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JP2003511354A - エンドトキシンの体外除去方法 - Google Patents

エンドトキシンの体外除去方法

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JP2003511354A
JP2003511354A JP2001526563A JP2001526563A JP2003511354A JP 2003511354 A JP2003511354 A JP 2003511354A JP 2001526563 A JP2001526563 A JP 2001526563A JP 2001526563 A JP2001526563 A JP 2001526563A JP 2003511354 A JP2003511354 A JP 2003511354A
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ガンブロ ディアリサトレン ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、敗血症性ショックの治療処置のために体外吸着によって血液又は血漿からエンドトキシン及びサイトカイン誘導物質を選択的に除去する血液処理材料について記述する。本発明のエンドトキシン吸着リガンドは、合成されるオリゴペプチドが高度な多分散性を示すような重縮合過程を使用したアルギニン、リジン、ヒスチジンなどのｐＫ＞７．２のアミノ酸から合成されるオリゴペプチドである。また、ヒト又は動物患者からエンドトキシンを除去するために、固体支持媒体上に固定化された本発明の多分散的オリゴペプチドを有する吸着剤を用いる方法及び装置が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願とのクロスリファレンス） 本願は１９９９年９月２９日に出願された米国仮出願番号６０／１５６６４９
号に基づく優先権を主張する。 （連邦からの研究支援の認定） 適用なし
【０００２】 （発明の背景） 本発明は、敗血症の治療処置のために体外吸着によって血液又は血漿からエン
ドトキシン及びサイトカイン誘導物質を選択的に除去する能力を有する血液処理
材料に関する。
【０００３】 エンドトキシンは、グラム陰性バクテリアに由来するリポ多糖類であり、敗血
症及び敗血症性ショックの主要な原因であり、５０％を越える致死率を有する。
エンドトキシンは、生きたバクテリアが存在していなくても感染の後血中に存続
できる。エンドトキシン分子は、高度に保存された領域を持ち、その領域は幾つ
かの長い脂肪酸側鎖及び２つの少なくとも負に帯電したリン酸基を持つ糖環を含
むLipid-A部分で構成される。Lipid-Ａ部分は、バクテリアのタイプに依存して
非常に変動する多糖鎖と連結されている。病理学的効果は、主として分子のLipi
d-A部分に由来する。Lipid-A部分の接近可能性は、多糖類側鎖の性質、及び塩、
水、糖分子、血漿、血液、ｐＨ、界面活性剤等のような因子を含む周囲の媒介要
因により大きく変動する。例えば、高塩濃度によりエンドトキシンのミセル及び
他の超分子構造が誘導され、その結果、異なる活性を示す。
【０００４】 エンドトキシンは、例えばＴＮＦ−αを生産するＣＤ１４陽性白血球に対する
そのサイトカイン誘導効果を測定することによりアッセイされるが、その誘導効
果は、例えば、R&D System, Bad Homburg, Germanyから購入可能なキットによる
エライザ技術又はＬＡＬ誘導色素生産性基質反応（Chromogenics, Moeldwagen,
Sweden）により解析され得る。エンドトキシンの分子量は、多糖類側鎖及びその
超分子構造に依存して、５０００ダルトンから数１００万ダルトンの範囲に及ぶ
。
【０００５】 大抵の体外除去方法は、様々な基質に固定化された正に帯電した吸着物質を使
用し、エンドトキシンの負に帯電したリン酸基を利用してきた。Kodama等（欧州
特許第０１０７１１９号、欧州特許第０１２９７８６号）は、ポリスチレンファ
イバーに共有結合的に固定化されたポリカチオン性のPolymyxin Bを開示し、そ
のような材料のメッシュ状ファイバーを満たした装置で、血液からエンドトキシ
ンを吸着することについて述べている。また、Otto等（欧州特許第４２４６９８
