ES2384708T3 - Nueva forma cristalina y amorfa de un compuesto de triazolo(4,5-D)pirimidina - Google Patents
Nueva forma cristalina y amorfa de un compuesto de triazolo(4,5-D)pirimidina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2384708T3 ES2384708T3 ES04015299T ES04015299T ES2384708T3 ES 2384708 T3 ES2384708 T3 ES 2384708T3 ES 04015299 T ES04015299 T ES 04015299T ES 04015299 T ES04015299 T ES 04015299T ES 2384708 T3 ES2384708 T3 ES 2384708T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- polymorph
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 claims description 7
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091007262 P2T receptors Proteins 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102200121704 rs11528010 Human genes 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWFSKWMXGJLZBE-UHFFFAOYSA-N 6ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-ol Chemical compound O1COC2C(O)=CC=C21 CWFSKWMXGJLZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N [(1r,4s)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@H](O)C=C1 IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- PPYPHCLFWPCGAU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(trifluoromethylsulfonyloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COS(=O)(=O)C(F)(F)F PPYPHCLFWPCGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- COEHCPYENSUXFK-WDEREUQCSA-N tert-butyl n-[(1r,4s)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1C[C@H](O)C=C1 COEHCPYENSUXFK-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I)
Description
Nueva forma cristalina y amorfa de un compuesto de triazolo(4,5-D)pirimidina.
La presente invención se refiere a formas de un compuesto químico, en particular a formas cristalinas, más particularmente cuatro formas cristalinas. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de tales formas, a composiciones farmacéuticas que comprende el compuesto en forma cristalina, y al uso terapéutico de tales formas.
En la formulación de composiciones farmacéuticas, es importante que la sustancia farmacéutica esté en una forma en la que se pueda manipular y procesar convenientemente. Esto es importante no sólo desde el punto de vista de la obtención de un procedimiento de fabricación comercialmente viable, sino también desde el punto de la fabricación posterior de formulaciones farmacéuticas que comprendan el compuesto activo. La estabilidad química, la estabilidad del estado sólido, y el periodo de caducidad de los ingredientes activos son también factores muy importantes. La sustancia farmacéutica, y las composiciones que la contienen, debe ser capaz de ser almacenada eficazmente durante periodos de tiempo apreciables, sin mostrar ningún cambio significativo en las características físico-químicas de los componentes activos (por ejemplo, su composición química, su densidad, su higroscopia y su solubilidad). Además, es importante también ser capaz de proporcionar un fármaco en una forma tan pura como sea posible. A este respecto, los materiales amorfos pueden presentar problemas significativos. Por ejemplo, tales materiales son típicamente más difíciles de manipular y de formular que el material cristalino, mantienen una solubilidad poco fiable, y se encuentra que a menudo son inestables y químicamente impuros. La persona experta apreciará que, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma cristalina estable, los problemas anteriores se pueden resolver. De este modo, en la fabricación de composiciones farmacéuticas comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables, es deseable, siempre que sea posible, proporcionar un fármaco en una forma sustancialmente cristalina y estable. Sin embargo, se ha de señalar que esta meta no siempre se puede lograr. De hecho, típicamente, no es posible predecir, a partir de la sola estructura molecular, cuál será el comportamiento de la cristalización de un compuesto, y éste sólo se puede determinar habitualmente de forma empírica.
La adhesión y agregación plaquetaria son sucesos iniciadores en la trombosis arterial. Aunque el proceso de adhesión plaquetaria a la superficie subendotelial puede tener un papel importante a desempeñar en la reparación de las paredes dañadas de los vasos, la agregación plaquetaria que ésta inicia puede provocar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales, conduciendo a sucesos con elevada morbilidad, tales como infarto de miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones usadas para prevenir o aliviar estas patologías, tales como la trombolisis y la angioplastia, también está comprometido por la oclusión o reoclusión mediada por plaquetas.
Se ha encontrado que el adenosin-5’-difosfato (ADP) actúa como un mediador clave de la trombosis. La agregación plaquetaria inducida por ADP está mediada por el subtipo del receptor P2T localizado en la membrana plaquetaria. El receptor P2T (también conocido como P2YADP o P2TAC) está implicado principalmente en la mediación de la agregación/activación plaquetaria, y es un receptor acoplado a una proteína G que aún no se ha clonado. Las características farmacológicas de este receptor se han descrito, por ejemplo, en las referencias de Humphries et al., Br.
J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 y Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Recientemente se ha demostrado que los antagonistas en este receptor ofrecen mejoras significativas con respecto a otros agentes antitrombóticos (véase J. Med. Chem. (1999) 42, 213). La Solicitud de Patente Internacional WO 9905143 describe genéricamente una serie de compuestos de triazolo[4,5-d]pirimidina que tienen actividad como antagonistas de P2T (P2YADP o P2TAC). El compuesto de fórmula (I) (como se representa más abajo) también está abarcada por el alcance genérico de la Solicitud de Patente Internacional WO 9905143, pero no está descrita específicamente allí. Este compuesto muestra una potencia elevada como antagonista de P2T (P2YADP o P2TAC). También tiene una estabilidad metabólica y una biodisponibilidad sorprendentemente elevadas.
En consecuencia, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I): en una forma sustancialmente cristalina.
El compuesto de fórmula (I) se denomina convencionalmente: {1S-[1
,2
,3
(1S*,2R*),5
]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol.
El compuesto de fórmula (I) puede existir en cuatro formas sustancialmente cristalinas diferentes, denominadas aquí como polimorfo I, polimorfo II, polimorfo III, polimorfo IV. Un polimorfo es una forma cristalina particular de un compuesto. Las diferentes propiedades físicas de las formas polimórficas con respecto entre sí, y con respecto al estado amorfo, pueden influir notablemente en el procesamiento químico y farmacéutico de un compuesto, particularmente cuando el compuesto se prepara o se usa a escala industrial.
En un aspecto de la invención, la forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) está en forma de Polimorfo I, Polimorfo II, Polimorfo III y/o Polimorfo IV.
En un aspecto alternativo de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo I.
En otro aspecto de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo II.
En un aspecto adicional de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo III.
En un aspecto adicional de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo IV.
En una forma amorfa, el orden tridimensional de intervalo largo que existe normalmente en una forma cristalina (por ejemplo, en un polimorfo) no existe y las posiciones de las moléculas relativas unas respecto de otras en la forma amorfa son esencialmente aleatorias (véase B. C. Hancock and G. Zografi, J. Pharm. Sci. (1997) 86 1). La forma amorfa del compuesto de fórmula (I) se denomina Forma α.
