JP2003534289A

JP2003534289A - Ｇｌｐ−１を用いた急性冠状動静脈症候群の治療

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Publication number: JP2003534289A
Application number: JP2001585797A
Authority: JP
Inventors: クーリッジ，トーマス，アール．; エイラーズ，マリオ
Original assignee: バイオネブラスカ，インコーポレイテッド
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-05-18
Publication date: 2003-11-18
Anticipated expiration: 2021-05-18
Also published as: WO2001089554A2; CN1462191A; HK1054681A1; ES2307619T3; EP1282436B1; DE60134403D1; US7056887B2; CA2407784C; JP2007145837A; KR20030001521A; US6706689B2; CN1462191B; AU6323001A; WO2001089554A3; US20040002454A1; EP1282436A2; CN103356996A; US20100311662A1; MXPA02011339A; US7981861B2

Abstract

(57)【要約】【課題】急性冠状動静脈症候群を患っているが、Ｑ波心筋梗塞を患っていない患者の治療方法を提供する。【解決手段】この方法は、ＧＬＰ−１分子の治療有効量を患者に投与することからなる。このＧＬＰ−１は自己投与することができ、必要に応じて、1投与量又はそれ以上を間歇的又は連続的に投与することができる。それにより、心臓組織の代謝を最適化し、虚血に関係する心臓の損傷を防止することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】心臓病は、世界全体に亘って主な健康上の問題となっている。心筋梗塞は心臓
病の患者において死亡率の可なりの源となっている。

【０００２】急性冠状動静脈症候群（ＡＣＳ）は急性心筋梗塞（ＭＩ）を有する、又はそれ
に発展する危険性の大きい患者を表している。この複合症には不安定狭心症（Ｕ
Ａ）、非Ｑ波心臓壊死（ＮＱＣＮ）およびＱ波ＭＩ（ＱＭＩ）が含まれる（Ｔｈ
ｏｍｐｓｏｎら、Ｍ．Ｊ．Ａ．１７１；１５３（１９９９））。一般的には、Ａ
ＣＳは患者が心臓を源とする急性の胸部の痛み（突然の痛み）を訴えたときに診
断され、これは全く新たなものであり、あるいは以前から存在する慢性で、安定
な狭心症とは明らかに異なるものである。つまり、ＡＣＳの胸部の痛みは、より
激しく、より頻繁であり、休息時に生じ、１５分より長く続く。ＡＣＳが診断さ
れたとき、その患者は本明細書の以下に記載する基準に従ってＵＡ，ＮＱＣＮ又
はＱＭＩに層別化される。ＵＡ，ＮＱＣＮおよびＱＭＩは、斑破裂および血栓症
の異なる段階を表していると考えられている（Ｚａａｃｋｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏ
ｌｌｅｇｅＣａｒｄｉｏｌ．３３；１０７（１９９９））。ＵＡの場合、一般
に心筋壊死は生じない（Ｉｄ．）。ＵＡ，ＮＱＣＮおよびＱＭＩは、全て異なる
程度の虚血により特徴づけられる（Ｉｄ．）。更に、Ｑ波ＭＩは一般に、冠状動
脈の全体的閉塞からもたらされるものと理解されている。これに対し、ＵＡは部
分的閉塞からもたらされるものと理解されている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｍ．Ｊ
．Ａ．１７１；１５３（１９９９））。

【０００３】正常の好気性代謝の間において、心臓組織はエネルギーを発生させるために遊
離脂肪酸（ＦＦＡ）を使用する。ＵＡ，ＮＱＣＮ又はＱ波ＭＩにより誘起された
虚血の間において、心臓は嫌気性代謝に切り替え、その主たるエネルギー源とし
てグルコースを使用する。

【０００４】他の多くの有害な代謝変化が心臓組織における虚血の間に発生する。例えば、
過剰な未酸化のＦＦＡ生産物の蓄積、Ｃａ^２＋およびＮａ^＋／Ｋ^＋ポンプの抑制
、ｃＡＭＰレベルの増大などである。更に、すい臓β細胞によるインシュリン分
泌の減少およびすい臓α細胞によるグルカゴンの過剰な分泌などが生じる。

【０００５】過剰なグルカゴンは、心筋組織の損傷につながる。すなわち、グルカゴンはイ
ンシュリン拮抗物質であり、脂肪組織において脂肪分解を媒介し、ＦＦＡを放出
する。過剰なＦＦＡは遊離ラジカルの形成につながり、その結果、組織の損傷を
もたらす。グルカゴンはいわゆる反調整ホルモンの１つであり、そのグループに
はコルチゾル、成長ホルモン、カテコールアミンが含まれ、これらは“ストレス
”状態、例えばＡＣＳ、ＵＡ、ＮＱＣＮ、断食、飢餓、感染、病気、体内損傷、
外傷などの場合に放出される。これらのホルモンの役割はインシュリンの作用を
反調整し、これにより血液グルコースおよび脂肪酸レベルを上昇させ、一般的な
インシュリン拮抗状態を生じさせる。グルコースは、ストレス応答の媒介物であ
り、かつ、全身性炎症反応の１成分である。

【０００６】種々の治療薬がＱ波ＭＩを治療するために知られており、それらの治療薬には
血栓溶解治療剤およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤が含まれる（
Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｍ．Ｊ．Ａ．１７１；１５３（１９９９））。ＰＣＴ出願
、ＷＯ９８／０８５３１は血液グルコースの自動調整ができないＱ波ＭＩを患っ
ている患者をＧＬＰ−１で治療することに関するものである。

【０００７】部分的冠動脈閉塞でＵＡを生じさせる疾患を治療するための公知の薬剤として
は、ヘパリン、低分子量ペパリンおよびニトログリセリンがある（Ｔｈｏｍｐｓ
ｏｎら、Ｍ．Ｊ．Ａ．１７１；１５３（１９９９））。β−ブロッカーを、急性
ＭＩおよびＵＡからもたらされる心筋虚血および左心室機能不全と戦うために使
用することができる（Ｉｄ．）。部分的又は全体的冠状動脈閉塞につながるフィ
ブリン血栓の形成前に、斑の腐食又は亀裂が生じ、ついで血小板の凝集が生じる
ことが知られている。この血小板凝集はアスピリン、グリコたんぱくIIb／IIIa
拮抗剤又はクロピドグレルで治療することができる（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｍ．
Ｊ．Ａ．１７１；１５３（１９９９））。

【０００８】ＵＡの治療のための殆どの治療法は、（１）抗トロンビン剤ヘパリンおよび低
分子量ペパリン、抗血小板剤アスピリン、グリコたんぱくIIb／IIIa拮抗剤又は
クロピドグレルによる閉塞の安定化又は減少、（２）ニトログリセリンなどによ
る前負荷の減少、（３）ＡＣＥ抑制剤などによる後負荷の減少、（４）β−ブロ
ッカーなどによる心筋酸素要求の減少などにより行われる。これらの治療法は、
虚血から生じ、組織損傷を誘起させる混乱したエネルギー代謝を直接的に治療す
るものではない。更に、ヘパリンのような薬剤の投与は過剰投与の毒性作用を避
けるため注意深く制御されなければならない。

【０００９】その結果、好ましくはＡＣＳの初期の段階から始めて、およびＵＡ又はＮＱＣ
Ｎの間に使用することができ、後のＱ波ＭＩを含むＡＣＳから生じる損傷を防止
ないし減少させ得る治療法についての必要性が存在する。

【００１０】（発明の概要）従って、本発明の目的には、以下のことが含まれる。（１）冠状動静脈症候群を患っている患者の治療方法であって、ＧＬＰ−１分
子の治療有効量を患者に投与することからなり、該患者がＱ波心筋梗塞を患って
いないことを条件とすること。上記治療方法において、該患者が、不安定狭心症
を患っている場合。上記治療方法において、患者が、非Ｑ波心臓壊死を患ってい
る場合。上記治療方法において、患者が、血液トロポニンＩレベルが０．４ng/m
L以下である場合。上記治療方法において、患者が、血液トロポニンＴレベルが
０．１ng/mL以下である場合。上記治療方法において、患者が、血液クレアチン
キナーゼが異常に高くない場合。上記治療方法において、患者が、ＳＴセグメン
ト上昇を有しない場合。上記治療方法において、患者が、病的Ｑ波を示していな
い場合。上記治療方法において、患者が、１５分を超える時間の胸部の痛み、休
息時の胸部の痛み、舌下硝酸塩に対し応答が小さいような僅かな運動の後の胸部
の痛みなどの症状を１又はそれ以上示す場合。上記治療方法において、患者が、
安定狭心症を患っている場合。上記治療方法において、患者が、自分でＧＬＰ−
１を投与する場合。上記治療方法において、投与される該ＧＬＰ−１が棒状のも
のである場合。上記治療方法において、投与されるＧＬＰ−１が単一投与量のも
のである場合。上記治療方法において、投与されるＧＬＰ−１が複数投与量のも
のである場合。上記治療方法において、ＧＬＰ−１を連続的に投与する場合。上
記治療方法において、グルコース又はカリウム塩、若しくはその組合せを、ＧＬ
Ｐ−１と共に投与する場合。