号）は、血液からエンドトキシンを吸着するための、ポリ（コメタクリレート）
ビーズ上に固定化されたポリカチオン性のPolymyxin Bについて開示した。Falke
nhagen等（Aritficial Organs (1996) 20:420）は、ポリカチオン性のポリエチ
レンイミンでコートされたセルロース性のビーズ上で、血漿からエンドトキシン
を吸着することについ述べている。Mitzner等 [Artificial Organs (1993) 17(9
):775]は血漿からのエンドトキシンの除去のためのマクロ多孔性セルロースビー
ズ上に固定化したPolymyxin Bとポリエチレンイミンを記述している。Kodamaの
技術を取り入れた製品は、日本において市販されている；しかし、Polymyxin B
は強い腎毒性を示すとの事実が、血液中にPolymyxin Bが浸出する危険性により
、他国での登録を妨げる欠点となっていた。エンドトキシンリガンドとしてのポ
リエチレンイミンは、ヘパリンを強く吸着し血小板とも相互作用するという二つ
の不都合を有しており、インヴィボでの使用では血液凝固の問題を引き起こす。
血漿タンパク質を吸着する能力は、特異的でかつ選択的なエンドトキシン吸着剤
を開発するという重要な問題を引き起こす。
【０００６】 欧州出願（欧州特許第０４９４８４８号、欧州特許第０１２９７８６号, Phar
macia Upjohn）はセファロース上のアルギニンリガンドを用いたエンドトキシン
の除去について開示している。インヴィトロでの試行は保証されるようであった
が、更なる改善は行われなかったようである。Anspach（国際公開第９７/３３６
８３号、ＤＥ１９６０９４７９）は、ポリスチレン、N,N-ジエチルアミノエタン
、リジン、アルギニン、ヒスチジン又はヒスタミンなどのカチオン性リガンドの
ポリアミドマイクロフィルトレーション膜上への固定化について記述し、タンパ
ク質溶液から最大約５０％の除去性を示すデータを開示した。しかしながら、利
用性は血液又は血漿より低タンパク質濃度の溶液に限定された。Hoess等（国際
公開第９５/０５３９３号）は、エンドトキシン吸着性を有するペプチドについ
て記述している。当該ペプチドは、疎水性アミノ酸と交互にされた、親水性で正
に帯電するアミノ酸で構成される。血液又は血漿からのエンドトキシン吸着に対
するデータは報告されなかった。Evans等（国際公開第９６/４１１８５号）は、
正に帯電した中心間に特定の間隔を持つようにアミジン基をマクロ多孔性ビーズ
上に固定化することについて記述している。この物質は、血漿及び他の体液から
のエンドトキシンの除去に対して適していると報告されている；しかしながら、
この物質は購入可能ではないようである。Otto等（欧州特許出願第０８５８８３
１号）は、マクロ多孔性のポリメチルメタクリレートビーズ上に、共有結合的に
固定化されたリガンドとしてアルブミンを用いた全血液からのエンドトキシンの
除去について開示している。血漿中の静的な条件下でのインヴィトロのデータに
より、優れたエンドトキシン吸着能が示されたが、治療への応用のような流動条
件下での全血液に対して適用した場合、おそらく固定化されたアルブミンに対す
るエンドトキシンの弱い結合性によりエンドトキシン除去作用は非常に制限され
た。
【０００７】 他の研究者は、血漿からのエンドトキシンの除去に対して非選択的表面の使用
を探索してきた。Ash等（Biologic DTPF-system TM; ISFA-congress, Saarbruek
en/Germany, April 15-19, 1999）は、インヴィトロにおいて、微細な粉状のチ
ャコールであってリガンドを持たず、およそ１０００ｍ２／ｇチャコール／１０
ｍｌ血漿の表面積となるもので、血漿を含むエンドトキシンを処理した。高いエ
ンドトキシン除去性が報告されたが、有益な物質を含む他の成分でどのようなも
のが除かれたかということについては、より詳細に報告されなかった。Tetta等
（欧州特許第０７８７５００号）は、血漿からのエンドトキシンの除去に対し、
正に帯電したイオン交換ビーズの使用について記述し、動物実験において９０％
の除去を報告した。
【０００８】 要するに、一つのアプローチは、非常に広い吸着面積を利用することによりで
きるだけ簡便に多くのエンドトキシンを除去することである。しかし、非特異的
結合によりある種の抗体及び血液凝固因子のような正常な血液成分の付随的な除
