JP2003511384A - 新規チアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、あるチアゾロピリミジノン化合物、それらの製造において使用する
方法および中間体、それらを含む医薬組成物、並びに治療でのそれらの使用に関
する。

【０００２】 ＷＯ ９８／０８８４７および欧州特許第０７７８２７７号は各々、ＣＲＦア
ンタゴニストとして有用であると言われている、一連の６,５−ヘテロ二環式化
合物を開示している。

【０００３】 ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患、さらにはまた、慢性関節リウマチ
およびアテローム性動脈硬化症といったような自己免疫病状を含め、様々な疾患
および障害での免疫および炎症応答において重要な役割を担う。これらの小さな
分泌分子は、保存された４つのシステインモチーフにより特徴付けられる、８−
１４kＤaのタンパク質の成長中のスーパーファミリーである。そのケモカインス
ーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す２つの主要なグループ、Ｃys
−Ｘ−Ｃys（Ｃ−Ｘ−Ｃ）およびＣys−Ｃys（Ｃ−Ｃ）ファミリーに分けること
ができる。これらは、ＮＨに最も近いシステイン残基対の間での１つのアミノ酸
挿入、および配列類似性に基づいて区別されている。

【０００４】 Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および好中球
活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）といったような、好中球の強力な化学誘引物質
および活性化物質が幾つか含まれる。

【０００５】 Ｃ−Ｃケモカインには、ヒト単球走化性タンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣ
Ｐ−２およびＭＣＰ−３）、ＲＡＮＴＥＳ（Ｒegulated on Ａctivation，Ｎorm
al Ｔ Ｅxpressed and Ｓecreted）、エオタキシン、並びにマクロファージ炎症
性タンパク質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）といったよう
な、好中球ではなく、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質が含まれる。

【０００６】 ケモカインの作用は、Ｇタンパク質結合受容体のサブファミリー、中でも、Ｃ
ＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、
ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ
２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸ３ＣＲ１と呼ばれる受容体により媒介さ
れることが研究で実証されている。これらの受容体を調節する薬剤は、上述した
ような障害および疾患の処置において有用であるろうことから、これらの受容体
は、薬物開発のための良好な標的を表す。

【０００７】 従って、本発明により、式（Ｉ）：

【化５】 ［式中、 Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_７炭素環、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまた
はＣ_２−Ｃ_６アルキニル基を表し、各々の基は、ハロゲン原子、−ＯＲ^４、−Ｎ
Ｒ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、
−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、またはアリールも
しくはヘテロアリール基（これらは両方とも、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、
−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９ 、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上
の置換基で場合により置換されていることがある。）から独立して選択される１
つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり； Ｒ^２およびＲ^３は各々独立して、水素原子、またはＣ_３−Ｃ_７炭素環、Ｃ_１−
Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルキニル基を表し、
後ろ４つの基は、 （ａ）ハロゲン原子、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ ^７ 、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−
ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９； （ｂ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ^８から選択される１つ以上の原子を場合により含むことがあ
り、そしてそれ自体がＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはハロゲンで場合により置換され
ていることがある、３−８員の環；または （ｃ）各々、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯ
ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上
の置換基で場合により置換されていることがある、アリール基またはヘテロアリ
ール基； から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り； Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニル基を表し、後ろ２つの基は
、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^１２Ｒ^１３から独立して選
択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり； Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフ
ェニル基を表し、後ろ２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ^１４、−Ｎ
Ｒ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^１６、−ＳＯＮＲ^１５ Ｒ^１６および−ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６から独立して選択される１つ以上の置換基
で場合により置換されていることがあるか；または Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素およ
び窒素原子から選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含むことのある４−７
員の飽和ヘテロ環式環構造を形成し、この環構造は、フェニル、−ＯＲ^１４、−
ＣＯＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^{１ ６} 、−ＳＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６またはＣ_１−Ｃ_６アルキル
（それ自体は、ハロゲン原子、並びに−ＮＲ^１５Ｒ^１６および−ＯＲ^１７基から
独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。
）から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることが
あり； Ｒ^１０は、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフェニル基を表し、
後ろ２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ^１７および−ＮＲ^１５Ｒ^１６ から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り；そして Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^{１ ７} は各々独立して、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフェニル基を
表す。］ の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。

【０００８】 本明細書に関して、特に指示しない限り、置換基におけるアルキルもしくはア
ルケニル基またはアルキルもしくはアルケニル部分は、直鎖状であっても、また
は分枝鎖状であってもよい。アリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれ
る。ヘテロアリール基には、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１つ以上のヘテロ原子を
含む５員または６員の芳香族環が含まれる。例には、ピリジン、ピリミジン、チ
アゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フランが含まれる。

【０００９】 式（Ｉ）の、ある化合物は、立体異性型で存在することができる。本発明には
、式（Ｉ）の化合物の幾何および光学異性体並びにラセミ化合物が含まれるその
混合物が全て包含されることが理解される。互変異性体およびその混合物も本発
明の一態様をなす。

【００１０】 上の式（Ｉ）において、基 Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_７炭素環、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル
、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル基を表し、各々の基は、ハ
ロゲン原子、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−Ｎ
Ｒ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８Ｓ
Ｏ_２Ｒ^９、またはアリールもしくはヘテロアリール基（これらは両方とも、ハロ
ゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ
ＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ ^６ 、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはトリフルオロメチル基から
独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。
）から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることが
ある。特に有利な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１が場合により置換されていることの
あるベンジル基を表す化合物である。より好ましくは、Ｒ^１は、ベンジル、また
は１つ以上のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシもしくはハロゲン原子
で置換されているベンジルを表す。

【００１１】 Ｒ^２およびＲ^３が、Ｏ、ＳまたはＮＲ^８から選択される１つ以上の原子を場合
により含むことのある１つ以上の３−８員の環で置換されている基を表す場合、
そのような基の例には、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリン
が含まれる。

【００１２】 好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３の一方は、水素であって、他方は、ヒドロキシお
よび１つ以上のメチルまたはエチル基で置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキルであ
る。より好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３の一方は、水素であって、他方は、ＣＨ(
ＣＨ_３)ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ(Ｅt)ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ_３)_２ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ
(ＣＨ_２ＯＨ)_２である。Ｒ^２およびＲ^３の一方が水素であって、他方がＣＨ(Ｃ
Ｈ_３)ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ(Ｅt)ＣＨ_２ＯＨである場合、その結果得られる式（
Ｉ）の化合物は、(Ｒ)異性体型であるのが好ましい。

【００１３】 本発明の特に好ましい化合物には、次のものが含まれる。 ７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[(フェニルメ
チル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； (Ｒ)−７−[[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ]−５−[(フェニルメチ
ル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； (Ｒ)−７−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−５−[(フェニルメ
チル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(２−ヒドロキシ−
１,１−ジメチルエチル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オ
ン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−(ヒドロキシエ
トキシ)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−
１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン； ７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチ
ル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(２−ヒドロキシエ
チル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； Ｎ−[２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２,３−ジヒ
ドロ−２−オキソチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチル]メ
タンスルホンアミド； (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−(２
−ヒドロキシエトキシ)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミ
ジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２,３−ジフ
ルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
；

【００１４】 ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−[(２
−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]
ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−(ジメ
チルアミノ)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン； ５−[[[４−(２−アミノエトキシ)−３−クロロフェニル]メチル]チオ]−７−
[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン； ５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(３Ｒ,４Ｒ)−４−
ヒドロキシピロリジン−３−イル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(３Ｒ)−ピロリジン
−３−イルアミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２−メ
チル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
−オン； ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[[(２
−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン； ７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[[(２−メチル
−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オ
ン； ７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[[(２−メチル
フェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[(２−フラニルメチル)チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン；

【００１５】 ７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(３−クロロ
−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン； (２Ｓ)−２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２,３−ジ
ヒドロ−２−オキソチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−３−
ヒドロキシプロパンアミド； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(２−チエ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[[３−メ
チル−４−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリ
ミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[[３−クロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−７
−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]
ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チオ]−７
−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]
ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[２−[(ジメチルアミ
ノ)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２−メ
トキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(２−フェ
ノキシエチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(３−メ
チルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２−フルオロ−３−メチルフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン；

【００１６】 ５−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(３−ブロモフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン； (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒ
ドロキシ−１−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジ
ン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[(フェ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２−ブロモフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
−オン； ５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン； (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒ
ドロキシ−１−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジ
ン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[(フェ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(フェニル
メチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾル−４−イル)チオ]−７−[[(１Ｒ)
−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
−２(３Ｈ)−オン； 並びにそれらの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物。

【００１７】 式（Ｉ）の化合物の特定の塩には、 ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
−オン ナトリウム塩； ５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン ナトリウム塩； (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒ
ドロキシ−１−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジ
ン−２(３Ｈ)−オン ナトリウム塩； ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[(フェ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン ナトリウム
塩；または ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(フェニル
メチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン ナトリウム塩； が含まれる。

【００１８】 式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の塩には、 ７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２,３−ジフ
ルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
トリフルオロ酢酸塩； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−[(２
−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]
ピリミジン−２(３Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−(ジメ
チルアミノ)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン； ５−[[[４−(２−アミノエトキシ)−３−クロロフェニル]メチル]チオ]−７−
[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−２(３Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[２−[(ジメチルアミ
ノ)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 一塩酸塩
；または ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(３Ｒ)−ピロリジン
−３−イルアミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 二塩酸塩
； が含まれる。

【００１９】 本発明により、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、次のいずれかを含んで
なる方法も提供する。

【００２０】 式（IIＡ）：

【化６】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物の適当な塩基の存在下におけるチオール Ｒ^１ＳＨでの処理、そして場
合により、薬学的に許容され得る塩を形成すること。その反応は、ＤＭＳＯおよ
びエタノールの混合溶媒中、塩基として水素化ホウ素ナトリウムを使用して、０
℃−１００℃の間の温度で行うのがよい。

【００２１】 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式（Ｉ）に定義した通りである式（IIＡ）の化合物は
、式（Ｉ）の化合物の、オキソンのような適当な酸化剤での処理により製造され
得る。その反応は、アセトニトリルのような溶媒中、０℃−１００℃の間の温度
で行うのがよい。

【００２２】 または式（IIＢ）：

【化７】 ［式中、 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｘは、脱離基である。］ の化合物の、金属アルコキシドでの処理、続いて、酸または塩基での処理、そし
て場合により、薬学的に許容され得る塩を形成すること。

【００２３】 Ｘは、ハロゲンのような、いずれかの適当な脱離基である。その反応は、メタ
ノールのようなアルコール溶媒中で行うのがよく、そして脱保護は、１,４−ジ
オキサンのような溶媒中で行うのがよい。金属アルコキシドの例には、カリウム
メトキシドが含まれる。適当な酸の例には、塩酸が含まれる。好ましくは、式（
IIＢ）の化合物を、カリウムメトキシドのような金属アルコキシド、続いて、１
,４−ジオキサンのような溶媒中、濃ＨＣlのような酸で処理する。

【００２４】 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式（Ｉ）に定義した通りであって、Ｘがハロゲンであ
る式（IIＢ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式（Ｉ）に定義した通りであ
って、ＸがＮＨ_２である対応する化合物（IIＢ）から、亜硝酸イソアミルのよう
なジアゾ化剤およびブロモホルムのようなハロゲン化剤での処理により製造され
得る。

【００２５】 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式（Ｉ）に定義した通りであって、ＸがＮＨ_２である
式（IIＢ）の化合物は、ＤＭＳＯ／Ｎ−メチルピロリジノンのような不活性溶媒
中、０℃−１００℃の間の温度での、式（IIIＡ）：

【化８】 ［式中、 Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｘは、ＮＨ_２である。］ の化合物の、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下における、式： Ｒ^１Ｘ ［式中、 Ｒ^１は、上に定義した通りであり；そして Ｘは、ブロミドのような脱離基である。］ の化合物での処理により製造され得る。

【００２６】 Ｒ^２およびＲ^３が式（Ｉ）に定義した通りであって、ＸがＮＨ_２である式（II
IＡ）の化合物は、Ｒ^２およびＲ^３が式（Ｉ）に定義した通りであり、ＸがＮＨ
_２であって、Ｒ^１がベンジルまたは２,３−ジフルオロベンジルといったような
適当なベンジル基である式（IIＢ）の化合物の、液体アンモニア中のナトリウム
金属のような還元媒体での処理により、または式（IIIＢ）：

【化９】 ［式中、 Ｒ^１は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｌは、塩素のような脱離基である。］ の化合物の、アミン： ＨＮＲ^２Ｒ^３ ［式中、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ での処理により製造され得る。その反応は、Ｎ−メチルピロリジンのような溶媒
中、０℃−１５０℃の間の温度で行うのがよい。

【００２７】 Ｒ^１が式（Ｉ）に定義した通りであって、Ｌがハロゲンである式（IIIＢ）の
化合物は、Ｒ^１が式（Ｉ）に定義した通りであって、Ｌがヒドロキシル基である
式（IIIＢ）の化合物を、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤で処理すること
により製造され得る。その反応は、ジメチルアニリンの存在下に還流温度で行う
のがよい。

【００２８】 Ｒ^１が式（Ｉ）に定義した通りであって、Ｌがヒドロキシル基である式（III
Ｂ）の化合物は、ＤＭＳＯのような不活性溶媒中、環境温度での、式（IVＡ）：

【化１０】 の化合物の、カリウム tert−ブトキシドのような塩基の存在下における、式： Ｒ^１Ｘ ［式中、 Ｒ^１は、上に定義した通りであり；そして Ｘは、ブロミドのような脱離基である。］ の化合物での処理により形成され得る。

【００２９】 または式（IVＢ）：

【化１１】 ［式中、Ｒ^１は、上に定義した通りである。］ の化合物を加熱することにより。その反応は、ＤＭＦのような適当な溶媒中、高
温、例えば、約１２０℃で行うのが好ましい。

【００３０】 式（IVＢ）の化合物は、ジメチルホルムアミド／ピリジンのような不活性溶媒
中、一般式（Ｖ）：

【化１２】 ［式中、Ｒ^１は、上に定義した通りである。］ の化合物をチオシアン酸カリウムおよび臭素と反応させることにより容易に製造
され得る。

【００３１】 式（Ｖ）の化合物は、ＤＭＦのような不活性溶媒中、式（VI）：

【化１３】 の化合物を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式： Ｒ^１Ｘ ［式中、 Ｒ^１は、上に定義した通りであり；そして Ｘは、ブロミドのような脱離基である。］ の化合物と環境温度で反応させることにより製造するのが適当である。