【００１１】（２）患者の治療方法であって、ＧＬＰ−１分子の治療有効量を患者に投与す
ることからなり、該投与を、１５分を超えて継続する胸部の痛み、休息時の胸部
の痛み、僅かな運動後の胸部の痛み、悪心、息切れ、動悸又は目まいなどの症状
を１又はそれ以上示したときに行う方法。上記治療方法において、患者が、上記
症状の発生前にＱ波ＭＩを患っていない場合。上記治療方法において、患者が、
不安定狭心症を患っている場合。上記治療方法において、患者が、非Ｑ波心臓壊
死を患っている場合。上記治療方法において、患者が、血液トロポニンＩレベル
が０．４ng/mL以下である場合。上記治療方法において、患者が、血液トロポニ
ンＴレベルが０．１ng/mL以下である場合。上記治療方法において、患者が、血
液クレアチンキナーゼが異常に高くない場合。上記治療方法において、患者が、
ＳＴセグメント上昇を有しない場合。上記治療方法において、患者が、病的Ｑ波
を示していない場合。上記治療方法において、投与を、上記症状の１又はそれ以
上示したとき以降、患者がＱ波ＭＩを患うまでの中間に行う場合。上記治療方法
において、患者がＱ波ＭＩを患っている間に、ＧＬＰ−１の投与を継続する課程
を更に含む場合。上記治療方法において、患者がＱ波ＭＩを患った後に、ＧＬＰ
−１の投与を継続する課程を更に含む場合。上記治療方法において、患者が虚血
性心臓病を患っているか、若しくは虚血性心臓病に発展する危険性を有している
場合。上記治療方法において、患者が、充血性心不全、僧帽弁の反流による心雑
音の悪化、心臓伝導障害の兆候などの心臓異常を１又はそれ以上示している場合
。上記治療方法において、患者が正常ＥＣＧを有している場合。上記治療方法に
おいて、患者が、安定狭心症を患っている場合。上記治療方法において、患者が
、自分でＧＬＰ−１を投与する場合。上記治療方法において、投与される該ＧＬ
Ｐ−１が棒状のものである場合。上記治療方法において、投与される該ＧＬＰ−
１が単一投与量のものである場合。上記治療方法において、投与される該ＧＬＰ
−１が複数投与量のものである場合。上記治療方法において、ＧＬＰ−１を連続
的に投与する場合。上記治療方法において、グルコース又はカリウム塩、若しく
はその組合せを、ＧＬＰ−１と共に投与する場合。

【００１２】（３）安定狭心症を患っている患者の治療方法であって、ＧＬＰ−１分子を投
与することからなる方法。上記治療方法において、投与を連続的に行う場合。（４）管脈形成手術を必要とする患者の手術のための方法であって、管脈形成
手術の間に患者にＧＬＰ−１分子を投与することからなる方法。上記治療方法に
おいて、管脈形成手術の前に患者にＧＬＰ−１分子を投与することを更に含む場
合。上記治療方法において、管脈形成手術に続いて患者にＧＬＰ−１分子を投与
することを更に含む場合。（５）虚血性心臓病を患っているか、若しくは虚血性心臓病に発展する危険性
を有し、かつ、悪心、息切れ、動悸又は目まいなどの症状を１又はそれ以上示し
、更に胸部の痛みを示さない患者に対し治療を施す方法であって、ＧＬＰ−１分
子の治療有効量を患者に投与することからなり、その場合、該患者はＱ波心筋梗
塞を患っていないことを条件とする。上記治療方法において、患者が正常ＥＣＧ
を有している場合。（６）心臓疾患の最初の兆候に続いて血栓溶解治療が有効な時間を延長させる
ための方法であって、１５分を超えて継続する胸部の痛み、休息時の胸部の痛み
、僅かな運動後の胸部の痛み、悪心、息切れ、動悸又は目まいなどの症状を１又
はそれ以上示したときにＧＬＰ−１分子の治療有効量を患者に投与することから
なる方法。（７）ＧＬＰ−１分子の１又はそれ以上の投与量を具備してなるキットであっ
て、該キットは更に、インシュリン型シリンジ、計量された投与量を輸液するた
めのペン型インジェクター、無針インジェクター、液体処方、乾燥粉体吸入器、
頬錠および舌下錠からなる群から選択される装置を更に具備してなるキット。

【００１３】（発明の具体的説明）すなわち、本発明は、急性冠状動静脈症候群、特に不安定狭心症および非Ｑ波
心臓壊死をＧＬＰ−１分子で治療する新規な方法を提供するものである。本発明
の方法はＱ波ＭＩへの発展前のＡＣＳの初期の段階で使用し始めることができ、
それによりＱ波ＭＩの間に発生する虚血に関係する損傷を防止することができる
。ＧＬＰ−１分子を使用する本発明の治療方法は、ＵＡおよびＮＱＣＮの間に発
生する虚血誘起の損傷を後退若しくは改善させることができる。本発明の治療方
法は、ＱＭＩを患っている間又は患った後においてＧＬＰ−１分子で継続的に治
療することからなる。

【００１４】（定義）本明細書で、“Ｑ波ＭＩ”とは、心電図（ＥＣＧ）により示される病的Ｑ波を
示す患者に診断される病状を表すものであり、更にこの患者は以下の症状、兆候
の１又はそれ以上を有している。すなわち、（１）ＥＣＧの測定によるＳＴの上
昇；（２）Ｑ波ＭＩに関係するトロポニンＩおよびトロポニンＴの血中レベルの
上昇；（３）Ｑ波ＭＩに関係するクレアチン・キナーゼ心筋イソ酵素（ＣＫ−Ｍ
Ｂ）の血中レベルの上昇；および（４）Ｑ波ＭＩに関係するラクテート・デヒド
ロゲナーゼの血中レベルの上昇である。典型的には、病的Ｑ波は全体的冠状動静
脈閉塞の約６−１８時間の内に現れる。当業者であれば、一般にＱ波ＭＩの診断
が全体的に閉塞された冠状動脈の存在を示すことを理解されるであろう。更に、
当業者であれば、ＱＭＩの診断は医学的判定の１つであることを理解されるであ
ろう。

【００１５】血中レベルが０．４ｎｇ／ｍＬより大きいトロポニンＩの“上昇”は、一般に
幾らかの程度のＱ波ＭＩを強く示唆している（Ａｎｔｍａｎら、ＮｅｗＥｎｇ
ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３５；１３４２（１９９６））。血中レベルが０．１ｎｇ／
ｍＬより大きいトロポニンＴの“上昇”は、一般に幾らかの程度のＱ波ＭＩを強
く示唆している（Ｏｈｍａｎら、ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３５；１３
３３（１９９６））。トロポニンレベルの上昇はＱＭＩの約２時間の内に観察す
ることができる（Ｋｌｏｏｔｗｉｊｋら、Ａ．Ｃ．Ｓ．３５３；１０（１９９９
）;米国特許Ｎｏ．５，６９０，１０３）。

【００１６】血中レベルが１０Ｕ／Ｌより大きく、全ＣＫ酵素活性の５％より大きいＣＫ−
ＭＢの“上昇”は、一般に幾らかの程度のＱ波ＭＩを強く示唆している（Ｔｈｏ
ｍｐｓｏｎら、Ｍ．Ｊ．Ａ．１７１；１５３（１９９９））。ＣＫ−ＭＢレベル
の上昇はＱＭＩの後の約３−４時間の内に観察することができる（例えば、米国
特許Ｎｏ．５，６９０，１０３）。

【００１７】ＱＭＩに関係するＬＤＨの血中レベル上昇の１例は、ＬＤＨの可なりの上昇並び
にＬＤＨ２レベルよりも高いＬＤＨ１レベルを示す少なくとも１つの血漿サンプ
ルである（Ｆｕｒｌｏｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．９６；１３４（１９９１）
）。そのように上昇したレベルの他の例は、正常範囲よりも高い少なくとも２つ
標準偏差であるＬＤＨの２つの血清値である（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｏｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２６；５７（１９９５））。

【００１８】Ｑ波ＭＩは典型的には、少なくとも１５分以上の時間に亘る胸部の痛みを伴う
。しかし、胸部の痛みだけの診断では患者がＱ波ＭＩを患っているか否かを判定
することはできない。

【００１９】ＵＡおよびＮＱＣＮについての診断基準は、いずれも胸部の痛みにより特徴づ
けられるが、Ｑ波ＭＩについてのものとは全く異なる。本明細書で“不安定狭心
症”を患っている患者とは、以下の症状および兆候を１又はそれ以上有する患者
を表す。すなわち、（１）ＥＣＧの測定によるＳＴセグメントの降下；（２）０
．１ｎｇ／ｍＬ以下のトロポニンＴレベルの僅かな上昇；（３）０．４ｎｇ／ｍ
Ｌ以下のトロポニンＩレベルの僅かな上昇である。Ｑ波ＭＩとは対照的に、ＣＫ
−ＭＢおよびＬＤＨレベルはＵＡの間に一般には上昇しない。更にＱ波ＭＩとは
対照的に、ＵＡの患者はＳＴセグメントの上昇および病的Ｑ波を示さない。最後
に、ＵＡは胸部の痛みに基づいて、典型的には１５分を超えて継続する胸部の痛
み、休息時の胸部の痛み、僅かな運動後の痛みであって、舌下硝酸塩に対し殆ど
応答しないようなものに基づいて唯一診断される。その他、胸部の痛みが無い場
合でも、もし、虚血性心臓病（ＩＨＤ）と先に診断されていたり、ＩＨＤに発展
する危険性が大きいと考えられていたり、悪心、息切れ、動悸又は目まいなどの
症状を示している場合は、患者がＵＡを有すると診断することができる。更に、
ＵＡの診断は医学的判断の１つであることを当業者は理解するであろう。

