JP2003528142A - タキサンを主剤とする組成物を安定化させる金属塩の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 タキサン、キャリアおよび酸の金属塩を含有する組成物が開示される。例えば保存時において、タキサン／キャリア組成物を安定化する方法およびタキサンの分解を低下させる方法もまた開示される。これらの方法は、タキサン組成物に金属塩を含ませること、または必要に応じて他の前処理と組み合わせてキャリアを金属塩で前処理することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （優先権） 本出願は、米国仮特許出願第６０／１９１，８０２号（２０００年３月２４日出
願、この内容はそれにより参考として組み込まれる）の優先権を主張する。

【０００２】 （発明の背景） タキソール（パクリタキセル）は、セイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆ
ｏｌｉａ）の樹皮から抽出される化合物であり、その抗新生物活性について知ら
れている。１９７７年以降、タキソールは、Ｄ１６メラノーマのＩＰ移植物およ
びヒトＸ−１乳腫瘍の異種移植片に対するその特徴的な作用機構および良好な細
胞傷害活性のために、抗新生物剤として試験され、そして使用されている。パク
リタキセルは、卵巣ガンおよび乳ガンを治療する際に広く使用されている。パク
リタキセルはまた、他のタイプのガン（メラノーマ、リンパ腫、ならびに肺、頭
部および頸部に発生したガンなど）に対しても有効であることが示されている。
科学文献において、関連のない様々な状態を処置する際のパクリタキセルの効力
を報告する論文は数多くある（例えば、肺ガンおよび頭部ガンおよび頸部ガンに
ついては、Ｅｉｎｚｉｇ他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．
、２０：４６（１９９６）；皮膚における新生物については、Ｆｏｒａｓｔｉｒ
ｅ他、Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：５６（１９９０）；胃ガンについては、Ｃ
ｈａｎｇ他、Ｃａｎｃｅｒ、７７（１）：１４〜１８（１９９６）；腎多嚢性疾
患については、Ｗｏｏ他、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：７５０（１９９４）；マラリ
アについては、Ｐｏｕｖｅｌｌｅ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．４４：４１
３〜４１７（１９９４）を参照のこと）。

【０００３】 前臨床研究では、パクリタキセルは単独では経口服用後に吸収されないことが示
唆されている。例えば、Ｗａｌｌｅ他は、タキソールが経口投与後に吸収されな
かったことを観測し、そして経口によるタキソールの生物学的利用能が低いこと
は外向きの流出ポンプの作用のためであると考えた（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ
．Ｄｉｓｐ．２６：（４）：３４３〜３４６（１９９８））。Ｓｕｆｆｎｅｓｓ
他は、パクリタキセルは吸収が非常に悪く、経口投与された場合には、吸収が１
％未満であることを観察した。これにより、Ｓｕｆｆｎｅｓｓ他は、パクリタキ
セルを経口服用することは可能であるとは考えられないと結論した（Ｔａｘｏｌ
（登録商標）Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＣＲＣ Ｐ
ｒｅｓｓ（１９９５））。同様に、Ｅｉｓｅｍａｎ他は、パクリタキセルは、経
口投与時には生物学的利用能が０％であることを示している（Ｓｅｃｏｎｄ Ｎ
ＣＩ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｔａｘｏｌ ａｎｄ Ｔａｘｕｓ（１９９２年
９月））。

【０００４】 従って、様々な努力が、静脈内注射（「ＩＶ」）などの他の投与様式に対して行
われている。しかし、タキソールは、水溶液では良好でない溶解性を示す。パク
リタキセルなどのタキサン類の良好でない溶解性を解決する１つの方法は、これ
までは、パクリタキセルの溶解性を増大させる賦形剤を探し出すことである。こ
のようにして、ＩＶ投与されるほとんどのパクリタキセル配合物が、ＣＲＥＭＯ
ＰＨＯＲ ＥＬ（商標）として市販されているポリエトキシル化ひまし油などの
界面活性剤を薬物キャリアとして利用して開発されている。ポリエトキシル化ひ
まし油は、水に実質的に溶解しない様々な薬学的に活性な薬剤に対する溶解剤お
よび／または分散剤として広く使用されている。しかし、配合物における界面活
性剤の使用はパクリタキセルの安定性を損なう。不純物は、薬学的に活性な薬剤
の分解、特にパクリタキセルなどの抗新生物剤の分解を触媒する傾向がある。詳
細には、脱水エチルアルコールと市販規格のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商
標）とを含有する共溶媒系におけるパクリタキセルの薬学的組成物は、５０℃で
１２週間保存した後、６０％を越える効力の喪失を示すことが見出されている。
それは保存時のパクリタキセルの分解のためであると考えられる。薬学的組成物
を調製するために使用される、ひまし油溶液に含有される着色剤およびドーパン
トなどの不純物に加えて、他の様々な不純物が最終的な薬学的配合物の保存時に
形成される。そのような不純物には、組成が分からない繊維状沈殿物が含まれ、
そしてそのような不純物によってもまた活性な薬剤の効力の喪失が引き起こされ
る。

【０００５】 様々な試みが、ＩＶ配合物におけるパクリタキセルの安定性を増大させるために
行われている。酸化アルミニウムおよびマグネシウムのケイ酸塩が、Ｃｒｅｍｏ
ｐｈｏｒからカルボキシレートアニオンを除去するために使用されている。国際
特許出願公開ＷＯ９８／３０２０５を参照のこと。酸性化剤もまた、タキソール
の安定性を増大させるために調べられている。米国特許第５，９７７，１６４号
を参照のこと。Ａｇｈａｒｋａｒ他の米国特許第５，５０４，１０２号には、カ
ルボキシレートアニオンの含有量を低下させるために、ポリエトキシル化ひまし
油を酸で処理すること、またはアルミナと接触させることが開示されている。溶
媒のカルボキシレートアニオンの含有量が低いことにより、長くなった貯蔵寿命
および分解副産物の低下した量がもたらされると考えられる。