【００３２】 式（IVＡ）および（VI）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または文献
において十分知られているかのいずれかである。

【００３３】 上に記載した方法において、中間化合物の官能基（例えば、ヒドロキシル基）
は、保護基で保護する必要があり得ることが当業者により認識される。本発明の
化合物の製造における最終段階は、１つ以上の保護基の除去を伴い得る。官能基
の保護および脱保護は、Ｊ. Ｗ. Ｆ. ＭcＯmieにより編集された「Ｐrotective
Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry」，Ｐlenum Ｐress（１９７３）、および「Ｐ
rotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」，第２版，Ｔ. Ｗ. Ｇreeneおよ
びＰ. Ｇ. Ｍ. Ｗuts，Ｗiley−Ｉnterscience（１９９１）に十分記載されてい
る。

【００３４】 新規中間化合物は、本発明のさらなる一態様をなす。特に、式（IIＡ）、（II
Ｂ）および（IIIＡ）の化合物は、新規であって、本発明の一態様をなす。

【００３５】 上の式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物、好ま
しくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネ
シウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、
エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンもしくはプロカ
インといったような塩基性付加塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタン
スルホン酸塩もしくはp−トルエンスルホン酸塩といったような酸付加塩に転換
され得る。

【００３６】 式（Ｉ）の化合物は、医薬品としての、特に、ケモカイン受容体のモジュレー
ターとしての活性を有し、そしてケモカインの過剰もしくは無調節な産生により
悪化する、またはそれらにより引き起こされる、ヒトおよびヒト以外の動物にお
ける状態／疾患の（治療的または予防的）処置において使用され得る。そのよう
な状態／疾患の例には、次のものが含まれる。 （１）（気道）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が含まれる閉塞性気道疾患；気管
支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息といったような喘息、特に慢
性または難治性喘息（例えば、遅発型喘息および気管支過応答性）；気管支炎；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、並びに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎
、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎が含まれる慢性鼻炎；クループ性、線維素性およ
び偽膜性鼻炎が含まれる膜性鼻炎、並びに腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）が
含まれる季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺お
よび関連疾患、肺線維症、並びに特発性間質性肺炎； （２）（骨および関節）慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊
椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が含まれる）、ベーチェット病、シェーグ
レン症候群、および硬化症； （３）（皮膚）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎
、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、脈管
皮膚炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、並びに春
季カタル； （４）（胃腸管）小児脂肪便症、直腸炎、好酸球増加性胃腸炎、肥満細胞症、ク
ローン病、潰瘍性大腸炎、腸からの遠隔効果、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹
を有する食物関連アレルギー； （５）（他の組織および全身性疾患）多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ループス・エリテマトーデス、全身性ルー
プス、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフロー
ゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩgＥ症候群、癩腫癩、セザリー症候群、および
特発性血小板減少性紫斑病；術後癒着、および敗血症； （６）（同種移植片拒絶反応）急性および慢性随伴効果、例えば、腎臓、心臓、
肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植；および慢性移植片対宿主病； （７）癌、とりわけ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、悪性黒色腫、前立腺癌、お
よび扁平上皮肉腫、並びに腫瘍転移； （８）脈管形成がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇と関連のある疾患（例えば
、ＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症）； （９）嚢胞性線維症、発作、心臓、脳、末端四肢および他の臓器における再潅流
損傷； （１０）熱傷創、および慢性皮膚潰瘍； （１１）生殖疾患（例えば、排卵、月経および着床の障害、早期分娩、子宮内膜
症）。

【００３７】 そこで、本発明は、治療での使用に関して上に定義した式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。

【００３８】 好ましくは、本発明の化合物を使用して、ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイ
ン受容体サブファミリーに属する、より好ましくは、標的ケモカイン受容体がＣ
ＸＣＲ２受容体である疾患を処置する。

【００３９】 本発明の化合物で処置することができる特定の状態は、乾癬、脈管形成がＣＸ
ＣＲ２ケモカインレベルの上昇と関連のある疾患、およびＣＯＰＤである。本発
明の化合物を使用して、乾癬を処置することが好ましい。

【００４０】 さらなる一態様において、本発明は、治療で使用するための薬物の製造におい
て上に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは
溶媒和物の使用を提供する。

【００４１】 またさらなる一態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益
であるヒト疾患または状態の処置のための薬物の製造において上に定義した式（
Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を提
供する。

【００４２】 本明細書に関して、「治療」という用語には、それに反する具体的な指示がな
い限り、「予防」も含まれる。「治療的」および「治療上」という用語は、それ
に応じて解釈すべきである。

【００４３】 本発明はまたさらに、ケモカインがケモカイン（とりわけ、ＣＸＣＲ２）受容
体に結合するケモカイン媒介型疾患を処置する方法であって、上に定義した式（
Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療上有
効な量を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。

【００４４】 本発明は、炎症性疾患、とりわけ、乾癬を患っている患者または該疾患の危険
がある患者における、該疾患を処置する方法であって、上に定義した式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量
を患者に投与することを含んでなる方法も提供する。

【００４５】 上に述べた治療的使用に関して、投与する投薬量は、勿論、使用する化合物、
投与方法、所望される処置、および指示される障害によって異なる。

【００４６】 式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩およひ溶媒和物は、そ
れら自体で使用され得るが、一般的には、式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活
性成分）が薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と共にある医薬組成
物の形態で投与する。投与方法により、その医薬組成物は、好ましくは０.０５
−９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは０.０５−８０％ｗ、さらによ
り好ましくは０.１０−７０％ｗ、そして一層より好ましくは０.１０−５０％ｗ
の活性成分を含んでなり、重量パーセンテージは全て、全組成に基づく。

【００４７】 本発明は、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と共に、上に定義
した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を
含んでなる医薬組成物も提供する。

【００４８】 本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上に定義した式（
Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、薬学的
に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と混合することを含んでなる方法を提
供する。

【００４９】 その医薬組成物は、溶液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカンエアゾール剤
および乾燥粉末製剤の形態で局所的に（例えば、肺および／または気道に、また
は皮膚に）；または例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤もしくは顆
粒剤の形態での経口投与により、または溶液剤もしくは懸濁液剤の形態での非経
腸投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態での直腸投与により、
全身的に、または経皮的に投与され得る。好ましくは、本発明の化合物を経口的
に投与する。

【００５０】 ここで、次の実施例を参照することより、本発明をさらに説明する。実施例で
は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＶarian Ｕnity Ｉnova ３００または４
００ＭＨz スペクトロメーターで測定し、そして質量分析（ＭＳ）スペクトルを
Ｆinnigan Ｍat ＳＳＱ７０００またはＭicromass Ｐlatform スペクトロメータ
ーで測定した。必要ならば、その反応を窒素またはアルゴンのいずれかの不活性
雰囲気下に行った。一般的には、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに適
当なＭatrex Ｓilica ６０（登録商標）（３５−７０ミクロン）またはＰrolabo
Ｓilica ゲル ６０（登録商標）（３５−７０ミクロン）を使用して、クロマト
グラフィーを行った。Ｗaters ６００ ポンプ制御装置、Ｗaters ２４８７ 検出
器、およびＧilson ＦＣ０２４ 画分制御装置を備えたＷaters Ｍicromass ＬＣ
Ｚ、またはＷaters Ｄelta Ｐrep ４０００のいずれかを使用して、高圧液体ク
ロマトグラフィー精製を行った。実施例において使用するm.p.およびＤＭＳＯと
いう略語は、各々、融点およびジメチルスルホキシドを表わす。

【００５１】 実施例１ ７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[(フェニルメチ
ル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【００５２】 （ａ）チオシアン酸，６−アミノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−２−[(フェ
ニルメチル)チオ]−５−ピリミジニルエステル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００ml)中、６−アミノ−２−[(フェニルメ
チル)チオ]−４(１Ｈ)−ピリミジノン(１０.５ｇ)［ＷＯ ９６／３５６７８に記
載されている通りの製造］およびチオシアン酸カリウム(２５ｇ)を一緒に６５℃
で加熱した。ピリジン(６.３ml)を加えて、その溶液を５℃まで冷却した。臭素(
２.２ml)を少しずつ加えて、その反応混合物を５−１０℃で２時間撹拌した。そ
の反応混合物を氷水へと注ぎ入れ、１時間撹拌して、固形物質を濾過により単離
した。水およびエーテルで洗浄した後、純粋な試料を熱時メタノールでのトリチ
ュレーション後に得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【００５３】 （ｂ）２−アミノ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジ
ン−７(４Ｈ)−オン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ml)／水(１０ml)中、実施例１の段階（ａ
）の生成物(７.３５ｇ)を１２０℃で１０時間加熱した。冷却した後、その結果
得られる固形物質を濾取し、水、次いで、酢酸エチルで洗浄して、副題の化合物
を得た。 融点 ３２５℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【００５４】 （ｃ）７−クロロ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジ
ン−２−アミン 実施例１の段階（ｂ）から得られた生成物(０.８９ｇ)、オキシ塩化リン(１２
ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(１.２ml)を還流温度で２時間加熱した。冷
却した反応混合物を氷水へと注ぎ入れて、２時間撹拌した。クロマトグラフィー
(ＳiＯ_２，溶離液としてメタノール／ジクロロメタン)により、副題の化合物を
得た。 融点 ２１７−２１８.５℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０９（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【００５５】 （ｄ）２−[[２−アミノ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノール 密閉容器にて、テトラヒドロフラン(１０ml)中、実施例１の段階（ｃ）から得
られた生成物(０.６ｇ)および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール(１
.１ｇ)を１００℃で１８時間加熱した。その混合物を蒸発乾固させ、精製して(
ＳiＯ_２，溶離液として酢酸エチル)、副題の化合物(０.４６ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００５６】 （ｅ）２−[[２−ブロモ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノール ブロモホルム(５ml)中の実施例１の段階（ｄ）から得られた生成物(０.１ｇ)
の溶液に、亜硝酸イソアミル(０.１３ml)を加えて、その混合物を６０℃で１０
分間加熱した。その混合物を蒸発乾固させ、精製して(ＳiＯ_２，溶離液として酢
酸エチル：ジクロロメタン １：９)、副題の化合物(０.０４３ｇ)を無色の固形
物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００５７】 （ｆ）２−[[２−メトキシ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]
ピリミジン−７−イル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノール メタノール(５ml)中の実施例１の段階（ｅ）から得られた生成物(０.３６ｇ)
の溶液に、水酸化カリウム(０.０９５ｇ)を加えて、その混合物を３０分間撹拌
した。その混合物を濃塩酸で中和した後、蒸発乾固させ、精製して(ＳiＯ_２，溶
離液として酢酸エチル：ジクロロメタン １：９)、副題の化合物(０.２４５ｇ)
を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００５８】 （ｇ）７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[(フェニ
ルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン １,４−ジオキサン(５ml)中の実施例１の段階（ｆ）から得られた生成物(０.
２１ｇ)の溶液に、水(０.１ml)および濃塩酸(１滴)を加えた。その混合物を４５
℃で３時間加熱した後、蒸発乾固させた。再結晶化(アセトニトリル)により、標
記化合物(０.１１０ｇ)を得た。 融点 ２０７−８℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３７(１Ｈ，ｓ)、７.４３−７.２３(５Ｈ
，ｍ)、６.６１(１Ｈ，bs)、４.８１(１Ｈ，ｔ)、４.３４(２Ｈ，ｓ)、３.５５(
２Ｈ，bs)、１.３２(６Ｈ，ｓ)。

【００５９】 実施例２ (Ｒ)−７−[[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ]−５−[(フェニルメチル
)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【００６０】 （ａ）(Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−
ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−ブタノール Ｎ−メチルピロリジノン溶媒(１０ml)中の実施例１の段階（ｃ）の生成物(２.
５ｇ)および(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−ブタノール(５ｇ)の混合物に、Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン(５ml)を加えて、その結果得られる混合物を１０
０℃で１０時間加熱した。その混合物を水へと注ぎ入れ、生成物を濾過により集
めて、副題の化合物(２.５ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００６１】 （ｂ）(Ｒ)−２−[[２−ブロモ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−
ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−ブタノール 実施例２の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００６２】 （ｃ）(Ｒ)−２−[[２−メトキシ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５
−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−ブタノール 実施例２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００６３】 （ｄ）(Ｒ)−７−[[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ]−５−[(フェニル
メチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例２の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法によ
り製造した。 融点 ２１７−８℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３７(１Ｈ，ｓ)、７.４３−７.２１(６Ｈ
，ｍ)、４.６８(１Ｈ，ｔ)、４.３２(２Ｈ，ｑ)、４.０９(１Ｈ，bs)、３.４７
−３.３２(２Ｈ，ｍ)、１.６９−１.５９(１Ｈ，ｍ)、１.４８−１.４１(１Ｈ，
ｍ)、０.８２(３Ｈ，ｔ)。

【００６４】 実施例３ (Ｒ)−７−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−５−[(フェニルメチ
ル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【００６５】 （ａ）(Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−
ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プロパノール 実施例１の段階（ｃ）の生成物および(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−プロパノ
ールを使用して、実施例２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００６６】 （ｂ）(Ｒ)−２−[[２−ブロモ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−
ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プロパノール 実施例３の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００６７】 （ｃ）(Ｒ)−２−[[２−メトキシ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５
−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プロパノール 実施例３の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００６８】 （ｄ）(Ｒ)−７−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−５−[(フェニ
ルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例３の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３８(１Ｈ，ｓ)、７.４４−７.２０(６Ｈ
，ｍ)、４.７２(１Ｈ，ｔ)、４.３２(２Ｈ，ｍ)、４.２３(１Ｈ，ｍ)、３.４９
−３.２９(２Ｈ，ｍ)、１.１１(３Ｈ，ｄ)。

【００６９】 実施例４ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(２−ヒドロキシ−１,
１−ジメチルエチル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【００７０】 （ａ）２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−７(４Ｈ)−オン ジメチルスルホキシド(２ml)中の２−アミノ−５,６−ジヒドロ−５−チオキ
ソチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７(４Ｈ)−オン(０.０９ｇ)［引用：Ｉndia
n Ｊ. Ｃhem.，Ｓect. Ｂ（１９８９），２８Ｂ（１１），９６４−５］および
２,３−ジフルオロベンジルブロミドの撹拌溶液に、カリウム t−ブトキシド溶
液(テトラヒドロフラン中の１Ｍ 溶液の０.４５ml)を加えた。３日間撹拌した後
、その反応混合物を水へと注ぎ入れて、濾過により単離される副題の化合物を得
た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３２７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００７１】 （ｂ）７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミン 実施例４の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｃ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００７２】 （ｃ）２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノ
ール 実施例４の段階（ｂ）の生成物および２−アミノ−２−メチルプロパノールを
使用して、実施例２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００７３】 （ｄ）２−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノ
ール 実施例４の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００７４】 （ｅ）２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシ
チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−２−メチル−１−プロパ
ノール 実施例４の段階（ｄ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００７５】 （ｆ）５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(２−ヒドロキ
シ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
−オン 実施例４の段階（ｅ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４１(１Ｈ，ｓ)、７.４１−７.３０(２Ｈ
，ｍ)、７.２１−７.１３(１Ｈ，ｍ)、６.６４(１Ｈ，bs)、４.７９(１Ｈ，ｔ)
、４.４１(２Ｈ，ｓ)、３.５３(２Ｈ，ｄ)、１.２９(６Ｈ，ｓ)。