【００２０】本明細書で、“虚血性心臓病”とは、冠状動脈血流の減少により心臓組織への
酸素の供給が減少することによる心臓組織の病気を表すものである。一般的には
、この血流の減少は心臓に寄与する血管の部分的又は完全な塞がりによるもので
ある。ＩＨＤの診断は、舌下硝酸塩により軽減されるような運動により顕在化さ
れる慢性的、安定な狭心症（“労作性狭心症”としても知られている）の存在に
基づくことができる。ＩＨＤの診断は、ＩＨＤと合致するＥＣＧの読み、例えば
ＳＴセグメントの逸脱および／又はＴ波逆転を示すようなものにも基づくことが
できる。

【００２１】ＮＱＣＮはＵＡと同様のことが言える。本明細書で“非Ｑ波心臓壊死”を患っ
ている患者とは、病的Ｑ波を有しないが、以下の症状および兆候を１又はそれ以
上有する患者を表す。すなわち、（１）ＥＣＧの測定によるＳＴセグメントの上
昇又は降下；（２）０．４ｎｇ／ｍＬより大きいトロポニンＩレベルの上昇；（
３）０．１ｎｇ／ｍＬより大きいトロポニンＴレベルの上昇;又は（４）兆候の
発生から２４−４８時間以内でのＣＫ−ＭＢの１０Ｕ／Ｌを超える上昇である。
一般に、ＮＱＣＮの患者は１５分を超えて継続する心臓を原因とする胸部の痛み
であって、ＳＴセグメントの上昇又は降下を伴い、あるいは伴わないものを示す
。更に、ＮＱＣＮの診断は医学的判断の１つであることを当業者は理解するであ
ろう。

【００２２】 “アンギナ”又は“狭心症”とは、一般に心臓への不十分な血液供給から生じ
る胸部の痛みのことを言う。狭心症は再発性のもので、通常、胸部の中心および
／又は左胸部での不快感（圧迫、充満感、締付け、鈍痛、胸焼け、痛み）の形で
現れる。この不快感は左肩又は腕へ移動することがあり、更に両肩／両腕、喉部
、顎部、又は胸の下方又は上腹部へも移動することがある。これは、息切れ、発
汗、虚弱感、目まい、吐き気、又は肩、腕又は手のしびれを伴うことがある。狭
心症の兆候は典型的には肉体的運動により誘発される。この兆候は一般に短時間
、つまり僅か２−３分で終わり、運動の停止又はニトログリセリン錠剤の使用（
一般に舌下経路で投与される）で即座に静まる。この痛みのパターンは“安定狭
心症”として知られている。“慢性的安定狭心症”とは、一般に、この“安定狭
心症”の兆候を日常的に数週間、数ヶ月、数年の長期に亘って示す患者に対して
用いられる。

【００２３】本明細書で記載する“心臓疾患の兆候”とは以下の症状の１又はそれ以上を示
す場合を表している。すなわち、１５分を超えて継続する胸部の痛み、休息時の
胸部の痛み、僅かな運動後の胸部の痛み、悪心、息切れ、動悸又は目まいなどの
症状である。なお、動悸とは、一般に“空転”する心拍、つまり、休息時におい
て通常よりも急速に鼓動する場合を言うことが当業者であれば理解されるであろ
う。

【００２４】本明細書において、“ＧＬＰ−１分子”には以下のものが含まれる。哺乳類GL
Pペプチドおよびグルカゴンは同一の遺伝子で符号化される。回腸において、表
現型はGLPペプチドホルモンの2つの主たる類、すなわち、ＧＬＰ−１およびGLP-
2に処理される。ＧＬＰ−１（1-37）は配列、His Asp Glu Phe Glu Arg H
is Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Arg Gly （配列ID No.1）を有する。ＧＬＰ−１（1-37）は翻訳後処理によ
りアミド化されＧＬＰ−１（1-36）NH_２を生じ、これは配列、His Asp Glu P
he Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser
Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg（NH_２）（配列ID No.2）を有する。或いは、ＧＬＰ−１（1
-37）は酵素的に処理されてＧＬＰ−１（7-37）を生じ、これは配列、His Ala
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Gly（配列ID No.3）を有する。ＧＬＰ−１（7-37）もアミド化されＧＬＰ−１（
7-36）アミドを生じ、これはＧＬＰ−１分子の自然型であり、配列、His Ala
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly G
ln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg（NH
_２）（配列ID No.4）を有する。同様に、ＧＬＰ−１（1-36）（NH_２）も処理す
ることによりＧＬＰ−１（7-36）（NH_２）とすることができる。

【００２５】腸管L細胞はＧＬＰ−１（7-37）（配列ID No.3）およびＧＬＰ−１（7-36）（
NH_２）（配列ID No.4）をそれぞれ1対５の割合で分泌する。これらのＧＬＰ−１
の切頭型は自然位での半減期は短く、すなわち、10分未満であり、アミノジペプ
チダーゼIVにより不活性化されGlu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp
Leu Val Lys Gly Arg Gly（配列ID No.5）およびGlu Gly Thr Phe Th
r Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu
Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg（NH_２）（配列ID No.6）をそ
れぞれ生じさせる。これらペプチドGlu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala
Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly（配列ID No.5）およびGlu Gly Thr Ph
e Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg（NH_２）（配列ID No.6
）は肝臓グルコース生産に影響を及ぼすことが推測されているが、すい臓からの
インシュリンの生産又は放出を刺激することはない。

【００２６】本明細書において、“ＧＬＰ−１分子”の用語は、ＧＬＰ−１（1-37）、ＧＬ
Ｐ−１（1-36）NH_２、ＧＬＰ−１（7-37）、ＧＬＰ−１（7-36）NH_２、（ＧＬＰ
−１（7-36）アミド）（これらを「ＧＬＰ−１ペプチド」と総称する）。本発明
は組換えヒトＧＬＰ−１ペプチドおよび他の種から得られるＧＬＰ−１ペプチド
（組換え又は合成）の使用を含む。

【００２７】 “ＧＬＰ−１分子”は、更にＧＬＰ−１ペプチドの生物学的に活性の変異体、
類似体および誘導体を表示するものである。この場合の“生物学的に活性”とは
、ＧＬＰ−１（7-36）生物学的活性を有することを意味するが、この変異体、類
似体および誘導体が天然のＧＬＰ−１（7-36）アミド（ＧＬＰ−１の天然の生物
学的活性型）よりも活性が小さい場合および大きい場合でもよいと理解されるべ
きである [Goke等、Diabetic Medicine, 13: 854（1996）参照]。本発明のＧＬ
Ｐ−１分子は、ＧＬＰ−１の作動物質を発現するポリヌクレオチドを含む。すな
わち、ＧＬＰ−１レセプター分子の活性体および、とりわけインシュリン生産β
-細胞に見られる二次メッセンジャー活性を発現するものを含む。同じく、β-細
胞におけるＧＬＰ−１レセプターの作動物質であるＧＬＰ−１擬似体は、ＧＬＰ
−１レセプターを活性化させるべく特に設計された化合物を例えば含む。

【００２８】ＧＬＰ−１分子としては、ペプチド、ペプチド擬似体、あるいは他の分子であ
っても、それがＧＬＰ−１レセプター（例えばＧＬＰ−１（7-36）アミドレセプ
ターおよびその二次メッセンジャーカスケード）に結合する、あるいはこれを活
性化する任意の分子が含まれる。ＧＬＰ−１分子には、向インシュリン活性を有
する種（species）が含まれ、これら種はＧＬＰ−１レセプター分子の作動物質
（すなわち、活性化する）であり、とりわけ、インシュリン生産β-細胞に対し
二次メッセンジャー活性を有する種が含まれる。

【００２９】 “ＧＬＰ−１分子”には更に、本明細書に定義する生物学的活性ＧＬＰ−１変
異体を発現するポリヌクレオチドにより符号化されるペプチドが含まれる。更に
、本発明で含まれるものは、ＧＬＰ−１（7-36）アミドと比較して、1又はそれ
以上のアミノ酸置換、付加又は削除を含むペプチドであるところのＧＬＰ−１分
子である。1例として、アミノ酸置換、付加又は削除の数は、30アミノ酸又はそ
れ以下、25アミノ酸又はそれ以下、20アミノ酸又はそれ以下、15アミノ酸又はそ
れ以下、10アミノ酸又はそれ以下、5アミノ酸又はそれ以下、或いは、これらの
数の中間の任意の整数である。本発明の１つの態様において、上記置換には1以
上の保守的置換が含まれる。この「保守的」置換とは、アミノ酸残基が他の生物
学的に活性の同様の残基により置換されていることを示すものである。この保守
的置換の例として、疎水性残基、例えばイソロイシン、バリン、ロイシン又はメ
チオニンを他のものと置換するもの、１つの極性残基を他のものと置換するもの
、例えばアルギニンをリシンと置換するもの、グルタミン酸をアスパラギン酸と
置換するもの、グルタミンをアスパラギンと置換するものなどである。以下の表
は保守的アミノ酸置換を説明するものであるが、これに制限されるものでない。

【００３０】当初の残基置換基の例ＡＬＡＳＥＲ，ＴＨＲＡＲＧＬＹＳＡＳＮＨＩＳ，ＳＥＲＡＳＰＧＬＵ，ＡＳＮＣＹＳＳＥＲＧＬＮＡＳＮ，ＨＩＳＧＬＵＡＳＰ，ＧＬＵＧＬＹＡＬＡ，ＳＥＲＨＩＳＡＳＮ，ＧＬＮＩＬＥＬＥＵ，ＶＡＬ，ＴＨＲＬＥＵＩＬＥ，ＶＡＬＬＹＳＡＲＧ，ＧＬＮ，ＧＬＵ，ＴＨＲＭＥＴＬＥＵ，ＩＬＥ，ＶＡＬＰＨＥＬＥＵ，ＴＹＲＳＥＲＴＨＲ，ＡＬＡ，ＡＳＮＴＨＲＳＥＲ，ＡＬＡＴＲＰＡＲＧ，ＳＥＲＴＹＲＰＨＥＶＡＬＩＬＥ，ＬＥＵ，ＡＬＡＰＲＯＡＬＡ