【０００６】 国際特許出願公開ＷＯ０００２３０７０は、活性炭カラムおよびイオン交換樹脂
カラムの組合せを使用してポリエトキシル化ひまし油を精製する方法に関するも
のである。南アフリカ連邦国特許ＺＡ９９０３０５３（Ｓｃｈｅｉｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）には、カチオン濃度が、ｐｐｍ単位で表され
たときに、多くても、Ａｌ（２０）、Ｋ（２０）、Ｎａ（１２）およびＣａ（８
０）である、カチオン含有量が低いポリエトキシル化ひまし油（「ｌｃｐ−ひま
し油」）が教示されている。このｌｃｐ−ひまし油は、未処理のポリエトキシル
化ひまし油または部分的に処理されたポリエトキシル化ひまし油を活性化カチオ
ン交換樹脂と接触させることによって精製される。Ｎｉｋｏｌａｙｅｖ他の米国
特許第５，９２５，７７６号もまた、ポリエトキシル化ひまし油をスルホン酸型
ジビニルベンゼン−スチレン共重合体などの強カチオン交換樹脂と接触させるこ
とによって調製される低カチオン含有量のポリエトキシル化ひまし油を教示して
いる。

【０００７】 Ｄｒａｌｌｅ−Ｖａｓｓ他の米国特許第５，９２５，７７６号は、アルミナ固体
およびケイ酸塩固体（例えば、Ｍｇ、ＣａまたはＡｌ）の混合物を用いてＣｒｅ
ｍｏｐｈｏｒなどのアルコキシル化脂肪を精製し、その後、ろ過する方法に関す
る。好ましい実施形態において、パクリタキセルを含有する溶液が、モレキュラ
ーシーブ材、好ましくは、５ミクロン〜２００ミクロンの粒子サイズおよび約１
５０オングストロームまでの細孔サイズを有する多孔性Ａｌ₂ Ｏ₃ （またはゼオ
ライト）と接触させられる。

【０００８】 欧州特許ＥＰ６７４５１０Ｂ１（Ｎａｐｒｏ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
）には、ｐＨが８．１未満である、タキソールとポリエトキシル化ひまし油との
組成物が教示されている。報告によれば、このｐＨバランスにより、安定性が改
善されている。好ましい実施形態において、クエン酸が、ｐＨ値を調節するため
に使用されている。

【０００９】 パクリタキセルおよび他のタキサンをＩＶ投与するために好適な安定な組成物お
よび効果的な方法をさらに開発することが依然として求められている。そのよう
なＩＶ配合物は、タキサンの目標の治療的な血中レベルを達成することができる
はずであり、そしてタキサンを溶液に維持するために好適であるはずである。そ
のようなＩＶ配合物はまた、長期間にわたって化学的に安定性であるはずであり
、そして長期間の安定性を示しながら全体的に良好な口当たり性を有する。

【００１０】 （発明の概要） 本発明は、タキサンと、酸の金属塩の少なくとも１つで安定化されたキャリアと
を含有する組成物を提供する。好ましい実施形態において、酸は、グルコン酸、
アミノ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、クエン酸、α−ヒドロキシ酸もしく
はβ−ヒドロキシ酸、硫酸、α−ヒドロキシメチルスルフィン酸、フッ化水素酸
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、安息香酸またはスルホン酸であり、金属は
、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシウム、アルミニウム、スズ、
ランタン、白金、セリウムまたはチタンである。より好ましい実施形態において
、金属塩は、亜鉛メチオニン、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ある
いは鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシウム、アルミニウムまたは
チタンのグルコン酸塩またはヒドロキシメチルスルフィン酸塩である。さらに他
の好ましい実施形態において、キャリアは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなどのポリエト
キシル化ひまし油と、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどの共溶解剤との両方を含有する
。

【００１１】 金属塩がタキサン組成物に存在することにより、高まった安定性がもたらされる
。本発明の別の局面において、安定化されたタキサン組成物は、タキサンを添加
する前に、ひまし油および金属塩を接触させることによって調製される。好まし
い実施形態において、金属塩およびひまし油が一緒に混合され、その後、加熱さ
れるか、あるいはひまし油が、金属塩を含有するカラムに加えられる。他の好ま
しい実施形態において、ひまし油は、別の工程で活性炭と接触させられる。

【００１２】 何らかの特定の操作理論によってとらわれることを意図するものではないが、金
属塩は、Ｃ−１３位でのエステル側鎖の加溶媒分解、Ｃ−１０位での脱アセチル
化および／またはＣ−７位でのエピマー化を阻害するか、またはそれらから保護
することによって、（タキサンおよびひまし油を含むが、金属塩を含まない組成
物におけるタキサンの同じ位置での加溶媒分解、脱アセチル化およびエピマー化
と比較した場合に）タキサンを安定化していると考えられる。