【００７６】 実施例５ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−
オン

【００７７】 （ａ）(２Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]
チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プロパノール 実施例４の段階（ｂ）の生成物および(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−プロパノ
ールを使用して、実施例２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００７８】 （ｂ）(２Ｒ)−２−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]
チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プロパノール 実施例５の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００７９】 （ｃ）(２Ｒ)−２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−
メトキシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プロパノー
ル 実施例５の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００８０】 （ｄ）５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン 実施例５の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４１(１Ｈ，ｓ)、７.４１−７.１１(４Ｈ
，ｍ)、４.７２(１Ｈ，ｔ)、４.３９(２Ｈ，ｍ)、４.２１(１Ｈ，ｍ)、３.４７
−３.２９(２Ｈ，ｍ)、１.０９(３Ｈ，ｄ)。

【００８１】 実施例６ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−(ヒドロキシエト
キシ)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【００８２】 （ａ）２−[２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チ
オ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エトキシ]エタノール 実施例４の段階（ｂ）の生成物および２−(２−アミノエトキシ)エタノールを
使用して、実施例２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００８３】 （ｂ）２−[２−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チ
オ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エトキシ]エタノール 実施例６の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００８４】 （ｃ）２−[２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−メト
キシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エトキシ]エタノール 実施例６の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００８５】 （ｄ）５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−(２−ヒド
ロキシエトキシ)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オ
ン 実施例６の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法によ
り製造した。 融点 ２１３−４℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４１(１Ｈ，ｓ)、７.３９−７.１１(４Ｈ
，ｍ)、４.５７(１Ｈ，ｔ)、４.３９(２Ｈ，ｓ)、３.５７−３.３８(８Ｈ，ｍ)
。

【００８６】 実施例７ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１
−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ
)−オン

【００８７】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１,３−プロパンジオール 実施例４の段階（ｂ）の生成物および２−アミノ−１,３−プロパンジオール
を使用して、実施例２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４００（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００８８】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１,３−プロパンジオール 実施例７の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００８９】 （ｃ）２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシ
チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１,３−プロパンジオール 実施例７の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００９０】 （ｄ）５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキ
シ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−
２(３Ｈ)−オン 実施例７の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法によ
り製造した。 融点 １７８−９℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４１(１Ｈ，ｓ)、７.４２−７.１１(４Ｈ
，ｍ)、４.６６(２Ｈ，ｓ)、４.４０(２Ｈ，ｓ)、４.１９(１Ｈ，ｍ)、３.４９(
４Ｈ，ｍ)。

【００９１】 実施例８ ７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]
チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【００９２】 （ａ）[２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチル]カルバミン酸，１,１
−ジメチルエチルエステル 実施例４の段階（ｂ）の生成物および(２−アミノエチル)カルバミン酸，１,
１−ジメチルエチルエステルを使用して、実施例２の段階（ａ）の方法により製
造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００９３】 （ｂ）[２−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチル]カルバミン酸，１,１
−ジメチルエチルエステル 実施例８の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５３３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００９４】 （ｃ）[２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシ
チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチル]カルバミン酸，１,
１−ジメチルエチルエステル 実施例８の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００９５】 （ｄ）７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)
メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例８の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法によ
り製造した。 融点 ２１５−６℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.００(１Ｈ，ｓ)、７.４５−７.１１(３Ｈ
，ｍ)、６.３５(１Ｈ，bs)、４.３７(２Ｈ，ｓ)、３.４８(２Ｈ，ｍ)、２.９２(
２Ｈ，ｔ)。

【００９６】 実施例９ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(２−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【００９７】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エタノール 実施例４の段階（ｂ）の生成物およびエタノールアミンを使用して、実施例２
の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００９８】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エタノール 実施例９の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【００９９】 （ｃ）２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシ
チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エタノール 実施例９の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法によ
り製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１００】 （ｄ）５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(２−ヒドロキ
シエチル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例９の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法によ
り製造した。 融点 ２１７−９℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４３(１Ｈ，ｓ)、７.６７−７.６４(１Ｈ
，ｍ)、７.３９−７.３３(２Ｈ，ｍ)、７.１６−７.１２(１Ｈ，ｍ)、４.７３(
１Ｈ，ｔ)、４.４０(２Ｈ，ｓ)、３.５２−３.４２(４Ｈ，ｍ)。

【０１０１】 実施例１０ Ｎ−[２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２,３−ジヒド
ロ−２−オキソチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチル]メタ
ンスルホンアミド

【０１０２】 （ａ）Ｎ−[２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チ
オ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチル]メタンスルホン
アミド 実施例４の段階（ｂ）の生成物およびＮ−[２−アミノエチル]メタンスルホン
アミドを使用して、実施例２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１０３】 （ｂ）Ｎ−[２−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チ
オ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチル]メタンスルホン
アミド 実施例１０の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１０４】 （ｃ）Ｎ−[２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−メト
キシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチル]メタンスルホン
アミド 実施例１０の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１０５】 （ｄ）Ｎ−[２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２,３−
ジヒドロ−２−オキソチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチ
ル]メタンスルホンアミド 実施例１０の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 融点 ２２５−６℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４９(１Ｈ，ｓ)、７.７２(１Ｈ，ｔ)、７.
４１−７.１３(４Ｈ，ｍ)、４.４３(２Ｈ，bs)、３.４９(２Ｈ，ｍ)、３.１３(
２Ｈ，ｍ)、２.８９(３Ｈ，ｓ)。

【０１０６】 実施例１１ (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−(２−
ヒドロキシエトキシ)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジ
ン−２(３Ｈ)−オン

【０１０７】 （ａ）(＋／−)−２−[２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)
メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロポキシ]エ
タノール 実施例４の段階（ｂ）の生成物および(＋／−)−２−[２−アミノプロポキシ]
エタノールを使用して、実施例２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１０８】 （ｂ）(＋／−)−２−[２−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)
メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロポキシ]エ
タノール 実施例１１の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１０９】 （ｃ）(＋／−)−２−[２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]
−２−メトキシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロポキシ]
エタノール 実施例１１の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１１０】 （ｄ）(＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２
−(２−ヒドロキシエトキシ)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]
ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例１１の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 融点 ２２１−２℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４３(１Ｈ，ｓ)、７.４７−７.３０(３Ｈ
，ｍ)、７.１７−７.１３(１Ｈ，ｍ)、４.５６(１Ｈ，ｔ)、４.４０(２Ｈ，ｓ)
、４.３５(１Ｈ，ｍ)、３.４９−３.３２(６Ｈ，ｍ)、１.１０(３Ｈ，ｄ)。

【０１１１】 実施例１２ ７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２,３−ジフル
オロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
トリフルオロ酢酸塩

【０１１２】 （ａ）(２Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]
チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロパンアミド 実施例４の段階（ｂ）の生成物および(２Ｒ)−２−アミノプロパンアミド 塩
酸塩を使用して、実施例２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１１３】 （ｂ）Ｎ^７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−５−[[(２,３−ジフル
オロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン 無水テトラヒドロフラン(１０ml)中の実施例１２の段階（ａ）から得られた生
成物(０.３ｇ)の溶液に、ＴＨＦ(１０ml)中の２Ｍ ボランを加えて、その混合物
を還流下に６時間加熱した。温めながらメタノール(３０ml)でクエンチし、蒸発
乾固させて、残留物を、濃塩酸を数滴含むメタノール(３０ml)へと入れた。次い
で、その混合物を還流下にさらに１時間加熱し、蒸発乾固させて、淡黄色の固形
物質を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１１４】 （ｃ）[(２Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル
]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロピル]カルバミン
酸，１,１−ジメチルエチルエステル ＴＨＦ(５０ml)中の実施例１２の段階（ｂ）から得られた生成物(１.６ｇ)の
溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(０.９１ｇ)を加えて、その混合物を
２日間撹拌した。蒸発乾固させて、２.０ｇを得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１１５】 （ｄ）[(２Ｒ)−２−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル
]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロピル]カルバミン
酸，１,１−ジメチルエチルエステル 実施例１２の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１１６】 （ｅ）[(２Ｒ)−２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−
メトキシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロピル]カルバミ
ン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 実施例１２の段階（ｄ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１１７】 （ｆ）７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２,３−
ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−
オン トリフルオロ酢酸塩 実施例１２の段階（ｅ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造し、実施例１５の段階（ｆ）の方法により精製した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.５５(１Ｈ，ｓ)、７.８１(３Ｈ，bs)、７.
４５−７.３１(４Ｈ，ｍ)、７.１８−７.１３(１Ｈ，ｍ)、４.５１−４.３４(３
Ｈ，ｍ)、２.９５(２Ｈ，ｍ)、１.１４(３Ｈ，ｄ)。

【０１１８】 実施例１３ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−[(２−
ヒドロキシエチル)アミノ]−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−２(３Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩 無水ＴＨＦ(５ml)中の実施例１２の段階（ｆ）から得られた生成物(１００mg)
の溶液に、[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]アセトアルデヒ
ド(４９mg)、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６１mg)を加えて
、その混合物を１時間撹拌した。その混合物を濃塩酸で酸性化し、室温で１時間
撹拌した後、蒸発乾固させた。生成物を精製して(ＨＰＬＣ，Ｎovapak（登録商
標）Ｃ１８ カラム，０.１％ 水性ＴＦＡ：アセトニトリル，１５分にわたるグ
ラジエント溶離 ７５：２５−５：９５)、標記化合物(０.０２１ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.３９−７.２９(２Ｈ，ｍ)、７.１７−１２(
１Ｈ，ｍ)、６.９２(１Ｈ，ｍ)、４.９１(１Ｈ，ｓ)、４.４８−４.３２(３Ｈ，
ｍ)、３.５４(２Ｈ，ｍ)、２.９４−２.８２(４Ｈ，ｍ)、１.１２(３Ｈ，ｍ)。

【０１１９】 実施例１４ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−(ジメチ
ルアミノ)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン 実施例１２の段階（ｆ）の生成物および４０％ 水性ホルムアルデヒド溶液を
使用して、実施例１３の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.００(１Ｈ，ｓ)、７.３９−７.３１(２Ｈ
，ｍ)、７.１８−７.０９(２Ｈ，ｍ)、４.３９(２Ｈ，ｑ)、４.３０(１Ｈ，ｍ)
、３.３１(６Ｈ，bs)、２.４３−２.３８(１Ｈ，ｍ)、２.２４−２０(１Ｈ，ｍ)
、１.０７(３Ｈ，ｄ)。

【０１２０】 実施例１５ ５−[[[４−(２−アミノエトキシ)−３−クロロフェニル]メチル]チオ]−７−[[
(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリ
ミジン−２(３Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩

【０１２１】 （ａ）２−(２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ)アセトアミド メタノール(１００ml)中の３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(１
０ｇ)の溶液に、１.０Ｍ カリウム t−ブトキシド(６４ml)を加えた。その混合
物に、２−クロロアセトアミド(５.９６ｇ)を加えて、その混合物を還流下に一
晩加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を水(５００ml)でトリチュレートし
、固形物質を集めて、副題の化合物(４.４ｇ)を得た。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）９.８９(１Ｈ，ｓ)、７.９７(１Ｈ，ｄ)、７.８２(１
Ｈ，dd)、７.０４(１Ｈ，ｄ)、６.７３(１Ｈ，ｓ)、５.８７(１Ｈ，ｓ)、４.６
３(２Ｈ，ｓ)。

【０１２２】 （ｂ）２−[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセトアミド エタノール(５００ml)中の実施例１５の段階（ａ）から得られた生成物(４.４
ｇ)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１.５６ｇ)を加えて、その混合物を１時
間撹拌した。氷酢酸で酸性化し、蒸発乾固させ、酢酸エチルへと抽出し、水で洗
浄して、副題の化合物(４.３ｇ)を得た。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.４４(１Ｈ，ｄ)、７.２９(１Ｈ，ｄ)、６.９０(１
Ｈ，ｄ)、６.８１(１Ｈ，ｓ)、５.８５(１Ｈ，ｓ)、４.６３(２Ｈ，ｓ)、４.４
８(２Ｈ，ｓ)、１.９６(１Ｈ，ｓ)。

【０１２３】 （ｃ）２−[４−[(アセチルチオ)メチル]−２−クロロフェノキシ]アセトアミド ０℃でのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン(７.３１ｇ)の撹拌溶液に、ジイ
ソプロピルアゾカルボキシレート(５.５ml)を加えた。添加が完了すると、無色
の沈殿が析出した。この懸濁液に、０℃でのＴＨＦ(３０ml)中の実施例１５の段
階（ｂ）から得られた生成物(３.０ｇ)およびチオール酢酸(２.００ml)の混合物
を加えた。その混合物を一晩で室温にし、蒸発乾固させ、残留物を精製して(Ｓi
Ｏ_２，溶離液として１０％ 酢酸エチル：９０％ エーテル)、副題の化合物(３.
５ｇ)を得た。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.３５(１Ｈ，ｄ)、７.１７(１Ｈ，dd)、６.８４(１
Ｈ，ｄ)、６.７６(１Ｈ，ｓ)、５.８１(１Ｈ，ｓ)、４.５４(２Ｈ，ｓ)、４.０
４(２Ｈ，ｓ)、２.３５(３Ｈ，ｓ)。

【０１２４】 （ｄ）２−[２−クロロ−４−(メルカプトメチル)フェノキシ]アセトアミド メタノール(５０ml)中の実施例１５の段階（ｃ）から得られた生成物(１.０ｇ
)の溶液に、水酸化ナトリウムペレット(０.１５ｇ)を加えて、その混合物を２日
間撹拌した。その混合物を水で希釈して、副題の化合物(０.７ｇ)を濾過により
集めた。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.４４(１Ｈ，ｓ)、７.３８(１Ｈ，ｄ)、７.２
１(１Ｈ，dd)、６.９８(１Ｈ，ｄ)、４.５５(２Ｈ，ｓ)、３.７６(２Ｈ，ｓ)。

