ分光計で
入手し、ＦＡＢスペクトルは、ＶＧ７０−２５０ＳＥＱ分光計で入手し、ＥＳＩ
及びＡＰＣＩスペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ ＳＳＱ７０００若しく
はＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計で入手した。

【００７８】 調製用ＨＰＬＣ分離は、全般に、ＢＤＳＣ−１８逆相シリカを充填したＮｏｖ
ａｐａｋ（登録商標）、Ｂｏｎｄａｐａｋ（登録商標）、又はＨｙｐｅｒｓｉｌ
（登録商標）カラムを使用して実施した。

【００７９】 フラッシュクロマトグラフィー（実施例では、（ＳｉＯ₂）として示される）
は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｍａｔｒｉｘシリカ、３５〜７０μｍを使用して行なった。 略号 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折 ＤＳＣ 示差走査熱量測定

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１．１は、フィリップスのＸ’Ｐｅｒｔ ＭＰＤ機器を、θ−θ配置で、１
°〜４０°２θの走査範囲にわたり、０．０２°２θ増分につき２〜５秒の露出
で使用して得られた、多型ＩのＸ線回折パターンである。Ｘ線は、４０ｋＶと５
０ｍＡで作動する銅ロングファイン（long-fine）集束管により発生させた。Ｘ
線の波長は１．５４０６Ａ（オングストローム）であった。 図１．２は、ジーメンスのＤ５０００機器を、θ−θ配置で、２°〜３０°２
θの走査範囲にわたり、０．０２°２θ増分につき４秒の露出で使用して得られ
た、多型ＩＩのＸ線回折パターンである。Ｘ線は、４５ｋＶと４０ｍＡで作動す
る銅ロングファイン（long-fine）集束管により発生させた。Ｘ線の波長は１．
５４０６Ａ（オングストローム）であった。約１０ｍｇの化合物を置いたゼロ・
バックグラウンドを使用してデータを収集した。このホルダーは、非回折面に沿
って切削されてから、光学的に平面の仕上げにまで研磨された、単結晶のシリコ
ンから製造された。この表面へのＸ線の入射は、ブラッグ消光により無効とされ
た。 図１．３は、ジーメンスのＤ５０００機器を上記のように使用して得られた、
多型ＩＩＩのＸ線回折パターンである。 図１．４は、ジーメンスのＤ５０００機器を上記のように使用して得られた、
多型ＩＶのＸ線回折パターンである。 図１．５は、ジーメンスのＤ５０００機器を上記のように使用して得られた、
フォームαのＸ線回折パターンである。

【図２】 図２は、パーキン・エルマーＤＳＣ７装置を使用して得られた、多型Ｉ、ＩＩ
、ＩＩＩ及びＩＶとフォームαのＤＳＣグラフを示す。パンのタイプは、穿孔し
た蓋の付いたアルミニウムであった。サンプル重量は１〜３ｍｇであった。この
方法は、窒素ガス流（３０ｍｌ／分）の下で実施し、試験した温度範囲は３０℃
〜３２５℃であり、１０℃／分の一定速度で温度を増加させた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 9/14 9/14 11/06 11/06 13/02 13/02 13/12 13/12 25/00 25/00 25/06 25/06 29/00 29/00 35/00 35/00 35/04 35/04 41/00 41/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラッセン，ボー スウェーデン国エス−151 85 セーデル テルイエ，アストラゼネカ・エアル・オ ー・デー・セーデルテルイエ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE05 FF01 GG04 GG06 HH01 4C086 AA01 AA03 AA04 CB08 GA15 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA03 NA14 ZA02 ZA08 ZA36 ZA40 ZA44 ZA45 ZA51 ZA52 ZA54 ZA59 ZA68 ZA81 ZB11 ZB26 ZB35 ZC33