【００１３】 （発明の詳細な説明） 本明細書中で使用される「タキサン」により、水における溶解性がほんのわずか
でしないジテルペン成分が示される。本発明によるタキサンには、セイヨウイチ
イ（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離される様々な成分および純粋
に合成されたタキサン類が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、タ
キサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルまたはドセタキセル
の誘導体、代謝産物、アナログおよびプロドラッグ、ならびにそれらの塩、多形
体および水和物からなる群から選択される。より好ましくは、本発明のタキサン
は、パクリタキセルを含む。本発明のいくつかの実施形態では、２つ以上のタキ
サンが活性成分として含まれる。本発明の配合物におけるタキサン濃度は、キャ
リア、共溶解剤および／または金属塩に基づいて、そして哺乳動物に静脈内投与
されるタキサンの所望される総用量に基づいて変化し得る。一般に、組成物中の
タキサン濃度は約２ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲であり、好ましくは
約６ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ以上の範囲であり、さらに好ましくは約１０
ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの範囲である。

【００１４】 前記の金属は非毒性であり、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｊａｍｅｓ Ｅ．Ｆ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ編、Ｔｈｅ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）に見出すことができ
る（その内容は参考として本明細書中に組み込まれる）。このような金属には、
銅（Ｃｕ⁺⁺）、マグネシウム（Ｍｇ⁺⁺）、亜鉛（Ｚｎ⁺⁺）、カルシウム（Ｃａ⁺⁺ ）、鉄（Ｆｅ⁺⁺およびＦｅ⁺⁺⁺ ）、アルミニウム（Ａｌ⁺⁺⁺ ）、コバルト（Ｃｏ ⁺⁺ ）、チタン（Ｔｉ⁺⁺⁺ およびＴｉ⁴⁺）、白金（Ｐｔ⁺⁺）、ランタン（Ｌａ⁺⁺⁺
）、セリウム（Ｃｅ⁺⁺⁺ およびＣｅ⁴⁺）、セレン（Ｓｅ⁴⁺）およびマンガン（Ｍ
ｎ⁺⁺）が含まれるが、これらに限定されない。好適な酸には、アミノ酸、アスコ
ルビン酸、飽和または不飽和の脂肪酸（パルミチン酸など）、α−ヒドロキシ酸
およびβ−ヒドロキシ酸（例えば、グルコン酸およびクエン酸）、硫酸、α−ヒ
ドロキシメチルスルフィン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、安息香酸、亜セレン酸およびスルホン酸が含まれる。アミノ酸の例として、天
然に存在するアミノ酸（グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニ
ルアラニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、ト
レオニン、バリン、リシン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、プロリン、グル
タミン、メチオニンおよびアスパラギンなど）、および合成された天然に存在し
ないアミノ酸が挙げられる。メチオニンが好ましいアミノ酸であり、亜鉛メチオ
ニンが好ましい金属塩である。合成されたアミノ酸には、天然に存在するアミノ
酸の誘導体、例えば、Ｎ−アルキル化アミノ酸またはＮ−ヒドロキシアルキル化
アミノ酸など含まれる。他の好ましい金属塩には、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、
マンガン、マグネシウム、アルミニウムまたはチタンのグルコン酸塩またはヒド
ロキシメチルスルフィン酸塩が含まれる。しかし、ヒ酸塩、シアン酸塩および他
の毒性の金属塩は、本発明のタキサン配合物では使用することができない。一般
に、タキサンの増大した安定性をもたらすのに効果的な金属塩の量は重量比で組
成物の約０．２％〜約５％の範囲である。好ましい範囲は約０．４％〜３％であ
り、より好ましい範囲は約０．６％〜約２％である。

【００１５】 本出願人は、必ずしもすべての金属塩がタキサンを効果的に安定化するわけでは
ないことを見出した。水銀塩、カドミウム塩、ウラン塩、鉛塩、リチウム塩およ
びバリウム塩は有用ではない。さらに、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウ
ムは効果的な安定化剤であることが証明されていたが、他のナトリウム塩は比較
的効果がなかった。

【００１６】 本発明の目的のために、用語「キャリア」は、本発明の薬学的組成物においてタ
キサンの水性溶解性を維持する（好ましい実施形態では、改善する）成分を示す
ために使用される。本発明によるキャリアには、共溶解剤としてもまた機能し得
る成分が含まれるが、これに限定されない。本発明のキャリアは、少なくとも１
つの脂肪酸エステルと結合している直鎖ポリエーテルまたは分枝状グリコール（
例えば、グリコール）のいずれかであり得るコア構造を特徴とする。本発明にお
いて使用される好ましいキャリアは、ＨＬＢ値が少なくとも約１０である非イオ
ン性の界面活性剤または乳化剤である。そのような非イオン性の界面活性剤また
は乳化剤は、（水における溶解性が悪い）親油性のタキサン類に対する相溶性の
キャリアであるだけでなく、胃腸管から血流中への活性成分の吸収を促進するこ
ともまた見出されている。