去が生じ得る。付随的な除去は望ましくない。また、非特異的結合物質の使用は
、細胞の活性化を回避するために血漿の処理に限定される。非特異的結合物質は
、予期せぬ副次的な反応の潜在的危険性により全血液への使用には実用的ではな
いと考えられる。
【０００９】 異なるアプローチは、polymyxin B又はヒスチジンのような特異的結合リガン
ドの使用に基づいたKodama等、上掲又はOtto等、上掲に開示により説明される。
このようなリガンドは、血液成分の付随的な除去回避するために十分な特異性を
示す一方で、結合能は、その時のエンドトキシン程度により不定である。低い結
合能を補うために、受け入れがたい程多量の体外血液量を必要とし、迅速なエン
ドトキシンの除去を達成するためには、大きな吸着チャンバーが必要であろう。
polymyxin Bリガンド吸着剤に対する結合能の欠如が、吸着剤がエンドトキシン
を取り除くことができたのは限られた時間のみであった動物実験において明らか
にされた[Otto等（1997）Therapeutic Apheresis 1:67]。被検動物は無処理のコ
ントロールに比べるといくらか長く生存したが、生存率には影響がなかった。
【００１０】 吸着剤としての血清アルブミンの利用が報告されている。ビーズタイプの支持
物質への非共有結合的な結合が、Hirae等の欧州特許８００８６２号及びSuzuki
等の欧州特許０２８９３７号によって報告されている。共有結合的に結合された
アルブミンがまた開示されている（Otto、欧州特許第８４８８３１号）。アルブ
ミンを使用する理論的根拠は、アルブミンが既に血流中において結合及び輸送タ
ンパク質として機能しているということである。固定化アルブミンの実用的な使
用は、アルブミンが十分な結合力によりエンドトキシンと結合しないという点か
ら制限される。 高分子量タンパク質を吸着する血液透析膜、例えば、ＡＮ６９（Gambro-Hospa
l）などは、それらのエンドトキシン及びサイトカイン吸着能により、敗血症関
連反応の非常に低い発症率のための、良好な膜表面であると考えられる。
【００１１】 （発明の概要） 本発明により解決される課題は、一方では、多様なエンドトキシンを効率的に
吸着するための十分な異質性を有すると同時に、血中の他の生理的構成成分を吸
着することを避け、不適当な副次的反応を引き起こさないように、エンドトキシ
ン一般に対して十分な特異性を有するエンドトキシン吸着リガンドを考案するこ
とである。このために、ポリカチオン性分子種が、７．２の生理的なｐＨ下にお
いて正に帯電するアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン、又はヒスチジンから
、非常に高度な多分散性（重縮合度、分岐度、コイル状態に関し）を生じるよう
に、水で希釈された溶液中での重縮合工程を使用して合成された。広く分布した
オリゴペプチドは、多孔性の固体状態の媒体、例えば、塩化シアヌル、カルボニ
ルジイミダゾール、プロムシアン（promcyan）、又は水溶性カルボジイミドのよ
うな一般的なカップリング剤を使用して活性化され、洗浄後、容器に充填され滅
菌されたビーズ又は膜などの基質上に固定化され得る。意外にも、高度なオリゴ
ペプチドの異質性は、エンドトキシンの高度な異質性と一致する結果、異なる出
所からの高いエンドトキシン除去が得られる。
【００１２】 ヒト又は動物非処置体の血液からのエンドトキシンの体外除去は、固体状態の
支持媒体に固定化された本発明の多分散的オリゴペプチドで構成される吸着剤と
血液を接触させることにより、達成される。支持媒体は、好ましくは、血液細胞
の通過を可能らなしめるのに十分な空隙率を有する膜、粒子ベッド又は繊維状マ
ットのような多孔性物質である。特に好ましい支持物質は、ビーズ状の形態であ
り、容器に充填することが可能で、そのビーズは、カラム又はろ過ベッドに充填
したときに、必要な空隙率を提供するのに十分なサイズを持つ。当該技術分野に
おいて既知の適当なビーズ材料の例は、以下に提示される。
【００１３】 全血液からのエンドトキシンの体外除去に関する装置は、当該技術分野の一般
的な原理に従って構築され得る。そのような装置の基礎的な構成成分は、既述の
ような固相支持媒体上に固定化されたエンドトキシンリガンドを有する吸着剤を
収容し、保持するように構築され、流入口と流出口を備える容器である。流入口
と流出口は、流入口へ入る血液が流出口を通って出る前に吸着剤と接触するよう