【００３１】ＧＬＰ−１ペプチド変異体には、上記ペプチドの化学的誘導体、変異体が含ま
れると理解されるべきである。例えば、非天然のアミノ酸残基を有するペプチド
（例えば、タウリン残基、ベータおよびガンマアミノ酸残基、D-アミノ酸残基）
、C-末端官能基変性体、例えばアミド、エステルおよびC-末端ケトン変性体およ
びN-末端官能基変性体、例えば、アシル化アミン、シッフ塩基、環化体、例えば
アミノ酸ピログルタミン酸などが挙げられる。

【００３２】更に、本発明に含まれるものとして、（１）上記配列ID No. 1, 2, 3, 4およ
び（２）これらの切頭配列に対し、50％以上の配列同一性を有するペプチド配列
、より好ましくは90％以上の配列同一性を有するペプチド配列を挙げることがで
きる。なお、ここで配列同一性とは、周知の標準アルゴリズムを用いて２つの分
子間の比較を指すものである。本発明において配列同一性を計算するための好ま
しいアルゴリズムはスミス-ウォーターマンアルゴリズムであり、その場合、上
記配列ID No. 1が参照配列として用いられ、ポリヌクレオチド相同物の百分率同
一性をその全長に亘って明確にする。適合、不適合、挿入又は削除についてのパ
ラメータ値の選択は、或るパラメータ値が他のものよりも生物学的により現実的
結果を生じさせるものであったとしても、それは任意である。スミス-ウォータ
ーマンアルゴリズムについてのパラメータ値の好ましいセットは「最大類似区分
（similarity segments）」アプローチに示されており、この場合、適合した残
基については、1の値が、非適合の残基については、1/3の値が用いられる[この
残基は単一のヌクレオチド又は単一のアミノ酸であってもよい（Waterman, Bull
etin of Mathematical Biology, 46:473 (1984)）]。挿入および削除（indels）
、xは以下のように重みが付けられている。ｘ_ｋ＝１＋ｋ／３ここで、ｋは与えられた挿入又は削除(Id)における残基の数である。

【００３３】例えば、18個のアミノ酸置換と、3個のアミノ酸挿入を除いて、上記配列ID No
. 1の42個のアミノ酸残基配列に対し同一性がある場合、百分率同一性は以下の
式により与えられる。 [(1x42適合) (1/3x18不適合)−（１＋3/3indels）]/42 ＝ 81%同一性

【００３４】本発明の「ＧＬＰ−１分子」には、アメリカドクトカゲの毒液中の6個のペプ
チドが含まれ、これらはＧＬＰ−１に対し同族体である。これらの配列が表１に
ＧＬＰ−１の配列と比較して示されている。

【００３５】表１位置１ a. ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（ＮＨ_２） b. ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧ
ＡＰＰＰＳ（ＮＨ_２） c. ＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧ
ＡＰＰＰＳ（ＮＨ_２） d. ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧ
ＡＰＰＰＳ（ＮＨ_２） e. ＨＳＤＡＴＦＴＡＥＹＳＫＬＬＡＫＬＡＬＱＫＹＬＥＳＩＬＧＳＳＴＳＰＲ
ＰＰＳＳ f. ＨＳＤＡＴＦＴＡＥＹＳＫＬＬＡＫＬＡＬＱＫＹＬＥＳＩＬＧＳＳＴＳＰＲ
ＰＰＳ g. ＨＳＤＡＩＦＴＥＥＹＳＫＬＬＡＫＬＡＬＱＫＹＬＡＳＩＬＧＳＲＴＳＰＰ
Ｐ（ＮＨ_２） h. ＨＳＤＡＩＦＴＱＱＹＳＫＬＬＡＫＬＡＬＱＫＹＬＡＳＩＬＧＳＲＴＳＰＰ
Ｐ（ＮＨ_２） a = ＧＬＰ−１(7-36)アミド（配列ID No.4）ｂ = イクセンジン（Exendin）３（配列ID No.７）ｃ = イクセンジン４（９−３９（NH₂（配列ID No.8） d = イクセンジン４（配列ID No.9） e = へロスペクチン（Helospectin）I（配列ID No.10）ｆ = へロスペクチンII（配列ID No.11）ｇ = へロデルミン（Helodermin）（配列ID No.12）ｈ = Q^８Q^９へロデルミン（配列ID No.13）

【００３６】ペプチド（a, b, d, e, f およびｇ）は、位置１，７，１１および１８におい
て一致する。ＧＬＰ−１およびイクセンジン（Exendin）は更に、位置４，５，
６，８，９，１５，２２，２３，２５，２６および２９において一致する。位置
２において、Ａ,ＳおよびＧは構造的に類似する。位置３において、残基Ｄお
よびＥ（ＡｓｐおよびＧｌｕ）は構造的に類似する。位置２２および２３におい
て、Ｆ（Ｐｈｅ）およびＩ（Ｉｌｅ）は構造的にＹ（Ｔｙｒ）およびＬ（Ｌｅ
ｕ）に類似する。同様に、位置２６において、ＬおよびＩは構造的に同一であ
る。

【００３７】従って、ＧＬＰ−１の残基３０のうち、イクセンジン３および４は１５個の位置
で同一であり、別の５個の位置で等価である。根本的に構造の明らかに異なる唯
一の位置は、残基１６,１７，１９，２１，２４，２７，２８および３０である
。イクセンジンは更に９個の余分の残基をカルボキシル末端に有している。

【００３８】ＧＬＰ−１（（7-36）アミドレセプターを介して活性を示すグルカゴン様ペプ
チドの作動物質については、以下の文献に示されている。すなわち、EP 0708179
; Hjorth等、J. Biol. Chem., 269(48): 30121（1994）; Siegel等、Amer. Dia
betes Assoc., 57^th Scientific Sessions, Boston (1997); Hareter等、Amer.
Diabetes Assoc., 57^th Scientific Sessions, Boston (1997); Adelhorst等、J
. Biol. Chem., 269(9): 6275（1994）; Deacon等、16^thInternational Diabete
s Federation Congress Abstracts, Diabetologia Supplement (1997); Irwin
等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94: 7915（1997）; Mosjov、Int. J. Pept
ide Protein. Res. 40: 333（1992）。更に、Goke等、Diabetic Medicine, 13:
854（1996）参照のこと。最近の文献には、Black Widow ＧＬＰ−１およびSer^２ＧＬＰ−１が開示されている[Holz等、Comparative Biolochemistry and Phys
iology, Part B, 121: 177（1998）およびRitzel等、A synthetic glucagons-li
ke peptide-1 analog with improved plasma stability, J. Endocrinol., 159:
93（1998）参照]。

【００３９】ＧＬＰ−１レセプターは細胞表面たんぱく質であって、例えば、インシュリン生
産すい臓β-細胞に見られるものである。ＧＬＰ−１（7-36）レセプターの特徴
は公知である。薬品又はペプチドが、ＧＬＰ−１レセプターに対し結合ないし活
性化するか否かの判定方法は当業者に公知のものであり、これは結合化学ライブ
ラリーおよび高スループット・スクリーニング法の助けを借りて行うことが好ま
しい。

【００４０】ＧＬＰ−１分子の生物学的活性は、当業者に公知のように、in vitroにより、
更にin vivoで動物モデルおよびヒトを用いた試験により判定することができる
。ＧＬＰ−１の生物学的活性は標準的方法で判定することができる。つまり、一
般に、レセプター結合活性スクリーニング手法により行われ、これには表面にＧ
ＬＰ−１レセプターを発現する適当な細胞、例えば、RINmSF細胞又はINS-1細胞
のようなインスリノーマ細胞ラインが使用される[Mosjor、Int. J. Peptide Res
., 40: 333（1992）およびEP 708179参照]。ＧＬＰ−１レセプターを発現するよ
う作成された細胞も使用することができる。放射免疫定量法を用いて膜に対する
トレーサーの特異的結合を測定することに加えて、ｃAMP活性又はグルコース依
存インシュリン生産も測定することができる。1つの方法として、本発明のレセ
プターを符号化するポリヌクレオチドを用い、細胞を感染させ、それによりＧＬ
Ｐ−１レセプターたんぱく質を発現させる。従って、例えば、これらの方法を用
い、このような細胞を選別されるべき化合物と接触させることによりレセプター
作動物質について選別を行い、その化合物がレセプターを活性化させ、信号を発
生させるか否か（すなわち、レセプターを活性化させるか否か）を判定する。

【００４１】他の選別法として、ＧＬＰ−１レセプターを発現する細胞、例えば感染CHO細胞
を使用する方法があり、これは細胞外ｐH又はレセプター活性化によるイオン変
化を測定するシステムに使用することができる。例えば、潜在的作動物質をＧＬ
Ｐ−１たんぱく質レセプターを発現する細胞と接触させ、二次メッセンジャー応
答（例えば信号変換、イオン又はｐH変化）を測定し、潜在的作動物質が有効か
否かを判定する。

【００４２】多クローン性および単クローン性抗体を利用して、本明細書に記載の方法に使
用するため、ＧＬＰ−１様ペプチドを検出し、精製し、識別することができる。
ABGA1178のような抗体は、完全な、継ぎ合わせていないＧＬＰ−１（1-37）、又
はN-末端切頭ＧＬＰ−１（7-37）又は（7-36）アミドを検出することができる。
他の抗体は、先駆体分子のＣ-末端を検出し、それにより減法によって生物学的
に活性の切頭ペプチド、例えばＧＬＰ−１（（7-37）アミドの量を計算すること
ができる[Orskov等、Diabetes, 42: 658（1993）; Orskov等、Ｊ. Clin. Invest
., 87: 415（1991）参照]。

