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JP2003526612A - タキソイド抗新生物薬を含有する安定化した注射可能な医薬組成物 - Google Patents

タキソイド抗新生物薬を含有する安定化した注射可能な医薬組成物

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JP2003526612A
JP2003526612A JP2000584881A JP2000584881A JP2003526612A JP 2003526612 A JP2003526612 A JP 2003526612A JP 2000584881 A JP2000584881 A JP 2000584881A JP 2000584881 A JP2000584881 A JP 2000584881A JP 2003526612 A JP2003526612 A JP 2003526612A
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solubilizing
pharmaceutical composition
dispersing agent
antioxidant
composition according
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Application number
JP2000584881A
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オーウェンズ，ウォルター・エイチ
アービー，ティモシー・エイ
Original Assignee
マイラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 ヒトへ投与するための安定化した注射可能な医薬組成物は、（ａ）抗新生物化合物、（ｂ）可溶化／分散剤、及び（ｃ）安定化させる量の抗酸化剤を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 １．発明の技術分野 本発明は、概して癌治療の分野に関する。より詳細には、本発明は、安定性の
増した抗新生物薬の注射可能な医薬組成物に関する。
【０００２】 ２．関連技術の記載 タキソイド抗新生物薬を含有する注射可能な医薬組成物を安定化する様々な方
法が開示されている。ブリストル−マイヤーズ・スクイブ社の米国特許第５,５
０４,１０２号に開示された１つの方法は、注射可能なパクリタキセル（抗新生
物化合物）医薬組成物に使用されるクレモホール（Cremophor）ＥＬ（ＢＡＳＦ
から市販されているポリオキシエチル化ヒマシ油）の処理について扱っている。
この特許には、アルミナか又はカルボキシレートアニオンのレベルを減少させる
に十分な酸でクレモホールＥＬを処理することが開示されている。この特許によ
ると、カルボキシレートアニオンはクレモホールＥＬの製造から生じ、パクリタ
キセルの分解を触媒する。クレモホールＥＬを鉱酸で処理してさらに加工処理を
すれば、酸安定化剤を使用せずにこの注射剤を製造した場合よりも、短期保存条
件（即ち、５０℃、約２ヶ月）では実質的により良好な安定性がもたらされるが
、長期安定性試験（即ち、４０℃／相対湿度７５％、６ヶ月）はパクリタキセル
が依然として分解を受けやすいことを示している。さらに、鉱酸で処理する戦略
は、製剤のｐＨが、最終剤形においてだけでなく製造時においても、酸で触媒さ
れた加水分解機序によりパクリタキセルが分解するレベルに達することがないよ
うに厳しく制御されなければならない。
【０００３】 パクリタキセルの分解を防ぐ第二の方法がNaPro BioTheraputics Inc.の米国
特許第５,７３３,８８８号に開示されている。この方法によると、パクリタキセ
ルの分解は、最終製剤のｐＨを７以下の値に維持することによって制御される。
製剤のｐＨはクレモホールＥＬを酸で処理することによって調整することができ
、この特許は、粉末形状の酸が水を含有するそれよりも好ましいことを開示して
いる。酸が存在すると、適度に酸性のｐＨレベルであっても、水がパクリタキセ
ルの酸加水分解の試薬となるだけでなく賦形剤ともなるため、水は最も避けるべ
きである。また、このタイプのクレモホールＥＬ処理技術は、タキソイド化合物
の加水分解を導く可能性のあるｐＨの変動が起こらないように厳しく制御されな
ければならない。
【０００４】 長期の貯蔵寿命が問題となるタキソイド化合物の医薬組成物は他にもある。い
くつかの米国特許がローヌ−プーラン・ローラーに譲渡されており（米国特許第
５,４０３,８５８号、米国特許第５,４３８,０７２号、米国特許第５,６７０,５
３６号、米国特許第５,６９８,５８２号、米国特許第５,７１４,５１２号）、こ