に吸着剤に対して配置される。好ましくは、装置の構成は、血液が装置を通過す
る間における吸着剤との接触を最大にするように設計される。様々なこの種の設
計が当該技術分野において知られている。例えば、装置は、一端に流入口を、他
端に流出口を有する吸着ビーズが充填された中空の筒状体とできる。微小管アレ
イのような他の装置が構築可能である。容器の幾何学的構造と容量、及びこれに
収容される吸着剤のかかるあらゆるバリエーションが、公知の原理に従って設計
され得る。
【００１４】 ヒト又は動物非処置体の血液からのエンドトキシンを除去する方法は、非処置
体からの血液の一部を除き、本発明に係る吸着剤と血液を接触させ、これにより
エンドトキシンを吸着剤に結合させた後、患者に血液を戻すことを含む。好まし
くは、本方法は連続的な流れで実施される。血液が抽出され戻される患者の血管
の位置は、互いに異なる位置でも、同じ位置でもよい。後者の場合、本方法の侵
襲性を減ずる単一針技術（single needle techniques）が、当該技術分野におい
て知られている。
【００１５】 処理時間は、血液中のエンドトキシン濃度、存在するエンドトキシンの型、エ
ンドトキシンを除去するための吸着剤の能力、流速などに依存し、これら全ては
当該技術分野において知られているような方法で観察し調整可能である。 本発明は、分子量の範囲が５００から５０，０００ダルトンで生理的なｐＨ（
等電点＞７．２）において正に帯電する一又は複数のアミノ酸で構成される、広
く分布し及び／又は高度に分岐したペプチドを提供する。
【００１６】 （発明の詳細な説明） 一般に、ここで使用される用語及び語法は、当該分野で認められている意味を
持ち、標準的なテキスト、定期刊行物及び当業者に知られている背景を参照する
ことにより見いだされ得るものである。後述の定義は、本発明の脈絡における特
定の使用法を明らかにするために提示される。
【００１７】 多分散度とは、ここでは、一般的な定義である、Ｍｗ/Ｍｎ（数平均分子量；
Ｍｎに対する重量平均分子量；Ｍｗの割合）のみならず、分岐度のような異質性
をも含むものと定義される。ここで定義される多分散度とは、多分散度が既知の
標準物質と比較した場合、分岐により電荷密度が減少するにつれて、クロマトグ
ラフィーにおける移動度（Ｒｆ）が増加するような条件下において、薄層クロマ
トグラフィーにより評価され得る。
【００１８】 ここで用いられる「オリゴペプチド」とは、ペプチド結合によって互いに連結
された、一般には約２０残基までの１を越えるアミノ酸を含むポリマーを意味す
る。直鎖状のオリゴペプチドは、α−カルボキシル基及び隣接する残基のα−ア
ミノ基との間のアミド結合によって形成されるオリゴペプチドを意味し、分岐オ
リゴペプチドは一又は複数の非α−アミノ基に関わるアミド結合により形成され
るオリゴペプチドを意味する。
【００１９】 多分散的アルギニンリガンドの調製 ５．２ｇのＬ−アルギニン（Sigma, A-5006）を、４０℃にて２６ｇの逆浸透
処理水に懸濁させた。４．１６ｇのＷＳＣ.ＨＣｌ（１-エチル-３-(３-ジメチル
アミノプロピル)-カルボジイミド、Novabiochem, 01-62-011）を、室温にて２６
ｇの逆浸透水に懸濁させた。これら２つの溶液を混合し、室温にて１８時間の反
応時間にわたり撹拌した。 重縮合は、ｐＨ１１．５で行われた。アルギニンのグアニド基は、おおよそ１
２．５のｐＫを示すため、約１０％のグアニド基が脱プロトン化され、側鎖分岐
反応において利用可能である。分岐度は、反応ｐＨを調節することにより調節さ
れた。水溶性カルボジイミドビーズの使用により、Ｄ−及びＬ−アミノ酸が結果
的に生じるオリゴペプチド中に存在するようにラセミ化が誘導される。 多分散度は、移動相としてＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／４０：４０：２
０（45%のNH3溶液）を用いたシリカゲル（Kieselgel 60F, Merck）上の薄層クロ
マトグラフィーにより測定された。結果は表Ｉに示す。
【００２０】
【００２１】 また、前述の反応は、ｐＨ＞７．２において正に帯電しているリジンもしくは
ヒスチジンもしくは他のアミノ酸を使用し、又はそのようなアミノ酸の混合物の
重縮合によって行うこともできる。例証されたポリアルギニンのように、多分散
度は当該技術分野において理解されると思われるが、分岐ポイントとして役立つ
ように利用可能な脱プロトン化されたアミノ基の集団を調節するために、反応ｐ
