JP2003321364A - シクロデキストリンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物 - Google Patents
シクロデキストリンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 可溶化及び安定化されたＮ−（３−クロロ−
７−インドリル）−１．４−ベンゼンジスルフォンアミ
ドを含有する抗腫瘍剤組成物の提供。 【解決手段】 抗腫瘍化合物Ｎ−（３−クロロ−７−イ
ンドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミド及び
シクロデキストリンを含有する医薬組成物、更に薬理学
的に許容できるｐＨ調整剤及び／又はキャリアーを含有
する医薬組成物、並びにＮ−（３−クロロ−７−インド
リル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミド及びシク
ロデキストリン、更に必要に応じて、ｐＨ調整剤及び／
又はキャリアーを用いる、医薬組成物の製造方法。
７−インドリル）−１．４−ベンゼンジスルフォンアミ
ドを含有する抗腫瘍剤組成物の提供。 【解決手段】 抗腫瘍化合物Ｎ−（３−クロロ−７−イ
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シクロデキストリンを含有する医薬組成物、更に薬理学
的に許容できるｐＨ調整剤及び／又はキャリアーを含有
する医薬組成物、並びにＮ−（３−クロロ−７−インド
リル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミド及びシク
ロデキストリン、更に必要に応じて、ｐＨ調整剤及び／
又はキャリアーを用いる、医薬組成物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シクロデキストリ
ンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物及
びその製造方法に関する。
ンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物及
びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】Ｎ−
（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジ
スルフォンアミドは、新たな作用機序によりガン細胞の
増殖を停止する抗腫瘍化合物である。本化合物を包含す
る化合物群は特開平７−１６５７０８に開示されてい
る。抗腫瘍剤の投与方法としては経口投与が最も服用が
容易で患者負担が軽いため一般的である。しかし、病状
が進行して自力服用が不可能な患者への投与や、腫瘍の
部位によっては経口投与が不可能な場合、注射用製剤が
必要となる。
（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジ
スルフォンアミドは、新たな作用機序によりガン細胞の
増殖を停止する抗腫瘍化合物である。本化合物を包含す
る化合物群は特開平７−１６５７０８に開示されてい
る。抗腫瘍剤の投与方法としては経口投与が最も服用が
容易で患者負担が軽いため一般的である。しかし、病状
が進行して自力服用が不可能な患者への投与や、腫瘍の
部位によっては経口投与が不可能な場合、注射用製剤が
必要となる。
【０００３】Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−
１，４−ベンゼンジスルフォンアミドは、水に難溶性の
薬物であり、生理的条件に近いｐＨ５〜７付近では単独
では水不溶である。そこでＷＯ９７／３０７０６におい
ては、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−
ベンゼンジスルフォンアミド及び塩基性物質を含有し、
水に溶解後のｐＨが７以上となる医薬組成物が開示され
ている。しかしアルカリ溶液中では経時的な着色が認め
られる場合があり、またＮ−（３−クロロ−７−インド
リル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドと塩基性
物質の反応生成物が認められる場合がある、といった問
題がある。
１，４−ベンゼンジスルフォンアミドは、水に難溶性の
薬物であり、生理的条件に近いｐＨ５〜７付近では単独
では水不溶である。そこでＷＯ９７／３０７０６におい
ては、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−
ベンゼンジスルフォンアミド及び塩基性物質を含有し、
水に溶解後のｐＨが７以上となる医薬組成物が開示され
ている。しかしアルカリ溶液中では経時的な着色が認め
られる場合があり、またＮ−（３−クロロ−７−インド
リル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドと塩基性
物質の反応生成物が認められる場合がある、といった問
題がある。
【０００４】本発明の課題は、可溶化及び安定化された
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１．４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドを含有する抗腫瘍剤組成物を提供
することにある。
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１．４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドを含有する抗腫瘍剤組成物を提供
することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、シクロデ
キストリンを添加することにより、上記課題を解決でき