【００１７】 本発明によるキャリアの代表的な例として、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ−α−ト
コフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、これはＥａｓｔｍａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、ＴＮ）から入手可能であ
る）；Ｃ₈ 〜Ｃ₁₈脂肪酸のグリセリドを含むＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）およびＬ
ＡＢＲＡＳＯＬ（商標）の製品（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐ．、Ｗｅｓｔ
ｗｏｏｄ、ＮＪ）などの飽和型ポリグリコール化グリセリド；ポリオキシエチル
化ひまし油または水素化ひまし油を含むＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬまたは
他の修飾型ひまし油（ＥＬ−ＰまたはＲＨ４０の修飾型ひまし油など）（これら
はＢＡＳＦ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ、ＮＪ）から）入手可能である）；ＭＹＲＪ（商
標）ポリオキシエチル化ステアレートエステル（これはＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ
ｓ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）によって販売されている）；ＴＷＥＥＮ（商標
）（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ）およびＣＲＩＬＬＥＴ（商標）（これらはＣｒ
ｏｄａ Ｉｎｃ．（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）から入手可能である）のポリ
オキシエチル化ソルビタンエステル；ＢＲＩＪ（商標）ポリオキシエチル化脂肪
酸エーテル（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ）；ポリエチレングリコールのアーモン
ド油グリセリドまたはトウモロコシ油グリセリドを含む、ＣＲＯＶＯＬ（商標）
修飾型（ポリエチレングリコール）アーモンド油グリセリドおよびトウモロコシ
油グリセリド（これらはＣｒｏｄａ Ｉｎｃ．（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から入手
可能である）；ＥＭＳＯＲＢ（商標）ソルビタンジイソステアレートエステル（
Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐ．、Ａｍｂｌｅｒ、ＰＡ）；ＳＯＬＵＴＯＬ（商標）ポ
リオキシエチル化ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦ）；およびシクロデキスト
リンが挙げられる。ひまし油は、好ましくは、ポリエトキシル化ひまし油または
ポリエトキシル化ひまし油の誘導体である。上記の薬学的組成物は脱水アルコー
ル（好ましくは、エタノール）をさらに含む。

【００１８】 用語「共溶解剤」は、経口による生物学的利用能のために一般に必要とされるよ
うに、体温で本発明の組成物の流動性を増大させ、かつ／または組成物の融点を
体温よりも低い温度に低下させる粘度低下成分を示すために使用される。本発明
による好ましい共溶解剤は、体温でビヒクルの粘度を低下させて、その流動性を
増大させ、そしてまた、キャリアが単独で使用された場合と比較して、ビヒクル
に溶解または分散し得る活性薬剤の量を増大させることができる。本発明による
共溶解剤には、キャリアとして同様に機能し得る成分が含まれる。本発明による
共溶解剤には、タキサンの増大した溶解性をももたらし得る成分が含まれるが、
これに限定されない。

【００１９】 粘度を低下させる共溶解剤の代表的な非限定的な例としては、ＰＨＡＲＭＡＳＯ
ＬＶＥ（商標）（Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳ
ｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）；ＭＩＧＬＹＯＬ（
商標）、カプリル酸およびカプリン酸のグリセロールエステルまたはプロピレン
グリコールエステル（Ｈｕｌｓ ＡＧ、Ｍａｒｌ、ドイツ）；ステアリルエーテ
ルまたはオレイルエーテルを含むポリオキシエチル化ヒドロキシステアレートエ
ステル（例えば、ＳＯＬＵＴＯＬ（商標）ＨＳ１５）（ＢＡＳＦ、Ｍｔ．Ｏｌｉ
ｖｅ、ＮＪ）；ＴＷＥＥＮ（商標）ポリオキシエチル化ソルビタンエステル（Ｉ
ＣＩ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）；ＳＯＦＴＩＧＥＮ（商標）、カプリル酸
およびカプリン酸のポリエチレングリコールエステル（Ｈｕｌｓ ＡＧ）；ポリ
オキシエチル化ひまし油または水素化ひまし油を含む修飾型ひまし油（ＣＲＥＭ
ＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬ、ＥＰ−ＰまたはＲＨ４０など）（ＢＡＳＦ、Ｍｔ．Ｏ
ｌｉｖｅ、ＮＪ）；オリーブ油などの植物油、ポリオキシエチル化脂肪エーテル
または修飾型ひまし油；Ｃ₈ 〜Ｃ₁₈脂肪酸のグリセリドを含むある種の飽和型ポ
リグリコール化グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）など）；クエン酸トリブ
チル、クエン酸トリエチルおよびアセチルトリエチルシトレートなどのクエン酸
エステル、プロピレングリコール（単独、またはＰＨＡＲＭＡＳＯＬＶＥ（商標
）との組合せ）、エタノール（脱水エタノールを含む）、水、および低分子量ポ
リエチレングリコール（分子量が２００ダルトン〜４００ダルトンの範囲にある
ＰＥＧなど、好ましくはＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００および／またはＰＥＧ４０
０）が挙げられる。特に好ましい実施形態において、共溶解剤はエタノールであ
る。より特に好ましい実施形態において、共溶解剤はプロピレングリコールおよ
びエタノールを含む。重量比で組成物の９０％までが共溶解剤であってもよい。
本発明のいくつかの実施形態において、約１０重量％〜約７０重量％が共溶解剤
である。本発明の好ましい実施形態において、共溶解剤は約２０重量％〜約６０
重量％の量で存在する。従って、好ましい薬学的組成物は約１０重量％〜約７０
重量％のプロピレングリコールを含むことができ、より好ましくは約２０重量％
〜約６０重量％のプロピレングリコールを含むことができる。特に好ましい実施
形態において、本発明の薬学的組成物は約４０重量％のプロピレングリコールを
含む。

【００２０】 特に好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は約５重量％〜約５０重
量％のエタノールを含み、より好ましくは約１０重量％〜約３０重量％のエタノ
ールを含む。最も好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は約２０重
量％のエタノールを含む。

【００２１】 キャリアとして同定されるいくつかの物質はまた、単独または他の粘度低下剤も
しくはある種の他のキャリアとの組合せで効果的な共溶解剤であることが見出さ
れている。一般に、パクリタキセルまたは他のタキサン類が、体温で、または穏
やかな加熱により少なくとも適度に可溶である溶媒はどれも、新規な組成物のビ
ヒクルにおける共溶解剤として使用することができる。好ましい共溶解剤は、少
なくとも２５ｍｇ／ｍｌのパクリタキセルまたは他のタキサンが約２０℃〜２５
℃で溶解し得るものである。本発明のいくつかの実施形態は２つ以上の共溶解剤
を含む。いくつかの好ましい実施形態において、本発明の組成物は少なくとも２
つの溶解剤を含む。