Ｈの選択によって制御することができる。
【００２２】 本発明に従い作製されたオリゴペプチドの多分散度は、当該分野で理解されて
いる任意の方法により測定することができる。多分散度を測定するために既知の
クロマトグラフィーによる方法は、既知の多分散度の標準物質と共に本発明のオ
リゴペプチドを評価するために使用することができる。また、多分散度は、表Ｉ
に示されるように薄層クロマトグラフィーにより簡便に評価でき、表Ｉでは本発
明に従って作製された組成物のＲｆ値が、多分散度が既知の標準物質のＲｆ値と
比較されている。本発明に適するオリゴペプチドは、４５％のＮＨ３溶液中、溶
媒層としてＣＨ３Ｃｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／４０：４０：２０を使用して、
シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより測定した場合、０．４４又はそれ以
上、好ましくは０．６又はそれ以上のＲＦ値を有するならば、十分に多分散的で
ある。
【００２３】 基質の調節 １．活性化ビーズ： 以下に示す購入可能な活性化ビーズは、エポキシ及び／又はアズラクトンの添
加による求核性環開裂により、多分散性リガンドの固定化に関して調節すること
ができる。 Toyo Pearl HW70EC(TosoHaas) Toyo Pearl HW65EC(TosoHaas) Toyo Pearl AF650M(TosoHaas) Eupergit C250L(Roehm) Eupergit 250(Roehm) Fractogel EMD Epoxy(M)(Merck) Fractogel Azlactone Epoxy(S)(Merck) Poros EP(Perkin Elmer-Biosystems) 微細な粒子は塩類溶液により繰り返し洗浄するか、２０μｍ及び５０μｍのメッ
シュ状ネットで各々ろ過することにより除去した。その後、ビーズは２４時間ア
セトン中に浸漬した。
【００２４】 ２．活性化膜 血漿タンパク質の９５％を超えるふるい係数のアミノ基を持つ微少ろ過中空フ
ァイバー（壁厚は100μｍ、内径300μｍ）及びフラットシート膜（壁厚は90μｍ
）は、２０分間、室温にて、３％塩化シアヌル及び１％硫酸のエタノール溶液中
、ろ過状態で室温で処理され、その後４０℃の乾燥空気で乾燥させた。活性化量
は、アルカリ加水分解により０．０３５ｍｍｏｌＣｌ−／ｇ乾燥膜の値を示す塩
素滴定により決定された。
【００２５】 実施例１：活性化ビーズからの吸着物質の調製 直径１４０μｍの１３ｇ（乾燥重量）の活性化ビーズ（例えばToyo Pearl HW7
0EC TosoHaas, Stuttgart, Germany）を、２４時間、５２ｇのアセトンに浸漬し
た。上述の多分散性アルギニンリガンドをビーズと混合し、穏やかに７０℃で６
時間撹拌した。ビーズを、エンドトキシンを除去するためにアルカリ塩溶液／エ
タノール溶液でリンスし、発熱物質（pyrogen）を含まない水で洗浄し、ブフナ
ー漏斗でろ過後、４０℃で４時間真空乾燥させた。多分散性アルギニンリガンド
の量は、アルカリ加水分解及びフルオレサミン染色の後、蛍光分光分析法により
９．３ｍｇ／ｇ乾燥膜と測定された。同じ反応が、上述のビーズ産物の任意のも
のを使用して行うことができる。
【００２６】 実施例２：インビトロでのシングルパス系におけるヒト血液からのエンドトキシ
ンの除去 実施例１に従って調製された１０ｇのビーズを小さなポリカーボネートカラム
（長さ６２ｍｍ、内径２３ｍｍ、およそ２５ｍｌの充填総容積）中に重力によっ
て充填し、１２１℃で２０分間、オートクレーブ処理した。同様にして処理され
ているがリガンドとは反応させられなかった１０ｇの活性化ビーズをコントロー
ルとして用いた。カラムの充填特性は一般的なクロマトグラフィーカラム特徴付
け（G. Sofer, L. Hagel, "Handbook of Process Chromatography", Academic P
ress 1997, chapter 15を参照）によって、３２０のＨＥＰＴ（理論段数高さ）
、１．７のピーク対称性（Ａｓ）を持つと特徴付けた。使用直前に、ビーズ充填
カラムを１００ｍｌの殺菌した生理食塩水で洗浄した。ＡＣＤで処理した５００
ｍｌの新鮮なヒト血液を大腸菌０５５：Ｂ５（シグマ社）から単離した３０ＥＵ
