JP2003292492A - チエノピリミジン化合物、その製造法および用途 - Google Patents
チエノピリミジン化合物、その製造法および用途Info
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有す
るチエノピリミジン化合物およびそれを含有する医薬の
提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(1)アミノ、モノC1-4
アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノなどの置換基を
有していてもよいフェニル、(2)アミノ、モノC1- 4アル
キルアミノ、ジC1-4アルキルアミノなどの置換基を有し
ていてもよい複素環基などを、R3は水素原子またはC1-4
アルキルを、R4はC1-4アルコキシ-カルボニル、カルボ
キシル、モノC1-4アルキルアミノ、N-C1-4アルキル-N-C
7-10アラルキルアミノなどの置換基を有していてもよい
C1-4アルキルなどを示す〕で表される化合物またはその
塩。
るチエノピリミジン化合物およびそれを含有する医薬の
提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(1)アミノ、モノC1-4
アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノなどの置換基を
有していてもよいフェニル、(2)アミノ、モノC1- 4アル
キルアミノ、ジC1-4アルキルアミノなどの置換基を有し
ていてもよい複素環基などを、R3は水素原子またはC1-4
アルキルを、R4はC1-4アルコキシ-カルボニル、カルボ
キシル、モノC1-4アルキルアミノ、N-C1-4アルキル-N-C
7-10アラルキルアミノなどの置換基を有していてもよい
C1-4アルキルなどを示す〕で表される化合物またはその
塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、性腺刺激ホルモン
放出ホルモン（GnRH（Gonadotropin releasing hormon
e））拮抗作用を示すチエノ〔2,3-d〕ピリミジン化合
物、その製造法および用途に関する。
放出ホルモン（GnRH（Gonadotropin releasing hormon
e））拮抗作用を示すチエノ〔2,3-d〕ピリミジン化合
物、その製造法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれ
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンおよ
び下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される
分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン(以下、本明細書に
おいては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称
する。)の調節を受けている。現在までのところ、視床
下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホル
モン(TRH)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン｛GnR
H（Gonadotropin releasing hormone）：黄体形成ホル
モン放出ホルモン〔LH-RH（Luteinizing hormone relea
sing hormone）〕とも呼ばれる｝など9種の存在が確認
されている。これら視床下部ホルモンは下垂体前葉に存
在すると考えられている受容体を介して、そのホルモン
作用等を現すと推定されており、ヒトの場合も含め、こ
れらに特異的な受容体遺伝子の解析が進められている。
従って、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗
薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し
下垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この
結果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患
に対してその予防あるいは治療を期待することが出来
る。GnRH拮抗作用を有する化合物としては、GnRHの誘導
体である直鎖状ペプチド（特許文献１および特許文献２
参照）、環状ヘキサペプチド誘導体（特許文献３参
照）、2環性ペプチド誘導体（非特許文献１参照）など
が知られている。GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性の
化合物としては、特許文献４〜１１に記載の化合物が挙
げられる。
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンおよ
び下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される
分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン(以下、本明細書に
おいては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称
する。)の調節を受けている。現在までのところ、視床
下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホル
モン(TRH)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン｛GnR
H（Gonadotropin releasing hormone）：黄体形成ホル
モン放出ホルモン〔LH-RH（Luteinizing hormone relea
sing hormone）〕とも呼ばれる｝など9種の存在が確認
されている。これら視床下部ホルモンは下垂体前葉に存
在すると考えられている受容体を介して、そのホルモン
作用等を現すと推定されており、ヒトの場合も含め、こ
れらに特異的な受容体遺伝子の解析が進められている。
従って、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗
薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し
下垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この
結果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患
に対してその予防あるいは治療を期待することが出来
る。GnRH拮抗作用を有する化合物としては、GnRHの誘導
体である直鎖状ペプチド（特許文献１および特許文献２
参照）、環状ヘキサペプチド誘導体（特許文献３参
照）、2環性ペプチド誘導体（非特許文献１参照）など
が知られている。GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性の
化合物としては、特許文献４〜１１に記載の化合物が挙
げられる。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第5,140,009号明細書
【特許文献２】米国特許第5,171,835号明細書
【特許文献３】特開昭61-191698号公報
【特許文献４】特開平8-295693号公報 （WO 95/28405
号公報）
号公報）
【特許文献５】特開平9-169768号公報 (WO 96/24597
号公報)
号公報)
【特許文献６】特開平9-169735号公報 (WO 97/14682
号公報)
号公報)
【特許文献７】特開平9-169767号公報 (WO 97/14697
号公報)
号公報)
【特許文献８】特開平11-315079号公報 (WO 99/33831
号公報)
号公報)
【特許文献９】特開2000-219691号公報 (WO 00/00493
号公報)
号公報)
【特許文献１０】特開2001-278884号公報 (WO 00/567
39号公報)
39号公報)
【特許文献１１】特開2002-30087号公報
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(Journal of Medicinal Chemistry), 36巻, 32
65-3273頁, 1993年
ストリー(Journal of Medicinal Chemistry), 36巻, 32
65-3273頁, 1993年
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ペプチド性化合物は、
経口吸収性、投与形態、投与量、薬剤の安定性、作用の
持続性、代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残
されている。ホルモン依存性の癌、例えば前立腺癌、子
宮内膜症、思春期早発症などに優れた治療効果を有し、
しかも、一過性の下垂体-性腺刺激作用（急性作用）を
起こさない経口吸収性に優れたGnRH拮抗薬、特に非ペプ
チド性の拮抗薬が強く要望されている。
経口吸収性、投与形態、投与量、薬剤の安定性、作用の
持続性、代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残
されている。ホルモン依存性の癌、例えば前立腺癌、子
宮内膜症、思春期早発症などに優れた治療効果を有し、
しかも、一過性の下垂体-性腺刺激作用（急性作用）を
起こさない経口吸収性に優れたGnRH拮抗薬、特に非ペプ
チド性の拮抗薬が強く要望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意探索
した結果、チエノ〔2,3-d〕ピリミジン骨格の6位のフェ
ニルのパラ位が、3-C1-4アルキルウレイドで置換されて
いることに化学構造上の特徴を有する式
した結果、チエノ〔2,3-d〕ピリミジン骨格の6位のフェ
ニルのパラ位が、3-C1-4アルキルウレイドで置換されて
いることに化学構造上の特徴を有する式
【化２】
〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(I)(1) アミノ、(2)
モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミノ、
(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R6はC
1-4アルキル、モノC1- 4アルキルアミノまたはジC1-4ア
ルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素原子ま
たはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1-4アルキ
ルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(6)-CO
NR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していても
よいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水
素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒
になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロア
ルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R11
およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とともに環
を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4アルキル
を示す）、(9) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル
-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同
意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義
を示す）、-CONR 9R10（R9およびR10は前記と同意義を示
す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意義を示
す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）を有し
ていてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR5COR6
（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7
およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およ
びR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およ
びR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前記と
同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよ
いC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基およ
び(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から選ば
れる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし3
個の置換基を有していてもよい複素環基,(III)前記置換
基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していても
よいC3-8シクロアルキルまたは(IV)(1)5ないし8員の含
窒素複素環基、(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシから
選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4ア
ルキル、R3は水素原子またはC1-4アルキル、R4は(I)(1)
C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルコキシ、
(2)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R
15はC1-4アルキルを示す）、(3)-NR16SO 2R17（R16は水
素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示
す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキ
ル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アル
キルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素
原子とともに環を形成してもよい）、(5)-SO2NR20R
21（R20は水素原子またはC1-4アルキル、R21はC1-4アル
コキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R20お
よびR21は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を
形成してもよい）、(6)(1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、
(2')C1-4アルコキシ-カルボニル、(3')モノC1-4アルキ
ル-カルバモイルまたは(4')ジC1-4アルキル-カルバモイ
ルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、(8)カルボキシル、(9)
モノC1-4アルキルアミノおよび(10)N-C1-4アルキル-N-C
7-10アラルキルアミノ（以下、置換基B群と略記する）
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC
1-4アルキルまたは(II)前記置換基B群から選ばれる1な
いし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキ
ルを示す（但し、R2がハロゲン原子でモノ置換されたフ
ェニルであるとき、R4はC1-4アルコキシで置換されたC
1-4アルキルでない）〕で表される新規化合物またはそ
の塩〔以下、化合物(I)と略記することもある〕を初め
て合成し、化合物(I)がその特異な化学構造に基づい
て、予想外にも優れたGnRH拮抗作用、特に強力なアンタ
ゴニスト活性を有すること、かつ、これらの化合物が毒
性も極めて低く、GnRH拮抗作用を有する医薬として十分
満足できるものであることを初めて見出し、これらの知
見に基づいて、本発明を完成した。
モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミノ、
(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R6はC
1-4アルキル、モノC1- 4アルキルアミノまたはジC1-4ア
ルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素原子ま
たはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1-4アルキ
ルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(6)-CO
NR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していても
よいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水
素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒
になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロア
ルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R11
およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とともに環
を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4アルキル
を示す）、(9) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル
-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同
意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義
を示す）、-CONR 9R10（R9およびR10は前記と同意義を示
す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意義を示
す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）を有し
ていてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR5COR6
（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7
およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およ
びR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およ
びR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前記と
同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよ
いC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基およ
び(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から選ば
れる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし3
個の置換基を有していてもよい複素環基,(III)前記置換
基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していても
よいC3-8シクロアルキルまたは(IV)(1)5ないし8員の含
窒素複素環基、(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシから
選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4ア
ルキル、R3は水素原子またはC1-4アルキル、R4は(I)(1)
C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルコキシ、
(2)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R
15はC1-4アルキルを示す）、(3)-NR16SO 2R17（R16は水
素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示
す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキ
ル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アル
キルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素
原子とともに環を形成してもよい）、(5)-SO2NR20R
21（R20は水素原子またはC1-4アルキル、R21はC1-4アル
コキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R20お
よびR21は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を
形成してもよい）、(6)(1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、
(2')C1-4アルコキシ-カルボニル、(3')モノC1-4アルキ
ル-カルバモイルまたは(4')ジC1-4アルキル-カルバモイ
ルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、(8)カルボキシル、(9)
モノC1-4アルキルアミノおよび(10)N-C1-4アルキル-N-C
7-10アラルキルアミノ（以下、置換基B群と略記する）
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC
1-4アルキルまたは(II)前記置換基B群から選ばれる1な
いし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキ
ルを示す（但し、R2がハロゲン原子でモノ置換されたフ
ェニルであるとき、R4はC1-4アルコキシで置換されたC
1-4アルキルでない）〕で表される新規化合物またはそ
の塩〔以下、化合物(I)と略記することもある〕を初め
て合成し、化合物(I)がその特異な化学構造に基づい
て、予想外にも優れたGnRH拮抗作用、特に強力なアンタ
ゴニスト活性を有すること、かつ、これらの化合物が毒
性も極めて低く、GnRH拮抗作用を有する医薬として十分
満足できるものであることを初めて見出し、これらの知
見に基づいて、本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、〔１〕式
【化３】
〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(I)(1) アミノ、(2)
モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミノ、
(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R6はC
1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC1-4ア
ルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素原子ま
たはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1-4アルキ
ルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(6)-CO
NR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していても
よいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水
素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒
になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロア
ルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R11
およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とともに環
を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4アルキル
を示す）、(9) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル
-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同
意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義
を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示
す）、-SO2NR 11R12（R11およびR12は前記と同意義を示
す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）を有し
ていてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR5COR6
（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7
およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およ
びR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およ
びR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前記と
同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよ
いC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基およ
び(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から選ば
れる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし3
個の置換基を有していてもよい複素環基、(III)前記置
換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していて
もよいC3-8シクロアルキルまたは(IV)(1)5ないし7員の
含窒素複素環基、(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシか
ら選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4
アルキル、R3は水素原子またはC1 -4アルキル、R4は(I)
(1) C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルコキ
シ、(2)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキ
ル、R15はC1-4アルキルを示す）、(3)-NR16SO2R17（R16
は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを
示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アル
キル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4ア
ルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒
素原子とともに環を形成してもよい）、(5)-SO2NR20R21
（R20は水素原子またはC1-4アルキル、R21はC1-4アルコ
キシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R20およ
びR21は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形
成してもよい）、(6) (1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、
(2')C1-4アルコキシ-カルボニル、(3')モノC1-4アルキ
ル-カルバモイルまたは(4')ジC1-4アルキル-カルバモイ
ルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、(8)カルボキシル、(9)
モノC1-4アルキルアミノおよび(10)N-C1-4アルキル-N-C
7-10アラルキルアミノ（以下、置換基B群と略記する）
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC
1-4アルキルまたは(II)前記置換基B群から選ばれる1な
いし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキ
ルを示す（但し、R2がハロゲン原子でモノ置換されたフ
ェニルであるとき、R4はC1-4アルコキシで置換されたC
1-4アルキルでない）〕で表される化合物またはその
塩、〔２〕R1がC1-4アルキル、R2が(I)(1) アミノ、(2)
モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミ
ノ、(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R
6はC1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC
1-4アルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素
原子またはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1 -4
アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、
(6)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有して
いてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R
10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10
は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成して
もよい）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アル
コキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シク
ロアルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示
し、R11およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とと
もに環を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4ア
ルキルを示す）、(9)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4ア
ルキル-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前
記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と
同意義を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意
義を示す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意
義を示す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）
を有していてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR
5COR6（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8
（R7およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9
およびR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11
およびR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前
記と同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していて
もよいC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基
および(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から
選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニ
ル、(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ない
し3個の置換基を有していてもよい複素環基または(III)
前記置換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよいC3-8シクロアルキル、R3が水素原子または
C1-4アルキル、R4が(I)(1) C1-4アルコキシを有してい
てもよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素原
子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、
(3)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R
17はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素
原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有し
ていてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒
になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(5)-SO2NR20R21（R20は水素原子またはC1-4アル
キル、R21はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4ア
ルキルを示し、R20およびR21は一緒になって隣接する窒
素原子とともに環を形成してもよい）、(6) 5ないし7員
の含窒素複素環基、(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、
(8)カルボキシル、(9)モノC1-4アルキルアミノおよび(1
0)N-C1-4アルキル-N-C7- 10アラルキルアミノ（以下、置
換基B'群と略記する）から選ばれる1ないし3個の置換基
を有していてもよいC1-4アルキルまたは(II)前記置換基
B'群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ
いC3-8シクロアルキルである前記〔１〕記載の化合物、
〔３〕R1がC1-4アルキル、R2が(I)(1) アミノ、(2)-NHC
OR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミ
ノを示す）、(3)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコ
キシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロ
アルキル、R10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R
9およびR10は一緒になって隣接する窒素原子とともに環
を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキル
を示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル
-カルボニルオキシ、-NHSO2R8'（R8'はC1-4アルキルを
示す）または-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を
示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸
基、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）ま
たはC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキル、
(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ば
れる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(II)(1) -CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示
す）を有していてもよいC1-4アルキル、(2)C1-4アルキ
ル-カルボニルオキシまたは-CONR9R10（R9およびR10は
前記と同意義を示す）を有していてもよいC1 -4アルコキ
シ(3)ハロゲン原子、(4)水酸基または(5)オキソを有し
ていてもよい5ないし8員の含窒素複素環基、(III)水酸
基を有していていてもよいC3-8シクロアルキルまたは(I
V)(1)5ないし7員の含窒素複素環基、(2)水酸基および
(3)C1-4アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基を
有していてもよいC1-4アルキル、R3が水素原子またはC
1-4アルキル、R4が(I)(1) C1-4アルコキシを有していて
もよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素原子
またはC1-4アルキル、R15はC 1-4アルキルを示す）、(3)
-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R1 7
はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原
子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有して
いてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒に
なって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(5)(1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(2')C1-4アル
コキシ-カルボニルまたは(3')モノC1-4アルキル-カルバ
モイルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環
基、(6)C1-4アルコキシ-カルボニル、(7)カルボキシ
ル、(8)モノC1-4アルキルアミノおよび(9)N-C1-4アルキ
ル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の
置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは(II)C3-8
シクロアルキルである前記〔１〕記載の化合物、〔４〕
R1がエチルである前記〔１〕記載の化合物。〔５〕R2が
(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモ
ノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'
は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、
R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9'およびR
10'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成
してもよい）、(4)-CO2R13（R1 3はC1-4アルキルを示
す）、(5)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カル
ボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記
と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、
(6)水酸基または-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と
同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(7)
ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる
1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニルである
前記〔１〕記載の化合物、〔６〕R3がメチルである前記
〔１〕記載の化合物、〔７〕R4が(1)-NR14COR15（R14は
水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示
す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アル
キル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R
18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC 1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR
19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成し
てもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4
アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC
1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10ア
ラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよいC1-4アルキルである前記〔１〕記載の化合
物、〔８〕R4がC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキ
ルである前記〔１〕記載の化合物、
モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミノ、
(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R6はC
1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC1-4ア
ルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素原子ま
たはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1-4アルキ
ルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(6)-CO
NR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していても
よいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水
素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒
になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロア
ルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R11
およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とともに環
を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4アルキル
を示す）、(9) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル
-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同
意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義
を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示
す）、-SO2NR 11R12（R11およびR12は前記と同意義を示
す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）を有し
ていてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR5COR6
（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7
およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およ
びR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およ
びR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前記と
同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよ
いC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基およ
び(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から選ば
れる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし3
個の置換基を有していてもよい複素環基、(III)前記置
換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していて
もよいC3-8シクロアルキルまたは(IV)(1)5ないし7員の
含窒素複素環基、(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシか
ら選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4
アルキル、R3は水素原子またはC1 -4アルキル、R4は(I)
(1) C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルコキ
シ、(2)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキ
ル、R15はC1-4アルキルを示す）、(3)-NR16SO2R17（R16
は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを
示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アル
キル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4ア
ルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒
素原子とともに環を形成してもよい）、(5)-SO2NR20R21
（R20は水素原子またはC1-4アルキル、R21はC1-4アルコ
キシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R20およ
びR21は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形
成してもよい）、(6) (1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、
(2')C1-4アルコキシ-カルボニル、(3')モノC1-4アルキ
ル-カルバモイルまたは(4')ジC1-4アルキル-カルバモイ
ルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、(8)カルボキシル、(9)
モノC1-4アルキルアミノおよび(10)N-C1-4アルキル-N-C
7-10アラルキルアミノ（以下、置換基B群と略記する）
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC
1-4アルキルまたは(II)前記置換基B群から選ばれる1な
いし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキ
ルを示す（但し、R2がハロゲン原子でモノ置換されたフ
ェニルであるとき、R4はC1-4アルコキシで置換されたC
1-4アルキルでない）〕で表される化合物またはその
塩、〔２〕R1がC1-4アルキル、R2が(I)(1) アミノ、(2)
モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミ
ノ、(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R
6はC1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC
1-4アルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素
原子またはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1 -4
アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、
(6)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有して
いてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R
10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10
は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成して
もよい）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アル
コキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シク
ロアルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示
し、R11およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とと
もに環を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4ア
ルキルを示す）、(9)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4ア
ルキル-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前
記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と
同意義を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意
義を示す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意
義を示す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）
を有していてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR
5COR6（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8
（R7およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9
およびR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11
およびR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前
記と同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していて
もよいC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基
および(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から
選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニ
ル、(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ない
し3個の置換基を有していてもよい複素環基または(III)
前記置換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよいC3-8シクロアルキル、R3が水素原子または
C1-4アルキル、R4が(I)(1) C1-4アルコキシを有してい
てもよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素原
子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、
(3)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R
17はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素
原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有し
ていてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒
になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(5)-SO2NR20R21（R20は水素原子またはC1-4アル
キル、R21はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4ア
ルキルを示し、R20およびR21は一緒になって隣接する窒
素原子とともに環を形成してもよい）、(6) 5ないし7員
の含窒素複素環基、(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、
(8)カルボキシル、(9)モノC1-4アルキルアミノおよび(1
0)N-C1-4アルキル-N-C7- 10アラルキルアミノ（以下、置
換基B'群と略記する）から選ばれる1ないし3個の置換基
を有していてもよいC1-4アルキルまたは(II)前記置換基
B'群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ
いC3-8シクロアルキルである前記〔１〕記載の化合物、
〔３〕R1がC1-4アルキル、R2が(I)(1) アミノ、(2)-NHC
OR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミ
ノを示す）、(3)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコ
キシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロ
アルキル、R10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R
9およびR10は一緒になって隣接する窒素原子とともに環
を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキル
を示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル
-カルボニルオキシ、-NHSO2R8'（R8'はC1-4アルキルを
示す）または-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を
示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸
基、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）ま
たはC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキル、
(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ば
れる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(II)(1) -CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示
す）を有していてもよいC1-4アルキル、(2)C1-4アルキ
ル-カルボニルオキシまたは-CONR9R10（R9およびR10は
前記と同意義を示す）を有していてもよいC1 -4アルコキ
シ(3)ハロゲン原子、(4)水酸基または(5)オキソを有し
ていてもよい5ないし8員の含窒素複素環基、(III)水酸
基を有していていてもよいC3-8シクロアルキルまたは(I
V)(1)5ないし7員の含窒素複素環基、(2)水酸基および
(3)C1-4アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基を
有していてもよいC1-4アルキル、R3が水素原子またはC
1-4アルキル、R4が(I)(1) C1-4アルコキシを有していて
もよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素原子
またはC1-4アルキル、R15はC 1-4アルキルを示す）、(3)
-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R1 7
はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原
子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有して
いてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒に
なって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(5)(1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(2')C1-4アル
コキシ-カルボニルまたは(3')モノC1-4アルキル-カルバ
モイルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環
基、(6)C1-4アルコキシ-カルボニル、(7)カルボキシ
ル、(8)モノC1-4アルキルアミノおよび(9)N-C1-4アルキ
ル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の
置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは(II)C3-8
シクロアルキルである前記〔１〕記載の化合物、〔４〕
R1がエチルである前記〔１〕記載の化合物。〔５〕R2が
(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモ
ノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'
は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、
R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9'およびR
10'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成
してもよい）、(4)-CO2R13（R1 3はC1-4アルキルを示
す）、(5)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カル
ボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記
と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、
(6)水酸基または-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と
同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(7)
ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる
1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニルである
前記〔１〕記載の化合物、〔６〕R3がメチルである前記
〔１〕記載の化合物、〔７〕R4が(1)-NR14COR15（R14は
水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示
す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アル
キル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R
18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC 1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR
19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成し
てもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4
アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC
1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10ア
ラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよいC1-4アルキルである前記〔１〕記載の化合
物、〔８〕R4がC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキ
ルである前記〔１〕記載の化合物、
〔９〕R4が2-メトキ
シエチルである前記〔１〕記載の化合物、〔１０〕R1が
エチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アル
キルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR
9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シク
ロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示
し、R9 'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子と
ともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4
アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4
アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'お
よびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC
1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'R10'（R9'およ
びR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4
アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニト
ロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい
フェニル、R3がメチル、R4が(1)-NR14COR15（R14は水素
原子またはC1 -4アルキル、R15はC1-4アルキルを示
す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アル
キル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R
18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR
19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成し
てもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4
アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC
1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10ア
ラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよいC1-4アルキルである前記〔１〕記載の化合
物、〔１１〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR
6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノ
を示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アル
キルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子または
C1-4アルキルを示し、R9 'およびR10'は一緒になって隣
接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO
2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4ア
ルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR
9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有し
ていてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'
R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有して
いてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基
および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有
していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が2-メトキシ
エチルである前記〔１〕記載の化合物、〔１２〕2-[4-
(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルアミノ)
カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル]-N-
メチルアセタミド、2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)
-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-
5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-
ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)
-イル)フェノキシ]-N-エチルアセタミド、N-{4-[1-(2,6
-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチ
ル)アミノ]メチル}-3-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-
2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-
(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-
({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}
メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N
-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエ
トキシ)フェニル]-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジ
ニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}
-N'-エチルウレア、N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジ
ル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニ
ル)-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}
(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-
{2-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシ
エトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)ア
ミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-[4-(1-(2,6-
ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(2-メトキシエトキシ)エ
チル](メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル
-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフル
オロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラ
ヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-
エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-
{[(2-エトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジ
オキソ-3-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
ア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メト
キシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-
(5-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア
もしくはN-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-
メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ
-3-(6-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
アまたはそれらの塩、〔１３〕前記〔１〕記載の化合物
のプロドラッグ、〔１４〕前記〔１〕記載の化合物また
はそのプロドラッグを含有してなる医薬、〔１５〕性腺
刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記〔１４〕記
載の医薬、〔１６〕性ホルモン依存性疾患予防・治療剤
である前記〔１４〕記載の医薬、〔１７〕性ホルモン依
存性ガン、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大
症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発
症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣
症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツ
ハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群またはホルモン非
依存性でLH-RH感受性である良性もしくは悪性腫瘍の予
防・治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤あるいは
性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である前記〔１
４〕記載の医薬組成物、〔１８〕哺乳動物に対し、前記
〔１〕記載の化合物の有効量を投与することを特徴とす
る性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法、〔１９〕性
腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための前
記〔１〕記載の化合物の使用などに関する。
シエチルである前記〔１〕記載の化合物、〔１０〕R1が
エチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アル
キルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR
9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シク
ロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示
し、R9 'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子と
ともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4
アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4
アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'お
よびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC
1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'R10'（R9'およ
びR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4
アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニト
ロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい
フェニル、R3がメチル、R4が(1)-NR14COR15（R14は水素
原子またはC1 -4アルキル、R15はC1-4アルキルを示
す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アル
キル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R
18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR
19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成し
てもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4
アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC
1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10ア
ラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよいC1-4アルキルである前記〔１〕記載の化合
物、〔１１〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR
6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノ
を示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アル
キルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子または
C1-4アルキルを示し、R9 'およびR10'は一緒になって隣
接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO
2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4ア
ルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR
9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有し
ていてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'
R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有して
いてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基
および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有
していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が2-メトキシ
エチルである前記〔１〕記載の化合物、〔１２〕2-[4-
(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルアミノ)
カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル]-N-
メチルアセタミド、2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)
-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-
5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-
ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)
-イル)フェノキシ]-N-エチルアセタミド、N-{4-[1-(2,6
-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチ
ル)アミノ]メチル}-3-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-
2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-
(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-
({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}
メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N
-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエ
トキシ)フェニル]-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジ
ニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}
-N'-エチルウレア、N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジ
ル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニ
ル)-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}
(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-
{2-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシ
エトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)ア
ミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-[4-(1-(2,6-
ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(2-メトキシエトキシ)エ
チル](メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル
-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフル
オロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラ
ヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-
エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-
{[(2-エトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジ
オキソ-3-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
ア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メト
キシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-
(5-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア
もしくはN-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-
メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ
-3-(6-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
アまたはそれらの塩、〔１３〕前記〔１〕記載の化合物
のプロドラッグ、〔１４〕前記〔１〕記載の化合物また
はそのプロドラッグを含有してなる医薬、〔１５〕性腺
刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記〔１４〕記
載の医薬、〔１６〕性ホルモン依存性疾患予防・治療剤
である前記〔１４〕記載の医薬、〔１７〕性ホルモン依
存性ガン、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大
症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発
症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣
症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツ
ハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群またはホルモン非
依存性でLH-RH感受性である良性もしくは悪性腫瘍の予
防・治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤あるいは
性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である前記〔１
４〕記載の医薬組成物、〔１８〕哺乳動物に対し、前記
〔１〕記載の化合物の有効量を投与することを特徴とす
る性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法、〔１９〕性
腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための前
記〔１〕記載の化合物の使用などに関する。
【０００７】前記式中の各置換基の定義を以下に示す。
本明細書中、「C1-4アルキル」とは、例えば直鎖状C1-4
アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルな
ど）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロピル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げられ
る。
本明細書中、「C1-4アルキル」とは、例えば直鎖状C1-4
アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルな
ど）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロピル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げられ
る。
【０００８】本明細書中、「C3-8シクロアルキル」と
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルなど
が挙げられる。
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルなど
が挙げられる。
【０００９】本明細書中、「モノC1-4アルキルアミノ」
とは、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなどが
挙げられる。
とは、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなどが
挙げられる。
【００１０】本明細書中、「ジC1-4アルキルアミノ」と
は、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ
イソブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチ
ル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノなど
が挙げられる。
は、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ
イソブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチ
ル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノなど
が挙げられる。
【００１１】本明細書中、「N-C1-4アルキル-N-C7-10ア
ラルキルアミノ」とは、例えばN-ベンジル-N-メチルア
ミノ、N-ベンジル-N-エチルアミノ、N-ベンジル-N-プロ
ピルアミノ、N-メチル-N-フェネチルアミノ、N-エチル-
N-フェネチルアミノなどが挙げられる。
ラルキルアミノ」とは、例えばN-ベンジル-N-メチルア
ミノ、N-ベンジル-N-エチルアミノ、N-ベンジル-N-プロ
ピルアミノ、N-メチル-N-フェネチルアミノ、N-エチル-
N-フェネチルアミノなどが挙げられる。
【００１２】本明細書中、「C1-4アルコキシ」とは、例
えば直鎖状C1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシなど）、分枝状C3-4アルコキシ
（例、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、
tert-ブトキシなど）などが挙げられる。
えば直鎖状C1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシなど）、分枝状C3-4アルコキシ
（例、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、
tert-ブトキシなど）などが挙げられる。
【００１３】本明細書中、「C1-4アルキル-カルボニル
オキシ」とは、例えばメチルカルボニルオキシ、エチル
カルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプ
ロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イ
ソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキ
シ、tert-ブチルカルボニルオキシなどが挙げられる。
オキシ」とは、例えばメチルカルボニルオキシ、エチル
カルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプ
ロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イ
ソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキ
シ、tert-ブチルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００１４】本明細書中、「C1-4アルコキシ-カルボニ
ル」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど
が挙げられる。
ル」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど
が挙げられる。
【００１５】本明細書中、「ハロゲン原子」とは、例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
【００１６】本明細書中、「ヒドロキシ-C1-4アルキ
ル」とは、例えば、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエ
チル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-
ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロ
キシブチル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチ
ル、4-ヒドロキシブチルなどが挙げられる。
ル」とは、例えば、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエ
チル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-
ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロ
キシブチル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチ
ル、4-ヒドロキシブチルなどが挙げられる。
【００１７】本明細書中、「モノC1-4アルキル-カルバ
モイル」とは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカル
バモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイ
ル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイ
ルなどが挙げられる。
モイル」とは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカル
バモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイ
ル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイ
ルなどが挙げられる。
【００１８】本明細書中、「ジC1-4アルキル-カルバモ
イル」とは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバ
モイル、N-エチル-N-メチルカルバモイルなどが挙げら
れる。
イル」とは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバ
モイル、N-エチル-N-メチルカルバモイルなどが挙げら
れる。
【００１９】本明細書中、「R9およびR10が一緒になっ
て隣接する窒素原子とともに形成する環」、「R11およ
びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成す
る環」、「R18およびR19が一緒になって隣接する窒素原
子とともに形成する環」および「R20およびR21が一緒に
なって隣接する窒素原子とともに形成する環」として
は、例えば5または6員の含窒素複素環（ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、2-オキソピロリジン、2-オキソ
ピペリジン、オキサゾリジノンなど）が挙げられる。
て隣接する窒素原子とともに形成する環」、「R11およ
びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成す
る環」、「R18およびR19が一緒になって隣接する窒素原
子とともに形成する環」および「R20およびR21が一緒に
なって隣接する窒素原子とともに形成する環」として
は、例えば5または6員の含窒素複素環（ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、2-オキソピロリジン、2-オキソ
ピペリジン、オキサゾリジノンなど）が挙げられる。
【００２０】本明細書中、R2で表される「複素環基」と
は、芳香族複素環基または非芳香族複素環基が挙げられ
る。
は、芳香族複素環基または非芳香族複素環基が挙げられ
る。
【００２１】「芳香族複素環基」としては、例えばフリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジア
ゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-
チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジ
アゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、
テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族
単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベ
ンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イ
ソインドリル、1H-インダゾリル、ベンズインダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2-ベンゾイ
ソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イ
ソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリ
ニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテ
リジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボ
リニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2-b〕ピリダ
ジニル、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2-
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ
〔1,2-b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリミジニ
ル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジル、1,2,4-トリ
アゾロ〔4,3-b〕ピリダジニル等の8ないし12員の芳香族
縮合複素環基（好ましくは、前記した5または6員の芳香
族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または
前記した5または6員の芳香族単環式複素環基の同一また
は異なった複素環2個が縮合した複素環、より好ましく
は前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼ
ン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはベンゾフラ
ニル、ベンゾピラニル、ベンゾ〔b〕チエニル等）等が
挙げられる。
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジア
ゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-
チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジ
アゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、
テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族
単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベ
ンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イ
ソインドリル、1H-インダゾリル、ベンズインダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2-ベンゾイ
ソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イ
ソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリ
ニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテ
リジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボ
リニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2-b〕ピリダ
ジニル、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2-
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ
〔1,2-b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリミジニ
ル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジル、1,2,4-トリ
アゾロ〔4,3-b〕ピリダジニル等の8ないし12員の芳香族
縮合複素環基（好ましくは、前記した5または6員の芳香
族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または
前記した5または6員の芳香族単環式複素環基の同一また
は異なった複素環2個が縮合した複素環、より好ましく
は前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼ
ン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはベンゾフラ
ニル、ベンゾピラニル、ベンゾ〔b〕チエニル等）等が
挙げられる。
【００２２】「非芳香族複素環基」としては、例えばオ
キシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニル、3-ヘキサヒドロシクロ
ペンタ〔c〕ピロリル、ホモピペリジル、ホモピペラジ
ル等の3ないし8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素
環基等、あるいはジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジ
ル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複
素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結
合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。なかで
も、R2で表される「複素環基」としては5ないし8員の含
窒素複素環基が好ましく、とりわけ、ピリジル、ジヒド
ロピリミジル、ピペリジル、ピロリル、モルホリル、3-
ヘキサヒドロシクロペンタ〔c〕ピロリル、ホモピペリ
ジルなどが好ましい。
キシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニル、3-ヘキサヒドロシクロ
ペンタ〔c〕ピロリル、ホモピペリジル、ホモピペラジ
ル等の3ないし8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素
環基等、あるいはジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジ
ル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複
素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結
合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。なかで
も、R2で表される「複素環基」としては5ないし8員の含
窒素複素環基が好ましく、とりわけ、ピリジル、ジヒド
ロピリミジル、ピペリジル、ピロリル、モルホリル、3-
ヘキサヒドロシクロペンタ〔c〕ピロリル、ホモピペリ
ジルなどが好ましい。
【００２３】本明細書中、置換基B群中で用いられる「5
ないし7員の含窒素複素環基」とは、例えば、ピロリジ
ン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、2
-オキソピロリジン-1-イル、1-メチル-2-オキソピロリ
ジン-3-イル、1-メチルスルホニルピロリジン-2-イル、
1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル、1-メチル-2-オ
キソピロリジン-3-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン
-3-イル、オキサゾリジン-3-イル、チアゾリジン-3-イ
ル、イソオキサゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-2-
イル、2-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキ
ソ-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキソイソチアゾリジ
ン-2-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル、イミ
ダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾ
リジン-4-イル、ピラゾリジン-2-イル、ピラゾリジン-3
-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピロール-1-イル、ピロ
ール-2-イル、ピロール-3-イル、イミダゾール-1-イ
ル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラ
ゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イ
ル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-
1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-2-イル、
テトラゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾ
ール-4-イル、オキサゾール-5-イル、イソオキサゾール
-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール
-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チ
アゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾ
ール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、ピペリジン-1-
イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリ
ジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イ
ル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリ
ン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリ
ジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、
ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3
-イル、ピリダジン-4-イルなどが挙げられ、なかでも、
2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリ
ジン-3-イル、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、1
-メチルスルホニルピロリジン-2-イル、1,1-ジオキソイ
ソチアゾリジン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3
-イル、ピリジン-4-イル、イミダゾール-1-イル、イミ
ダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、1,2,3-トリア
ゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-1-イル、テトラゾ
ール-1-イル、テトラゾール-2-イル、テトラゾール-5-
イルなどが好ましい。特に、1-メチルスルホニルピロリ
ジン-2-イル、1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イ
ル、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルなどが好まし
い。
ないし7員の含窒素複素環基」とは、例えば、ピロリジ
ン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、2
-オキソピロリジン-1-イル、1-メチル-2-オキソピロリ
ジン-3-イル、1-メチルスルホニルピロリジン-2-イル、
1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル、1-メチル-2-オ
キソピロリジン-3-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン
-3-イル、オキサゾリジン-3-イル、チアゾリジン-3-イ
ル、イソオキサゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-2-
イル、2-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキ
ソ-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキソイソチアゾリジ
ン-2-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル、イミ
ダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾ
リジン-4-イル、ピラゾリジン-2-イル、ピラゾリジン-3
-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピロール-1-イル、ピロ
ール-2-イル、ピロール-3-イル、イミダゾール-1-イ
ル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラ
ゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イ
ル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-
1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-2-イル、
テトラゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾ
ール-4-イル、オキサゾール-5-イル、イソオキサゾール
-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール
-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チ
アゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾ
ール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、ピペリジン-1-
イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリ
ジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イ
ル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリ
ン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリ
ジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、
ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3
-イル、ピリダジン-4-イルなどが挙げられ、なかでも、
2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリ
ジン-3-イル、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、1
-メチルスルホニルピロリジン-2-イル、1,1-ジオキソイ
ソチアゾリジン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3
-イル、ピリジン-4-イル、イミダゾール-1-イル、イミ
ダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、1,2,3-トリア
ゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-1-イル、テトラゾ
ール-1-イル、テトラゾール-2-イル、テトラゾール-5-
イルなどが好ましい。特に、1-メチルスルホニルピロリ
ジン-2-イル、1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イ
ル、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルなどが好まし
い。
【００２４】R1としては、直鎖状C1-4アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルなど）が好ましく、と
りわけエチルが好ましい。
チル、エチル、プロピル、ブチルなど）が好ましく、と
りわけエチルが好ましい。
【００２５】R2としては、(I)(1) アミノ、(2)-NHCOR6'
（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1- 4アルキルアミノを
示す）、(3)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシ
を有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアル
キル、R10は水素原子またはC 1-4アルキルを示し、R9お
よびR10は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を
形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを
示す）、(5) 水酸基、C1- 4アルコキシ、C1-4アルキル-
カルボニルオキシ、-NHSO2R8'（R8'はC1-4アルキルを示
す）または-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示
す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基、
-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）または
C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキル、(7)
ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる
1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、(II)
(1)-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）を
有していてもよいC1-4アルキル、(2)C1-4アルキル-カル
ボニルオキシまたは-CONR9R10（R9およびR10は前記と同
意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ(3)ハ
ロゲン原子、(4)水酸基または(5)オキソを有していても
よい5ないし8員の含窒素複素環基、(III)C3-8シクロア
ルキルまたは(IV) (1)5ないし7員の含窒素複素環基、
(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシから選ばれる1ない
し3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルが好ま
しい。なかでも、(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4
アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-
CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3- 8
シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを
示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子
とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R1 3はC
1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C
1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'
およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよい
C1-4アルコキシ、(6) 水酸基または-CONR9'R10'（R9'お
よびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC
1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニ
トロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ
いフェニルがより好ましい。また、C1-4アルキルを有し
ていてもよいピリジルも好ましい例として挙げられる。
（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1- 4アルキルアミノを
示す）、(3)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシ
を有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアル
キル、R10は水素原子またはC 1-4アルキルを示し、R9お
よびR10は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を
形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを
示す）、(5) 水酸基、C1- 4アルコキシ、C1-4アルキル-
カルボニルオキシ、-NHSO2R8'（R8'はC1-4アルキルを示
す）または-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示
す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基、
-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）または
C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキル、(7)
ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる
1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、(II)
(1)-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）を
有していてもよいC1-4アルキル、(2)C1-4アルキル-カル
ボニルオキシまたは-CONR9R10（R9およびR10は前記と同
意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ(3)ハ
ロゲン原子、(4)水酸基または(5)オキソを有していても
よい5ないし8員の含窒素複素環基、(III)C3-8シクロア
ルキルまたは(IV) (1)5ないし7員の含窒素複素環基、
(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシから選ばれる1ない
し3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルが好ま
しい。なかでも、(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4
アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-
CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3- 8
シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを
示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子
とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R1 3はC
1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C
1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'
およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよい
C1-4アルコキシ、(6) 水酸基または-CONR9'R10'（R9'お
よびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC
1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニ
トロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ
いフェニルがより好ましい。また、C1-4アルキルを有し
ていてもよいピリジルも好ましい例として挙げられる。
【００２６】R3としては、C1-4アルキルが好ましく、な
かでも直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなど）が好ましい。とりわけメチルが好ま
しい。
かでも直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなど）が好ましい。とりわけメチルが好ま
しい。
【００２７】R4としては、(I)(1)-NR14COR15（R14は水
素原子またはC1-4アルキル、R15はC1 -4アルキルを示
す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アル
キル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R
18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR
19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成し
てもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4
アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC
1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10ア
ラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよいC1-4アルキルまたは(II)C1-4アルコキシで
置換されたC1-4アルキル（特に、2-メトキシエチル）が
好ましい。
素原子またはC1-4アルキル、R15はC1 -4アルキルを示
す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アル