【００４３】ペプチドからなる本発明のＧＬＰ−１分子は、固相ペプチド化学合成により作
ることができる。これらのペプチドは、標準的手法を用い従来の組換え技術を用
いて作成することもできる（例えば、Sambrook＆Maniatis）。ここで“組換え”
とは、遺伝子が組換え(例えば微生物又は哺乳類の)発現システム(本明細書に記
載のようにＧＬＰ−１分子を符号化するポリヌクレオチドを含むように遺伝子的
に変性されたもの)から得られるということを意味する。

【００４４】本発明のＧＬＰ−１分子ペプチドは、自然に精製された生成物であっても、化学
的に合成された製品であっても、あるいは原核生物又は真核生物(例えば、バク
テリア，酵母、高級植物、昆虫、培養した又はin vivoの哺乳類細胞)から組換え
技術により製造されたものであってもよい。組換え技術において使用された宿主
の種類によっては、本発明のポリペプチドは一般に非グリコシル化されているが
、グリコシル化されていてもよい。

【００４５】ＧＬＰ−１様ペプチドは、組換え細胞培養から回収、精製することができ、そ
の場合の方法としては、特に制限はないが、硫酸アンモニウム又はエタノール析
出、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、フォスホセルロー
スクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティーク
ロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、レクチンクロ
マトグラフィーなどを用いることができる。高性能液体クロマトグラフィー(HPL
C)は最終精製工程で用いることができる。本発明で特に好ましいＧＬＰ−１分子はＧＬＰ−１（7-36）アミドおよびＧＬＰ
−１（7-3７）アミド、更にイクセンジン-４である。

【００４６】治療処置のためのＧＬＰ−１の調剤および投与：一般に、本発明のＧＬＰ−１分子は非経口用調剤として投与される。１つの好
ましい態様において、ＧＬＰ−１は液状調剤として用いられる。特に好ましい態
様において、ＧＬＰ−１分子は、症状の最初の発生時にＧＬＰ−１分子の薬理学
的に許容し得る形態の液状調剤を伴った注射器を用いて投与される。このような
注射器又は“ＧＬＰ-ステック"はＧＬＰ−１分子を自己投与するのに使用するこ
とができる。薬剤の自己投与のための注射器は周知である（例えば、米国特許No
.5,980,491およびNo.5,984,900参照）。その他の周知の注射器としては、インシ
ュリン注射で使用されるツベクリン型注射器がある。

【００４７】ＵＡ又はＮＱＣＮを患っている患者に対し、ＧＬＰ−１分子を投与するための
他の周知の方法を、本発明の方法において使用することもできる。これらの投与
方法の例としては、皮下注射、微小圧注射、外部又はインプラントポンプによる
方法、デポット注射、その他の長期分配投与装置による方法などを挙げることが
できるが、これらに限定されない。その他の投与方法、例えば経皮、経膜投与、
パッチ又は頬を利用する方法も用いることができる。口からの投与も適当なこと
もある。肺を介しての投与、例えば吸入などを用いることもできる。

【００４８】従って、本発明の態様は、ＧＬＰ−１分子を非経口投与に適した任意の注射器
又は装置に充填したもの、すなわち、“キット”としても知られてものを包含す
る。このようなキットとしては、特に限定されないが、ペン型注射器、インシュ
リン型注射器、計量された投与量を送り込む“ペン”インジェクター、無針注射
器、外部又はインプラントポンプ、乾燥粉吸入器などがある。このようなキット
は、1又はそれ以上の投与量のＧＬＰ−１分子を充填している。本発明は、更に
ＧＬＰ−１分子を含む口内又は舌下錠剤をも包含する。

【００４９】ＧＬＰ−１分子の投与量は病気の重度、患者の状態に応じて選択される。GLP- ス
テックを使用する自己投与の場合、トータルの投与量は通常、0.1−10.0nmol/kg
、好ましくは1.5nmol/kgである。ＧＬＰ−１（7-36）アミドを使用する利点は、
後の高血糖症の恐れなく高投与量を使用することができることである。なぜなら
ば、ＧＬＰ−１（7-36）アミドの作用はグルコースレベルに依存するからである
。従って、悪影響の恐れなく、10.0nmol/kgを使用することができる。連続的投
与の場合、投与量は0.1−10.0pmol/kg/min、好ましくは1−4pmol/kg/minである
。連続的皮下投与の場合、投与量は約0.5ないし50pmol/kg/min、好ましくは約１
ないし10pmol/kg/minの範囲である。

【００５０】本発明の方法において、ＧＬＰ−１分子の投与の時期および投与量は治療される
べき病状に応じて異なる。前述のように、ＧＬＰ−１分子は心臓疾患の兆候が現
れたとき直ちに投与し、その投与を必要な期間に亘って連続的に、又は間欠的に
行うことができる。例えば、ＧＬＰ−１分子を心臓疾患の兆候が最初に現れたと
き、直ちに自己投与しても良く、その後、患者が病院へ移される間において投与
を続け、入院の間に必要に応じて投与を継続してもよい。すなわち、ＧＬＰ−１
分子は心臓疾患の最初の兆候の時に投与し、Ｑ波MIが現れるまで投与を継続する
ことができる。ＧＬＰ−１分子の投与の後に、このようなＱMIが現れた場合、Ｇ
ＬＰ−１で予備処置された患者はMIから生じる組織損傷が改善されることになる
。その他の態様として、本発明は、心臓疾患の最初の兆候の時にＧＬＰ−１を投
与し、QMIを患者が患っている間にその投与を継続する方法を包含するものであ
る。更に他の態様として、本発明は、QMIを患者が患った後、ＧＬＰ−１の投与
を継続する方法を包含するものである。QMIの後のＧＬＰ−１の投与は、QMIおよ
びその後の再輸液誘起障害から生じる組織損傷を改善する。

【００５１】本発明の方法において、ＧＬＰ−１分子の薬理学的に許容し得る塩を使用するこ
ともできる。種々の酸を用いて有機および無機酸付加塩のいずれをも使用するこ
とができる。その酸の例としては、特に制限はないが、プロピオン酸、琥珀酸、
乳酸、リンゴ酸、くえん酸、安息香酸、蓚酸、炭酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、燐酸などが挙げられる。

【００５２】ＧＬＰ−１分子又はその薬理学的に許容し得る塩は、薬理学的に許容し得る担体
又は賦形剤と共に調剤される。この担体又は賦形剤としては、食塩水、緩衝塩、
デキストロース、水、グリセロール、エタノール、ラクトース、ホスフェート、
マンニトール、アルギニン、トレハロース、およびこれらの混合物を挙げること
ができ、その他、このペプチド、その変異体、類似体、誘導体の生物学的活性を
向上又は延長させるために、ＧＬＰ−１のin vivoでの半減期を向上させる薬剤
、又はその生物学的に活性な変異体、類似体、誘導体を挙げることができる。

【００５３】ＧＬＰ−１を用いた治療方法：ＧＬＰ−１分子、特にＧＬＰ−１（７−３６）アミドはＦＦＡレベルを迅速に
抑制し、種々の機構を介して心臓において異常型グルコース代謝を最適化するよ
う作用する。特にＧＬＰ−１（７−３６）アミドはすい臓α細胞からのグルカゴ
ンの分泌を抑制するよう作用する。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは重大な悪い
副作用が認められておらず、低血糖症又は高血糖症の虞れなく、高投与量を以っ
て投与することができる。GLP-1分子は種々の患者におけるグルコース代謝の最
適化に理想的であり、そのような患者の例としては、糖耐性障害を有する者、ス
トレスによる心臓病、ＵＡ又はＮＱＣＮにより誘起された心臓虚血症などの病気
により起因する血液グルコースレベルの上昇又は異常を有する者などが含まれる
。本発明は心臓システム障害又は異常、例えばＵＡ、ＮＱＣＮなどを１又はそれ
以上、患っている患者の治療に対し有効であり、これらについては、本明細書に
記載されている。他の態様として、本発明によるＵＡの初期段階治療をＱＭＩの
間および後に適宜、継続することができる。本発明の種々の態様として、これら
の治療方法には、糖尿病、例えばＮＩＤＤＭ、グルコース耐性障害、ストレス性
高血糖症が含まれる。

【００５４】他の好ましい態様において、本発明の治療方法は２型糖尿病（非インシュリン
依存性真性糖尿病又はＮＩＤＤＭとして知られている）を患っている患者の治療
が含まれない。さらに他の好ましい態様において、本発明の治療方法はあらゆる
型の糖尿病を患っている患者の治療が含まれない。更なる態様において、本発明
の治療方法はグルコース耐性障害を患っている患者の治療が含まれない。

【００５５】他の好ましい態様において、本発明の治療方法はＱ波ＭＩを患っている患者の
治療が含まれない。更に他の態様において、本発明の治療方法は病的Ｑ波を患っ
ている患者の治療が含まれない。更に本発明の方法はＳＴ上昇又はＴ波反転を伴
うＳＴ上昇を患っている患者の治療が含まれない。他の態様において、本発明の
治療方法は、胸部の痛みのような兆候の発生後１０−１６時間の範囲において正
常範囲を少なくとも２標準偏差超える血清ＣＫ−ＭＢおよびＣＫの少なくとも２
値を有する患者の治療が含まれない。更に他の態様において、本発明の治療方法
は胸部の痛みのような兆候の発生後４８−７２時間以内において正常範囲を少な
くとも２標準偏差超える血清ラクテート・デヒドロゲナーゼの少なくとも２値を
有し、ＱＭＩの典型的なイソ酵素パターンを有する患者の治療が含まれない。