【０１２５】 （ｅ）７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(フェ
ニルメチル)スルホニル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン アセトニトリル(１００ml)および水(１００ml)中の実施例３の段階（ｄ）から
得られた生成物(２４０mg)の溶液に、オキソン(２.４ｇ)を加えて、その混合物
を４０℃で２時間加熱した。アセトニトリルを回転蒸発により除去して、副題の
化合物(２３５mg)を濾過により集めた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１２６】 （ｆ）５−[[[４−(２−アミノエトキシ)−３−クロロフェニル]メチル]チオ]−
７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ
]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩 ＤＭＳＯ(１ml)およびエタノール(１０ml)の溶液中の実施例１５の段階（ｅ）
から得られた生成物(１００mg)、実施例１５の段階（ｄ）から得られた生成物(
３２９mg)および水素化ホウ素ナトリウム(５０mg)の混合物を５５−６０℃で１
２時間加熱した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を精製して(ＨＰＬＣ
，Ｎovapak（登録商標）Ｃ１８ カラム，０.１％ 水性ＴＦＡ：アセトニトリル
，１５分にわたるグラジエント溶離 ９５：５−５：９５)、標記化合物(０.０２
３ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（Ｄ_２Ｏ）７.４６(１Ｈ，bs)、７.３２(１Ｈ，ｄ)、７.００(１Ｈ
，ｄ)、４.３６−４.２０(５Ｈ，ｍ)、３.６１(２Ｈ，ｍ)、３.４６(２Ｈ，ｍ)
、１.２０(３Ｈ，ｄ)。

【０１２７】 実施例１６ ５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン

【０１２８】 （ａ）３−クロロ−４−メトキシベンゼンメタンチオール エタノール(２００ml)中の３−クロロ−４−メトキシベンジルブロミド(４.０
ｇ，０.０２mol)の溶液に、チオ尿素(３.０４ｇ，０.０４mol)を加えて、１６時
間還流した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、その後、残留物を水性水酸化
ナトリウム溶液(３０ｇ，水３００ml中の０.７５mol)に溶解して、８０℃で１時
間加熱した。その反応混合物を氷浴で冷却して、濃塩酸の添加により酸性化した
。生成物をジエチルエーテルへの３回の抽出により単離した。合わせた有機相を
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、副題の化合物(
３.０ｇ)を無色の油状物質として収率８３％で得た。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.３４(１Ｈ，ｍ)、７.１８(１Ｈ，dd)、６.８６(１
Ｈ，ｄ)、３.８９(３Ｈ，ｓ)、３.６８(２Ｈ，ｄ)、１.７６(１Ｈ，ｔ)。

【０１２９】 （ｂ）５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)
−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
−２(３Ｈ)−オン ジメチルスルホキシド(６ml)およびエタノール(１０ml)の混合物中、実施例１
６の段階（ａ）において製造した３−クロロ−４−メトキシベンゼンメタンチオ
ール(０.１２８ｇ，０.６８mmol)、実施例１５の段階（ｅ）の生成物(０.１３０
ｇ，０.３４９mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(０.０２６ｇ，０.６８mmol)
を５０℃で還流した。３時間後、そして再び５時間の反応時間後、その反応物に
、エタノール(２ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(０.０５ｇ，１.３mmol)のさら
なる部分を加えて、転換がhplc msにより完了するまで、５０℃で還流し続けた(
合計１５時間)。その反応混合物を濃塩酸の添加により中和して、エタノールを
減圧下に除去した。残留物を０.１Ｍ 水性酢酸アンモニウム中の２５％−９５％
アセトニトリルのグラジエントで溶出するＳymmetry Ｃ８での逆相クロマトグ
ラフィーにより１０分かけて精製した。生成物をメタノール／水／アセトニトリ
ルから凍結乾燥させて、副題の化合物(０.０４６ｇ)を白色の凍結乾燥物として
収率３３％で得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３９(１Ｈ，bs)、７.４７(１Ｈ，ｍ)、７.
３６(１Ｈ，ｍ)、７.２５(１Ｈ，ｄ)、７.０６(１Ｈ，ｄ)、４.７２(１Ｈ，ｔ)
、４.３２−４.２１(３Ｈ，ｍ)、３.８２(３Ｈ，ｓ)、３.４９−３.３０(２Ｈ，
ｍ)、１.１１(３Ｈ，ｄ)。

【０１３０】 実施例１７ ５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン

【０１３１】 （ａ）３−クロロ−２−フルオロベンゼンメタンチオール 実施例１６の段階（ａ）に記載した方法により、副題の化合物(２.５１ｇ)を
３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド(５.０ｇ，０.０２２mol)から無色
の油状物質として収率６５％で製造した。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.３２−７.２１(２Ｈ，ｍ)、７.０４(１Ｈ，ｔ)、
３.７５(２Ｈ，ｄ)、１.９０(１Ｈ，ｔ)。

【０１３２】 （ｂ）５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)
−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
−２(３Ｈ)−オン 実施例１６の段階（ｂ）に記載した方法により、標記化合物を実施例１７の段
階（ａ）で製造した３−クロロ−２−フルオロベンゼンメタンチオールおよび実
施例１５の段階（ｅ）の生成物から製造した。生成物(０.０３８ｇ)を白色の凍
結乾燥物として収率１２％で得た。 融点 ２３４−５℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４(１Ｈ，bs)、７.５５(１Ｈ，ｍ)、７.４
８(１Ｈ，ｔ)、７.２６(１Ｈ，ｄ)、７.１７(１Ｈ，ｔ)、４.７２(１Ｈ，bs)、
４.３８(２Ｈ，ｍ)、４.１９(１Ｈ，ｍ)、３.３(２Ｈ，ｍ)、１.０８(３Ｈ，ｄ)
。

【０１３３】 実施例１８ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(３Ｒ,４Ｒ)−４−ヒ
ドロキシピロリジン−３−イル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン

【０１３４】 （ａ）３−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−４−ヒドロキシ−(３Ｒ,４
Ｒ)−１−ピロリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル ＮＭＰ(１０ml)中、(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.７３ｇ)、ジイソプロピル
エチルアミン(１.０ml)および実施例４の段階（ｂ）の生成物を１００℃で２８
時間撹拌した。冷却した混合物を水へと注ぎ入れ、生成した固形物質を集め、水
で洗浄して、空気乾燥させた。粗製の物質を精製して(ＳiＯ_２，溶離液として酢
酸エチル)、副題の化合物(０.５８ｇ)を無色の固形物質として得た。 融点 １８２−５℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０１３５】 （ｂ）３−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−４−ヒドロキシ−(３Ｒ,４
Ｒ)−１−ピロリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 実施例１８の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５７２（Ｍ−Ｈ^＋，１００％）。

【０１３６】 （ｃ）３−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシ
チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−４−ヒドロキシ−(３Ｒ,
４Ｒ)−１−ピロリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 実施例１８の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２６（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１３７】 （ｄ）５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(３Ｒ,４Ｒ)−
４−ヒドロキシピロリジン−３−イル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
−２(３Ｈ)−オン 実施例１８の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 融点 ２７０℃（分解）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.３２(２Ｈ，ｍ)、７.１４(１Ｈ，ｍ)、６.４
６(１Ｈ，ｄ)、５.５７(１Ｈ，ｓ)、４.３９(２Ｈ，ｓ)、４.３０(２Ｈ，ｍ)、
３.３９(２Ｈ，ｍ)、３.１２(１Ｈ，dd)、２.９８(１Ｈ，ｄ)。

【０１３８】 実施例１９ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(３Ｒ)−ピロリジン−
３−イルアミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 二塩酸塩

【０１３９】 （ａ）３−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(３Ｒ)−１−ピロリジンカ
ルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル (Ｒ)−３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエス
テルおよび実施例４の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１８の段階（ａ）
の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１４０】 （ｂ）３−[[２−ブロモ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(３Ｒ)−１−ピロリジンカ
ルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 実施例１９の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１４１】 （ｃ）３−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシ
チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(３Ｒ)−１−ピロリジン
カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 実施例１９の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１０（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１４２】 （ｄ）５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(３Ｒ)−ピロリ
ジン−３−イルアミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 二塩
酸塩 実施例１９の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した後、塩に転換した。 融点 １７８−１８１℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９６（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.７５(１Ｈ，ｓ)、９.１９(２Ｈ，bd)、７.
９１(１Ｈ，ｄ)、７.３７(２Ｈ，ｍ)、７.１７(１Ｈ，ｍ)、４.６６(１Ｈ，ｍ)
、４.４３(２Ｈ，dd)、３.１０−３.５０(４Ｈ，ｍ)、２.１７(１Ｈ，ｍ)、１.
９６(１Ｈ，ｍ)。

【０１４３】 実施例２０ ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２−メチ
ル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−
オン

【０１４４】 （ａ）６−アミノ−２−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]−４(３
Ｈ)−ピリミジノン 無水ＤＭＦ(１００ml)中、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリ
ミジン 水和物(１６.１ｇ)および粉末化水酸化ナトリウム(８.０ｇ)を２０分間
撹拌した。４−クロロメチル−２−メチルチアゾール 塩酸塩 一水和物(２０ｇ)
を滴加して、その結果得られる懸濁液を１８時間撹拌した。その混合物を水へと
注ぎ入れ、固形物質を集め、水で洗浄し、乾燥させて、副題の化合物(２４.３ｇ
)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１４５】 （ｂ）２−アミノ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−７(６Ｈ)−オン ０℃でのピリジン(１３.１ml)を含む無水ＤＭＦ(４００ml)中、実施例２０の
段階（ａ）から得られた生成物(２４.３ｇ)およびチオシアン酸カリウム(３７.
１ｇ)を撹拌した。臭素(４.５ml)を１時間かけて加えた。２時間撹拌した後、そ
の混合物を水へと注ぎ入れた。その結果得られる溶液を低容量となるまで濃縮し
た後、水を加えた。その結果得られる固形物質を集め、２Ｍ 塩酸に入れて、飽
和重炭酸ナトリウム溶液の添加により沈殿させた。その固形物質を集め、水で洗
浄し、乾燥させて、副題の化合物(８.７ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１４６】 （ｃ）７−クロロ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミン 実施例２０の段階（ｂ）の生成物(４.３ｇ)を使用して、実施例１の段階（ｃ
）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３０／３３２（Ｍ＋Ｈ^＋）、３３０（１００％）。

【０１４７】 （ｄ）(２Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル
]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プロパノール 実施例２０の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１８の段階（ａ）の方法
により製造した。 融点 ２２０−２℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６９（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０１４８】 （ｅ）(２Ｒ)−２−[[２−ブロモ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル
]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プロパノール 実施例２０の段階（ｄ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１４９】 （ｆ）(２Ｒ)−２−[[２−メトキシ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチ
ル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プロパノー
ル 実施例２０の段階（ｅ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１５０】 （ｇ）７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２
−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
３Ｈ)−オン 実施例２０の段階（ｆ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 融点 ２０８−９℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３７(１Ｈ，ｓ)、７.３５(１Ｈ，ｓ)、７.
３２(１Ｈ，ｄ)、４.７３(１Ｈ，ｔ)、４.３６(２Ｈ，ｓ)、４.２１(１Ｈ，ｍ)
、３.３８(２Ｈ，ｍ)、２.６２(３Ｈ，ｓ)、１.１０(３Ｈ，ｄ)。

【０１５１】 実施例２１ ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[[(２−
メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン

【０１５２】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１,３−プロパンジオール 実施例２０の段階（ｃ）の生成物および２−アミノ−１,３−プロパンジオー
ルを使用して、実施例１８の段階（ａ）の方法により製造した。 融点 １５８−１６０℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０１５３】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１,３−プロパンジオール 実施例２１の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１５４】 （ｃ）２−[[２−メトキシ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]
チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１,３−プロパンジオール 実施例２１の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４００（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１５５】 （ｄ）７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[[
(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−
２(３Ｈ)−オン 実施例２１の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 融点 ２３９−２４３℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３７(１Ｈ，ｓ)、７.３８(１Ｈ，ｓ)、７.
２４(１Ｈ，ｄ)、４.６７(２Ｈ，ｔ)、４.３６(２Ｈ，ｓ)、４.２０(１Ｈ，ｍ)
、３.５０(４Ｈ，ｍ)、２.６２(３Ｈ，ｓ)。

【０１５６】 実施例２２ ７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[[(２−メチル−
４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０１５７】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノ
ール 実施例２０の段階（ｃ）の生成物および２−アミノ−２−メチルプロパノール
を使用して、実施例１８の段階（ａ）の方法により製造した。 融点 ２５０−２５２℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０１５８】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チ
アゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノ
ール 実施例２２の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１５９】 （ｃ）２−[[２−メトキシ−５−[[(２−メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]
チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−２−メチル−１−プロパ
ノール 実施例２２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１６０】 （ｄ）７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[[(２−メ
チル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
−オン 実施例２２の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 融点 ２３１−２℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３６(１Ｈ，ｓ)、７.３７(１Ｈ，ｓ)、６.
６１(１Ｈ，bs)、４.８０(１Ｈ，ｔ)、４.３７(２Ｈ，ｓ)、３.５５(２Ｈ，ｄ)
、２.６２(３Ｈ，ｓ)、１.３１(６Ｈ，ｓ)。

【０１６１】 実施例２３ ７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[[(２−メチルフ
ェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０１６２】 （ａ）７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[(フェニ
ルメチル)スルホニル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 氷酢酸(３０ml)中の実施例１の段階（ｇ）から得られた生成物(０.１４ｇ)の
撹拌溶液を過酢酸(酢酸中の３６／４０％，２ml)で処理し、２時間、次いで、５
０℃で１時間撹拌した。その溶液を過剰の硫化ジメチルでクエンチし、蒸発させ
て、ガム状物質を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１６３】 （ｂ）７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[[(２−メ
チルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例２３の段階（ａ）から得られた生成物をＤＭＳＯ(１.７３ml)に入れ、
カリウム t−ブトキシドで処理して、３つの部分へと分けた。１つの部分を２−
メチルフェニルメチルメルカプタン(０.０５３ｇ)で処理し、５０℃で１時間２
時間撹拌し、氷酢酸で中和し、０.１％ 水性酢酸アンモニウム中の１０−６０％
アセトニトリルを使用する１９×５０mmのsymmetry Ｃ８ カラムでの分取逆相
ＨＰＬＣに６分にわたり２０ml／分でかけて、標記化合物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１.３３(ｓ，６Ｈ)、２.３５(ｓ，３Ｈ)、３.５
７(ｄ，２Ｈ)、４.３３(ｓ，２Ｈ)、４.８２(ｔ，１Ｈ)、６.５７(ブロード ｓ
，１Ｈ)、７.１２−７.２０(マルチプレット，３Ｈ)、７.４１(ｄ，１Ｈ)、１２
.３７(ブロード ｓ，１Ｈ)。