キル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R
18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR
19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成し
てもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4
アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC
1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10ア
ラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよいC1-4アルキルまたは(II)C1-4アルコキシで
置換されたC1-4アルキル（特に、2-メトキシエチル）が
好ましい。
【００２８】本化合物の中で、好ましい形態とは、
〔１〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'
はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示
す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキル
またはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4
アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接す
る窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13
（R13はC1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アル
コキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'
R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有して
いてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基または-CONR9'R
10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有してい
てもよいC1-4アルキル、(7) ハロゲン原子、(8)水酸基
および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有
していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が(1)-NR14CO
R15（R14は水素原子またはC1 -4アルキル、R15はC1-4ア
ルキルを示す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子また
はC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CON
R18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4
アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R
18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに
環を形成してもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環
基、(5)C1-4アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシ
ル、(7)モノC1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキ
ル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の
置換基を有していてもよいC1-4アルキルである化合物
(I)、または〔２〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-N
HCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルア
ミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4
アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子ま
たはC1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって
隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-
CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C
1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは
-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を
有していてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基または-C
ONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有
していてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水
酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基
を有していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が2-メト
キシエチルである化合物(I)である。
〔１〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'
はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示
す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキル
またはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4
アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接す
る窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13
（R13はC1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アル
コキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'
R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有して
いてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基または-CONR9'R
10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有してい
てもよいC1-4アルキル、(7) ハロゲン原子、(8)水酸基
および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有
していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が(1)-NR14CO
R15（R14は水素原子またはC1 -4アルキル、R15はC1-4ア
ルキルを示す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子また
はC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CON
R18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4
アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R
18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに
環を形成してもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環
基、(5)C1-4アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシ
ル、(7)モノC1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキ
ル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の
置換基を有していてもよいC1-4アルキルである化合物
(I)、または〔２〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-N
HCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルア
ミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4
アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子ま
たはC1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって
隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-
CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C
1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは
-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を
有していてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基または-C
ONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有
していてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水
酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基
を有していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が2-メト
キシエチルである化合物(I)である。
【００２９】より具体的には、2-[4-(1-(2,6-ジフルオ
ロベンジル)-6-(4-{ [(エチルアミノ)カルボニル ]アミ
ノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル]-N-メチルアセタミ
ド、2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノ
キシ]-N-エチルアセタミド、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロ
ベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メ
チル}-3-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ
-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-(2,6-ジフル
オロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-({メチル[2-
(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4
-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-(2,
6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フ
ェニル]-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチ
ル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチ
ルウレア、N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-
{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-(4-
フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)ア
ミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-{2-[({1-(2,
6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボ
ニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フ
ェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)アミノ]エチ
ル}-N-メチルスルホンアミド、N-[4-(1-(2,6-ジフルオ
ロベンジル)-5-{[[2-(2-メトキシエトキシ)エチル](メ
チル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジ
ル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-
2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
ア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エト
キシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-
(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-
(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)
(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(5-メチル-2-
ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアもしくはN-[4-
(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-メチル
-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアまたはそれ
らの塩が好ましい化合物の例として挙げられる。
ロベンジル)-6-(4-{ [(エチルアミノ)カルボニル ]アミ
ノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル]-N-メチルアセタミ
ド、2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノ
キシ]-N-エチルアセタミド、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロ
ベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メ
チル}-3-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ
-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-(2,6-ジフル
オロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-({メチル[2-
(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4
-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-(2,
6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フ
ェニル]-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチ
ル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチ
ルウレア、N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-
{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-(4-
フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)ア
ミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-{2-[({1-(2,
6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボ
ニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フ
ェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)アミノ]エチ
ル}-N-メチルスルホンアミド、N-[4-(1-(2,6-ジフルオ
ロベンジル)-5-{[[2-(2-メトキシエトキシ)エチル](メ
チル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジ
ル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-
2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
ア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エト
キシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-
(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-
(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)
(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(5-メチル-2-
ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアもしくはN-[4-
(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-メチル
-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアまたはそれ
らの塩が好ましい化合物の例として挙げられる。
【００３０】化合物(I)の塩としては、生理学的に許容
される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例
えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸など）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）
との塩などが用いられる。化合物(I)が酸性基を有して
いる場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基
（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と生理学的に
許容される塩を形成してもよい。
される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例
えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸など）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）
との塩などが用いられる。化合物(I)が酸性基を有して
いる場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基
（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と生理学的に
許容される塩を形成してもよい。
【００３１】化合物(I)は、例えば、以下の製造法１お
よび製造法２により製造することができる。反応式中の
化合物は塩を形成してもよく、該塩としては、例えば化
合物(I)の塩と同様のものなどが挙げられる。以下化合
物(I)〜化合物(VI)とは、それらの塩をも含んだものを
意味する。 （製造法１）
よび製造法２により製造することができる。反応式中の
化合物は塩を形成してもよく、該塩としては、例えば化
合物(I)の塩と同様のものなどが挙げられる。以下化合
物(I)〜化合物(VI)とは、それらの塩をも含んだものを
意味する。 （製造法１）
【化４】
〔式中、Lは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を
示す。〕
示す。〕
【００３２】Lで表される「脱離基」としては、例え
ば、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいC
1-4アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。該
「ハロゲン原子を有していてもよいC1-4アルキルスルホ
ニルオキシ」としては、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシなどが挙げられる。
ば、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいC
1-4アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。該
「ハロゲン原子を有していてもよいC1-4アルキルスルホ
ニルオキシ」としては、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシなどが挙げられる。
【００３３】化合物(II)は、特開2001-278884号公報、W
O00/56739号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方
法により製造することができる。例えば、化合物(I)
は、化合物(II)とR4-Lで表される化合物を反応させるこ
とで製造することができる。なお、本反応は、塩基の存
在下に行うのが好ましい。該「塩基」としては、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいは、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン
などの有機塩基が用いられる。化合物(II)と、R4-Lで表
される化合物との反応において、R4-Lで表される化合物
の使用量は、化合物(II)1モルに対し約1ないし約3モル
である。塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対し約1な
いし約3モルである。本反応は、通常反応に影響を及ぼ
さない適当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、
例えば、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳
香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミ
ド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、
ジクロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約0〜約150 ℃、好ましくは、約50〜約80 ℃であ
る。反応時間は通常約1〜約24時間である。
O00/56739号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方
法により製造することができる。例えば、化合物(I)
は、化合物(II)とR4-Lで表される化合物を反応させるこ
とで製造することができる。なお、本反応は、塩基の存
在下に行うのが好ましい。該「塩基」としては、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいは、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン
などの有機塩基が用いられる。化合物(II)と、R4-Lで表
される化合物との反応において、R4-Lで表される化合物
の使用量は、化合物(II)1モルに対し約1ないし約3モル
である。塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対し約1な
いし約3モルである。本反応は、通常反応に影響を及ぼ
さない適当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、
例えば、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳
香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミ
ド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、
ジクロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約0〜約150 ℃、好ましくは、約50〜約80 ℃であ
る。反応時間は通常約1〜約24時間である。
【００３４】また、化合物(II)は以下の製造法によって
も製造することができる。
も製造することができる。
【化５】
〔式中、RaはC1-4アルキルを、RbはC1-4アルキルまたは
ベンジルを、RcはC1-4アルキルを、その他の記号は前記
と同意義を示す。〕 Ra、RbおよびRcで表される「C1-4アルキル」とは、例え
ば直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなど）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロ
ピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）な
どが挙げられる。
ベンジルを、RcはC1-4アルキルを、その他の記号は前記
と同意義を示す。〕 Ra、RbおよびRcで表される「C1-4アルキル」とは、例え
ば直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなど）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロ
ピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）な
どが挙げられる。
【００３５】化合物(III)は、特開2001-278884号公報、
WO00/56739号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方
法により製造することができる。化合物(IV)は、化合物
(III)とRc-Iで表される化合物を溶媒中で攪拌すること
により製造できる。Rc-Iで表される化合物の使用量は、
化合物(III)1モルに対し約1ないし約3モルである。本反
応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行わ
れる。該「溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、
ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベン
ゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化
水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が
用いられる。反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ま
しくは、約50〜約80 ℃である。反応時間は通常約1〜約
24時間である。
WO00/56739号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方
法により製造することができる。化合物(IV)は、化合物
(III)とRc-Iで表される化合物を溶媒中で攪拌すること
により製造できる。Rc-Iで表される化合物の使用量は、
化合物(III)1モルに対し約1ないし約3モルである。本反
応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行わ
れる。該「溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、
ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベン
ゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化
水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が
用いられる。反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ま
しくは、約50〜約80 ℃である。反応時間は通常約1〜約
24時間である。
【００３６】化合物(II)は、塩基の存在下、化合物(IV)
とR3-NH2で表される化合物を反応させることで製造する
ことができる。該「塩基」としては、例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
タリウムなどの無機塩基、あるいは、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基が用いられる。化合物(IV)とR3-NH2で表される化合
物との反応においてR3-NH2で表される化合物の使用量
は、化合物(IV)1モルに対し約1ないし約10モルである。
塩基の使用量は、化合物(IV)1モルに対し約1ないし約10
モルである。本反応は、通常反応に影響を及ぼさない適
当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、例えば、
エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化
水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類
（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジク
ロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通常、
約0〜約150 ℃、好ましくは、約80〜約120 ℃である。
反応時間は通常約1〜約6時間である。化合物(I)、(II)
および(IV)は、自体公知の分離手段、例えば再結晶、蒸
留、クロマトグラフィーなどにより単離、精製すること
ができる。
とR3-NH2で表される化合物を反応させることで製造する
ことができる。該「塩基」としては、例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
タリウムなどの無機塩基、あるいは、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基が用いられる。化合物(IV)とR3-NH2で表される化合
物との反応においてR3-NH2で表される化合物の使用量
は、化合物(IV)1モルに対し約1ないし約10モルである。
塩基の使用量は、化合物(IV)1モルに対し約1ないし約10
モルである。本反応は、通常反応に影響を及ぼさない適
当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、例えば、
エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化
水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類
（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジク
ロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通常、
約0〜約150 ℃、好ましくは、約80〜約120 ℃である。
反応時間は通常約1〜約6時間である。化合物(I)、(II)
および(IV)は、自体公知の分離手段、例えば再結晶、蒸
留、クロマトグラフィーなどにより単離、精製すること
ができる。
【００３７】（製造法２）
【化６】
〔式中、Rdは水素原子またはC1-4アルキルを、ReはC1-4
アルキルを、その他の記号は前記と同意義を示す。〕 RdおよびReで表されるC1-4アルキルとは、例えば直鎖状
C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル
など）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロピル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げら
れる。
アルキルを、その他の記号は前記と同意義を示す。〕 RdおよびReで表されるC1-4アルキルとは、例えば直鎖状
C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル
など）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロピル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げら
れる。
【００３８】化合物（V）は、公知の方法、例えばp-ニ
トロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導体およ
び硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-100頁，
1966年等）、得られる2-アミノ-4-メチル-5-（4-ニトロ
フェニル）チオフェンを、特開平9-169768号、WO 96/24
597号公報等に記載の方法またはこれに準ずる方法に付
すことにより得られる。
トロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導体およ
び硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-100頁，
1966年等）、得られる2-アミノ-4-メチル-5-（4-ニトロ
フェニル）チオフェンを、特開平9-169768号、WO 96/24
597号公報等に記載の方法またはこれに準ずる方法に付
すことにより得られる。
【００３９】Rdが水素原子の場合、化合物(V)を、縮
合試薬の存在下、R2-NH2で表される化合物またはその塩
と反応させ、化合物(VI)を得、次いで閉環反応に付し、
化合物(I)を得る。該「縮合試薬」としては、例えば、W
SC（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジ
イミド・ハイドロクロリド）、DCC（ジシクロヘキシル
カルボジイミド）、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリ
アゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスフォニウム
ヘキサフルオロホスフェート（benzotriazol-1-yloxy
tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate：PyB
OP）などが挙げられる。該「縮合試薬」の使用量は、化
合物(V)1モルに対し、約1〜約3モルである。本反応は、
通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタ
ノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベ
ンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭
化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等
が用いられる。反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好
ましくは、約0〜約25 ℃である。反応時間は通常約1〜
約36時間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製
物として次の反応に用いることもできるが、常法に従っ
て反応混合物から単離することもできる。
合試薬の存在下、R2-NH2で表される化合物またはその塩
と反応させ、化合物(VI)を得、次いで閉環反応に付し、
化合物(I)を得る。該「縮合試薬」としては、例えば、W
SC（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジ
イミド・ハイドロクロリド）、DCC（ジシクロヘキシル
カルボジイミド）、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリ
アゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスフォニウム
ヘキサフルオロホスフェート（benzotriazol-1-yloxy
tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate：PyB
OP）などが挙げられる。該「縮合試薬」の使用量は、化
合物(V)1モルに対し、約1〜約3モルである。本反応は、
通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタ
ノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベ
ンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭
化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等
が用いられる。反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好
ましくは、約0〜約25 ℃である。反応時間は通常約1〜
約36時間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製
物として次の反応に用いることもできるが、常法に従っ
て反応混合物から単離することもできる。
【００４０】化合物(VI)を塩基の存在下、閉環反応に付
す。該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。該
「塩基」の使用量は、化合物(VI)1モルに対し、約2モル
〜約20モル、好ましくは、約5モル〜約12モルである。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中
で行われる。該溶媒としては、例えば、アルコール類
（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素
類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハ
ロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタ
ンなど）等が用いられる。反応温度は、通常、約0〜約1
50 ℃、好ましくは、室温下（約15〜約25 ℃）である。
反応時間は通常約1〜約36時間である。
す。該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。該
「塩基」の使用量は、化合物(VI)1モルに対し、約2モル
〜約20モル、好ましくは、約5モル〜約12モルである。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中
で行われる。該溶媒としては、例えば、アルコール類
（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素
類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハ
ロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタ
ンなど）等が用いられる。反応温度は、通常、約0〜約1
50 ℃、好ましくは、室温下（約15〜約25 ℃）である。
反応時間は通常約1〜約36時間である。
【００４１】Rdがアルキル基の場合、R2-NH2を活性化
し、化合物(V)と反応させることにより化合物（I）を得
る。R2-NH2の活性化は、自体公知の方法に従って行うこ
とができる。例えば、反応に悪影響を与えない適当な溶
媒中、有機アルミニウム試薬と化合物R2-NH2とを反応さ
せる。該「有機アルミニウム試薬」としては、例えば、
トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロラ
イドなど、またはこれらを含有する溶液などが挙げられ
る。該「有機アルミニウム試薬」の使用量は、化合物R2
-NH2 1モルに対し、約1〜約5モル、好ましくは約1モル
である。該溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類
（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が好まし
い。反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ましくは約0
〜約25 ℃である。反応時間は、通常約1〜約6時間であ
る。化合物R2-NH2を活性化し、化合物(V)と反応させる
ことにより、閉環反応が行われ、化合物(I)が得られ
る。該「化合物(V)」の使用量は、化合物R2-NH2および
有機アルミニウム試薬の混合物に対し、約1/5量が好ま
しい。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒中で行われる。該溶媒としては、化合物R2-NH2を活
性化する際に用いられた溶媒が好ましい。反応温度は、
通常、約0〜150 ℃、好ましくは約0〜25 ℃である。反
応時間は、通常約1〜48時間である。
し、化合物(V)と反応させることにより化合物（I）を得
る。R2-NH2の活性化は、自体公知の方法に従って行うこ
とができる。例えば、反応に悪影響を与えない適当な溶
媒中、有機アルミニウム試薬と化合物R2-NH2とを反応さ
せる。該「有機アルミニウム試薬」としては、例えば、
トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロラ
イドなど、またはこれらを含有する溶液などが挙げられ
る。該「有機アルミニウム試薬」の使用量は、化合物R2
-NH2 1モルに対し、約1〜約5モル、好ましくは約1モル
である。該溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類
（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が好まし
い。反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ましくは約0
〜約25 ℃である。反応時間は、通常約1〜約6時間であ
る。化合物R2-NH2を活性化し、化合物(V)と反応させる
ことにより、閉環反応が行われ、化合物(I)が得られ
る。該「化合物(V)」の使用量は、化合物R2-NH2および
有機アルミニウム試薬の混合物に対し、約1/5量が好ま
しい。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒中で行われる。該溶媒としては、化合物R2-NH2を活
性化する際に用いられた溶媒が好ましい。反応温度は、
通常、約0〜150 ℃、好ましくは約0〜25 ℃である。反
応時間は、通常約1〜48時間である。
【００４２】化合物(I)は、自体公知の分離手段、例え
ば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離、
精製することができる。化合物(I)が遊離体で得られた
場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に
よって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得
られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる
方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換す
ることができる。化合物(I)は、水和物であってもよ
く、非水和物であってもよい。該水和物としては、例え
ば、1水和物、1.5水和物および2水和物などが挙げられ
る。化合物(I)が光学活性体の混合物として得られる場
合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)
体または(S)体に分離することができる。化合物(I)は、
プロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグ
としては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に
よる反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち
酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)
に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こし
て化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロ
ドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、
アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物(I)の
アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルア
ミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ
レン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラ
ニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル
化、tert-ブチル化された化合物など）；化合物(I)の水
酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化され
た化合物（例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パル
ミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニ
ル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチル
カルボニル化された化合物など）；化合物(I)のカルボ
キシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化
合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニ
ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチル
アミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエス
テル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、
フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ
キソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオ
キシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化され
た化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自
体公知の方法によって本発明の化合物から製造すること
ができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広
川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁か
ら198頁に記載されているような、生理的条件で本発明
の化合物に変化するものであってもよい。化合物(I)は
同位元素（例、3H、14C、35S）などで標識されていても
よい。
ば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離、
精製することができる。化合物(I)が遊離体で得られた
場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に
よって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得
られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる
方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換す
ることができる。化合物(I)は、水和物であってもよ
く、非水和物であってもよい。該水和物としては、例え
ば、1水和物、1.5水和物および2水和物などが挙げられ
る。化合物(I)が光学活性体の混合物として得られる場
合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)
体または(S)体に分離することができる。化合物(I)は、
プロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグ
としては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に
よる反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち
酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)
に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こし
て化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロ
ドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、
アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物(I)の
アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルア
ミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ
レン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラ
ニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル
化、tert-ブチル化された化合物など）；化合物(I)の水
酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化され
た化合物（例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パル
ミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニ
ル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチル
カルボニル化された化合物など）；化合物(I)のカルボ
キシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化
合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニ
ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチル
アミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエス
テル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、
フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ
キソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオ
キシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化され
た化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自
体公知の方法によって本発明の化合物から製造すること
ができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広
川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁か
ら198頁に記載されているような、生理的条件で本発明
の化合物に変化するものであってもよい。化合物(I)は
同位元素（例、3H、14C、35S）などで標識されていても
よい。
【００４３】また、上記各反応において、原料化合物
が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を
有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に
用いられるような保護基が導入されたものであってもよ
く、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより
目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基とし
ては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキルカルボ
ニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミ
ル、フェニルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニ
ル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシ
カルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、
C7-14アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル
など）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これ
らの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-6アルキルカルボニル
（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、
ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度
である。カルボキシル基の保護基としては、例えば置換
されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルな
ど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。
これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-6アルキルカルボニ
ル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
ど）、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は1ないし3個程度である。水酸基の保護基としては、例
えば置換されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-
ブチルなど）、フェニル、C7-10アラルキル（例えば、
ベンジルなど）、C1-6アルキルカルボニル（例えば、ア
セチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルオキ
シカルボニル、C7-10アラルキルオキシカルボニル（例
えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フ
ラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、C1-6アルキル、フェニル、C7-10アラルキ
ル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし4個
程度である。また、保護基の導入および除去方法として
は、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミ
ストリー（J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社）に記載
の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば
酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで
処理する方法が用いられる。
が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を
有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に
用いられるような保護基が導入されたものであってもよ
く、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより
目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基とし
ては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキルカルボ
ニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミ
ル、フェニルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニ
ル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシ
カルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、
C7-14アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル
など）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これ
らの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-6アルキルカルボニル
（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、
ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度
である。カルボキシル基の保護基としては、例えば置換
されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルな
ど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。
これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-6アルキルカルボニ
ル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
ど）、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は1ないし3個程度である。水酸基の保護基としては、例
えば置換されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-
ブチルなど）、フェニル、C7-10アラルキル（例えば、
ベンジルなど）、C1-6アルキルカルボニル（例えば、ア
セチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルオキ
シカルボニル、C7-10アラルキルオキシカルボニル（例
えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フ
ラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、C1-6アルキル、フェニル、C7-10アラルキ
ル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし4個
程度である。また、保護基の導入および除去方法として
は、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミ
ストリー（J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社）に記載
の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば
酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで
処理する方法が用いられる。
【００４４】本発明の化合物(I)およびその塩（以下、
「本発明化合物」と略記することもある）は、優れたGn
RH拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口吸収性や
作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の面でも優
れている。哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウ
マ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）におい
て、GnRH受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌
を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによっ
て、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予
防・治療、およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病
の予防・治療に安全に用い得る。例えば、本発明化合物
は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガ
ン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン依存性ガンの
骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線
維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困
難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキ
ビ、禿頭症、アルツハイマー病（アルツハイマー病、ア
ルツハイマー型老年性痴呆症およびそれらの混合型）な
どの性ホルモン依存性疾患などの予防および（または）
治療に有用である。また、本発明化合物は、雄性および
雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤、月経周期調
節剤等）にも有用である。本発明化合物は、さらに男性
および女性の避妊薬として、さらに女性の排卵誘発剤と
して使用することができる。本発明化合物は、その休薬
後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用す
ることができる。また、性ホルモン非依存性でLH-RH感
受性である良性または悪性腫瘍などの予防・治療剤とし
ても用いることができる。また、本発明の化合物は過敏
性腸症候群の予防・治療剤および性ホルモン依存性ガン
術後再発予防剤（前立腺ガン術後再発予防剤、閉経前お
よび閉経後における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防
剤など、特に好ましくは閉経前における乳ガンまたは卵
巣ガン術後再発予防剤）としても用いることができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の
調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進などにも有
用である。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤とし
ても有用である。
「本発明化合物」と略記することもある）は、優れたGn
RH拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口吸収性や
作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の面でも優
れている。哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウ
マ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）におい
て、GnRH受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌
を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによっ
て、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予
防・治療、およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病
の予防・治療に安全に用い得る。例えば、本発明化合物
は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガ
ン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン依存性ガンの
骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線
維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困
難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキ
ビ、禿頭症、アルツハイマー病（アルツハイマー病、ア
ルツハイマー型老年性痴呆症およびそれらの混合型）な
どの性ホルモン依存性疾患などの予防および（または）
治療に有用である。また、本発明化合物は、雄性および
雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤、月経周期調
節剤等）にも有用である。本発明化合物は、さらに男性
および女性の避妊薬として、さらに女性の排卵誘発剤と
して使用することができる。本発明化合物は、その休薬
後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用す
ることができる。また、性ホルモン非依存性でLH-RH感
受性である良性または悪性腫瘍などの予防・治療剤とし
ても用いることができる。また、本発明の化合物は過敏
性腸症候群の予防・治療剤および性ホルモン依存性ガン
術後再発予防剤（前立腺ガン術後再発予防剤、閉経前お
よび閉経後における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防
剤など、特に好ましくは閉経前における乳ガンまたは卵
巣ガン術後再発予防剤）としても用いることができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の
調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進などにも有
用である。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤とし
ても有用である。
【００４５】本発明化合物は、酢酸リュープロレリンな
どのGnRH超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中
テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制する
ために用いることができる。本発明化合物は、酢酸リュ
ープロレリン（Leuprorelin）、ゴナドレリン（Gonador
elin）、ブセレリン（Buserelin）、トリプトレリン（T
riptorelin）、ゴセレリン（Goserelin）、ナファレリ
ン（Nafarelin）、ヒストレリン（Histrelin）、デスロ
レリン（Deslorelin）、メテレリン（Meterelin）、レ
シレリン（Lecirelin）などのGnRH超作動薬（好ましく
は酢酸リュープロレリン）と併用して用いることができ
る。また、本発明化合物は、ステロイド性または非ステ
ロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、
化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ
阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-
ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンド
ロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法
剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬
剤などの少なくとも一種と併用することも有効である。
該「化学療法剤」としては、イホスファミド（Ifosfami
de）、アドリアマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシ
ン（Peplomycin）、シスプラチン（Cisplatin）、シク
ロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、
メトレキセート（Methotrexate）、マイトマイシンC（M
itomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）な
どが挙げられる。該「ペプチド性GnRH拮抗薬」として
は、セトロレリクス（Cetrorelix）、ガニレリクス（Ga
nirelix）、アバレリクス（Abarelix）などの非経口投
与ペプチド性GnRH拮抗薬が挙げられる。該「副腎系アン
ドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ（C
17,20-lyase）阻害薬などが挙げられる。該「りん酸化
酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵素な
どが挙げられる。該「ホルモン療法剤」としては、抗エ
ストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、MPAなど）、アン
ドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤などが
挙げられる。
どのGnRH超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中
テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制する
ために用いることができる。本発明化合物は、酢酸リュ
ープロレリン（Leuprorelin）、ゴナドレリン（Gonador
elin）、ブセレリン（Buserelin）、トリプトレリン（T
riptorelin）、ゴセレリン（Goserelin）、ナファレリ
ン（Nafarelin）、ヒストレリン（Histrelin）、デスロ
レリン（Deslorelin）、メテレリン（Meterelin）、レ
シレリン（Lecirelin）などのGnRH超作動薬（好ましく
は酢酸リュープロレリン）と併用して用いることができ
る。また、本発明化合物は、ステロイド性または非ステ
ロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、
化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ
阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-
ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンド
ロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法
剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬
剤などの少なくとも一種と併用することも有効である。
該「化学療法剤」としては、イホスファミド（Ifosfami
de）、アドリアマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシ
ン（Peplomycin）、シスプラチン（Cisplatin）、シク
ロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、
メトレキセート（Methotrexate）、マイトマイシンC（M
itomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）な
どが挙げられる。該「ペプチド性GnRH拮抗薬」として
は、セトロレリクス（Cetrorelix）、ガニレリクス（Ga
nirelix）、アバレリクス（Abarelix）などの非経口投
与ペプチド性GnRH拮抗薬が挙げられる。該「副腎系アン
ドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ（C
17,20-lyase）阻害薬などが挙げられる。該「りん酸化
酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵素な
どが挙げられる。該「ホルモン療法剤」としては、抗エ
ストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、MPAなど）、アン
ドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤などが
挙げられる。
【００４６】該「細胞増殖因子（growth factors）」と
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受
容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙
げられ、具体的には、（1）EGF（epidermal growth fac
tor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質
（例、EGF、ハレグリン（HER2リガンド）など）、（2）
インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する
物質（例、インシュリン、IGF（insulin-like growth f
actor）-1、IGF-2など）、（3）FGF（fibroblast growt
h factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物
質（例、aFGF、bFGF、KGF（KeratindcyteGrowth Facto
r）、HGF（Hepatocyte Growth Factor）、FGF-10な
ど）、（4）その他の細胞増殖因子（例、CSF（colony s
timulating factor）、EPO（erythropoietin）、IL-2
（interleukin-2）、NGF(nerve growth factor)、PDGF
（platelet-derived growth factor）、TGFβ（transfo
rming growth factorβ）など）などが挙げられる。該
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因
子と結合能を有する受容体であればいかなるものであっ
てもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体
（HER2）、インシュリン受容体-1、インシュリン受容体
-2、 IGF受容体、FGF受容体-1またはFGF受容体-2などが
挙げられる。上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤と
しては、ハーセプチン（HER2レセプター抗体）などが挙
げられる。上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を
阻害する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、PD15
3035（Science 265 (5175) p1093, (1994)）などが挙げ
られる。
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受
容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙
げられ、具体的には、（1）EGF（epidermal growth fac
tor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質
（例、EGF、ハレグリン（HER2リガンド）など）、（2）
インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する
物質（例、インシュリン、IGF（insulin-like growth f
actor）-1、IGF-2など）、（3）FGF（fibroblast growt
h factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物
質（例、aFGF、bFGF、KGF（KeratindcyteGrowth Facto
r）、HGF（Hepatocyte Growth Factor）、FGF-10な
ど）、（4）その他の細胞増殖因子（例、CSF（colony s
timulating factor）、EPO（erythropoietin）、IL-2
（interleukin-2）、NGF(nerve growth factor)、PDGF
（platelet-derived growth factor）、TGFβ（transfo
rming growth factorβ）など）などが挙げられる。該
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因
子と結合能を有する受容体であればいかなるものであっ
てもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体
（HER2）、インシュリン受容体-1、インシュリン受容体
-2、 IGF受容体、FGF受容体-1またはFGF受容体-2などが
挙げられる。上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤と
しては、ハーセプチン（HER2レセプター抗体）などが挙
げられる。上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を
阻害する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、PD15
3035（Science 265 (5175) p1093, (1994)）などが挙げ
られる。
【００４７】また、細胞増殖因子またはその受容体の作
用を阻害する薬剤としてHER2阻害剤も挙げられる。HER2
阻害剤としては、HER2の活性（例、リン酸化活性）を阻
害する物質であれば、抗体、低分子化合物（合成化合
物、天然物）、アンチセンス、HER2リガンド、ハレグリ
ンまたはこれらの構造を一部修飾、改変したものの何れ
であってもよい。また、HER2レセプターを阻害すること
によりHER2活性を阻害する物質（例、HER2レセプター抗
体）であってもよい。HER2阻害作用を有する低分子化合
物としては、例えば、WO98/03505号に記載の化合物、具
体的には1-[3-[4-[2-((E)-2-フェニルエテニル)-4-オキ
サゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]-1,2,4-トリアゾ
ールなどが挙げられる。前立腺肥大症に対しては、GnRH
超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプ
チド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体
阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロ
イド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害
薬、りん酸化酵素阻害薬などの薬剤と本発明の化合物と
の併用が挙げられる。
用を阻害する薬剤としてHER2阻害剤も挙げられる。HER2
阻害剤としては、HER2の活性（例、リン酸化活性）を阻
害する物質であれば、抗体、低分子化合物（合成化合
物、天然物）、アンチセンス、HER2リガンド、ハレグリ
ンまたはこれらの構造を一部修飾、改変したものの何れ
であってもよい。また、HER2レセプターを阻害すること
によりHER2活性を阻害する物質（例、HER2レセプター抗
体）であってもよい。HER2阻害作用を有する低分子化合
物としては、例えば、WO98/03505号に記載の化合物、具
体的には1-[3-[4-[2-((E)-2-フェニルエテニル)-4-オキ
サゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]-1,2,4-トリアゾ
ールなどが挙げられる。前立腺肥大症に対しては、GnRH
超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプ
チド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体
阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロ
イド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害
薬、りん酸化酵素阻害薬などの薬剤と本発明の化合物と
の併用が挙げられる。
【００４８】前立腺癌に対しては、GnRH超作動薬、抗ア
ンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、イ
ホスファミド（Ifosfamide）、UFT、アドリアマイシン
（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シス
プラチン（Cisplatin）など〕、ペプチド性GnRH拮抗
薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド
脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、り
ん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、エストロゲン
剤（例、DSB、EMPなど）、抗アンドロゲン剤（例、CMA
など）など〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を
阻害する薬剤などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙
げられる。乳癌に対しては、GnRH超作動薬、抗エストロ
ゲン剤、化学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Cycl
ophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotr
exate）、アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマ
イシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxa
ntrone）など〕、ペプチド性GnRH拮抗薬、アロマターゼ
阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素
阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤（例、
Tamoxifenなど）、黄体ホルモン剤（例、MPAなど）、ア
ンドロゲン剤、エストロゲン剤など〕、細胞増殖因子ま
たはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発
明の化合物との併用が挙げられる。本発明の化合物と併
用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発
明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。
このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化
合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製
剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製
剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投
与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化し
て得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおい
ての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製
剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時
投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化
して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差を
おいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順
序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げら
れる。
ンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、イ
ホスファミド（Ifosfamide）、UFT、アドリアマイシン
（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シス
プラチン（Cisplatin）など〕、ペプチド性GnRH拮抗
薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド
脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、り
ん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、エストロゲン
剤（例、DSB、EMPなど）、抗アンドロゲン剤（例、CMA
など）など〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を
阻害する薬剤などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙
げられる。乳癌に対しては、GnRH超作動薬、抗エストロ
ゲン剤、化学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Cycl
ophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotr
exate）、アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマ
イシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxa
ntrone）など〕、ペプチド性GnRH拮抗薬、アロマターゼ
阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素
阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤（例、
Tamoxifenなど）、黄体ホルモン剤（例、MPAなど）、ア
ンドロゲン剤、エストロゲン剤など〕、細胞増殖因子ま
たはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発
明の化合物との併用が挙げられる。本発明の化合物と併
用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発
明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。
このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化
合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製
剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製
剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投
与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化し
て得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおい
ての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製
剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時
投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化
して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差を
おいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順
序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げら
れる。
【００４９】本発明化合物を上記の疾病に対して予防お
よび（または）治療剤として、または畜産もしくは水産
分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投
与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許
容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈
内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠な
どとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカ
プセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内な
どに投与してもよい。一日の投与量は、症状の程度；投
与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間
隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類など
によって異なり、本発明の目的を達成する限り、特に限
定されないが、前述の性ホルモン依存性ガン（例、前立
腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥
大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症などの治療
に用いる場合は、経口剤として、通常、哺乳動物１kg体
重あたり、有効成分（本発明化合物）を約0.01〜30 m
g、好ましくは約0.02〜10 mg、更に好ましくは0.1〜10m
g、最も好ましくは0.1〜5 mgを、通常1日1〜4回に分け
て投与する。畜産または水産分野で使用する場合の投与
量も上記に準ずるが、経口剤として、投与対象生物1 kg
体重あたり有効成分（本発明化合物）を約0.01〜30 m
g、好ましくは約0.1〜10 mgを、通常一日1〜3回に分け
て投与する。化合物(I)の本発明の医薬組成物中の含有
量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。
よび（または）治療剤として、または畜産もしくは水産
分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投
与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許
容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈
内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠な
どとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカ
プセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内な
どに投与してもよい。一日の投与量は、症状の程度；投
与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間
隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類など
によって異なり、本発明の目的を達成する限り、特に限
定されないが、前述の性ホルモン依存性ガン（例、前立
腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥
大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症などの治療
に用いる場合は、経口剤として、通常、哺乳動物１kg体
重あたり、有効成分（本発明化合物）を約0.01〜30 m
g、好ましくは約0.02〜10 mg、更に好ましくは0.1〜10m
g、最も好ましくは0.1〜5 mgを、通常1日1〜4回に分け
て投与する。畜産または水産分野で使用する場合の投与
量も上記に準ずるが、経口剤として、投与対象生物1 kg
体重あたり有効成分（本発明化合物）を約0.01〜30 m
g、好ましくは約0.1〜10 mgを、通常一日1〜3回に分け
て投与する。化合物(I)の本発明の医薬組成物中の含有
量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。
【００５０】上記薬学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、D-マンニトール、
デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げ
られる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好
適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例と
しては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げ
られる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マン
ニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミ
ノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン
などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、
グリセリン、D-マンニトールなどが挙げられる。上記緩
衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭
酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛
化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールな
どが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例え
ばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、
ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ
酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好
適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸など
が挙げられる。
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、D-マンニトール、
デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げ
られる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好
適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例と
しては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げ
られる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マン
ニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミ
ノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン
などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、
グリセリン、D-マンニトールなどが挙げられる。上記緩
衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭
酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛
化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールな
どが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例え
ばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、
ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ
酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好
適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸など
が挙げられる。
【００５１】本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、
安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の
方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができ
る。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物
とすることも可能である。本発明化合物を例えばヒトに
投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物と
して経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤）、非経口剤〔例、注射剤、点滴
剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤
（例、直腸坐剤、膣坐剤など）など〕が挙げられる。こ
れらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる
自体公知の方法により製造することができる。
安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の
方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができ
る。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物
とすることも可能である。本発明化合物を例えばヒトに
投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物と
して経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤）、非経口剤〔例、注射剤、点滴
剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤
（例、直腸坐剤、膣坐剤など）など〕が挙げられる。こ
れらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる
自体公知の方法により製造することができる。
【００５２】本発明化合物は分散剤（例、ツイーン（Tw
een）80（アトラスパウダー社製、米国）、HCO60（日光
ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤
（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルア
ルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マン
ニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水
性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コ
ーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶
解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤
とすることができる。経口剤とするには、自体公知の方
法に従い、本発明化合物を例えば賦形剤（例、乳糖、白
糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カル
シウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤
（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール 6000など）などを添加して圧縮成形し、
次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持
続性の目的のため自体公知の方法でコーティングするこ
とにより経口投与製剤とすることができる。そのコーテ
ィング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチ
レングリコール、ツイーン 80、プルロニック F68、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロー
スアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社
製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）およ
び色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いら
れる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との
間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中
間相を設けることもできる。
een）80（アトラスパウダー社製、米国）、HCO60（日光
ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤
（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルア
ルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マン
ニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水
性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コ
ーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶
解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤
とすることができる。経口剤とするには、自体公知の方
法に従い、本発明化合物を例えば賦形剤（例、乳糖、白
糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カル
シウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤
（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール 6000など）などを添加して圧縮成形し、
次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持
続性の目的のため自体公知の方法でコーティングするこ
とにより経口投与製剤とすることができる。そのコーテ
ィング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチ
レングリコール、ツイーン 80、プルロニック F68、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロー
スアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社
製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）およ
び色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いら
れる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との
間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中
間相を設けることもできる。
【００５３】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与
剤とすることができる。例えば、上記固状のものとして
は、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、グ
リコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース
など）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、
アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組
成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合と
ほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。半固状の
場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のも
のがよい。また、これらはいずれも、pH調節剤（例、炭
酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加
えてもよい。例えば坐剤とするには、自体公知の方法に
従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状あ
るいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用
いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド
〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベ
ル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオー
ル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あ
るいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）など
が挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエ
チレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル
基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与
剤とすることができる。例えば、上記固状のものとして
は、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、グ
リコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース
など）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、
アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組
成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合と
ほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。半固状の
場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のも
のがよい。また、これらはいずれも、pH調節剤（例、炭
酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加
えてもよい。例えば坐剤とするには、自体公知の方法に
従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状あ
るいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用
いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド
〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベ
ル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオー
ル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あ
るいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）など
が挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエ
チレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル
基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００５４】
【発明の実施の形態】以下に参考例、実施例、製剤例お
よび試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する
が、これによって本発明が限定されるものではない。1H
-NMRスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを
用いてバリアンGEMINI 200(200 MHz)型スペクトルメー
ター、日本電子（JEOL）LAMBDA300（300 MHz）型スペク
トルメーターあるいはブルッカ AM 500（500 MHz）型ス
ペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。
「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただ
し、収率は mol/mol％を示す。その他の、本明細書中で
記号は以下の意味を示す。 s ：シングレット d ：ダブレット t ：トリプレット dt ：ダブルトリプレット m ：マルチプレット br ：幅広い AIBN : 2,2-アゾビスイソブチロニトリル DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド NBS : N-ブロモスクシンイミド THF ：テトラヒドロフラン TFA ：トリフルオロ酢酸 Me ：メチル Et ：エチル Ph ：フェニル 室温とは、約15〜約25 ℃の範囲を示すが、特に厳密に
限定されるものではない。
よび試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する
が、これによって本発明が限定されるものではない。1H
-NMRスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを
用いてバリアンGEMINI 200(200 MHz)型スペクトルメー
ター、日本電子（JEOL）LAMBDA300（300 MHz）型スペク
トルメーターあるいはブルッカ AM 500（500 MHz）型ス
ペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。
「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただ
し、収率は mol/mol％を示す。その他の、本明細書中で
記号は以下の意味を示す。 s ：シングレット d ：ダブレット t ：トリプレット dt ：ダブルトリプレット m ：マルチプレット br ：幅広い AIBN : 2,2-アゾビスイソブチロニトリル DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド NBS : N-ブロモスクシンイミド THF ：テトラヒドロフラン TFA ：トリフルオロ酢酸 Me ：メチル Et ：エチル Ph ：フェニル 室温とは、約15〜約25 ℃の範囲を示すが、特に厳密に
限定されるものではない。
【００５５】
【実施例】参考例1
N-ベンジル[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-
3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-5-イル]-N,N-ジメチルメタンアミニウム ヨードの
製造
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-
3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-5-イル]-N,N-ジメチルメタンアミニウム ヨードの
製造
【化７】
N-(4-{5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジ
フルオロベンジル)-3-フェニル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニ
ル)-N'-エチルウレア（特開2001-278884号公報、WO00/5
6739号公報）(3.33 g, 5 mmol) をDMF(6 ml)に溶解し、
よう化メチル(0.62 ml, 10 mmol)を加え、60 ℃で1時間
半攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加えた。析
出物を酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄し、表題化
合物(4.01 g, 99%)を淡黄色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.77
(6H, brs), 3.25-3.30 (2H, m), 4.55 (2H, brs), 4.9-
5.3 (2H, br), 5.3-5.5 (2H, br), 6.2-6.3 (1H,m), 6.
94 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.2-7.6 (14H, m), 7.70 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 8.73 (1H, s). IR (KBr): 1711, 1667, 1537, 1470, 1316, 1225, 1032
cm-1. 元素分析 C38H36F2IN5O3S・1.5H2Oとして 計算値: C,54.68; H,4.71; N,8.39. 実測値: C,54.53; H,4.67; N,8.25. mp 185-187 ℃. 参考例２ 3-ブロモ-N-メチルプロパンアミドの製造
フルオロベンジル)-3-フェニル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニ
ル)-N'-エチルウレア（特開2001-278884号公報、WO00/5
6739号公報）(3.33 g, 5 mmol) をDMF(6 ml)に溶解し、
よう化メチル(0.62 ml, 10 mmol)を加え、60 ℃で1時間
半攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加えた。析
出物を酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄し、表題化
合物(4.01 g, 99%)を淡黄色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.77
(6H, brs), 3.25-3.30 (2H, m), 4.55 (2H, brs), 4.9-
5.3 (2H, br), 5.3-5.5 (2H, br), 6.2-6.3 (1H,m), 6.
94 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.2-7.6 (14H, m), 7.70 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 8.73 (1H, s). IR (KBr): 1711, 1667, 1537, 1470, 1316, 1225, 1032
cm-1. 元素分析 C38H36F2IN5O3S・1.5H2Oとして 計算値: C,54.68; H,4.71; N,8.39. 実測値: C,54.53; H,4.67; N,8.25. mp 185-187 ℃. 参考例２ 3-ブロモ-N-メチルプロパンアミドの製造
【化８】
3-ブロモプロピオン酸 (1.52 g, 10 mmol)をテトラヒド
ロフラン(20 ml)に溶解し、オキザリルクロリド(0.94 m
l, 11 mmol)とDMF(2滴)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン(20 ml)に溶
解し、トリエチルアミン(2.08 ml, 15 mmol)とメチルア
ミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(6ml, 12 mmol)を氷
冷下、加え、3時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸
エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、表題化合物(0.78 g, 47%)を淡黄色粉末として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.85
(3H, d, J = 4.6 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.4
-5.7 (1H, brm). 参考例３ 3-ブロモ-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
ロフラン(20 ml)に溶解し、オキザリルクロリド(0.94 m
l, 11 mmol)とDMF(2滴)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン(20 ml)に溶
解し、トリエチルアミン(2.08 ml, 15 mmol)とメチルア
ミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(6ml, 12 mmol)を氷
冷下、加え、3時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸
エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、表題化合物(0.78 g, 47%)を淡黄色粉末として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.85
(3H, d, J = 4.6 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.4
-5.7 (1H, brm). 参考例３ 3-ブロモ-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
【化９】
3-ブロモプロピオン酸(3.06 g, 20 mmol)とジメチルア
ミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(12 ml, 24 mmol)を
用いて、参考例２と同様の反応を行い表題化合物 (2.53
g, 70 %)をオレンジ色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97
(3H, s), 2.91 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.02 (3H, s), 3.
65 (2H, t, J = 7.2 Hz).
ミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(12 ml, 24 mmol)を
用いて、参考例２と同様の反応を行い表題化合物 (2.53
g, 70 %)をオレンジ色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97
(3H, s), 2.91 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.02 (3H, s), 3.
65 (2H, t, J = 7.2 Hz).