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 の実質的に結晶形の化合物。
2. 【請求項２】 実質的に無水形で存在する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化
   合物。
3. 【請求項３】 高強度の特定ピークを５．３°（±０．１°）、２０．１°
   （±０．１°）、２０．７°（±０．１°）、２１．０°（±０．１°）、及び
   ２１．３°（±０．１°）２θに含有するＸ線粉末回折パターンにより特性決定
   される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 【請求項４】 特定ピークを５．３°（±０．１°）、８．０°（±０．１
   °）、９．６°（±０．１°）、１３．９°（±０．１°）、１５．３°（±０
   ．１°）、２０．１°（±０．１°）、２０．７°（±０．１°）、２１．０°
   （±０．１°）、２１．３°（±０．１°）、２６．２°（±０．１°）、及び
   ２７．５°（±０．１°）２θに含有するＸ線粉末回折パターンにより特性決定
   される、請求項１〜３に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】 １４６〜１５２℃の範囲にある融解開始点を有する示差走査
   熱量測定曲線により特性決定される、請求項１、３、又は４のいずれか１項に記
   載の式（Ｉ）の化合物。
6. 【請求項６】 高強度の特定ピークを５．５°（±０．１°）、１３．５°
   （±０．１°）、１８．３°（±０．１°）、２２．７°（±０．１°）、及び
   ２４．３°（±０．１°）２θに含有するＸ線粉末回折パターンにより特性決定
   される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. 【請求項７】 特定ピークを５．５°（±０．１°）、６．８°（±０．１
   °）、１０．６°（±０．１°）、１３．５°（±０．１°）、１４．９°（±
   ０．１°）、１８．３°（±０．１°）、１９．２°（±０．１°）、２２．７
   °（±０．１°）、２４．３°（±０．１°）、及び２７．１°（±０．１°）
   ２θに含有するＸ線粉末回折パターンにより特性決定される、請求項１又は６に
   記載の式（Ｉ）の化合物。
8. 【請求項８】 １３６〜１３９℃の範囲にある融解開始点を有する示差走査
   熱量測定曲線により特性決定される、請求項１〜６、又は７のいずれか１項に記
   載の式（Ｉ）の化合物。
9. 【請求項９】 高強度の特定ピークを１４．０°（±０．１°）、１７．４
   °（±０．１°）、１８．４°（±０．１°）、２１．４°（±０．１°）、及
   び２４．１°（±０．１°）２θに含有するＸ線粉末回折パターンにより特性決
   定される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
10. 【請求項１０】 特定ピークを５．６°（±０．１°）、１２．５°（±０
    ．１°）、１４．０°（±０．１°）、１７．４°（±０．１°）、１８．４°
    （±０．１°）、２１．４°（±０．１°）、２２．２°（±０．１°）、２２
    ．９°（±０．１°）、２４．１°（±０．１°）、及び２４．５°（±０．１
    °）２θに含有するＸ線粉末回折パターンにより特性決定される、請求項１又は
    ９に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. 【請求項１１】 １２７〜１３２℃の範囲にある融解開始点を有する示差走
    査熱量測定曲線により特性決定される、請求項１、９、又は１０のいずれか１項
    に記載の式（Ｉ）の化合物。
12. 【請求項１２】 高強度の特定ピークを４．９°（±０．１°）、９．２°
    （±０．１°）、１１．６°（±０．１°）、１５．６°（±０．１°）、及び
    １６．４°（±０．１°）２θに含有するＸ線粉末回折パターンにより特性決定
    される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
13. 【請求項１３】 特定ピークを４．９°（±０．１°）、６．０°（±０．
    １°）、９．２°（±０．１°）、１１．６°（±０．１°）、１２．８°（±
    ０．１°）、１５．６°（±０．１°）、１６．４°（±０．１°）、１７．２
    °（±０．１°）、及び１８．１°（±０．１°）２θに含有するＸ線粉末回折
    パターンにより特性決定される、請求項１又は１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
14. 【請求項１４】 約１３９℃に融解開始点を有する示差走査熱量測定曲線に
    より特性決定される、請求項１、１２、又は１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ
    ）の化合物。
15. 【請求項１５】 実質的に非晶形の式（Ｉ）の化合物。
16. 【請求項１６】 水和物の形態である、式（Ｉ）の化合物。
17. 【請求項１７】 請求項６〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と
    請求項９〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物との混合物。
18. 【請求項１８】 式（Ｉ）の化合物が、低級アルキルアセテート、低級アル
    キルアルコール、脂肪族及び芳香族の炭化水素、ジアルキルエーテル、ジアルキ
    ルケトン、アセトニトリル、水、又はこれらの混合物の群から選択される溶媒か
    ら結晶化される、請求項１に記載の化合物の製造法。
19. 【請求項１９】 溶媒が、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、イ
    ソオクタン、アセトニトリル、水、又はこれらの混合物の群から選択される、請
    求項１８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 溶媒が、メタノール及び水の混合物、エタノール、酢酸エ
    チル、エタノール及び水の混合物、イソプロパノール及び水の混合物、酢酸エチ
    ル及びイソオクタンの混合物、及びアセトニトリルの群から選択される、請求項
    １９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 溶媒がメタノール及び水の混合物である請求項１８〜２０
    のいずれか１項による、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物の製造法。
22. 【請求項２２】 （結晶）種を使用する、請求項３〜５のいずれか１項に記
    載の化合物の製造法。
23. 【請求項２３】 請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物を融かすこと
    によって種が製造される、請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 溶媒が酢酸エチルである請求項１８〜２０のいずれか１項
    による、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造法。
25. 【請求項２５】 溶媒がアルコールである請求項１８〜２０のいずれか１項
    による、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造法。
26. 【請求項２６】 式（Ｉ）の化合物をＩＰＡ／水溶媒系において５〜６５℃
    の温度でスラリー化させる工程を含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の
    化合物の製造法。
27. 【請求項２７】 溶媒がアセトニトリルである請求項１８〜２０のいずれか
    １項による方法を含む、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物の製造
    法。
28. 【請求項２８】 医薬品としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか
    １項に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を製剤的に
    許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含んでなる医薬組成物。
30. 【請求項３０】 冠動脈、脳血管、又は末梢血管の疾患を有する患者におけ
    る動脈血栓合併症の予防に使用される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の
    化合物を含んでなる医薬組成物。
31. 【請求項３１】 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の、冠動脈
    、脳血管、又は末梢血管の疾患を有する患者における動脈血栓合併症の予防に使
    用される医薬品の製造における使用。
32. 【請求項３２】 冠動脈、脳血管、又は末梢血管の疾患を有する患者におけ
    る動脈血栓合併症の治療若しくは予防の方法であって、そのような障害に罹患し
    ているか又はそれに罹りやすいヒトへ、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の
    化合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。