【００５６】上述のように、虚血性心臓組織はＦＦＡの好気性酸化から嫌気性グルコース代
謝へ切り替えられる。グルコース酸化はＦＦＡ酸化よりエネルギー消費は少なく
、従って、グルコース酸化は境界心臓効率を保持し、虚血の間の心臓効率を増大
させる（Ｋａｎｔｏｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．３１８；３（１９９９）
）。しかし、虚血の間のグルコース代謝へのこの切り替えは通常、不完全である
。なぜならば、糖分解およびグルコース酸化はインシュリン拮抗作用および高い
グルカゴンレベルの存在下で抑制されるからである。特に、過剰の血液ＦＦＡが
蓄積し、ＦＦＡの不完全な代謝又はＦＦＡ酸化が、心筋組織損傷を生じさせる極
めて毒性の遊離ラジカルを生じさせる。

【００５７】ＧＬＰ−１を用いた処置により心臓組織虚血症の悪い作用を改善させる。第１
に、ＧＬＰ−１分子は、心臓組織によるグルコースの利用を促進し、貴重なエネ
ルギーを提供する。従って、ＧＬＰ−１は心臓虚血症の間の主たるエネルギー源
であるグルコースの組織利用および代謝を最適化させる。第２に、ＧＬＰ−１分
子媒介によるグルカゴンの抑制はインシュリン拮抗作用を制限し、ＦＦＡの循環
を減少させ、従って、グルコース酸化を優先させる。ＧＬＰ−１のこれらの作用
は重要である。なぜならば、グルコース酸化は脂肪酸酸化より酸素の消費が少な
いからである。

【００５８】グルコース代謝に対するＧＬＰ−１のこれらの有益な作用のため、本発明の治
療方法は、１５分を超えて継続する胸部の痛み、休息時の胸部の痛み、僅かな運
動後の胸部の痛み、悪心、息切れ、動悸又は目まいなどの心臓障害の最初の兆候
の発生の後において、ＴＰＡ又は管脈形成術などの血栓症治療の間における時間
窓を延長させることができる。血栓症治療は冠状動脈閉塞の治療法として公知で
ある（Ｚａａｃｋｓら、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｃ．３３；１０７（１９９９））。ＱＭＩ
のための血栓症治療はＱＭＩ又はＱＭＩの強度の臨床的疑いの後の比較的短時間
の間においてのみ有効であることが知られている。

【００５９】ＴＰＡ療法は、一般に（１）Ｑ波ＭＩ又は（２）Ｑ波ＭＩの強度の臨床的疑い
が診断され、ＳＴセグメント上昇およびＱＭＩと関連するトロポニンＩおよびト
ロポニンＴの上昇および／又はＱＭＩと関連するＣＫ−ＭＢの上昇を伴う場合に
必要となる。経皮冠状動脈管腔拡張術（ＰＴＣＡ）は、ＱＭＩ、ＮＱＣＮ又はＵ
Ａが確認され、又は疑われた患者で、悪い心臓障害に発展する危険性が大きい場
合に一般的に行われる。ＰＴＣＡはＡＣＳを患っている患者に対してもしばしば
用いられる。従って、本発明の治療方法は、心臓障害発生の後、管脈形成術およ
び／又はＴＰＡ治療が効果的である時間を延長させることができる。

【００６０】ＰＴＣＡ手法自体が小さな塞栓を放出させ、それが血管中に宿ったとき、心臓
虚血症を生じさせることが知られている。従って、本発明の他の態様は、ＰＴＣ
Ａを行っている患者をＧＬＰ−１分子で治療することである。ＧＬＰ−１分子は
代謝を最適化し、塞栓のＰＴＣＡ誘起による放出によって生じた虚血性損傷を改
善ないし抑制させる。１つの態様として、このＧＬＰ−１分子はＰＴＣＡ手法の
間において連続的に投与される。他の態様として、このＧＬＰ−１分子の投与は
ＰＴＣＡ手法の前に開始され、ＰＴＣＡ手法の間において継続される。更に他の
態様として、ＧＬＰ−１分子の投与はＰＴＣＡ手法が完了した後も継続される。
更に他の態様として、ＰＴＣＡを行っている患者にＧＬＰ−１分子を投与するも
のであって、この場合、患者はＱ波ＭＩを患っていないものとする。又、他の態
様として、患者は病的Ｑ波を患っていないものとする。

【００６１】急性冠状動静脈症候群：本発明の１つの目的は、急性冠状動静脈症候群を患っている患者の治療方法を
提供するものであって、これはＧＬＰ−１分子、例えばＧＬＰ−１（7-36）アミ
ドの治療有効量を患者に投与することからなる。特に、本発明は、患者が不安定
狭心症および／又は非Ｑ波心臓壊死を患っている場合の治療方法を提供する。好
ましい態様として、本発明の方法を用いて治療される不安定狭心症を患っている
患者は以下の症状の１又はそれ以上を有する。つまり、（１）血液トロポニンＩ
レベルが０．４ng/mL以下である；（２）血液トロポニンＴレベルが０．１ng/mL
以下である；（３）ＱＭＩに関係するＣＫ−ＭＢの上昇を有しない；（４）ＱＭ
Ｉに関係する血液ラクテート・デヒドロゲナーゼの上昇を有しない；（５）ＳＴ
セグメントの上昇を有しない；又は（６）病的Ｑ波を示していないなどである。

【００６２】好ましい態様として、患者は以下の兆候を有する。つまり、（１）血液トロポ
ニンＩレベルが０．４ng/mL以下である；（２）血液トロポニンＴレベルが０．
１ng/mL以下である；（３）ＱＭＩに関係する血液クレアチン・キナーゼの上昇
を有しない；（４）ＱＭＩに関係する血液ラクテート・デヒドロゲナーゼの上昇
を有しない；（５）ＳＴセグメント上昇を有しない；又は（６）病的Ｑ波を示し
ていないなどである。

【００６３】本発明の更なる目的は、非Ｑ波心臓壊死を患っている患者の治療方法を提供す
るものであり、この場合、患者はＱＭＩに関係する血液ＣＫ−ＭＢの上昇を有し
ないことである。他の態様として、患者は血液トロポニンＩレベルが０．４ng/m
L以下である。更に他の態様として、患者は血液トロポニンＴレベルが０．１ng/
mL以下である。更に他の態様として、患者はＳＴセグメントの上昇を有しないこ
とである。更に他の態様として、ＮＱＣＮ患者はＱＭＩに関係する血液ラクテー
ト・デヒドロゲナーゼの上昇を有しないことである。更に他の態様として、患者
は血液ラクテート・デヒドロゲナーゼ又はクレアチン・キナーゼの上昇を有しな
いことである。更に他の態様として、患者は病的Ｑ波を示していないことである
。

【００６４】ＡＣＳの初期段階、ＵＡおよび／又はＮＱＣＮの間におけるＧＬＰ−１分子の
使用は、エネルギー基板の心筋による使用を最適化するのに役立ち、虚血症誘起
による損傷を抑制する。このようなＧＬＰ−１分子の使用は、ＵＡ、ＮＱＣＮお
よびＱ波ＭＩに関係する組織損傷、罹患率および死亡率を減少させる効果を有す
る。

【００６５】本発明は、Ｑ波ＭＩの症状が未だ明らかに診断されていないがＡＣＳ（ＵＡ又
はＮＱＣＮ）が診断された患者の治療方法をも包含するものであり、これにより
虚血および近虚血領域における危険情態の心筋組織を保全又は救うものである。
この治療法は、ＧＬＰ−１を適当な液状調剤として連続的輸液により静脈投与す
るものであり、投与量は0.1−10.0pmol/kg/min、好ましくは1.0-3.0pmol/kg/min
で、これを数時間ないし10日間の期間、好ましくは１ないし3日間に亘り継続す
る。このＧＬＰ−１の連続的静脈輸液は単独であっても、あるいは5-10％溶液と
して静脈用グルコースとの併用投与で連続的に輸液してもよく、更に、適当なカ
リウム塩（例えば、塩化カリウム又は酢酸カリウム）の溶液であって約４−５ｍ
Ｍの正常血漿カリウムレベルを維持するのに十分なカリウムを供給し得る溶液と
して連続的に輸液してもよい。一般に、カリウム投与のための溶液は、約４０ｍ
Ｍであるが、患者に対し所望の投与量を供給するものである限り任意の濃度のカ
リウムを使用し得ることは当業者にとって自明であろう。カリウムの適当な投与
速度は、約40ないし120μmol／kg／hr の範囲である。グルコースとの共輸液は
ＧＬＰ−１の向インシュリン的活力を向上、維持させることが知られており、カ
リウムとの共輸液は、インシュリン媒介グルコース摂取に伴う細胞内カリウムシ
フトから潜在的にもたらされるハイポカレミアを修正することが知られている。