【００５６】参考例４
3-[(ベンジルオキシ)メチル]-1-メチルピロリジン-2-オ
ンの製造
ンの製造
【化１０】
ジイソプロピルアミン (3.08 ml, 22 mmol)のテトラヒ
ドロフラン(50 ml)溶液に、氷冷下、n-ブチルリチウム
のヘキサン溶液(1.6M)(13.75 ml, 22 mmol)を滴下し
た。0 ℃で30分間攪拌後、-78 ℃に冷却し、1-メチルピ
ロリジン-2-オン(1.98 g, 20 mmol)のTHF(20 ml)溶液を
滴下した。-78 ℃で30分攪拌後、さらにベンジルクロロ
メチルエーテル(3.76 g, 24 mmol)のTHF(30 ml)溶液を
滴下した。-78℃で1時間攪拌後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／ヘキ
サン；4／1)により精製し、表題化合物(4.14 g, 94 %)
を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.95-2.3 (2H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 2.85 (3H, s), 3.25-3.4 (2H, m), 3.6-3.8 (2H,
m), 4.45-4.6 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m). 参考例５ 3-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-2-オンの製
造
ドロフラン(50 ml)溶液に、氷冷下、n-ブチルリチウム
のヘキサン溶液(1.6M)(13.75 ml, 22 mmol)を滴下し
た。0 ℃で30分間攪拌後、-78 ℃に冷却し、1-メチルピ
ロリジン-2-オン(1.98 g, 20 mmol)のTHF(20 ml)溶液を
滴下した。-78 ℃で30分攪拌後、さらにベンジルクロロ
メチルエーテル(3.76 g, 24 mmol)のTHF(30 ml)溶液を
滴下した。-78℃で1時間攪拌後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／ヘキ
サン；4／1)により精製し、表題化合物(4.14 g, 94 %)
を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.95-2.3 (2H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 2.85 (3H, s), 3.25-3.4 (2H, m), 3.6-3.8 (2H,
m), 4.45-4.6 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m). 参考例５ 3-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-2-オンの製
造
【化１１】
3-[(ベンジルオキシ)メチル]-1-メチルピロリジン-2-オ
ン (4.14 g, 18.88 mmol)をメタノール(20 ml)に溶解
し、10%含水パラジウム炭素(1.04 g)を加え、水素雰囲
気下、室温で2時間攪拌した。パラジウム炭素を濾去
後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；10
／1)により精製し、表題化合物(1.55 g, 64 %)を無色油
状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.7-1.9 (1H, m), 2.05-2.25 (1H,
m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.25-3.45 (3H,
m), 3.65-3.95 (2H, m). 参考例６ 2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリン-2-イル)エチル メタ
ンスルホネートの製造
ン (4.14 g, 18.88 mmol)をメタノール(20 ml)に溶解
し、10%含水パラジウム炭素(1.04 g)を加え、水素雰囲
気下、室温で2時間攪拌した。パラジウム炭素を濾去
後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；10
／1)により精製し、表題化合物(1.55 g, 64 %)を無色油
状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.7-1.9 (1H, m), 2.05-2.25 (1H,
m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.25-3.45 (3H,
m), 3.65-3.95 (2H, m). 参考例６ 2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリン-2-イル)エチル メタ
ンスルホネートの製造
【化１２】
2,2'-イミノジエタノール(1.05 g, 10 mmol)を酢酸エチ
ル(30 ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(4.86 m
l, 35 mmol)とメタンスルホニルクロリド(2.40 ml, 31
mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。重曹水を加え、
酢酸エチル／THFで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物をジエチルエーテル
で洗浄し、トリメシレート体(2.16 g, 64 %)を無色結晶
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.99 (3H, s), 3.08 (6H, s), 3.66
(4H, t, J = 5.4 Hz),4.41 (4H, t, J = 5.4 Hz). 得られたトリメシレート体(1.83 g, 5.39 mmol)をTHF(2
00 ml)に懸濁し、氷冷下、n-ブチルリチウム(4.04 ml,
6.47 mmol)のヘキサン溶液(1.6 M)を滴下した。室温で2
時間攪拌後、n-ブチルリチウム(4.04 ml, 6.47 mmol)の
ヘキサン溶液(1.6 M)を追加し、さらに室温で2時間攪拌
した。重曹水を加え、酢酸エチル／THFで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸
エチル／ヘキサン；4／1)により精製し、表題化合物(0.
71 g, 54 %)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.3-2.5 (2H, m), 3.08 (3H, s),
3.17 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.35-3.5 (4H, m), 4.40
(2H, t, J = 5.2 Hz).
ル(30 ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(4.86 m
l, 35 mmol)とメタンスルホニルクロリド(2.40 ml, 31
mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。重曹水を加え、
酢酸エチル／THFで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物をジエチルエーテル
で洗浄し、トリメシレート体(2.16 g, 64 %)を無色結晶
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.99 (3H, s), 3.08 (6H, s), 3.66
(4H, t, J = 5.4 Hz),4.41 (4H, t, J = 5.4 Hz). 得られたトリメシレート体(1.83 g, 5.39 mmol)をTHF(2
00 ml)に懸濁し、氷冷下、n-ブチルリチウム(4.04 ml,
6.47 mmol)のヘキサン溶液(1.6 M)を滴下した。室温で2
時間攪拌後、n-ブチルリチウム(4.04 ml, 6.47 mmol)の
ヘキサン溶液(1.6 M)を追加し、さらに室温で2時間攪拌
した。重曹水を加え、酢酸エチル／THFで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸
エチル／ヘキサン；4／1)により精製し、表題化合物(0.
71 g, 54 %)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.3-2.5 (2H, m), 3.08 (3H, s),
3.17 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.35-3.5 (4H, m), 4.40
(2H, t, J = 5.2 Hz).
【００５７】参考例７
2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン
酸エチルエステルの製造
ル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン
酸エチルエステルの製造
【化１３】
2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン
酸エチルエステル(12.43 g)（特開2001-278884号公報、
WO00/56739号公報）のエタノール(315 ml)溶液に、2規
定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液(21ml)と50%含水-1
0%パラジウム／炭素(3.73 g)を加えて、水素雰囲気下1
時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を重曹水で中和
した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／
水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られ
た残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマ
トグラフィーに付し、標題化合物(11.44 g)を油状物と
して得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.30 (3H, br), 2.05 (3H,
s), 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.32
(3H, t, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.78 (2H, s),
4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10-4.23 (2H, br), 5.00
(2H, s), 6.66 (2H,d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, t, J
= 8.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.30 (1
H, m). IR(KBr): 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246
cm-1. 参考例８ 2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-〔4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェ
ニル〕チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
ル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン
酸エチルエステル(12.43 g)（特開2001-278884号公報、
WO00/56739号公報）のエタノール(315 ml)溶液に、2規
定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液(21ml)と50%含水-1
0%パラジウム／炭素(3.73 g)を加えて、水素雰囲気下1
時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を重曹水で中和
した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／
水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られ
た残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマ
トグラフィーに付し、標題化合物(11.44 g)を油状物と
して得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.30 (3H, br), 2.05 (3H,
s), 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.32
(3H, t, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.78 (2H, s),
4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10-4.23 (2H, br), 5.00
(2H, s), 6.66 (2H,d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, t, J
= 8.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.30 (1
H, m). IR(KBr): 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246
cm-1. 参考例８ 2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-〔4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェ
ニル〕チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１４】
参考例７の化合物(8.05 g)のピリジン(143 ml)溶液に氷
冷攪拌下、エチルイソシアネート(2.26 ml)を加えて徐
々に室温に戻し18時間攪拌した。溶媒を留去し、得られ
た残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマ
トグラフィーに付し、標題化合物(9.25 g)を油状物とし
て得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.26 (6H, m), 1.30 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 2.02 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.3 H
z), 3.26 (3H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 3.58 (2H, s),
4.11-4.26 (4H, m), 4.91-5.02 (1H, br), 5.00 (2H,
s), 6.71-6.82 (1H, br), 6.84 (2H, t, J = 7.7 Hz),
7.20-7.39 (5H, m). IR (KBr): 1721, 1593, 1541, 1472, 1408, 1310, 1231
cm-1. 参考例９ 2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-〔4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェ
ニル〕チオフェン-3-カルボン酸の製造
冷攪拌下、エチルイソシアネート(2.26 ml)を加えて徐
々に室温に戻し18時間攪拌した。溶媒を留去し、得られ
た残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマ
トグラフィーに付し、標題化合物(9.25 g)を油状物とし
て得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.26 (6H, m), 1.30 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 2.02 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.3 H
z), 3.26 (3H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 3.58 (2H, s),
4.11-4.26 (4H, m), 4.91-5.02 (1H, br), 5.00 (2H,
s), 6.71-6.82 (1H, br), 6.84 (2H, t, J = 7.7 Hz),
7.20-7.39 (5H, m). IR (KBr): 1721, 1593, 1541, 1472, 1408, 1310, 1231
cm-1. 参考例９ 2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-〔4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェ
ニル〕チオフェン-3-カルボン酸の製造
【化１５】
参考例８の化合物(19.9 g)のエタノール(472 ml)溶液に
２規定水酸化ナトリウム溶液(78.5 ml)を加えて60℃で5
時間攪拌した。室温に戻して1規定塩酸(157 ml)を加え
て溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール、トルエ
ンに溶解し再度溶媒を留去した。残渣に無水エタノール
(150 ml)を加え無機物を濾去した。濾液を濃縮乾固し、
得られた残渣を無水エーテルで微細化後、これを濾取、
乾燥することで標題化合物(18.2 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18
(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.55 (3H, s), 2.90 (2H, br),
3.18-3.39 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.54 (2H, br), 3.
92-4.30 (4H, m), 5.02 (2H, s), 6.82 (2H, t, J = 7.
9 Hz), 6.92-7.10(2H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.50-
7.71 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.27 (1H,s). IR (KBr): 2982, 1715, 1595, 1543, 1472, 1406, 1314
cm-1.
２規定水酸化ナトリウム溶液(78.5 ml)を加えて60℃で5
時間攪拌した。室温に戻して1規定塩酸(157 ml)を加え
て溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール、トルエ
ンに溶解し再度溶媒を留去した。残渣に無水エタノール
(150 ml)を加え無機物を濾去した。濾液を濃縮乾固し、
得られた残渣を無水エーテルで微細化後、これを濾取、
乾燥することで標題化合物(18.2 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18
(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.55 (3H, s), 2.90 (2H, br),
3.18-3.39 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.54 (2H, br), 3.
92-4.30 (4H, m), 5.02 (2H, s), 6.82 (2H, t, J = 7.
9 Hz), 6.92-7.10(2H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.50-
7.71 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.27 (1H,s). IR (KBr): 2982, 1715, 1595, 1543, 1472, 1406, 1314
cm-1.
【００５８】参考例１０
2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-4-(N-メチルアミノメチル)-5-(4-アミノフ
ェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
ル〕アミノ-4-(N-メチルアミノメチル)-5-(4-アミノフ
ェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１６】
参考例７と同様の反応に付し、4-(N-ベンジル-N-メチル
アミノメチル)-2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エ
トキシカルボニル〕アミノ-5-(4-ニトロフェニル)チオ
フェン-3-カルボン酸エチルエステル(14.0 g)（特開200
1-278884号公報、WO00/56739号公報）、2規定-塩化水素
／ジエチルエーテル溶液(22.4 ml)と50%含水-10%パラジ
ウム／炭素(4.2 g)から標題化合物(9.65 g)を油状物と
して得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, br), 1.32 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.78 (1H, s), 2.32 (3H, s), 3.65 (2H,
s), 3.78 (2H, s), 4.17-4.28 (4H, m), 4.95 (2H,s),
6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, t, J = 7.9 H
z), 7.16-7.28 (3H,m). IR (KBr): 2980, 1715, 1626, 1609, 1518, 1472, 140
8, 1298, 1244 cm-1. 参考例１１ 4-〔N-(2-エトキシエチル)-N-メチルアミノメチル〕-2-
〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-5-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボ
ン酸エチルエステルの製造
アミノメチル)-2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エ
トキシカルボニル〕アミノ-5-(4-ニトロフェニル)チオ
フェン-3-カルボン酸エチルエステル(14.0 g)（特開200
1-278884号公報、WO00/56739号公報）、2規定-塩化水素
／ジエチルエーテル溶液(22.4 ml)と50%含水-10%パラジ
ウム／炭素(4.2 g)から標題化合物(9.65 g)を油状物と
して得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, br), 1.32 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.78 (1H, s), 2.32 (3H, s), 3.65 (2H,
s), 3.78 (2H, s), 4.17-4.28 (4H, m), 4.95 (2H,s),
6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, t, J = 7.9 H
z), 7.16-7.28 (3H,m). IR (KBr): 2980, 1715, 1626, 1609, 1518, 1472, 140
8, 1298, 1244 cm-1. 参考例１１ 4-〔N-(2-エトキシエチル)-N-メチルアミノメチル〕-2-
〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-5-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボ
ン酸エチルエステルの製造
【化１７】
参考例１０の化合物(2.36 g)のDMF溶液(46.8 ml)に2-エ
トキシエチルクロリド(1.02 g)、N-エチルジイソプロピ
ルアミン(2.01 ml)、よう化カリウム(1.55 g)を加えて7
0℃で24時間攪拌した。反応液を酢酸エチル／水で分配
し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をNH-シリカゲル
（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、標
題化合物(2.38 g)を油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.12-
1.26 (3H, br), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.04 (3H,
s), 2.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.36 (2H, t,J = 6.4
Hz), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.58 (2H, s), 3.78
(2H, s), 4.20(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.10-4.21 (2H.
m), 5.00 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.84
(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.1
9-7.31 (1H, m). IR (KBr): 1721, 1626, 1593, 1522, 1472, 1300 cm-1. 参考例１２ 2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-4-〔N-(2-エトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-〔4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェ
ニル〕チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
トキシエチルクロリド(1.02 g)、N-エチルジイソプロピ
ルアミン(2.01 ml)、よう化カリウム(1.55 g)を加えて7
0℃で24時間攪拌した。反応液を酢酸エチル／水で分配
し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をNH-シリカゲル
（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、標
題化合物(2.38 g)を油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.12-
1.26 (3H, br), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.04 (3H,
s), 2.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.36 (2H, t,J = 6.4
Hz), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.58 (2H, s), 3.78
(2H, s), 4.20(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.10-4.21 (2H.
m), 5.00 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.84
(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.1
9-7.31 (1H, m). IR (KBr): 1721, 1626, 1593, 1522, 1472, 1300 cm-1. 参考例１２ 2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル〕アミノ-4-〔N-(2-エトキシエチル)-N-メチルアミノ
メチル〕-5-〔4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェ
ニル〕チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１８】
参考例８と同様の反応に付し、参考例１１の化合物(2.2
g)、ピリジン(38 ml)、エチルイソシアネート(0.6 ml)
から標題化合物(1.83 g)を油状物として得た。 1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.14
(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.32 (6H, m), 2.02 (3H,
s), 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.19-3.28 (2H,m), 3.
30-3.44 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.11-4.24 (4H, m),
4.37 (1H, br),5.00 (2H, s), 5.20 (1H, br), 6.84 (2
H, t, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, br), 7.19-7.35 (4H,
m). IR (KBr): 1715, 1593, 1539, 1472, 1379, 1308 cm-1.
g)、ピリジン(38 ml)、エチルイソシアネート(0.6 ml)
から標題化合物(1.83 g)を油状物として得た。 1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.14
(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.32 (6H, m), 2.02 (3H,
s), 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.19-3.28 (2H,m), 3.
30-3.44 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.11-4.24 (4H, m),
4.37 (1H, br),5.00 (2H, s), 5.20 (1H, br), 6.84 (2
H, t, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, br), 7.19-7.35 (4H,
m). IR (KBr): 1715, 1593, 1539, 1472, 1379, 1308 cm-1.
【００５９】参考例１３
エチル4-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-2-[(2,6-
ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-
(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)チオ
フェン-3-カルボキシレートの製造
ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-
(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)チオ
フェン-3-カルボキシレートの製造
【化１９】
5-(4-アミノフェニル)-4-(N-ベンジル-N-メチルアミノ
メチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカ
ルボニル]アミノチオフェン-3-カルボン酸エチルエステ
ル（特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）(6.32
g, 10.64mmol)を用いて、参考例８と同様の反応を行い
表題化合物 (6.57g, 93%)を無色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.09-1.25 (3H, br), 1.89 (3H,
s), 3.20 (2H, s), 3.24-3.37 (2H, m), 3.64 (2H,
s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.12-4.28 (2H, br),
4.88 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.63 (1H, br), 6.78
(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.07-7.40 (10H, m). IR (KBr): 3331, 2980, 1721, 1661, 1593, 1541, 147
2, 1406, 1310 cm-1. 参考例１４ N-(4-{5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジ
フルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニ
ル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
メチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカ
ルボニル]アミノチオフェン-3-カルボン酸エチルエステ
ル（特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）(6.32
g, 10.64mmol)を用いて、参考例８と同様の反応を行い
表題化合物 (6.57g, 93%)を無色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.09-1.25 (3H, br), 1.89 (3H,
s), 3.20 (2H, s), 3.24-3.37 (2H, m), 3.64 (2H,
s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.12-4.28 (2H, br),
4.88 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.63 (1H, br), 6.78
(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.07-7.40 (10H, m). IR (KBr): 3331, 2980, 1721, 1661, 1593, 1541, 147
2, 1406, 1310 cm-1. 参考例１４ N-(4-{5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジ
フルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニ
ル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化２０】
4-(2-メトキシエトキシ)アニリン(8.72 g, 52.1 mmol)
をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチル
アルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(48.3 ml,
47.34 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さらに
参考例１３の化合物(5.25 g, 7.89 mmol)のジクロロメ
タン(50 ml)溶液を加え、室温で16時間攪拌した。重曹
水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢
酸エチル)により精製し、さらに酢酸エチル／メタノー
ルから再結晶し、表題化合物(4.52 g, 77 %)を無色結晶
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05
(3H, s), 3.25-3.4 (2H,m), 3.45 (3H, s), 3.56 (2H,
s), 3.7-3.8 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.1-4.2 (2H,
m), 4.6-4.7(1H, m), 5.35 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.
91 (2H, t, J = 8.2Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz),
7.15-7.3 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68
(2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 1659, 1514, 1244, 1123, 1063, 1038, 928,
835 cm-1. mp 114-116℃. 参考例１５ N-(4-{5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジ
フルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチル
アルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(48.3 ml,
47.34 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さらに
参考例１３の化合物(5.25 g, 7.89 mmol)のジクロロメ
タン(50 ml)溶液を加え、室温で16時間攪拌した。重曹
水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢
酸エチル)により精製し、さらに酢酸エチル／メタノー
ルから再結晶し、表題化合物(4.52 g, 77 %)を無色結晶
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05
(3H, s), 3.25-3.4 (2H,m), 3.45 (3H, s), 3.56 (2H,
s), 3.7-3.8 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.1-4.2 (2H,
m), 4.6-4.7(1H, m), 5.35 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.
91 (2H, t, J = 8.2Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz),
7.15-7.3 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68
(2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 1659, 1514, 1244, 1123, 1063, 1038, 928,
835 cm-1. mp 114-116℃. 参考例１５ N-(4-{5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジ
フルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化２１】
参考例１３の化合物(333 mg, 0.5 mmol) を用いて、参
考例１４と同様の反応を行い表題化合物 (162 mg, 48%)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04
(3H, s), 3.30 (2H, dq,J = 5.5, 7.2 Hz), 3.55 (2H,
s), 3.87 (2H, s), 4.81 (1H, t, J = 5.5 Hz),5.35 (2
H, s), 6.58 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1
5-7.30 (10H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65(2
H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 3318, 1717, 1672, 1591, 1553, 1472, 131
8, 1236 cm-1.
考例１４と同様の反応を行い表題化合物 (162 mg, 48%)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04
(3H, s), 3.30 (2H, dq,J = 5.5, 7.2 Hz), 3.55 (2H,
s), 3.87 (2H, s), 4.81 (1H, t, J = 5.5 Hz),5.35 (2
H, s), 6.58 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1
5-7.30 (10H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65(2
H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 3318, 1717, 1672, 1591, 1553, 1472, 131
8, 1236 cm-1.
【００６０】参考例１６
メチル6-(ブロモメチル)ニコチネートの製造
【化２２】
メチル 6-メチルニコチネート(1.05 g, 10 mmol)を酢酸
エチル(50 ml)に溶解し、NBS(3.56 g, 20 mmol)とAIBN
(329 mg, 2 mmol)を加えた。80℃で3時間攪拌後、重曹
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸
エチル／ヘキサン；1／4)により精製し、表題化合物(68
2 mg, 28%)をオレンジ色アモルファスとして得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.53
(1H, d, J = 8.2 Hz),8.30 (2H, dd, J = 1.8, 8.2 H
z), 9.17 (1H, d, J = 1.8 Hz). 参考例１７ エチル 2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボ
ニル)アミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミ
ノ}フェニル)-4-[(メチルアミノ)メチル]チオフェン-3-
カルボキシレートの製造
エチル(50 ml)に溶解し、NBS(3.56 g, 20 mmol)とAIBN
(329 mg, 2 mmol)を加えた。80℃で3時間攪拌後、重曹
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸
エチル／ヘキサン；1／4)により精製し、表題化合物(68
2 mg, 28%)をオレンジ色アモルファスとして得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.53
(1H, d, J = 8.2 Hz),8.30 (2H, dd, J = 1.8, 8.2 H
z), 9.17 (1H, d, J = 1.8 Hz). 参考例１７ エチル 2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボ
ニル)アミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミ
ノ}フェニル)-4-[(メチルアミノ)メチル]チオフェン-3-
カルボキシレートの製造
【化２３】
参考例１３の化合物(7.47 g, 11.2 mmol) を用いて、参
考例７と同様の反応を行い表題化合物(3.57 g, 55%)を
黄色粉末として得た。 参考例１８ エチル2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニ
ル)アミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}
フェニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]
メチル}チオフェン-3-カルボキシレートの製造
考例７と同様の反応を行い表題化合物(3.57 g, 55%)を
黄色粉末として得た。 参考例１８ エチル2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニ
ル)アミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}
フェニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]
メチル}チオフェン-3-カルボキシレートの製造
【化２４】
参考例１７の化合物(3.57 g, 6.21 mmol) と2-クロロメ
チルピリジン塩酸塩(1.53 g, 9.32 mmol)を用いて、後
述の実施例４と同様の反応を行い表題化合物(4.68 g, D
MFを含む)を黄色油状物として得た。
チルピリジン塩酸塩(1.53 g, 9.32 mmol)を用いて、後
述の実施例４と同様の反応を行い表題化合物(4.68 g, D
MFを含む)を黄色油状物として得た。
【００６１】参考例１９
2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)ア
ミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェ
ニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチ
ル}チオフェン-3-カルボン酸の製造
ミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェ
ニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチ
ル}チオフェン-3-カルボン酸の製造
【化２５】
参考例１８の化合物(4.68 g, DMFを含む) と2規定水酸
化ナトリウム(8.75 ml,17.5 mmol)を用いて、参考例９
と同様の反応を行い表題化合物(2.35 g, 59%, 2steps)
を淡黄色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.0-1.4 (6H, m), 2.36 (3H, s),
3.2-3.4 (2H, m), 3.7-4.3 (6H, m), 5.05 (2H, s), 6.
45 (1H, s), 6.7-7.7 (11H, m), 8.45-8.5 (1H, m). 参考例２０ エチル 2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパネートおよ
びエチル 2-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパネートの
製造
化ナトリウム(8.75 ml,17.5 mmol)を用いて、参考例９
と同様の反応を行い表題化合物(2.35 g, 59%, 2steps)
を淡黄色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.0-1.4 (6H, m), 2.36 (3H, s),
3.2-3.4 (2H, m), 3.7-4.3 (6H, m), 5.05 (2H, s), 6.
45 (1H, s), 6.7-7.7 (11H, m), 8.45-8.5 (1H, m). 参考例２０ エチル 2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパネートおよ
びエチル 2-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパネートの
製造
【化２６】
テトラゾール(2.80 g, 40 mmol)と2-ブロモプロピオン
酸エチル(5.71 ml, 44mmol)をアセトニトリル(80 ml)に
溶解し、炭酸カリウム(8.29 g, 60 mmol)を加えた。室
温で4日間攪拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回
抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、表題化合物(7.08 g, quant.)を無色油状物
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.9-2.05 (6H, m), 3.7-3.85 (6H,
m), 5.5-5.6 (1H, m), 5.65-5.75 (1H, m), 8.56 (1H,
s), 8.81 (1H, s). 参考例２１ 2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(1)およ
び2-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパン-1-オール(2)
の製造
酸エチル(5.71 ml, 44mmol)をアセトニトリル(80 ml)に
溶解し、炭酸カリウム(8.29 g, 60 mmol)を加えた。室
温で4日間攪拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回
抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、表題化合物(7.08 g, quant.)を無色油状物
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.9-2.05 (6H, m), 3.7-3.85 (6H,
m), 5.5-5.6 (1H, m), 5.65-5.75 (1H, m), 8.56 (1H,
s), 8.81 (1H, s). 参考例２１ 2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(1)およ
び2-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパン-1-オール(2)
の製造
【化２７】
水素化リチウムアルミニウム (2.28 g, 60 mmol)をTHF
(60 ml)に懸濁し、エチル 2-(1H-テトラゾール-1-イル)
プロパネートおよびエチル 2-(2H-テトラゾール-2-イ
ル)プロパネート(7.08 g, 40 mmol) のTHF (60 ml) 溶
液を、氷冷下、滴下した。0℃で1時間攪拌後、水(2.3 m
l)、1規定水酸化ナトリウム(2.3 ml)、水(6.9 ml)を順
次滴下した。不溶物をセライトでろ去後、ろ液を濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液；酢酸エチルメタノール；1／0から20／1)により精製
し、表題化合物(1-イル体)(1.74 g, 34%)と表題化合物
(2-イル体)(1.29 g, 25%)を各々無色油状物として得
た。 1-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.68 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.4-2.
5 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 8.70
(1H, s). 2-イル体(2)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.67 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.34
(1H, t, J = 6.6 Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 4.95-5.15 (1
H, m), 8.54 (1H, s).
(60 ml)に懸濁し、エチル 2-(1H-テトラゾール-1-イル)
プロパネートおよびエチル 2-(2H-テトラゾール-2-イ
ル)プロパネート(7.08 g, 40 mmol) のTHF (60 ml) 溶
液を、氷冷下、滴下した。0℃で1時間攪拌後、水(2.3 m
l)、1規定水酸化ナトリウム(2.3 ml)、水(6.9 ml)を順
次滴下した。不溶物をセライトでろ去後、ろ液を濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液；酢酸エチルメタノール；1／0から20／1)により精製
し、表題化合物(1-イル体)(1.74 g, 34%)と表題化合物
(2-イル体)(1.29 g, 25%)を各々無色油状物として得
た。 1-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.68 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.4-2.
5 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 8.70
(1H, s). 2-イル体(2)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.67 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.34
(1H, t, J = 6.6 Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 4.95-5.15 (1
H, m), 8.54 (1H, s).
【００６２】参考例２２
エチル 2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパネー
トおよびエチル 2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プ
ロパネートの製造
トおよびエチル 2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プ
ロパネートの製造
【化２８】
1,2,3-トリアゾール(1.38 g, 20 mmol) と2-ブロモプロ
ピオン酸エチル(3.90ml, 30 mmol)を用いて、参考例２
０と同様の反応を行い表題化合物(3.43 g, quant., DMF
を含む)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.2-1.35 (3H, m), 1.85 (1.5H, d,
J = 7.5 Hz), 1.91 (1.5H, d, J = 7.5 Hz), 4.15-4.3
(2H, m), 5.42 (1H, q, J = 7.5 Hz), 5.50 (1H, q, J
= 7.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.74 (1H, s). 参考例２３ 2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール
(1)および2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロパン-
1-オール(2) の製造
ピオン酸エチル(3.90ml, 30 mmol)を用いて、参考例２
０と同様の反応を行い表題化合物(3.43 g, quant., DMF
を含む)を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.2-1.35 (3H, m), 1.85 (1.5H, d,
J = 7.5 Hz), 1.91 (1.5H, d, J = 7.5 Hz), 4.15-4.3
(2H, m), 5.42 (1H, q, J = 7.5 Hz), 5.50 (1H, q, J
= 7.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.74 (1H, s). 参考例２３ 2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール
(1)および2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロパン-
1-オール(2) の製造
【化２９】
エチル 2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパネー
トおよびエチル 2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プ
ロパネート(3.43 g, DMFを含む) と水素化リチウムアル
ミニウム (1.14 g, 30 mmol)を用いて、参考例２１と同
様の反応を行い表題化合物(1-イル体)(1.03 g, 41%)と
表題化合物(2-イル体)(0.57 g, 22%)を各々無色油状物
として得た。 1-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59
(1H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.6
5-4.85 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, s). 2-イル体(2)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.85
(1H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.7
-4.9 (1H, m), 7.64 (2H, s). 参考例２４ 2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル]アミノ-4-[N-(2-エトキシエチル)-N-メチルアミノメ
チル]-5-[4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェニル]
チオフェン-3-カルボン酸の製造
トおよびエチル 2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プ
ロパネート(3.43 g, DMFを含む) と水素化リチウムアル
ミニウム (1.14 g, 30 mmol)を用いて、参考例２１と同
様の反応を行い表題化合物(1-イル体)(1.03 g, 41%)と
表題化合物(2-イル体)(0.57 g, 22%)を各々無色油状物
として得た。 1-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59
(1H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.6
5-4.85 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, s). 2-イル体(2)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.85
(1H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.7
-4.9 (1H, m), 7.64 (2H, s). 参考例２４ 2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニ
ル]アミノ-4-[N-(2-エトキシエチル)-N-メチルアミノメ
チル]-5-[4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェニル]
チオフェン-3-カルボン酸の製造
【化３０】
参考例９と同様の反応に付し、参考例１２の化合物(10.
96 g)から標題化合物(9.89 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.14
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.5
7 (3H, s), 2.62-3.10 (2H, br), 3.18-3.43 (4H, m),
3.58 (2H, brs), 4.01 (2H, brs), 4.09-4.24 (2H, m),
5.04 (2H, s), 6.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.95-7.07
(2H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.56-7.70(2H, m), 9.1
2 (1H, s), 9.44 (1H, s). IR (KBr): 1713, 1599, 1539, 1472, 1404, 1312 cm-1.
96 g)から標題化合物(9.89 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.14
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.5
7 (3H, s), 2.62-3.10 (2H, br), 3.18-3.43 (4H, m),
3.58 (2H, brs), 4.01 (2H, brs), 4.09-4.24 (2H, m),
5.04 (2H, s), 6.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.95-7.07
(2H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.56-7.70(2H, m), 9.1
2 (1H, s), 9.44 (1H, s). IR (KBr): 1713, 1599, 1539, 1472, 1404, 1312 cm-1.
【００６３】実施例１
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[メチルアミノ]
メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N-エチ
ルウレアの製造
メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N-エチ
ルウレアの製造
【化３１】
参考例７と同様の反応に付し、N-{4-[5-{[ベンジル(メ
チル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4
-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N-エチルウレア（特
開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）(1.12 g)と2
規定−塩化水素／ジエチルエーテル溶液(0.76 ml)と50%
含水-10%パラジウム／炭素(336 mg)から標題化合物(791
mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.34
(3H, s), 3.15-3.29 (2H, m), 3.78 (2H, s), 5.02 (1
H, t, J = 5.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t,J =
8.1 Hz), 7.10 (1H, s), 7.23-7.37 (8H, m), 7.41-7.6
0 (3H, m). IR (KBr): 2975, 1713, 1669, 1593, 1534, 1472, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C30H27N5O3SF2・1.0H2Oとして 計算値：C,60.70; H,4.92; N,11.80. 実測値：C,61.01; H,5.03; N,11.91. 実施例２ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレアの製造
チル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4
-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N-エチルウレア（特
開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）(1.12 g)と2
規定−塩化水素／ジエチルエーテル溶液(0.76 ml)と50%
含水-10%パラジウム／炭素(336 mg)から標題化合物(791
mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.34
(3H, s), 3.15-3.29 (2H, m), 3.78 (2H, s), 5.02 (1
H, t, J = 5.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t,J =
8.1 Hz), 7.10 (1H, s), 7.23-7.37 (8H, m), 7.41-7.6
0 (3H, m). IR (KBr): 2975, 1713, 1669, 1593, 1534, 1472, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C30H27N5O3SF2・1.0H2Oとして 計算値：C,60.70; H,4.92; N,11.80. 実測値：C,61.01; H,5.03; N,11.91. 実施例２ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレアの製造
【化３２】
参考例１の化合物(1.60 g, 2 mmol)と2-メトキシエチル
アミン(0.74 g, 10 mmol)をDMF(10 ml)に溶解し、N,N-
ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml, 3 mmol)を加
え、100℃で１時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メ
タノール／トリエチルアミン；40／2／1)により精製
し、さらにジクロロメタン／メタノールから再結晶し、
表題化合物(463 mg, 37 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71
(2H, t, J = 5.4 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.26 (3H,
s), 3.40 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.87 (2H, s), 5.15-
5.25 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.85-6.9 (2H, m), 6.92
(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1667, 1472, 1236, 1034, 733 cm-1. 元素分析 C32H31F2N5O4S・0.2H2Oとして 計算値: C,61.66; H,5.08; N,11.24. 実測値: C,61.40; H,4.98; N,11.04. mp 221-223℃. 実施例３ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレアの製造
アミン(0.74 g, 10 mmol)をDMF(10 ml)に溶解し、N,N-
ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml, 3 mmol)を加
え、100℃で１時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メ
タノール／トリエチルアミン；40／2／1)により精製
し、さらにジクロロメタン／メタノールから再結晶し、
表題化合物(463 mg, 37 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71
(2H, t, J = 5.4 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.26 (3H,
s), 3.40 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.87 (2H, s), 5.15-
5.25 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.85-6.9 (2H, m), 6.92
(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1667, 1472, 1236, 1034, 733 cm-1. 元素分析 C32H31F2N5O4S・0.2H2Oとして 計算値: C,61.66; H,5.08; N,11.24. 実測値: C,61.40; H,4.98; N,11.04. mp 221-223℃. 実施例３ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレアの製造
【化３３】
参考例１の化合物(1.60 g, 2 mmol)と2-エトキシエチル
アミン(1.78 g, 20 mmol)を用いて、実施例２と同様の
反応を行い表題化合物 (396 mg, 31 %)を無色結晶とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-
2.75 (2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.42 (2H, q, J =
7.0 Hz), 3.88 (2H, s), 5.29 (1H, t, J = 5.4 Hz),
5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.85-7.0
(2H, m), 7.2-7.35 (6H, m), 7.45-7.6 (3H, m). IR (KBr): 1715, 1669, 1534, 1472, 1236, 1034, 733
cm-1. 元素分析 C33H33F2N5O4Sとして 計算値: C,62.55; H,5.25; N,11.05. 実測値: C,62.27; H,5.16; N,11.06. mp 211-213℃.
アミン(1.78 g, 20 mmol)を用いて、実施例２と同様の
反応を行い表題化合物 (396 mg, 31 %)を無色結晶とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-
2.75 (2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.42 (2H, q, J =
7.0 Hz), 3.88 (2H, s), 5.29 (1H, t, J = 5.4 Hz),
5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.85-7.0
(2H, m), 7.2-7.35 (6H, m), 7.45-7.6 (3H, m). IR (KBr): 1715, 1669, 1534, 1472, 1236, 1034, 733
cm-1. 元素分析 C33H33F2N5O4Sとして 計算値: C,62.55; H,5.25; N,11.05. 実測値: C,62.27; H,5.16; N,11.06. mp 211-213℃.
【００６４】実施例４
エチル3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチ
ルアミノ)カルボミル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-
3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]プロパナートの製
造
ルアミノ)カルボミル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-
3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]プロパナートの製
造
【化３４】
実施例１の化合物(576 mg, 1 mmol)をDMF(4 ml)に溶解
し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml, 1.5 mm
ol)と3-ブロモプロピオン酸エチル(0.15 ml, 1.2 mmol)
を加え、50-60℃で16時間攪拌した。重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタ
ノール；40／1)により精製し、さらにジクロロメタン／
メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合
物(389 mg, 58 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.37 (2H, t, J
= 6.4 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.2-3.4(2H,
m), 3.78 (2H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.7-4.
8 (1H, s), 5.37 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.92 (2H,
t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1669, 1532, 1472, 1236, 1034, 733
cm-1. 元素分析 C35H35F2N5O5S・0.5H2Oとして 計算値: C,61.39; H,5.30; N,10.23. 実測値: C,61.09; H,5.10; N, 9.96. mp 198-200℃. 実施例５ エチル [{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-
3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]アセテートの製造
し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml, 1.5 mm
ol)と3-ブロモプロピオン酸エチル(0.15 ml, 1.2 mmol)
を加え、50-60℃で16時間攪拌した。重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタ
ノール；40／1)により精製し、さらにジクロロメタン／
メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合
物(389 mg, 58 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.37 (2H, t, J
= 6.4 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.2-3.4(2H,
m), 3.78 (2H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.7-4.
8 (1H, s), 5.37 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.92 (2H,
t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1669, 1532, 1472, 1236, 1034, 733
cm-1. 元素分析 C35H35F2N5O5S・0.5H2Oとして 計算値: C,61.39; H,5.30; N,10.23. 実測値: C,61.09; H,5.10; N, 9.96. mp 198-200℃. 実施例５ エチル [{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-
3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]アセテートの製造
【化３５】
実施例１の化合物(1.09 g, 1.8 mmol)とブロモ酢酸エチ
ル(0.24 ml, 2.16 mmol)を用いて、実施例４と同様の反
応を行い表題化合物 (0.96 g, 81 %)を無色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 3.2-3.4 (2H,
m), 3.37 (2H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.03
(2H, s), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.44 (1H,
s), 6.92 (2H, t, J =8.0 Hz), 7.25-7.55 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1472, 1460, 1316, 1236, 103
6, 789, 735 cm-1. 元素分析 C34H33F2N5O5S・0.2H2O として 計算値: C,61.38; H,5.06; N,10.53. 実測値: C,61.18; H,5.16; N,10.51. mp 208-209℃. 実施例６ エチル 4-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エ
チルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキ
ソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]ブタナートの
製造
ル(0.24 ml, 2.16 mmol)を用いて、実施例４と同様の反
応を行い表題化合物 (0.96 g, 81 %)を無色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 3.2-3.4 (2H,
m), 3.37 (2H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.03
(2H, s), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.44 (1H,
s), 6.92 (2H, t, J =8.0 Hz), 7.25-7.55 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1472, 1460, 1316, 1236, 103
6, 789, 735 cm-1. 元素分析 C34H33F2N5O5S・0.2H2O として 計算値: C,61.38; H,5.06; N,10.53. 実測値: C,61.18; H,5.16; N,10.51. mp 208-209℃. 実施例６ エチル 4-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エ
チルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキ
ソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]ブタナートの
製造
【化３６】
実施例１の化合物(2.0 g, 3.47 mmol)と4-ブロモ-n-酪
酸エチル(0.60 ml, 4.16 mmol)を用いて、実施例４と同
様の反応を行い表題化合物 (1.82g, 76%)を無色結晶と
して得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 2.07 (3H,
s), 2.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.40 (2H, t, J= 7.4
Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.05 (2H, q, J
= 7.2 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.42 (1
H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.6 (10H,
m). IR (KBr): 1717, 1667, 1472, 1236, 1032, 735 cm-1. 元素分析 C36H37F2N5O5Sとして 計算値: C,62.69; H,5.41; N,10.15. 実測置: C;62.29; H,5.37; N,10.15. mp 203-204℃.
酸エチル(0.60 ml, 4.16 mmol)を用いて、実施例４と同
様の反応を行い表題化合物 (1.82g, 76%)を無色結晶と
して得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 2.07 (3H,
s), 2.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.40 (2H, t, J= 7.4
Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.05 (2H, q, J
= 7.2 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.42 (1
H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.6 (10H,
m). IR (KBr): 1717, 1667, 1472, 1236, 1032, 735 cm-1. 元素分析 C36H37F2N5O5Sとして 計算値: C,62.69; H,5.41; N,10.15. 実測置: C;62.29; H,5.37; N,10.15. mp 203-204℃.
【００６５】実施例７
N-{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}-N-メチル-β-アラニンの製造
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}-N-メチル-β-アラニンの製造
【化３７】
実施例４の化合物(500 mg, 0.74 mmol)をエタノール(20
ml)とテトラヒドロフラン(10 ml)の混液に溶解し、1規
定水酸化ナトリウム水溶液(1 ml, 1 mmol)を加え、室温
で16時間攪拌した。氷冷下、1規定塩酸(1 ml)を加え、
析出物を水、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(144 mg,
30 %)を茶色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 H
z), 2.36 (3H, s), 2.3-2.4 (2H, m), 2.55-2.65 (2H,
m), 3.2-3.3 (2H, m), 4.00 (2H, s), 5.34(2H, s), 5.
85-5.95 (1H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.6 (10H,
m), 8.37 (1H, s). IR (KBr): 1709, 1667, 1537, 1472, 1316, 1236, 1032
cm-1. 実施例８ [{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]酢酸の製造
ml)とテトラヒドロフラン(10 ml)の混液に溶解し、1規
定水酸化ナトリウム水溶液(1 ml, 1 mmol)を加え、室温
で16時間攪拌した。氷冷下、1規定塩酸(1 ml)を加え、
析出物を水、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(144 mg,
30 %)を茶色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 H
z), 2.36 (3H, s), 2.3-2.4 (2H, m), 2.55-2.65 (2H,
m), 3.2-3.3 (2H, m), 4.00 (2H, s), 5.34(2H, s), 5.
85-5.95 (1H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.6 (10H,
m), 8.37 (1H, s). IR (KBr): 1709, 1667, 1537, 1472, 1316, 1236, 1032
cm-1. 実施例８ [{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]酢酸の製造
【化３８】
実施例５の化合物(0.99 g, 1.5 mmol)と1規定水酸化ナ
トリウム水溶液(2 ml,2 mmol)を用いて、実施例７と同
様の反応を行い表題化合物 (598 mg, 60 %)を黄色粉末
の粗生成物として得、次の反応に用いた。 実施例９ 4-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]ブタン酸の製造
トリウム水溶液(2 ml,2 mmol)を用いて、実施例７と同
様の反応を行い表題化合物 (598 mg, 60 %)を黄色粉末
の粗生成物として得、次の反応に用いた。 実施例９ 4-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]ブタン酸の製造
【化３９】
実施例６の化合物 (1.2 g, 1.74 mmol)と1規定水酸化ナ
トリウム水溶液(2 ml,2 mmol)を用いて、実施例７と同
様の反応を行い表題化合物 (1.28g, quant.)を黄色粉末
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45
-1.6 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.2-
2.35 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.68 (2H, s),5.30(2
H, s), 6.3-6.4 (1H, m), 7.05-7.55 (14H, m), 8.86
(1H, s).
トリウム水溶液(2 ml,2 mmol)を用いて、実施例７と同
様の反応を行い表題化合物 (1.28g, quant.)を黄色粉末
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45
-1.6 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.2-
2.35 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.68 (2H, s),5.30(2
H, s), 6.3-6.4 (1H, m), 7.05-7.55 (14H, m), 8.86
(1H, s).