Se ha aislado el compuesto de fórmula (I) en formas cristalina y amorfa. Esta formas pueden existir sustancial o esencialmente libres de agua (formas “anhidras”). Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporciona una forma anhidra del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina. Mediante el uso de la expresión “sustancialmente pura y esencialmente en forma anhidra”, no se excluye la presencia de algo de disolvente, incluyendo agua, dentro de la
estructura reticular cristalina, o fuera de la estructura reticular cristalina. Una forma anhidra tiene menos de 0,4 moléculas de agua por moléculas de compuesto (está hidratada menos del 40%). Preferiblemente, la forma anhidra contiene menos de 0,1 moléculas de agua por moléculas de compuesto.
Los polimorfos I, II, III y IV se pueden distinguir haciendo referencia a su comienzo de fusión, a sus patrones de difracción de rayos X en polvo, y/o a sus datos de rayos X de cristal único.
El polimorfo I tiene un comienzo de fusión en el intervalo de 146-152ºC, por ejemplo alrededor de 151ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma anhidra.
El polimorfo II tiene un comienzo de fusión en el intervalo de 136-139ºC, por ejemplo alrededor de 137,5ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma anhidra.
El polimorfo III tiene un comienzo de fusión en el intervalo de 127-132ºC, por ejemplo alrededor de 132ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma anhidra.
El polimorfo IV tiene un comienzo de fusión que es típicamente alrededor de 139ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma anhidra.
La forma
sufre típicamente una transición vítrea seguida de cristalización en una de las formas de Polimorfo, por ejemplo en el Polimorfo II, antes de la fusión.
Los puntos de fusión se determinaron usando calorimetría diferencial de barrido (DSC), usando un instrumento Perkin Elmer DSC7. El comienzo de la fusión se define como el punto en el que se produce un cambio significativo de la línea base, y se midió mediante el programa de ordenador Pyris de Perkin Elmer. Se apreciará que se pueden dar lecturas alternativas de punto de fusión mediante otros tipos de equipos, o usando condiciones diferentes de las descritas aquí. Por tanto, las cifras dadas no se han de tomar como valores absolutos. La persona experta sabrá que el valor preciso del punto de fusión estará influido por la pureza del compuesto, por el peso de la muestra, por la velocidad de calentamiento, y por el tamaño de las partículas.
El Polimorfo II, cuando es sustancialmente puro y está en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de
rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2
de 5,5º (
0,1º), 13,5º (
0,1º),
18,3º ( 0,1º), 22,7º ( 0,1º) y 24,3º ( 0,1º). Más preferiblemente, el Polimorfo II, sustancialmente puro y en forma
esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de 2
de 5,5º ( 0,1º), 6,8º ( 0,1º), 10,6º ( 0,1º), 13,5º ( 0,1º), 14,9º ( 0,1º), 18,3º ( 0,1º), 19,2º ( 0,1º), 22,7º ( 0,1º), 24,3º
( 0,1º) y 27,1º ( 0,1º).
El Polimorfo III, cuando es sustancialmente puro y está en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de
rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2
de 14,0º ( 0,1º), 17,4º (
0,1º),
18,4º ( 0,1º), 21,4º ( 0,1º) y 24,1º ( 0,1º). Más preferiblemente, el Polimorfo III, sustancialmente puro y en forma
esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de 2
de 5,6º ( 0,1º), 12,5º ( 0,1º), 14,0º ( 0,1º), 17,4º ( 0,1º), 18,4º ( 0,1º), 21,4º ( 0,1º), 22,2º ( 0,1º), 22,9º ( 0,1º), 24,1º
El Polimorfo IV, cuando es sustancialmente puro y está en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2 de 4,9º ( 0,1º), 9,2º ( 0,1º),
11,6º ( 0,1º), 15,6º ( 0,1º) y 16,4º ( 0,1º). Más preferiblemente, el Polimorfo IV, sustancialmente puro y en forma
esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de 2
de 4,9º ( 0,1º), 6,0º ( 0,1º), 9,2º ( 0,1º), 11,6º ( 0,1º), 12,8º ( 0,1º), 15,6º ( 0,1º), 16,4º ( 0,1º), 17,2º ( 0,1º), y 18,1º
( 0,1º).
La forma
, cuando es sustancialmente pura y está esencialmente en forma anhidra, tiene un patrón de difracción de
rayos X en polvo que no contiene picos pronunciados.
Los datos de difracción de rayos X para el Polimorfo II, Polimorfo III, Polimorfo IV y para la Forma
se obtuvieron
usando un equipo Siemens D5000. Los datos de difracción de rayos X para el Polimorfo I se obtuvieron usando un
aparato Philips X’Pert MPD. Se apreciará que diferentes equipos y/o condiciones pueden dar como resultado que se
generen datos ligeramente diferentes. Por tanto, las cifras dadas no se han de tomar como valores absolutos.
En un aspecto alternativo de la invención, se puede formar una forma solvatada, por ejemplo una forma hidratada (un
“hidrato”). Por lo tanto, en este aspecto de la invención, se proporciona un hidrato del compuesto de fórmula (I) en una
forma cristalina. Un hidrato tiene 0,8 o más moléculas de agua por molécula de compuesto (está hidratado un 80% o
más). Un semihidrato tiene entre 0,4 y 0,8 moléculas de agua por molécula de compuesto (está hidratado un 40-80%).
Se proporciona cualquier mezcla de formas cristalinas y/o amorfas del compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, la
mezcla es de Polimorfo I, Polimorfo II, Polimorfo III, Polimorfo IV y/o Forma
Más preferiblemente, la invención proporciona cualquier mezcla de Polimorfo II y Polimorfo III.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la producción de una forma cristalina del compuesto de fórmula (I) mediante cristalización del compuesto de fórmula (I) en un disolvente adecuado. Preferiblemente, el disolvente se selecciona del grupo: etanol, acetato de etilo, iso-propanol, iso-octano, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente se selecciona del grupo: etanol, acetato de etilo, iso-propanol, iso-octano, agua, o una mezcla de los mismos. De forma adecuada, el disolvente se selecciona del grupo: una mezcla de metanol y agua, etanol, acetato de etilo, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de iso-propanol y agua, una mezcla de acetato de etilo e iso-octano, y acetonitrilo.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante métodos análogos a los descritos en el documento WO 9905143.