ることを見出し、本発明を完成させた。
キストリンを添加することにより、上記課題を解決でき
ることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】即ち、本発明は、抗腫瘍化合物Ｎ−（３−
クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフ
ォンアミド及びシクロデキストリンを含有する医薬組成
物、並びに更に薬理学的に許容できるｐＨ調整剤及び／
又はキャリアーを含有する医薬組成物を提供するもので
ある。尚、本発明の抗腫瘍剤含有医薬組成物の剤形は特
に限定されず、例えば液体剤、固形製剤、経皮吸収製
剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられるが、水溶液製剤又は凍
結乾燥製剤が望ましく、特に水性注射剤又は用時溶解型
凍結乾燥注射剤が望ましい。本発明は、また、上記医薬
組成物が更に等張化剤を含有する医薬組成物、特に水性
注射剤又は用時溶解型凍結乾燥注射剤を提供する。従っ
て、本発明は、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−
１，４−ベンゼンジスルフォンアミド及びシクロデキス
トリンを含有する医薬組成物の製造方法、並びに更に薬
理学的に許容できるｐＨ調整剤及び／又はキャリアーを
含有する医薬組成物の製造方法も提供する。更に上記医
薬組成物が等張化剤も含有する医薬組成物、特に水性注
射剤又は用時溶解型凍結乾燥注射剤の製造方法も提供す
る。
クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフ
ォンアミド及びシクロデキストリンを含有する医薬組成
物、並びに更に薬理学的に許容できるｐＨ調整剤及び／
又はキャリアーを含有する医薬組成物を提供するもので
ある。尚、本発明の抗腫瘍剤含有医薬組成物の剤形は特
に限定されず、例えば液体剤、固形製剤、経皮吸収製
剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられるが、水溶液製剤又は凍
結乾燥製剤が望ましく、特に水性注射剤又は用時溶解型
凍結乾燥注射剤が望ましい。本発明は、また、上記医薬
組成物が更に等張化剤を含有する医薬組成物、特に水性
注射剤又は用時溶解型凍結乾燥注射剤を提供する。従っ
て、本発明は、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−
１，４−ベンゼンジスルフォンアミド及びシクロデキス
トリンを含有する医薬組成物の製造方法、並びに更に薬
理学的に許容できるｐＨ調整剤及び／又はキャリアーを
含有する医薬組成物の製造方法も提供する。更に上記医
薬組成物が等張化剤も含有する医薬組成物、特に水性注
射剤又は用時溶解型凍結乾燥注射剤の製造方法も提供す
る。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明に用いられるＮ−（３−ク
ロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォ
ンアミドは、式（Ｉ）
ロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォ
ンアミドは、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
【０００９】で表される構造を有し、優れた抗腫瘍活性
を示し、且つ毒性も低い化合物である。本化合物は、例
えば、特開平７−１６５７０８号に開示されている方法
により製造することができる。
を示し、且つ毒性も低い化合物である。本化合物は、例
えば、特開平７−１６５７０８号に開示されている方法
により製造することができる。
【００１０】本発明において、シクロデキストリンとし
ては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシアル
キル基又はスルフォアルキルエーテル基で置換されたβ
−シクロデキストリンの誘導体等が挙げられるが、α−
シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シ
クロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン及びスルフォブチルエーテル−β−シクロデ
キストリンが好ましく、より好ましくはヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン及びスルフォブチルエー
テル−β−シクロデキストリンである。これらのシクロ
デキストリンは、１種単独でも、２種以上を混合して用
いてもよい。
ては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシアル
キル基又はスルフォアルキルエーテル基で置換されたβ
−シクロデキストリンの誘導体等が挙げられるが、α−
シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シ
クロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン及びスルフォブチルエーテル−β−シクロデ
キストリンが好ましく、より好ましくはヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン及びスルフォブチルエー
テル−β−シクロデキストリンである。これらのシクロ
デキストリンは、１種単独でも、２種以上を混合して用
いてもよい。
【００１１】本発明の組成物中のシクロデキストリンの
含有量は、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，
４−ベンゼンジスルフォンアミド１モルに対して、０．
０５〜１０モルのモル比が好ましく、０．１〜５モルの