【００６６】実施例１０
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルプロパン
アミドの製造
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルプロパン
アミドの製造
【化４０】
実施例７の化合物(300 mg, 0.463 mmol)をDMF(5 ml)に
溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩(142 mg, 0.741 mmol)、1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(113 mg, 0.741 mmol)、N,N-ジイソ
プロピルエチルアミン(0.15 ml, 0.833 mmol)とジメチ
ルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(0.46 ml, 0.92
6 mmol)を加えた。室温で18時間攪拌後、重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル
／メタノール；20／1)により精製し、さらにジクロロメ
タン／メタノールから再結晶し、表題化合物(99 mg, 32
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05
(3H, s), 2.4-2.5 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 2.86
(3H, s), 2.87 (3H, s), 3.2-3.35 (2H, m), 3.79(2H,
s), 5.1-5.25 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J
= 8.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.1-7.55 (10H, m). IR (KBr): 1709, 1667, 1620, 1532, 1470, 1219, 103
6, 793, 739 cm-1. 元素分析 C35H36F2N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,61.48; H,5.45; N,12.29. 実測値: C;61.47; H,5.23; N,12.18. mp 236-237℃. 実施例１１ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジエチルプロパン
アミドの製造
溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩(142 mg, 0.741 mmol)、1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(113 mg, 0.741 mmol)、N,N-ジイソ
プロピルエチルアミン(0.15 ml, 0.833 mmol)とジメチ
ルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(0.46 ml, 0.92
6 mmol)を加えた。室温で18時間攪拌後、重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル
／メタノール；20／1)により精製し、さらにジクロロメ
タン／メタノールから再結晶し、表題化合物(99 mg, 32
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05
(3H, s), 2.4-2.5 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 2.86
(3H, s), 2.87 (3H, s), 3.2-3.35 (2H, m), 3.79(2H,
s), 5.1-5.25 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J
= 8.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.1-7.55 (10H, m). IR (KBr): 1709, 1667, 1620, 1532, 1470, 1219, 103
6, 793, 739 cm-1. 元素分析 C35H36F2N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,61.48; H,5.45; N,12.29. 実測値: C;61.47; H,5.23; N,12.18. mp 236-237℃. 実施例１１ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジエチルプロパン
アミドの製造
【化４１】
実施例７の化合物(50mg, 0.077mmol)とジエチルアミン
(11mg, 0.154mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応
を行い、表題化合物 (7.6 mg, 14 %)を得た。 HPLC (220 nm) 純度91 % (保持時間2.66分) MS (ESI+, m/e) 703 (M+1) なお、HPLCは以下の条件により測定した。 カラム：CAPCELLPAKCC18UG120, S-3μm, 20×50 mm 溶媒：A液(0.1%トリフルオロ酢酸含有水)、B液(0.1%ト
リフルオロ酢酸含有アセトニトリル) グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10), 4.00
分(A液/B液=5/95), 5.50分(A液/B液=5/95), 5.51分(A液
/B液=90/10), 8.00分(A液/B液=90/10) 流速：0.5ml/分 実施例１２ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[3-オキ
ソ-3-(1-ピペリジル)プロピル]アミノ}メチル)-2,4-ジ
オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジ-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
(11mg, 0.154mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応
を行い、表題化合物 (7.6 mg, 14 %)を得た。 HPLC (220 nm) 純度91 % (保持時間2.66分) MS (ESI+, m/e) 703 (M+1) なお、HPLCは以下の条件により測定した。 カラム：CAPCELLPAKCC18UG120, S-3μm, 20×50 mm 溶媒：A液(0.1%トリフルオロ酢酸含有水)、B液(0.1%ト
リフルオロ酢酸含有アセトニトリル) グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10), 4.00
分(A液/B液=5/95), 5.50分(A液/B液=5/95), 5.51分(A液
/B液=90/10), 8.00分(A液/B液=90/10) 流速：0.5ml/分 実施例１２ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[3-オキ
ソ-3-(1-ピペリジル)プロピル]アミノ}メチル)-2,4-ジ
オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジ-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化４２】
実施例７の化合物(50 mg, 0.077 mmol)とピペリジン(13
mg, 0.154 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を
行い、表題化合物 (4.0 mg, 7 %)を得た。 HPLC (220 nm) 純度100% (保持時間2.69分) MS (ESI+, m/e) 715 (M+1)
mg, 0.154 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を
行い、表題化合物 (4.0 mg, 7 %)を得た。 HPLC (220 nm) 純度100% (保持時間2.69分) MS (ESI+, m/e) 715 (M+1)
【００６７】実施例１３
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[3-(4-
モルホリニル)-3-オキソプロピル] アミノ}メチル)-2,4
-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジ-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製
造
モルホリニル)-3-オキソプロピル] アミノ}メチル)-2,4
-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジ-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製
造
【化４３】
実施例７の化合物(50 mg, 0.077 mmol)とモルホリン(13
mg, 0.154 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を
行い、表題化合物 (17 mg, 31 %)を無色結晶として得
た。 HPLC (220 nm) 純度98 % (保持時間2.46分) MS (ESI+, m/e) 717 (M+1) 実施例１４ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}アミノ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル
プロパンアミドの製造
mg, 0.154 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を
行い、表題化合物 (17 mg, 31 %)を無色結晶として得
た。 HPLC (220 nm) 純度98 % (保持時間2.46分) MS (ESI+, m/e) 717 (M+1) 実施例１４ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}アミノ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル
プロパンアミドの製造
【化４４】
実施例７の化合物(50 mg, 0.077 mmol)とN-(2-メトキシ
エチル)-N-メチルアミン(14 mg, 0.154 mmol)を用い
て、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物(17 m
g, 31 %)を得た。 HPLC (220 nm) 純度97 % (保持時間2.54分) MS (ESI+, m/e) 719 (M+1) 実施例１５ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-メチルプロパンアミ
ドの製造
エチル)-N-メチルアミン(14 mg, 0.154 mmol)を用い
て、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物(17 m
g, 31 %)を得た。 HPLC (220 nm) 純度97 % (保持時間2.54分) MS (ESI+, m/e) 719 (M+1) 実施例１５ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-メチルプロパンアミ
ドの製造
【化４５】
実施例７の化合物(200 mg, 0.309 mmol)とメチルアミン
のテトラヒドロフラン溶液(2M)(1 ml, 2 mmol)を用い
て、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物(8 mg,
4 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84
(3H, s), 2.2-2.3 (2H, m), 2.4-2.5 (5H, m), 3.2-3.4
(2H, m), 3.67 (2H, s), 5.05-5.15(1H, m), 5.37 (2
H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.6 (10H, m),
8.0-8.1 (1H, m). IR (KBr): 1717, 1669, 1534, 1470, 1236, 1032, 735
cm-1.
のテトラヒドロフラン溶液(2M)(1 ml, 2 mmol)を用い
て、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物(8 mg,
4 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84
(3H, s), 2.2-2.3 (2H, m), 2.4-2.5 (5H, m), 3.2-3.4
(2H, m), 3.67 (2H, s), 5.05-5.15(1H, m), 5.37 (2
H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.6 (10H, m),
8.0-8.1 (1H, m). IR (KBr): 1717, 1669, 1534, 1470, 1236, 1032, 735
cm-1.
【００６８】実施例１６
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-イソプロピルプロパ
ンアミドの製造
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-イソプロピルプロパ
ンアミドの製造
【化４６】
実施例７の化合物(200 mg, 0.309 mmol)とイソプロピル
アミン(0.53 ml, 6.18mmol)を用いて、実施例１０と同
様の反応を行い、表題化合物 (20 mg, 9 %)を無色結晶
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.89 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.16
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.06 (3H, s), 2.15-2.25 (2H,
m), 2.35-2.45 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.75(2H,
s), 3.8-4.0 (1H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.37 (2H,
s), 6.91 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.2-7.7 (11H, m). IR (KBr): 1717, 1669, 1532, 1470, 1236, 1034, 731
cm-1. mp 213-215℃. 実施例１７ 2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセタミ
ドの製造
アミン(0.53 ml, 6.18mmol)を用いて、実施例１０と同
様の反応を行い、表題化合物 (20 mg, 9 %)を無色結晶
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.89 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.16
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.06 (3H, s), 2.15-2.25 (2H,
m), 2.35-2.45 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.75(2H,
s), 3.8-4.0 (1H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.37 (2H,
s), 6.91 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.2-7.7 (11H, m). IR (KBr): 1717, 1669, 1532, 1470, 1236, 1034, 731
cm-1. mp 213-215℃. 実施例１７ 2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセタミ
ドの製造
【化４７】
実施例８の化合物(200 mg, 0.316 mmol)とジメチルアミ
ンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(1 ml, 2 mmol)を用い
て、実施例１０と同様の反応を行い表題化合物(21 mg,
10 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.11
(3H, s), 2.81 (3H, s),2.89 (3H, s), 3.2-3.35 (4H,
m), 3.93 (2H, s), 5.25-5.35 (1H, m), 5.36 (2H, s),
6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1719, 1674, 1628, 1534, 1319, 1227, 1030
cm-1. mp 208-209℃. 実施例１８ 4-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルブタンア
ミドの製造
ンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(1 ml, 2 mmol)を用い
て、実施例１０と同様の反応を行い表題化合物(21 mg,
10 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.11
(3H, s), 2.81 (3H, s),2.89 (3H, s), 3.2-3.35 (4H,
m), 3.93 (2H, s), 5.25-5.35 (1H, m), 5.36 (2H, s),
6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1719, 1674, 1628, 1534, 1319, 1227, 1030
cm-1. mp 208-209℃. 実施例１８ 4-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルブタンア
ミドの製造
【化４８】
実施例９の化合物(300mg, 0.453mmol)とジメチルアミン
のテトラヒドロフラン溶液(2M)(0.45 ml, 0.906 mmol)
を用いて、実施例１０と同様の反応を行い表題化合物
(154 mg, 49 %)を淡黄色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.6-1.
75 (2H, m), 1.98 (3H,s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.3-2.5
(2H, m), 2.84 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.2-3.4 (2H,
m), 3.74 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s),
6.91 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1663, 1626, 1470, 1233, 1030, 741
cm-1. 元素分析 C36H38F2N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,61.97; H,5.63; N,12.04. 実測値: C;61.89; H,5.63; N,12.13. mp 191-193℃.
のテトラヒドロフラン溶液(2M)(0.45 ml, 0.906 mmol)
を用いて、実施例１０と同様の反応を行い表題化合物
(154 mg, 49 %)を淡黄色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.6-1.
75 (2H, m), 1.98 (3H,s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.3-2.5
(2H, m), 2.84 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.2-3.4 (2H,
m), 3.74 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s),
6.91 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1663, 1626, 1470, 1233, 1030, 741
cm-1. 元素分析 C36H38F2N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,61.97; H,5.63; N,12.04. 実測値: C;61.89; H,5.63; N,12.13. mp 191-193℃.
【００６９】実施例１９
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}アセタミド
の製造
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}アセタミド
の製造
【化４９】
N-2-ヒドロキシエチルアセタミド(516 mg, 5 mmol)をテ
トラヒドロフラン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン
(0.69 ml, 5 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.39 m
l, 5 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。水層を塩析後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、メシレートを得た。得られたメシレー
ト、実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)、N,N-ジイソ
プロピルエチルアミン(0.17 ml, 1mmol)とよう化カリウ
ム(0.83 g, 5 mmol)のDMF溶液(4 ml)を50-60℃で3日間
攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液；酢酸エチル／メタノール；10／1)により精製
し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエー
テルから再結晶し、表題化合物(123 mg, 37 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53
(3H, s), 1.58 (3H, s),2.3-2.4 (2H, m), 3.05-3.2 (2
H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.62 (2H, s), 5.2-5.3 (1H,
m), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15-
7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1655, 1535, 1468, 1236, 1032, 735
cm-1. 元素分析C34H34F2N6O4S・2.0H2Oとして 計算値: C,58.61; H,5.50; N,12.06. 実測値: C,58.43; H,5.21; N,11.97. mp 185-186℃. 実施例２０ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(2-
オキソ-1-ピロリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジ
オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製
造
トラヒドロフラン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン
(0.69 ml, 5 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.39 m
l, 5 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。水層を塩析後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、メシレートを得た。得られたメシレー
ト、実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)、N,N-ジイソ
プロピルエチルアミン(0.17 ml, 1mmol)とよう化カリウ
ム(0.83 g, 5 mmol)のDMF溶液(4 ml)を50-60℃で3日間
攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液；酢酸エチル／メタノール；10／1)により精製
し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエー
テルから再結晶し、表題化合物(123 mg, 37 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53
(3H, s), 1.58 (3H, s),2.3-2.4 (2H, m), 3.05-3.2 (2
H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.62 (2H, s), 5.2-5.3 (1H,
m), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15-
7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1655, 1535, 1468, 1236, 1032, 735
cm-1. 元素分析C34H34F2N6O4S・2.0H2Oとして 計算値: C,58.61; H,5.50; N,12.06. 実測値: C,58.43; H,5.21; N,11.97. mp 185-186℃. 実施例２０ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(2-
オキソ-1-ピロリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジ
オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製
造
【化５０】
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と1-(2-ヒドロキ
シエチル)-2-ピロリドン(0.65 g, 5 mmol)を用いて、実
施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (85 mg, 25 %)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.
9 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.45-2.
6 (2H, m), 3.15-3.35 (6H, m), 3.76 (2H, s),5.1-5.2
(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz),
7.1-7.55 (10H,m). IR (KBr): 1717, 1667, 1534, 1470, 1236, 1032, 737
cm-1. 元素分析 C36H36F2N6O4S・1.0H2Oとして 計算値: C,61.35; H,5.43; N,11.92. 実測値: C;61.11; H,5.23; N,11.70. mp 140-142℃. 実施例２１ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(2-
オキソ-1-ピロリジニル)プロピル] アミノ}メチル)-2,4
-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの
製造
シエチル)-2-ピロリドン(0.65 g, 5 mmol)を用いて、実
施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (85 mg, 25 %)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.
9 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.45-2.
6 (2H, m), 3.15-3.35 (6H, m), 3.76 (2H, s),5.1-5.2
(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz),
7.1-7.55 (10H,m). IR (KBr): 1717, 1667, 1534, 1470, 1236, 1032, 737
cm-1. 元素分析 C36H36F2N6O4S・1.0H2Oとして 計算値: C,61.35; H,5.43; N,11.92. 実測値: C;61.11; H,5.23; N,11.70. mp 140-142℃. 実施例２１ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(2-
オキソ-1-ピロリジニル)プロピル] アミノ}メチル)-2,4
-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの
製造
【化５１】
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と1-(3-ヒドロキ
シプロピル)-2-ピロリドン(716 mg, 5 mmol)を用いて、
実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (205 mg, 59
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.8-2.
0 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.25-2.4 (4H, m), 3.1-3.4
(6H, m), 3.73 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H,
s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1672, 1532, 1460, 1318, 1238, 103
4, 735 cm-1. 元素分析 C37H38F2N6O4S・1.2H2Oとして 計算値: C,61.52; H,5.64; N,11.63. 実測値: C;61.17; H,5.25; N,11.56.mp 193-195℃.
シプロピル)-2-ピロリドン(716 mg, 5 mmol)を用いて、
実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (205 mg, 59
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.8-2.
0 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.25-2.4 (4H, m), 3.1-3.4
(6H, m), 3.73 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H,
s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1672, 1532, 1460, 1318, 1238, 103
4, 735 cm-1. 元素分析 C37H38F2N6O4S・1.2H2Oとして 計算値: C,61.52; H,5.64; N,11.63. 実測値: C;61.17; H,5.25; N,11.56.mp 193-195℃.
【００７０】実施例２２
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}メタンスル
ホンアミドの製造
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}メタンスル
ホンアミドの製造
【化５２】
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と2-アミノエタノ
ール(153 mg, 2.5mmol)を用いて、実施例１９と同様の
反応を行い表題化合物 (267mg, 77%)を無色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83
(3H, s), 2.45-2.55 (2H,m), 2.54 (3H, s), 3.05-3.15
(2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.85-4.
9 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, brm), 5.36 (2H, s), 6.68
(1H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.2-7.6 (10H,
m). IR (KBr): 1717, 1667, 1470, 1316, 1236, 1148, 1032
cm-1. 元素分析C33H34F2N6O5S2・1.0H2Oとして 計算値: C,55.45; H,5.08; N,11.76. 実測値: C;55.42; H,5.14; N,11.66. mp 186-188℃. 実施例２３ N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルメ
タンスルホンアミドの製造
ール(153 mg, 2.5mmol)を用いて、実施例１９と同様の
反応を行い表題化合物 (267mg, 77%)を無色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83
(3H, s), 2.45-2.55 (2H,m), 2.54 (3H, s), 3.05-3.15
(2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.85-4.
9 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, brm), 5.36 (2H, s), 6.68
(1H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.2-7.6 (10H,
m). IR (KBr): 1717, 1667, 1470, 1316, 1236, 1148, 1032
cm-1. 元素分析C33H34F2N6O5S2・1.0H2Oとして 計算値: C,55.45; H,5.08; N,11.76. 実測値: C;55.42; H,5.14; N,11.66. mp 186-188℃. 実施例２３ N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルメ
タンスルホンアミドの製造
【化５３】
実施例１の化合物(2.90 g, 5.04 mmol)と2-メチルアミ
ノエタノール(1.88 g,25 mmol)を用いて、実施例１９と
同様の反応を行い表題化合物 (3.04 g, 85 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.54 (3H, t, J= 6.2 Hz), 2.71 (6H, s), 3.
1-3.2 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.75
-4.85 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.92 (2
H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1535, 1460, 1325, 1238, 113
8, 1036, 976, 789 cm-1. 元素分析 C34H36F2N6O5S2として 計算値: C,57.45; H,5.10; N,11.82. 実測値: C;57.09; H,5.23; N,11.59. mp 216-218℃. 実施例２４ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(2-
オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル)エチル]アミノ}メチ
ル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチ
エノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウ
レアの製造
ノエタノール(1.88 g,25 mmol)を用いて、実施例１９と
同様の反応を行い表題化合物 (3.04 g, 85 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.54 (3H, t, J= 6.2 Hz), 2.71 (6H, s), 3.
1-3.2 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.75
-4.85 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.92 (2
H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1535, 1460, 1325, 1238, 113
8, 1036, 976, 789 cm-1. 元素分析 C34H36F2N6O5S2として 計算値: C,57.45; H,5.10; N,11.82. 実測値: C;57.09; H,5.23; N,11.59. mp 216-218℃. 実施例２４ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(2-
オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル)エチル]アミノ}メチ
ル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチ
エノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウ
レアの製造
【化５４】
2-オキソ-1,3-オキサゾリン(1.74 g, 10 mmol)をDMF(15
ml)に溶解し、氷冷下、65%油性水素化ナトリウム(0.40
g, 11 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。さらに氷
冷下、1-ブロモ-2-クロロエタン(1.66 ml, 20 mmol)を
加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、ハライドを得た。得られたハライド、
実施例１の化合物(200 mg, 0.347 mmol)、N,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.12 ml, 0.694 mmol)とよう化カ
リウム(115 mg, 0.694 mmol)のDMF溶液(4ml)を50-60℃
で16時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さらにジ
クロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結
晶し、表題化合物(41 mg, 17 %)を無色結晶として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.09
(3H, s), 2.45-2.6 (2H,m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.78
(2H, s), 4.0-4.15 (2H, m), 5.1-5.2 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s),
7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1671, 1535, 1468, 1236, 1034, 737
cm-1. 元素分析 C35H34F2N6O5S・1.0H2Oとして 計算値: C,59.48; H,5.13; N,11.89. 実測値: C,59.50; H,4.89; N,12.02. mp 153-155℃.
ml)に溶解し、氷冷下、65%油性水素化ナトリウム(0.40
g, 11 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。さらに氷
冷下、1-ブロモ-2-クロロエタン(1.66 ml, 20 mmol)を
加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、ハライドを得た。得られたハライド、
実施例１の化合物(200 mg, 0.347 mmol)、N,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.12 ml, 0.694 mmol)とよう化カ
リウム(115 mg, 0.694 mmol)のDMF溶液(4ml)を50-60℃
で16時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さらにジ
クロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結
晶し、表題化合物(41 mg, 17 %)を無色結晶として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.09
(3H, s), 2.45-2.6 (2H,m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.78
(2H, s), 4.0-4.15 (2H, m), 5.1-5.2 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s),
7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1671, 1535, 1468, 1236, 1034, 737
cm-1. 元素分析 C35H34F2N6O5S・1.0H2Oとして 計算値: C,59.48; H,5.13; N,11.89. 実測値: C,59.50; H,4.89; N,12.02. mp 153-155℃.
【００７１】実施例２５
N-{4-[5-{[{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}(メチ
ル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-
ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3
-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製
造
ル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-
ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3
-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製
造
【化５５】
実施例１の化合物(1.15 g, 2 mmol)とN-メチル-N-ベン
ジルアミン (1.21 g, 10 mmol)を用いて、実施例２４と
同様の反応を行い表題化合物 (939 mg, 65 %)を淡黄色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08
(3H, s), 2.11 (3H, s),2.35-2.5 (2H, m), 2.5-2.65
(2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.41 (2H, s), 3.81(2H,
s), 4.65-4.75 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.35-6.45 (1
H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.2), 7.2-7.6 (15H, m). IR (KBr): 1717, 1667, 1532, 1470, 1236, 1032, 735
cm-1. 元素分析 C40H40F2N6O3S・0.6H2Oとして 計算値: C,65.48; H,5.66; N,11.45. 実測値: C;65.18; H,5.58; N,11.49. mp 151-153℃. 実施例２６ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(メ
チルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
ジルアミン (1.21 g, 10 mmol)を用いて、実施例２４と
同様の反応を行い表題化合物 (939 mg, 65 %)を淡黄色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08
(3H, s), 2.11 (3H, s),2.35-2.5 (2H, m), 2.5-2.65
(2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.41 (2H, s), 3.81(2H,
s), 4.65-4.75 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.35-6.45 (1
H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.2), 7.2-7.6 (15H, m). IR (KBr): 1717, 1667, 1532, 1470, 1236, 1032, 735
cm-1. 元素分析 C40H40F2N6O3S・0.6H2Oとして 計算値: C,65.48; H,5.66; N,11.45. 実測値: C;65.18; H,5.58; N,11.49. mp 151-153℃. 実施例２６ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(メ
チルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化５６】
実施例２５の化合物(900 mg, 1.2 mmol)をメタノール(3
0 ml)に溶解し、1規定塩酸(2.5 ml, 2.5 mmol)と10%含
水パラジウム炭素(300 mg)を加え、水素雰囲気下、室温
で3時間攪拌した。パラジウム炭素を濾去後、濾液に1規
定水酸化ナトリウム水溶液(2.5 ml)を加えて中和した。
減圧濃縮後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；10／1)により精
製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエ
ーテルから再結晶し、表題化合物(453 mg, 49 %)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02
(3H, s), 2.25 (3H, s),2.4-2.6 (4H, m), 3.2-3.4 (2
H, m), 3.76 (2H, s), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36 (2H,
s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz),
7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1672, 1534, 1472, 1458, 1316, 123
8, 1034, 789 cm-1. 元素分析 C33H34F2N6O3S・0.2H2Oとして 計算値: C,62.29; H,5.45; N,13.21. 実測値: C,62.01; H,5.43; N,13.15. mp 192-193℃. 実施例２７ N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルア
セタミドの製造
0 ml)に溶解し、1規定塩酸(2.5 ml, 2.5 mmol)と10%含
水パラジウム炭素(300 mg)を加え、水素雰囲気下、室温
で3時間攪拌した。パラジウム炭素を濾去後、濾液に1規
定水酸化ナトリウム水溶液(2.5 ml)を加えて中和した。
減圧濃縮後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；10／1)により精
製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエ
ーテルから再結晶し、表題化合物(453 mg, 49 %)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02
(3H, s), 2.25 (3H, s),2.4-2.6 (4H, m), 3.2-3.4 (2
H, m), 3.76 (2H, s), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36 (2H,
s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz),
7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1672, 1534, 1472, 1458, 1316, 123
8, 1034, 789 cm-1. 元素分析 C33H34F2N6O3S・0.2H2Oとして 計算値: C,62.29; H,5.45; N,13.21. 実測値: C,62.01; H,5.43; N,13.15. mp 192-193℃. 実施例２７ N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルア
セタミドの製造
【化５７】
実施例２６の化合物(200 mg, 0.316 mmol)をTHF(8 ml)
に溶解し、トリエチルアミン(0.066 ml, 0.474 mmol)と
無水酢酸(0.036 ml, 0.379 mmol)を加え、室温で2時間
攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール／ジエチ
ルエーテルから再結晶し、表題化合物(163 mg, 76 %)を
無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (1.5H, t, J = 7.2 Hz), 1.16
(1.5H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (1.5H, s), 2.00 (1.5
H, s), 2.13 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.5-2.6 (2
H, m), 2.75 (1.5H, s), 2.83 (1.5H, s), 3.2-3.4 (4
H, m), 3.78 (1H, s), 3.82 (1H, s), 5.2-5.3(1H, m),
5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz),7.1-7.2 (1
H, m), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1535, 1460, 1316, 1238, 103
6, 787, 735 cm-1. 元素分析 C35H36F2N6O4S・0.8H2Oとして 計算値: C,61.00; H,5.50; N,12.19. 実測値: C,60.71; H,5.20; N,12.09. mp 180-181℃.
に溶解し、トリエチルアミン(0.066 ml, 0.474 mmol)と
無水酢酸(0.036 ml, 0.379 mmol)を加え、室温で2時間
攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール／ジエチ
ルエーテルから再結晶し、表題化合物(163 mg, 76 %)を
無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (1.5H, t, J = 7.2 Hz), 1.16
(1.5H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (1.5H, s), 2.00 (1.5
H, s), 2.13 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.5-2.6 (2
H, m), 2.75 (1.5H, s), 2.83 (1.5H, s), 3.2-3.4 (4
H, m), 3.78 (1H, s), 3.82 (1H, s), 5.2-5.3(1H, m),
5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz),7.1-7.2 (1
H, m), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1535, 1460, 1316, 1238, 103
6, 787, 735 cm-1. 元素分析 C35H36F2N6O4S・0.8H2Oとして 計算値: C,61.00; H,5.50; N,12.19. 実測値: C,60.71; H,5.20; N,12.09. mp 180-181℃.
【００７２】実施例２８
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシ
エトキシ)フェニル]-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジ
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
エトキシ)フェニル]-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジ
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化５８】
参考例１４の化合物(2.0 g, 2.70 mmol)をメタノール(5
0 ml)に溶解し、1規定塩酸(6 ml)と10%含水パラジウム
炭素(0.75 g)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌
した。パラジウム炭素を濾去後、濾液に1規定水酸化ナ
トリウム水溶液(6ml)を加えて中和した。減圧濃縮後、
重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
析出物をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(1.50
g, 86 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.7-3.8 (4
H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.8-4.9 (1H,m),
5.36 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 H
z), 7.05 (2H, d,J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0
Hz), 7.25-7.4 (5H, m). IR (KBr): 1713, 1665, 1472, 1254, 1034, 791 cm-1. 元素分析 C33H33F2N5O5S・0.2H2Oとして 計算値: C,60.67; H,5.15; N,10.72. 実測値: C,60.42; H,5.14; N,10.67. mp 203-205℃. 実施例２９ N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレアの製造
0 ml)に溶解し、1規定塩酸(6 ml)と10%含水パラジウム
炭素(0.75 g)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌
した。パラジウム炭素を濾去後、濾液に1規定水酸化ナ
トリウム水溶液(6ml)を加えて中和した。減圧濃縮後、
重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
析出物をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(1.50
g, 86 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.7-3.8 (4
H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.8-4.9 (1H,m),
5.36 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 H
z), 7.05 (2H, d,J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0
Hz), 7.25-7.4 (5H, m). IR (KBr): 1713, 1665, 1472, 1254, 1034, 791 cm-1. 元素分析 C33H33F2N5O5S・0.2H2Oとして 計算値: C,60.67; H,5.15; N,10.72. 実測値: C,60.42; H,5.14; N,10.67. mp 203-205℃. 実施例２９ N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレアの製造
【化５９】
参考例１５の化合物(2.1 g, 3.07 mmol) を用いて、実
施例２８と同様の反応を行い表題化合物 (1.43 g, 78
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.1-1.2 (3H, m), 2.35 (3H, s),
3.25-3.35 (2H, m), 3.76(2H, s), 4.7-4.8 (1H, m),
5.36 (2H, s), 6.55-6.6 (1H, m), 6.85-7.0 (2H,m),
7.15-7.45 (10H, m). IR (KBr): 1721, 1663, 1472, 1238, 1034, 839, 762 c
m-1. mp 220-221℃. 実施例３０ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノカルボニル)アミノ]フェニル}-3-(4-フルオロフェニ
ル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-5-イル)メチル](メチル)アミノ}-N-メチル
プロパンアミドの製造
施例２８と同様の反応を行い表題化合物 (1.43 g, 78
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.1-1.2 (3H, m), 2.35 (3H, s),
3.25-3.35 (2H, m), 3.76(2H, s), 4.7-4.8 (1H, m),
5.36 (2H, s), 6.55-6.6 (1H, m), 6.85-7.0 (2H,m),
7.15-7.45 (10H, m). IR (KBr): 1721, 1663, 1472, 1238, 1034, 839, 762 c
m-1. mp 220-221℃. 実施例３０ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノカルボニル)アミノ]フェニル}-3-(4-フルオロフェニ
ル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-5-イル)メチル](メチル)アミノ}-N-メチル
プロパンアミドの製造
【化６０】
実施例２９の化合物(200 mg, 0.337 mmol)と3-ブロモ-N
-メチルプロパンアミド (84 mg, 0.506 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (116 mg,
51 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85
(3H, s), 2.2-2.3 (2H, m), 2.35-2.5 (2H, m), 2.45
(2H, d, J = 4.4 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.67 (2H,
s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J
= 8.0 Hz), 7.15-7.5(9H, m), 8.0-8.1 (1H, m). IR (KBr): 1721, 1667, 1474, 1236, 1036, 837, 762 c
m-1. 元素分析 C34H33F3N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,59.38; H,4.98; N,12.22. 実測値: C;59.39; H,4.91; N,12.15. mp 237-239℃.
-メチルプロパンアミド (84 mg, 0.506 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (116 mg,
51 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85
(3H, s), 2.2-2.3 (2H, m), 2.35-2.5 (2H, m), 2.45
(2H, d, J = 4.4 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.67 (2H,
s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J
= 8.0 Hz), 7.15-7.5(9H, m), 8.0-8.1 (1H, m). IR (KBr): 1721, 1667, 1474, 1236, 1036, 837, 762 c
m-1. 元素分析 C34H33F3N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,59.38; H,4.98; N,12.22. 実測値: C;59.39; H,4.91; N,12.15. mp 237-239℃.
【００７３】実施例３１
3-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[4-(2-メトキシエト
キシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチ
エノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル}(メチル)アミ
ノ)-N-メチルプロパンアミドの製造
ノカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[4-(2-メトキシエト
キシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチ
エノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル}(メチル)アミ
ノ)-N-メチルプロパンアミドの製造
【化６１】
実施例２８の化合物(200 mg, 0.308 mmol)と3-ブロモ-N
-メチルプロパンアミド (77 mg, 0.462 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (168 mg,
74 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.81
(3H, s), 2.2-2.5 (7H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.46 (3
H, s), 3.66 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.1
6 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H,
s), 6.91 (2H, t,J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.1-7.5 (5H, m), 7.41 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.5
9 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m). IR (KBr): 1715, 1667, 1470, 1238, 1032, 764 cm-1. 元素分析 C37H40F2N6O6S・0.5H2Oとして 計算値: C,59.75; H,5.56; N,11.30. 実測値: C;59.52; H,5.45; N,11.26. mp 163-165℃. 実施例３２ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノカルボニル)アミノ]フェニル}-3-(4-フルオロフェニ
ル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-5-イル)メチル](メチル)アミノ}-N,N-ジメ
チルプロパンアミドの製造
-メチルプロパンアミド (77 mg, 0.462 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (168 mg,
74 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.81
(3H, s), 2.2-2.5 (7H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.46 (3
H, s), 3.66 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.1
6 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H,
s), 6.91 (2H, t,J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.1-7.5 (5H, m), 7.41 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.5
9 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m). IR (KBr): 1715, 1667, 1470, 1238, 1032, 764 cm-1. 元素分析 C37H40F2N6O6S・0.5H2Oとして 計算値: C,59.75; H,5.56; N,11.30. 実測値: C;59.52; H,5.45; N,11.26. mp 163-165℃. 実施例３２ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノカルボニル)アミノ]フェニル}-3-(4-フルオロフェニ
ル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-5-イル)メチル](メチル)アミノ}-N,N-ジメ
チルプロパンアミドの製造
【化６２】
実施例２９の化合物(200 mg, 0.300 mmol)と3-ブロモ-N
-メチルプロパンアミド (77 mg, 0.462 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (50mg, 24
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05
(3H, s), 2.4-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 2.87 (3
H, s), 2.89 (2H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.77 (2H,
s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J
= 8.2 Hz), 7.1-7.45(9H, m). IR (KBr): 1719, 1669, 1626, 1472, 1236, 1032, 764
cm-1. 元素分析 C35H35F3N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,59.90; H,5.17; N,11.98. 実測値: C;59.60; H,4.95; N,11.86. mp 210-212℃. 実施例３３ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチ
ル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチ
ルウレアの製造
-メチルプロパンアミド (77 mg, 0.462 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (50mg, 24
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05
(3H, s), 2.4-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 2.87 (3
H, s), 2.89 (2H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.77 (2H,
s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J
= 8.2 Hz), 7.1-7.45(9H, m). IR (KBr): 1719, 1669, 1626, 1472, 1236, 1032, 764
cm-1. 元素分析 C35H35F3N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,59.90; H,5.17; N,11.98. 実測値: C;59.60; H,4.95; N,11.86. mp 210-212℃. 実施例３３ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチ
ル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチ
ルウレアの製造
【化６３】
実施例２９の化合物(297 mg, 0.5 mmol)と1-(2-ヒドロ
キシエチル)-2-ピロリドン(0.65 g, 5 mmol)を用いて、
実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (179 mg, 50
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.
9 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (2H, t, J = 8.0 Hz),
2.5-2.6 (2H, m), 3.15-3.4 (6H, m), 3.75 (2H, s),
5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.
2 Hz), 7.1-7.3 (5H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 1721, 1665, 1464, 1236, 1036, 837, 762 c
m-1. 元素分析 C36H35F3N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,60.58; H,5.08; N,11.77. 実測値: C;60.67; H,4.87; N,11.83. mp 204-206℃.
キシエチル)-2-ピロリドン(0.65 g, 5 mmol)を用いて、
実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (179 mg, 50
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.
9 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (2H, t, J = 8.0 Hz),
2.5-2.6 (2H, m), 3.15-3.4 (6H, m), 3.75 (2H, s),
5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.
2 Hz), 7.1-7.3 (5H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 1721, 1665, 1464, 1236, 1036, 837, 762 c
m-1. 元素分析 C36H35F3N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,60.58; H,5.08; N,11.77. 実測値: C;60.67; H,4.87; N,11.83. mp 204-206℃.
【００７４】実施例３４
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシ
エトキシ)フェニル]-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリ
ジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニ
ル}-N'-エチルウレアの製造
エトキシ)フェニル]-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリ
ジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニ
ル}-N'-エチルウレアの製造
【化６４】
実施例２８の化合物(325 mg, 0.5 mmol)と1-(2-ヒドロ
キシエチル)-2-ピロリドン(0.65 g, 5 mmol)を用いて、
実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (302 mg, 79
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.
9 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (2H, t, J = 7.8 Hz),
2.5-2.6 (2H, m), 3.15-3.35 (6H, m), 3.46 (3H, s),
3.7-3.8 (4H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.15-
5.25 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.2 H
z), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0
Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.48 (2H,d, J = 4.8 Hz). IR (KBr): 1717, 1665, 1534, 1470, 1238, 1032 cm-1. 元素分析 C39H42F2N6O6S・0.5H2Oとして 計算値: C,60.85; H,5.63; N,10.92. 実測値: C;60.58; H,5.60; N,10.80. mp 175-177℃. 実施例３５ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-
イル)メチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}
-N'-エチルウレアの製造
キシエチル)-2-ピロリドン(0.65 g, 5 mmol)を用いて、
実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (302 mg, 79
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.
9 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (2H, t, J = 7.8 Hz),
2.5-2.6 (2H, m), 3.15-3.35 (6H, m), 3.46 (3H, s),
3.7-3.8 (4H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.15-
5.25 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.2 H
z), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0
Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.48 (2H,d, J = 4.8 Hz). IR (KBr): 1717, 1665, 1534, 1470, 1238, 1032 cm-1. 元素分析 C39H42F2N6O6S・0.5H2Oとして 計算値: C,60.85; H,5.63; N,10.92. 実測値: C;60.58; H,5.60; N,10.80. mp 175-177℃. 実施例３５ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-
イル)メチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}
-N'-エチルウレアの製造
【化６５】
実施例２９の化合物(200 mg, 0.34 mmol)と2-オキソ-1,
3-オキサゾリン(0.87g, 10 mmol)を用いて、実施例２４
と同様の反応を行い表題化合物 (37 mg, 15 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10
(3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.78
(2H, s), 4.0-4.15 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.8-6.9 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.2 H
z), 7.1-7.35 (5H, m),7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.4
8 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 1721, 1665, 1472, 1236, 1036, 762 cm-1. mp 193-195℃. 実施例３６ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-({メチル[(1-メチル-2-オキソ-3-ピロリジニ
ル) メチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}
-N'-エチルウレアの製造
3-オキサゾリン(0.87g, 10 mmol)を用いて、実施例２４
と同様の反応を行い表題化合物 (37 mg, 15 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10
(3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.78
(2H, s), 4.0-4.15 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.8-6.9 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.2 H
z), 7.1-7.35 (5H, m),7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.4
8 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 1721, 1665, 1472, 1236, 1036, 762 cm-1. mp 193-195℃. 実施例３６ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-({メチル[(1-メチル-2-オキソ-3-ピロリジニ
ル) メチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}
-N'-エチルウレアの製造
【化６６】
実施例２９の化合物(237 mg, 0.4 mmol)と3-(ヒドロキ
シメチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(0.52g, 4mmol)
を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物
(88mg, 31%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.7-1.
9 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.8
(3H, m), 2.79 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.77(2H,
s), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.45 (2H, m), 6.92 (2
H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.45 (10H, m). IR (KBr): 1723, 1665, 1474, 1236, 1036, 837, 762 c
m-1. 元素分析 C36H35F3N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,60.58; H,5.08; N,11.77. 実測値: C;60.34; H,4.99; N,11.69. mp 233-234℃.
シメチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(0.52g, 4mmol)
を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物
(88mg, 31%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.7-1.
9 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.8
(3H, m), 2.79 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.77(2H,
s), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.45 (2H, m), 6.92 (2
H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.45 (10H, m). IR (KBr): 1723, 1665, 1474, 1236, 1036, 837, 762 c
m-1. 元素分析 C36H35F3N6O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,60.58; H,5.08; N,11.77. 実測値: C;60.34; H,4.99; N,11.69. mp 233-234℃.
【００７５】実施例３７
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-(4-フルオロフ
ェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチ
ル}-N-メチルスルホンアミドの製造
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-(4-フルオロフ
ェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチ
ル}-N-メチルスルホンアミドの製造
【化６７】
実施例２９の化合物(250 mg, 0.42 mmol)と2-メチルア
ミノエタノール(158 mg, 2.1 mmol)を用いて、実施例１
９と同様の反応を行い表題化合物 (133mg, 44%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13
(3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.706 (3H, s), 2.713 (3
H, s), 3.1-3.2 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.80(2H,
s), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.47 (1H, s),
6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.39
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 1723, 1663, 1474, 1333, 1236, 1144, 103
4, 762 cm-1. 元素分析 C34H35F3N6O5S2として 計算値: C,56.03; H,4.84; N,11.53. 実測値: C;55.74; H,4.76; N,11.46. mp 228-230℃. 実施例３８ N-{2-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキ
シエトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)
アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミドの製造
ミノエタノール(158 mg, 2.1 mmol)を用いて、実施例１
９と同様の反応を行い表題化合物 (133mg, 44%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13
(3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.706 (3H, s), 2.713 (3
H, s), 3.1-3.2 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.80(2H,
s), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.47 (1H, s),
6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.39
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 1723, 1663, 1474, 1333, 1236, 1144, 103
4, 762 cm-1. 元素分析 C34H35F3N6O5S2として 計算値: C,56.03; H,4.84; N,11.53. 実測値: C;55.74; H,4.76; N,11.46. mp 228-230℃. 実施例３８ N-{2-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキ
シエトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)
アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミドの製造
【化６８】
実施例２８の化合物(250 mg, 0.385 mmol)と2-メチルア
ミノエタノール(158 mg, 2.1 mmol)を用いて、実施例１
９と同様の反応を行い表題化合物 (218 mg, 72%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.70 (6H, s), 3.1-3.2 (2
H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.7-3.85 (4
H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H,
s), 6.46 (1H, s),6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.03
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.2
5-7.35 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2
H, d, J = 8.6Hz). IR (KBr): 1717, 1663, 1472, 1331, 1238, 1032, 762
cm-1. 元素分析 C37H42F2N6O7S2・0.1H2Oとして 計算値: C,56.49; H,5.41; N,10.68. 実測値: C;56.21; H,5.35; N,10.68. mp 197-199℃. 実施例３９ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルア
ミノ)カルボニル ]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニ
ル]-N,N-ジメチルアセタミドの製造：
ミノエタノール(158 mg, 2.1 mmol)を用いて、実施例１
９と同様の反応を行い表題化合物 (218 mg, 72%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.70 (6H, s), 3.1-3.2 (2
H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.7-3.85 (4
H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H,
s), 6.46 (1H, s),6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.03
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.2
5-7.35 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2
H, d, J = 8.6Hz). IR (KBr): 1717, 1663, 1472, 1331, 1238, 1032, 762
cm-1. 元素分析 C37H42F2N6O7S2・0.1H2Oとして 計算値: C,56.49; H,5.41; N,10.68. 実測値: C;56.21; H,5.35; N,10.68. mp 197-199℃. 実施例３９ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルア
ミノ)カルボニル ]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニ
ル]-N,N-ジメチルアセタミドの製造：
【化６９】
参考例９の化合物（454 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド
（288 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（230 m
g）、4-アミノフェニル−N,N-ジメチルアセタミド（268
mg）のDMF溶液（7.5 ml）に氷冷下、N−エチルジイソ
プロピルアミン（323 μl）を加え、徐々に室温に戻して
24時間攪拌後、反応液を酢酸エチル/水で分配した。有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をア
ミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロ
マトグラフィーで粗精製し、得られた粗アミド体（384
mg）をエタノール（24.5 ml）に溶解し、ナトリウムエ
トキシド（66.5 mg）を加えて室温3時間攪拌した。析出
した結晶を濾取、洗浄、乾燥することにより標題化合物
（117 mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08
(3H, s), 2.57 (2H, t,J = 5.8 Hz), 2.98 (3H, s), 3.
04 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.21-3.34 (2H, m), 3.36
(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.78 (4H, s), 5.14 (1H, t, J
= 5.5 Hz), 5.33(2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz),
6.99 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.29
(1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1671, 1593, 1534, 1464, 1318, 1236
cm-1. 元素分析 C37H40N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.06; H,5.68; N,11.55. 実測値：C,60.94; H,5.48; N,11.57.
アミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド
（288 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（230 m
g）、4-アミノフェニル−N,N-ジメチルアセタミド（268
mg）のDMF溶液（7.5 ml）に氷冷下、N−エチルジイソ
プロピルアミン（323 μl）を加え、徐々に室温に戻して
24時間攪拌後、反応液を酢酸エチル/水で分配した。有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をア
ミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロ
マトグラフィーで粗精製し、得られた粗アミド体（384
mg）をエタノール（24.5 ml）に溶解し、ナトリウムエ
トキシド（66.5 mg）を加えて室温3時間攪拌した。析出
した結晶を濾取、洗浄、乾燥することにより標題化合物
（117 mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08
(3H, s), 2.57 (2H, t,J = 5.8 Hz), 2.98 (3H, s), 3.
04 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.21-3.34 (2H, m), 3.36
(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.78 (4H, s), 5.14 (1H, t, J
= 5.5 Hz), 5.33(2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz),
6.99 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.29
(1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1671, 1593, 1534, 1464, 1318, 1236
cm-1. 元素分析 C37H40N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.06; H,5.68; N,11.55. 実測値：C,60.94; H,5.48; N,11.57.