【０１６４】 実施例２４ ５−[(２−フラニルメチル)チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０１６５】 （ａ）７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(フェ
ニルメチル)スルホニル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例２３の段階（ａ）の方法を使用して、副題の化合物を実施例３の段階（
ｄ）の生成物から製造した。 ＭＳ（ＥＳ）３８１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１６６】 （ｂ）５−[(２−フラニルメチル)チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−
メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン フルフリルメルカプタンを使用する実施例２３の段階（ｂ）の方法を使用して
、標記化合物を実施例２４の段階（ａ）の生成物から製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_４−メタノール）１.１２(ｄ，３Ｈ)、３.４１−３.４５(マル
チプレット，１Ｈ)、３.４９−３.５３(マルチプレット，１Ｈ)、４.２４−４.
３２(マルチプレット，３Ｈ)、６.１８−６.２２(マルチプレット，２Ｈ)、７.
２９(ブロード ｓ，１Ｈ)。

【０１６７】 実施例２５ ７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(３−クロロ−
２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
−オン

【０１６８】 （ａ）[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバミン酸，９
Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル １０％ 炭酸ナトリウム溶液(５０ml)およびジオキサン(５０ml)中のＤ−アラ
ニンアミド 塩酸塩(３ｇ)の溶液をジオキサン(４０ml)中のＦＭＯＣクロリド(６
.２４ｇ)で処理して、一晩撹拌した。その混合物を水(５００ml)で希釈し、生成
物を濾過により集め、減圧下に乾燥させて、副題の化合物９.０ｇを得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）ＢＰ ３１１（＋Ｈ）。

【０１６９】 （ｂ）[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]カルバミン酸，９Ｈ−フルオレ
ン−９−イルメチルエステル ＴＨＦ(１００ml)中の実施例２５の段階（ａ）から得られた生成物(６.９ｇ)
の溶液に、ボラン−硫化メチルの複合体(４.４ml)を加えて、その混合物を還流
下に２時間加熱した。その混合物をメタノール(１００ml)の添加により注意して
クエンチし、蒸発乾固させ、残留物をメタノール(１００ml)へと入れて、濃塩酸
でpＨ １−２まで酸性化した。還流下に３０分間加熱した後、蒸発乾固させた。
残留物をエーテルでトリチュレートして、固形物質を得、これを濾過により集め
、水に溶解し、遊離塩基を水性重炭酸ナトリウム溶液の添加により沈殿させて、
副題の化合物(３.１ｇ)を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）ＢＰ ２９７（＋Ｈ）。

【０１７０】 （ｃ）(２Ｒ)−[２−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)
プロピル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル ＴＨＦ(１００ml)中の実施例２５の段階（ｂ）から得られた生成物(３.０ｇ)
の撹拌溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(２.２ｇ)を加えて、その混合
物を室温で３０分間撹拌した。その混合物を蒸発乾固させ、粗製の生成物を精製
して(ＳiＯ_２，溶離液としてジクロロメタン)、副題の化合物(３.８ｇ)を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.７６(２Ｈ，ｍ)、７.４２(２Ｈ，ｍ)、７.３９−
２６(４Ｈ，ｓ)、５.０１(１Ｈ，ｓ)、４.８５(１Ｈ，ｓ)、４.３８(２Ｈ，ｄ)
、４.１９(１Ｈ，ｔ)、３.７７(１Ｈ，ｍ)、３.１８(２Ｈ，ｍ)、１.２７(９Ｈ
，ｓ)。

【０１７１】 （ｄ）[(２Ｒ)−２−アミノプロピル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエ
ステル ＴＨＦ(１００ml)中の実施例２５の段階（ｃ）から得られた生成物(３.８ｇ)
の溶液に、ピペリジン(５ml)を加えて、その混合物を室温で１時間放置した。そ
の混合物を蒸発乾固させ、残留物を精製して(ＳiＯ_２，溶離液として５％ メタ
ノール：ジクロロメタン)、副題の化合物(１.７ｇ)を無色の油状物質として得た
。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）４.９５(１Ｈ，ｓ)、３.１３(１Ｈ，ｍ)、２.９９(１
Ｈ，ｍ)、２.８７(１Ｈ，ｍ)、１.３８(９Ｈ，ｓ)、１.０８(３Ｈ，ｄ)。

【０１７２】 （ｅ）[(２Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,
５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロピル]カルバミン酸，１,１−ジメチ
ルエチルエステル Ｈunigs塩基(３ml)を含むＮＭＰ溶媒(１０ml)中の実施例１の段階（ｃ）から
得られた生成物(２.０ｇ)および実施例２５の段階（ｄ）から得られた生成物(１
.３ｇ)を１１０℃で１０時間加熱した。その混合物を蒸発乾固させ、精製して(
ＳiＯ_２，溶離液として（１：１）ジクロロメタン：酢酸エチル)、副題の化合物
(１.９ｇ)を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）ＢＰ ４４７（＋Ｈ）。

【０１７３】 （ｆ）[(２Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[(フェニルメチル)スルホニル]チアゾ
ロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロピル]カルバミン酸，１,１−
ジメチルエチルエステル 水(４００ml)中のＯＸＯＮＥ(７.０ｇ)の溶液に、pＨが７.４に調節されるま
で、炭酸水素ナトリウムを加えた。この溶液に、アセトニトリル(１００ml)中の
実施例２５の段階（ｅ）から得られた生成物(１.９ｇ)の溶液を加えて、その混
合物を４０℃で２時間加熱した。その反応が完了したら、アセトニトリルを回転
蒸発により除去して、副題の化合物(１.７ｇ)を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）ＢＰ ４７９（＋Ｈ）。

【０１７４】 （ｇ）３−クロロ−２−フルオロベンゼンメタンチオール エタノール溶媒(２００ml)中の３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド(
５.０ｇ)、チオ尿素(３.４ｇ)の混合物を還流下に１６時間加熱した。その混合
物を蒸発乾固させ、残留物に、水(３００ml)中の水酸化ナトリウム(３０ｇ)の溶
液を加えて、その混合物を還流下に１時間加熱した。室温まで冷却し、濃塩酸で
酸性化し、生成物をエーテルへと抽出して、副題の化合物(２.５１ｇ)を油状物
質として得た。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.３２−２１(２Ｈ，ｍ)、７.０４(１Ｈ，ｔ)、３.
７５(２Ｈ，ｄ)、１.９０(１Ｈ，ｔ)。

【０１７５】 （ｈ）[(２Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル
)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロピル]カ
ルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル エタノール(３０ml)およびＤＭＳＯ(５ml)の混合溶媒中の実施例２５の段階（
ｆ）から得られた生成物(１.２ｇ)、実施例２５の段階（ｇ）から得られた生成
物(１.６ｇ)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(１００mg)を加えて、その混
合物を５０℃で２時間加熱した。エタノールを回転蒸発により除去し、粗製の生
成物を酢酸エチルへと抽出して、水で洗浄した。副題の化合物を精製(ＳiＯ_２，
溶離液として（１：１）ジクロロメタン：酢酸エチル)により得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）ＢＰ ４９９（＋Ｈ）。

【０１７６】 （ｉ）[(２Ｒ)−２−[[２−ブロモ−５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル
)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロピル]カ
ルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 実施例２５の段階（ｈ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５６２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１７７】 （ｊ）[(２Ｒ)−２−[[５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ
]−２−メトキシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]プロピル]
カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 実施例２５の段階（ｉ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０１７８】 （ｋ）７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(３−ク
ロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２
(３Ｈ)−オン 実施例２５の段階（ｊ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 融点 ２４１−３℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４００（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.５６(１Ｈ，ｍ)、７.４９(１Ｈ，ｍ)、７.１
７(１Ｈ，ｍ)、７.０５(１Ｈ，bs)、４.４４(１Ｈ，ｍ)、４.３９(２Ｈ，ab)、
２.９２(２Ｈ，ｄ)、１.１３(３Ｈ，ｄ)。

【０１７９】 実施例２６ (２Ｓ)−２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２,３−ジヒ
ドロ−２−オキソチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−３−ヒ
ドロキシプロパンアミド

【０１８０】 （ａ）(２Ｓ)−２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]
チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−３−ヒドロキシプロ
パンアミド 実施例４の段階（ｂ）の生成物(２ｇ，６mmol)、１−セリンアミド(０.６６ｇ
，６mmol)、ＮＭＰ(８０ml)およびジイソプロピルエチルアミン(２ml)を使用し
て、副題の化合物を実施例２の段階（ａ）により製造して、副題の化合物(１.３
６ｇ)を得た。 融点 １４５−１５１℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）８.１０(２Ｈ，brs)、７.４０−７.０７(６Ｈ，
ｍ)、４.５７(１Ｈ，ｑ)、４.４３(１Ｈ，ｄ)、４.３６(１Ｈ，ｄ)、３.７１(２
Ｈ，ｄ)。

【０１８１】 （ｂ）(２Ｓ)−２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２,３
−ジヒドロ−２−オキソチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−
３−ヒドロキシプロパンアミド 実施例２６の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）、（ｆ）
および（ｇ）の方法の連続使用により製造した。分離段階の間に形成された化合
物は、精製または特性決定しなかった。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４７(１Ｈ，br)、７.４７(１Ｈ，br)、７.
４２(１Ｈ，ｓ)、７.３４(２Ｈ，ｍ)、７.１３(１Ｈ，ｍ)、７.０９(１Ｈ，ｓ)
、４.９０(１Ｈ，ｔ)、４.５８(１Ｈ，ｍ)、４.３９(２Ｈ，ｍ)、３.７０(２Ｈ
，ｍ)。

【０１８２】 実施例２７ ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(２−チエニ
ルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０１８３】 （ａ）７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(２−
チエニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例１６の段階（ｂ）に記載した方法により、標記化合物を実施例１５の段
階（ｅ）の生成物(０.３００ｇ，０.７９mmol)および２−チオフェンメタンチオ
ール(０.３２ml，３.９mmol)から製造した。生成物(０.０１０ｇ)を白色の凍結
乾燥物として低収率３％で得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.５０(１Ｈ，bs)、７.３６(１Ｈ，ｍ)、７.
１６(１Ｈ，bs)、７.０７(１Ｈ，ｍ)、６.９２(１Ｈ，ｍ)、４.７２(１Ｈ，bs)
、４.５５(２Ｈ，ｄ)、４.２６(１Ｈ，ｍ)、３.４４(２Ｈ，ｍ)、１.１２(３Ｈ
，ｄ)。

【０１８４】 実施例２８ ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[[３−メチ
ル−４−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミ
ジン−２(３Ｈ)−オン

【０１８５】 （ａ）３−メチル−４−(メチルチオ)ベンズアルデヒド 氷浴で冷却した無水ジクロロメタン(２００ml)中の１−メチル−２−(メチル
チオ)ベンゼン(１０ｇ，０.０７３mol)の溶液に、塩化スズ(IV)(１３.６ml，０.
１１６mol)を窒素下に加えて、０℃でさらに２時間撹拌した。α,α−ジクロロ
メチルメチルエーテル(６.５６ml，０.０７３mol)を入れて、その反応物を１０
℃未満で１時間撹拌した後、氷浴を取り外した。室温とした後、その反応混合物
を氷／水(４００ml)へと注ぎ入れ、撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した(×
３)。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル
上で濃縮し、ジエチルエーテル／イソヘキサン（１０：１）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(６.５４ｇ)を褐色の油状
物質として収率５４％で得た。 ＧＣＭＳ １６６（Ｍ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）９.９１(１Ｈ，ｓ)、７.６８(１Ｈ，ｍ)、７.６２(１
Ｈ，ｓ)、７.２４(１Ｈ，ｔ)、２.５４(３Ｈ，ｓ)、２.３６(３Ｈ，ｓ)。

【０１８６】 （ｂ）３−メチル−４−(メチルチオ)ベンゼンメタノール 氷浴で冷却したエタノール(５０ml)中の実施例２８の段階（ａ）の生成物(６.
１６ｇ，０.０３７mol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１.４０ｇ，０.０３
７mol)を加えた。１時間後、その反応混合物を水性塩酸(２モル)の注意しての添
加により中和し、減圧下に濃縮して、有機溶媒を除去した。次いで、残りの水溶
液を酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下に濃縮して、副題の化合物(６ｇ)を褐色の油状物質として定量的
な収率で得た。 ＧＣＭＳ １６８（Ｍ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.１８(３Ｈ，ｍ)、４.６２(２Ｈ，bs)、２.４６(３
Ｈ，ｓ)、２.３３(３Ｈ，ｓ)。

【０１８７】 （ｃ）３−メチル−４−(メチルスルホニル)ベンゼンメタノール ジクロロメタン(１５０ml)中、３−クロロペルオキシ安息香酸(５７−８６％
グレード，２０.４ｇ)を撹拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し
た。氷浴で冷却したジクロロメタン(５０ml)中の実施例２８の段階（ｂ）から得
られた生成物(５.６７ｇ，０.０３４mol)の撹拌溶液に、濾液を１時間かけて滴
加した。その反応混合物を濾過して、濾液を、水性炭酸水素ナトリウム溶液、続
いて、水性亜ジチオン酸ナトリウム溶液(水１５０ml中のＮa_２Ｏ_４Ｓ_２１０ｇ)
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃
縮した後、ジクロロメタン／メタノール（１００：２）で溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。副題の化合物(５.５２ｇ)を黄色の油状物質
として収率８２％で得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）２０１.１（Ｍ＋Ｈ^＋，９４.３％）。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.８７(１Ｈ，ｄ)、７.３８(２Ｈ，ｍ)、５.４０(１
Ｈ，ｑ)、４.５６(２Ｈ，ｄ)、３.１８(３Ｈ，ｓ)、２.６１(３Ｈ，ｓ)。