モル比が更に好ましい。
含有量は、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，
４−ベンゼンジスルフォンアミド１モルに対して、０．
０５〜１０モルのモル比が好ましく、０．１〜５モルの
モル比が更に好ましい。
【００１２】本発明に係る組成物は、薬物を投与するた
めの種々の剤形とすることが出来るが、特に水溶液製剤
又は凍結乾燥製剤にする場合に優れた効果を発揮する。
更に特に望ましくは、水性注射剤、凍結乾燥した用時溶
解型注射剤を挙げることが出来る。
めの種々の剤形とすることが出来るが、特に水溶液製剤
又は凍結乾燥製剤にする場合に優れた効果を発揮する。
更に特に望ましくは、水性注射剤、凍結乾燥した用時溶
解型注射剤を挙げることが出来る。
【００１３】本発明の組成物は、薬理学的に許容できる
ｐＨ調整剤を含有することができる。本発明に用いられ
るｐＨ調整剤は、医薬用途に使用でき、薬理学的に許容
できる物質であれば特に限定されるものではないが、好
ましくは水酸化ナトリウム、メグルミン、炭酸緩衝液、
リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液及び塩酸で
ある。これらのｐＨ調整剤は１種単独でも、２種以上を
混合して用いてもよい。本発明の組成物中のｐＨ調整剤
の含有量は、水に溶解後の溶液のｐＨが２〜１２となる
量が好ましく、３〜１１となる量が更に好ましい。
ｐＨ調整剤を含有することができる。本発明に用いられ
るｐＨ調整剤は、医薬用途に使用でき、薬理学的に許容
できる物質であれば特に限定されるものではないが、好
ましくは水酸化ナトリウム、メグルミン、炭酸緩衝液、
リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液及び塩酸で
ある。これらのｐＨ調整剤は１種単独でも、２種以上を
混合して用いてもよい。本発明の組成物中のｐＨ調整剤
の含有量は、水に溶解後の溶液のｐＨが２〜１２となる
量が好ましく、３〜１１となる量が更に好ましい。
【００１４】本発明の組成物は、薬理学的に許容できる
キャリアーを含有することができる。キャリアーとして
は、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロ
ース、デキストロース等が挙げられ、これらの少なくと
も１種を用いることができる。本発明の組成物中のキャ
リアーの含有量は、特に限定されないが、１〜３０重量
％が好ましく、５〜２０重量％が更に好ましい。
キャリアーを含有することができる。キャリアーとして
は、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロ
ース、デキストロース等が挙げられ、これらの少なくと
も１種を用いることができる。本発明の組成物中のキャ
リアーの含有量は、特に限定されないが、１〜３０重量
％が好ましく、５〜２０重量％が更に好ましい。
【００１５】また、本発明においては、組成物の剤形が
注射剤の場合、等張化剤として、塩化ナトリウムやデキ
ストロース等の少なくとも１種を用いることができる。
注射剤の場合、等張化剤として、塩化ナトリウムやデキ
ストロース等の少なくとも１種を用いることができる。
【００１６】本発明によると、シクロデキストリンの添
加により、アルカリ溶液中だけでなく、生理的条件に近
いｐＨ５〜７付近においてもＮ−（３−クロロ−７−イ
ンドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドの溶
解性が増大し、可溶化された製剤とすることが出来る。
また、アルカリ溶液中で認められる経時的な着色を、ｐ
Ｈを下げることにより防止したり、Ｎ−（３−クロロ−
７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミ
ドと塩基性物質の反応生成物の生成を抑制することがで
きる。
加により、アルカリ溶液中だけでなく、生理的条件に近
いｐＨ５〜７付近においてもＮ−（３−クロロ−７−イ
ンドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドの溶
解性が増大し、可溶化された製剤とすることが出来る。
また、アルカリ溶液中で認められる経時的な着色を、ｐ
Ｈを下げることにより防止したり、Ｎ−（３−クロロ−
７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミ
ドと塩基性物質の反応生成物の生成を抑制することがで
きる。
【００１７】本発明に係る組成物の製造は、特に限定さ
れないが、例えば水溶液製剤の場合、Ｎ−（３−クロロ
−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンア
ミド、シクロデキストリン、及び必要に応じてｐＨ調整
剤及び／又はキャリアーを所定量秤り取り、精製水を加
えて溶解し、ろ過後バイアル等に充填密閉して得ること
が出来る。また、凍結乾燥製剤の場合、Ｎ−（３−クロ
ロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォン
アミド、シクロデキストリン、及び必要に応じてｐＨ調
整剤及び／又はキャリアーを所定量秤り取り、精製水を
加えて溶解し、ろ過後バイアルに充填後常法にて凍結乾
燥を実施することで得ることが出来る。
れないが、例えば水溶液製剤の場合、Ｎ−（３−クロロ
−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンア
ミド、シクロデキストリン、及び必要に応じてｐＨ調整
剤及び／又はキャリアーを所定量秤り取り、精製水を加
えて溶解し、ろ過後バイアル等に充填密閉して得ること
が出来る。また、凍結乾燥製剤の場合、Ｎ−（３−クロ
ロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォン
アミド、シクロデキストリン、及び必要に応じてｐＨ調
整剤及び／又はキャリアーを所定量秤り取り、精製水を
加えて溶解し、ろ過後バイアルに充填後常法にて凍結乾
燥を実施することで得ることが出来る。
【００１８】
【発明の効果】本発明によると、シクロデキストリンの
添加により、中性付近において、Ｎ−（３−クロロ−７
−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミド
の溶解性が増大する。また、Ｎ−（３−クロロ−インド
リル）−１，４−ベンゼンスルフォンアミド含有組成物
の優れた光安定性及び加熱安定性の確保が可能となる。
これらの効果を示す実験例を以下に挙げる。
添加により、中性付近において、Ｎ−（３−クロロ−７
−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミド
の溶解性が増大する。また、Ｎ−（３−クロロ−インド
リル）−１，４−ベンゼンスルフォンアミド含有組成物
の優れた光安定性及び加熱安定性の確保が可能となる。
これらの効果を示す実験例を以下に挙げる。
【００１９】実験例１：シクロデキストリン添加による
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドの中性付近での溶解性 下記の実施例１で得られた溶液を用いて、種々のシクロ
デキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン又はスルフォブチルエー
テル−β−シクロデキストリン）の各々の存在下におけ
るＮ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベン
ゼンジスルフォンアミドの溶解度を評価した。溶解度
は、紫外分光光度計にて波長２２０ｎｍの吸光度を測定
して評価した。尚、対照実験として、シクロデキストリ
ン未添加時のＮ−（３−クロロ−７−インドリル）−
１，４−ベンゼンジスルフォンアミドの溶解度を評価し
た（シクロデキストリンを添加しない以外は実施例１と
同様の方法で測定した）。
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドの中性付近での溶解性 下記の実施例１で得られた溶液を用いて、種々のシクロ
デキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン又はスルフォブチルエー
テル−β−シクロデキストリン）の各々の存在下におけ
るＮ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベン
ゼンジスルフォンアミドの溶解度を評価した。溶解度
は、紫外分光光度計にて波長２２０ｎｍの吸光度を測定
して評価した。尚、対照実験として、シクロデキストリ
ン未添加時のＮ−（３−クロロ−７−インドリル）−
１，４−ベンゼンジスルフォンアミドの溶解度を評価し
た（シクロデキストリンを添加しない以外は実施例１と
同様の方法で測定した）。
【００２０】表１に、実施例１で得られた各種シクロデ
キストリン存在下（シクロデキストリン濃度１０ｍ
Ｍ）、及び対照実験におけるＮ−（３−クロロ−７−イ
ンドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミド（化
合物Ｉ）の溶解度（濃度）を示した。
キストリン存在下（シクロデキストリン濃度１０ｍ
Ｍ）、及び対照実験におけるＮ−（３−クロロ−７−イ
ンドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミド（化
合物Ｉ）の溶解度（濃度）を示した。
【００２１】
【表１】
【００２２】また、シクロデキストリンとして、スルフ
ォブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−
βＣＤ）又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン（ＨＰ−βＣＤ）を用い、各々のシクロデキストリ
ンの各種濃度の水溶液に、Ｎ−（３−クロロ−７−イン
ドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを２５
℃で溶解させ、その水溶液のシクロデキストリン含有量
と、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベ
ンゼンジスルフォンアミド（化合物Ｉ）の溶解度（濃
度）との関係を図１に示した。
ォブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−
βＣＤ）又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン（ＨＰ−βＣＤ）を用い、各々のシクロデキストリ
ンの各種濃度の水溶液に、Ｎ−（３−クロロ−７−イン
ドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを２５
℃で溶解させ、その水溶液のシクロデキストリン含有量
と、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベ
ンゼンジスルフォンアミド（化合物Ｉ）の溶解度（濃
度）との関係を図１に示した。
【００２３】これらの実験結果は、シクロデキストリン
を添加することで、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリ
ル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドの中性付近
の溶解性が向上することを示している。
を添加することで、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリ
ル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドの中性付近