【００７６】実施例４０
2-[4-(1-（2,6−ジフルオロベンジル）-6-(4-{ [(エチ
ルアミノ)カルボニル ]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メト
キシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4
-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニ
ル]-N-エチルアセタミドの製造：
ルアミノ)カルボニル ]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メト
キシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4
-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニ
ル]-N-エチルアセタミドの製造：
【化７０】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物（454 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェニ
ル-N-エチルアセタミド（268 mg）、N−エチルジイソプ
ロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(330 mg)を得、
さらにエタノール(20.5 ml)、ナトリウムエトキシド(55
mg)を用いて標題化合物(268 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz),
1.17 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.09 (3H, s), 2.59 (2H,
t, J = 5.8 Hz), 3.19-3.33 (4H, m), 3.25 (3H, s),
3.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (2H, s), 3.82 (2H,
s), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.27
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.33 (1H, m),7.40 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.44 (4H, s). IR (KBr): 1721, 1667, 1628, 1532, 1470 cm-1. 元素分析 C37H40N6O5SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,61.44; H,5.64; N,11.62. 実測値：C,61.49; H,5.52; N,11.68. 実施例４１ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルア
ミノ)カルボニル ]アミノ}フェニル)-5-{ [(２−メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニ
ル]-N-メチルアセタミドの製造：
合物（454 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェニ
ル-N-エチルアセタミド（268 mg）、N−エチルジイソプ
ロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(330 mg)を得、
さらにエタノール(20.5 ml)、ナトリウムエトキシド(55
mg)を用いて標題化合物(268 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz),
1.17 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.09 (3H, s), 2.59 (2H,
t, J = 5.8 Hz), 3.19-3.33 (4H, m), 3.25 (3H, s),
3.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (2H, s), 3.82 (2H,
s), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.27
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.33 (1H, m),7.40 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.44 (4H, s). IR (KBr): 1721, 1667, 1628, 1532, 1470 cm-1. 元素分析 C37H40N6O5SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,61.44; H,5.64; N,11.62. 実測値：C,61.49; H,5.52; N,11.68. 実施例４１ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルア
ミノ)カルボニル ]アミノ}フェニル)-5-{ [(２−メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニ
ル]-N-メチルアセタミドの製造：
【化７１】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェニ
ル-N-メチルアセタミド(246 mg)、N-エチルジイソプロ
ピルアミン(323 μl)から粗アミド体(387mg)を得、さら
にエタノール(24 ml)、ナトリウムエトキシド(64 mg)を
用いて標題化合物(264 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz),
2.08 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.73 (3H,
s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.40 (2H, t,
J = 5.8 Hz), 3.65 (2H, s), 3.81 (2H, s), 5.37 (2
H, s), 6.94 (2H,t, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4 H
z), 7.44 (4H, s). IR (KBr): 1717, 1669, 1593, 1553, 1532, 1470, 131
8, 1236 cm-1. 元素分析 C36H38N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,60.58; H,5.51; N,11.77. 実測値：C,60.31; H,5.51; N,11.88. 実施例４２ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-{4-[2-
オキソ-2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェ
ニル]-N'-エチルウレアの製造：
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェニ
ル-N-メチルアセタミド(246 mg)、N-エチルジイソプロ
ピルアミン(323 μl)から粗アミド体(387mg)を得、さら
にエタノール(24 ml)、ナトリウムエトキシド(64 mg)を
用いて標題化合物(264 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz),
2.08 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.73 (3H,
s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.40 (2H, t,
J = 5.8 Hz), 3.65 (2H, s), 3.81 (2H, s), 5.37 (2
H, s), 6.94 (2H,t, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4 H
z), 7.44 (4H, s). IR (KBr): 1717, 1669, 1593, 1553, 1532, 1470, 131
8, 1236 cm-1. 元素分析 C36H38N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,60.58; H,5.51; N,11.77. 実測値：C,60.31; H,5.51; N,11.88. 実施例４２ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-{4-[2-
オキソ-2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェ
ニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化７２】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、4-ア
ミノフェノキシピロリジニルアセタミド(330 mg)から粗
アミド体(501 mg)を得、さらにエタノール(29 ml)、ナ
トリウムエトキシド(80 mg)を用いて標題化合物(331 m
g)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7
4-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.05 (3H, s),
2.47 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.07-3.15 (2H, m),3.15
(3H, s), 3.28-3.37 (4H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.7 H
z), 3.70 (2H, s),4.77 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.20
(1H, t, J = 5.6 Hz), 6.99 (2H, t, J =9.0 Hz), 7.10
-7.16 (4H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 8.67 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1665, 1595, 1531, 1462, 1300, 1229
cm-1. 元素分析 C39H42N6O6SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,60.84; H,5.63; N,10.92. 実測値：C,60.96; H,5.36; N,10.74.
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、4-ア
ミノフェノキシピロリジニルアセタミド(330 mg)から粗
アミド体(501 mg)を得、さらにエタノール(29 ml)、ナ
トリウムエトキシド(80 mg)を用いて標題化合物(331 m
g)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7
4-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.05 (3H, s),
2.47 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.07-3.15 (2H, m),3.15
(3H, s), 3.28-3.37 (4H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.7 H
z), 3.70 (2H, s),4.77 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.20
(1H, t, J = 5.6 Hz), 6.99 (2H, t, J =9.0 Hz), 7.10
-7.16 (4H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 8.67 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1665, 1595, 1531, 1462, 1300, 1229
cm-1. 元素分析 C39H42N6O6SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,60.84; H,5.63; N,10.92. 実測値：C,60.96; H,5.36; N,10.74.
【００７７】実施例４３
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ]
-N-エチルアセタミドの製造：
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ]
-N-エチルアセタミドの製造：
【化７３】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、4-ア
ミノフェノキシ-N-エチルアセタミド(292 mg)から粗ア
ミド体(493 mg)を得、さらにエタノール(30 ml)、ナト
リウムエトキシド(82 mg)を用いて標題化合物(356 mg)
を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.0
7 (3H, t, J = 7.2 Hz),2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.07-3.23 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.30
(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.51 (2H, s),
5.28 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.04 (2H,
d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.17 (4H, m), 7.41-7.54 (5H,
m), 8.16 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.66 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1669, 1595, 1532, 1470, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C37H40N6O6SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,59.75; H,5.56; N,11.30. 実測値:C,59.73; H,5.27; N,11.17. 実施例４４ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ]
-N-メチルアセタミドの製造：
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、4-ア
ミノフェノキシ-N-エチルアセタミド(292 mg)から粗ア
ミド体(493 mg)を得、さらにエタノール(30 ml)、ナト
リウムエトキシド(82 mg)を用いて標題化合物(356 mg)
を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.0
7 (3H, t, J = 7.2 Hz),2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.07-3.23 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.30
(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.51 (2H, s),
5.28 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.04 (2H,
d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.17 (4H, m), 7.41-7.54 (5H,
m), 8.16 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.66 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1669, 1595, 1532, 1470, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C37H40N6O6SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,59.75; H,5.56; N,11.30. 実測値:C,59.73; H,5.27; N,11.17. 実施例４４ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ]
-N-メチルアセタミドの製造：
【化７４】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェノ
キシ-N-メチルアセタミド(270 mg)、N-エチルジイソプ
ロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(447 mg)を得、
さらにエタノール(27 ml)、ナトリウムエトキシド(74 m
g)を用いて標題化合物(339 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.0
5 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.68 (3H, d,
J = 1.8 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.30
(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.52 (2H, s),
5.28 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.05 (2H,
d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.41-7.54 (5H,
m), 8.10 (1H, q, J = 1.8 Hz), 8.67 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1667, 1595, 1532, 1472, 1298, 1236
cm-1. 元素分析 C36H38N6O6SF2・H2Oとして 計算値:C,58.53; H,5.46; N,11.38. 実測値:C,58.56; H,5.45; N,11.44. 実施例４５ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) フェノキ
シ]-N,N-ジメチルアセタミドの製造：
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェノ
キシ-N-メチルアセタミド(270 mg)、N-エチルジイソプ
ロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(447 mg)を得、
さらにエタノール(27 ml)、ナトリウムエトキシド(74 m
g)を用いて標題化合物(339 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.0
5 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.68 (3H, d,
J = 1.8 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.30
(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.52 (2H, s),
5.28 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.05 (2H,
d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.41-7.54 (5H,
m), 8.10 (1H, q, J = 1.8 Hz), 8.67 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1667, 1595, 1532, 1472, 1298, 1236
cm-1. 元素分析 C36H38N6O6SF2・H2Oとして 計算値:C,58.53; H,5.46; N,11.38. 実測値:C,58.56; H,5.45; N,11.44. 実施例４５ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) フェノキ
シ]-N,N-ジメチルアセタミドの製造：
【化７５】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェノ
キシ−N-メチルアセタミド(270 mg)、N−エチルジイソ
プロピルアミン（323 μl）から粗アミド体（511 mg）
を得、さらにエタノール（30 ml）、ナトリウムエトキ
シド（82 mg）を用いて標題化合物（375 mg）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.0
5 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.87 (3H, s),
3.03 (3H, s), 3.07-3.14 (2H, m), 3.15 (3H,s), 3.3
1 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.86 (2H, s),
5.28 (2H, s),6.19 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H,
d, J = 9.0 Hz), 7.11-7.16 (4H, m), 7.40-7.54 (5H,
m), 8.65 (1H, s). IR (KBr): 1721, 1669, 1593, 1532, 1470, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C37H40N6O6SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,59.75; H,5.56; N,11.30. 実測値:C,59.90; H,5.79; N,11.53.
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェノ
キシ−N-メチルアセタミド(270 mg)、N−エチルジイソ
プロピルアミン（323 μl）から粗アミド体（511 mg）
を得、さらにエタノール（30 ml）、ナトリウムエトキ
シド（82 mg）を用いて標題化合物（375 mg）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.0
5 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.87 (3H, s),
3.03 (3H, s), 3.07-3.14 (2H, m), 3.15 (3H,s), 3.3
1 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.86 (2H, s),
5.28 (2H, s),6.19 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H,
d, J = 9.0 Hz), 7.11-7.16 (4H, m), 7.40-7.54 (5H,
m), 8.65 (1H, s). IR (KBr): 1721, 1669, 1593, 1532, 1470, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C37H40N6O6SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,59.75; H,5.56; N,11.30. 実測値:C,59.90; H,5.79; N,11.53.
【００７８】実施例４６
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) フェノキ
シ]アセタミドの製造：
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) フェノキ
シ]アセタミドの製造：
【化７６】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェノ
キシアセタミド(250 mg)、N-エチルジイソプロピルアミ
ン(323 μl)から粗アミド体(397 mg)を得、さらにエタ
ノール(25 ml)、ナトリウムエトキシド(68 mg)を用いて
標題化合物(298 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.0
5 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.15 (2
H, m), 3.15 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.7
0 (2H, s), 4.48 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.19 (1H,
t, J = 5.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.13 (2
H, t, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz, 7.40-
7.59 (7H, m), 8.66 (1H, s). IR (KBr): 1715, 1669, 1593, 1539, 1472, 1296, 1236
cm-1. 元素分析 C35H36N6O6SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,58.73; H,5.21; N,11.74. 実測値:C,58.98; H,5.13; N,11.80. 実施例４７ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)] ベンズア
ミドの製造：
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェノ
キシアセタミド(250 mg)、N-エチルジイソプロピルアミ
ン(323 μl)から粗アミド体(397 mg)を得、さらにエタ
ノール(25 ml)、ナトリウムエトキシド(68 mg)を用いて
標題化合物(298 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.0
5 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.15 (2
H, m), 3.15 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.7
0 (2H, s), 4.48 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.19 (1H,
t, J = 5.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.13 (2
H, t, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz, 7.40-
7.59 (7H, m), 8.66 (1H, s). IR (KBr): 1715, 1669, 1593, 1539, 1472, 1296, 1236
cm-1. 元素分析 C35H36N6O6SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,58.73; H,5.21; N,11.74. 実測値:C,58.98; H,5.13; N,11.80. 実施例４７ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)] ベンズア
ミドの製造：
【化７７】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(390 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(246 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(196 mg)、4-アミノベンズ
アミド(174 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(207
μl)から粗アミド体(216 mg)を得、さらにエタノール(9
ml)、ナトリウムエトキシド(25 mg)を用いて標題化合
物(72 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.0
5 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.16 (2
H, m), 3.15 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.7
0 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.19 (1H, t, J = 5.4 Hz),
7.13 (2H, t, J =8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 H
z), 7.43-7.54 (6H, m), 7.97 (2H, d, J =8.4 Hz), 8.
07 (1H, s), 8.65 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1669, 1601, 1532, 1472, 1385, 1319
cm-1. 元素分析 C34H34N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,59.55; H,5.14; N,12.26. 実測値:C,59.74; H,5.42; N,12.55. 実施例４８ メチル [4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) ベンゾ
エートの製造：
合物(390 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(246 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(196 mg)、4-アミノベンズ
アミド(174 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(207
μl)から粗アミド体(216 mg)を得、さらにエタノール(9
ml)、ナトリウムエトキシド(25 mg)を用いて標題化合
物(72 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.0
5 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.16 (2
H, m), 3.15 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.7
0 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.19 (1H, t, J = 5.4 Hz),
7.13 (2H, t, J =8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 H
z), 7.43-7.54 (6H, m), 7.97 (2H, d, J =8.4 Hz), 8.
07 (1H, s), 8.65 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1669, 1601, 1532, 1472, 1385, 1319
cm-1. 元素分析 C34H34N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,59.55; H,5.14; N,12.26. 実測値:C,59.74; H,5.42; N,12.55. 実施例４８ メチル [4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) ベンゾ
エートの製造：
【化７８】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(5.45 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(2.59 g)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(2.07 g)、メチル 4-アミ
ノベンゾエート(2.04 g)、N-エチルジイソプロピルアミ
ン(2.91 ml)から粗アミド体(2.92 g)を得、さらにメタ
ノール(198 ml)、ナトリウムメトキシド(427 mg)を用い
て標題化合物(2.30 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.11
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.
22-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.80 (2
H, s), 3.93 (3H, s), 4.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.3
5 (2H, s), 6.58(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz),
7.24-7.39 (5H, m), 7.52 (2H, d, J =8.4 Hz), 8.17
(2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2978, 1717, 1674, 1593, 1532, 1464, 1281
cm-1. 元素分析 C35H35N5O6SF2・H2Oとして 計算値:C,59.23; H,5.25; N,9.87. 実測値:C,59.38; H,5.30; N,9.86.
合物(5.45 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(2.59 g)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(2.07 g)、メチル 4-アミ
ノベンゾエート(2.04 g)、N-エチルジイソプロピルアミ
ン(2.91 ml)から粗アミド体(2.92 g)を得、さらにメタ
ノール(198 ml)、ナトリウムメトキシド(427 mg)を用い
て標題化合物(2.30 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.11
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.
22-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.80 (2
H, s), 3.93 (3H, s), 4.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.3
5 (2H, s), 6.58(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz),
7.24-7.39 (5H, m), 7.52 (2H, d, J =8.4 Hz), 8.17
(2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2978, 1717, 1674, 1593, 1532, 1464, 1281
cm-1. 元素分析 C35H35N5O6SF2・H2Oとして 計算値:C,59.23; H,5.25; N,9.87. 実測値:C,59.38; H,5.30; N,9.86.
【００７９】実施例４９
エチル [4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) ベンゾ
エートの製造：
ルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) ベンゾ
エートの製造：
【化７９】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(6.05 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(2.3 g)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(1.84 g)、エチル 4-アミ
ノベンゾエート(1.98 g)、N−エチルジイソプロピルア
ミン(2.07 ml)から粗アミド体(1.76 g)を得、この物(0.
74 g)とエタノール(49 ml)、ナトリウムエトキシド(134
mg)を用いて標題化合物(0.294 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 5.9 Hz), 3.25 (3H, s), 3.24-3.35 (2H, m),3.41 (2
H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, s), 4.40 (2H, q, J =
7.1 Hz), 4.74 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.36 (2H, s),
6.45 (1H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.26-7.39
(5H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (2H, d, J
= 8.4 Hz).IR (KBr): 1713, 1669, 1595, 1535, 1464,
1277 cm-1. 元素分析 C36H37N5O6SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,60.49; H,5.36; N,9.80. 実測値:C,60.69; H,5.29; N,9.72. 実施例５０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシ-3
-メチルフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)ア
ミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
アの製造：
合物(6.05 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(2.3 g)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(1.84 g)、エチル 4-アミ
ノベンゾエート(1.98 g)、N−エチルジイソプロピルア
ミン(2.07 ml)から粗アミド体(1.76 g)を得、この物(0.
74 g)とエタノール(49 ml)、ナトリウムエトキシド(134
mg)を用いて標題化合物(0.294 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 5.9 Hz), 3.25 (3H, s), 3.24-3.35 (2H, m),3.41 (2
H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, s), 4.40 (2H, q, J =
7.1 Hz), 4.74 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.36 (2H, s),
6.45 (1H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.26-7.39
(5H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (2H, d, J
= 8.4 Hz).IR (KBr): 1713, 1669, 1595, 1535, 1464,
1277 cm-1. 元素分析 C36H37N5O6SF2・0.5H2Oとして 計算値:C,60.49; H,5.36; N,9.80. 実測値:C,60.69; H,5.29; N,9.72. 実施例５０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシ-3
-メチルフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)ア
ミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
アの製造：
【化８０】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド（288 mg）、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-ヒドロキシ
-3-メチルアニリン・臭化水素塩(306 mg)、N-エチルジ
イソプロピルアミン(484 μl)から粗アミド体(230 mg)
を得、さらにメタノール(20 ml)、ナトリウムエトキシ
ド(40.2 mg)を用いて標題化合物(130 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.11
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.
22-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.80 (2
H, s), 3.93 (3H, s), 4.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.3
5 (2H, s), 6.58(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz),
7.24-7.39 (5H, m), 7.52 (2H, d, J =8.4 Hz), 8.17
(2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2978, 1717, 1674, 1593, 1532, 1464, 1281
cm-1. 元素分析 C34H35N5O5SF2・0.75H2Oとして 計算値:C,60.30; H,5.43; N,10.34. 実測値:C,60.32; H,5.53; N,10.20. 実施例５１ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-3-[4-メトキシ-3-(メト
キシメチル)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エ
チルウレアの製造：
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド（288 mg）、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-ヒドロキシ
-3-メチルアニリン・臭化水素塩(306 mg)、N-エチルジ
イソプロピルアミン(484 μl)から粗アミド体(230 mg)
を得、さらにメタノール(20 ml)、ナトリウムエトキシ
ド(40.2 mg)を用いて標題化合物(130 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.11
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.
22-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.80 (2
H, s), 3.93 (3H, s), 4.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.3
5 (2H, s), 6.58(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz),
7.24-7.39 (5H, m), 7.52 (2H, d, J =8.4 Hz), 8.17
(2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2978, 1717, 1674, 1593, 1532, 1464, 1281
cm-1. 元素分析 C34H35N5O5SF2・0.75H2Oとして 計算値:C,60.30; H,5.43; N,10.34. 実測値:C,60.32; H,5.53; N,10.20. 実施例５１ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-3-[4-メトキシ-3-(メト
キシメチル)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エ
チルウレアの製造：
【化８１】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-メトキシ-3-
メトキシメチルアニリン(251 mg)、N−エチルジイソプ
ロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(352mg)を得、さ
らにエタノール(22 ml)、ナトリウムエトキシド(59.3 m
g)を用いて標題化合物(230 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
21-3.34 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.40 (2H, t,J = 5.7
Hz), 3.83 (5H, s), 4.50 (2H, s), 4.88 (1H, t, J =
5.4 Hz), 5.35(2H, s), 6.66 (1H, s), 6.89-6.96 (3
H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7Hz), 7.24-7.28
(2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J
= 8.4Hz). IR (KBr): 1713, 1671, 1593, 1534, 1464, 1314 cm-1. 元素分析 C36H39N5O6SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,60.32; H,5.62; N,9.77. 実測値：C,60.58; H,5.46; N,9.86.
合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-メトキシ-3-
メトキシメチルアニリン(251 mg)、N−エチルジイソプ
ロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(352mg)を得、さ
らにエタノール(22 ml)、ナトリウムエトキシド(59.3 m
g)を用いて標題化合物(230 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
21-3.34 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.40 (2H, t,J = 5.7
Hz), 3.83 (5H, s), 4.50 (2H, s), 4.88 (1H, t, J =
5.4 Hz), 5.35(2H, s), 6.66 (1H, s), 6.89-6.96 (3
H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7Hz), 7.24-7.28
(2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J
= 8.4Hz). IR (KBr): 1713, 1671, 1593, 1534, 1464, 1314 cm-1. 元素分析 C36H39N5O6SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,60.32; H,5.62; N,9.77. 実測値：C,60.58; H,5.46; N,9.86.
【００８０】実施例５２
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(1-ヒドロキ
シ-1-メチルエチル)フェニル] -5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]
-N'-エチルウレアの製造
シ-1-メチルエチル)フェニル] -5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]
-N'-エチルウレアの製造
【化８２】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(318 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(202 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(161 mg)、4-(1-ヒドロキ
シ-1-メチルエチル)アニリン(160 mg)、N−エチルジイ
ソプロピルアミン(228 μl)から粗アミド体(217 mg)を
得、さらにエタノール(12 ml)、ナトリウムエトキシド
(32.7 mg)を用いて標題化合物(46 mg)を得た。 元素分析 C36H39N5O5SF2・0.75H2Oとして 計算値：C,61.31; H,5.79; N,9.93. 実測値：C,61.18; H,5.56; N,9.88.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58
(6H, s), 1.96 (1H, s),2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 5.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.22-3.31 (2H, m), 3.40
(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, s), 4.85 (1H, t, J
= 5.4 Hz), 5.36(2H, s), 6.65 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.4Hz), 7.25-7.31
(1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 3335, 2975, 1715, 1669, 1593, 1537, 147
0, 1316 cm-1. 実施例５３ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(6-メトキシ-3-ピリジ
ニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造：
合物(318 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(202 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(161 mg)、4-(1-ヒドロキ
シ-1-メチルエチル)アニリン(160 mg)、N−エチルジイ
ソプロピルアミン(228 μl)から粗アミド体(217 mg)を
得、さらにエタノール(12 ml)、ナトリウムエトキシド
(32.7 mg)を用いて標題化合物(46 mg)を得た。 元素分析 C36H39N5O5SF2・0.75H2Oとして 計算値：C,61.31; H,5.79; N,9.93. 実測値：C,61.18; H,5.56; N,9.88.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58
(6H, s), 1.96 (1H, s),2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 5.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.22-3.31 (2H, m), 3.40
(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, s), 4.85 (1H, t, J
= 5.4 Hz), 5.36(2H, s), 6.65 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.4Hz), 7.25-7.31
(1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 3335, 2975, 1715, 1669, 1593, 1537, 147
0, 1316 cm-1. 実施例５３ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(6-メトキシ-3-ピリジ
ニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造：
【化８３】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(164 mg)、5-アミ
ノ-2-メトキシピリジン(186 mg)、N−エチルジイソプロ
ピルアミン(2259 μl)から粗アミド体(450 mg)を得、さ
らにエタノール(29.5 ml)、ナトリウムエトキシド(80 m
g)を用いて標題化合物(265 mg)を得た。 1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
23-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.6 Hz),3.81 (2
H, s), 3.96 (3H, s), 4.86 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.3
5 (2H, s), 6.62(1H, s), 6.83-6.96 (3H, m), 7.23-7.
31 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.54 (3
H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz). IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1532, 1464, 1387, 1283
cm-1. 元素分析 C33H34N6O5SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,59.23; H,5.20; N,12.56. 実測値：C,59.18; H,5.12; N,12.48. 実施例５４ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニル)- 1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エ
チルウレアの製造：
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(164 mg)、5-アミ
ノ-2-メトキシピリジン(186 mg)、N−エチルジイソプロ
ピルアミン(2259 μl)から粗アミド体(450 mg)を得、さ
らにエタノール(29.5 ml)、ナトリウムエトキシド(80 m
g)を用いて標題化合物(265 mg)を得た。 1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
23-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.6 Hz),3.81 (2
H, s), 3.96 (3H, s), 4.86 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.3
5 (2H, s), 6.62(1H, s), 6.83-6.96 (3H, m), 7.23-7.
31 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.54 (3
H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz). IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1532, 1464, 1387, 1283
cm-1. 元素分析 C33H34N6O5SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,59.23; H,5.20; N,12.56. 実測値：C,59.18; H,5.12; N,12.48. 実施例５４ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニル)- 1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エ
チルウレアの製造：
【化８４】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(164 mg)、シトシ
ン(167 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(2259 μl)
から粗アミド体(64 mg)を得、さらにエタノール(3.9 m
l)、ナトリウムエトキシド(10.5 mg)を用いて標題化合
物(24 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6+D2O) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz),
2.14 (3H, brs), 2.53(2H, brs), 3.08-3.13 (2H, m),
3.16 (3H, s), 3.38 (2H, brs), 3.71 (2H, s), 5.29
(2H, s), 6.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.14 (2H, t, J
= 8.2 Hz), 7.40-7.60 (5H, m), 8.18 (1H, d, J = 6.6
Hz). IR (KBr): 1717, 1674, 1593, 1537, 1470, 1441, 131
8, 1236 cm-1. 元素分析 C31H31N7O5SF2・1.75H2Oとして 計算値：C,54.50; H,5.09; N,14.35. 実測値：C,54.49; H,5.03; N,14.60.
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(164 mg)、シトシ
ン(167 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(2259 μl)
から粗アミド体(64 mg)を得、さらにエタノール(3.9 m
l)、ナトリウムエトキシド(10.5 mg)を用いて標題化合
物(24 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6+D2O) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz),
2.14 (3H, brs), 2.53(2H, brs), 3.08-3.13 (2H, m),
3.16 (3H, s), 3.38 (2H, brs), 3.71 (2H, s), 5.29
(2H, s), 6.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.14 (2H, t, J
= 8.2 Hz), 7.40-7.60 (5H, m), 8.18 (1H, d, J = 6.6
Hz). IR (KBr): 1717, 1674, 1593, 1537, 1470, 1441, 131
8, 1236 cm-1. 元素分析 C31H31N7O5SF2・1.75H2Oとして 計算値：C,54.50; H,5.09; N,14.35. 実測値：C,54.49; H,5.03; N,14.60.
【００８１】実施例５５
N-[4-(3-シクロヘキシル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-
5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化８５】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(363 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(173 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、シクロヘキシル
アミン(99 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(155
μl)から粗アミド体(354 mg)を得、さらにメタノール(2
0 ml)、ナトリウムメトキシド(222 mg)を用いて標題化
合物(173 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21-
1.54 (4H, m), 1.60-1.93 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.3
6-2.60 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.23-3.3
7 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.8 Hz),
3.84 (2H, s), 4.83 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.86-5.00
(1H, m), 5.29 (2H, s), 6.53 (1H, s),6.90 (2H, t,
J = 8.3 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.35 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1705, 1661, 1593, 1537, 1470, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C33H39N5O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.09; H,6.21; N,10.79. 実測値：C,61.34; H,6.27; N,10.97. 実施例５６ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-ピペ
リジニル)- 1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
合物(363 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(173 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、シクロヘキシル
アミン(99 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(155
μl)から粗アミド体(354 mg)を得、さらにメタノール(2
0 ml)、ナトリウムメトキシド(222 mg)を用いて標題化
合物(173 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21-
1.54 (4H, m), 1.60-1.93 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.3
6-2.60 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.23-3.3
7 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.8 Hz),
3.84 (2H, s), 4.83 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.86-5.00
(1H, m), 5.29 (2H, s), 6.53 (1H, s),6.90 (2H, t,
J = 8.3 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.35 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1705, 1661, 1593, 1537, 1470, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C33H39N5O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.09; H,6.21; N,10.79. 実測値：C,61.34; H,6.27; N,10.97. 実施例５６ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-ピペ
リジニル)- 1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８６】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(363 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(173 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、1-アミノピペリ
ジン(100 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(155 μ
l)から粗アミド体(174 mg)を得、さらにメタノール(11
ml)、ナトリウムメトキシド(119 mg)を用いて標題化合
物(100 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-
1.60 (2H, m), 1.62-1.84 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.6
5 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.20-3.33 (4H, m), 3.28 (3
H, s), 3.34-3.42 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.9 H
z), 3.84 (2H, s), 4.97 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.30
(2H, s), 6.79 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.2 Hz),
7.21-7.32 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51
(2H, d, J = 8.4Hz). IR (KBr): 1715, 1678, 1593, 1537, 1462, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C32H38N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,59.15; H,6.05; N,12.93. 実測値：C,59.41; H,5.94; N,12.91. 実施例５７ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-モルホリニル)- 2,
4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
合物(363 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(173 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、1-アミノピペリ
ジン(100 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(155 μ
l)から粗アミド体(174 mg)を得、さらにメタノール(11
ml)、ナトリウムメトキシド(119 mg)を用いて標題化合
物(100 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-
1.60 (2H, m), 1.62-1.84 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.6
5 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.20-3.33 (4H, m), 3.28 (3
H, s), 3.34-3.42 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.9 H
z), 3.84 (2H, s), 4.97 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.30
(2H, s), 6.79 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.2 Hz),
7.21-7.32 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51
(2H, d, J = 8.4Hz). IR (KBr): 1715, 1678, 1593, 1537, 1462, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C32H38N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,59.15; H,6.05; N,12.93. 実測値：C,59.41; H,5.94; N,12.91. 実施例５７ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-モルホリニル)- 2,
4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８７】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(363 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(173 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、1-アミノモルホ
リン(102 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(155 μ
l)から粗アミド体(136 mg)を得、さらにメタノール(9 m
l)、ナトリウムメトキシド(97 mg)を用いて標題化合物
(64 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13
(3H, s), 2.65 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.23-3.60 (4H,
m), 3.29 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.45-3.
60 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.80-3.93 (4H, m), 4.89
(1H, t, J = 5.5Hz), 5.30 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.
90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.37 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1678, 1593, 1532, 1470, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C31H36N6O5SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,57.53; H,5.68; N,12.98. 実測値：C,57.59; H,5.82; N,12.99.
合物(363 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(173 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、1-アミノモルホ
リン(102 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(155 μ
l)から粗アミド体(136 mg)を得、さらにメタノール(9 m
l)、ナトリウムメトキシド(97 mg)を用いて標題化合物
(64 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13
(3H, s), 2.65 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.23-3.60 (4H,
m), 3.29 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.45-3.
60 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.80-3.93 (4H, m), 4.89
(1H, t, J = 5.5Hz), 5.30 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.
90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.37 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1678, 1593, 1532, 1470, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C31H36N6O5SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,57.53; H,5.68; N,12.98. 実測値：C,57.59; H,5.82; N,12.99.
【００８２】実施例５８
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(4-フルオロフ
ェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチ
ル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造：
ェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチ
ル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造：
【化８８】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(605 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(230 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(184 mg)、4-フロオロアニ
リン(134 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(215 μ
l)から粗アミド体(420 mg)を得、さらにメタノール(27
ml)、ナトリウムメトキシド(286 mg)を用いて標題化合
物(311 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
25-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz),3.81 (2
H, s), 4.78 (1H, brs), 5.35 (2H, s), 6.50 (1H, s),
6.92 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.15-7.34 (5H, m), 7.37
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J= 8.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1532, 1470, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C33H32N5O4SF3・0.25H2Oとして 計算値：C,60.40; H,4.99; N,10.67. 実測値：C,60.39; H,4.82; N,10.58. 実施例５９ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(2,4-ジフルオ
ロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]
メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの
製造：
合物(605 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(230 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(184 mg)、4-フロオロアニ
リン(134 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(215 μ
l)から粗アミド体(420 mg)を得、さらにメタノール(27
ml)、ナトリウムメトキシド(286 mg)を用いて標題化合
物(311 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
25-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz),3.81 (2
H, s), 4.78 (1H, brs), 5.35 (2H, s), 6.50 (1H, s),
6.92 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.15-7.34 (5H, m), 7.37
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J= 8.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1532, 1470, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C33H32N5O4SF3・0.25H2Oとして 計算値：C,60.40; H,4.99; N,10.67. 実測値：C,60.39; H,4.82; N,10.58. 実施例５９ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(2,4-ジフルオ
ロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]
メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの
製造：
【化８９】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(400 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(190 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(153 mg)、2,4-ジフロオロ
アニリン(128 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(19
0 μl)から粗アミド体(246 mg)を得、さらにメタノール
(16.8 ml)、ナトリウムメトキシド(181 mg)を用いて標
題化合物(162 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
24-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.73 (1
H, d, J = 12.3 Hz), 3.89 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.8
6 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.36 (2H, d, J = 3.9 Hz),
6.61 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.99 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.44 (2H, d, J
= 8.7 Hz),7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1721, 1682, 1593, 1532, 1470, 1316, 1277
cm-1. 元素分析 C33H31N5O4SF4として 計算値：C,59.18; H,4.67; N,10.46. 実測値：C,59.12; H,4.57; N,10.50. 実施例６０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]
メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの
製造：
合物(400 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(190 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(153 mg)、2,4-ジフロオロ
アニリン(128 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(19
0 μl)から粗アミド体(246 mg)を得、さらにメタノール
(16.8 ml)、ナトリウムメトキシド(181 mg)を用いて標
題化合物(162 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
24-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.73 (1
H, d, J = 12.3 Hz), 3.89 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.8
6 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.36 (2H, d, J = 3.9 Hz),
6.61 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.99 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.44 (2H, d, J
= 8.7 Hz),7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1721, 1682, 1593, 1532, 1470, 1316, 1277
cm-1. 元素分析 C33H31N5O4SF4として 計算値：C,59.18; H,4.67; N,10.46. 実測値：C,59.12; H,4.57; N,10.50. 実施例６０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]
メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの
製造：
【化９０】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(400 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(190 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(153 mg)、3,5-ジフロオロ
アニリン(128 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(19
0 μl)から粗アミド体(58 mg)を得、さらにメタノール
(0.8 ml)、ナトリウムメトキシド(43 mg)を用いて標題
化合物(33 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11
(3H, s), 2.63 (2H, t,J = 5.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.
26-3.35 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 5.6 Hz),3.80 (2
H, s), 4.68 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.3
7 (1H, s), 6.85-6.97 (5H, m), 7.25-7.32 (1H,m), 7.
38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d,J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1719, 1672, 1640, 1607, 1566, 1472, 1302
cm-1. 元素分析 C33H31N5O4SF4として 計算値：C,59.18; H,4.67; N,10.46. 実測値：C,58.93; H,4.64; N,10.31.
合物(400 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(190 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(153 mg)、3,5-ジフロオロ
アニリン(128 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(19
0 μl)から粗アミド体(58 mg)を得、さらにメタノール
(0.8 ml)、ナトリウムメトキシド(43 mg)を用いて標題
化合物(33 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11
(3H, s), 2.63 (2H, t,J = 5.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.
26-3.35 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 5.6 Hz),3.80 (2
H, s), 4.68 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.3
7 (1H, s), 6.85-6.97 (5H, m), 7.25-7.32 (1H,m), 7.
38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d,J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1719, 1672, 1640, 1607, 1566, 1472, 1302
cm-1. 元素分析 C33H31N5O4SF4として 計算値：C,59.18; H,4.67; N,10.46. 実測値：C,58.93; H,4.64; N,10.31.
【００８３】実施例６１
4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N-イソプロピ
ルベンズアミドの製造：
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N-イソプロピ
ルベンズアミドの製造：
【化９１】
イソプロピルアミン(85.1 mg)とN-エチルジイソプロピ
ルアミン(155 mg)を塩化メチレン(3 ml)に溶解し、氷冷
下、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液
(1.23 ml)を加えて30分攪拌した。さらに実施例４８の
化合物(139 mg)のジクロロメタン溶液(3 ml)を加えて徐
々に室温に戻し、19時間攪拌した。反応液をクロロホル
ム/飽和重曹水で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアミノプ
ロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグ
ラフィーで精製した。溶出物をジクロロメタン/メタノ
ールで再結晶することにより標題化合物(62 mg)を得
た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz),
1.28 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.07 (3H, s), 2.57 (2H,
t, J = 5.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.23-3.32 (2H,m), 3.
40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, s), 4.23-4.30 (1
H, m), 5.37 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.2
8-7.34 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.43 (4H,
s), 7.78 (2H, d, J =8.7 Hz). IR (KBr): 1721, 1667, 1597, 1537, 1472, 1323,1238
cm-1. 元素分析 C37H40N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.06; H,5.68; N,11.55. 実測値：C,60.78; H,5.57; N,11.50. 実施例６２ N-シクロプロピル-4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-
(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-
{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジ
オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-
イル)ベンズアミドの製造：
ルアミン(155 mg)を塩化メチレン(3 ml)に溶解し、氷冷
下、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液
(1.23 ml)を加えて30分攪拌した。さらに実施例４８の
化合物(139 mg)のジクロロメタン溶液(3 ml)を加えて徐
々に室温に戻し、19時間攪拌した。反応液をクロロホル
ム/飽和重曹水で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアミノプ
ロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグ
ラフィーで精製した。溶出物をジクロロメタン/メタノ
ールで再結晶することにより標題化合物(62 mg)を得
た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz),
1.28 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.07 (3H, s), 2.57 (2H,
t, J = 5.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.23-3.32 (2H,m), 3.
40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, s), 4.23-4.30 (1
H, m), 5.37 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.2
8-7.34 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.43 (4H,
s), 7.78 (2H, d, J =8.7 Hz). IR (KBr): 1721, 1667, 1597, 1537, 1472, 1323,1238
cm-1. 元素分析 C37H40N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.06; H,5.68; N,11.55. 実測値：C,60.78; H,5.57; N,11.50. 実施例６２ N-シクロプロピル-4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-
(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-
{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジ
オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-
イル)ベンズアミドの製造：
【化９２】
実施例６１と同様の反応に付し、シクロプロピルアミン
(83 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(155 mg)、1M-
ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(1.23 m
l)、実施例４８の化合物(139 mg)を用いて標題化合物(8
8 mg)を得た。 1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.61-0.64 (2H, m), 1.17
(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.06 (3H, s), 2.56 (2H, t, J
= 5.9 Hz), 2.90-2.94 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.28-
3.33 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.79 (2H,
s), 5.35 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.27-
7.32 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41-7.45
(4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1717, 1669, 1597, 1532, 1472, 1318, 1236
cm-1. 元素分析 C37H38N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.23; H,5.42; N,11.58. 実測値：C,60.22; H,5.30; N,11.62. 実施例６３ 4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N-メチルベン
ズアミドの製造：
(83 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(155 mg)、1M-
ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(1.23 m
l)、実施例４８の化合物(139 mg)を用いて標題化合物(8
8 mg)を得た。 1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.61-0.64 (2H, m), 1.17
(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.06 (3H, s), 2.56 (2H, t, J
= 5.9 Hz), 2.90-2.94 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.28-
3.33 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.79 (2H,
s), 5.35 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.27-
7.32 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41-7.45
(4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1717, 1669, 1597, 1532, 1472, 1318, 1236
cm-1. 元素分析 C37H38N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.23; H,5.42; N,11.58. 実測値：C,60.22; H,5.30; N,11.62. 実施例６３ 4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N-メチルベン
ズアミドの製造：
【化９３】
実施例６１と同様の反応に付し、2M-メチルアミン/テト
ラヒドロフラン溶液(0.72 ml)、N-エチルジイソプロピ
ルアミン(155 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド
のヘキサン溶液(1.23 ml)、実施例４８の化合物(139 m
g)を用いて標題化合物(58 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz),
2.07 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.99 (3H,
d, J = 4.8 Hz), 3.23 (3H, s), 3.24-3.32 (2H, m),
3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.80 (2H, s), 5.36 (2H,
s), 5.54 (1H, t,J = 5.4 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.3
Hz), 7.23 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.30-7.34 (2H, m),
7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (4H, s), 7.89 (2H,
d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1717, 1669, 1595, 1552, 1472, 1318, 1236
cm-1. 元素分析 C35H36N6O5SF2・H2Oとして 計算値：C,59.31; H,5.40; N,11.86. 実測値：C,59.55; H,5.30; N,12.06.
ラヒドロフラン溶液(0.72 ml)、N-エチルジイソプロピ
ルアミン(155 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド
のヘキサン溶液(1.23 ml)、実施例４８の化合物(139 m
g)を用いて標題化合物(58 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz),
2.07 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.99 (3H,
d, J = 4.8 Hz), 3.23 (3H, s), 3.24-3.32 (2H, m),
3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.80 (2H, s), 5.36 (2H,
s), 5.54 (1H, t,J = 5.4 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.3
Hz), 7.23 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.30-7.34 (2H, m),
7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (4H, s), 7.89 (2H,
d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1717, 1669, 1595, 1552, 1472, 1318, 1236
cm-1. 元素分析 C35H36N6O5SF2・H2Oとして 計算値：C,59.31; H,5.40; N,11.86. 実測値：C,59.55; H,5.30; N,12.06.
【００８４】実施例６４
4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N,N-ジメチル
ベンズアミドの製造：
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N,N-ジメチル
ベンズアミドの製造：
【化９４】
実施例６１と同様の反応に付し、2M-ジメチルアミン/テ
トラヒドロフラン溶液(0.72 ml)、N-エチルジイソプロ
ピルアミン(155 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリ
ドのヘキサン溶液(1.23 ml)、実施例４８の化合物(139
mg)を用いて標題化合物(119 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90
(3H, s), 2.34 (2H, t,J = 5.8 Hz), 3.10 (6H, s), 3.
16 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.18 (3H, s), 3.26-3.39 (2
H, m), 3.78 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.77 (1H, t, J
= 4.9 Hz), 6.91(2H, t, J = 8.3 Hz), 7.05 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.22-7.34 (1H, m), 7.37(4H, d, J = 8.4
Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1672, 1597, 1537, 1462, 1319, 1231
cm-1. 元素分析 C36H38N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,60.58; H,5.51; N,11.77. 実測値：C,60.82; H,5.44; N,11.85. 実施例６５ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-メトキシ-3-メチル
フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア
の製造：
トラヒドロフラン溶液(0.72 ml)、N-エチルジイソプロ
ピルアミン(155 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリ
ドのヘキサン溶液(1.23 ml)、実施例４８の化合物(139
mg)を用いて標題化合物(119 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90
(3H, s), 2.34 (2H, t,J = 5.8 Hz), 3.10 (6H, s), 3.