Para iniciar la cristalización, se puede necesitar sembrar un cristal o cristales del compuesto de fórmula (I). Puede ser necesario sembrar con el polimorfo requerido, para obtener el polimorfo de elección. La cristalización del compuesto de fórmula (I) en un disolvente adecuado se puede lograr alcanzando la sobresaturación, por ejemplo mediante enfriamiento, mediante evaporación del disolvente, y/o mediante adición de un antidisolvente (un disolvente en el que el compuesto de fórmula (I) es muy poco soluble; los ejemplos de antidisolventes adecuados incluyen heptano o isooctano). Las temperaturas y tiempos de cristalización variarán dependiendo de la concentración del compuesto en disolución, del sistema de disolvente usado, y del método de cristalización adoptado.
El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina se puede aislar de la mezcla de reacción anterior usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante decantación, filtración o centrifugación. De forma similar, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina se puede secar según procedimientos bien conocidos.
Se puede realizar una etapa o etapas de recristalización opcionales usando los mismos sistemas de disolventes, u otros diferentes, para reducir el contenido de impurezas adicionales, tales como material amorfo, de impurezas químicas, o para convertir la forma cristalina de un polimorfo en otro polimorfo, o en una forma hidratada o anhidra. Además, se puede realizar una etapa de acondicionamiento, exponiendo el sólido a humedad elevada, a fin de eliminar material amorfo.
Preferiblemente, la cristalización se lleva a cabo directamente en la disolución de la reacción. Como alternativa, la cristalización se realiza en una disolución posterior.
Se proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo I, que comprende obtener unos pocos cristales de siembra del Polimorfo I a partir del crecimiento lento de cristales de Polimorfo I obtenido de una masa fundida de Polimorfo II, y usar todo ello para sembrar una mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula (I) y un sistema disolvente mezclado adecuado, tal como metanol/agua.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo II, que comprende cristalizar en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo.
Se proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo III, que comprende cristalizar en un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol o alcohol isopropílico (IPA), en particular sembrando con cristales de Polimorfo III, o suspendiendo un compuesto fórmula (I) en un disolvente adecuado, tal como IPA.
Se proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo IV, que comprende cristalizar en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, en particular sembrando con cristales de Polimorfo IV, o suspendiendo un compuesto fórmula (I) en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo.
Se proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo III sustancialmente libre de Polimorfo II, que comprende, por ejemplo, suspender un compuesto de fórmula (I) en un sistema disolvente de alcohol alifático de C1-6/agua (preferiblemente IPA/agua), a una temperatura de 5-65ºC durante 1-10 días.
Se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) en forma sustancialmente amorfa, que comprende liofilizar o secar por pulverización una disolución de un compuesto de fórmula (I) en un sistema disolvente adecuado, por ejemplo etanol/agua.
La expresión “sustancialmente libre” se refiere a menos de 10% del otro polimorfo, preferiblemente menos de 5%.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto obtenible mediante cualquiera de los procedimientos mencionados anteriormente.
El compuesto de fórmula (I), en forma cristalina y/o amorfa, actúa como antagonista del receptor de P2T (P2YADP o P2TAC). En consecuencia, el compuesto de fórmula (I), en forma cristalina y/o amorfa, es útil en terapia, incluyendo terapia de combinación. En particular, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina está indicado para uso en el tratamiento o profilaxis de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia venosa periférica. Las complicaciones trombóticas arteriales pueden incluir angina inestable, complicaciones trombóticas arteriales primarias de ateroesclerosis tales como apoplejía trombótica o embólica, ataques isquémicos transitorios, insuficiencia venosa periférica, infarto de miocardio con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debidas a intervenciones en enfermedad ateroesclerótica tal como angioplastia, incluyendo angioplastia coronaria (PTCA), endoarteriectomía, colocación de una endoprótesis vascular (stent), cirugía coronaria y otra cirugía de injerto vascular, complicaciones trombóticas de daño quirúrgico o mecánico tal como rescate de tejido tras trauma accidental o quirúrgico, cirugía de reconstrucción que incluye colgajos de piel y de músculo, patologías con un componente trombótico/de consumo plaquetario difuso, tal como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome disneico agudo del adulto, síndrome antifosfolipídico, trombocitopenia inducida por heparina, y preeclampsia/eclampsia,
o trombosis venosa tal como trombosis de venas profundas, enfermedad venooclusiva, patologías hematológicas tales como enfermedad mieloproliferativa, incluyendo trombocitemia, drepanocitosis; o en la prevención de la activación plaquetaria in vivo inducida mecánicamente, tal como circulación extracorporal y oxigenación extracorporal de las membranas (prevención de microtromboembolias), activación plaquetaria in vitro inducida mecánicamente, tal como se usa en la conservación de productos sanguíneos, por ejemplo concentrados de plaquetas, u oclusión de la derivación, tal como en la diálisis renal y en la plasmaféresis, trombosis como consecuencia de daño/inflamación vascular, tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad intestinal inflamatoria, y rechazo de órganos, patologías tales como migraña, fenómeno de Raynaud, patologías en las que las plaquetas pueden contribuir al proceso de la enfermedad inflamatoria subyacente en la pared vascular, tal como formación/progresión de placas ateromatosas, estenosis/restenosis y en otras patologías inflamatorias tales como asma, en las que las plaquetas y los factores derivados de plaquetas están implicados en el proceso de la enfermedad inmunológica. Otras indicaciones incluyen el tratamiento de trastornos del SNC, y la prevención del crecimiento y diseminación de tumores.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma cristalina para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Según una característica adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma cristalina para uso como medicamento. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina se usa como medicamento para antagonizar el receptor de P2T (P2YADP o P2TAC) en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina se usa como medicamento para tratar o prevenir complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, o insuficiencia venosa periférica, en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Según la invención, se proporciona adicionalmente el uso del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina en la fabricación de un medicamento para uso como un antagonista del receptor de P2T (P2YADP o P2TAC). En particular, se proporciona además el uso del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, o insuficiencia venosa periférica.
El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa se puede administrar tópicamente, por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias, en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de HFA y formulaciones en polvo; o sistémicamente, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones parenterales estériles, mediante administración subcutánea, o mediante administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente.
El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa se puede administrar por sí mismo, o como una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I), en forma cristalina y/o amorfa, en combinación con un diluyente, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, se proporciona, como una característica adicional de la invención, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I), en forma cristalina y/o amorfa, en asociación con un diluyente, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se prefieren particularmente las composiciones que no contienen ningún material capaz de provocar una reacción adversa, tal como una reacción alérgica adversa.
Las formulaciones en polvo secas, y los aerosoles de HFA a presión, del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, se pueden administrar mediante inhalación oral o nasal. Para la inhalación, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa se puede, de forma deseable, dividir finamente. El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, se puede administrar también por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de una dosis única, o de múltiples dosis, y puede ser un inhalador de polvo seco para respiración mecánica.