／ｍｌのＬＰＳと混合し、５ｍｌ／分の流量でカラムを通過させた。アリコート
２ｍｌを試験カラムの前後で採り、K. Duner, (1993) Journal of Biochem. and
Biophys. Methods 26:131-142によって記載されたようにして発色リムルス試薬
（Limulus Amoebocyte Lysate）試験（ＬＡＬ）を使用してＬＰＳ含量について
検査した。血球数、遊離ヘモグロビン、トロンビン-アンチトロンビンIII複合体
（ＴＡＴ）生成［Deppisch, R.等 (1994) Nephrol. Dial. Transplant Suppl.3:
17-23］及び末端補体複合体（ＴＣＣ）活性化を生物学的適合性の評価のために
測定した。その結果は図１ないし６に示す。
【００２７】 実施例３： 上述の方法に従って活性化された１２−１３ｃｍの長さの５０の中空ファイバ
ー膜のミニモジュールを、７５ｍｌの水中５０ｍｇのポリ-Ｌ-アルギニン（Sigm
a P7762, Mw=42,000, Mw/Mn=1.2）で６０℃にて３０分の間、再循環濾過モード
で洗浄した。膜を生理食塩水で洗浄し、アルギニン密度を、０．８ｍｇ／ｇ乾燥
膜の値を付与する上述の蛍光方法に従って決定した。
【００２８】 実施例４： 実施例１に従って、多分散性リガンド溶液の代わりに３．３％のＬ-アルギニ
ン溶液でビーズを改変した。固定化したＬ-アルギニンの量は０．４３ｍｇ／ｇ
乾燥ビーズであった。
【００２９】 実施例５： 参照リガンドとして１Ｍ−エタノールアミン溶液で実施例１に従ってビーズを
改変した。
【００３０】 実施例６： １０ｍｌの水中１００ｍｇのポリ-Ｌ-アルギニン（Sigma P7762, Mw=42,000,
Mn/Mw=1.2）で実施例１に従って５ｇのビーズを改変した。
【００３１】
【００３２】 これらのデータは、ここに記載したビーズ上に固定化したときに、ポリアルギ
ニン、モノマーアルギニン、エタノールアミンのような他の既知のリガンドと比
較した多分散性アルギニンオリゴマーの優れた動的吸着能を示している。 本願において引用したすべての文献は、ここの記載と矛盾しない限りにおいて
その全体を出典明示によりここに取り込む。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ビーズに固定化された多分散性アルギニンオリゴマーを含むカラ
ムを通す前（白丸）及び通した後（黒三角）の様々な時点におけるヒト血液リポ
多糖類（ＬＰＳ）のレベルを示す（詳細は実施例２を参照のこと）。ＬＰＳ含量
は、発色リムルス試薬（Limulus Amoebocyte Lysate）（ＬＡＬ）試験を使用し
て決定された。また、多分散性アルギニンオリゴマーを含まないカラムを通した
後のヒト血液中のＬＰＳ含量が示されている（黒四角として示されている）。
【図２】 ビーズに固定化された多分散性アルギニンオリゴマーを含むカラ
ムを通す前（白丸）及び通した後（黒三角）の様々な時点におけるヒト血液中の
白血球数を示す（詳細は実施例２を参照のこと）。また、多分散性アルギニンオ
リゴマーを含まないカラムを通した後のヒト血液中の白血球数が示してある（黒
四角として示されている）。
【図３】 ビーズに固定化された多分散性アルギニンオリゴマーを含むカラ
ムを通す前（白丸）及び通した後（黒三角）の様々な時点におけるヒト血液中の
赤血球数を示す（詳細は実施例２を参照のこと）。また、多分散性アルギニンオ
リゴマーを含まないカラムを通した後のヒト血液中の赤血球数が示してある（黒
四角として示されている）。
【図４】 ビーズに固定化された多分散性アルギニンオリゴマーを含むカラ
ムを通す前（白丸）及び通した後（黒三角）の様々な時点におけるヒト血液中の
ヘモグロビンレベルを示す（詳細は実施例２を参照のこと）。比較のため、多分
散性アルギニンオリゴマーを含まないカラムを通した後、ヒト血液中の遊離ヘモ
グロビンレベルが測定された（黒四角として示されている）。
【図５】 ビーズに固定化された多分散性アルギニンオリゴマーを含むカラ
ムを通す前（白丸）及び通した後（黒三角）の様々な時点におけるヒト血液中の
トロンビン-アンチトロンビンIII複合体（ＴＡＴ）形成の程度を示す（詳細は実
施例２を参照のこと）。比較のため、多分散性アルギニンオリゴマーを含まない
カラムを通した後、ヒト血液サンプルが同様に検査された（黒四角として示され
ている）。
【図６】 ビーズに固定化された多分散性アルギニンオリゴマーを含むカラ