16 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.18 (3H, s), 3.26-3.39 (2
H, m), 3.78 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.77 (1H, t, J
= 4.9 Hz), 6.91(2H, t, J = 8.3 Hz), 7.05 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.22-7.34 (1H, m), 7.37(4H, d, J = 8.4
Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1672, 1597, 1537, 1462, 1319, 1231
cm-1. 元素分析 C36H38N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,60.58; H,5.51; N,11.77. 実測値：C,60.82; H,5.44; N,11.85. 実施例６５ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-メトキシ-3-メチル
フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア
の製造：
【化９５】
4-メトキシ-3-メチルアニリン(959 mg)を塩化メチレン
(11.3 ml)に溶解し、氷冷下、1M-ジメチルアルミニウム
クロリドのヘキサン溶液(5.75 ml)を加えて30分攪拌し
た。さらに参考例８の化合物(597 mg)のジクロロメタン
溶液(5 ml)を加えて徐々に室温に戻し、21時間攪拌し
た。反応液をクロロホルム/飽和重曹水で分配し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して
得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシ
ア化学製）のクロマトグラフィーで精製し、結晶性粉末
として標題化合物(129 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12
(3H, s), 2.21 (3H, s),2.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
25 (3H, s), 3.21-3.34 (2H, m), 3.40 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.83 (2H+3H, s), 4.90 (1H, t, J = 6.0 Hz),
5.35 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.7 H
z), 6.88-7.10 (3H, m), 7.24-7.30 (1H,m), 7.35 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2971, 1713, 1669, 1593, 1532, 1470, 131
4, 1256 cm-1. 元素分析 C35H37N5O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.21; H,5.58; N,10.20. 実測値：C,61.22; H,5.60; N,10.23. 実施例６６ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3,5-ジジメチ
ルフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]
メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの
製造：
(11.3 ml)に溶解し、氷冷下、1M-ジメチルアルミニウム
クロリドのヘキサン溶液(5.75 ml)を加えて30分攪拌し
た。さらに参考例８の化合物(597 mg)のジクロロメタン
溶液(5 ml)を加えて徐々に室温に戻し、21時間攪拌し
た。反応液をクロロホルム/飽和重曹水で分配し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して
得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシ
ア化学製）のクロマトグラフィーで精製し、結晶性粉末
として標題化合物(129 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12
(3H, s), 2.21 (3H, s),2.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
25 (3H, s), 3.21-3.34 (2H, m), 3.40 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.83 (2H+3H, s), 4.90 (1H, t, J = 6.0 Hz),
5.35 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.7 H
z), 6.88-7.10 (3H, m), 7.24-7.30 (1H,m), 7.35 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2971, 1713, 1669, 1593, 1532, 1470, 131
4, 1256 cm-1. 元素分析 C35H37N5O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,61.21; H,5.58; N,10.20. 実測値：C,61.22; H,5.60; N,10.23. 実施例６６ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3,5-ジジメチ
ルフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]
メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの
製造：
【化９６】
実施例６５と同様の反応に付し、3,5-ジメチルアニリン
(665 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサ
ン溶液(5.09 ml)、参考例８の化合物(526 mg)を用いて
標題化合物(323 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13
(3H, s), 2.33 (6H, s),2.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
26 (3H, s), 3.21-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.83 (2H, s), 4.81 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.35
(2H, s), 6.56(1H, s), 6.88 (2H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.22-7.36 (1H, m), 7.35
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2973, 1715, 1672, 1593, 1537, 1470, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C35H37N5O4SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,63.10; H,5.67; N,10.51. 実測値：C,63.18; H,5.58; N,10.53.
(665 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサ
ン溶液(5.09 ml)、参考例８の化合物(526 mg)を用いて
標題化合物(323 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13
(3H, s), 2.33 (6H, s),2.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
26 (3H, s), 3.21-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.83 (2H, s), 4.81 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.35
(2H, s), 6.56(1H, s), 6.88 (2H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.22-7.36 (1H, m), 7.35
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2973, 1715, 1672, 1593, 1537, 1470, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C35H37N5O4SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,63.10; H,5.67; N,10.51. 実測値：C,63.18; H,5.58; N,10.53.
【００８５】実施例６７
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-フルオロフェニ
ル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造：
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-フルオロフェニ
ル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造：
【化９７】
実施例６５と同様の反応に付し、4-フルオロアニリン(3
06 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン
溶液(2.55 ml)、参考例１２の化合物(324 mg)を用いて
標題化合物(105 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.16
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.63 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.40 (2H, q, J= 6.9
Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.81 (2H, s), 4.78
(1H, t, J = 5.3Hz), 5.35 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.
92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.15-7.31 (5H, m), 7.36 (2
H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1532, 1470, 1236 cm-1. 元素分析 C34H34N5O4SF3として 計算値：C,61.34; H,5.15; N,10.52. 実測値：C,61.22; H,5.15; N,10.61. 実施例６８ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(2,6-ジフルオ
ロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]
メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの
製造：
06 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン
溶液(2.55 ml)、参考例１２の化合物(324 mg)を用いて
標題化合物(105 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.16
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.63 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.40 (2H, q, J= 6.9
Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.81 (2H, s), 4.78
(1H, t, J = 5.3Hz), 5.35 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.
92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.15-7.31 (5H, m), 7.36 (2
H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1532, 1470, 1236 cm-1. 元素分析 C34H34N5O4SF3として 計算値：C,61.34; H,5.15; N,10.52. 実測値：C,61.22; H,5.15; N,10.61. 実施例６８ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(2,6-ジフルオ
ロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]
メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの
製造：
【化９８】
実施例６５と同様の反応に付し、2,6-ジフルオロアニリ
ン(674 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキ
サン溶液(4.84 ml)、参考例８の化合物(502 mg)を用い
て標題化合物(172 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.16
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
25-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.83 (2
H, s), 4.82 (1H, brs), 5.40 (2H, s), 6.55 (1H, br
s), 6.93 (2H, t,J = 8.1 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.0
Hz), 7.28-7.45 (2H, m), 7.36 (2H, d,J = 8.4 Hz),
7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2976, 1723, 1682, 1601, 1534, 1472, 131
6, 1238 cm-1. 元素分析 C33H31N5O4SF4・0.5H2Oとして 計算値：C,58.40; H,4.75; N,10.32. 実測値：C,58.15; H,4.86; N,10.27. 実施例６９ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2,4,
6-トリフルオロフェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
アの製造：
ン(674 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキ
サン溶液(4.84 ml)、参考例８の化合物(502 mg)を用い
て標題化合物(172 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.16
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
25-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.83 (2
H, s), 4.82 (1H, brs), 5.40 (2H, s), 6.55 (1H, br
s), 6.93 (2H, t,J = 8.1 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.0
Hz), 7.28-7.45 (2H, m), 7.36 (2H, d,J = 8.4 Hz),
7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2976, 1723, 1682, 1601, 1534, 1472, 131
6, 1238 cm-1. 元素分析 C33H31N5O4SF4・0.5H2Oとして 計算値：C,58.40; H,4.75; N,10.32. 実測値：C,58.15; H,4.86; N,10.27. 実施例６９ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2,4,
6-トリフルオロフェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレ
アの製造：
【化９９】
実施例６５と同様の反応に付し、2,4,6-トリフルオロア
ニリン(599 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドの
ヘキサン溶液(3.78 ml)、参考例８の化合物(391 mg)を
用いて標題化合物(158 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15
(3H, s), 2.61 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
23-3.33 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.82 (2
H, s), 4.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.39 (2H, s), 6.5
4 (1H, s), 6.82(2H, t, J = 7.8 Hz), 6.93 (2H, t, J
= 8.1 Hz), 7.24-7.34 (1H, m), 7.36(2H, d, J = 8.8
Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 2976, 1725, 1684, 1593, 1532, 1470, 131
8, 1236 cm-1. 元素分析 C33H30N5O4SF5・0.5H2Oとして 計算値：C,56.89; H,4.48; N,10.05. 実測値：C,56.92; H,4.57; N,10.06.
ニリン(599 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドの
ヘキサン溶液(3.78 ml)、参考例８の化合物(391 mg)を
用いて標題化合物(158 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15
(3H, s), 2.61 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
23-3.33 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.82 (2
H, s), 4.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.39 (2H, s), 6.5
4 (1H, s), 6.82(2H, t, J = 7.8 Hz), 6.93 (2H, t, J
= 8.1 Hz), 7.24-7.34 (1H, m), 7.36(2H, d, J = 8.8
Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 2976, 1725, 1684, 1593, 1532, 1470, 131
8, 1236 cm-1. 元素分析 C33H30N5O4SF5・0.5H2Oとして 計算値：C,56.89; H,4.48; N,10.05. 実測値：C,56.92; H,4.57; N,10.06.
【００８６】実施例７０
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3-フルオロ-4-
メトキシフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)ア
ミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレ
アの製造：
メトキシフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)ア
ミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレ
アの製造：
【化１００】
実施例６５と同様の反応に付し、4-フルオロ-3-メトキ
シアニリン(589 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリ
ドのヘキサン溶液(3.87 ml)、参考例８の化合物(400 m
g)を用いて標題化合物(248 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
27-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.81 (2
H, s), 3.91 (3H, s), 4.77 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.3
4 (2H, s), 6.49(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz),
7.00-7.08 (3H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.36 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1520, 1464, 131
0, 1273 cm-1. 元素分析 C34H34N5O5SF3・0.5H2Oとして 計算値：C,59.12; H,5.12; N,10.14. 実測値：C,59.39; H,5.15; N,10.16. 実施例７１ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(4-フルオロ-3-
メチルフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア
の製造：
シアニリン(589 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリ
ドのヘキサン溶液(3.87 ml)、参考例８の化合物(400 m
g)を用いて標題化合物(248 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
27-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.81 (2
H, s), 3.91 (3H, s), 4.77 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.3
4 (2H, s), 6.49(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz),
7.00-7.08 (3H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.36 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1520, 1464, 131
0, 1273 cm-1. 元素分析 C34H34N5O5SF3・0.5H2Oとして 計算値：C,59.12; H,5.12; N,10.14. 実測値：C,59.39; H,5.15; N,10.16. 実施例７１ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(4-フルオロ-3-
メチルフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア
の製造：
【化１０１】
実施例６５と同様の反応に付し、3-メチル-4-フルオロ
アニリン(540 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド
のヘキサン溶液(4.0 ml)、参考例８の化合物(414mg)を
用いて標題化合物(303 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13
(3H, s), 2.29 (3H, s),2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.
26 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t,J = 5.7
Hz), 3.81 (2H, s), 4.74 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.35
(2H, s), 6.44(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz),
7.02-7.15 (3H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.36 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2924, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C34H34N5O4SF3・0.75H2Oとして 計算値：C,60.12; H,5.27; N,10.31. 実測値：C,60.13; H,5.09; N,10.51. 実施例７２ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3-フルオロ-4-
メチルフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア
の製造：
アニリン(540 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド
のヘキサン溶液(4.0 ml)、参考例８の化合物(414mg)を
用いて標題化合物(303 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13
(3H, s), 2.29 (3H, s),2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.
26 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t,J = 5.7
Hz), 3.81 (2H, s), 4.74 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.35
(2H, s), 6.44(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz),
7.02-7.15 (3H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.36 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 2924, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C34H34N5O4SF3・0.75H2Oとして 計算値：C,60.12; H,5.27; N,10.31. 実測値：C,60.13; H,5.09; N,10.51. 実施例７２ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3-フルオロ-4-
メチルフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア
の製造：
【化１０２】
実施例６５と同様の反応に付し、4-メチル-3-フルオロ
アニリン(535 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド
のヘキサン溶液(3.96 ml)、参考例８の化合物(410 mg)
を用いて標題化合物(248 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.30 (3H, s),2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
26 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.81 (2H, s), 4.75 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35
(2H, s), 6.47(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz),
6.95-6.99 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.36 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C34H34N5O4SF3・0.5H2Oとして 計算値：C,60.52; H,5.23; N,10.38. 実測値：C,60.79; H,5.37; N,10.45.
アニリン(535 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド
のヘキサン溶液(3.96 ml)、参考例８の化合物(410 mg)
を用いて標題化合物(248 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.30 (3H, s),2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
26 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.81 (2H, s), 4.75 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35
(2H, s), 6.47(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz),
6.95-6.99 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.36 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C34H34N5O4SF3・0.5H2Oとして 計算値：C,60.52; H,5.23; N,10.38. 実測値：C,60.79; H,5.37; N,10.45.
【００８７】実施例７３
N-[4-(3-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-
5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１０３】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(242 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(115 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(92 mg)、シクロプロピル
アミン(38 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(104
μl)から粗アミド体(96 mg)を得、さらにメタノール(7.
5 ml)、ナトリウムメトキシド(80 mg)を用いて標題化合
物(58 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.89 (2H, m), 1.17 (3H, t,
J = 7.4 Hz), 1.15-1.26 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.6
7 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.73-2.80 (1H, m), 3.24-3.3
8 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.1 Hz),
3.84 (2H, s), 4.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2H,
s), 6.43 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-
7.33 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H,
d, J = 8.8Hz). IR (KBr): 2975, 1713, 1672, 1593, 1534, 1472, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C30H33N5O4SF2として 計算値：C,60.29; H,5.57; N,11.72. 実測値：C,60.23; H,5.38; N,11.84. 実施例７４ N-[4-(3-シクロペンチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-
5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
合物(242 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(115 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(92 mg)、シクロプロピル
アミン(38 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(104
μl)から粗アミド体(96 mg)を得、さらにメタノール(7.
5 ml)、ナトリウムメトキシド(80 mg)を用いて標題化合
物(58 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.89 (2H, m), 1.17 (3H, t,
J = 7.4 Hz), 1.15-1.26 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.6
7 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.73-2.80 (1H, m), 3.24-3.3
8 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.1 Hz),
3.84 (2H, s), 4.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2H,
s), 6.43 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-
7.33 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H,
d, J = 8.8Hz). IR (KBr): 2975, 1713, 1672, 1593, 1534, 1472, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C30H33N5O4SF2として 計算値：C,60.29; H,5.57; N,11.72. 実測値：C,60.23; H,5.38; N,11.84. 実施例７４ N-[4-(3-シクロペンチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-
5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１０４】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(242 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(115 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(92 mg)、シクロペンチル
アミン(56 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(104
μl)から粗アミド体(114 mg)を得、さらにメタノール
(8.5 ml)、ナトリウムメトキシド(91 mg)を用いて標題
化合物(59 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-
1.69 (2H, m), 1.77-2.05 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.0
7-2.26 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.23-3.3
7 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3.84 (2H, s), 4.84 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2H,
s), 5.38-5.55 (1H, m), 6.56 (1H, s),6.89 (2H, t,
J = 8.2 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.35 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 1705, 1661, 1593, 1537, 1470, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C32H37N5O4SF2として 計算値：C,61.42; H,5.96; N,11.19. 実測値：C,61.12; H,5.91; N,11.12. 実施例７５ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-ヘキサヒドロシ
クロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル-5-{[(2メトキシエ
チル)(メチル)アミノメチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)
-N'-エチルウレアの製造：
合物(242 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(115 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(92 mg)、シクロペンチル
アミン(56 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(104
μl)から粗アミド体(114 mg)を得、さらにメタノール
(8.5 ml)、ナトリウムメトキシド(91 mg)を用いて標題
化合物(59 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-
1.69 (2H, m), 1.77-2.05 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.0
7-2.26 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.23-3.3
7 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3.84 (2H, s), 4.84 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2H,
s), 5.38-5.55 (1H, m), 6.56 (1H, s),6.89 (2H, t,
J = 8.2 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.35 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 1705, 1661, 1593, 1537, 1470, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C32H37N5O4SF2として 計算値：C,61.42; H,5.96; N,11.19. 実測値：C,61.12; H,5.91; N,11.12. 実施例７５ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-ヘキサヒドロシ
クロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル-5-{[(2メトキシエ
チル)(メチル)アミノメチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)
-N'-エチルウレアの製造：
【化１０５】
3-アミノ-3-アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン・塩酸塩(6
78 mg)をジクロロメタン(7.6 ml)に懸濁し、トリエチル
アミン(639 μl)を加え20分攪拌後、氷冷攪拌下、1M-ジ
メチルアルミニウムクロリド／ヘキサン溶液(3.87 ml)
を加え、30分室温に戻して、再度氷冷した。次いで参考
例８の化合物(400 mg)のジクロロメタン溶液(4 ml)を加
えた後、室温で19時間かき混ぜた。反応液をクロロホル
ム/飽和重曹水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下、溶媒留去後の残渣をメタノール
(6.3 ml)に溶解し、さらにナトリウムメトキシド(324 m
g)を加えて室温で13時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチ
ル/水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒留去した。得ら
れた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化
学製）のクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル-ジ
エチルエーテルで再結晶することにより標題化合物(168
mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-
1.92 (6H, m), 2.11 (3H,s), 2.65 (2H, t, J = 6.2 H
z), 2.64-2.78 (2H, brs), 3.16-3.36 (2H, m), 3.28
(3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.41-3.53 (2H,
m), 3.84 (2H, s),5.03 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2
H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.2
1-7.33 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2
H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1537, 1462, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C34H40N6O4SF2として 計算値：C,61.24; H,6.05; N,12.60. 実測値：C,61.08; H,6.15; N,12.37.
78 mg)をジクロロメタン(7.6 ml)に懸濁し、トリエチル
アミン(639 μl)を加え20分攪拌後、氷冷攪拌下、1M-ジ
メチルアルミニウムクロリド／ヘキサン溶液(3.87 ml)
を加え、30分室温に戻して、再度氷冷した。次いで参考
例８の化合物(400 mg)のジクロロメタン溶液(4 ml)を加
えた後、室温で19時間かき混ぜた。反応液をクロロホル
ム/飽和重曹水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下、溶媒留去後の残渣をメタノール
(6.3 ml)に溶解し、さらにナトリウムメトキシド(324 m
g)を加えて室温で13時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチ
ル/水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒留去した。得ら
れた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化
学製）のクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル-ジ
エチルエーテルで再結晶することにより標題化合物(168
mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-
1.92 (6H, m), 2.11 (3H,s), 2.65 (2H, t, J = 6.2 H
z), 2.64-2.78 (2H, brs), 3.16-3.36 (2H, m), 3.28
(3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.41-3.53 (2H,
m), 3.84 (2H, s),5.03 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2
H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.2
1-7.33 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2
H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1537, 1462, 1314, 1236
cm-1. 元素分析 C34H40N6O4SF2として 計算値：C,61.24; H,6.05; N,12.60. 実測値：C,61.08; H,6.15; N,12.37.
【００８８】実施例７６
N-[4-(3-(1-アゼパニル)-1-(2,6-ジフオロベンジル)-5-
{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジ
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジ
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１０６】
実施例７５と同様の反応に付し、1-アミノホモピペリジ
ン（470 mg）、1M−ジメチルアルミニウムクロリド／ヘ
キサン溶液(3.81 ml)、参考例８の化合物(394mg)、ナト
リウムメトキシド(324 mg)から標題化合物(232 mg)を得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63-
1.85 (8H, m), 2.14 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 5.8 H
z), 3.21-3.36 (6H, m), 3.29 (3H, s), 3.44 (2H, t,
J = 5.8 Hz), 3.84 (2H, s), 4.87 (1H, t, J = 5.5 H
z), 5.32 (2H, s),6.60 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.
3 Hz), 7.21-7.32 (1H, m), 7.35 (2H, d,J = 8.4 Hz),
7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1719, 1676, 1593, 1534, 1460, 1315, 1236
cm-1. 元素分析 C33H40N6O4SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,60.12; H,6.19; N,12.75. 実測値：C,60.01; H,6.12; N,12.68. 実施例７７ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-ピロ
リジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
ン（470 mg）、1M−ジメチルアルミニウムクロリド／ヘ
キサン溶液(3.81 ml)、参考例８の化合物(394mg)、ナト
リウムメトキシド(324 mg)から標題化合物(232 mg)を得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63-
1.85 (8H, m), 2.14 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 5.8 H
z), 3.21-3.36 (6H, m), 3.29 (3H, s), 3.44 (2H, t,
J = 5.8 Hz), 3.84 (2H, s), 4.87 (1H, t, J = 5.5 H
z), 5.32 (2H, s),6.60 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.
3 Hz), 7.21-7.32 (1H, m), 7.35 (2H, d,J = 8.4 Hz),
7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1719, 1676, 1593, 1534, 1460, 1315, 1236
cm-1. 元素分析 C33H40N6O4SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,60.12; H,6.19; N,12.75. 実測値：C,60.01; H,6.12; N,12.68. 実施例７７ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-ピロ
リジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１０７】
実施例７５と同様の反応に付し、1-アミノピロリジン(5
83 mg)、1M−ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン
溶液(4.41 ml)、参考例８の化合物(455 mg)、ナトリウ
ムメトキシド(324 mg)から標題化合物(230 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00
(4H, t, J = 6.6 Hz), 2.12 (3H, s), 2.67 (2H, t, J
= 5.9 Hz), 3.26-3.36 (6H, m), 3.28 (3H, s),3.45 (2
H, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H, s), 5.08 (1H, brs),
5.32 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.84-6.95
(1H, brs), 7.22-7.33 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 1715, 1676, 1593, 1534, 1462, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C31H36N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,58.57; H,5.87; N,13.22. 実測値：C,58.51; H,5.63; N,13.06. 実施例７８ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1H-ピ
ロール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
83 mg)、1M−ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン
溶液(4.41 ml)、参考例８の化合物(455 mg)、ナトリウ
ムメトキシド(324 mg)から標題化合物(230 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00
(4H, t, J = 6.6 Hz), 2.12 (3H, s), 2.67 (2H, t, J
= 5.9 Hz), 3.26-3.36 (6H, m), 3.28 (3H, s),3.45 (2
H, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H, s), 5.08 (1H, brs),
5.32 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.84-6.95
(1H, brs), 7.22-7.33 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr): 1715, 1676, 1593, 1534, 1462, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C31H36N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,58.57; H,5.87; N,13.22. 実測値：C,58.51; H,5.63; N,13.06. 実施例７８ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1H-ピ
ロール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１０８】
実施例７５と同様の反応に付し、1-アミノピロール(403
mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン溶
液(4.55 ml)、参考例８の化合物(471 mg)から標題化合
物(230 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.24-3.34 (2H,
m), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.80 (2
H, s), 4.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.3
4 (2H, t, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, s), 6.72 (1H, t,
J = 2.4 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.24-7.32
(1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J
= 8.4 Hz). IR (KBr): 1734, 1699, 1593, 1530, 1470, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C31H32N6O4SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,59.37; H,5.22; N,13.40. 実測値：C,59.41; H,5.09; N,13.52.
mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン溶
液(4.55 ml)、参考例８の化合物(471 mg)から標題化合
物(230 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.24-3.34 (2H,
m), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.80 (2
H, s), 4.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.3
4 (2H, t, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, s), 6.72 (1H, t,
J = 2.4 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.24-7.32
(1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J
= 8.4 Hz). IR (KBr): 1734, 1699, 1593, 1530, 1470, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C31H32N6O4SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,59.37; H,5.22; N,13.40. 実測値：C,59.41; H,5.09; N,13.52.
【００８９】実施例７９
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-エトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-ピペ
リジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-ピペ
リジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１０９】
実施例７５と同様の反応に付し、1-アミノピペリジン(3
97 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン
溶液(3.67 ml)、参考例１２の化合物(391 mg)、ナトリ
ウムメトキシド(324 mg)から標題化合物(130 mg)を得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.15
(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36-1.57 (2H, m), 1.64-1.84
(4H, m), 2.14 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.
20-3.50 (10H, m), 3.84 (2H, s), 5.03 (1H, t, J =
5.3 Hz), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz),
6.88 (1H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.36 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 1717, 1678, 1593, 1534, 1462, 1315, 1236
cm-1. 元素分析 C33H40N6O4SF2として 計算値：C,60.53; H,6.16; N,12.84. 実測値：C,60.27; H,6.11; N,12.80. 実施例８０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
97 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン
溶液(3.67 ml)、参考例１２の化合物(391 mg)、ナトリ
ウムメトキシド(324 mg)から標題化合物(130 mg)を得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.15
(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36-1.57 (2H, m), 1.64-1.84
(4H, m), 2.14 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.
20-3.50 (10H, m), 3.84 (2H, s), 5.03 (1H, t, J =
5.3 Hz), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz),
6.88 (1H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.36 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 1717, 1678, 1593, 1534, 1462, 1315, 1236
cm-1. 元素分析 C33H40N6O4SF2として 計算値：C,60.53; H,6.16; N,12.84. 実測値：C,60.27; H,6.11; N,12.80. 実施例８０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１１０】
実施例１の化合物(288 mg)、よう化カリウム(104 mg)、
N-エチルジイソプロピルアミン(294 μl)、2-エトキシ
エチルクロリド(176 μl)をDMF(5 ml)に懸濁し、60℃で
23時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチル/水で分配し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をアミノ
プロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマト
グラフィーで精製し、酢酸エチルで再結晶することによ
り標題化合物(196 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.12
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 5.8 Hz), 3.20-3.29 (2H, m), 3.38 (2H, q, J= 6.9
Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.83 (2H, s), 5.00
(1H, t, J = 5.6Hz), 5.35 (2H, s), 6.84 (1H, s), 6.
91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.29 (3H, m), 7.35 (2
H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.53 (5H, m). IR (KBr): 2975, 1715, 1669, 1593, 1539, 1464, 131
8, 1236 cm-1. 元素分析 C34H35N5O4SF2として 計算値：C,63.04; H,5.45; N,10.81. 実測値：C,62.98; H,5.37; N,10.68. 実施例８１ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
N-エチルジイソプロピルアミン(294 μl)、2-エトキシ
エチルクロリド(176 μl)をDMF(5 ml)に懸濁し、60℃で
23時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチル/水で分配し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をアミノ
プロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマト
グラフィーで精製し、酢酸エチルで再結晶することによ
り標題化合物(196 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.12
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 5.8 Hz), 3.20-3.29 (2H, m), 3.38 (2H, q, J= 6.9
Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.83 (2H, s), 5.00
(1H, t, J = 5.6Hz), 5.35 (2H, s), 6.84 (1H, s), 6.
91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.29 (3H, m), 7.35 (2
H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.53 (5H, m). IR (KBr): 2975, 1715, 1669, 1593, 1539, 1464, 131
8, 1236 cm-1. 元素分析 C34H35N5O4SF2として 計算値：C,63.04; H,5.45; N,10.81. 実測値：C,62.98; H,5.37; N,10.68. 実施例８１ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１１１】
実施例８０と同様の反応に付し、実施例１の化合物(23.
48 g)、よう化カリウム(20.31 g)、N-エチルジイソプロ
ピルアミン(21.3 ml)、2-メトキシエチルクロリド(14.9
3 ml)より標題化合物(18.76 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.13
(3H, s), 2.63 (2H, t,J = 5.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz),
3.82 (2H, s), 4.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.36 (2H,
s), 6.43 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.26-
7.51 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H,
d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 3333, 1715, 1669, 1593, 1537, 1470, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C33H33N5O4SF2として 計算値：C,62.55; H,5.25; N,11.05. 実測値：C,62.44; H,5.17; N,11.00.
48 g)、よう化カリウム(20.31 g)、N-エチルジイソプロ
ピルアミン(21.3 ml)、2-メトキシエチルクロリド(14.9
3 ml)より標題化合物(18.76 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.13
(3H, s), 2.63 (2H, t,J = 5.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz),
3.82 (2H, s), 4.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.36 (2H,
s), 6.43 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.26-
7.51 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H,
d, J = 8.8 Hz). IR (KBr): 3333, 1715, 1669, 1593, 1537, 1470, 131
6, 1236 cm-1. 元素分析 C33H33N5O4SF2として 計算値：C,62.55; H,5.25; N,11.05. 実測値：C,62.44; H,5.17; N,11.00.
【００９０】実施例８２
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-オキ
ソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチル
ウレアの製造：
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-オキ
ソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチル
ウレアの製造：
【化１１２】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、5-アミ
ノ-2(1H)-ピリジノン(172 mg)、N−エチルジイソプロピ
ルアミン(259 μl)から粗アミド体(288 mg)を得、さら
にエタノール(19.5 ml)、ナトリウムエトキシド(53 mg)
を用いて標題化合物(206 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.0
6 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.16 (2
H, m), 3.16 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.7
1 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.18 (1H, t, J = 5.4 Hz),
6.39 (1H, d, J =9.6 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.4 H
z), 7.31 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz), 7.44-7.53
(6H, m), 8.64 (1H, s), 11.79 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1669, 1626, 1593, 1532, 1462, 1235
cm-1. 元素分析 C32H32N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,58.26; H,5.04; N,12.74. 実測値：C,58.20; H,5.13; N,12.73. 実施例８３ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-メチ
ル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}
-N'-エチルウレアの製造：
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、5-アミ
ノ-2(1H)-ピリジノン(172 mg)、N−エチルジイソプロピ
ルアミン(259 μl)から粗アミド体(288 mg)を得、さら
にエタノール(19.5 ml)、ナトリウムエトキシド(53 mg)
を用いて標題化合物(206 mg)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.0
6 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.16 (2
H, m), 3.16 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.7
1 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.18 (1H, t, J = 5.4 Hz),
6.39 (1H, d, J =9.6 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.4 H
z), 7.31 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz), 7.44-7.53
(6H, m), 8.64 (1H, s), 11.79 (1H, s). IR (KBr): 1717, 1669, 1626, 1593, 1532, 1462, 1235
cm-1. 元素分析 C32H32N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,58.26; H,5.04; N,12.74. 実測値：C,58.20; H,5.13; N,12.73. 実施例８３ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-メチ
ル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}
-N'-エチルウレアの製造：
【化１１３】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、1-メチ
ル-5-アミノ-2(1H)-ピリジノン(186 mg)、N−エチルジ
イソプロピルアミン(259 μl)から粗アミド体(433 mg)
を得、さらにエタノール(29.5 ml)、ナトリウムエトキ
シド(80 mg)を用いて標題化合物(283 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
27-3.36 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 5.8 Hz),3.57 (3
H, s), 3.79 (2H, s), 5.01 (1H, brs), 5.32 (2H, s),
6.66 (1H, d, J= 9.6 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.4 H
z), 6.86-6.98 (1H, brs), 7.24-7.32 (2H, m), 7.34-
7.43 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1537, 1470, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C33H34N6O5SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,59.23; H,5.20; N,12.56. 実測値：C,59.21; H,4.99; N,12.49. 実施例８４ N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[(メチル{[(2S)-
1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メ
チル]-2,4--ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-N'-エチルウレア
の製造
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、1-メチ
ル-5-アミノ-2(1H)-ピリジノン(186 mg)、N−エチルジ
イソプロピルアミン(259 μl)から粗アミド体(433 mg)
を得、さらにエタノール(29.5 ml)、ナトリウムエトキ
シド(80 mg)を用いて標題化合物(283 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
27-3.36 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 5.8 Hz),3.57 (3
H, s), 3.79 (2H, s), 5.01 (1H, brs), 5.32 (2H, s),
6.66 (1H, d, J= 9.6 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.4 H
z), 6.86-6.98 (1H, brs), 7.24-7.32 (2H, m), 7.34-
7.43 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1537, 1470, 1316, 1236
cm-1. 元素分析 C33H34N6O5SF2・0.25H2Oとして 計算値：C,59.23; H,5.20; N,12.56. 実測値：C,59.21; H,4.99; N,12.49. 実施例８４ N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[(メチル{[(2S)-
1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メ
チル]-2,4--ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-N'-エチルウレア
の製造
【化１１４】
実施例１の化合物(403 mg, 0.7 mmol)と(L)-プロリノー
ル(0.35 g, 3.5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反
応を行い表題化合物 (325 mg, 63 %)を無色結晶として
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.7-
1.8 (4H, m), 2.07(3H, s), 2.2-2.6 (2H, m), 2.73 (3
H, s), 3.15-3.4 (4H, m), 3.65-3.9 (3H, m), 4.7-4.8
(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1723, 1671, 1472, 1335, 1142, 1030, 735
cm-1. 元素分析 C36H38F2N6O5S2・0.5H2Oとして 計算値: C,57.97; H,5.27; N,11.27. 実測値: C;57.99; H,5.03; N,11.39. mp 189-191℃.
ル(0.35 g, 3.5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反
応を行い表題化合物 (325 mg, 63 %)を無色結晶として
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.7-
1.8 (4H, m), 2.07(3H, s), 2.2-2.6 (2H, m), 2.73 (3
H, s), 3.15-3.4 (4H, m), 3.65-3.9 (3H, m), 4.7-4.8
(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1723, 1671, 1472, 1335, 1142, 1030, 735
cm-1. 元素分析 C36H38F2N6O5S2・0.5H2Oとして 計算値: C,57.97; H,5.27; N,11.27. 実測値: C;57.99; H,5.03; N,11.39. mp 189-191℃.
【００９１】実施例８５
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[(メチル{[(2R)-
1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メ
チル]-2,4--ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-N'-エチルウレア
の製造
1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メ
チル]-2,4--ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-N'-エチルウレア
の製造
【化１１５】
実施例１の化合物(403 mg, 0.7 mmol)と(R)-プロリノー
ル(0.35 g, 3.5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反
応を行い表題化合物 (312 mg, 60 %)を無色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.
8 (4H, m), 2.07(3H, s), 2.2-2.6 (2H, m), 2.73 (3H,
s), 3.15-3.4 (4H, m), 3.65-3.9 (3H, m), 4.7-4.8
(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1671, 1470, 1335, 1144, 1030, 735
cm-1. 元素分析 C36H38F2N6O5S2・0.5H2Oとして 計算値: C,57.97; H,5.27; N,11.27. 実測値: C;58.06; H,5.28; N,11.43. mp 189-190℃. 実施例８６ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(1,1-ジオ
キソ-2-イソチアゾリジニル)エチル](メチル)アミノ]メ
チル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチル
ウレアの製造
ル(0.35 g, 3.5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反
応を行い表題化合物 (312 mg, 60 %)を無色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.
8 (4H, m), 2.07(3H, s), 2.2-2.6 (2H, m), 2.73 (3H,
s), 3.15-3.4 (4H, m), 3.65-3.9 (3H, m), 4.7-4.8
(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). IR (KBr): 1717, 1671, 1470, 1335, 1144, 1030, 735
cm-1. 元素分析 C36H38F2N6O5S2・0.5H2Oとして 計算値: C,57.97; H,5.27; N,11.27. 実測値: C;58.06; H,5.28; N,11.43. mp 189-190℃. 実施例８６ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(1,1-ジオ
キソ-2-イソチアゾリジニル)エチル](メチル)アミノ]メ
チル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチル
ウレアの製造
【化１１６】
実施例１の化合物(461 mg, 0.8 mmol)と2-(1,1-ジオキ
シドイソチアゾリン-2-イル)エチル メタンスルホネー
ト (0.71 g, 2.92 mmol)を用いて、実施例４と同様の反
応を行い表題化合物 (552 mg, 85 %)を無色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11(3
H, s), 2.1-2.25 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz),
2.95-3.1 (4H, m), 3.13 (3H, t, J = 6.8 Hz),3.2-3.
4 (2H, m), 3.79 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 5.37 (2
H, s), 6.59 (1H,s), 6.93 (2H, t, J = 8.2), 7.2-7.6
(10H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1460, 1316, 1236, 1138, 103
6, 735 cm-1. 元素分析 C35H36F2N6O5S2として 計算値: C,58.16; H,5.02; N,11.63. 実測値: C;57.89; H,4.98; N,11.63. mp 210-211℃. 実施例８７ N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニルl)-5-[(メチル{[(2S)-1-(メチルスルホニル)ピロリ
ジニル]メチル}アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニ
ル)-N'-エチルウレアの製造
シドイソチアゾリン-2-イル)エチル メタンスルホネー
ト (0.71 g, 2.92 mmol)を用いて、実施例４と同様の反
応を行い表題化合物 (552 mg, 85 %)を無色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11(3
H, s), 2.1-2.25 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz),
2.95-3.1 (4H, m), 3.13 (3H, t, J = 6.8 Hz),3.2-3.
4 (2H, m), 3.79 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 5.37 (2
H, s), 6.59 (1H,s), 6.93 (2H, t, J = 8.2), 7.2-7.6
(10H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1460, 1316, 1236, 1138, 103
6, 735 cm-1. 元素分析 C35H36F2N6O5S2として 計算値: C,58.16; H,5.02; N,11.63. 実測値: C;57.89; H,4.98; N,11.63. mp 210-211℃. 実施例８７ N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニルl)-5-[(メチル{[(2S)-1-(メチルスルホニル)ピロリ
ジニル]メチル}アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニ
ル)-N'-エチルウレアの製造
【化１１７】
実施例２９の化合物(350 mg, 0.59 mmol) を用いて、実
施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (216 mg, 48%)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-
1.85 (4H, m), 2.07 (3H,s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.
65 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.65-3.
8 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.87 (1H, d,
J = 12.8 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.54
(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.5 (9H,
m). IR (KBr): 1721, 1671, 1472, 1335, 1236, 1144, 1030
cm-1. 元素分析C36H37F3N6O5S2・1.0H2Oとして 計算値: C,55.95; H,5.09; N,10.87. 実測値: C,55.75; H,4.82; N,10.95.
施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (216 mg, 48%)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-
1.85 (4H, m), 2.07 (3H,s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.
65 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.65-3.
8 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.87 (1H, d,
J = 12.8 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.54
(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.5 (9H,
m). IR (KBr): 1721, 1671, 1472, 1335, 1236, 1144, 1030
cm-1. 元素分析C36H37F3N6O5S2・1.0H2Oとして 計算値: C,55.95; H,5.09; N,10.87. 実測値: C,55.75; H,4.82; N,10.95.
【００９２】実施例８８
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシ
エトキシ)フェニル]-5-[(メチル{[(2S)-1-(メチルスル
ホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メチル]-2,4-ジオ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
エトキシ)フェニル]-5-[(メチル{[(2S)-1-(メチルスル
ホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メチル]-2,4-ジオ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１１８】
実施例２８の化合物(350 mg, 0.54 mmol) を用いて、実
施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (158 mg, 36
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-
1.85 (4H, m), 2.05 (3H,s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.
6 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.7-3.9
(5H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2
H, s), 6.49 (1H,s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.03
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.2
-7.5 (5H, m). IR (KBr): 1719, 1667, 1470, 1333, 1250, 1144, 103
0, 789 cm-1. 元素分析 C39H44F2N6O7S2・0.5H2Oとして 計算値: C,57.13; H,5.53; N,10.25. 実測値: C,56.88; H,5.67; N,10.00. 実施例８９ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリ
ジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (158 mg, 36
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-
1.85 (4H, m), 2.05 (3H,s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.
6 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.7-3.9
(5H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2
H, s), 6.49 (1H,s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.03
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.2
-7.5 (5H, m). IR (KBr): 1719, 1667, 1470, 1333, 1250, 1144, 103
0, 789 cm-1. 元素分析 C39H44F2N6O7S2・0.5H2Oとして 計算値: C,57.13; H,5.53; N,10.25. 実測値: C,56.88; H,5.67; N,10.00. 実施例８９ N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリ
ジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１１９】
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、2-アミ
ノピリジン(142 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン
(259 μl)から粗アミド体(361 mg)を得、さらにエタノ
ール(24.7 ml)、ナトリウムエトキシド(67 mg)を用いて
標題化合物(198 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.12
(3H, s), 2.61 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
25-3.31 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.80 (2
H, br), 4.87 (1H, t, J = 5.6Hz), 5.20 (2H, br), 6.
90 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.44 (2
H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48(2H, d, J =
8.7 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 8.68-
8.70 (1H,m). IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1532, 1460, 1318, 1236
cm-1. 元素分析 C32H32N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,59.71; H,5.17; N,13.06. 実測値：C,59.95; H,5.18; N,12.99. 実施例９０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-プロポキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、2-アミ
ノピリジン(142 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン
(259 μl)から粗アミド体(361 mg)を得、さらにエタノ
ール(24.7 ml)、ナトリウムエトキシド(67 mg)を用いて
標題化合物(198 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.12
(3H, s), 2.61 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
25-3.31 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.80 (2
H, br), 4.87 (1H, t, J = 5.6Hz), 5.20 (2H, br), 6.
90 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.44 (2
H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48(2H, d, J =
8.7 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 8.68-
8.70 (1H,m). IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1532, 1460, 1318, 1236
cm-1. 元素分析 C32H32N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,59.71; H,5.17; N,13.06. 実測値：C,59.95; H,5.18; N,12.99. 実施例９０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-プロポキ
シエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１２０】
実施例１の化合物(172 mg)、よう化カリウム(50 mg)、N
-エチルジイソプロピルアミン(294 μl)、2-プロポキシ
エチルクロリド(111 mg)をDMF(3 ml)に懸濁し、75℃で2
4時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチル/水で分配し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をアミノプ
ロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグ
ラフィーで精製し、ジクロロメタン−メタノールで再結
晶することにより標題化合物(112 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.58 (2H, m), 2.13 (3H,
s), 2.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.20-3.33 (4H,m), 3.
44 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (2H, s), 4.93 (1H, t,
J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.92 (2
H, t, J = 8.2 Hz), 7.23-7.37 (5H, m),7.41-7.54 (5
H, m). IR (KBr): 2965, 1715, 1674, 1593, 1537, 1470, 1318
cm-1. 元素分析 C35H37N5O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,62.67; H,5.71; N,10.44. 実測値：C,62.96; H,5.73; N,10.41.
-エチルジイソプロピルアミン(294 μl)、2-プロポキシ
エチルクロリド(111 mg)をDMF(3 ml)に懸濁し、75℃で2
4時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチル/水で分配し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をアミノプ
ロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグ
ラフィーで精製し、ジクロロメタン−メタノールで再結
晶することにより標題化合物(112 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.58 (2H, m), 2.13 (3H,
s), 2.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.20-3.33 (4H,m), 3.
44 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (2H, s), 4.93 (1H, t,
J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.92 (2
H, t, J = 8.2 Hz), 7.23-7.37 (5H, m),7.41-7.54 (5
H, m). IR (KBr): 2965, 1715, 1674, 1593, 1537, 1470, 1318
cm-1. 元素分析 C35H37N5O4SF2・0.5H2Oとして 計算値：C,62.67; H,5.71; N,10.44. 実測値：C,62.96; H,5.73; N,10.41.
【００９３】実施例９１
N-{4-[5-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-1-
(2,6-ジフルオロベンジル)- 2,4-ジオキソ-3フェニル-
1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
(2,6-ジフルオロベンジル)- 2,4-ジオキソ-3フェニル-
1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化１２１】
参考例１の化合物(0.40 g, 0.5 mmol)とN-メチルシクロ
ヘキシルアミン(0.11g, 1.0 mmol)を用いて、実施例２
と同様の反応を行い表題化合物 (150 mg, 45 %)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.05
(3H, s), 1.20-1.40 (6H,m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.05
-2.15 (1H, m), 3.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H,
s), 5.20 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 6.94
(2H, t, J = 8.0Hz), 7.25-7.35 (6H, m), 7.45-7.60
(4H, m). 元素分析 C36H37F2N5O3Sとして 計算値: C,65.73; H,5.67; N,10.65. 実測値: C,65.98; H,5.72; N,10.42. mp 210-212℃. 実施例９２ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[イソプロピル
(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,
3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フ
ェニル]-N'-エチルウレアの製造
ヘキシルアミン(0.11g, 1.0 mmol)を用いて、実施例２
と同様の反応を行い表題化合物 (150 mg, 45 %)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.05
(3H, s), 1.20-1.40 (6H,m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.05
-2.15 (1H, m), 3.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H,
s), 5.20 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 6.94
(2H, t, J = 8.0Hz), 7.25-7.35 (6H, m), 7.45-7.60
(4H, m). 元素分析 C36H37F2N5O3Sとして 計算値: C,65.73; H,5.67; N,10.65. 実測値: C,65.98; H,5.72; N,10.42. mp 210-212℃. 実施例９２ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[イソプロピル
(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,
3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フ
ェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２２】
参考例１の化合物(0.40 g, 0.5 mmol)とN-メチルイソプ
ロピルアミン(0.07 g,1.0 mmol)を用いて、実施例２と
同様の反応を行い表題化合物 (130 mg, 41 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.03
(6H, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2.75 (1H, m), 3.254 (2H,
q, J = 7.0 Hz), 3.83 (2H, s), 5.26 (1H, t, J= 5.4
Hz), 5.36 (2H, s), 6.98 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25
-7.35 (6H, m), 7.45-7.60 (4H, m). 元素分析 C33H33F2N5O3Sとして 計算値: C,64.16; H,5.38; N,11.34. 実測値: C,64.32; H,5.51; N,11.20. mp 208-210℃. 実施例９３ N-{4-[5-{[シクロペンチル(メチル)アミノ]メチル}-1-
(2,6-ジフルオロベンジル)- 2,4-ジオキソ-3フェニル-
1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
ロピルアミン(0.07 g,1.0 mmol)を用いて、実施例２と
同様の反応を行い表題化合物 (130 mg, 41 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.03
(6H, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2.75 (1H, m), 3.254 (2H,
q, J = 7.0 Hz), 3.83 (2H, s), 5.26 (1H, t, J= 5.4
Hz), 5.36 (2H, s), 6.98 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25
-7.35 (6H, m), 7.45-7.60 (4H, m). 元素分析 C33H33F2N5O3Sとして 計算値: C,64.16; H,5.38; N,11.34. 実測値: C,64.32; H,5.51; N,11.20. mp 208-210℃. 実施例９３ N-{4-[5-{[シクロペンチル(メチル)アミノ]メチル}-1-
(2,6-ジフルオロベンジル)- 2,4-ジオキソ-3フェニル-
1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化１２３】
参考例１の化合物(0.40 g, 0.5 mmol)とN-メチルシクロ
ペンチルアミン(0.10g, 1.0 mmol)を用いて、実施例２
と同様の反応を行い表題化合物 (110 mg, 40 %)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-
1.50 (4H, m), 1.50-1.70(4H, m), 2.10 (3H,S), 2.05-
2.15 (1H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.84(2H,
s), 5.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 6.99
(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.35 (6H, m), 7.45-7.60
(4H, m). 元素分析 C35H35F2N5O3Sとして 計算値: C,65.30; H,5.48; N,10.88. 実測値: C,65.35; H,5.28; N,11.06. mp 210-213℃.