Una posibilidad es mezclar el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, finamente dividido, con una sustancia que haga de vehículo, por ejemplo un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los vehículos adecuados incluyen azúcares y almidón. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, finamente dividido, se puede recubrir con otra sustancia. La mezcla en polvo también se puede dispensar en cápsulas de gelatina duras, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado se puede cargar en el depósito para fármaco de un inhalador de múltiples dosis, por
ejemplo, el conocido como Turbohaler , en el que una unidad de dosificación mide la dosis deseada, la cual es inhalada entonces por el paciente. Con este sistema se administra el paciente el compuesto activo de fórmula (I) con o sin sustancia vehículo. La composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa puede estar conveniente en comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, para la administración oral; en disoluciones y suspensiones parenterales o subcutáneas estériles, para la administración parenteral; o en supositorios, para la administración rectal.
Para la administración oral, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa se puede mezclar con un adyuvante o con un vehículo, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina, y similar, y después se puede comprimir en comprimidos. Si se necesitan comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden recubrir con una disolución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similar. Como alternativa, el comprimido se puede recubrir con un polímero adecuado, disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil, o en un disolvente acuoso.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blandas, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa se puede mezclar, por ejemplo, con un aceite vegetal o con polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener gránulos del compuesto usando cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente para comprimidos, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa, o gelatina. También, las cápsulas de gelatina duras se pueden rellenar con formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones que contienen el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerina y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina, y carboximetilcelulosa como agente espesante, y otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
La Figura 1.1 es un patrón de difracción de rayos X para el Polimorfo I, que se obtuvo usando un aparato
Philips X’Pert MPD en una configuración en un intervalo de barrido de 2 de 1º a 40º, con 2 ó 5 segundos de exposición por 0,02º de incremento de 2 . Los rayos X se generaron mediante un tubo de foco fino largo de cobre, que funciona a 40kV y 50mA. La longitud de onda de los rayos X fue 1,5406
La Figura 1.2 es un patrón de difracción de rayos X para el Polimorfo II, obtenido usando un aparato Siemens
de silicio, que se había cortado a lo largo de un plano que no difracta, y después se pulió hasta un acabado ópticamente plano. Los rayos X incidentes sobre esta superficie se anularon por la extinción de Bragg.
La Figura 1.3 es un patrón de difracción de rayos X para el Polimorfo III, obtenido usando un aparato Siemens D5000 como se describe anteriormente.
La Figura 1.4 es un patrón de difracción de rayos X para el Polimorfo IV, obtenido usando un aparato Siemens D5000 como se describe anteriormente.
La Figura 1.5 es un patrón de difracción de rayos X para la Forma
, obtenido usando un aparato Siemens D5000 como se describe anteriormente.
La Figura 2 muestra las gráficas de DSC para el Polimorfo I, II, III y IV, y para la Forma
, obtenidas usando un instrumento Perkin Elmer DSC 7. El tipo de bandeja fue de aluminio con una tapa agujereada. El peso de la muestra fue 1 a 3 mg. El procedimiento se llevó a cabo en una corriente de nitrógeno gaseoso (30 ml/min.), y el intervalo de temperaturas estudiado fue 30ºC hasta 325ºC, a una velocidad constante de incremento de temperatura de 10ºC por minuto.
Se debe observar que el análisis de las muestras con granos por encima de tamaños de 30 micrómetros y relaciones de aspecto no unitario puede afectar a la intensidad relativa de los picos. La persona experta también notará que la posición de las reflexiones se ve afectada por la altura precisa a la que se apoya la muestra en el difractómetro, y a la calibración cero del difractómetro. La planaridad de la superficie de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Por tanto, los datos del patrón de difracción presentados no se han de tomar como valores absolutos.
La invención se puede ilustrar mediante los siguientes Ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
{1S-[1
,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirimidin3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol en forma de Polimorfo I
Parte 1
El compuesto de fórmula (I) en forma de Polimorfo II (2 mg) se calentó y se enfrió en un DSC de la siguiente manera: 35 hasta 143 hasta 35 hasta 148 hasta 35 hasta 148 hasta 35ºC. Este proceso de recocido dio como resultado la cristalización de Polimorfo I puro como se indica mediante DSC.
Parte 2
Se cristalizó a 30ºC una disolución que comprende el compuesto de fórmula (I), 5 ml/g de metanol y 7,3 ml/g de agua, y una pequeña cantidad de semillas de Polimorfo I. Se confirmó mediante XRPD y DSC que se había formado Polimorfo I sustancialmente puro.
Ejemplo 2
{1S-[1
,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirimidin3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol en forma de Polimorfo II
Se añadió cloroformo (150
l) a 45 mg del compuesto de fórmula (I), y la mezcla se calentó hasta disolución sobre un baño de vapor de agua. La disolución resultante se dejó cristalizar toda la noche, y se secó en nitrógeno circulante. El análisis mediante XRPD y DSC confirmó que se había formado Polimorfo II sustancialmente puro.
Ejemplo 3
{1S-[1
,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirimidin3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol en forma de Polimorfo III
Se añadió etanol (200
l) a 10 mg del compuesto de fórmula (I), y la mezcla se calentó hasta disolución sobre un baño de vapor de agua. La disolución resultante se dejó cristalizar toda la noche. El análisis mediante XRPD y DSC confirmó que se había formado una mezcla de Polimorfos II y III. Este material se usó para sembrar una preparación a mayor escala: se suspendieron 191 mg de Polimorfo II en 1 ml de una disolución acuosa al 50% de isopropanol. A esta suspensión, se añadieron 15 mg de semillas de Polimorfo II/III. Después de 2 días, se produjo la conversión completa en Polimorfo III, como se muestra mediante XRPD.
Ejemplo 4
{1S-[1
,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirimidin3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol en forma de Polimorfo IV
Se añadió acetonitrilo (0,12 ml) a 10 mg del compuesto de fórmula (I), y la mezcla se calentó hasta disolución sobre un baño de vapor de agua. La disolución tibia se dejó enfriar lentamente en una camisa de agua caliente. Los cristales resultantes se secaron en nitrógeno. El análisis mediante XRPD indicó que éste era un polimorfo distinto.
Ejemplo de referencia 1
{1S-[1
,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3
H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirimidin3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol predominantemente en forma de Forma El compuesto de fórmula (I) (218 mg) se disolvió en una disolución acuosa al 50% de etanol (24 ml). A esta disolución se añadieron gota a gota otros 14,5 ml de agua. La disolución saturada resultante se liofilizó entonces usando un instrumento Virtis, en las siguientes condiciones (vacío 2170 mT, tiempo del experimento 20,2 horas, temperatura de condensación –52ºC, temperatura ambiente 20,3ºC).