ムを通す前（白丸）及び通した後（黒三角）の様々な時点におけるヒト血液中の
末端補体複合体（ＴＣＣ）活性化の程度を示す（詳細は実施例２を参照のこと）
。比較のため、多分散性アルギニンオリゴマーを含まないカラムを通した後、ヒ
ト血液サンプルが同様に検査された（黒四角として示されている）。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月１日（２００２．４．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｋ 5/04 Ｃ０７Ｋ 5/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者 ベック，ヴェルナー ドイツ国 デー−72108 ロテンブルク， サントゥ クロード シュトラーセ 53 ／１ Ｆターム(参考） 4C087 AA01 AA02 AA05 BB34 CA21 NA07 ZB35 4H045 AA30 BA10 EA34 FA10 FA81 GA26

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ｐＫ＞７．２である一又は複数のアミノ酸からなる直鎖状又
    は分岐状オリゴペプチドの混合物から本質的になる組成物であって、上記オリゴ
    ペプチドが分子量と１分子当たりの分岐数に対して多分散的である組成物。
  2. 【請求項２】 アミノ酸がアルギニン、リジン及びヒスチジンからなる群か
    ら選択される請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 上記オリゴペプチドが、４５％ＮＨ３溶液中ＣＨ３Ｃｌ３：
    ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／４０：４０：２０の系を用いるシリカゲルでの薄層クロマ
    トグラフィーによって測定して０．４以上のＲｆ値を持つ多分散性である請求項
    １に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 上記オリゴペプチドが、４５％ＮＨ３溶液中ＣＨ３Ｃｌ３：
    ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／４０：４０：２０の系を用いるシリカゲルでの薄層クロマ
    トグラフィーによって測定して０．６以上のＲｆ値を持つ多分散性である請求項
    １に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 アミノ酸がアルギニンである請求項１、２、３又は４に記載
    の組成物。
  6. 【請求項６】 固相支持媒体上に固定化されたリガンドを含んでなるエンド
    トキシン除去用吸着剤であって、リガンドが、ｐＫ＞７．２である一又は複数の
    アミノ酸からなる直鎖状又は分岐状オリゴペプチドの混合物から本質的になり、
    上記オリゴペプチドが分子量と１分子当たりの分岐数に対して多分散的である吸
    着剤。
  7. 【請求項７】 固相支持媒体が血液細胞の通過を可能にするのに十分に多孔
    性である請求項６に記載の吸着剤。
  8. 【請求項８】 固相支持媒体がビーズの形態である請求項６に記載の吸着剤
    。
  9. 【請求項９】 リガンドが固相支持媒体に共有結合によって結合している請
    求項６に記載の吸着剤。
  10. 【請求項１０】 アミノ酸がアルギニン、リジン及びヒスチジンからなる群
    から選択される請求項６、８又は９に記載の吸着剤。
  11. 【請求項１１】 上記オリゴペプチドが、４５％ＮＨ３溶液中ＣＨ３Ｃｌ３ ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／４０：４０：２０の系を用いるシリカゲルでの薄層クロ
    マトグラフィーによって測定して０．４以上のＲｆ値を持つ多分散性である請求
    項８又は９に記載の吸着剤。
  12. 【請求項１２】 上記オリゴペプチドが、４５％ＮＨ３溶液中ＣＨ３Ｃｌ３ ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／４０：４０：２０の系を用いるシリカゲルでの薄層クロ
    マトグラフィーによって測定して０．６以上のＲｆ値を持つ多分散性である請求