【００２２】 本発明による「界面活性剤」は、水性媒体中における疎水性化合物の分散を維持
し、かつ／または促進し得る界面活性基を有する両親媒性成分である。本発明の
組成物において好適な界面活性剤はこの分野では十分に知られている。好ましい
界面活性剤には、ビタミンＥ（例えば、α−トコフェロール）およびβ−カロチ
ンが含まれる。

【００２３】 本発明の別の局面において、キャリアは、最終的なタキサン組成物の調製に先立
って金属塩で前処理される。従って、金属塩は最終的な組成物に存在してもよく
、または存在しなくてもよい。好ましい実施形態において、キャリアおよび金属
塩は一緒に添加され、そして得られた溶液（分散物）が、典型的には約３０℃〜
約６０℃の温度で、一般には約３０分〜約８時間の範囲にある時間にわたって加
熱される。別の好ましい実施形態において、キャリアは、金属塩を含有するカラ
ムなどのマトリックスに加えられる。金属塩を含有するカラムは、好適なカラム
を金属塩で満たすことによって調製される。任意のサイズのカラムを本発明にお
いて使用することができる。しかし、カラムは、好ましくは、長さが１０ｃｍ〜
２メートルであり、直径が１ｃｍ〜３０ｃｍである。一般に、金属塩は、直径が
０．１μｍ〜３ｍｍの粒子サイズを有し、好ましくは１μｍ〜１ｍｍの粒子サイ
ズを有する。より好ましい実施形態において、キャリアは、キャリアを金属塩の
カラムに０．１ｍｌ／分〜５００ｍｌ／分の速度で、好ましくは１．０ｍｌ／分
〜２００ｍｌ／分の速度で通すことによって処理される。例えば、１８ｇの硫酸
鉄（ＩＩ）が空のＨＰＬＣ用スチール製カラム（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）に詰
められ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬが充填カラムに約０．２ｍＬ／分の流速で通
される。処理されたＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬは、その後、タキサン配合物にお
いて使用される。

【００２４】 別の実施形態において、金属塩による前処理は、活性炭を用いた別の前処理と一
緒に行われる。活性炭は、いくつかの供給元から、例えば、Ｃａｌｇｏｎ（Ｐｉ
ｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）およびＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｎｕ
ｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．（Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡ）から市販されている
。あるいは、炭は、標準的な手法に従って、特に、化学的処理あるいはスチーム
または何らかの他の熱源によって活性化してもよく、炭は「活性化」することが
できる。例えば、Ｂｏｎｈｏｍｍｅ−Ｆａｉｖｒｅ他、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，６６
（９）：８１７〜８２７（２０００）は、スチームによって活性化され、リン酸
で洗浄されたマツ活性炭ＬＳＭ（ＣＥＣＡ−ＳＡ、９２ Ｌａ Ｄｅｆｅｎｓｅ
）およびピート活性炭ＳＸ４（Ｎｏｒｉｔ９３、Ｌｅ Ｂｌａｎｃ Ｍａｓｎｉ
ｌ）を開示している。マツ活性炭の表面吸収は１，０００ｍ² ／ｇであり、ピー
ト活性炭については６５０ｍ² ／ｇである。一般に、活性炭は、表面積が約５０
０ｍ² ／ｇ〜約１３００ｍ² ／ｇ（その部分範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）を含む
）の範囲にあり、好ましくは、約９００ｍ² ／ｇのメジアン表面積の範囲を有す
る。ひまし油などのタキサンキャリアを炭で処理する１つの方法が国際特許出願
公開ＷＯ０００２３０７０に記載されている。

【００２５】 好ましい実施形態において、所定量のキャリアが活性炭と一緒に加えられ、キャ
リアにおける活性炭の懸濁物が作製される。従って、生成物は活性炭の自由な懸
濁物である。当業者は、不純物を除去するために、標準的な技術に従って活性炭
の量を決定することができる。一般に、炭は、３％〜約２０％（ｗ／ｗ）の量（
その部分範囲を含む）で、好ましくは約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の量（その部
分範囲を含む）で懸濁物中に存在する。キャリアおよび活性炭は、炭による不純
物の除去または捕捉が可能である条件（例えば、時間および温度）のもとで接触
させたままにされる。何らかの特定の操作理論によってとらわれることを意図す
るものではないが、活性炭により不純物が吸着されると考えられる。好ましい実
施形態において、懸濁物は、一般には約３０℃〜約６０℃の温度（その部分範囲
を含む）で、そして約１時間〜約６時間の期間（その部分範囲を含む）にわたっ
て加熱される。加熱は、不純物の吸収を高め、従ってキャリアからの不純物の除
去を促進させると考えられる。懸濁物を少なくとも間欠的に攪拌することもまた
好ましい。その後、活性炭はキャリアから分離される。この分離は、少なくとも
１つのろ過工程によって都合よく行われる。２つ以上のろ過工程が使用される場
合、開口径が徐々に小さくなったフィルターが使用される。好ましい実施形態に
おいて、加熱された懸濁物は、引き続き加熱されたままろ過される。加熱された
懸濁物の粘度を小さくすることにより、ろ過が促進されると考えられる。あまり
好ましくない実施形態では、加熱された懸濁物は、必要に応じて攪拌しながら室
温付近にまで冷却することができる。活性炭を分離または除去する他の様々な技
術がこの分野では知られている。