れらは、ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコール又は水素添加ヒマシ油
からなる群から選択され、実質的にエタノールを含まない界面活性剤に溶解した
タキサン化合物で構成される製剤を扱っている。エタノールの低減には治療上の
利点があるが、上記製剤の安定性は疑わしい。このことは、上記製品の冷却条件
下での保存が指定されていることからも明らかである。
【０００５】 長期の貯蔵寿命が減少すると、原材料の大量消費により製造コストの増加を導
き、低品質の製品をもたらして、それらはともに患者への高いコスト負担へと転
換される。従って、注射可能な溶媒系に依存しない、注射可能な医薬組成物中の
タキソイド抗新生物化合物の分解を防ぐための安定化戦略が求められている。発明の概要 本発明によれば、（ａ）抗新生物化合物、（ｂ）可溶化／分散剤、及び（ｃ）
安定化する量の抗酸化剤を含んでなる、ヒトへ投与するための注射可能な医薬組
成物が開示される。
【０００６】 本発明の医薬調製物の製造技術は簡便であり、従来の製造装置を利用する。本
発明の組成物は長期保存のあいだ中安定である。発明の詳細な説明 本発明の注射可能な医薬調製物は、抗新生物化合物、分散／可溶化剤、及び安
定化する量の抗酸化剤を含む。本明細書で使用されるように、「抗新生物化合物
」は、タキソイド群と、タキソイドファミリーと構造的に類似した化合物群を意
味する。構造的に類似した化合物とは以下の構造を共有する化合物である：
【０００７】
【化１】 本明細書で使用される抗新生物化合物の例には、パクリタキセル及びドセタキセ
ルが含まれる。本発明による好ましい薬物はパクリタキセルである。
【０００８】 本明細書で使用されるように、「分散／可溶化剤」は、アルコール性か又は水
性の媒体に抗新生物化合物を分散又は可溶化することができる化合物を意味する
。分散／可溶化剤がこのように作用し得るのは、分散／可溶化剤中に存在する疎
水基及び親水基のためである。特に、疎水基が疎水性の抗新生物化合物と相互作
用し、親水基は水と相互作用する。この性質によって抗新生物化合物の水系にお
ける溶解度が高められる。好適な分散／可溶化剤の例には、ポリオキシエチル化
ヒマシ油、及びポリオキシエチレンソルビタンエステルが含まれる。「ポリオキ
シエチル化ヒマシ油」は、本明細書では、抗新生物化合物を可溶化及び分散し得
るヒマシ油製品について述べるために使用される。ポリオキシエチル化ヒマシ油
製品は、ヒマシ油を酸化エチレンと縮合することによって製造される。好ましい
市販のポリオキシエチル化ヒマシ油製品の例は、クレモホールＥＬ及びクレモホ
ールＥＬ−Ｐの商品名で市販されている。これらの製品はドイツのＢＡＳＦから
容易に入手できる。クレモホールＥＬは、米国特許第３,０７０,４９９号に開示
された方法によって製造することができ、この文献は本明細書中に援用される。
本発明によれば、典型的には、ポリオキシエチル化ヒマシ油はエチルアルコール
の５０％（ｖ／ｖ）溶液として存在している。「ポリオキシエチレンソルビタン
エステル」は、本明細書では、酸化エチレンと共重合したソルビトールのエステ
ルとその無水物について述べるために使用される。市販の一般的なポリオキシエ
チレンソルビタンエステルは、ポリソルベート２０（ＮＦ）、ポリソルベート４
０（ＮＦ）、ポリソルベート６０（ＮＦ）及びポリソルベート８０（ＮＦ）の商
品名で市販されている。上記の製品はICI Americas（ウィルミントン、デラウェ
ア）から容易に入手できる。典型的には、ポリオキシエチレンソルビタンエステ
ルは、本発明では、抗新生物化合物を含有するニート（neat）溶液として使用さ
れる。最も好ましい可溶化／分散剤はポリオキシエチル化ヒマシ油である。
【０００９】 「抗酸化剤」は、本明細書では、本発明の抗新生物化合物よりも容易に酸化さ
れる化合物について述べるために使用される。抗酸化剤を使用しないと、可溶化
／分散剤中に存在する酸化剤（即ち、残留する重合開始剤、残留する酸化エチレ
ン、金属イオン等）が抗新生物化合物と反応して抗新生物化合物の分解を引き起
こし、その結果、注射可能な最終製剤の長期安定性を損失させる傾向がある。可
溶化／分散剤に抗酸化剤を加えることによって抗新生物化合物の分解が阻害され
るが、これは上記可溶化／分散剤中か、又は製造の結果として前記可溶化／分散
剤とともに存在する残留物質中に存在する酸化剤を抗酸化剤が減少させるからで
ある。抗酸化剤は、抗酸化剤の溶解度に依存して、水溶液として、又は固形物と
して可溶化／分散剤に加えることができる。安定化させる抗酸化剤の量は、医薬
組成物中の少なくとも１つの不純物の量、好ましくは全不純物の量を減少させる
量であろう。不純物の量は、少なくとも１０％まで、好ましくは少なくとも２０
〜３０％まで、最も好ましくは少なくとも約５０％まで減少させることが望まし
い。水溶性の抗酸化剤が好ましく、２．０％〜６７．０％（ｗ／ｗ）水溶液とし