【０１８８】 （ｄ）３−メチル−４−(メチルスルホニル)ベンゼンメタンチオール 酢酸塩 氷浴で冷却したテトラヒドロフラン(４０ml)中のトリフェニルホスフィン(７.
２０ｇ，０.０２８mol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(４.３３ml，０.０
２８mol)を加えた。その結果得られる懸濁液に、テトラヒドロフラン(２０ml)に
溶解した実施例２８の段階（ｃ）から得られた生成物(５.５ｇ，０.０２８mol)
の溶液を加えた。沈殿を溶解した後、その反応溶液に、チオール酢酸を加えて、
氷浴を取り外した。室温で１６時間後、その反応物をシリカゲル上で濃縮して、
イソヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。副題の化合物(２.４６ｇ)を桃色の固形物質として収率３５％
で得た。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.８４(１Ｈ，ｄ)、７.３６(２Ｈ，ｍ)、４.１
６(２Ｈ，ｓ)、３.１９(３Ｈ，ｓ)、２.６１(３Ｈ，ｓ)、２.３７(３Ｈ，ｓ)。

【０１８９】 （ｅ）ビス[[３−メチル−４−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]ジスルフィ
ド 実施例２８の段階（ｄ）の生成物(１.９８ｇ，７.６６mmol)および７モルのメ
タノール性／アンモニア(３０ml)の混合物を２４時間撹拌した。生成物が溶液か
ら白色の固形物質として沈殿し、濾過により単離して、減圧下に乾燥させた。濾
液を７モルのメタノール中のアンモニアで同様に処理して、第二クロップの固形
物質である白色の生成物を得た。合計で、副題の化合物(０.５３４ｇ)を収率３
２％で得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋，９８.９％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.８８(２Ｈ，ｓ)、７.３８−７.３４(４Ｈ，
ｍ)、３.８８(４Ｈ，ｓ)、３.２０(６Ｈ，ｓ)、２.６４(６Ｈ，ｓ)。

【０１９０】 （ｆ）７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[[３
−メチル−４−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]
ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例１５の段階（ｅ）から得られた生成物(０.２０ｇ，０.５３mmol)および
実施例２８の段階（ｅ）から得られた生成物(０.３４ｇ，０.７９mmol)を使用し
て、標記化合物を実施例１６の段階（ｂ）に記載した方法により製造し、生成物
(０.０２５ｇ)を白色の凍結乾燥物として収率１１％で得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４０(１Ｈ，ｓ)、７.８１(１Ｈ，ｄ)、７.
５２(２Ｈ，ｍ)、７.３３(１Ｈ，ｄ)、４.７４(１Ｈ，ｔ)、４.３５(２Ｈ，ｓ)
、４.１９(１Ｈ，ｍ)、３.４１(１Ｈ，ｍ)、３.３４−３.２８(１Ｈ，ｍ)、３.
１８(３Ｈ，ｓ)、２.６１(３Ｈ，ｓ)、１.０８(３Ｈ，ｄ)。

【０１９１】 実施例２９ ５−[[[３−クロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−７−
[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−２(３Ｈ)−オン

【０１９２】 （ａ）３−クロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンメタンチオール エタノール(１００ml)中の３−クロロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル
ブロミド(５ｇ)の溶液に、チオ尿素(５ｇ)を加えて、その混合物を還流下に２時
間加熱した。その混合物を蒸発乾固させて、残留物を水(１００ml)へと入れた。
この溶液に、水酸化ナトリウムペレット(３ｇ)を加えて、その混合物を還流下に
１時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃塩酸で酸性化し、その混合物
をエーテルで抽出し、乾燥させ、蒸発させて、副題の化合物(３.５ｇ)を無色の
ワックス状固形物質として得た。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.３５−７.０９(３Ｈ，ｍ)、３.５８(２Ｈ，ｓ)。

【０１９３】 （ｂ）５−[[[３−クロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]
−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−
ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例１５の段階（ｅ）から得られた生成物(０.４０ｇ，１.０５mmol)および
実施例２９の段階（ａ）から得られた生成物(０.７１ｇ，１.５mmol)を使用して
、標記化合物を実施例１６の段階（ｂ）に記載した方法により製造し、生成物(
０.０４６ｇ)を白色の凍結乾燥物として収率１０％で得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４２(１Ｈ，ｓ)、７.７５(１Ｈ，ｍ)、７.
５２(２Ｈ，ｍ)、７.４３(１Ｈ，ｄ)、４.７２(１Ｈ，ｔ)、４.３４(２Ｈ，ｄ)
、４.１８(１Ｈ，クインテット)、３.４６−３.２７(２Ｈ，ｍ)、１.０７(３Ｈ
，ｄ)。

【０１９４】 実施例３０ ５−[[[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チオ]−７−
[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−２(３Ｈ)−オン

【０１９５】 （ａ）２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンメタンチオール 実施例２９の段階（ａ）の方法を使用して、副題の化合物を２−フルオロ−(
３−トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(１０ｇ)から製造した。 ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣl_３）７.６８−７.１８(３Ｈ，ｍ)、３.７４(２Ｈ，ｓ)、
１.９８(１Ｈ，ｓ)。

【０１９６】 （ｂ）５−[[[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チオ]
−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−
ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例１５の段階（ｅ）の生成物(０.４７ｇ，１.２３mmol)および実施例３０
の段階（ａ）の生成物(０.７７５ｇ，３.７mmol)を使用して、標記化合物を実施
例１６の段階（ｂ）に記載した方法により製造し、生成物(０.０２５ｇ)を白色
の凍結乾燥物として収率５％で得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４２(１Ｈ，ｓ)、７.９２(１Ｈ，ｔ)、７.
６８(１Ｈ，ｔ)、７.３５(２Ｈ，ｍ)、４.７１(１Ｈ，bs)、４.４２(２Ｈ，ｍ)
、４.１６(１Ｈ，クインテット)、３.４０−３.３０(２Ｈ，ｍ)、１.０７(３Ｈ
，ｄ)。

【０１９７】 実施例３１ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[２−[(ジメチルアミノ
)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 一塩酸塩

【０１９８】 （ａ）２−ブロモ−７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チ
オ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン 実施例４の段階（ｂ）の生成物(８.０ｇ)をブロモホルム(２００ml)に懸濁さ
せ、続いて、亜硝酸tert−ブチル(８ml)を加えて、全体を６０℃で３０分間加熱
した。溶媒を減圧により除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ −
１：１ ジクロロメタン／イソヘキサン)により精製して、黄色の固形物質(５.
６ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０９／４１１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０１９９】 （ｂ）７−クロロ−５−[(２,３−ジフルオロフェニルメチル)チオ]−２−メト
キシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン 実施例３１の段階（ａ）の生成物(５.６ｇ)をメタノール(１５０ml)に懸濁さ
せて、水酸化カリウム粉末(０.７７ｇ)を加えた。全体を室温で２時間撹拌した
。その混合物を数滴の濃塩酸でpＨ ７に調節した後、それを蒸発乾固させた。カ
ラムクロマトグラフィー(シリカ − ３：２−１：１ イソヘキサン／ジクロロメ
タン)により精製して、白色の固形物質(２.０ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０２００】 （ｃ）７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例３１の段階（ｂ）から得られた生成物(２.０ｇ)をジオキサン(１５０ml
)に溶解し、続いて、濃塩酸(１ml)および水(１ml)を加えて、全体を４０℃で６
７時間加熱した。その混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリ
カ − ジクロロメタン)により精製して、白色の固形物質(１.４ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４６／３４８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０２０１】 （ｄ）５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[２−[(ジメチル
アミノ)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 一塩
酸塩 実施例３１の段階（ｃ）から得られた生成物(１.４ｇ)を無水テトラヒドロフ
ラン(５ml)に溶解し、その溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(０.２５
ｇ)を封管(finger bomb)で加え、これを８０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧
により除去して、残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。合わせた有
機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、残留物がカラムクロマトグラフィー(シ
リカ − ５：１ 酢酸エチル／メタノール)により確実に精製されるよう、減圧に
より蒸発させて、遊離塩基(０.０９５ｇ)を粘着性の固形物質として得た。その
固形物質をメタノール(１０ml)に懸濁させ、続いて、溶解を確実なものとするた
めの濃塩酸(３滴)、次いで、化合物を凍結乾燥させるための水(１００ml)を加え
ることにより、これを一塩酸塩に転換して、褐色の粉末(０.０８０ｇ)を得た。
融点 ２６３℃（分解）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.５７(１Ｈ，ｓ)、１０.２２(１Ｈ，ｓ)、
７.９４(１Ｈ，ｔ)、７.４０(１Ｈ，ｍ)、７.３４(１Ｈ，ｍ)、７.１６(１Ｈ，
ｍ)、４.４３(２Ｈ，ｓ)、３.７８(２Ｈ，ｓ)、３.２１(２Ｈ，ｍ)、２.７８(６
Ｈ，ｄ)。

【０２０２】 実施例３２ ５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０２０３】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例１の段階（ｃ）の生成物(２５.０ｇ)、Ｄ−アラニノール(１２.３ｇ)お
よびジイソプロピルエチルアミン(２６.０ｇ)をＮ−メチルピロリジノン(２５０
ml)に希釈し、１００℃で２４時間撹拌した後、冷却して、その反応混合物をＨ
_２Ｏ(２.５Ｌ)へと注ぎ入れた。沈殿を濾過し、減圧下に乾燥させた後、シリカ
ゲル上で予め吸収させておいた。溶離液としてＥtＯＡc ４％ ＭeＯＨ／ＥtＯＡ
cを使用するクロマトグラフィーは、所望の生成物(９.０ｇ，３２％)を黄色の固
形物質として与えた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４７（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０２０４】 （ｂ）２−[(２−アミノ−５−メルカプトチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７
−イル)アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール アンモニア(１５０ml)中の実施例３２の段階（ａ）の生成物(５.０ｇ)の溶液
に、青色の着色が続くまで、ナトリウム金属を滴加した。次いで、塩化アンモニ
ウムを加えて、溶媒を蒸発させた。残留物をＨ_２Ｏ(２００ml)に溶解して、濾過
した後、２Ｍ ＨＣl溶液で中和した。灰色の沈殿を濾過し、Ｈ_２Ｏ(２００ml)で
洗浄し、減圧下に４８時間乾燥させて、副題の化合物(３.０ｇ)を褐色の固形物
質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０２０５】 （ｃ）２−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール ５０℃でのＤＭＳＯ／Ｎ−メチルピロリジノン(４ml／０.５ml)中の実施例３
２の段階（ｂ）の生成物(０.５ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２６
ｇ)の溶液に、２−フルオロベンジルブロミド(０.３６９ｇ)を滴加して、１時間
撹拌し続けた。その混合物をＨ_２Ｏ(２００ml)とＥtＯＡc(１２０ml)との間で分
配した。有機物を回収し、Ｈ_２Ｏ(２００ml)でさらに洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾燥
させて、シリカゲル上で濃縮した。副題の化合物を、溶離液として、ＤＣＭ、次
いで、ＥtＯＡcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色
の固形物質(２４５mg，３５％)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０２０６】 （ｄ）２−[[２−ブロモ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール ５０℃でのブロモホルム(１５ml)およびアセトニトリル(１５ml)中の実施例３
２の段階（ｃ）の生成物(０.２３ｇ)の懸濁液に、亜硝酸イソアミル(０.３ml)を
加えた。１０分間撹拌し続けた後、約３mlまで濃縮した。残留物を、溶離液とし
て２０％ ＥtＯＡc／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、副題の化合物(１０２mg，３８％)を黄色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０２０７】 （ｅ）２−[[５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシチアゾ
ロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール ＭeＯＨ(１０ml)中の実施例３２の段階（ｄ）の生成物(０.１ｇ)の溶液に、水
酸化カリウム(２７mg)を加えた。その混合物を２４時間撹拌した後、２Ｍ ＨＣl
溶液でpＨ ７まで中和した。揮発性物質を減圧下に除去して、生成物を次の段階
で直接使用した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。

【０２０８】 （ｆ）５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−
オン 実施例３２の段階（ｅ）の生成物を、１,４−ジオキサン(５０ml)、Ｈ_２Ｏ(１
ml)および濃ＨＣl溶液(０.５ml)に溶解して、４０℃で２０時間撹拌した。揮発
性物質を減圧下に除去し、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、副題の
化合物(２１mg)を白色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４０(１Ｈ，ｓ)、８.１４−７.１１(５Ｈ
，ｍ)、４.７２(１Ｈ，ｔ)、４.３５(２Ｈ，ｍ)、４.２２(１Ｈ，ｍ)、３.４７
−３.２９(２Ｈ，ｍ)、１.１０(３Ｈ，ｄ)。

【０２０９】 実施例３３ ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２−メト
キシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０２１０】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(２−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｃ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２１１】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(２−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３３の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｄ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２１２】 （ｃ）２−[[２−メトキシ−５−[[(２−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾ
ロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３３の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｅ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２１３】 （ｄ）７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２
−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−
オン 実施例３３の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｆ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.４０(１Ｈ，dd)、７.２２(１Ｈ，dt)、６.９
７(１Ｈ，ｄ)、６.８４(１Ｈ，dt)、６.００(１Ｈ，ｄ)、４.２５(２Ｈ，ｍ)、
４.１５(１Ｈ，ｍ)、３.８３(３Ｈ，ｓ)、３.４８−３.３１(２Ｈ，ｍ)、１.１
０(３Ｈ，ｄ)。

【０２１４】 実施例３４ ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(２−フェノ
キシエチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０２１５】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[(２−フェノキシエチル)チオ]チアゾロ[４,５−
ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｃ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２１６】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[(２−フェノキシエチル)チオ]チアゾロ[４,５−
ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３４の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｄ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２１７】 （ｃ）２−[[２−メトキシ−５−[(２−フェノキシエチル)チオ]チアゾロ[４,５
−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３４の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｅ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２１８】 （ｄ）７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(２−
フェノキシエチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例３４の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｆ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３７(１Ｈ，ｓ)、７.３０−７.２６(３Ｈ
，ｍ)、６.９６−６.９１(３Ｈ，ｍ)、４.７１(１Ｈ，ｔ)、４.２３−４.１４(
３Ｈ，ｍ)、３.４６−３.２８(４Ｈ，ｍ)、１.０８(３Ｈ，ｄ)。

【０２１９】 実施例３５ ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(３−メチ
ルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０２２０】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(３−メチルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｃ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２２１】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(３−メチルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３５の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｄ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２２２】 （ｃ）２−[[２−メトキシ−５−[[(３−メチルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３５の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｅ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２２３】 （ｄ）７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(３
−メチルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オ
ン 実施例３５の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｆ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３７(１Ｈ，ｓ)、７.２３−７.１６(４Ｈ
，ｍ)、７.０４(１Ｈ，ｄ)、４.７３(１Ｈ，ｔ)、４.２８(２Ｈ，ｍ)、４.２４(
１Ｈ，ｍ)、３.４８−３.３０(２Ｈ，ｍ)、２.２８(３Ｈ，ｓ)、１.１１(３Ｈ，
ｄ)。