ペンチルアミン(0.10g, 1.0 mmol)を用いて、実施例２
と同様の反応を行い表題化合物 (110 mg, 40 %)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-
1.50 (4H, m), 1.50-1.70(4H, m), 2.10 (3H,S), 2.05-
2.15 (1H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.84(2H,
s), 5.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 6.99
(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.35 (6H, m), 7.45-7.60
(4H, m). 元素分析 C35H35F2N5O3Sとして 計算値: C,65.30; H,5.48; N,10.88. 実測値: C,65.35; H,5.28; N,11.06. mp 210-213℃.
【００９４】実施例９４
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[3-オキ
ソ-3-(1-ピロリジニル)プロピル] アミノ}メチル)- 2,4
-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの
製造
ソ-3-(1-ピロリジニル)プロピル] アミノ}メチル)- 2,4
-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの
製造
【化１２４】
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と1-(3-ブロモプ
ロパノイル)ピロリドン(0.21 g, 1.0 mmol)を用いて、
実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (300mg, 86
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2), 1.75-1.95
(4H, m), 2.10 (3H, s), 2.60-2.70 (4H, m), 2.90-3.
10(2H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.45-3.65 (2
H, m), 3.82 (2H, s), 5.25 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.3
6 (2H, s), 6.96 (2H, t, J = 8.0), 6.85-6.95 (1H,
m), 7.10-7.55 (10H, m). 元素分析 C37H38F2N6O4Sとして 計算値: C,63.41; H,5.47; N,11.99. 実測値: C;63.66; H,5.22; N,12.26. mp 240-244℃. 実施例９５ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)- 2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-(2-メトキシエチ
ル)プロパンアミドの製造
ロパノイル)ピロリドン(0.21 g, 1.0 mmol)を用いて、
実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (300mg, 86
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2), 1.75-1.95
(4H, m), 2.10 (3H, s), 2.60-2.70 (4H, m), 2.90-3.
10(2H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.45-3.65 (2
H, m), 3.82 (2H, s), 5.25 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.3
6 (2H, s), 6.96 (2H, t, J = 8.0), 6.85-6.95 (1H,
m), 7.10-7.55 (10H, m). 元素分析 C37H38F2N6O4Sとして 計算値: C,63.41; H,5.47; N,11.99. 実測値: C;63.66; H,5.22; N,12.26. mp 240-244℃. 実施例９５ 3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)- 2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-(2-メトキシエチ
ル)プロパンアミドの製造
【化１２５】
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と1-(3-ブロモプ
ロパノイル)-3-メトキシエチルアミン(0.21 g, 1.0 mmo
l)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物
(300 mg, 85 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10
(3H, s), 2.65-2.75 (4H,m), 3.25 (2H, q, J = 7.2 H
z), 3.30 (3H, s), 3.30-3.37 (2H, m), 3.38-3.50 (2
H, m), 3.80 (2H, s), 5.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.3
6 (2H, s), 6.98 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.85-6.95 (1
H, m), 7.10-7.60 (10H, m). 元素分析 C36H38F2N6O5Sとして 計算値: C,61.35; H,5.43; N,11.92. 実測値: C;64.60; H,5.54; N,11.76. mp 240-244℃. 実施例９６ N-[4-(3-(4-ニトロフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジ
ル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4
-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
ロパノイル)-3-メトキシエチルアミン(0.21 g, 1.0 mmo
l)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物
(300 mg, 85 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10
(3H, s), 2.65-2.75 (4H,m), 3.25 (2H, q, J = 7.2 H
z), 3.30 (3H, s), 3.30-3.37 (2H, m), 3.38-3.50 (2
H, m), 3.80 (2H, s), 5.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.3
6 (2H, s), 6.98 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.85-6.95 (1
H, m), 7.10-7.60 (10H, m). 元素分析 C36H38F2N6O5Sとして 計算値: C,61.35; H,5.43; N,11.92. 実測値: C;64.60; H,5.54; N,11.76. mp 240-244℃. 実施例９６ N-[4-(3-(4-ニトロフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジ
ル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4
-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２６】
4-ニトロアニリン(2.21 g, 16 mmol)をジクロロメタン
(50 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチルアルミニウムクロ
リドのヘキサン溶液(0.98M)(16.3 ml, 16.0 mmol)を滴
下し、室温で1時間攪拌した。さらに参考例８の化合物
(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。重
曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；
酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.00 g, 92 %)
を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.0Hz),
3.83 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.34
(1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.40 (9H,
m).
(50 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチルアルミニウムクロ
リドのヘキサン溶液(0.98M)(16.3 ml, 16.0 mmol)を滴
下し、室温で1時間攪拌した。さらに参考例８の化合物
(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。重
曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；
酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.00 g, 92 %)
を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.0Hz),
3.83 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.34
(1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.40 (9H,
m).
【００９５】実施例９７
N-[4-(3-(4-アミノフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジ
ル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4
-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
ル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4
-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２７】
実施例９６の化合物（1.00 g）のエタノール（200ml）
溶液に、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液（20m
l）と50%含水-10%パラジウム／炭素（1.00 g）を加え
て、水素雰囲気下1時間激しく攪拌した。触媒を除いた
濾液を重曹水で中和した後、溶媒を留去した。得られた
残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶
媒を留去して得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリ
シア化学製）クロマトグラフィーに付し、メタノールか
ら再結晶して、標題化合物（0.80 g, 62 %）を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.0Hz),
3.77 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.35
(2H, s), 6.3-6.4(1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.4 Hz),
6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (2H,d, J = 8.4 H
z), 7.2-7.3 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.5
6 (2H, d,J = 8.1 Hz). 元素分析 C33H34F2N6O4Sとして 計算値: C,61.10; H,5.28; N,12.95. 実測値: C;61.23; H,5.33; N,13.06. mp 205-207℃. 実施例９８ N-[4-(3-(4-アセトアミノフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ
ベンジル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチ
ル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
溶液に、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液（20m
l）と50%含水-10%パラジウム／炭素（1.00 g）を加え
て、水素雰囲気下1時間激しく攪拌した。触媒を除いた
濾液を重曹水で中和した後、溶媒を留去した。得られた
残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶
媒を留去して得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリ
シア化学製）クロマトグラフィーに付し、メタノールか
ら再結晶して、標題化合物（0.80 g, 62 %）を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.0Hz),
3.77 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.35
(2H, s), 6.3-6.4(1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.4 Hz),
6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (2H,d, J = 8.4 H
z), 7.2-7.3 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.5
6 (2H, d,J = 8.1 Hz). 元素分析 C33H34F2N6O4Sとして 計算値: C,61.10; H,5.28; N,12.95. 実測値: C;61.23; H,5.33; N,13.06. mp 205-207℃. 実施例９８ N-[4-(3-(4-アセトアミノフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ
ベンジル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチ
ル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２８】
実施例９７の化合物（0.10 g）のピリジン（1.00 ml）
溶液に、無水酢酸（50mg）を滴下し、室温で18時間攪拌
した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸
エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し
て得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学
製）クロマトグラフィーで精製し、メタノールから再結
晶して、標題化合物（0.08 g, 77 %）を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10
(3H, s), 2.17 (3H, s),2.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.
25 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t,
J = 6.0 Hz), 3.81 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.6-5.7
(1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J
= 9.0 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.46 (4H,s), 7.72 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 8.74 (1H, s). 元素分析 C35H36F2N6O5Sとして 計算値: C,60.86; H,5.25; N,12.17. 実測値: C;61.03; H,5.38; N,12.02. mp 218-220℃. 実施例９９ N-[4-(3-(4-｛（エチルアミノ）カルボニルアミノ｝フ
ェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[2-メトキシ
エチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレアの製造
溶液に、無水酢酸（50mg）を滴下し、室温で18時間攪拌
した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸
エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し
て得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学
製）クロマトグラフィーで精製し、メタノールから再結
晶して、標題化合物（0.08 g, 77 %）を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10
(3H, s), 2.17 (3H, s),2.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.
25 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t,
J = 6.0 Hz), 3.81 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.6-5.7
(1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J
= 9.0 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.46 (4H,s), 7.72 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 8.74 (1H, s). 元素分析 C35H36F2N6O5Sとして 計算値: C,60.86; H,5.25; N,12.17. 実測値: C;61.03; H,5.38; N,12.02. mp 218-220℃. 実施例９９ N-[4-(3-(4-｛（エチルアミノ）カルボニルアミノ｝フ
ェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[2-メトキシ
エチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２９】
実施例９７の化合物（0.10 g）のピリジン（1.00 ml）
溶液に、エチルイソチアネート（36 mg）を滴下し、室
温で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得ら
れた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下、溶媒を留去して得られた残渣をメタノールから再結
晶して、標題化合物（0.06 g, 56 %）を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.16
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.61 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.27 (2H, q, J = 7.2Hz),
3.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.0 H
z), 3.81 (2H, s),5.34 (2H, s), 5.5-5.6 (1H, m), 5.
6-5.7 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H,
d, J = 9.0 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.45 (4H, s), 7.
52 (2H, d,J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, s). 元素分析 C36H39F2N7O5Sとして 計算値: C,60.07; H,5.46; N,13.62. 実測値: C;59.94; H,5.48; N,13.68. mp 236-239℃.
溶液に、エチルイソチアネート（36 mg）を滴下し、室
温で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得ら
れた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下、溶媒を留去して得られた残渣をメタノールから再結
晶して、標題化合物（0.06 g, 56 %）を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.16
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.61 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.27 (2H, q, J = 7.2Hz),
3.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.0 H
z), 3.81 (2H, s),5.34 (2H, s), 5.5-5.6 (1H, m), 5.
6-5.7 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H,
d, J = 9.0 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.45 (4H, s), 7.
52 (2H, d,J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, s). 元素分析 C36H39F2N7O5Sとして 計算値: C,60.07; H,5.46; N,13.62. 実測値: C;59.94; H,5.48; N,13.68. mp 236-239℃.
【００９６】実施例１００
3-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミ
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシエ
トキシ)フェニル]- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)
アミノ]-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
ノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシエ
トキシ)フェニル]- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)
アミノ]-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
【化１３０】
実施例２８の化合物(974 mg, 1.5 mmol)と3-ブロモ-N,N
-ジメチルプロパンアミド (360 mg, 2.0 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (760 mg,
68 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.07
(3H, s), 2.17 (3H, s),2.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.
76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.86 (3H, s), 2.89 (3H,
s), 3.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (3H, s), 3.7-3.
8 (4H, m), 4.1-4.2(2H, m), 4.8-5.2 (1H, br), 5.35
(2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.04(2H, d, J =
9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.45 (5H,
m). 元素分析 C38H42F2N6O6Sとして 計算値: C,60.95; H,5.65; N,11.22. 実測値: C;61.08; H,5.54; N,11.05. mp 215-218℃. 実施例１０１ N-[4-(3-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ) フェニル]-1-
(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(
メチル) アミノ] メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-
N'-エチルウレアの製造
-ジメチルプロパンアミド (360 mg, 2.0 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (760 mg,
68 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.07
(3H, s), 2.17 (3H, s),2.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.
76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.86 (3H, s), 2.89 (3H,
s), 3.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (3H, s), 3.7-3.
8 (4H, m), 4.1-4.2(2H, m), 4.8-5.2 (1H, br), 5.35
(2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.04(2H, d, J =
9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.45 (5H,
m). 元素分析 C38H42F2N6O6Sとして 計算値: C,60.95; H,5.65; N,11.22. 実測値: C;61.08; H,5.54; N,11.05. mp 215-218℃. 実施例１０１ N-[4-(3-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ) フェニル]-1-
(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(
メチル) アミノ] メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-
N'-エチルウレアの製造
【化１３１】
3,4-ビス（2-メトキシエトキシ）アニリン(3.62 g, 15.
0 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、氷冷下、ジ
メチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(1
5.3 ml, 15.0 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。
さらに参考例８の化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室
温で16時間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さら
にメタノールから再結晶し、表題化合物(0.75 g, 48 %)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.35-3.45 (8H, s), 3.70-3.
80 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.10-4.20 (4H, m), 4.7-
4.9 (1H, br), 5.34 (2H, s), 6.5-6.7 (1H, br), 6.80
-6.90 (2H, m), 6.94 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H,
d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.36 (1H, m), 7.35 (2H, d, J
= 8.7 Hz),7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz). 元素分析 C39H45F2N5O8S・0.5 H2Oとして 計算値: C,59.23; H,5.86; N,8.86. 実測値: C;59.32; H,5.89; N,8.82. mp 206-208℃. 実施例１０２ N-[4-(3-[4-(ベンジロキシ)フェニル]-1-(2,6-ジフルオ
ロベンジル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル) アミノ]メ
チル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造
0 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、氷冷下、ジ
メチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(1
5.3 ml, 15.0 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。
さらに参考例８の化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室
温で16時間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さら
にメタノールから再結晶し、表題化合物(0.75 g, 48 %)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.35-3.45 (8H, s), 3.70-3.
80 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.10-4.20 (4H, m), 4.7-
4.9 (1H, br), 5.34 (2H, s), 6.5-6.7 (1H, br), 6.80
-6.90 (2H, m), 6.94 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H,
d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.36 (1H, m), 7.35 (2H, d, J
= 8.7 Hz),7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz). 元素分析 C39H45F2N5O8S・0.5 H2Oとして 計算値: C,59.23; H,5.86; N,8.86. 実測値: C;59.32; H,5.89; N,8.82. mp 206-208℃. 実施例１０２ N-[4-(3-[4-(ベンジロキシ)フェニル]-1-(2,6-ジフルオ
ロベンジル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル) アミノ]メ
チル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造
【化１３２】
4-ベンジロキシアニリン(3.78 g, 16.0 mmol)をジクロ
ロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチルアルミニ
ウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(16.4 ml, 16.0 mm
ol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さらに参考例８の
化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌し
た。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液；クロロホルム−メタノール)により精製し、さら
にメタノールから再結晶し、表題化合物(1.42 g, 96 %)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.63 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.82 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.35
(2H, s), 6.3-6.4(1H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz),
7.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.19 (2H,d, J = 6.6 H
z), 7.26-7.45 (10H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz). 元素分析 C40H39F2N5O5Sとして 計算値: C,64.94; H,5.31; N,9.47. 実測値: C;64.77; H,5.03; N,9.38. mp 223-225℃.
ロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチルアルミニ
ウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(16.4 ml, 16.0 mm
ol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さらに参考例８の
化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌し
た。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液；クロロホルム−メタノール)により精製し、さら
にメタノールから再結晶し、表題化合物(1.42 g, 96 %)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.63 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.82 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.35
(2H, s), 6.3-6.4(1H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz),
7.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.19 (2H,d, J = 6.6 H
z), 7.26-7.45 (10H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz). 元素分析 C40H39F2N5O5Sとして 計算値: C,64.94; H,5.31; N,9.47. 実測値: C;64.77; H,5.03; N,9.38. mp 223-225℃.
【００９７】実施例１０３
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシフ
ェニル)-5-{[(-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メ
チル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造
ェニル)-5-{[(-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メ
チル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製
造
【化１３３】
実施例１０２の化合物（1.04 g）のエタノール（20 m
l）溶液に、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液（1
ml）と50%含水-10%パラジウム/炭素(1.00 g)を加えて、
水素雰囲気下1時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液
を重曹水で中和し、析出した沈殿を濾取した。ジエチル
エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて白色粉末の標題
化合物（0.88 g, 97 %）を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.80 (2H, s), 4.2-4.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.3-
6.4 (1H, m), 6.95(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d,
J = 6.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.25-7.40
(5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz). 元素分析 C33H33F2N5O5Sとして 計算値: C,61.00; H,5.12; N,10.78. 実測値: C;60.86; H,5.26; N,10.62. mp 260-265℃. 実施例１０４ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシ
エトキシ)フェニル]-5-{[(2-メトキシエチル(メチル)ア
ミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレ
アの製造
l）溶液に、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液（1
ml）と50%含水-10%パラジウム/炭素(1.00 g)を加えて、
水素雰囲気下1時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液
を重曹水で中和し、析出した沈殿を濾取した。ジエチル
エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて白色粉末の標題
化合物（0.88 g, 97 %）を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.80 (2H, s), 4.2-4.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.3-
6.4 (1H, m), 6.95(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d,
J = 6.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.25-7.40
(5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz). 元素分析 C33H33F2N5O5Sとして 計算値: C,61.00; H,5.12; N,10.78. 実測値: C;60.86; H,5.26; N,10.62. mp 260-265℃. 実施例１０４ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシ
エトキシ)フェニル]-5-{[(2-メトキシエチル(メチル)ア
ミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレ
アの製造
【化１３４】
実施例１０３の化合物（0.13 g, 0.2 mmol）とブロモエ
チルメチルエーテル（70 mg, 0.5 mmol）と炭酸セシウ
ム（0.16 g, 0.5 mmol）のDMF懸濁液（2 ml）を80℃で5
時間攪拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液：クロロホルム−メタノール)により精製し、メタノ
ールより再結晶して表題化合物(0.12 g, 85 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.45 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.83 (2H,
s), 4.15 (2H, q,J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.92 (2H,t, J = 7.8 H
z), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.6
Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz). 元素分析 C36H39F2N5O6Sとして 計算値: C,61.09; H,5.55; N, 9.89. 実測値: C;61.23; H,5.62; N,10.11. mp 215-218℃. 実施例１０５ N-[4-(3-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-
(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル(メ
チル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エ
チルウレアの製造
チルメチルエーテル（70 mg, 0.5 mmol）と炭酸セシウ
ム（0.16 g, 0.5 mmol）のDMF懸濁液（2 ml）を80℃で5
時間攪拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液：クロロホルム−メタノール)により精製し、メタノ
ールより再結晶して表題化合物(0.12 g, 85 %)を無色結
晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.
32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.45 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.83 (2H,
s), 4.15 (2H, q,J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.92 (2H,t, J = 7.8 H
z), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.6
Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz). 元素分析 C36H39F2N5O6Sとして 計算値: C,61.09; H,5.55; N, 9.89. 実測値: C;61.23; H,5.62; N,10.11. mp 215-218℃. 実施例１０５ N-[4-(3-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-
(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル(メ
チル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エ
チルウレアの製造
【化１３５】
3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)アニリン(3.62 g, 15.0
mmol)をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下、ジメ
チルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(15.3
ml, 15.0 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さら
に参考例８の化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で
16時間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液；クロロホルム-メタノール)により精
製し、さらにメタノールから再結晶し、表題化合物(0.7
5 g, 48 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.38-3.44 (4H, m), 3.45 (3
H, s), 3.76 (4H, q, J = 4.5 Hz), 3.82 (2H, s), 4.1
7 (4H, q, J = 4.5 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.34 (2H,
s), 6.6-6.7 (1H, m), 6.82-6.85 (2H, m), 6.91 (2H,
t, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.26-7.3
5 (1H, m),7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J
= 8.7 Hz). 元素分析 C39H45F2N5O8S・0.5 H2Oとして 計算値: C,59.23; H,5.86; N,8.86. 実測値: C;59.32; H,5.89; N,8.82. mp 222-225℃.
mmol)をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下、ジメ
チルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(15.3
ml, 15.0 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さら
に参考例８の化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で
16時間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液；クロロホルム-メタノール)により精
製し、さらにメタノールから再結晶し、表題化合物(0.7
5 g, 48 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.62 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.
29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.38-3.44 (4H, m), 3.45 (3
H, s), 3.76 (4H, q, J = 4.5 Hz), 3.82 (2H, s), 4.1
7 (4H, q, J = 4.5 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.34 (2H,
s), 6.6-6.7 (1H, m), 6.82-6.85 (2H, m), 6.91 (2H,
t, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.26-7.3
5 (1H, m),7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J
= 8.7 Hz). 元素分析 C39H45F2N5O8S・0.5 H2Oとして 計算値: C,59.23; H,5.86; N,8.86. 実測値: C;59.32; H,5.89; N,8.82. mp 222-225℃.
【００９８】実施例１０６
N-{2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチル
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシ
エチル(メチル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル}フ
ェノキシ)エチル]メタンスルホンアミドの製造
アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシ
エチル(メチル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル}フ
ェノキシ)エチル]メタンスルホンアミドの製造
【化１３６】
実施例１０３の化合物（0.33 g, 0.5 mmol）とN-メシル
-2-ブロモエチルアミン（0.12 g, 0.6 mmol）と炭酸セ
シウム（0.16 g, 0.5 mmol）のDMF懸濁液（5 ml）を室
温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配
し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液：クロロホルム-メタノール)により精製し、メ
タノール−エーテルより再結晶して表題化合物(0.32 g,
83 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.96 (3H, s), 3.
32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.45 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.83 (2H,
s), 4.15 (2H, q,J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.35
(2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.98 (2H,t, J = 7.8 H
z), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.6
Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz). 元素分析 C36H40F2N6O7S2として 計算値: C,56.09; H,5.23; N,10.90. 実測値: C;55.96; H,5.38; N,10.83. mp 232-235℃. 実施例１０７ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル(メチル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル}フェ
ノキシ)エチル アセテートの製造
-2-ブロモエチルアミン（0.12 g, 0.6 mmol）と炭酸セ
シウム（0.16 g, 0.5 mmol）のDMF懸濁液（5 ml）を室
温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配
し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液：クロロホルム-メタノール)により精製し、メ
タノール−エーテルより再結晶して表題化合物(0.32 g,
83 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.96 (3H, s), 3.
32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.45 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.83 (2H,
s), 4.15 (2H, q,J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.35
(2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.98 (2H,t, J = 7.8 H
z), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.6
Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz). 元素分析 C36H40F2N6O7S2として 計算値: C,56.09; H,5.23; N,10.90. 実測値: C;55.96; H,5.38; N,10.83. mp 232-235℃. 実施例１０７ 2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルア
ミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエ
チル(メチル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル}フェ
ノキシ)エチル アセテートの製造
【化１３７】
実施例１０３の化合物（0.33 g, 0.5 mmol）と2-ブロモ
エチルアセテート（0.10 g, 0.6 mmol）と炭酸セシウム
（0.16 g, 0.5 mmol）のDMF懸濁液（5 ml）を室温で5時
間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：
クロロホルム−メタノール)により精製し、メタノール
より再結晶して表題化合物(0.35 g, 95 %)を無色結晶と
して得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 2.15 (3H, s),2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.
32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.45 (3H, s), 3.56 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.83 (2H,
s), 4.15 (2H, q,J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.92 (2H,t, J = 7.8 H
z), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.6
Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz). 元素分析 C37H39F2N5O7Sとして 計算値: C,60.40; H,5.34; N,9.52. 実測値: C;60.33; H,5.46; N,9.43. mp 212-215℃. 実施例１０８ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-2,6-ジフ
ルオロベンジルエトキシ)フェニル]-5-{[({[2-メトキシ
エチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレアの製造
エチルアセテート（0.10 g, 0.6 mmol）と炭酸セシウム
（0.16 g, 0.5 mmol）のDMF懸濁液（5 ml）を室温で5時
間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：
クロロホルム−メタノール)により精製し、メタノール
より再結晶して表題化合物(0.35 g, 95 %)を無色結晶と
して得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 2.15 (3H, s),2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.
32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 5.7Hz),
3.45 (3H, s), 3.56 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.83 (2H,
s), 4.15 (2H, q,J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.92 (2H,t, J = 7.8 H
z), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.6
Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz). 元素分析 C37H39F2N5O7Sとして 計算値: C,60.40; H,5.34; N,9.52. 実測値: C;60.33; H,5.46; N,9.43. mp 212-215℃. 実施例１０８ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-2,6-ジフ
ルオロベンジルエトキシ)フェニル]-5-{[({[2-メトキシ
エチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレアの製造
【化１３８】
実施例１０７の化合物（0.25 g）のエタノール（5 ml）
溶液に、1規定水酸化カリウム水溶液（1.0 ml）を加え
て、室温で6時間攪拌した。反応液をクロロホルム-水に
分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液：クロロホルム-メタノール)により精製
し、メタノールより再結晶して表題化合物(0.20 g, 85
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.32 (2H, q, J =
7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.45 (3H, s),
3.55 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.95 (2H,
q, J = 4.5 Hz),4.6-4.7 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.2-
6.3 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.06 (2H,
d, J = 6.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.25-7.3
5 (1H, m),7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz)), 7.54 (2H, d,
J = 8.7 Hz). 元素分析 C35H37F2N5O6Sとして 計算値: C,60.59; H,5.38; N,10.09. 実測値: C;60.65; H,5.49; N,10.20.mp 236-238℃.
溶液に、1規定水酸化カリウム水溶液（1.0 ml）を加え
て、室温で6時間攪拌した。反応液をクロロホルム-水に
分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液：クロロホルム-メタノール)により精製
し、メタノールより再結晶して表題化合物(0.20 g, 85
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15
(3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.32 (2H, q, J =
7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.45 (3H, s),
3.55 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.95 (2H,
q, J = 4.5 Hz),4.6-4.7 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.2-
6.3 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.06 (2H,
d, J = 6.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.25-7.3
5 (1H, m),7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz)), 7.54 (2H, d,
J = 8.7 Hz). 元素分析 C35H37F2N5O6Sとして 計算値: C,60.59; H,5.38; N,10.09. 実測値: C;60.65; H,5.49; N,10.20.mp 236-238℃.
【００９９】実施例１０９
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(2-メトキ
シエトキシ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオ
キソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
シエトキシ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオ
キソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１３９】
実施例１の化合物 (575 mg, 1.0 mmol)と1-ブロモ-2-(2
-メトキシエトキシ)エタン (0.37 g, 2.0 mmol)を用い
て、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物(480 mg,
68 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23
(3H, s), 2.64 (2H, d, J= 4.4 Hz), 3.28 (2H, q, J =
7.2 Hz), 3.75-3.90 (7H, m), 4.84 (1H, t, J= 4.4 H
z), 4.92 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.63
(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H,
m). 元素分析 C35H37F2N5O5Sとして 計算値: C;62.02; H,5.50; N,10.33. 実測値: C;62.14; H,5.36; N,10.56. mp 228-231℃. 実施例１１０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-[{2-(2-プロポキ
シ)エチル（メチル）アミノ}メチル]-2,4-ジオキソ-3フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
-メトキシエトキシ)エタン (0.37 g, 2.0 mmol)を用い
て、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物(480 mg,
68 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23
(3H, s), 2.64 (2H, d, J= 4.4 Hz), 3.28 (2H, q, J =
7.2 Hz), 3.75-3.90 (7H, m), 4.84 (1H, t, J= 4.4 H
z), 4.92 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.63
(1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H,
m). 元素分析 C35H37F2N5O5Sとして 計算値: C;62.02; H,5.50; N,10.33. 実測値: C;62.14; H,5.36; N,10.56. mp 228-231℃. 実施例１１０ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-[{2-(2-プロポキ
シ)エチル（メチル）アミノ}メチル]-2,4-ジオキソ-3フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１４０】
実施例１の化合物(575 mg, 1.0 mmol)と2-イソプロピル
オキシエチル メタンスルホネート (0.36 g, 2.0 mmol)
を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物
(450 mg, 68 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.15
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.63 (2H, t, J
= 5.8 Hz), 3.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.43 (2H, t,
J = 5.8 Hz), 3.42-3.54 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.91
4 (1H, t, J = 4.4Hz), 5.36 (2H, s), 6.68 (1H, s),
6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). 元素分析 C35H37F2N5O4Sとして 計算値: C,63.52; H,5.64; N,10.58. 実測値: C;63.30; H,5.55; N,10.48. mp 224-224℃. 実施例１１１ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[{[2-(2-エトキ
シ)エトキシ]エチル(メチル)アミノ}メチル]-2,4-ジオ
キソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
オキシエチル メタンスルホネート (0.36 g, 2.0 mmol)
を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物
(450 mg, 68 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.15
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.63 (2H, t, J
= 5.8 Hz), 3.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.43 (2H, t,
J = 5.8 Hz), 3.42-3.54 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.91
4 (1H, t, J = 4.4Hz), 5.36 (2H, s), 6.68 (1H, s),
6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). 元素分析 C35H37F2N5O4Sとして 計算値: C,63.52; H,5.64; N,10.58. 実測値: C;63.30; H,5.55; N,10.48. mp 224-224℃. 実施例１１１ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[{[2-(2-エトキ
シ)エトキシ]エチル(メチル)アミノ}メチル]-2,4-ジオ
キソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１４１】
実施例１の化合物(575 mg, 1.0 mmol)と1-ブロモ-2-(2-
エトキシエトキシ)エタン (0.39 g, 2.0 mmol)を用い
て、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物(400 mg,
56 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.15
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.2
8 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, q, J = 6.0 Hz),
3.75-3.90 (7H, m), 4.84 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.92
(1H, t, J = 4.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.63 (1H, s),
6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). 元素分析 C36H39F2N5O5Sとして 計算値: C, 62.50; H, 5.49; N, 10.12. 実測値: C; 62.63; H, 5.43; N, 10.22. mp 230-233℃.
エトキシエトキシ)エタン (0.39 g, 2.0 mmol)を用い
て、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物(400 mg,
56 %)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.15
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.2
8 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, q, J = 6.0 Hz),
3.75-3.90 (7H, m), 4.84 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.92
(1H, t, J = 4.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.63 (1H, s),
6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). 元素分析 C36H39F2N5O5Sとして 計算値: C, 62.50; H, 5.49; N, 10.12. 実測値: C; 62.63; H, 5.43; N, 10.22. mp 230-233℃.
【０１００】実施例１１２
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル]-N'-エチルウレア 一塩酸塩の製造：
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル]-N'-エチルウレア 一塩酸塩の製造：
【化１４２】
実施例８１の化合物(2.80 g)のジクロロメタン溶液(14
ml)に氷冷撹拌下、12%メタノール性塩化水素(2.65 g)を
加えて15分かき混ぜた後、溶媒を留去した。得られた残
渣を乾燥ジエチルエーテル中で微細化し、結晶性粉末を
濾取、乾燥することにより標題化合物(2.92 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67
(3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.60 (2
H, s), 4.47 (2H, br), 5.30 (2H, s), 6.45 (1H,t, J
= 5.3 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.24-7.58 (5H, m), 7.66 (2H, d, J =
8.8 Hz), 9.44 (1H, s). IR (KBr): 3303, 1713, 1667, 1593, 1539, 1472, 131
8, 1235 cm-1. 元素分析 C33H33N5O4SF2・HCl・H2Oとして 計算値：C,57.59; H,5.27; N,10.18. 実測値：C,57.66; H,5.40; N,10.31. 実施例１１３ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-ピリ
ジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-
1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル)-N'-エチルウレアの製造
ml)に氷冷撹拌下、12%メタノール性塩化水素(2.65 g)を
加えて15分かき混ぜた後、溶媒を留去した。得られた残
渣を乾燥ジエチルエーテル中で微細化し、結晶性粉末を
濾取、乾燥することにより標題化合物(2.92 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67
(3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.60 (2
H, s), 4.47 (2H, br), 5.30 (2H, s), 6.45 (1H,t, J
= 5.3 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.24-7.58 (5H, m), 7.66 (2H, d, J =
8.8 Hz), 9.44 (1H, s). IR (KBr): 3303, 1713, 1667, 1593, 1539, 1472, 131
8, 1235 cm-1. 元素分析 C33H33N5O4SF2・HCl・H2Oとして 計算値：C,57.59; H,5.27; N,10.18. 実測値：C,57.66; H,5.40; N,10.31. 実施例１１３ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-ピリ
ジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-
1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イ
ル)-N'-エチルウレアの製造
【化１４３】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メ
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(350 mg, 0.608 mmol)と2-クロロメチルピリジ
ン塩酸塩(199 mg, 1.2 mmol)を用いて、実施例４と同様
の反応を行い表題化合物 (294 mg, 73%)を無色結晶とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.70(2H, s), 3.98 (2H,
s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.61 (1H,s),
6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.6
(12H, m), 8.42 (1H, d, J = 4.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1676, 1530, 1458, 1314, 1238, 103
6, 735 cm-1. 元素分析 C36H32F2N6O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,63.99; H,4.92; N,12.44. 実測値: C;63.77; H,5.01; N,12.53. mp 203-204℃. 実施例１１４ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-{[メチル(2-ピリジルメチル)アミノ]メチル}-
2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)-N'-エチルウレアの製造
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(350 mg, 0.608 mmol)と2-クロロメチルピリジ
ン塩酸塩(199 mg, 1.2 mmol)を用いて、実施例４と同様
の反応を行い表題化合物 (294 mg, 73%)を無色結晶とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.70(2H, s), 3.98 (2H,
s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.61 (1H,s),
6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.6
(12H, m), 8.42 (1H, d, J = 4.4 Hz). IR (KBr): 1715, 1676, 1530, 1458, 1314, 1238, 103
6, 735 cm-1. 元素分析 C36H32F2N6O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,63.99; H,4.92; N,12.44. 実測値: C;63.77; H,5.01; N,12.53. mp 203-204℃. 実施例１１４ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-{[メチル(2-ピリジルメチル)アミノ]メチル}-
2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)-N'-エチルウレアの製造
【化１４４】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレア(350 mg, 0.590 mmol)と2-クロ
ロメチルピリジン塩酸塩(193 mg, 1.18 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物(292 mg, 7
2%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.96 (2H,
s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.63 (1H, s),
6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.6 (12H, m), 8.43
(1H, d, J = 4.8 Hz). IR (KBr): 1721, 1667, 1635, 1472, 1236, 1034, 766
cm-1. 元素分析 C36H31F3N6O3S として 計算値: C,63.15; H,4.56; N,12.27. 実測値: C;63.34; H,4.53; N,12.47. mp 243-244℃.
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレア(350 mg, 0.590 mmol)と2-クロ
ロメチルピリジン塩酸塩(193 mg, 1.18 mmol)を用い
て、実施例４と同様の反応を行い表題化合物(292 mg, 7
2%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.96 (2H,
s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.63 (1H, s),
6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.6 (12H, m), 8.43
(1H, d, J = 4.8 Hz). IR (KBr): 1721, 1667, 1635, 1472, 1236, 1034, 766
cm-1. 元素分析 C36H31F3N6O3S として 計算値: C,63.15; H,4.56; N,12.27. 実測値: C;63.34; H,4.53; N,12.47. mp 243-244℃.
【０１０１】実施例１１５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((((6-(ヒドロキ
シメチル)-2-ピリジル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)
-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-N'-エチルウレアの製造
シメチル)-2-ピリジル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)
-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-N'-エチルウレアの製造
【化１４５】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メ
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(200 mg, 0.347 mmol)と6-ブロモメチル-2-ピ
リジンメタノール (0.14 g, 0.694 mmol)を用いて、実
施例４と同様の反応を行い表題化合物 (190 mg, 79%)を
無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.96 (2H,
s), 4.2-4.4 (1H, br), 4.68 (2H, s), 4.9-5.0 (1H,
m), 5.36 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.92 (2H, t, J =
8.0 Hz), 7.0-7.6 (13H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1530, 1458, 1314, 1238, 103
6, 789, 735 cm-1. 元素分析 C37H34F2N6O4S・1.0H2Oとして 計算値: C,62.17; H,5.08; N,11.76. 実測値: C;62.19; H,4.98; N,11.78. 実施例１１６ メチル6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エ
チルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ
-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ニコチ
ネートの製造
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(200 mg, 0.347 mmol)と6-ブロモメチル-2-ピ
リジンメタノール (0.14 g, 0.694 mmol)を用いて、実
施例４と同様の反応を行い表題化合物 (190 mg, 79%)を
無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.96 (2H,
s), 4.2-4.4 (1H, br), 4.68 (2H, s), 4.9-5.0 (1H,
m), 5.36 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.92 (2H, t, J =
8.0 Hz), 7.0-7.6 (13H, m). IR (KBr): 1713, 1674, 1530, 1458, 1314, 1238, 103
6, 789, 735 cm-1. 元素分析 C37H34F2N6O4S・1.0H2Oとして 計算値: C,62.17; H,5.08; N,11.76. 実測値: C;62.19; H,4.98; N,11.78. 実施例１１６ メチル6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エ
チルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ
-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ニコチ
ネートの製造
【化１４６】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メ
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(748 mg, 1.3 mmol)とメチル 6-(ブロモメチ
ル)ニコチネート(0.49 g, 2.13 mmol)を用いて、実施例
４と同様の反応を行い表題化合物 (559 mg, 59%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.93 (3H,
s), 3.98 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 5.35 (2H, s),
6.44 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6
(11H, m), 8.11 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 9.0-9.05
(1H, m). IR (KBr): 1730, 1715, 1674, 1458, 1314, 1291, 123
8, 1121, 1036, 735 cm-1. 元素分析 C38H34F2N6O5Sとして 計算値: C,62.97; H,4.73; N,11.60. 実測値: C;62.71; H,4.47; N,11.51. 実施例１１７ 6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルア
ミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-N-メチルニコ
チンアミドの製造
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(748 mg, 1.3 mmol)とメチル 6-(ブロモメチ
ル)ニコチネート(0.49 g, 2.13 mmol)を用いて、実施例
４と同様の反応を行い表題化合物 (559 mg, 59%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.93 (3H,
s), 3.98 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 5.35 (2H, s),
6.44 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6
(11H, m), 8.11 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 9.0-9.05
(1H, m). IR (KBr): 1730, 1715, 1674, 1458, 1314, 1291, 123
8, 1121, 1036, 735 cm-1. 元素分析 C38H34F2N6O5Sとして 計算値: C,62.97; H,4.73; N,11.60. 実測値: C;62.71; H,4.47; N,11.51. 実施例１１７ 6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルア
ミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-N-メチルニコ
チンアミドの製造
【化１４７】
メチルアミン(2M THF 溶液)(1.38 ml, 2.76 mmol)のジ
クロロメタン溶液(4 ml)に、氷冷下、エチルジイソプロ
ピルアミン(0.48 ml, 2.76 mmol)とジメチルアルミニウ
ムクロリドのヘキサン溶液(0.98 M)(1.69 ml, 1.656 mm
ol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。さらにメチル6-
((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミ
ノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ニコチネート(20
0 mg, 0.276 mmol)のジクロロメタン(14 ml)溶液を加
え、室温で2日間攪拌した。重曹水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール
； 40 ／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メ
タノールから再結晶し、表題化合物(99 mg, 50%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25
(3H, s), 3.01 (3H, d, t= 4.6 Hz), 3.2-3.4 (2H, m),
3.68 (2H, s), 3.89 (2H, s), 5.05-5.15 (1H,m), 5.3
4 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.8), 6.9-7.0 (1H, m),
7.05-7.15 (2H,m), 7.2-7.6 (10H, m), 7.85-7.95 (1
H, m), 8.8-8.85 (1H, m). IR (KBr): 1717, 1671, 1472, 1240, 1032, 735 cm-1. 元素分析 C38H35F2N7O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,62.28; H,4.95; N,13.38. 実測値: C;62.32; H,4.77; N,13.26.
クロロメタン溶液(4 ml)に、氷冷下、エチルジイソプロ
ピルアミン(0.48 ml, 2.76 mmol)とジメチルアルミニウ
ムクロリドのヘキサン溶液(0.98 M)(1.69 ml, 1.656 mm
ol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。さらにメチル6-
((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミ
ノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5
-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ニコチネート(20
0 mg, 0.276 mmol)のジクロロメタン(14 ml)溶液を加
え、室温で2日間攪拌した。重曹水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール
； 40 ／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メ
タノールから再結晶し、表題化合物(99 mg, 50%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25
(3H, s), 3.01 (3H, d, t= 4.6 Hz), 3.2-3.4 (2H, m),
3.68 (2H, s), 3.89 (2H, s), 5.05-5.15 (1H,m), 5.3
4 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.8), 6.9-7.0 (1H, m),
7.05-7.15 (2H,m), 7.2-7.6 (10H, m), 7.85-7.95 (1
H, m), 8.8-8.85 (1H, m). IR (KBr): 1717, 1671, 1472, 1240, 1032, 735 cm-1. 元素分析 C38H35F2N7O4S・0.5H2Oとして 計算値: C,62.28; H,4.95; N,13.38. 実測値: C;62.32; H,4.77; N,13.26.
【０１０２】実施例１１８
エチル6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エ
チルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ
-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-ピリ
ジンカルボキシレートの製造
チルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ
-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-ピリ
ジンカルボキシレートの製造
【化１４８】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メ
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(576 mg, 1 mmol)とエチル 6-ブロモメチル-2-
ピリジンカルボキレート(399 mg, 2.2 mmol)を用いて、
実施例４と同様の反応を行い表題化合物(605 mg, 82%)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 3.2-3.4 (2H,
m), 3.77 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.42 (2H, q, J= 7.
2 Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.81 (1H,
s), 6.91 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.2-7.6 (11H, m), 7.6
7 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.90 (1H, d, J =7.2 Hz). IR (KBr): 1717, 1671, 1593, 1532, 1468, 1318, 123
6, 1032, 762 cm-1. 元素分析C39H36F2N6O5Sとして 計算値: C,63.40; H,4.91; N,11.38. 実測値: C;63.23; H,4.90; N,11.21. 実施例１１９ 6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルア
ミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-N-メチル-2-
ピリジンカルボキサミドの製造
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(576 mg, 1 mmol)とエチル 6-ブロモメチル-2-
ピリジンカルボキレート(399 mg, 2.2 mmol)を用いて、
実施例４と同様の反応を行い表題化合物(605 mg, 82%)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 3.2-3.4 (2H,
m), 3.77 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.42 (2H, q, J= 7.