【００６６】ＩＨＤを、又はＩＨＤに発展する危険性を診断された患者：先に文献で示したＳＴセグメントの変化により証明されているように、又は本
明細書に記載された臨床的特徴により証明されているようにＩＨＤが診断された
患者、又は重いＩＨＤの家族病歴を有する人はＵＡ、ＮＱＣＮ、Ｑ波ＭＩを患う
危険性が高いことが知られている（Ｚａａｃｋｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌ．Ｃａｒ
ｄｉｏｌ．３３；１０７（１９９９））。本発明の１つの様相によれば、先にＩ
ＨＤとして診断された患者、又はＩＨＤの危険性が高いと診断された患者は、Ｕ
Ａ、ＮＱＣＮ、将来のＱ波ＭＩの兆候を経験したときにＧＬＰ−１を自己投与す
ることができる。言い換えれば、１５分を超えて継続する胸部の痛み、休息時の
胸部の痛み、僅かな運動後の胸部の痛み、悪心、息切れ、動悸又は目まいなどの
症状を経験したとき、患者はＧＬＰステックを用いてＧＬＰ−１の所定投与量を
直ちに投与することができる。これにより、将来の心臓障害により生じる虞があ
る損傷を防止したり、改善することができる。すなわち、本発明は、Ｑ波ＭＩを
患ってはいないがＩＨＤと診断され、あるいはＩＨＤの危険性が高いと診断され
た患者の治療方法を包含するものであり、その方法は、１５分を超えて継続する
胸部の痛み、休息時の胸部の痛み、僅かな運動後の胸部の痛み、悪心、息切れ、
動悸又は目まいなどの症状の1又はそれ以上が発生した後にＧＬＰ−１を投与す
ることからなる。

【００６７】本発明は、ＥＣＧ正常であるが、先にＩＨＤらしいと診断された患者の治療方法
を包含する（Ｍｙｅｒｂｕｒｇら、「心電図記録法」、ＩｎＨａｒｒｉｓｏｎ
‘ｓＰｒｉｎｃｉｐａｌｓＯｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ（Ｉ
ｓｓｅｒｂａｃｈｅｒら、ｅｄｓ．）第9版、999-1011頁（ＭｃＧｒａｗＨｉ
ｌｌ，Ｔｏｋｙｏ，１９８０））。ＩＨＤの診断は運動により誘起され、舌下硝
酸塩により緩和される慢性的安定狭心症（労作性狭心症としても知られている）
の存在に基づいている。このような患者は、ＥＣＧ変化を有しないが、ＵＡの診
断と合致する兆候を示すことがある。これらの兆候には、頻度、激しさ又は期間
が増大が見られる胸部の痛み(狭心症)であって、僅かな運動又は休息時でも発症
するものが含まれ、これらの兆候は先に診断された慢性的安定狭心症とは明らか
に異なり、かつ、より激しいものであり、あるいはこれらの兆候は最近、診断さ
れたＩＨＤに関連して現れる。これは典型的には、ＵＡの発症前、約2週間ない
し2ヶ月の間に起こる。心臓障害の兆候が現れたとき、本明細書に記載のように
、その兆候の発生初期の段階でＧＬＰ−１を自己投与すべきである。

【００６８】更に、本発明は安定狭心症の患者の治療方法を包含するものであり、その方法
はＧＬＰ−１分子を連続投与することからなる。この投与は経皮投与に適したパ
ッチの形態であってもよい。他の適当な投与方法としては、連続的皮下輸液、繰
り返し皮下注射、経頬、経口又は吸入投与などがある。更に他の態様として、本
明細書に記載されている他の方法を用いた投与方法が含まれる。ＧＬＰ−１分子
は、代謝を介して冠状動静脈組織に恩恵をもたらす。

【００６９】本発明は更に、重度のＩＨＤの家族病歴又はＩＨＤおよびこれに関連する共存
症の家族病歴のため、ＩＨＤの高い危険性がある患者の治療方法を包含するもの
である。上記の“重度のＩＨＤの家族病歴”、“ＩＨＤおよびこれに関連する共
存症の家族病歴”をここでは、単に“ＩＨＤの家族病歴”と纏めて呼ぶことにす
る。本明細書で、“重度のＩＨＤの家族病歴”とは、50歳以下で急性ＭＩを1回
以上発現した一親等、急性ＭＩのため死亡した一親等又は60歳以下で後ＭＩ心臓
不全を患っている一親等が存在する家族病歴を表し、“ＩＨＤおよびこれに関連
する共存症の家族病歴”とは、一親等に狭心症又はＭＩの者がいる家族病歴であ
って、かつ、以下の共存症の1又はそれ以上を有する発端者が存在する場合を言
う。この共存症の例としては、糖尿病、高血圧、高コレステロール血症、高脂血
症、肥満症および喫煙履歴を挙げることができる。心臓障害の兆候が上述のよう
にして現れたとき、最も早い段階でＧＬＰ−１を自己投与すべきである。

【００７０】本発明は更に、1又はそれ以上の兆候（つまり、１５分を超えて継続する胸部の
痛み、休息時の胸部の痛み、僅かな運動後の胸部の痛み、悪心、息切れ、動悸又
は目まいなどの症状を）を有するが、ＩＨＤの兆候を先に示さなかった患者（す
なわち、心臓を原因とする胸部の痛み(狭心症)を示さなかった患者およびＩＨＤ
に合致するＥＣＧの変化の記録を先に示さなかった患者）、およびＩＨＤについ
ての家族病歴を有しないが、他の特定の病因に起因しない心不全のため診断され
ていないＩＨＤを潜在的に有すると思われる患者に対する治療方法を包含するも
のである。このような心不全の例としては以下のものが挙げられる。すなわち、
（１）うっ血性心不全（例えば緩やかな運動又は休息時における息切れ、運動制
限、肺水症の兆候、末梢水症などとして現れるように）、（２）僧帽弁逆流によ
る心雑音の悪化、（３）心臓伝達障害の症状（例えば、ＥＣＧ、心房性又は期外
収縮での左房室束脚ブロック、心房細動又は他の不整脈）などである。

【００７１】従って、本発明は、ＧＬＰ−１分子の治療有効量を患者に投与することからなる
治療方法であって、該投与を、（１）１５分を超えて継続する胸部の痛み、（２
）休息時の胸部の痛み、（３）僅かな運動後の胸部の痛み、（４）悪心、（５）
息切れ、（６）動悸、又は（７）目まいなどの症状を１又はそれ以上示したとき
に行う治療方法を包含するものであって、ここで、上記患者は以下のような心臓
異常の1又はそれ以上を示す場合である。つまり、この心臓異常の例としては、
（１）うっ血性心不全（例えば緩やかな運動又は休息時における息切れ、運動制
限、肺水症の兆候、末梢水症などとして現れるように）、（２）僧帽弁逆流によ
る心雑音の悪化、（３）心臓伝達障害の症状（例えば、ＥＣＧ、心房性又は期外
収縮での左房室束脚ブロック、心房細動又は他の不整脈）などが挙げられる。

【００７２】本発明についての記述、実施例およびデータは具体的態様を示しての、説明の
ためのものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。従っ
て、本発明の範囲内において種々の変更、変形も、これらの記載、データから当
業者にとって自明であると思われ、従って、それらも本発明の1部を構成するも
のと思料する。

【００７３】実施例：不安定狭心症を有するが、実際の梗塞を患っていない患者に対するＧＬＰ−１
の投与の効能をテストするため動物モデルを使用することができる。ラットおよ
びイヌモデルは、この目的に特に適していることが判明した。ラットの場合、25
分間の虚血期間の内の最後の10分間においてＧＬＰ−１を投与し、ついで2時間
の再輸液を行ったところ、梗塞部のサイズが可なり（３０％）減少し、更に、こ
れらラットは血行動態が可なり改善された。イヌの場合、ＧＬＰ−１の投与によ
り、決定的とは言えない虚血症の期間後の再かん流の間において、気絶期間を可
なり減少させることができた。

【００７４】実施例１：チオペンタールナトリウムを用いてウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットを麻酔
にかけた。左前方降下（ＬＡＤ）冠状動脈を閉塞させた。この閉塞25分後、再灌
流を2時間継続させた。この動物は先に記載されているものである（Ｚａｃｈａ
ｒｏｗｓｋｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８；９４５−９５２（１
９９９））。

【００７５】ＧＬＰ−１（１．５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を、再灌流の10分前に麻酔状態のラ
ット（ｎ＝１０）に注入し始め、2時間の再灌流の間、ＧＬＰ−１の注入を継続
した。対照動物は閉塞なし（ｎ＝７）、ＬＡＤ閉塞＋再灌流+食塩水の投与（ｎ
＝１２）、およびＬＡＤ閉塞並びに１０ｍＭの酢酸ナトリウムの緩衝液、5.05％
のＤ−マンニトール、ｐＨ＝４．５，（ビヒクル）を用い、1.5ｍＬ／ｋｇ／時
間で見せかけの処置を行った（ｎ＝１０）。

【００７６】再灌流の後、冠状動脈を再閉塞し、エバンズ・ブルー染料（４ｍＬ，２％ｗ／
ｖ）を右頚動脈カニュラを介して心臓の左心室へ注入した。エバンズ・ブルー染
料は注入された心筋層を染色させたが、閉塞された管脈床は染色されないままで
あった。これら動物を過剰投与量の麻酔剤で死亡させ、検査のため心臓を採取し
た。これら心臓を切開し、右心室壁を採取した。危険状態の領域(ピンク)を非虚
血組織（青色）から分離した。この危険状態の領域(ピンク)をついで、小片に切
り刻み、ｐ-ニトロブルー・テトラゾリウム(ＮＢＴ：０．５ｍｇ／ｍＬ)で３７℃
の温度で20分間、染色させた。完全なデヒドロゲナーゼ酵素システム(生存可能
な心筋層)の存在下において、ＮＢＴは暗青色化合物を形成する。壊死の部分は
酵素が欠乏し、染色されないままであった。染色に従って組織を分離し、重量測
定し、梗塞部のサイズを危険状態の領域の百分率として判定した。