Ejemplo de referencia 2
{1S-[1
,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol
Se agitó a temperatura ambiente, durante 30 minutos, una disolución de {3aR-[3a
,4
,6
(1R*,2S*),6a
]}-2-[6-({7-[2(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il}tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta1,3-dioxol-4-il)oxi]etanol (Método A, 0,59 g) en ácido trifluoroacético (15 ml) y agua (15 ml). La mezcla de reacción se añadió con cuidado a una disolución de bicarbonato de sodio (21 g) en agua (150 ml), y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, que se secó y se evaporó. El residuo se purificó (SiO2, acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del título (0,44 g). MS (APCI) 523 (M+H+, 100%); RMN: 8,95 (1H, d, J = 3,3), 7,39-7,21 (2H, m), 7,10-7,00 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 6,4), 5,05 (1H, d, J = 3,6), 4,96 (1H, q, J = 9,0), 4,62-4,54 (2H, m), 3,95 (1H, br s), 3,79-3,73 (1H, m), 3,55-3,47 (4H, m), 3,20-3,13 (1H, m), 2,98-2,81 (2H, m), 2,63 (1H, dt, J = 13,6, 8,5), 2,29-2,21 y 2,16-2,09 (1H, m), 2,07-2,00 (1H, m), 1,73-1,33 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4).
Preparación de materiales de partida
Los materiales de partida están comercialmente disponibles, o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.
{3aR-[3a
,4 ,6 (1R*,2S*),6a ]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluoro-fenil)ciclopropil]amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5d]pirimidin-3-il}tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il)oxi]etanol
Se añadió DIBAL-H
(disolución 1,0M en hexanos, 5,15 ml) a una disolución enfriada en hielo de éster metílico del
ácido {3aR-[3a ,4 ,6 (1R*,2S*),6a ]}-{[6-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi}acético (Método B, 0,76 g) en THF (1 ml), y la disolución se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (75 ml). Se añadió una disolución acuosa saturada de tartrato sódico potásico (75 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 16 horas. Los orgánicos se recogieron, y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo(2x50 ml). Los orgánicos combinados se secaron y se concentraron, y el residuo se purificó (SiO2, isohexano:acetato de etilo 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (0,63 g). MS (APCI) 563 (M+H+, 100%).
Éster metílico del ácido {3aR-[3aα,4α,6α (1R*,2S*),6aα]}-{[6-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il)tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi}acético
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,85 ml) a una mezcla de éster metílico del ácido [3aR-(3a ,4 ,6 ,6a )]-({6-[7bromo-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol}oxi)acético (Método D, 0,80 g) y [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanamina (1:1) (Método C, 0,61 g) en diclorometano (25 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró a vacío. La purificación (SiO2, isohexano:acetato de etilo 3:1 como eluyente) dio el compuesto del título como una espuma incolora (0,77 g). MS (APCI) 591 (M+H+, 100%).
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanamina (1:1)
El compuesto del título se puede preparar según el procedimiento descrito en el documento WO 9905143.
Éster metílico del ácido [3aR-(3a
,4 ,6 ,6a )]-({6-[7-bromo-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]tetrahidro2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol]oxi)acético
Se calentó a 80ºC durante 30 minutos el éster metílico del ácido [3aR-(3a ,4 ,6 ,6a )]-({6-[7-amino-5-(propiltio)-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol}oxi)acético (Método E, 1,1 g) y nitrito de isoamilo (2,4 ml) en bromoformo (30 ml). La mezcla de reacción enfriada se purificó (SiO2, acetato de etilo:isohexano
1:4 como eluyente) para dar el compuesto del título (0,44 g). MS (APCI) 502/4 (M+H+), 504 (100%).
Éster metílico del ácido [3aR-(3a
,4 ,6 ,6a )]-({6-[7-amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]tetrahidro2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol}oxi}acético
Se añadió butillitio (0,62 ml de 2,5N en hexanos) a una disolución de [3aR-(3a ,4 ,6 ,6a )]-6-[7-amino-5-(propiltio)-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol (Método F, 0,50 g) en THF (25 ml) a 0ºC. Después de 20 minutos, la suspensión se trató con una disolución de éster metílico del ácido trifluorometanosulfoniloxiacético (0,34 g) (preparado según el método de Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513) en THF (10 ml). La disolución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, después se concentró y se purificó (SiO2, acetato de etilo:hexano 4:6 como eluyente) para dar el compuesto del título (0,25 g). MS (APCI) 439 (M+H+, 100%).
[3aR-(3a
,4 ,6
,6a )]-6-[7-amino-5-(propiltio)-3
H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta1,3-dioxol-4-ol
Se agitó durante 2 horas [3aR-(3a ,4 ,6 ,6a )]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol (Método G, 13,2 g) en THF (200 ml) que contiene amoníaco 0,88 (5 ml), y después se concentró hasta sequedad, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y después se concentraron para dar el compuesto del título (12,5 g). MS (APCI) 367 (M+H+, 100%).
[3aR-(3a
,4 ,6 ,6a )]-6-[7-Cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta1,3-dioxol-4-ol
Se añadió nitrito de isoamilo (1,1 ml) a una disolución de [3aR-(3a ,4 ,6 ,6a )]-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol (Método H, 2,0 g) en acetonitrilo (100 ml), y la disolución se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró y se purificó (SiO2, acetato de etilo:isohexano 1:3 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,9 g). MS (APCI) 386 (M+H+, 100%).
Método H
pirimidin-4-il]amino}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol (Método I, 2,7 g) en ácido acético (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró hasta la mitad del volumen, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título (2,0 g). MS (APCI) 375 (M+H+, 100%).
ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol (Método J, 10,0 g) y N,N-diisopropiletilamina (35 ml) en THF (600 ml). La mezcla se filtró, y la disolución se añadió, a lo largo de 1 hora, a una disolución de 4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidina (documento WO 9703084, 25,6 g) en THF (1000 ml), y se agitó durante otras 2 horas. El volumen del disolvente se redujo a vacío, y se
añadió acetato de etilo (1000 ml). La mezcla se lavó con agua, y las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se purificaron (SiO2, isohexano-acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del título (14,2 g). MS (APCI) 405 (M+H+, 100%).