の溶解性が向上することを示している。
【００２４】実験例２：シクロデキストリン添加による
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドの水溶液中での光安定性 下記の実施例２で得られた溶液の光安定性試験を実施し
た。光安定性試験は、実施例２の溶液及び対照例として
０．１Ｍ水酸化ナトリウム中にＮ−（３−クロロ−７−
インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを
０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した溶液、各々を白色ア
ンプルに充填し、２５℃相対湿度６０％の恒温槽内で白
色蛍光ランプ１０００Ｌｕｘ光照射を２０日間行うこと
で実施した。この溶液について紫外分光光度計にて波長
４２０ｎｍの吸光度を測定した。ｐＨの測定結果と合わ
せて表２に示した。
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドの水溶液中での光安定性 下記の実施例２で得られた溶液の光安定性試験を実施し
た。光安定性試験は、実施例２の溶液及び対照例として
０．１Ｍ水酸化ナトリウム中にＮ−（３−クロロ−７−
インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを
０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した溶液、各々を白色ア
ンプルに充填し、２５℃相対湿度６０％の恒温槽内で白
色蛍光ランプ１０００Ｌｕｘ光照射を２０日間行うこと
で実施した。この溶液について紫外分光光度計にて波長
４２０ｎｍの吸光度を測定した。ｐＨの測定結果と合わ
せて表２に示した。
【００２５】
【表２】
【００２６】表２を見ると、対照例のアルカリ溶液に光
照射した場合には波長４２０ｎｍの吸光度が上昇し、黄
色の着色が認められた。しかし実施例２の溶液の場合、
吸光度の上昇はわずかであり、光安定性の向上が認めら
れた。
照射した場合には波長４２０ｎｍの吸光度が上昇し、黄
色の着色が認められた。しかし実施例２の溶液の場合、
吸光度の上昇はわずかであり、光安定性の向上が認めら
れた。
【００２７】実験例３：シクロデキストリン添加による
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドの水溶液中での熱安定性 下記の実施例２で得られた溶液の熱安定性試験を実施し
た。熱安定性試験は、実施例２の溶液及び対照例として
０．１Ｍ水酸化ナトリウム中にＮ−（３−クロロ−７−
インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを
０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した溶液、各々をガラス
バイアルに充填し、オートクレーブ中で１２１℃で２０
分の高圧蒸気滅菌を行うことで実施した。この溶液につ
いて紫外分光光度計にて波長４２０ｎｍの吸光度を測定
した。ｐＨの測定結果と合わせて表３に示した。
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドの水溶液中での熱安定性 下記の実施例２で得られた溶液の熱安定性試験を実施し
た。熱安定性試験は、実施例２の溶液及び対照例として
０．１Ｍ水酸化ナトリウム中にＮ−（３−クロロ−７−
インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを
０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した溶液、各々をガラス
バイアルに充填し、オートクレーブ中で１２１℃で２０
分の高圧蒸気滅菌を行うことで実施した。この溶液につ
いて紫外分光光度計にて波長４２０ｎｍの吸光度を測定
した。ｐＨの測定結果と合わせて表３に示した。
【００２８】
【表３】
【００２９】表３を見ると、対照例のアルカリ溶液を加
熱した場合には波長４２０ｎｍの吸光度が上昇し、黄色
の着色が認められた。しかし実施例２の溶液の場合、吸
光度の上昇はわずかであり、熱安定性の向上が認められ
た。
熱した場合には波長４２０ｎｍの吸光度が上昇し、黄色
の着色が認められた。しかし実施例２の溶液の場合、吸
光度の上昇はわずかであり、熱安定性の向上が認められ
た。
【００３０】実験例４：シクロデキストリン添加による
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドの固体状態での熱安定性 下記の実施例３で得られた凍結乾燥製剤の熱安定性試験
を実施した。熱安定性試験は、実施例３で得られた処方
−１〜４の凍結乾燥製剤を箱に入れ、６０℃の恒温槽中
で１週間保存することで実施した。この凍結乾燥製剤に
ついて不純物生成量を高速液体クロマトグラフィーにて
測定した。結果を図２に示した。
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼ
ンジスルフォンアミドの固体状態での熱安定性 下記の実施例３で得られた凍結乾燥製剤の熱安定性試験
を実施した。熱安定性試験は、実施例３で得られた処方
−１〜４の凍結乾燥製剤を箱に入れ、６０℃の恒温槽中
で１週間保存することで実施した。この凍結乾燥製剤に
ついて不純物生成量を高速液体クロマトグラフィーにて
測定した。結果を図２に示した。
【００３１】図２には不純物であるＮ−（３−クロロ−
７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミ
ドとメグルミンの反応生成物の生成量とヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−βＣＤ）の含有