【００７７】食塩水注入を受けたラットにおいては、この梗塞部のサイズは危険状態の領域
の５０±３％であった。ビヒクルの注入を受けたラットにおいては、この梗塞部
のサイズは危険状態の領域の４６±４％であった。ＧＬＰ−１の注入を受けたラ
ットにおいては、この梗塞部のサイズは危険状態の領域の３１±４％であった。

【００７８】ビヒクルのグループと比較したとき、ＧＬＰ−１の注入を受けたグループは、
統計的に有意な約３３％の梗塞部のサイズの減少（ｐ＜０．０５）を示した。す
なわち、ＧＬＰ−１の全身投与により、その投与が冠状動脈の閉塞後で、再灌流
の開始前であっても、心筋梗塞部のサイズの減少が認められた。

【００７９】実施例２： 2匹のイヌを、10分間の完全な左湾曲冠状動脈（ＬＣｘ）閉塞の前、その間、
その後6時間でのベースラインで研究した。各イヌに対し、再灌流の開始前1分か
ら始めてＧＬＰ−１輸液の存在下又は非存在下で24時間、閉塞／再灌流を行った
。その結果、ＧＬＰ−１輸液を行った場合は、10分間の冠状動脈閉塞に続く心室
壁区域機能不全の回復の向上が見られた。この研究により、ＧＬＰ−１の存在下
での虚血後の回復および気絶の減少は、対照と比較しての冠状動脈流の増大によ
るものではなく、心筋エネルギー論における有利な変化をおそらく反映している
ことが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/7004 Ａ６１Ｋ 33/14 33/14 45/00 45/00 48/00 48/00 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０３１０３ 43/00 １１１ 43/00 １１１Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者エイラーズ，マリオアメリカ合衆国ネブラスカ州 68502，リンカーン，シェリダンブールバード 3175 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA30 AA37 AA72 AA93 BB01 BB02 BB13 BB16 BB17 BB22 BB25 BB27 BB31 CC13 4C084 AA02 AA03 AA13 AA17 BA03 BA04 BA19 BA23 BA35 BA44 CA53 DB01 MA02 MA17 MA32 MA52 MA56 MA57 MA59 MA63 MA66 NA14 ZA362 ZA402 ZC412 4C086 AA01 AA02 EA01 HA02 HA20 HA24 MA01 MA03 MA04 MA13 MA17 MA32 MA35 MA43 MA52 MA56 MA57 MA59 MA63 MA66 NA14 ZA36 ZA40 ZC41 4C206 AA01 AA02 DA02 KA12 MA01 MA03 MA04 MA28 MA30 MA33 MA37 MA52 MA55 MA63 MA72 MA76 MA77 MA79 MA83 MA86 NA14 ZA36 ZA40 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ＧＬＰ−１分子の治療有効量を患者に投与することからなる
急性冠状動静脈症候群の治療方法であって、該患者がＱ波心筋梗塞を患っていな
いことを条件とする治療方法。
【請求項２】該患者が、不安定狭心症を患っている場合の請求項１記載の
方法。
【請求項３】該患者が、非Ｑ波心臓壊死を患っている場合の請求項１記載
の方法。
【請求項４】該患者が、血液トロポニンＩレベルが０．４ng/mL以下であ
る請求項１記載の方法。
【請求項５】該患者が、血液トロポニンＴレベルが０．１ng/mL以下であ
る請求項１記載の方法。
【請求項６】該患者が、血液クレアチンキナーゼが異常に高くない場合で
ある請求項１記載の方法。
【請求項７】該患者が、ＳＴセグメント上昇を有しない場合である請求項
１記載の方法。
【請求項８】該患者が、病的Ｑ波を示していない場合である請求項１記載
の方法。
【請求項９】該患者が、１５分を超える時間の胸部の痛み、休息時の胸部
の痛み、舌下硝酸塩に対し応答が小さいような僅かな運動の後の胸部の痛みなど
の症状を１又はそれ以上示す場合である請求項１記載の方法。
【請求項１０】該患者が、安定狭心症を患っている場合の請求項１記載の
方法。
【請求項１１】該患者が、自分でＧＬＰ−１を投与する請求項１記載の方
法。
【請求項１２】投与される該ＧＬＰ−１が棒状のものである請求項１記載
の方法。
【請求項１３】投与される該ＧＬＰ−１が単一投与量のものである請求項
１記載の方法。
【請求項１４】投与される該ＧＬＰ−１が複数投与量のものである請求項
１記載の方法。
【請求項１５】該ＧＬＰ−１を連続的に投与する請求項１記載の方法。
【請求項１６】グルコース又はカリウム塩、若しくはその組合せを、ＧＬ
Ｐ−１と共に投与する請求項１記載の方法。
【請求項１７】ＧＬＰ−１分子の治療有効量を患者に投与することからな
る治療方法であって、該投与を、１５分を超えて継続する胸部の痛み、休息時の
胸部の痛み、僅かな運動後の胸部の痛み、悪心、息切れ、動悸又は目まいなどの
症状を１又はそれ以上示したときに行う治療方法。
【請求項１８】該患者が、上記症状の発生前にＱ波ＭＩを患っていない場
合の請求項１７記載の方法。
【請求項１９】該患者が、不安定狭心症を患っている場合の請求項１７記
載の方法。
【請求項２０】該患者が、非Ｑ波心臓壊死を患っている場合の請求項１７
記載の方法。
【請求項２１】該患者が、血液トロポニンＩレベルが０．４ng/mL以下で
ある請求項１７記載の方法。
【請求項２２】該患者が、血液トロポニンＴレベルが０．１ng/mL以下で
ある請求項１７記載の方法。
【請求項２３】該患者が、血液クレアチンキナーゼが異常に高くない場合
である請求項１７記載の方法。
【請求項２４】該患者が、ＳＴセグメント上昇を有しない場合である請求
項１７記載の方法。
【請求項２５】該患者が、病的Ｑ波を示していない場合である請求項１７
記載の方法。
【請求項２６】該投与を、上記症状の１又はそれ以上示したとき以降、患
者がＱ波ＭＩを患うまでの中間に行う請求項１７記載の方法。
【請求項２７】患者がＱ波ＭＩを患っている間に、ＧＬＰ−１の投与を継
続する課程を更に含む請求項１７記載の方法。
【請求項２８】患者がＱ波ＭＩを患った後に、ＧＬＰ−１の投与を継続す
る課程を更に含む請求項２７記載の方法。
【請求項２９】患者が虚血性心臓病を患っているか、若しくは虚血性心臓
病に発展する危険性を有している場合である請求項１７記載の方法。
【請求項３０】患者が、充血性心不全、僧帽弁の反流による心雑音の悪化
、心臓伝導障害の兆候などの心臓異常を１又はそれ以上示している場合である請
求項１７記載の方法。
【請求項３１】患者が正常ＥＣＧを有している場合である請求項３０記載
の方法。
【請求項３２】該患者が、安定狭心症を患っている場合の請求項１７記載
の方法。
【請求項３３】該患者が、自分でＧＬＰ−１を投与する請求項１７記載の
方法。
【請求項３４】投与される該ＧＬＰ−１が棒状のものである請求項１７記
載の方法。
【請求項３５】投与される該ＧＬＰ−１が単一投与量のものである請求項
１７記載の方法。
【請求項３６】投与される該ＧＬＰ−１が複数投与量のものである請求項
１７記載の方法。
【請求項３７】該ＧＬＰ−１を連続的に投与する請求項１７記載の方法。
【請求項３８】グルコース又はカリウム塩、若しくはその組合せを、ＧＬ
Ｐ−１と共に投与する請求項１７記載の方法。
【請求項３９】安定狭心症を患っている患者の治療方法であって、ＧＬＰ
−１分子を投与することからなる方法。
【請求項４０】該投与が連続的である請求項３９記載の方法。
【請求項４１】管脈形成手術を必要とする患者の手術のための方法であっ
て、管脈形成手術の間に患者にＧＬＰ−１分子を投与することからなる方法。
【請求項４２】管脈形成手術の前に患者にＧＬＰ−１分子を投与すること
を更に含む請求項４１記載の方法。
【請求項４３】管脈形成手術に続いて患者にＧＬＰ−１分子を投与するこ
とを更に含む請求項４２記載の方法。
【請求項４４】虚血性心臓病を患っているか、若しくは虚血性心臓病に発
展する危険性を有し、かつ、悪心、息切れ、動悸又は目まいなどの症状を１又は
それ以上示し、更に胸部の痛みを示さない患者に対し治療を施す方法であって、
ＧＬＰ−１分子の治療有効量を患者に投与することからなり、その場合、該患者
はＱ波心筋梗塞を患っていないことを条件とする治療方法。
【請求項４５】患者が正常ＥＣＧを有している場合である請求項４４記載
の方法。
【請求項４６】心臓疾患の最初の兆候に続いて血栓溶解治療が有効な時間
を延長させるための方法であって、１５分を超えて継続する胸部の痛み、休息時
の胸部の痛み、僅かな運動後の胸部の痛み、悪心、息切れ、動悸又は目まいなど
の症状を１又はそれ以上示したときにＧＬＰ−１分子の治療有効量を患者に投与
することからなる方法。
【請求項４７】ＧＬＰ−１分子の１又はそれ以上の投与量を具備してなる
キットであって、該キットは更に、インシュリン型シリンジ、計量された投与量
を輸液するためのペン型インジェクター、無針インジェクター、液体処方、乾燥
粉体吸入器、頬錠および舌下錠からなる群から選択される装置を更に具備してな
るキット。