【００２６】 本発明の配合物におけるタキサンは、そのＣ−１３位におけるエステル側鎖の低
下した加溶媒分解、そのＣ−１０位における低下した脱アセチル化、および／ま
たはそのＣ−７位における低下したエピマー化を示す。従って、金属塩によって
もたらされるタキサンの安定化は、１つ以上の知られている分解産物（例えば、
７−ｅｐｉ−タキソールＣ、１０−デアセチルタキソール、７−ｅｐｉ−タキソ
ール、７−ｅｐｉ−１０−デアセチルタキソール、バカチンＩＩＩ、１０−デア
セチルバカチンＩＩＩ、セファロマンニン、ニチン、７−ｅｐｉ−セファロマン
ニン）が低下する程度によって測定することができる。これらの測定は、知られ
ている手順に従って行うことができる。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ他、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４６：１４６９〜１４７４（１９８１）；Ｖｏｌｋ他、Ｊ．ｏｆ Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ、６９６：９９〜１１５（１９９７）を参照の
こと。

【００２７】 生物学的利用能増強剤もまた本発明の配合物と一緒に使用することができる。米
国特許第５，９６８，９７２号（Ｂｒｏｄｅｒ他）を参照のこと。生物学的利用
能増強剤は、本発明の組成物が投与される前に、または本発明の組成物の投与と
同時に、または本発明の組成物が投与された直後に投与することができる。従っ
て、本発明のいくつかの好ましい実施形態において、薬学的組成物は生物学的利
用能増強剤を含む。一般に、本発明に従ってタキサンと同時に投与される生物学
的利用能増強剤の投薬量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ
患者体重であり、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ患者体
重であり、より好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。

【００２８】 本発明は、本発明の組成物から利益を受けることができる任意の哺乳動物につい
て使用されることが意図される。そのような哺乳動物には、まず第一にヒトが挙
げられるが、本発明は、そのように限定されるものではなく、獣医学的使用に対
して適用可能である。本発明の組成物は、悪性疾患および非悪性疾患の両方の処
置において有用である。

【００２９】 参照は、本明細書中では、当業者に知られている様々な方法論および物質に対し
て行われる。薬理学の一般的な原理を示す標準的な参考書として、Ｇｏｏｄｍａ
ｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂ
ａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ
Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６）が挙げられる
。現在の薬剤学の一般的な原理を示す標準的な参考書として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｇｅｎ
ｎａｒｏ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１
９９０）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ；Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９５）。

【００３０】 下記の実施例は、本発明のいくつかの好ましい実施形態をさらに例示することを
意図しており、決して限定を意図するものではない。しかしながら、これらの実
施例は、本発明を決して限定するものではなく、また本発明を実施するためにそ
れらだけを使用しなければならない特定の活性成分、キャリア、共溶解剤、増強
剤、投薬量範囲、試験手順または他のパラメーターを示すことを意図していない
。従って、総括してタキサン類の様々な局面を例示するためのパクリタキセルの
使用は、純粋に例示目的のためであり、本発明を限定するものとして解釈すべき
ではない。

【００３１】 実施例１ 前処理されたＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬにおけるパクリタキセルの安定性試験 ＥｔＯＨ／ＥＬ（５０：５０）配合物（６ｍｇ／ｍｌ）におけるパクリタキセル
に対する配位性金属塩（亜鉛、銅および硫酸鉄（ＩＩ）またはグルコン酸塩）の
安定化作用を調べた。塩のカラムを使用して、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬを処理
し、その後、パクリタキセル配合物に加えた。その後、この配合物を、負荷（８
０℃で２４時間）にさらした後に分析した。

【００３２】 Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／ＥｔＯＨ（５０：５０）におけるパクリタキセル配
合物（６ｍｇ／ｍｌ）をコントロールとして使用した。これは、（１）６０ｍｇ
のパクリタキセル原体粉末および３ｍｌの無水エタノールを１０ｍｌのメスフラ
スコに入れ、（２）かき混ぜ、フラスコを穏やかに加熱して、パクリタキセルの
粉末を完全に溶解させ、（３）５．２７ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬを溶液に
加え、（４）得られた混合物を無水エタノールで１０ｍｌの最終容量に希釈する
ことによって調製された。

【００３３】 金属塩の配合物を、工程（３）を除き、コントロールと類似する方法で調製した
。５．２７ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬを溶液に加える代わりに、Ｃｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ ＥＬを約５ｍｌのエタノールに懸濁して、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ
の懸濁物を金属塩（すなわち、グルコン酸亜鉛、グルコン酸鉄（ＩＩ）、グルコ
ン酸銅または硫酸鉄（ＩＩ））とともに４５℃で４時間攪拌した。その後、Ｃｒ
ｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬの懸濁物をろ過して、１０ｍｌのメスフラスコに加え、パ
クリタキセル配合物を調製した。パクリタキセルサンプルおよびコントロールを
、これらのサンプルを８０℃で２４時間処理することによって熱安定性について
調べた。これらのパクリタキセル配合物の安定性試験を下記の表１に示す。

【００３４】

【表１】

【００３５】 表１のデータは、グルコン酸Ｚｎ²⁺が存在する場合には、配合物中のパクリタキ
セルの分解が、８０℃の温度に２４時間さらされた後で７．５％未満であったこ
とを示している。同様に、グルコン酸Ｆｅ²⁺、グルコン酸Ｃｕ²⁺およびＦｅＳＯ ₄ が存在することにより、パクリタキセルの分解は、同じ条件で処理された後に
おいて、それぞれ、１％未満、４％未満および３％未満に低下していた。金属塩
が存在しない場合には、配合物中のパクリタキセルの分解は、同じ条件にさらさ
れた後で６３％を越えている。