【０２２４】 実施例３６ ５−[[(２−フルオロ−３−メチルフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン

【０２２５】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロ−３−メチルフェニル)メチル]
チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパ
ノール 実施例３２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｃ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８０（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２２６】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(２−フルオロ−３−メチルフェニル)メチル]
チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパ
ノール 実施例３６の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｄ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２２７】 （ｃ）２−[[５−[[(２−フルオロ−３−メチルフェニル)メチル]チオ]−２−メ
トキシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロ
パノール 実施例３６の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｅ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２２８】 （ｄ）５−[[(２−フルオロ−３−メチルフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)
−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
−２(３Ｈ)−オン 実施例３６の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｆ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３９(１Ｈ，ｓ)、７.３７−７.００(４Ｈ
，ｍ)、４.７２(１Ｈ，ｔ)、４.３３(２Ｈ，ｍ)、４.２２(１Ｈ，ｍ)、３.４７
−３.３０(２Ｈ，ｍ)、２.２３(３Ｈ，ｓ)、１.１１(３Ｈ，ｄ)。

【０２２９】 実施例３７ ５−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１
−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０２３０】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｃ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２３１】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３７の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｄ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２３２】 （ｃ）２−[[５−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシチアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３７の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｅ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２３３】 （ｄ）５−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オ
ン 実施例３７の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｆ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４０(１Ｈ，ｓ)、７.４９(１Ｈ，ｄ)、７.
４３−７.３０(４Ｈ，ｍ)、４.７２(１Ｈ，ｔ)、４.３２(２Ｈ，ｍ)、４.２１(
１Ｈ，ｍ)、３.４８−３.２６(２Ｈ，ｍ)、１.０９(３Ｈ，ｄ)。

【０２３４】 実施例３８ ５−[[(３−ブロモフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１
−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０２３５】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(３−ブロモフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｃ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２３６】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(３−ブロモフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３８の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｄ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２３７】 （ｃ）２−[[５−[[(３−ブロモフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシチアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３８の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｅ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２３８】 （ｄ）５−[[(３−ブロモフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オ
ン 実施例３８の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｆ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４０(１Ｈ，ｓ)、７.６３(１Ｈ，ｔ)、７.
４６−７.２４(４Ｈ，ｍ)、４.７２(１Ｈ，ｔ)、４.３１(２Ｈ，ｍ)、４.２１(
１Ｈ，ｍ)、３.４８−３.２６(２Ｈ，ｍ)、１.１０(３Ｈ，ｄ)。

【０２３９】 実施例３９ ５−[[[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン

【０２４０】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]
チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパ
ノール 実施例３２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｃ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２４１】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]
チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパ
ノール 実施例３９の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｄ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２４２】 （ｃ）２−[[５−[[[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−２−メ
トキシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロ
パノール 実施例３９の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｅ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２４３】 （ｄ）５−[[[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)
−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
−２(３Ｈ)−オン 実施例３９の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｆ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３８(１Ｈ，ｓ)、７.４８(２Ｈ，dt)、７.
２６(１Ｈ，ｄ)、７.１９(１Ｈ，ｔ)、７.１１(２Ｈ，dd)、４.７３(１Ｈ，ｔ)
、４.３１(２Ｈ，ｍ)、４.２１(１Ｈ，ｍ)、３.４７−３.３０(２Ｈ，ｍ)、１.
１０(３Ｈ，ｄ)。

【０２４４】 実施例４０ (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒド
ロキシ−１−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
−２(３Ｈ)−オン

【０２４５】 （ａ）(＋／−)−２−アミノ−３−メトキシ−１−プロパノール 塩酸塩 無水ＴＨＦ(１００ml)中のＤＬ−３−メトキシアラニン(１.０ｇ)の懸濁液に
、ボラン−硫化メチルの複合体(１０ml)を加えて、その混合物を還流下に１６時
間加熱した。次いで、その混合物を還流しながらメタノールでクエンチし、蒸発
乾固させ、残留物をメタノール性塩化水素(１００ml)へと入れ、還流下にさらに
２時間加熱し、蒸発乾固させて、副題の化合物(１.０ｇ)を無色のガム状物質と
して得た。 ＮＭＲ δＨ（Ｄ_２Ｏ）３.４０(３Ｈ，ｓ)、３.５３−３.７４(４Ｈ，ｍ)、３.
８１(１Ｈ，ｍ)。

【０２４６】 （ｂ）(＋／−)−２−[[２−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチ
ル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−３−メトキシ−
１−プロパノール 実施例４の段階（ｂ）の生成物および実施例４０の段階（ａ）の生成物を使用
して、実施例１２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２４７】 （ｃ）(＋／−)−２−[[２−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチ
ル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−３−メトキシ−
１−プロパノール 氷水で冷却した濃塩酸(４０ml)および水(３２ml)の混合物中の実施例４０の段
階（ｂ）から得られた生成物(１.０ｇ)の溶液に、水(５ml)中の亜硝酸ナトリウ
ム(０.４ｇ)の溶液を加え、この温度で２時間撹拌した。次いで、その混合物を
酢酸エチルへと抽出し、乾燥させ、蒸発させて、副題の化合物(０.６ｇ)を得た
。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２４８】 （ｄ）(＋／−)−２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２
−メトキシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−３−メトキシ
−１−プロパノール 実施例４０の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２４９】 （ｅ）(＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２
−ヒドロキシ−１−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリ
ミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例４０の段階（ｄ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２５０】 実施例４１ ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[(フェニ
ルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０２５１】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]アミノ]−１,３−プロパンジオール 実施例１の段階（ｃ）の生成物および２−アミノ−１,３−プロパンジオール
を使用して、実施例１２の段階（ａ）の方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.４２−７.３８(１Ｈ，ｍ)、７.２８(１Ｈ，
ｔ)、７.２２(１Ｈ，ｔ)、５.３０(１Ｈ，ｄ)、４.６３(１Ｈ，bs)、４.２８(２
Ｈ，ｓ)、４.０３(１Ｈ，ｍ)、３.５４−３.４０(４Ｈ，ｍ)。

【０２５２】 （ｂ）２−[[２−クロロ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]アミノ]−１,３−プロパンジオール 実施例４０の段階（ｃ）の方法および実施例４１の段階（ａ）の生成物により
製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２５３】 （ｃ）２−[[２−メトキシ−５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]
ピリミジン−７−イル]アミノ]−１,３−プロパンジオール 実施例１の段階（ｆ）の方法および実施例４１の段階（ｂ）の生成物により製
造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２５４】 （ｄ）７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[(
フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 実施例１の段階（ｇ）の方法および実施例４１の段階（ｃ）の生成物により製
造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２５５】 実施例４２ ５−[[(２−ブロモフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１
−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン

【０２５６】 （ａ）２−[[２−アミノ−５−[[(２−ブロモフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例３２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例３２の段階（ｃ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２５７】 （ｂ）２−[[２−ブロモ−５−[[(２−ブロモフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[
４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例４２の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｅ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２５８】 （ｃ）２−[[５−[[(２−ブロモフェニル)メチル]チオ]−２−メトキシチアゾロ
[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−(２Ｒ)−１−プロパノール 実施例４２の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４３（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２５９】 （ｄ）５−[[(２−ブロモフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オ
ン 実施例４２の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.４１(１Ｈ，ｓ)、７.６５−７.１４(５Ｈ
，ｍ)、４.７２(１Ｈ，ｔ)、４.４２(２Ｈ，ｓ)、４.２１(１Ｈ，ｍ)、３.４７
−３.３０(２Ｈ，ｍ)、１.１０(３Ｈ，ｄ)。

【０２６０】 実施例４３ ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−
オン ナトリウム塩 実施例５の段階（ｄ）から得られた生成物を水に懸濁させて、この懸濁液に、
１当量の０.１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を加え、続いて、少量のアリコートのテ
トラヒドロフランを加えて、溶解を促進した。次いで、その結果得られる溶液を
凍結乾燥させて、標記化合物を無色の固形物質として得た。 融点 ２１８−２２０℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.３９−７.０９(３Ｈ，ｍ)、５.６０(１Ｈ，
ｄ)、４.６５(１Ｈ，ｍ)、４.３４(２Ｈ，ｑ)、４.０９(１Ｈ，ｍ)、３.４４−
３.２７(２Ｈ，ｍ)、１.０６(３Ｈ，ｄ)。

【０２６１】 実施例４４ ５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
Ｈ)−オン ナトリウム塩 実施例１７の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例４３での通り製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２６２】 実施例４５ (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒド
ロキシ−１−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
−２(３Ｈ)−オン ナトリウム塩 実施例４０の段階（ｅ）の生成物を使用して、実施例４３の方法により製造し
た。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.３９−７.０４(３Ｈ，ｍ)、５.５１(１Ｈ，
ｄ)、４.６８(１Ｈ，ｔ)、４.３４(２Ｈ，ｑ)、４.２２(１Ｈ，ｍ)、３.５１−
３.３５(４Ｈ，ｍ)、３.３２(３Ｈ，ｓ)。

【０２６３】 実施例４６ ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[(フェニ
ルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン ナトリウム塩 実施例４１の段階（ｄ）から得られた生成物を使用して、実施例４３の方法に
より製造した。 融点 ２３１−２℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.４１−７.１８(５Ｈ，ｍ)、５.３０(１Ｈ，
ｄ)、４.６３(２Ｈ，ｓ)、４.２８(２Ｈ，ｓ)、４.０６(１Ｈ，ｍ)、３.５０(４
Ｈ，ｍ)。

【０２６４】 実施例４７ ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(フェニルメ
チル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン ナトリウム塩 実施例３の段階（ｄ）の生成物を使用して、実施例４３の方法により製造した
。 融点（１１０に減る）２２１−２２５℃で溶ける。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）７.４１−７.１８(５Ｈ，ｍ)、５.５８(１Ｈ，
ｄ)、４.６５(１Ｈ，ｔ)、４.２８(２Ｈ，ｑ)、４.１１(１Ｈ，ｍ)、３.４９−
３.３１(２Ｈ，ｍ)、１.０８(３Ｈ，ｄ)。

【０２６５】 実施例４８ ５−[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾル−４−イル)チオ]−７−[[(１Ｒ)−
２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−
２(３Ｈ)−オン

【０２６６】 （ａ）(２Ｒ)−２−[[２−アミノ−５−[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾル
−４−イル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−１−プ
ロパノール 実施例３２の段階（ｂ）の生成物および５−クロロ−４−(クロロメチル)−１
,２,３−チアジアゾールを使用して、実施例３２の段階（ｃ）の方法により製造
した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９０（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２６７】 （ｂ）(２Ｒ)−２−[[２−クロロ−５−[[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾ
ル−４−イル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]
−１−プロパノール 実施例４８の段階（ａ）の生成物を使用して、実施例４０の段階（ｃ）の方法
により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２６８】 （ｃ）(２Ｒ)−２−[[５−[[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾル−４−イル)
メチル]チオ]−２−メトキシチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ
]−１−プロパノール 実施例４８の段階（ｂ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｆ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。

【０２６９】 （ｄ）５−[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾル−４−イル)チオ]−７−[[(
１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミ
ジン−２(３Ｈ)−オン 実施例４８の段階（ｃ）の生成物を使用して、実施例１の段階（ｇ）の方法に
より製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９１（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 ＮＭＲ δＨ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２.３９(１Ｈ，ｓ)、７.３９(１Ｈ，ｄ)、４.
７６(２Ｈ，ＡＢ)、４.７０(１Ｈ，ｔ)、４.２４(１Ｈ，ｍ)、３.４８−３.３０
(２Ｈ，ｍ)、１.１１(３Ｈ，ｄ)。

【０２７０】 薬理学的データ リガンド結合アッセイ ２,０００Ｃi／mmolの比放射能をもつ[^１２５Ｉ]ＩＬ−８（ヒト，組換え体）
をＡmersham，Ｕ.Ｋ.から購入した。他の化学薬品は全て、分析グレードのもの
であった。高レベルのhrＣＸＣＲ２がＨＥＫ ２９３細胞（ヒト胚腎 ２９３細胞
ＥＣＡＣＣ Ｎo. ８５１２０６０２）において発現された（Ｌeeら（１９９２
）Ｊ. Ｂiol. Ｃhem. ２６７ １６２８３頁−１６２９１頁）。hrＣＸＣＲ２ c
ＤＮＡを増幅させて、ヒト好中球 mＲＮＡからクローン化した。そのＤＮＡをＰ
ＣＲＳcript（Ｓtratagene）へとクローン化し、ＤＮＡを使用して、クローンを
同定した。コード配列を真核発現ベクター ＲcＣＭＶ（Ｉnvitrogen）へとサブ
クローン化した。Ｑuiagen Ｍegaprep ２５００を使用して、プラスミド ＤＮＡ
を調製し、リポフェクトアミン試薬（Ｇibco ＢＲＬ）を使用して、ＨＥＫ ２９
３細胞へとトランスフェクトした。最も高度に発現するクローンの細胞を、０.
２％(ｗ／ｖ) エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含むリン酸塩緩衝食塩水
中に回収して、遠心分離した（２００ｇ，５分）。細胞ペレットを氷冷ホモジナ
イゼーション緩衝液［１０mＭ ＨＥＰＥＳ（pＨ ７.４），１mＭ ジチオトレイ
トール，１mＭ ＥＤＴＡ、およびプロテアーゼ阻害剤のパネル（１mＭ フッ化フ
ェニルメチルスルホニル，２μg／ml 大豆トリプシン阻害剤，３mＭ ベンズアミ
ジン，０.５μg／ml ロイペプチンおよび１００μg／ml バシトラシン）］に再
び懸濁させて、細胞を１０分間膨潤させておいた。手に持ったガラス乳鉢／ＰＴ
ＦＥ乳棒ホモジナイザーを使用して、その細胞調製物を粉砕し、細胞膜を遠心分
離により回収した（４５分，１００,０００ｇ，４℃）。Ｔyrodeの塩溶液（１３
７mＭ ＮaＣl，２.７mＭ ＫＣl，０.４mＭ ＮaＨ_２ＰＯ_４）、０.１％(ｗ／ｖ)
ゼラチン、および１０％(ｖ／ｖ) グリセロールを補ったホモジナイゼーション
緩衝液中、その膜調製物を−７０℃で保存した。