    項８又は９に記載の吸着剤。
  13. 【請求項１３】 アミノ酸がアルギニンである請求項８、９、１１又は１２
    に記載の吸着剤。
  14. 【請求項１４】 固相支持媒体に固定化されたリガンドを含んでなるエンド
    トキシン除去用吸着剤を収容し保持する容器を具備する全血からのエンドトキシ
    ンの体外除去装置であって、リガンドが、ｐＫ＞７．２である一又は複数のアミ
    ノ酸からなる直鎖状又は分岐状オリゴペプチドの混合物から本質的になり、上記
    オリゴペプチドが分子量と１分子当たりの分岐数に対して多分散的であり、上記
    固相支持媒体が血液細胞の通過を可能にするのに十分に多孔性であり、上記容器
    が、流入口に入る血液が流出口を通って容器から出る前に吸着剤に接触するよう
    に、吸着剤に対して位置決めされた流入口と流出口を有している装置。
  15. 【請求項１５】 固相支持媒体がビーズの形態である請求項１４に記載の装
    置。
  16. 【請求項１６】 リガンドがビーズに共有結合によって結合され、アミノ酸
    がアルギニン、リジン及びヒスチジンからなる群から選択される請求項１５に記
    載の装置。
  17. 【請求項１７】 上記オリゴペプチドが、４５％ＮＨ３溶液中ＣＨ３Ｃｌ３ ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／４０：４０：２０の系を用いるシリカゲルでの薄層クロ
    マトグラフィーによって測定して０．４以上のＲｆ値を持つ多分散性である請求
    項１４に記載の装置。
  18. 【請求項１８】 上記オリゴペプチドが、４５％ＮＨ３溶液中ＣＨ３Ｃｌ３ ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／４０：４０：２０の系を用いるシリカゲルでの薄層クロ
    マトグラフィーによって測定して０．６以上のＲｆ値を持つ多分散性である請求
    項１４に記載の装置。
  19. 【請求項１９】 アミノ酸がアルギニンである請求項１６、１７又は１８に
    記載の装置。
  20. 【請求項２０】 動物又はヒトの患者からの血液からエンドトキシンを除去
    する方法において、患者から血液の一部を除去し、固相支持媒体上に固定化され
    たリガンドを含んでなる吸着剤とその血液を接触させ、ここで、リガンドはｐＫ
    ＞７．２である一又は複数のアミノ酸からなる直鎖状又は分岐状オリゴペプチド
    の混合物から本質的になり、上記オリゴペプチドは分子量と１分子当たりの分岐
    数に対して多分散的であり、それによってエンドトキシンが上記吸着剤への吸着
    によって血液から除去され、ついで血液を患者に戻すことを含んでなる方法。
  21. 【請求項２１】 血液を除去し、接触させ、戻す工程が、患者からの及び患
    者への連続流の形で実施される請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 アミノ酸がアルギニン、リジン及びヒスチジンからなる群
    から選択される請求項２０又は２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 アミノ酸がアルギニンである請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 エンドトキシン結合リガンドの製造方法において、アルギ
    ニン、リジン及びヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸を、選択したｐ
    Ｈでカップリング試薬と反応させて、アミノ酸の塩基性基の一部を脱プロトン化
    させ、それによって多分散性の分岐オリゴペプチドを生成させることを含んでな
    る方法。
  25. 【請求項２５】 アミノ酸がアルギニンで、反応ｐＨが１２であり、カップ
    リング試薬が１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドであ
    る請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 請求項２４又は２５に記載の方法によって製造されたエン
    ドトキシン結合リガンド。
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