【００３６】 実施例２ 金属塩の存在下でのパクリタキセルの安定性試験 コントロールを実施例１の場合と同じ方法で調製する。

【００３７】 グルコン酸亜鉛を含有するパクリタキセル組成物を、（１）１００μＬのグルコ
ン酸亜鉛水溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）をＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／ＥｔＯＨ（
５０：５０）のパクリタキセル溶液（６ｍｇ／ｍＬ）と混合し、（２）得られた
懸濁物を５分間激しく攪拌し、（３）０．４５μｍのフィルターを使用して混合
物をろ過して、透明な無色の溶液を得ることによって調製した。

【００３８】 グルコン酸Ｃｕ²⁺、グルコン酸Ｆｅ²⁺、アスコルビン酸Ｃａ²⁺、ＦｅＳＯ₄ 、Ａ
．Ａ ６−パルミテートまたはＨＯＣＨ₂ ＳＯ₂ Ｎａを含有するパクリタキセル
組成物を同じ方法で調製した。パクリタキセルサンプルおよびコントロールを８
０℃に２４時間さらした。その後、パクリタキセルの分解を調べた。パクリタキ
セル安定性試験の結果を表２に示す。

【００３９】

【表２】

【００４０】 表２のデータは、グルコン酸Ｆｅ²⁺、グルコン酸Ｃｕ²⁺、グルコン酸Ｚｎ²⁺、ア
スコルビン酸Ｃａ²⁺、ＦｅＳＯ₄ 、Ａ．Ａ ６−パルミテートまたはＨＯＣＨ₂
ＳＯ₂ Ｎａが存在する場合には、配合物中のパクリタキセルの分解が、８０℃の
温度に２４時間さらされた後において、それぞれ、３％未満、３％未満、３％未
満、１２％未満、１２％未満、３％未満および５％未満であったことを示してい
る。金属塩またはＡ．Ａ ６−パルミテートが存在しない場合には、配合物中の
パクリタキセルの分解は、同じ条件にさらされた後で６３％を越えている。

【００４１】 実施例３ 金属塩およびＴＰＧＳが存在する場合のパクリタキセルの安定性試験 ビタミンＥ ＴＰＧＳ／ＥｔＯＨ（５０：５０）におけるパクリタキセル配合物
（６ｍｇ／ｍｌ）をコントロールとして使用した。これは、（１）ビタミンＥＴ
ＰＧＳおよび無水エタノールの混合物を穏やかに加熱することによってビタミン
Ｅ ＴＰＧＳ／ＥｔＯＨ（５０：５０）の作業用プラセボを調製し、（２）パク
リタキセル原体粉末（６０ｍｇ）を含有する１０ｍｌのメスフラスコにこのプラ
セボ（７ｍＬ）を加え、（３）混合物を室温で攪拌して、パクリタキセルを完全
に溶解させ、（４）得られた溶液をプラセボで１０ｍｌの最終容量に希釈するこ
とによって調製された。

【００４２】 金属塩を含有するパクリタキセル配合物を、様々な量のグルコン酸Ｃｕ⁺⁺、グル
コン酸Ｆｅ⁺⁺、グルコン酸Ｚｎ⁺⁺またはＨＯＣＨ₂ ＳＯ₂ Ｎａをコントロール配
合物に加えることによって調製した。安定性試験の結果を表３に示した。

【００４３】

【表３】

【００４４】 表３のデータは、グルコン酸Ｃｕ⁺⁺、グルコン酸Ｆｅ²⁺、グルコン酸Ｚｎ²⁺また
はＨＯＣＨ₂ ＳＯ₂ Ｎａが存在する場合には、配合物中のパクリタキセルの分解
が、８０℃の温度に２４時間さらされた後において、それぞれ、１％未満、１％
未満、４％未満および２７％未満であったことを示している。金属塩が存在しな
い場合には、配合物中のパクリタキセルの分解は、同じ条件にさらされた後で４
０％を越えている。

【００４５】 実施例４ アスコルビル６−パルミテートおよびＴＰＧＳにおけるパクリタキセルの安定性
試験 配合物 ビタミンＥ ＴＰＧＳ／ＰＧ／ＥｔＯＨ（４０：４０：２０）におけるパクリタ
キセル配合物（６ｍｇ／ｍｌ）をコントロールとして使用した。これは、（１）
ビタミンＥ ＴＰＧＳ、プロピレングリコールおよび無水エタノールの混合物（
４０：４０：２０の比率）を穏やかに加熱することによってプラセボの作業用溶
液を調製し、（２）６０ｍｇのパクリタキセルを含有する１０ｍｌのメスフラス
コにこのプラセボ（７ｍＬ）を加え、（３）混合物を室温で攪拌して、パクリタ
キセル粉末を完全に溶解させ、そして得られた溶液を無水エタノールで１０ｍｌ
の最終容量に希釈することによって調製された。

【００４６】 アスコルビル６−パルミテートを含有するパクリタキセル配合物を、アスコルビ
ル６−パルミテートをコントロール配合物に加えることによって調製した。安定
性試験の結果を表４に示した。

【００４７】

【表４】

【００４８】 表４のデータは、アスコルビル６−パルミテートが存在する場合には、パクリタ
キセルの分解が、８０℃の温度に２４時間さらされた後で１％未満であることを
示している。アスコルビル６−パルミテートが存在しない場合には、配合物中の
パクリタキセルの分解は、同じ条件にさらされた後で３４％を越えている。