【０２７１】 アッセイは全て、９６ウェルのＭultiＳcreen ０.４５μm 濾過プレート（Ｍi
llipore，Ｕ.Ｋ.）において行った。各々のアッセイは、アッセイ緩衝液［１０m
Ｍ ＨＥＰＥＳ（pＨ ７.４），１.８mＭ ＣaＣl_２，１mＭ ＭgＣl_２，０.１２５
mg／ml バシトラシン、および０.１％(ｗ／ｖ) ゼラチンを補ったＴyrodeの塩溶
液］中、〜５０pＭ [^１２５Ｉ]ＩＬ−８および膜（〜２００,０００細胞に相当
する）を含んでいた。加えて、実施例による式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯに予め
溶解しておいて、最終濃度が１％(ｖ／ｖ) ＤＭＳＯに達するまで加えた。その
アッセイを膜の添加で開始し、室温で１.５時間後、Ｍillipore ＭultiＳcreen
真空マニホルドを使用して、その膜を濾過により回収し、アッセイ緩衝液（バシ
トラシンを含まない）で２回洗浄した。バッキングプレートをＭultiＳcreen プ
レートアセンブリーから取り外し、フィルターを室温で乾燥させ、パンチアウト
した後、Ｃobra γ−計数器で計数した。

【０２７２】 実施例による式（Ｉ）の化合物は、１０μＭ未満(＜)のＩＣ_５０値を有するこ
とを見出した。

【０２７３】 細胞内カルシウム動員アッセイ 以前記載されたように（Ｂalyら（１９９７）Ｍethods in Ｅnzymology ２８
７ ７０頁−７２頁）、保存緩衝液［５.７mＭ グルコース，および１０mＭ ＨＥ
ＰＥＳ（pＨ ７.４）を補ったＴyrodeの塩溶液（１３７mＭ ＮaＣl，２.７mＭ
ＫＣl，０.４mＭ ＮaＨ_２ＰＯ_４）］中、ヒト好中球をＥＤＴＡで処理した末梢
血から調製した。

【０２７４】 ケモカイン ＧＲＯα（ヒト，組換え体）をＲ ＆ Ｄ Ｓystems（Ａbingdon，
Ｕ.Ｋ.）から購入した。他の化学薬品は全て、分析グレードのものであった。以
前記載されたように（Ｍerrittら（１９９０）Ｂiochem. Ｊ. ２６９，５１３頁
−５１９頁）、好中球をカルシウム感受性蛍光色素であるfluo−３と共に充填す
ることにより、細胞内遊離カルシウムの変化を蛍光測定で測定した。５μＭ flu
o−３ ＡＭ エステルを含む充填緩衝液（０.１％(ｗ／ｖ) ゼラチンを含む保存
緩衝液）中、細胞を３７℃で１時間充填し、充填緩衝液で洗浄した後、５.７mＭ
グルコース、０.１％(ｗ／ｖ) ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１.８mＭ Ｃa
Ｃl_２、および１mＭ ＭgＣl_２を補ったＴyrodeの塩溶液に再び懸濁させた。その
細胞を黒色の壁で囲まれた透明な底の９６ウェルのマイクロプレート（Ｃostar
，Ｂoston，Ｕ.Ｓ.Ａ.）へとピペット分注して、遠心分離した（２００ｇ，５分
，室温）。

【０２７５】 実施例による式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯに予め溶解しておいて、最終濃度が
０.１％(ｖ／ｖ) ＤＭＳＯとなるまで加えた。アッセイをＡ_５０濃度のＧＲＯα
の添加により開始し、ＦＬＩＰＲ(Ｆluorometric Ｉmaging Ｐlate Ｒeader，Ｍ
olecular Ｄevices，Ｓunnyvale, Ｕ.Ｓ.Ａ.)を使用して、fluo−３ 蛍光の一時
的な増大（λ_Ｅｘ＝４９０nmおよびλ_Ｅｍ＝５２０nm）をモニターした。

【０２７６】 実施例による式（Ｉ）の化合物を試験して、ヒト好中球におけるＣＸＣＲ２受
容体のアンタゴニストであることを見出した。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年９月５日（２００１．９．５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、 Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_７炭素環、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまた
はＣ_２−Ｃ_６アルキニル基を表し、各々の基は、ハロゲン原子、−ＯＲ^４、−Ｎ
Ｒ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、
−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、フェニル、ナフチ
ル、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５員もし
くは６員の芳香族環（該フェニル、ナフチルおよび芳香族環は、ハロゲン原子、
シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、
−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ ^８ ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選
択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。）から独立
して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり； Ｒ^２およびＲ^３は各々独立して、水素原子、またはＣ_３−Ｃ_７炭素環、Ｃ_１−
Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルキニル基を表し、
後ろ４つの基は、 （ａ）ハロゲン原子、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ ^７ 、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−
ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９； （ｂ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ^８から選択される１つ以上の原子を場合により含むことがあ
り、そしてそれ自体がＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはハロゲンで場合により置換され
ていることがある、３−８員の環； （ｃ）各々、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯ
ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上
の置換基で場合により置換されていることがある、アリール基またはヘテロアリ
ール基； から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り； Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニル基を表し、後ろ２つの基は
、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^１２Ｒ^１３から独立して選
択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり； Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフ
ェニル基を表し、後ろ２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ^１４、−Ｎ
Ｒ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^１６、−ＳＯＮＲ^１５ Ｒ^１６および−ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６から独立して選択される１つ以上の置換基
で場合により置換されていることがあるか；または Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素およ
び窒素原子から選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含むことのある４−７
員の飽和ヘテロ環式環構造を形成し、この環構造は、フェニル、−ＯＲ^１４、−
ＣＯＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^{１ ６} 、−ＳＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６またはＣ_１−Ｃ_６アルキル
（それ自体は、ハロゲン原子、並びに−ＮＲ^１５Ｒ^１６および−ＯＲ^１７基から
独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。
）から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることが
あり； Ｒ^１０は、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフェニル基を表し、
後ろ２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ^１７および−ＮＲ^１５Ｒ^１６ から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り；そして Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^{１ ７} は各々独立して、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフェニル基を
表す。］ の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。

【化２】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を適当な塩基の存在下にチオール Ｒ^１ＳＨで処理すること；または （ｂ）式（IIＢ）：

【化３】 ［式中、 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｘは、脱離基である。］ の化合物の、金属アルコキシドでの処理、続いて、酸または塩基での処理； そして場合により、（ａ）または（ｂ）の後、薬学的に許容され得る塩を形成す
ること； を含んでなる方法。

【化４】 ［式中、 Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｘは、ＮＨ_２である。］ の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サイモン・フレイザー・ハント イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 イアン・アリステア・スチュアート・ウォ ルターズ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC03 CC16 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB27 MA01 NA14 ZA45 ZA59 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_７炭素環、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまた
   はＣ_２−Ｃ_６アルキニル基を表し、各々の基は、ハロゲン原子、−ＯＲ^４、−Ｎ
   Ｒ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、
   −ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、またはアリールも
   しくはヘテロアリール基（これらは両方とも、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、
   −ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９ 、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上
   の置換基で場合により置換されていることがある。）から独立して選択される１
   つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり； Ｒ^２およびＲ^３は各々独立して、水素原子、またはＣ_３−Ｃ_７炭素環、Ｃ_１−
   Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルキニル基を表し、
   後ろ４つの基は、 （ａ）ハロゲン原子、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ ^７ 、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−
   ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９； （ｂ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ^８から選択される１つ以上の原子を場合により含むことがあ
   り、そしてそれ自体がＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはハロゲンで場合により置換され
   ていることがある、３−８員の環； （ｃ）各々、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯ
   ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上
   の置換基で場合により置換されていることがある、アリール基またはヘテロアリ
   ール基； から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
   り； Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニル基を表し、後ろ２つの基は
   、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^１２Ｒ^１３から独立して選
   択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり； Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフ
   ェニル基を表し、後ろ２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ^１４、−Ｎ
   Ｒ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^１６、−ＳＯＮＲ^１５ Ｒ^１６および−ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６から独立して選択される１つ以上の置換基
   で場合により置換されていることがあるか；または Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素およ
   び窒素原子から選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含むことのある４−７
   員の飽和ヘテロ環式環構造を形成し、この環構造は、フェニル、−ＯＲ^１４、−
   ＣＯＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^{１ ６} 、−ＳＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６またはＣ_１−Ｃ_６アルキル
   （それ自体は、ハロゲン原子、並びに−ＮＲ^１５Ｒ^１６および−ＯＲ^１７基から
   独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。
   ）から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることが
   あり； Ｒ^１０は、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフェニル基を表し、
   後ろ２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ^１７および−ＮＲ^１５Ｒ^１６ から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
   り；そして Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^{１ ７} は各々独立して、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフェニル基を
   表す。］ の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１が場合により置換されていることのあるベンジル基を表
   す、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^２およびＲ^３の一方が水素であって、他方がヒドロキシお
   よび１つ以上のメチルまたはエチル基で置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキルであ
   る、請求項１または請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−
   ５−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
   ； (Ｒ)−７−[[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ]−５−[(フェニルメチ
   ル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； (Ｒ)−７−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−５−[(フェニルメ
   チル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(２−ヒドロキシ−
   １,１−ジメチルエチル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オ
   ン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒド
   ロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
   −オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−(ヒドロキシエ
   トキシ)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−
   １−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
   Ｈ)−オン； ７−[(２−アミノエチル)アミノ]−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチ
   ル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(２−ヒドロキシエ
   チル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； Ｎ−[２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２,３−ジヒ
   ドロ−２−オキソチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]エチル]メ
   タンスルホンアミド； (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−(２
   −ヒドロキシエトキシ)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミ
   ジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２,３−ジフ
   ルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
   ； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−[(２
   −ヒドロキシエチル)アミノ]−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]
   ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−(ジメ
   チルアミノ)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン； ５−[[[４−(２−アミノエトキシ)−３−クロロフェニル]メチル]チオ]−７−
   [[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
   リミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
   −ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン； ５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
   −ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(３Ｒ,４Ｒ)−４−
   ヒドロキシピロリジン−３−イル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(３Ｒ)−ピロリジン
   −３−イルアミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２−メ
   チル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
   −オン； ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[[(２
   −メチル−４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン； ７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[[(２−メチル
   −４−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オ
   ン； ７−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−５−[[(２−メチル
   フェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[(２−フラニルメチル)チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチ
   ルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(３−クロロ
   −２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３
   Ｈ)−オン； (２Ｓ)−２−[[５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−２,３−ジ
   ヒドロ−２−オキソチアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−３−
   ヒドロキシプロパンアミド； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(２−チエ
   ニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[[３−メ
   チル−４−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリ
   ミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[[３−クロロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−７
   −[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]
   ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チオ]−７
   −[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]
   ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[２−[(ジメチルアミ
   ノ)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ
   −１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
   ； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(２−メ
   トキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
   ； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(２−フェ
   ノキシエチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[(３−メ
   チルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２−フルオロ−３−メチルフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
   −ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン； ５−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−
   １−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(３−ブロモフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−
   １−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
   −ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン； (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒ
   ドロキシ−１−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジ
   ン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[(フェ
   ニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２−ブロモフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−
   １−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒド
   ロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)
   −オン； ５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
   −ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン； (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒ
   ドロキシ−１−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジ
   ン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[(フェ
   ニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(フェニル
   メチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン； ５−[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾル−４−イル)チオ]−７−[[(１Ｒ)
   −２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
   −２(３Ｈ)−オン； から選択される、請求項１に記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容され得
   る塩および溶媒和物。
5. 【請求項５】 ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(
   １Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミ
   ジン−２(３Ｈ)−オン ナトリウム塩； ５−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２
   −ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン ナトリウム塩； (＋／−)−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒ
   ドロキシ−１−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジ
   ン−２(３Ｈ)−オン ナトリウム塩； ７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−５−[(フェ
   ニルメチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン ナトリウム
   塩；または ７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(フェニル
   メチル)チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン ナトリウム塩；
   から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ７−[[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエチル]アミノ]−５
   −[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
   −２(３Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−[(２
   −ヒドロキシエチル)アミノ]−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]
   ピリミジン−２(３Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−(ジメ
   チルアミノ)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(
   ３Ｈ)−オン； ５−[[[４−(２−アミノエトキシ)−３−クロロフェニル]メチル]チオ]−７−
   [[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピ
   リミジン−２(３Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩； ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[２−[(ジメチルアミ
   ノ)エチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 一塩酸塩
   ；または ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[(３Ｒ)−ピロリジン
   −３−イルアミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン 二塩酸塩
   ； から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
   （ａ）式（IIＡ）： 【化２】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を適当な塩基の存在下にチオール Ｒ^１ＳＨで処理すること；または （ｂ）式（IIＢ）： 【化３】 ［式中、 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｘは、脱離基である。］ の化合物の、金属アルコキシドでの処理、続いて、酸または塩基での処理； そして場合により、（ａ）または（ｂ）の後、薬学的に許容され得る塩を形成す
   ること； を含んでなる方法。
8. 【請求項８】 請求項７に定義した式（IIＡ）または（IIＢ）の化合物。
9. 【請求項９】 式（IIIＡ）： 【化４】 ［式中、 Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｘは、ＮＨ_２である。］ の化合物。
10. 【請求項１０】 薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と共に、
    請求項１−６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容さ
    れ得る塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求
    項１−６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得
    る塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と混
    合することを含んでなる方法。
12. 【請求項１２】 治療で使用するための、請求項１−６のいずれかに記載の
    式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
13. 【請求項１３】 治療で使用するための薬物の製造における、請求項１−６
    のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もし
    くは溶媒和物の使用。
14. 【請求項１４】 ケモカインが１つ以上のケモカイン受容体に結合するケモ
    カイン媒介型疾患を処置する方法であって、請求項１−６のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療上
    有効な量を患者に投与することを含んでなる方法。
15. 【請求項１５】 ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリ
    ーに属する、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 ケモカイン受容体がＣＸＣＲ２受容体である、請求項１４
    または１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 炎症性疾患を患っている患者または該疾患の危険がある患
    者における、該疾患を処置する方法であって、請求項１−６のいずれかに記載の
    式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療
    上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法。
18. 【請求項１８】 疾患が、乾癬、脈管形成がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの
    上昇と関連のある疾患、またはＣＯＰＤである、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 疾患が乾癬である、請求項１５に記載の方法。