量との関係を示した。この結果は不純物の生成量がヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量に依
存して減少することから、シクロデキストリンを添加す
ることでＮ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４
−ベンゼンジスルフォンアミドの固体状態での熱安定性
が向上することを示している。
７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミ
ドとメグルミンの反応生成物の生成量とヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−βＣＤ）の含有
量との関係を示した。この結果は不純物の生成量がヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量に依
存して減少することから、シクロデキストリンを添加す
ることでＮ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４
−ベンゼンジスルフォンアミドの固体状態での熱安定性
が向上することを示している。
【００３２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００３３】実施例１
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に、α−シクロデ
キストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキ
ストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン又はスルフォブチルエーテル−β−シクロデキストリ
ンを１０ｍＭ溶解させた。その各々のシクロデキストリ
ン溶液５ｍＬに、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）
−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを過剰量添加
し、２５℃で一日撹拌した。撹拌終了後、フィルター濾
過により未溶解のＮ−（３−クロロ−７−インドリル）
−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを除去し、Ｎ−
（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジ
スルフォンアミドとシクロデキストリンを含有する無色
澄明の水溶液を得た。
キストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキ
ストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン又はスルフォブチルエーテル−β−シクロデキストリ
ンを１０ｍＭ溶解させた。その各々のシクロデキストリ
ン溶液５ｍＬに、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）
−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを過剰量添加
し、２５℃で一日撹拌した。撹拌終了後、フィルター濾
過により未溶解のＮ−（３−クロロ−７−インドリル）
−１，４−ベンゼンジスルフォンアミドを除去し、Ｎ−
（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジ
スルフォンアミドとシクロデキストリンを含有する無色
澄明の水溶液を得た。
【００３４】実施例２
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼ
ンジスルフォンアミド１００ｍｇを０．１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液に溶解する。この溶液０．５ｍＬをスルフ
ォブチルエーテル−β−シクロデキストリン２．２６ｇ
を溶解した０．１Ｍリン酸緩衝液約７ｍＬ中に添加す
る。攪拌混合後、０．１Ｍリン酸緩衝液にて１０ｍＬに
メースし、ｐＨ約６．４の無色澄明の水溶液を得た。
ンジスルフォンアミド１００ｍｇを０．１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液に溶解する。この溶液０．５ｍＬをスルフ
ォブチルエーテル−β−シクロデキストリン２．２６ｇ
を溶解した０．１Ｍリン酸緩衝液約７ｍＬ中に添加す
る。攪拌混合後、０．１Ｍリン酸緩衝液にて１０ｍＬに
メースし、ｐＨ約６．４の無色澄明の水溶液を得た。
【００３５】実施例３
メグルミン１．９ｇ、及び表４の処方−２〜４に示す所
定量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
（ＨＰ−βＣＤ）を約６ｍＬの注射用水で溶解する。こ
の溶液を約５０℃に温め、そこへマンニトール２．３８
ｇを添加し、溶解する。目視にて溶解確認後、約５０℃
で注射用水にて約１２．５ｍＬまでメースし、そこへＮ
−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼン
ジスルフォンアミド（Ｅ７０７０）０．５ｇを投入す
る。投入後Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，
４−ベンゼンジスルフォンアミドの溶解状態を確認しな
がら２Ｍ ＮａＯＨ溶液を少量ずつ添加することでｐＨ
を約１１に調整する。溶解終了後室温に冷却し、注射用
水にて１５ｍＬにメースアップし、攪拌混合することで
澄明な溶液を得た。この溶液をガラスバイアル瓶に充填
し、凍結乾燥して固形混合物を得た。また、比較のため
に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添
加しないこと以外は処方−２〜４と同様にして固形混合