て、可溶化／分散剤へ加えられるべきであり、０．０１％〜１．０％（ｗ／ｗ）
の最終製剤濃度を生ずる。水溶性の抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜
硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、デキストロース、フェノール、及びチオフ
ェノールである。好ましい抗酸化剤はメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液である。
【００１０】 本発明の医薬組成物は、従来の医薬用バッチタンク、フィルター、保持容器、
及びバイアルを使用して製造することができる。特に、バッチタンクにおいて可
溶化剤と脱水アルコールを１：１に調製する。メタ重亜硫酸ナトリウム、又は他
の可溶性抗酸化剤の溶液を副混合器において調製し、脱水アルコール及び可溶化
剤を含有するバッチタンクに加えて混合する。次いで、抗新生物化合物をこのバ
ッチタンクに加え、上記成分とともに混合し、得られた溶液を０．２２μｍの滅
菌フィルターを通して濾過し、滅菌した保持容器に入れる。次いで、この滅菌溶
液を無菌的に滅菌バイアルに充填する。
【００１１】 本発明によれば、典型的には、抗新生物化合物は、最終注射溶液として、約６
ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で提供される。最も好ましい濃度はパ
クリタキセルの６ｍｇ／ｍｌである。
【００１２】 本発明によれば、典型的には、可溶化／分散剤は、好適な脱水アルコールの均
一溶液として約４０〜約１００容量％の濃度範囲で提供される。最も好ましい濃
度は約４０〜約７０容量％であり、脱水アルコールの均一溶液として提供される
。
【００１３】 本発明によれば、典型的には、抗酸化剤は、最終注射溶液の約０．０１％（ｗ
／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で提供される。最も好ましい濃度範囲は最
終注射溶液の０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）である。
【００１４】 本発明によれば、医薬組成物は、静脈内注入に先立って好適な非経口液で希釈
することを意図した、非水性の溶液として供給される。一般に、この医薬品は３
０ｍｇ（５ｍｌ）及び１００ｍｇ（１６．７ｍｌ）の多用量バイアルで利用でき
る。静脈内注入は、典型的には３〜２４時間にわたり１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2
で行われる。この医薬品は、転移癌、特に卵巣癌及び乳癌の治療に対して、最初
の又は次の化学療法が失敗した後で使用される。
【００１５】 以下の実施例は本発明をより詳しく説明するものであり、いかなる意味におい
ても請求の範囲を限定するものと解釈してはならない。 実施例１ 清潔で乾燥した２５０ｍｌのガラスビーカーに、６６．２５ｇの注射用滅菌水
（ＵＳＰ）を入れた。１．３２５ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム（ＮＦ）をこの注
射用滅菌水（ＵＳＰ）に加え、少なくとも１０分間、又は溶解するまで混合した
。この溶液にカバーをし、後の使用に取って置いた。
【００１６】 ７,５０１ｇのクレモホールＥＬ−Ｐを１９リットルのガラス瓶に入れた。５,
５９６ｇの脱水アルコール（ＵＳＰ）をクレモホールＥＬ−Ｐに加え、少なくと
も１０分間、又は均一に分散するまで混合した。混合しながら、濾過済みの窒素
（ＮＦ）をこの瓶のヘッドスペースに通した。クレモホールＥＬ−Ｐと脱水アル
コールの混合液にメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を加え、少なくとも１０分間、又
は均一に分散するまで混合した。瓶のヘッドスペースには濾過済みの窒素（ＮＦ
）を通し続けた。８５．３ｇのパクリタキセルを加え、少なくとも１０分間、又
は完全に溶解するまで混合した。脱水アルコール（ＮＦ）を用いて最終の溶液重
量を１３,２５０ｇに調整し、徹底的に混合した。この最終溶液を５ｍｌ単位の
バイアルに無菌的に充填した。
【００１７】
【表１】 表Ｉは、タキソール（登録商標）（パクリタキセルを含有する市販品）と、実
施例１により製造した、抗酸化剤で安定化した製剤の保存について得られた安定
性データを比較編集したものである。上記の製品は、４０℃／相対湿度７５％で
６ヶ月間保存した。これら異なる製剤のサンプルを不純物レベルについて分析し
た。上記製品の不純物プロフィールを評価し、抗酸化剤で安定化した製剤では、
タキソール（登録商標）と比較して、全体的により低い全不純物含量を有する不
純物プロフィールを得ることを示す。