Hidrocloruro de [3aR-(3a
,4 ,6 ,6a )]-6-aminotetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Se agitó durante 18 horas el éster bis(1,1-dimetil-etílico) del ácido [1R-(1
,2
,3
,4
)]-2,3,4-trihidroxiciclopentenilimidodicarbónico (Método K, 17,4 g) en HCl 6M (100 ml)/metanol (500 ml). La mezcla se evaporó, y después se destiló azeotrópicamente con tolueno (4 x 200 ml) para dar un polvo incoloro (8,7 g). Este sólido se suspendió en acetona (250 ml) que contiene 2,2-dimetoxipropano (25 ml) y HCl conc. (0,2 ml), y después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 200 ml). El residuo se disolvió en ácido acético acuoso al 20%, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno (4 x 200 ml) para dar el compuesto del título (10,1 g). MS (APCI) 174 (M+H+, 100%).
Éster bis(1,1-dimetil-etílico) del ácido [(1R-(1
,2 ,3 ,4 )]-2,3,4-trihidroxiciclopentenilimido-dicarbónico
Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (9,4 g), seguido de tetraóxido de osmio (10 ml, disolución al 2,5% en t-butanol), a una disolución de imidodicarbonato de (1R-cis)-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-2-ciclopentenilo (Método L, 17,1 g) en THF (500 ml)/agua (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, y después se trató con hidrosulfito de sodio (6,0 g). La suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas, y el producto se purificó (SiO2, acetato de etilo:hexano 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (19,1 g). RMN: 1,44 (18H, s), 1,46-1,60 (1H, m), 1,972,05 (1H, m), 3,55-3,58 (1H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8), 4,56 (1H, d, J = 5,9), 4,82 (1H, d, J = 4,6).
Imidodicarbonato de (1R-cis)-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-2-ciclopentenilo
Se añadió éster bis(1,1-dimetiletílico) del ácido imidocarbónico (1,84 g) a una suspensión de hidruro de sodio lavado con éter (dispersión al 60% en aceite; 0,31 g) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. Después se añadió a la mezcla, a temperatura ambiente, (1S-cis)-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (0,5 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,18 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, y después se purificó (SiO2, acetato de etilo:hexano 1:9 como eluyente) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,90 g). RMN: 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4), 2,54 (1H, dt, J = 12,6, 7,4), 4,51-4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J = 8,0, 1,8), 4,91 (1H, d, J = 5,4), 5,71-5,77 (2H, m).
Ejemplo 2
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), en forma cristalina y/o amorfa (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
- (a): Comprimido I
- mg/comprimido
- Compuesto X
- 100
- Lactosa Ph. Eur.
- 182,75
- Croscarmelosa sódica
- 12,0
- Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v)
- 2,25
- Estearato de magnesio
- 3,0
- (b): Comprimido II
- mg/comprimido
- Compuesto X
- 50
- Lactosa Ph. Eur.
- 223,75
- Croscarmelosa sódica
- 6,0
- Almidón de maíz
- 15,0
- Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v)
- 2,25
- Estearato de magnesio
- 3,0
- (c): Comprimido III
- mg/comprimido
- Compuesto X
- 1,0
- Lactosa Ph. Eur
- 93,25
- Croscarmelosa sódica
- 4,0
- Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v)
- 0,75
- Estearato de magnesio
- 1,0
- (d): Cápsula
- mg/cápsula
- Compuesto X
- 10
- Lactosa Ph. Eur
- 488,5
- Estearato de magnesio
- 1,5
- (e): Inyección I
- (50 mg/ml)
- Compuesto X
- 5,0% p/v
- Disolución de hidróxido de sodio 1M
- 15,0% v/v
- Ácido clorhídrico 0,1M
- (para ajustar el pH hasta 7,6)
- Polietilenglicol 400
- 4,5% p/v
- Agua para inyección
- Hasta 100%
- (f): Inyección II
- 10 mg/ml
- Compuesto X
- 1,0% p/v
- Fosfato de sodio BP
- 3,6% p/v
- Disolución de hidróxido de sodio 0,1M
- 15,0% v/v
- Agua para inyección
- Hasta 100%
- (g): Inyección III
- (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6)
- Compuesto X
- 0,1% p/v
- Fosfato de sodio BP
- 2,26% p/v
- Ácido cítrico
- 0,38% p/v
- Polietilenglicol 400
- 3,5% p/v
- Agua para inyección
- Hasta 100%
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.
5 Los espectros de RMN se midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400; los datos de RMN se citan en forma de valores de delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, usando perdeuterio-dimetilsulfóxido (DMSO-6) como disolvente, excepto que se establezca de otro modo; para ejemplos que mostraron la presencia de rotámeros en los espectros de RMN protónicos, sólo se citan los desplazamientos químicos del rotámero principal; las constantes de acoplamiento (J) se dan
10 en Hz.
Los espectros de masas (MS) se midieron según lo siguiente: Los espectros se obtuvieron en un espectrómetro VG 70-250S o Finnigan Mat Incos-XL; los espectros de FAB se obtuvieron en un espectrómetro VG70-250SEQ; los espectros de ESI y APCI se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o un Micromass Platform.
Las separaciones mediante HPLC preparativa se realizaron generalmente usando una columna Novapak®, 15 Bondapak® o Hypersil®, empaquetada con sílice de fase inversa BDSC-18.
La cromatografía ultrarrápida (indicada en los Ejemplos como (SiO2)) se llevó a cabo usando sílice Fisher Matrix, 3570
THF tetrahidrofurano
20 XRPD difracción de rayos X en polvo DSC calorimetría diferencial de barrido
Claims (15)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Un compuesto de fórmula (I)
-
- 2.
- Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que existe en una forma sustancialmente anhidra.
-
- 3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de 2 de 5,5º ( 0,1º), 6,8º ( 0,1º), 10,6º ( 0,1º), 13,5º ( 0,1º), 14,9º ( 0,1º), 18,3º ( 0,1º), 19,2º ( 0,1º), 22,7º ( 0,1º), 24,3º ( 0,1º) y 27,1º ( 0,1º).
-
- 4.
- Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por una curva de calorimetría diferencial de barrido que tiene un comienzo de fusión que está en el intervalo de 136-139ºC.
-
- 5.
- Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que está en forma de un hidrato.
-
- 6.
- Una mezcla de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un compuesto de fórmula (I) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2 de 14,0o ( 0,1o), 17,4o ( 0,1o), 18,4o ( 0,1o), 21,4o ( 0,1o) y 24,1o ( 0,1o); o caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de 2 de 5,6o ( 0,1o), 12,5o ( 0,1o), 14,0o ( 0,1o), 17,4o ( 0,1o), 18,4o ( 0,1o), 21,4o ( 0,1o), 22,2o ( 0,1o), 22,9o ( 0,1o), 24,1o ( 0,1o) y 24,5o ( 0,1o); o
caracterizado por una curva de calorimetría diferencial de barrido que tiene un comienzo de fusión que está en el intervalo de 127-132oC. -
- 7.
- Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula
(I) se cristaliza en un disolvente seleccionado del grupo: acetatos de alquilo inferior, alcoholes de alquilo inferior, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, éteres de dialquilo, dialquilcetonas, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos. -
- 8.
- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente se selecciona del grupo: etanol, acetato de etilo, iso-propanol, iso-octano, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos.
-
- 9.
- Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente se selecciona del grupo: una mezcla de metanol y agua, etanol, acetato de etilo, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de iso-propanol y agua, una mezcla de acetato de etilo e iso-octano, y acetonitrilo.
-
- 10.
- Un procedimiento para la producción de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el disolvente es acetato de etilo.
-
- 11.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un medicamento.
-
- 12.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia venosa
periférica. -
- 13.
- El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia venosa periférica.
-
- 14.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 15.
- Una composición farmacéutica según la reivindicacion 14, para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia venosa periférica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0013407 | 2000-06-02 | ||
| GBGB0013407.2A GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Forms of a chemical compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2384708T3 true ES2384708T3 (es) | 2012-07-11 |
Family
ID=9892841
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01937109T Expired - Lifetime ES2259031T3 (es) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nueva forma cristalina de un compuesto de triazolo(4,5-d)pirimidina. |
| ES04015299T Expired - Lifetime ES2384708T3 (es) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nueva forma cristalina y amorfa de un compuesto de triazolo(4,5-D)pirimidina |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01937109T Expired - Lifetime ES2259031T3 (es) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nueva forma cristalina de un compuesto de triazolo(4,5-d)pirimidina. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181469A1 (es) |
| EP (3) | EP1289992B1 (es) |
| JP (3) | JP5036947B2 (es) |
| KR (1) | KR100781864B1 (es) |
| CN (2) | CN1247583C (es) |
| AR (2) | AR032335A1 (es) |
| AT (2) | ATE320430T1 (es) |
| AU (4) | AU2001262874B2 (es) |
| BG (3) | BG65837B1 (es) |
| BR (1) | BR0111328A (es) |
| CA (1) | CA2408596C (es) |
| CY (1) | CY1113047T1 (es) |
| CZ (2) | CZ307468B6 (es) |
| DE (1) | DE60117972T2 (es) |
| DK (2) | DK1493745T3 (es) |
| EE (1) | EE05222B1 (es) |
| ES (2) | ES2259031T3 (es) |
| GB (1) | GB0013407D0 (es) |
| HK (1) | HK1052347B (es) |
| HU (2) | HU230471B1 (es) |
| IL (4) | IL152777A0 (es) |
| IS (2) | IS2609B (es) |
| MX (1) | MXPA02011795A (es) |
| MY (2) | MY148652A (es) |
| NO (3) | NO323780B1 (es) |
| NZ (1) | NZ522638A (es) |
| PH (1) | PH12011000127A1 (es) |
| PL (2) | PL392882A1 (es) |
| PT (2) | PT1289992E (es) |
| RU (3) | RU2325391C2 (es) |
| SG (1) | SG135965A1 (es) |
| SI (2) | SI1289992T1 (es) |
| SK (1) | SK287817B6 (es) |
| UA (1) | UA73181C2 (es) |
| WO (1) | WO2001092262A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200209324B (es) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| US20080045548A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions |
| TWI482772B (zh) * | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
| WO2008054795A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| WO2008127682A2 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| ES2558843T3 (es) | 2008-09-09 | 2016-02-09 | Astrazeneca Ab | Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios |
| ES2605625T3 (es) | 2009-07-27 | 2017-03-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de ciclopropilo del receptor P2Y12 |
| RU2012126029A (ru) * | 2009-12-03 | 2014-01-10 | Астразенека Аб | Сокристаллы триазоло[4,5 d]пиримидинового ингибитора агрегации тромбоцитов |
| ES2550033T3 (es) | 2009-12-23 | 2015-11-04 | Ratiopharm Gmbh | Forma de dosificación farmacéutica sólida de ticagrelor |
| CZ2011229A3 (cs) * | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| US9101642B2 (en) | 2011-06-01 | 2015-08-11 | Astrazeneca Ab | Ticagrelor co-crystal |
| BR112014013085A2 (pt) * | 2011-11-30 | 2017-06-13 | Actavis Group Ptc Ehf | forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
| EP2834247A4 (en) | 2012-04-05 | 2016-03-30 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF TICAGRELOR |
| EP2867235A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-05-06 | Zentiva K.S. | Novel pharmaceutical solid forms of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4difluorophenyl)cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-l,2-diol |
| CN104640864B (zh) | 2012-07-04 | 2016-11-16 | 力奇制药公司 | 替格瑞洛与二价金属盐的加合物 |
| CZ2012705A3 (cs) * | 2012-10-16 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor |
| CN103772393B (zh) * | 2012-10-18 | 2017-08-04 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| CN103848836B (zh) * | 2012-12-07 | 2016-08-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物及其制备方法 |
| WO2014118808A2 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Hetero Research Foundation | Ticagrelor solid dispersion |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| IN2013MU01111A (es) * | 2013-03-25 | 2015-05-01 | Glenmark Generics Ltd | |
| CN104098570A (zh) * | 2013-04-07 | 2014-10-15 | 杭州领业医药科技有限公司 | 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 |
| CN104098572A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷共晶型 |
| CN104098553B (zh) * | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| EP2813216A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| US20160120869A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN106496234B (zh) * | 2013-06-03 | 2019-08-30 | 杭州领业医药科技有限公司 | 结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
| WO2014195861A2 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| EP2816043A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
| WO2015001489A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ticagrelor |
| CN104341423B (zh) * | 2013-08-02 | 2017-03-01 | 上海京新生物医药有限公司 | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 |
| CN104370912A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 替卡格雷多晶型体及其制备方法 |
| IN2013CH04023A (es) * | 2013-09-10 | 2015-08-07 | Laurus Labs Pvt Ltd | |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN104650085A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物化合物 |
| CN103601726B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-09-28 | 浙江大学 | 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104650091B (zh) * | 2014-01-24 | 2016-10-05 | 福州乾正药业有限公司 | 替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用 |
| CN104940204A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-09-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法 |
| WO2015162537A1 (en) * | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| CN105315282B (zh) * | 2014-07-15 | 2018-09-21 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷无定型的方法 |
| WO2016016907A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol |
| WO2016024225A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable amorphous ticagrelor and a process for its preparation |