物を得た（処方−１）。これらの処方をまとめて表４に
示す。
定量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
（ＨＰ−βＣＤ）を約６ｍＬの注射用水で溶解する。こ
の溶液を約５０℃に温め、そこへマンニトール２．３８
ｇを添加し、溶解する。目視にて溶解確認後、約５０℃
で注射用水にて約１２．５ｍＬまでメースし、そこへＮ
−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼン
ジスルフォンアミド（Ｅ７０７０）０．５ｇを投入す
る。投入後Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，
４−ベンゼンジスルフォンアミドの溶解状態を確認しな
がら２Ｍ ＮａＯＨ溶液を少量ずつ添加することでｐＨ
を約１１に調整する。溶解終了後室温に冷却し、注射用
水にて１５ｍＬにメースアップし、攪拌混合することで
澄明な溶液を得た。この溶液をガラスバイアル瓶に充填
し、凍結乾燥して固形混合物を得た。また、比較のため
に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添
加しないこと以外は処方−２〜４と同様にして固形混合
物を得た（処方−１）。これらの処方をまとめて表４に
示す。
【００３６】
【表４】
【図１】 水溶液中のシクロデキストリン含有量と、Ｎ
−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼン
ジスルフォンアミドの溶解度との関係を示すグラフであ
る。
−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼン
ジスルフォンアミドの溶解度との関係を示すグラフであ
る。
【図２】 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンの含有量とＮ−（３−クロロ−７−インドリル）−
１，４−ベンゼンジスルフォンアミドとメグルミンの反
応生成物の生成量との関係を示すグラフである。
ンの含有量とＮ−（３−クロロ−７−インドリル）−
１，４−ベンゼンジスルフォンアミドとメグルミンの反
応生成物の生成量との関係を示すグラフである。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA29 BB11 CC27 DD23D
EE39E EE39Q FF14 FF15
FF63
4C086 AA01 AA02 BC13 MA02 MA05
MA17 MA43 MA66 NA02 NA03
ZB26
Claims (10)
- 【請求項１】 抗腫瘍化合物Ｎ−（３−クロロ−７−イ
ンドリル）−１，４−ベンゼンジスルフォンアミド及び
シクロデキストリンを含有する医薬組成物。 - 【請求項２】 更に薬理学的に許容できるｐＨ調整剤を
含有する請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 更に薬理学的に許容できるキャリアーを
含有する請求項１又は２記載の組成物。 - 【請求項４】 シクロデキストリンが、α−シクロデキ
ストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキス
トリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
及びスルフォブチルエーテル−β−シクロデキストリン
から選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項５】 ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウム、メグル
ミン、炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢
酸緩衝液及び塩酸から選ばれる少なくとも１種である請
求項２〜４のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項６】 キャリアーが、マンニトール、ラクトー
ス、スクロース、トレハロース及びデキストロースから
選ばれる少なくとも１種である請求項３〜５のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項７】 水溶液製剤又は凍結乾燥製剤である、請
求項１〜６のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項８】 水溶液製剤が水性注射剤であり、凍結乾
燥製剤が用時溶解型凍結乾燥注射剤である、請求項７記
載の組成物。 - 【請求項９】 塩化ナトリウム及びデキストロースから
なる群から選ばれる少なくとも１種の等張化剤を含有す
る請求項８記載の組成物。 - 【請求項１０】 Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）
−１，４−ベンゼンジスルフォンアミド及びシクロデキ
ストリンを用いる、請求項１〜９のいずれかに記載の組
成物の製造方法。
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| JP2002131355A JP2003321364A (ja) | 2002-05-07 | 2002-05-07 | シクロデキストリンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物 |
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|---|---|
| JP2003321364A true JP2003321364A (ja) | 2003-11-11 |
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