【００１８】 実施例２ 注射可能な容器において、１．８ｇのパクリタキセルを１５０ｍｌの脱水アル
コールと混合し、撹拌して溶解した。次いで、１５０ｍｌのポリエチレングリコ
ール４００を加え、撹拌して溶解した。次いで０．０５％チオフェノール水溶液
を５０．０ｍｌ加え、激しく撹拌して完全な溶液であることを確かめた。
【００１９】 実施例３ 種々の可溶化／分散剤及び抗酸化剤の系列について、実施例１及び２と同様の
方法を行った。表ＩＩに、使用した可溶化／分散剤及び抗酸化剤の組合せと得ら
れた組成物の安定性をまとめる。
【００２０】 表ＩＩの製剤はそれぞれ実験室スケールで製造し、１０５℃に維持した熱環境
に５時間さらした。次いで、このサンプル群の不純物レベルについて分析し、抗
酸化剤を含有しない、加熱した（即ち、１０５℃、５時間）対照のサンプル調製
物と比較した。製剤には、エタノールと均一に混合した可溶化／分散剤が約５０
％（ｖ／ｖ）含まれていた。抗酸化剤は、０．０１％〜０．０５％（ｗ／ｗ）の
範囲のレベルで加えた。
【００２１】
【表２】 表ＩＩの結果は、抗酸化成分の安定化作用が２つの要因：（ｉ）抗酸化剤の酸
化しやすさ、及び（ｉｉ）製剤に使用される可溶化／分散剤の諸特性、に依存し
ていることを示す。表ＩＩに示す全ての例において、メタ重亜硫酸ナトリウムは
製剤の安定性について最大の可能性を示している。チオフェノールを製剤に加え
た場合、適切な対照サンプルと比較して、クレモホールとポリソルベート８０の
混合物において安定性が増している。チオフェノールはメタ重亜硫酸ナトリウム
ほど有効ではないようにみえるが、これはチオフェノールがメタ重亜硫酸ナトリ
ウムよりもいくぶん酸化されにくいためであろう。最後に、デキストロースは、
ポリソルベート組成物において不純物の１つの濃度を減少させたものの、それが
全般的に安定化効果を示すのはクレモホール製剤においてだけである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明は添付の図面によりさらに明示される： 図１は、タキソール（登録商標）と、抗酸化剤で安定化した本発明の製剤につ
いての、４０℃／相対湿度７５％、６ヶ月間の相対的な不純物レベルのグラフを
示す。これらの曲線の傾きは上記２種の処方の分解速度を表す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月１５日（２００１．１．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アービー，ティモシー・エイ アメリカ合衆国ウエスト・ヴァージニア州 26508，モーガンタウン，メドウ・ビュ ー・レイン 266 Ｆターム(参考） 4C076 AA13 BB11 CC27 DD24 DD37 DD55 DD68 EE30 EE53 FF11 FF15 GG45 GG46 4C084 AA02 AA03 AA17 AA27 BA44 CA59 MA05 MA17 MA66 NA02 NA03 NA10 ZB262 4C086 AA01 AA02 BA02 MA01 MA05 MA17 MA66 NA02 NA03 NA10 ZB26

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）抗新生物化合物、 （ｂ）可溶化／分散剤、及び （ｃ）該抗新生物化合物を安定化するのに十分な量の抗酸化剤、 の溶液を含んでなる、ヒトへ投与するための注射可能な医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該抗新生物化合物がタキソイド（タキサン）ファミリーであ
    る任意の化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 該抗新生物化合物がパクリタキセル、ドセタキセル、又はそ
    れらの誘導体若しくは類似体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 該抗新生物化合物が約６ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌの濃度
    で存在している、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 ６ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル又は４０ｍｇ
    ／ｍｌ〜６０ｍｇ／ｍｌのドセタキセルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 該可溶化／分散剤が疎水基と親水基をともに有する任意の化
    合物であって、該疎水基が該抗新生物化合物と相互作用して該親水基が水と相互
    作用する、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 該可溶化／分散剤がポリオキシエチル化ヒマシ油又はポリオ
    キシエチレンソルビタンエステルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 該可溶化／分散剤がエチルアルコールの４５％〜５０％溶液
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 該可溶化／分散剤が１種以上の酸化剤を含む、請求項１に記
    載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 該抗酸化剤が、該可溶化／分散剤中か、又は該可溶化／分
    散剤の製造の結果として該可溶化／分散剤とともに存在する残留物質中に存在し
    ている少なくとも１種の酸化剤の濃度を減少させる、請求項９に記載の医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 該抗酸化剤が水溶性である、請求項１に記載の医薬組成物
    。
  12. 【請求項１２】 該水溶性の抗酸化剤がメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸
    ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、デキストロース、フェノール、チオフェノール
    、又はそれらの組合せである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 該水溶性の抗酸化剤が２％〜６７％（ｗ／ｗ）の水溶液と
    して加えられる、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 該抗酸化剤が最終製剤において０．０１％〜１．０％（ｗ
    ／ｗ）のレベルで存在している、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 該抗酸化剤が約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）
    の濃度で存在するメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物
    。
  16. 【請求項１６】 癌を罹患しているヒトに請求項１に記載の医薬組成物の有
    効量を静脈内投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
  17. 【請求項１７】 注射可能な抗新生物医薬組成物に使用される可溶化／分散
    剤を安定化する方法であって、該可溶化／分散剤に抗酸化剤を加えることを含ん
    でなる、該方法。
  18. 【請求項１８】 該可溶化／分散剤がポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリエ
    チレングリコール、又はポリオキシエチレンソルビタンエステルである、請求項
    １７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 該可溶化／分散剤が該可溶化／分散剤の製造の結果として
    存在する少なくとも１種の酸化剤を含有する、請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 該抗酸化剤が、該可溶化／分散剤中か、又は該可溶化／分
    散剤とともに存在する残留物質中に存在している少なくとも１種の酸化剤の濃度
    を減少させる化合物である、請求項１７に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 該抗酸化剤がメタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム
    、重亜硫酸ナトリウム、デキストロース、フェノール、チオフェノール、又はそ
    れらの組合せである、請求項１７に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 該抗酸化剤が該可溶化／分散剤に２％〜６７％（ｗ／ｗ）
    の水溶液として加えられる、請求項１７に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 抗新生物化合物、可溶化／分散剤、及び抗酸化剤を含有す
    る注射可能な医薬組成物を製造する方法であって、 （ａ．） 抗酸化剤を水に溶解して溶液を形成すること； （ｂ．） 該溶液を該可溶化／分散剤と混合することによって混合液を形成す
    ること；及び （ｃ．） 該抗新生物化合物を該混合液に溶解すること を含んでなる、該方法。
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