| CN104193747B (zh) * | 2014-08-12 | 2016-05-11 | 许彩霞 | 替卡格雷无定形的制备 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| US20190002471A1 (en) * | 2016-01-05 | 2019-01-03 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline Form Of Ticagrelor |
| CN107595789B (zh) * | 2016-04-21 | 2021-01-15 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 口腔崩解片 |
| US10905691B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-02-02 | Université de Liège | Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
| EP3292867B1 (en) * | 2016-09-09 | 2019-05-15 | Université de Liège | Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for use in the prevention and treatment of bacterial infection |
| KR101916956B1 (ko) | 2016-12-13 | 2018-11-08 | 보령제약 주식회사 | 티카그렐러의 신규한 고체 형태 및 이의 제조방법 |
| WO2018178997A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of ticagrelor |
| WO2019127294A1 (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种纯化替格瑞洛的方法 |
| EP3761965A1 (en) | 2018-03-08 | 2021-01-13 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Ticagrelor-containing tablet formulation |
| WO2020021110A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition of ticagrelor |
| CN110194771A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-09-03 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法 |
| CN114634489B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-07-04 | 奎马特里克斯有限公司 | 结晶形式 |
| CN117510508A (zh) * | 2023-11-14 | 2024-02-06 | 江苏普润生物医药有限公司 | 一种高纯度ii晶型替格瑞洛的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| FR2687677B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1996-10-11 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP0840740B1 (en) * | 1995-07-11 | 2002-05-02 | AstraZeneca AB | New inhibitors of platelet aggregation |
| JP4125790B2 (ja) * | 1996-12-20 | 2008-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル誘導体および医薬としてのその使用 |
| TW530058B (en) * | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
| KR100617608B1 (ko) * | 1997-07-25 | 2006-09-01 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | (ｒ)-ｐｍｐａ의 키랄 농축을 위한 조성물 및 그의 제조방법 |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013407.2A patent/GB0013407D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102432A patent/AR032335A1/es unknown
- 2001-05-31 CN CNB018105823A patent/CN1247583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EP EP01937109A patent/EP1289992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HU HU1300386A patent/HU230471B1/hu unknown
- 2001-05-31 CZ CZ2012-293A patent/CZ307468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 NZ NZ522638A patent/NZ522638A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 IL IL15277701A patent/IL152777A0/xx unknown
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001239 patent/WO2001092262A1/en not_active Ceased
- 2001-05-31 PL PL392882A patent/PL392882A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 PT PT01937109T patent/PT1289992E/pt unknown
- 2001-05-31 DE DE60117972T patent/DE60117972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CA CA2408596A patent/CA2408596C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HK HK03104536.0A patent/HK1052347B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 MX MXPA02011795A patent/MXPA02011795A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 SK SK1685-2002A patent/SK287817B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 EE EEP200200665A patent/EE05222B1/xx unknown
- 2001-05-31 CZ CZ2002-3918A patent/CZ304347B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DK DK04015299.3T patent/DK1493745T3/da active
- 2001-05-31 EP EP10182133A patent/EP2292622A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 AT AT01937109T patent/ATE320430T1/de active
- 2001-05-31 DK DK01937109T patent/DK1289992T3/da active
- 2001-05-31 PT PT04015299T patent/PT1493745E/pt unknown
- 2001-05-31 MY MYPI20092026A patent/MY148652A/en unknown
- 2001-05-31 AT AT04015299T patent/ATE555115T1/de active
- 2001-05-31 AU AU2001262874A patent/AU2001262874B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 RU RU2002135589/04A patent/RU2325391C2/ru active
- 2001-05-31 MY MYPI20012578A patent/MY140674A/en unknown
- 2001-05-31 SI SI200130541T patent/SI1289992T1/sl unknown
- 2001-05-31 US US10/296,990 patent/US20030181469A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 BR BR0111328-3A patent/BR0111328A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 SG SG200500599-6A patent/SG135965A1/en unknown
- 2001-05-31 ES ES01937109T patent/ES2259031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 UA UA20021210808A patent/UA73181C2/uk unknown
- 2001-05-31 AU AU6287401A patent/AU6287401A/xx active Pending
- 2001-05-31 EP EP04015299.3A patent/EP1493745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CN CN2006100025095A patent/CN1817883B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 KR KR1020027016379A patent/KR100781864B1/ko not_active Ceased
- 2001-05-31 HU HU0302284A patent/HU229374B1/hu unknown
- 2001-05-31 JP JP2002500875A patent/JP5036947B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PL PL01359172A patent/PL359172A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 ES ES04015299T patent/ES2384708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 SI SI200131013T patent/SI1493745T1/sl unknown
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152777A patent/IL152777A/en active IP Right Grant
- 2002-11-15 IS IS6623A patent/IS2609B/is unknown
- 2002-11-15 ZA ZA200209324A patent/ZA200209324B/en unknown
- 2002-11-28 BG BG107331A patent/BG65837B1/bg unknown
- 2002-11-29 NO NO20025756A patent/NO323780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-30 RU RU2005127356/04A patent/RU2418802C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-10-03 US US11/240,801 patent/US7265124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-05 AU AU2007200958A patent/AU2007200958B2/en active Active
- 2007-03-23 NO NO20071547A patent/NO332306B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 US US11/892,597 patent/US20070293513A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-19 IL IL187482A patent/IL187482A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-07-24 AR ARP080103205A patent/AR068086A2/es unknown
-
2009
- 2009-06-02 IS IS8825A patent/IS3019B/is unknown
- 2009-08-12 BG BG10110440A patent/BG66332B1/bg unknown
- 2009-12-07 IL IL202582A patent/IL202582A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-10 RU RU2010150799/04A patent/RU2010150799A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-12-24 AU AU2010257449A patent/AU2010257449B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-04-19 PH PH12011000127A patent/PH12011000127A1/en unknown
- 2011-08-18 BG BG10111017A patent/BG111017A/bg unknown
-
2012
- 2012-05-01 JP JP2012104575A patent/JP5684192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-14 NO NO20120595A patent/NO333289B1/no not_active IP Right Cessation
- 2012-06-21 CY CY20121100559T patent/CY1113047T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-07 JP JP2014078665A patent/JP2014129423A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2384708T3 (es) | Nueva forma cristalina y amorfa de un compuesto de triazolo(4,5-D)pirimidina | |
| AU2001262874A1 (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| TWI330082B (en) | Crystalline form of triazolo(4,5-d)pyrimidine compound and method of preparing the same | |
| TWI357330B (en) | Mixture of crystalline forms of triazolo (4,5-d) p |