【００４９】 実施例５ Ｚｎメチオニンが存在する場合のパクリタキセルの安定性試験 サンプルを、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬとエタノールの混合物との１０ｍｌに１
００ｍｇのＺｎＭｅｔおよび６０ｍｇのパクリタキセルを懸濁することによって
調製する。コントロールを、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬとエタノールとの混合物
の１０ｍｌに６０ｍｇのパクリタキセルを懸濁することによって調製する。サン
プルおよびコントロールの両方を８０℃で４８時間処理し、その後、パクリタキ
セルの安定性について調べる。サンプル中のパクリタキセルの安定性は９８％を
越えているが、コントロールにおけるパクリタキセルの安定性は６０％未満であ
る。１０ｍｇのＺｎＭｅｔおよび６ｍｇのパクリタキセルをＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬとエタノールとの混合物に懸濁した。

【００５０】 実施例６ 活性炭および金属塩を用いたＣｒｅｍｏｐｈｏｒの前処理 Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅｌ（〜４００ｍＬ）を、活性炭（３４ｇ）を含有するス
チール製カラムに約０．２ｍＬ／分の流速で通した。最初の溶出部（〜２０ｍＬ
）を捨て、その後の画分（〜４５ｍＬ）を集め、続けてＦｅＳＯ４（１８ｇ）を
含有する二番目のスチール製カラムに通した。最初の溶出部（〜２０ｍＬ）を捨
て、残りの部分を使用して、安定性分析用のパクリタキセル配合物を調製した。
パクリタキセル配合物（５０：５０のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ−エタノールに
おいて６ｍｇ／ｍｌ）を７０℃で７２時間加熱して、ＨＰＬＣで分析することに
より、同じ条件のもとでのコントロール（Ｐａｘａｎｅ（商標）配合物−９６％
の未変化のパクリタキセル）と比較したとき、９７％の未変化のパクリタキセル
が示された。

【００５１】 本明細書中で使用されている用語「約」は、本明細書中に開示された数字および
範囲が固定されていないこと、そしてその範囲に含まれないか、または１つの値
とは異なる温度、濃度、量などを使用して本発明を実施することによって、所望
する結果が達成されることを表すものとする。この用語は、典型的には、変化す
る任意の値の±１０％の偏差を含む。

【００５２】 本明細書中に引用されている特許および特許以外の刊行物はすべて、本発明が関
連する分野の当業者の技術水準を示している。これらの刊行物はすべて、個々の
刊行物または特許明細書のそれぞれが参考として本明細書中に組み込まれるとし
て具体的かつ個々に示されているかのようにそれと同じ程度に参考として本明細
書中に組み込まれる。

【００５３】 当業者は、本明細書中に記載される特定の物質および手順に対する多数の同等物
を、日常的にすぎない実験を使用して認識するか、または確認することができる
。そのような同等物は本発明の範囲内であると見なされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スミス，グレゴリー，エイ． アメリカ合衆国、フロリダ州 33168 ノ ース マイアミ、ノースウエスト サード アベニュー 14025 Ｆターム(参考） 4C076 CC27 DD41Q DD43Q DD51Q DD55Q DD59Q EE02Q EE53Q FF02 FF63 4C086 AA02 BA02 MA03 NA03 ZB26

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 タキサン、キャリアおよび酸の金属塩を含むことを特徴とする組
   成物。
2. 【請求項２】 前記金属が、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシウ
   ム、アルミニウム、スズ、ランタン、セリウム、セレンまたはチタンであること
   を特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記酸がα−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸であることを
   特徴とする、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記酸がクエン酸であることを特徴とする、請求項３に記載の組
   成物。
5. 【請求項５】 前記金属塩がクエン酸亜鉛であることを特徴とする、請求項４に
   記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記酸がグルコン酸であることを特徴とする、請求項３に記載の
   組成物。
7. 【請求項７】 前記金属が、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシウ
   ム、アルミニウムまたはチタンのグルコン酸塩であることを特徴とする、請求項
   ６に記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記酸がヒドロキシメチルスルフィン酸であることを特徴とする
   、請求項１に記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記金属塩が、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシ
   ウム、アルミニウム、ナトリウムまたはチタンのヒドロキシメチルスルフィン酸
   塩であることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記金属塩が亜鉛メチオニンであることを特徴とする、請求項
    １に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 前記酸がアスコルビン酸であることを特徴とする、請求項１に
    記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記酸がパルミチン酸であることを特徴とする、請求項１に記
    載の組成物。
13. 【請求項１３】 前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルを含むこと
    を特徴とする、請求項１に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記キャリアがポリエトキシル化ひまし油であることを特徴と
    する、請求項１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 タキサンの安定性を増大させる方法であって、当該方法が、タ
    キサン、キャリアおよび酸の金属塩を組成物に配合することを含むことを特徴と
    する方法。
16. 【請求項１６】 保存時のタキサンを安定化する方法であって、当該方法が、キ
    ャリアを酸の金属塩で前処理すること、および前処理されたキャリアをタキサン
    と配合することを含むことを特徴とする方法。
17. 【請求項１７】 前記前処理が、キャリアおよび金属塩を加熱することを含むこ
    とを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記前処理が、金属塩を含有するマトリックスにキャリアを載
    せ、キャリアをそれから溶出させることを含むことを特徴とする、請求項１６に
    記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記キャリアまたは前処理されたキャリアを活性炭と接触させ
    ることをさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記接触が、キャリアおよび活性炭のスラリーを加熱すること
    を含むことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記キャリアがポリエトキシル化ひまし油を含むことを特徴と
    する、請求項１６に記載の方法。
22. 【請求項２２】 タキサンと、請求項１６に記載される方法に従って処理された
    キャリアとを含むことを特徴とする組成物。