2 Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.81 (1H,
s), 6.91 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.2-7.6 (11H, m), 7.6
7 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.90 (1H, d, J =7.2 Hz). IR (KBr): 1717, 1671, 1593, 1532, 1468, 1318, 123
6, 1032, 762 cm-1. 元素分析C39H36F2N6O5Sとして 計算値: C,63.40; H,4.91; N,11.38. 実測値: C;63.23; H,4.90; N,11.21. 実施例１１９ 6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルア
ミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フ
ェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-N-メチル-2-
ピリジンカルボキサミドの製造
【化１４９】
メチルアミン(2M THF溶液)(2.03 ml, 4.06 mmol)とエチ
ル6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチル
アミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-ピリジン
カルボキシレート(300 mg, 0.406 mmol)を用いて、実施
例１１７ と同様の反応を行い表題化合物 (191 mg, 65
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.95 (3H, d, J= 5.2 Hz), 3.2-3.4 (2H, m),
3.72 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.95-5.0 (1H, m), 5.3
6 (2H, s), 6.84 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz),
7.25-7.6 (11H,m), 7.66 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.95
(1H, d, J = 7.4 Hz), 8.05-8.15 (1H, m). IR (KBr): 1721, 1661, 1534, 1472, 1236, 1032, 737
cm-1. 元素分析C38H35F2N7O4S・1.4H2Oとして 計算値: C,60.93; H,5.09; N,13.09. 実測値: C;61.24; H,5.20; N,12.81. 実施例１２０ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-(1H-イミダ
ゾール-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジ
オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
ル6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチル
アミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-ピリジン
カルボキシレート(300 mg, 0.406 mmol)を用いて、実施
例１１７ と同様の反応を行い表題化合物 (191 mg, 65
%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.95 (3H, d, J= 5.2 Hz), 3.2-3.4 (2H, m),
3.72 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.95-5.0 (1H, m), 5.3
6 (2H, s), 6.84 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz),
7.25-7.6 (11H,m), 7.66 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.95
(1H, d, J = 7.4 Hz), 8.05-8.15 (1H, m). IR (KBr): 1721, 1661, 1534, 1472, 1236, 1032, 737
cm-1. 元素分析C38H35F2N7O4S・1.4H2Oとして 計算値: C,60.93; H,5.09; N,13.09. 実測値: C;61.24; H,5.20; N,12.81. 実施例１２０ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-(1H-イミダ
ゾール-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジ
オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
【化１５０】
N-(4-(1-(2,6ジフルオロベンジル)-5-(((2-ヒドロキシ
エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(135 mg, 0.218 mmo
l)をテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解し、トリエチル
アミン(0.18 ml, 1.308 mmol)とメタンスルホニルクロ
リド(0.070 ml, 0.872 mmol)を加え、室温で1時間攪拌
した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を塩
析後、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、メシレートを得た。得
られたメシレート、イミダゾール(148 mg, 2.18 mmo
l)、炭酸カリウム(60 mg, 0.436 mmol)のDMF溶液(4 ml)
を室温で16時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；40／1)に
より精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエ
チルエーテルから再結晶し、表題化合物(33 mg, 22%)を
無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.19
(3H, s), 2.65-2.75 (2H,m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.80
(2H, s), 3.85-4.0 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m),5.37
(2H, s), 6.81 (1H, s), 6.85-7.0 (3H, m), 7.2-7.6
(12H, m).
エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(135 mg, 0.218 mmo
l)をテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解し、トリエチル
アミン(0.18 ml, 1.308 mmol)とメタンスルホニルクロ
リド(0.070 ml, 0.872 mmol)を加え、室温で1時間攪拌
した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を塩
析後、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、メシレートを得た。得
られたメシレート、イミダゾール(148 mg, 2.18 mmo
l)、炭酸カリウム(60 mg, 0.436 mmol)のDMF溶液(4 ml)
を室温で16時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；40／1)に
より精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエ
チルエーテルから再結晶し、表題化合物(33 mg, 22%)を
無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.19
(3H, s), 2.65-2.75 (2H,m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.80
(2H, s), 3.85-4.0 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m),5.37
(2H, s), 6.81 (1H, s), 6.85-7.0 (3H, m), 7.2-7.6
(12H, m).
【０１０３】実施例１２１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-(2-(2-ヒド
ロキシエチル)-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)(メチ
ル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル)-N'-エチルウレアの製造
ロキシエチル)-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)(メチ
ル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル)-N'-エチルウレアの製造
【化１５１】
N-(4-(1-(2,6ジフルオロベンジル)-5-(((2-ヒドロキシ
エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(135 mg, 0.218 mmo
l)と2-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾール(122 mg, 1.0
9 mmol) を用いて、実施例１２０ と同様の反応を行い
表題化合物 (23 mg, 15%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22
(3H, s), 2.6-2.75 (4H,m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.75 (2
H, s), 3.7-3.85 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.95-5.0
5 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.82 (1H,
s), 6.93 (2H, t,J = 8.2 Hz), 7.1-7.6 (11H, m). 実施例１２２ 2-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルア
ミノカルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリ
ジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ)-N
-メチルアセタミドの製造
エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(135 mg, 0.218 mmo
l)と2-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾール(122 mg, 1.0
9 mmol) を用いて、実施例１２０ と同様の反応を行い
表題化合物 (23 mg, 15%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22
(3H, s), 2.6-2.75 (4H,m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.75 (2
H, s), 3.7-3.85 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.95-5.0
5 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.82 (1H,
s), 6.93 (2H, t,J = 8.2 Hz), 7.1-7.6 (11H, m). 実施例１２２ 2-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルア
ミノカルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリ
ジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ)-N
-メチルアセタミドの製造
【化１５２】
参考例１９の化合物(319 mg, 0.5 mmol)と4-アミノフェ
ノキシ-N-メチルアセタミド(135 mg, 0.75 mmol)のDMF
溶液(4 ml)に、エチルジイソプロピルアミン(0.14 ml,
0.8 mmol)とシアノリン酸ジエチル(0.11 ml, 0.75 mmo
l)を加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノー
ル；20／1)により精製し、アミドを得た。得られたアミ
ドをメタノール(8 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド
(189 mg, 3.5 mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、濃
縮し、1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；20／1)に
より精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエ
チルエーテルから再結晶し、表題化合物(122 mg, 46%)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 2.92 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.2-3.4 (2H, m),
3.70 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.54 (2H, s), 4.8-4.9
(1H, m), 5.34 (2H, s), 6.5-6.7 (2H, m), 6.91 (2H,
t, J = 8.0 Hz),7.0-7.6 (11H, m), 8.4-8.5 (1H, m). IR (KBr): 1719, 1669, 1472, 1236, 1032, 764 cm-1. 元素分析 C39H37F2N7O5S・1.0H2Oとして 計算値: C,60.69; H,5.09; N,12.70. 実測値: C;60.89; H,5.00; N,12.78. 実施例１２３ 2-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルア
ミノカルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリ
ジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル)-N-
エチルアセタミドの製造
ノキシ-N-メチルアセタミド(135 mg, 0.75 mmol)のDMF
溶液(4 ml)に、エチルジイソプロピルアミン(0.14 ml,
0.8 mmol)とシアノリン酸ジエチル(0.11 ml, 0.75 mmo
l)を加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノー
ル；20／1)により精製し、アミドを得た。得られたアミ
ドをメタノール(8 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド
(189 mg, 3.5 mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、濃
縮し、1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；20／1)に
より精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエ
チルエーテルから再結晶し、表題化合物(122 mg, 46%)
を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 2.92 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.2-3.4 (2H, m),
3.70 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.54 (2H, s), 4.8-4.9
(1H, m), 5.34 (2H, s), 6.5-6.7 (2H, m), 6.91 (2H,
t, J = 8.0 Hz),7.0-7.6 (11H, m), 8.4-8.5 (1H, m). IR (KBr): 1719, 1669, 1472, 1236, 1032, 764 cm-1. 元素分析 C39H37F2N7O5S・1.0H2Oとして 計算値: C,60.69; H,5.09; N,12.70. 実測値: C;60.89; H,5.00; N,12.78. 実施例１２３ 2-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルア
ミノカルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリ
ジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル)-N-
エチルアセタミドの製造
【化１５３】
参考例１９の化合物(319 mg, 0.5 mmol)と4-アミノフェ
ノキシ-N-メチルアセタミド(134 mg, 0.75 mmol) を用
いて、実施例１２２ と同様の反応を行い表題化合物 (4
3 mg, 14%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.05-1.3 (6H, m), 2.10 (3H, s),
3.2-3.4 (4H, m), 3.64(2H, s), 3.71 (2H, s), 3.97
(2H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.5-5.6
(1H, m), 6.61 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz),
7.0-7.5 (10H, m),7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.4-8.5
(1H, m). IR (KBr): 1713, 1671, 1555, 1470, 1238, 1032, 762
cm-1. 元素分析C40H39F2N7O4S・1.0H2Oとして 計算値: C,62.41; H,5.37; N,12.74. 実測値: C;62.54; H,5.13; N,12.84.
ノキシ-N-メチルアセタミド(134 mg, 0.75 mmol) を用
いて、実施例１２２ と同様の反応を行い表題化合物 (4
3 mg, 14%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.05-1.3 (6H, m), 2.10 (3H, s),
3.2-3.4 (4H, m), 3.64(2H, s), 3.71 (2H, s), 3.97
(2H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.5-5.6
(1H, m), 6.61 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz),
7.0-7.5 (10H, m),7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.4-8.5
(1H, m). IR (KBr): 1713, 1671, 1555, 1470, 1238, 1032, 762
cm-1. 元素分析C40H39F2N7O4S・1.0H2Oとして 計算値: C,62.41; H,5.37; N,12.74. 実測値: C;62.54; H,5.13; N,12.84.
【０１０４】実施例１２４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシ
クロヘキシル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)
メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
クロヘキシル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)
メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１５４】
参考例１９の化合物(319 mg, 0.5 mmol)とtrans-4-アミ
ノシクロヘキサノール(86 mg, 0.75 mmol) を用いて、
実施例１２２ と同様の反応を行い表題化合物 (82 mg,
29%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.4-1.
8 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.55-2.7
5 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m),3.73
(2H, s), 3.99 (2H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 4.9-5.05
(1H, m), 5.28 (2H, s), 6.5-6.6 (1H, m), 6.9 (2H,
t, J = 8.8 Hz), 7.0-7.6 (8H, m), 8.4-8.5 (1H, m). IR (KBr): 1707, 1659, 1472, 1314, 1236, 1067, 103
2, 781 cm-1. 元素分析 C36H38F2N6O4S・0.6H2Oとして 計算値: C,61.81; H,5.65; N,12.01. 実測値: C;61.54; H,5.76; N,11.92. 実施例１２５ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2H-
テトラゾール-2-イル)エチル)アミノ)メル)-2,4-ジオキ
ソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(1)の製造
ノシクロヘキサノール(86 mg, 0.75 mmol) を用いて、
実施例１２２ と同様の反応を行い表題化合物 (82 mg,
29%)を無色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.4-1.
8 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.55-2.7
5 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m),3.73
(2H, s), 3.99 (2H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 4.9-5.05
(1H, m), 5.28 (2H, s), 6.5-6.6 (1H, m), 6.9 (2H,
t, J = 8.8 Hz), 7.0-7.6 (8H, m), 8.4-8.5 (1H, m). IR (KBr): 1707, 1659, 1472, 1314, 1236, 1067, 103
2, 781 cm-1. 元素分析 C36H38F2N6O4S・0.6H2Oとして 計算値: C,61.81; H,5.65; N,12.01. 実測値: C;61.54; H,5.76; N,11.92. 実施例１２５ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2H-
テトラゾール-2-イル)エチル)アミノ)メル)-2,4-ジオキ
ソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(1)の製造
【化１５５】
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(1H-
テトラゾール-1-イル)エチル)アミノ)メル)-2,4-ジオキ
ソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(2)の製造
テトラゾール-1-イル)エチル)アミノ)メル)-2,4-ジオキ
ソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(2)の製造
【化１５６】
テトラゾール(0.70 g, 20 mmol)、1-ブロモ-2-クロロエ
タン(1.25 ml, 15 mmol)の DMF溶液(5 ml)に炭酸カリウ
ム(2.075 g, 15 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層
を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハラ
イド(2.115 g, DMFを含む)を得た。得られたハライドと
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メ
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(576 mg, 1 mmol)を用いて、実施例４と同様の
反応を行い表題化合物 2-イル体(104 mg, 16%)と1-イル
体(379 mg, 56%)を各々無色結晶として得た。 2-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.24
(3H, s), 3.03 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.3-3.4 (2H, m),
3.77 (2H, s), 4.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.75-4.85
(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.15-7.55 (9H,
m), 8.28 (1H, s). IR (KBr): 1713, 1667, 1470, 1236, 1034, 735 cm-1. 元素分析 C33H31F2N9O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,58.23; H,4.74; N,18.52. 実測値: C;58.06; H,4.64; N,18.33. 1-イル体（2）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04
(3H, s), 2.73 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.25-3.4 (2H,
m), 3.78 (2H, s), 4.43 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.95-
5.05 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.90 (2
H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.2-7.6 (9H,
m), 8.54(1H, s). IR (KBr): 1711, 1667, 1534, 1470, 1236, 1034, 735
cm-1. 元素分析 C33H31F2N9O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,58.23; H,4.74; N,18.52. 実測値: C;58.16; H,4.68; N,18.31. 実施例１２６ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエ
チル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)-
2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
タン(1.25 ml, 15 mmol)の DMF溶液(5 ml)に炭酸カリウ
ム(2.075 g, 15 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層
を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハラ
イド(2.115 g, DMFを含む)を得た。得られたハライドと
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メ
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(576 mg, 1 mmol)を用いて、実施例４と同様の
反応を行い表題化合物 2-イル体(104 mg, 16%)と1-イル
体(379 mg, 56%)を各々無色結晶として得た。 2-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.24
(3H, s), 3.03 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.3-3.4 (2H, m),
3.77 (2H, s), 4.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.75-4.85
(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.15-7.55 (9H,
m), 8.28 (1H, s). IR (KBr): 1713, 1667, 1470, 1236, 1034, 735 cm-1. 元素分析 C33H31F2N9O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,58.23; H,4.74; N,18.52. 実測値: C;58.06; H,4.64; N,18.33. 1-イル体（2）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04
(3H, s), 2.73 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.25-3.4 (2H,
m), 3.78 (2H, s), 4.43 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.95-
5.05 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.90 (2
H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.2-7.6 (9H,
m), 8.54(1H, s). IR (KBr): 1711, 1667, 1534, 1470, 1236, 1034, 735
cm-1. 元素分析 C33H31F2N9O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,58.23; H,4.74; N,18.52. 実測値: C;58.16; H,4.68; N,18.31. 実施例１２６ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエ
チル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)-
2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１５７】
参考例１９の化合物(350 mg, 0.55 mmol)と2-アミノエ
タノール(0.10 ml, 1.65 mmol) を用いて、実施例１２
２ と同様の反応を行い表題化合物 (23 mg, 7%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.21
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.98 (2H,
s), 3.9-4.1(2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.8-4.9 (1
H, m), 5.25 (2H, s), 6.65-6.7 (1H, m), 6.90 (2H,
t, J = 7.8 Hz), 6.95-7.1 (1H, m), 7.2-7.6 (7H, m),
8.35-8.4 (1H, m).
タノール(0.10 ml, 1.65 mmol) を用いて、実施例１２
２ と同様の反応を行い表題化合物 (23 mg, 7%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.21
(3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.98 (2H,
s), 3.9-4.1(2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.8-4.9 (1
H, m), 5.25 (2H, s), 6.65-6.7 (1H, m), 6.90 (2H,
t, J = 7.8 Hz), 6.95-7.1 (1H, m), 7.2-7.6 (7H, m),
8.35-8.4 (1H, m).
【０１０５】実施例１２７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプ
ロピル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)
-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
ロピル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)
-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１５８】
参考例１９の化合物(350 mg, 0.55 mmol)と3-アミノプ
ロパノール(0.13 ml, 1.65 mmol) を用いて、実施例１
２２と同様の反応を行い表題化合物 (15 mg, 4%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-
2.05 (2H, m), 2.12 (3H,s), 3.25-3.4 (2H, m), 3.5-
3.65 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.2-4.3
(2H,m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.45-6.55
(1H, m), 6.91 (2H,t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m),
7.2-7.6 (7H, m), 8.4-8.5 (1H, m). 実施例１２８ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-((メチル(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)
エチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラ
ヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-
エチルウレア(1)の製造
ロパノール(0.13 ml, 1.65 mmol) を用いて、実施例１
２２と同様の反応を行い表題化合物 (15 mg, 4%)を無色
結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-
2.05 (2H, m), 2.12 (3H,s), 3.25-3.4 (2H, m), 3.5-
3.65 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.2-4.3
(2H,m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.45-6.55
(1H, m), 6.91 (2H,t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m),
7.2-7.6 (7H, m), 8.4-8.5 (1H, m). 実施例１２８ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-((メチル(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)
エチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラ
ヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-
エチルウレア(1)の製造
【化１５９】
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-((メチル(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)
エチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラ
ヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-
エチルウレア(2)の製造
ニル)-5-((メチル(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)
エチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラ
ヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-
エチルウレア(2)の製造
【化１６０】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレア(594 mg, 1 mmol)と1,2,3-トリ
アゾール(0.69 g,10 mmol)を用いて、実施例１２５と同
様の反応を行い表題化合物 2-イル体(97mg, 14%)と1-イ
ル体(381 mg, 56%)を各々無色結晶として得た。 2-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22
(3H, s), 2.98 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.25-3.45 (2H,
m), 3.77 (2H, s), 4.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.6-4.
7 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.93 (2H,
t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.5 (11H, m). 元素分析 C34H31F3N8O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,58.53; H,4.62; N,16.06. 実測値: C;58.40; H,4.51; N,15.90. 1-イル体(2)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16
(3H, s), 2.82 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.2-3.4 (2H, m),
3.78 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.0-5.1
(1H, m), 5.36 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.2 Hz), 7.15-7.4 (9H, m), 7.50 (1H, s), 7.55
(1H, s). 元素分析 C34H31F3N8O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,58.53; H,4.62; N,16.06. 実測値: C;58.34; H,4.58; N,15.91. 実施例１２９ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-((メチル(2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル)
アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチル
ウレア(1)の製造
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレア(594 mg, 1 mmol)と1,2,3-トリ
アゾール(0.69 g,10 mmol)を用いて、実施例１２５と同
様の反応を行い表題化合物 2-イル体(97mg, 14%)と1-イ
ル体(381 mg, 56%)を各々無色結晶として得た。 2-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22
(3H, s), 2.98 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.25-3.45 (2H,
m), 3.77 (2H, s), 4.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.6-4.
7 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.93 (2H,
t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.5 (11H, m). 元素分析 C34H31F3N8O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,58.53; H,4.62; N,16.06. 実測値: C;58.40; H,4.51; N,15.90. 1-イル体(2)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16
(3H, s), 2.82 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.2-3.4 (2H, m),
3.78 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.0-5.1
(1H, m), 5.36 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.92 (2H, t,
J = 8.2 Hz), 7.15-7.4 (9H, m), 7.50 (1H, s), 7.55
(1H, s). 元素分析 C34H31F3N8O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,58.53; H,4.62; N,16.06. 実測値: C;58.34; H,4.58; N,15.91. 実施例１２９ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-((メチル(2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル)
アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチル
ウレア(1)の製造
【化１６１】
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-((メチル(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル)
アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチル
ウレア(2)の製造
ニル)-5-((メチル(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル)
アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチル
ウレア(2)の製造
【化１６２】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレア(594 mg, 1 mmol)とテトラゾー
ル(0.70 g, 10 mmol)を用いて、実施例１２５と同様の
反応を行い表題化合物 2-イル体(100 mg, 14%)と1-イル
体(324 mg, 47%)を無色結晶として得た。 2-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.24
(3H, s), 3.01 (2H, t, J= 6.2 Hz), 3.25-3.45 (2H,
m), 3.77 (2H, s), 4.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.7-4.
8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.93 (2H,
t, J = 7.8 Hz), 7.1-7.4 (9H, m), 8.29 (1H, s). 元素分析 C33H30F3N9O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,56.73; H,4.47; N,18.04. 実測値: C;56.99; H,4.32; N,17.93. 1-イル体（2）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.08
(3H, s), 2.65-2.75 (2H,m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.77
(2H, s), 4.35-4.45 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.64 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz),
7.15-7.4 (9H, m), 8.53 (1H, s). 元素分析 C33H30F3N9O3Sとして 計算値: C,57.47; H,4.38; N,18.28. 実測値: C;57.20; H,4.29; N,18.13.
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレア(594 mg, 1 mmol)とテトラゾー
ル(0.70 g, 10 mmol)を用いて、実施例１２５と同様の
反応を行い表題化合物 2-イル体(100 mg, 14%)と1-イル
体(324 mg, 47%)を無色結晶として得た。 2-イル体(1)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.24
(3H, s), 3.01 (2H, t, J= 6.2 Hz), 3.25-3.45 (2H,
m), 3.77 (2H, s), 4.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.7-4.
8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.93 (2H,
t, J = 7.8 Hz), 7.1-7.4 (9H, m), 8.29 (1H, s). 元素分析 C33H30F3N9O3S・0.5H2Oとして 計算値: C,56.73; H,4.47; N,18.04. 実測値: C;56.99; H,4.32; N,17.93. 1-イル体（2）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.08
(3H, s), 2.65-2.75 (2H,m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.77
(2H, s), 4.35-4.45 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.64 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz),
7.15-7.4 (9H, m), 8.53 (1H, s). 元素分析 C33H30F3N9O3Sとして 計算値: C,57.47; H,4.38; N,18.28. 実測値: C;57.20; H,4.29; N,18.13.
【０１０６】実施例１３０
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(1H-
1,2,3-トリアゾール-1イル)プロピル)アミノ)メチル)-
2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア
の製造
1,2,3-トリアゾール-1イル)プロピル)アミノ)メチル)-
2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア
の製造
【化１６３】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メ
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(200 mg, 0.347 mmol)と参考例２３の化合物
(0.515 g, 4.05 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反
応を行い表題化合物(38 mg, 16%)を淡黄色結晶として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43
(3H, d, J = 6.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.55-2.8 (1H,
m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.65-3.85
(2H, m), 4.7-4.85 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.37
(2H, s), 6.85-7.0(3H, m), 7.2-7.6 (12H, m). 実施例１３１ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-((メチル(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)
プロピル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-
N'-エチルウレアの製造
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(200 mg, 0.347 mmol)と参考例２３の化合物
(0.515 g, 4.05 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反
応を行い表題化合物(38 mg, 16%)を淡黄色結晶として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43
(3H, d, J = 6.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.55-2.8 (1H,
m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.65-3.85
(2H, m), 4.7-4.85 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.37
(2H, s), 6.85-7.0(3H, m), 7.2-7.6 (12H, m). 実施例１３１ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-((メチル(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)
プロピル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-
N'-エチルウレアの製造
【化１６４】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェ
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレア(110 mg, 0.185 mmol)と参考例
２３の化合物(0.515 g, 4.05 mmol)を用いて、実施例１
９と同様の反応を行い表題化合物(12 mg,9%)を無色結晶
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.5-2.7 (1H,
m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.65-3.85
(2H, m), 4.7-4.85 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.68 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz),
7.1-7.45 (10H, m), 7.52 (1H, s). 実施例１３２ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(1H-
テトラゾール-1-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2,4-ジ
オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
ニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,
4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェ
ニル)-N'-エチルウレア(110 mg, 0.185 mmol)と参考例
２３の化合物(0.515 g, 4.05 mmol)を用いて、実施例１
９と同様の反応を行い表題化合物(12 mg,9%)を無色結晶
として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.5-2.7 (1H,
m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.65-3.85
(2H, m), 4.7-4.85 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36
(2H, s), 6.68 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz),
7.1-7.45 (10H, m), 7.52 (1H, s). 実施例１３２ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(1H-
テトラゾール-1-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2,4-ジ
オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
【化１６５】
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メ
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(150 mg, 0.261 mmol)と参考例２１の化合物
(0.435 g, 3.385mmol)を用いて、実施例１９と同様の反
応を行い表題化合物(44 mg, 25%)を淡黄色結晶として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.45-2.55 (1H, m), 2.85-2.95
(1H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.0 H
z), 4.75-4.85 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 5.4 Hz),
5.29 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.7 H
z), 6.60 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.2-7.
6 (10H, m), 8.50 (1H, s).
チルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチ
ルウレア(150 mg, 0.261 mmol)と参考例２１の化合物
(0.435 g, 3.385mmol)を用いて、実施例１９と同様の反
応を行い表題化合物(44 mg, 25%)を淡黄色結晶として得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.45-2.55 (1H, m), 2.85-2.95
(1H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.0 H
z), 4.75-4.85 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 5.4 Hz),
5.29 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.7 H
z), 6.60 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.2-7.
6 (10H, m), 8.50 (1H, s).
【０１０７】実施例１３３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(2-メトキシ-3-ピリジ
ニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(2-メトキシ-3-ピリジ
ニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
【化１６６】
参考例９で得られた化合物(560 mg)、2-メトキシ-3-ア
ミノピリジン(220 mg)のDMF(8.8 ml)溶液に氷冷下、シ
アノりん酸ジエチル(289 mg)、N−エチルジイソプロピ
ルアミン(336 μl)を加え、徐々に室温に戻して13時間
攪拌後、反応液を酢酸エチル/水で分配した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をアミノ
プロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマト
グラフィーで粗精製し、得られた粗アミド体(546 mg)を
エタノール(29 ml)に溶解し、28%-ナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液(280 mg)を加えて室温で1.5時間攪
拌した。1規定-塩酸(1.45 ml)で中和後、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル/水で分配した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（Merck社；45 g；展開液；4%メタ
ノール含クロロホルム→5%（5%アンモニア含メタノー
ル）含クロロホルム）で精製することにより標題化合物
(370 mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 58.83; H, 5.24; N, 12.47. 実測値: C, 59.09; H, 5.22; N, 12.62.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.22 (3H, s),
3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.0 H
z), 3.91 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.25-
5.46 (3H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.98-7.01
(1H, m), 7.22-7.48 (6H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.4 H
z), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1597, 1537, 1472, 1314 cm-1. 実施例１３４ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリ
ジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
ミノピリジン(220 mg)のDMF(8.8 ml)溶液に氷冷下、シ
アノりん酸ジエチル(289 mg)、N−エチルジイソプロピ
ルアミン(336 μl)を加え、徐々に室温に戻して13時間
攪拌後、反応液を酢酸エチル/水で分配した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をアミノ
プロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマト
グラフィーで粗精製し、得られた粗アミド体(546 mg)を
エタノール(29 ml)に溶解し、28%-ナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液(280 mg)を加えて室温で1.5時間攪
拌した。1規定-塩酸(1.45 ml)で中和後、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル/水で分配した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（Merck社；45 g；展開液；4%メタ
ノール含クロロホルム→5%（5%アンモニア含メタノー
ル）含クロロホルム）で精製することにより標題化合物
(370 mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 58.83; H, 5.24; N, 12.47. 実測値: C, 59.09; H, 5.22; N, 12.62.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.22 (3H, s),
3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.0 H
z), 3.91 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.25-
5.46 (3H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.98-7.01
(1H, m), 7.22-7.48 (6H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.4 H
z), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1597, 1537, 1472, 1314 cm-1. 実施例１３４ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリ
ジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６７】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、2-アミノメチ
ルピリジン(109 mg)から粗アミド体(180 mg)を得、さら
にエタノール(12.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(97 mg)を用いて標題化合物(95 mg)を無
色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 60.26; H, 5.36; N, 12.78. 実測値: C, 60.28; H, 5.37; N, 12.60.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98
(3H, s), 2.53 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.22 (3H, s), 3.
21-3.31 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.73 (2
H, s), 5.03 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.12 (2H, s), 5,4
1 (2H, s), 6.90(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.20-7.32 (4H, m), 7.42(1H, d, J = 7.8
Hz), 7.74 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 8.33 (1H,
s), 8.51 (1H, d, J = 3.9 Hz). IR (KBr): 1707, 1667, 1593, 1537, 1472, 1316, 1236
cm-1. 実施例１３５ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(3-ピリ
ジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、2-アミノメチ
ルピリジン(109 mg)から粗アミド体(180 mg)を得、さら
にエタノール(12.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(97 mg)を用いて標題化合物(95 mg)を無
色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 60.26; H, 5.36; N, 12.78. 実測値: C, 60.28; H, 5.37; N, 12.60.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98
(3H, s), 2.53 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.22 (3H, s), 3.
21-3.31 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.73 (2
H, s), 5.03 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.12 (2H, s), 5,4
1 (2H, s), 6.90(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.20-7.32 (4H, m), 7.42(1H, d, J = 7.8
Hz), 7.74 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 8.33 (1H,
s), 8.51 (1H, d, J = 3.9 Hz). IR (KBr): 1707, 1667, 1593, 1537, 1472, 1316, 1236
cm-1. 実施例１３５ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(3-ピリ
ジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６８】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、3-アミノメチ
ルピリジン(109 mg)から粗アミド体(205 mg)を得、さら
にエタノール(14.4 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(111 mg)を用いて標題化合物(134mg)無
色粉末としてを得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 60.26; H, 5.36; N, 12.78. 実測値: C, 60.32; H, 5.51; N, 12.67.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10
(3H, s), 2.63 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.28 (3H, s),
3.25-3.34 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.82
(2H, s), 4.92 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.25 (2H, s),
5,32 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.87 (2H, t, J = 8.1 H
z), 7.21-7.29 (2H, m), 7.33 (2H, d, J =8.7 Hz), 7.
44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, dt, J = 1.8 Hz,
7.8 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz), 8.76
(1H, d, J = 1.8 Hz) IR (KBr): 1705, 1661, 1593, 1537, 1472, 1318, 1236
cm-1.
化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、3-アミノメチ
ルピリジン(109 mg)から粗アミド体(205 mg)を得、さら
にエタノール(14.4 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(111 mg)を用いて標題化合物(134mg)無
色粉末としてを得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 60.26; H, 5.36; N, 12.78. 実測値: C, 60.32; H, 5.51; N, 12.67.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10
(3H, s), 2.63 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.28 (3H, s),
3.25-3.34 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.82
(2H, s), 4.92 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.25 (2H, s),
5,32 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.87 (2H, t, J = 8.1 H
z), 7.21-7.29 (2H, m), 7.33 (2H, d, J =8.7 Hz), 7.
44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, dt, J = 1.8 Hz,
7.8 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz), 8.76
(1H, d, J = 1.8 Hz) IR (KBr): 1705, 1661, 1593, 1537, 1472, 1318, 1236
cm-1.
【０１０８】実施例１３６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(4-ピリ
ジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
チル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(4-ピリ
ジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６９】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、4-アミノメチ
ルピリジン(109 mg)から粗アミド体(189 mg)を得、さら
にエタノール(13 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液(101 mg)を用いて標題化合物(70 mg)無色
粉末としてを得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2として 計算値: C, 61.10; H, 5.28; N, 12.95. 実測値: C, 61.05; H, 5.32; N, 12.79.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.27 (3H, s), 3.
21-3.34 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.82 (2
H, s), 4.88 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.24 (2H, s), 5,3
4 (2H, s), 6.73(1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.1 Hz),
7.23-7.31 (3H, m), 7.36 (2H, d, J =8.7 Hz), 7.47
(2H, d, J = 8.7 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5
Hz). IR (KBr): 1707, 1667, 1595, 1534, 1472, 1316, 1236
cm-1. 実施例１３７ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-ピ
リジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、4-アミノメチ
ルピリジン(109 mg)から粗アミド体(189 mg)を得、さら
にエタノール(13 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液(101 mg)を用いて標題化合物(70 mg)無色
粉末としてを得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2として 計算値: C, 61.10; H, 5.28; N, 12.95. 実測値: C, 61.05; H, 5.32; N, 12.79.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.27 (3H, s), 3.
21-3.34 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.82 (2
H, s), 4.88 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.24 (2H, s), 5,3
4 (2H, s), 6.73(1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.1 Hz),
7.23-7.31 (3H, m), 7.36 (2H, d, J =8.7 Hz), 7.47
(2H, d, J = 8.7 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5
Hz). IR (KBr): 1707, 1667, 1595, 1534, 1472, 1316, 1236
cm-1. 実施例１３７ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-ピ
リジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１７０】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られ
た化合物(7.42 g)、シアノりん酸ジエチル(6.52 g)、N
−エチルジイソプロピルアミン(6.46 g)、2-アミノピリ
ミジン(1.90 g)から粗アミド体(5.20 g)を得、さらにメ
タノール(50 ml)、ナトリウムメトキシド(4.05 g)を用
いて標題化合物(2.05 g)を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2として 計算値: C, 61.10; H, 5.28; N, 12.95. 実測値: C, 60.85; H, 5.42; N, 12.91.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.11
(3H, s), 2.61 (2H, t,J = 6.0 Hz), 3.20-3.29 (2H,
m), 3.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, t, J= 6.0
Hz), 3.77 (2H, brs), 5.13 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.3
7 (2H, brs), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.24-7.44
(8H, m), 7.90 (1H, dt, J = 2.1 Hz, 7.8Hz), 8.65-8.
68 (1H, m). IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1532, 1460 cm-1. 実施例１３８ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(5-フルオロ-2-
ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)
メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの
製造
た化合物(7.42 g)、シアノりん酸ジエチル(6.52 g)、N
−エチルジイソプロピルアミン(6.46 g)、2-アミノピリ
ミジン(1.90 g)から粗アミド体(5.20 g)を得、さらにメ
タノール(50 ml)、ナトリウムメトキシド(4.05 g)を用
いて標題化合物(2.05 g)を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2として 計算値: C, 61.10; H, 5.28; N, 12.95. 実測値: C, 60.85; H, 5.42; N, 12.91.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.11
(3H, s), 2.61 (2H, t,J = 6.0 Hz), 3.20-3.29 (2H,
m), 3.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, t, J= 6.0
Hz), 3.77 (2H, brs), 5.13 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.3
7 (2H, brs), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.24-7.44
(8H, m), 7.90 (1H, dt, J = 2.1 Hz, 7.8Hz), 8.65-8.
68 (1H, m). IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1532, 1460 cm-1. 実施例１３８ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(5-フルオロ-2-
ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)
メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの
製造
【化１７１】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、2-アミノ-5-フ
ルオロピリジン(113 mg)から粗アミド体(218 mg)を得、
さらにメタノール(15 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(116 mg)を用いて標題化合物(159 mg)
を無色粉末として得た。 元素分析 C32H31N6O4SF3として 計算値: C, 58.89; H, 4.79; N, 12.88. 実測値: C, 58.59; H, 4.83; N, 12.71.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.
23-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.79 (2
H, brs), 4.91 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.28 (2H, brs),
6.76 (1H, s),6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.39
(4H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.61 (1H,
m), 8.50 (1H, d, J = 3.0 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1532, 1462 cm-1.
化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、2-アミノ-5-フ
ルオロピリジン(113 mg)から粗アミド体(218 mg)を得、
さらにメタノール(15 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(116 mg)を用いて標題化合物(159 mg)
を無色粉末として得た。 元素分析 C32H31N6O4SF3として 計算値: C, 58.89; H, 4.79; N, 12.88. 実測値: C, 58.59; H, 4.83; N, 12.71.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.
23-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.79 (2
H, brs), 4.91 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.28 (2H, brs),
6.76 (1H, s),6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.39
(4H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.61 (1H,
m), 8.50 (1H, d, J = 3.0 Hz). IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1532, 1462 cm-1.
【０１０９】実施例１３９
N-(4-(3-(5-クロロ-2-ピリジニル)-1-(2,6-ジフルオロ
ベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メ
チル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
ベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メ
チル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
【化１７２】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-5-ク
ロロピリジン(155 mg)から粗アミド体(256 mg)を得、さ
らにエタノール(17.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(138 mg)を用いて標題化合物(119 mg)
を無色粉末として得た。 元素分析 C32H31N6O4SClF2・0.75H2Oとして 計算値: C, 56.30; H, 4.80; N, 12.31. 実測値: C, 56.25; H, 4.67; N, 12.13.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.59 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.
22-3.31 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.77 (2
H, brs), 5.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.28 (2H, brs),
6.90 (2H, t, J= 8.3 Hz), 6.91 (1H, s), 7.25-7.37
(4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J
= 2.7 Hz, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz). IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1456cm-1. 実施例１４０ N-(4-(3-(5-ブロモ-2-ピリジニル)-1-(2,6-ジフルオロ
ベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メ
チル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-5-ク
ロロピリジン(155 mg)から粗アミド体(256 mg)を得、さ
らにエタノール(17.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(138 mg)を用いて標題化合物(119 mg)
を無色粉末として得た。 元素分析 C32H31N6O4SClF2・0.75H2Oとして 計算値: C, 56.30; H, 4.80; N, 12.31. 実測値: C, 56.25; H, 4.67; N, 12.13.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11
(3H, s), 2.59 (2H, t,J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.
22-3.31 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz),3.77 (2
H, brs), 5.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.28 (2H, brs),
6.90 (2H, t, J= 8.3 Hz), 6.91 (1H, s), 7.25-7.37
(4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J
= 2.7 Hz, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz). IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1456cm-1. 実施例１４０ N-(4-(3-(5-ブロモ-2-ピリジニル)-1-(2,6-ジフルオロ
ベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メ
チル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
【化１７３】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-5-ブ
ロモピリジン(208 mg)から粗アミド体(230 mg)を得、さ
らにエタノール(15 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(116 mg)を用いて標題化合物(84 mg)を
無色粉末として得た。 元素分析 C32H31N6O4SBrF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 53.19; H, 4.46; N, 11.63. 実測値: C, 53.33; H, 4.53; N, 11.62.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10
(3H, s), 2.59 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.
19-3.28 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.77 (2
H, brs), 5.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.27 (2H, brs),
6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.18 (1H, s), 7.23-7.34
(1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, dd,
J = 2.4Hz, 8.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz). IR (KBr): 2976, 1717, 1674, 1593, 1532, 1456 cm-1. 実施例１４１ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(5-メ
チル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-5-ブ
ロモピリジン(208 mg)から粗アミド体(230 mg)を得、さ
らにエタノール(15 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(116 mg)を用いて標題化合物(84 mg)を
無色粉末として得た。 元素分析 C32H31N6O4SBrF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 53.19; H, 4.46; N, 11.63. 実測値: C, 53.33; H, 4.53; N, 11.62.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10
(3H, s), 2.59 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.
19-3.28 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.77 (2
H, brs), 5.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.27 (2H, brs),
6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.18 (1H, s), 7.23-7.34
(1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, dd,
J = 2.4Hz, 8.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz). IR (KBr): 2976, 1717, 1674, 1593, 1532, 1456 cm-1. 実施例１４１ N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(5-メ
チル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１７４】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-5-メ
チルピリジン(130 mg)から粗アミド体(275 mg)を得、さ
らにエタノール(19.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(153 mg)を用いて標題化合物(196 mg)
を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2・0.75H2Oとして 計算値: C, 59.85; H, 5.40; N, 12.69. 実測値: C, 59.79; H, 5.20; N, 12.51.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09
(3H, s), 2.39 (3H, s),2.58 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.
22 (3H, s), 3.17-3.26 (2H, m), 3.38 (2H, t,J = 5.7
Hz), 3.67 (1H, brs), 3.85 (1H, brs), 5.09 (1H, br
s), 5.31 (1H,t, J = 5.4 Hz), 5.37 (1H, brs), 6.88
(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.31 (1H,m), 7.28 (1H,
d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (2
H, d, J= 8.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J =
2.4 Hz, 8.1 Hz), 8.46 (1H, d,J = 2.4 Hz). IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1532, 1462 cm-1.
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-5-メ
チルピリジン(130 mg)から粗アミド体(275 mg)を得、さ
らにエタノール(19.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(153 mg)を用いて標題化合物(196 mg)
を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2・0.75H2Oとして 計算値: C, 59.85; H, 5.40; N, 12.69. 実測値: C, 59.79; H, 5.20; N, 12.51.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09
(3H, s), 2.39 (3H, s),2.58 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.
22 (3H, s), 3.17-3.26 (2H, m), 3.38 (2H, t,J = 5.7
Hz), 3.67 (1H, brs), 3.85 (1H, brs), 5.09 (1H, br
s), 5.31 (1H,t, J = 5.4 Hz), 5.37 (1H, brs), 6.88
(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.31 (1H,m), 7.28 (1H,
d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (2
H, d, J= 8.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J =
2.4 Hz, 8.1 Hz), 8.46 (1H, d,J = 2.4 Hz). IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1532, 1462 cm-1.
【０１１０】実施例１４２
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-メ
チル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
エチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-メ
チル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１７５】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-6-メ
チルピリジン(130 mg)から粗アミド体(275 mg)を得、さ
らにエタノール(19.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(153 mg)を用いて標題化合物(195 mg)
を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2・H2Oとして 計算値: C, 59.45; H, 5.44; N, 12.60. 実測値: C, 59.41; H, 5.25; N, 12.49.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08
(3H, s), 2.59 (2H, t,J = 6.0 Hz), 2.61 (3H, s), 3.
23 (3H, s), 3.18-3.27 (2H, m), 3.38 (2H, t,J = 6.0
Hz), 3.62 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.92 (1H, d, J =
12.3 Hz), 4.93(1H, d, J = 15.6 Hz), 5.17 (1H, t, J
= 5.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.89 (2H,
t, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1
H, d, J =7.8 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.62 (1H, s),
7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz). IR (KBr): 2975, 1715, 1672, 1601, 1532, 1456 cm-1. 実施例１４３ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(2-ピリミジニル)-2,4
-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-6-メ
チルピリジン(130 mg)から粗アミド体(275 mg)を得、さ
らにエタノール(19.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(153 mg)を用いて標題化合物(195 mg)
を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O4SF2・H2Oとして 計算値: C, 59.45; H, 5.44; N, 12.60. 実測値: C, 59.41; H, 5.25; N, 12.49.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08
(3H, s), 2.59 (2H, t,J = 6.0 Hz), 2.61 (3H, s), 3.
23 (3H, s), 3.18-3.27 (2H, m), 3.38 (2H, t,J = 6.0
Hz), 3.62 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.92 (1H, d, J =
12.3 Hz), 4.93(1H, d, J = 15.6 Hz), 5.17 (1H, t, J
= 5.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.89 (2H,
t, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1
H, d, J =7.8 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.62 (1H, s),
7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz). IR (KBr): 2975, 1715, 1672, 1601, 1532, 1456 cm-1. 実施例１４３ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(2-ピリミジニル)-2,4
-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１７６】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られ
た化合物(372 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N
-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノピリ
ミジン(143 mg)から粗アミド体(87 mg)を得、さらにメ
タノール(6 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液(46 mg)を用いて標題化合物(47mg)を無色粉末と
して得た。 元素分析 C32H33N7O4SF2・H2Oとして 計算値: C, 57.56; H, 5.28; N, 14.68. 実測値: C, 57.66; H, 5.26; N, 14.28.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2.60 (2H, t, J
= 6.2 Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 3.38 (2H, q, J= 6.9
Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.79 (2H, s), 5.09
(1H, t, J = 5.6Hz), 5.32 (2H, s), 6.90 (2H, t, J =
8.1 Hz), 6.98 (1H, s), 7.24-7.31 (1H, m), 7.36 (2
H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.54
(2H, d,J = 8.7 Hz), 8.91 (2H, d, J = 4.8 Hz). IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1472, 1406
cm-1. 実施例１４４ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-6-メチル
-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチ
エノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウ
レアの製造
た化合物(372 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N
-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノピリ
ミジン(143 mg)から粗アミド体(87 mg)を得、さらにメ
タノール(6 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液(46 mg)を用いて標題化合物(47mg)を無色粉末と
して得た。 元素分析 C32H33N7O4SF2・H2Oとして 計算値: C, 57.56; H, 5.28; N, 14.68. 実測値: C, 57.66; H, 5.26; N, 14.28.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2.60 (2H, t, J
= 6.2 Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 3.38 (2H, q, J= 6.9
Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.79 (2H, s), 5.09
(1H, t, J = 5.6Hz), 5.32 (2H, s), 6.90 (2H, t, J =
8.1 Hz), 6.98 (1H, s), 7.24-7.31 (1H, m), 7.36 (2
H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.54
(2H, d,J = 8.7 Hz), 8.91 (2H, d, J = 4.8 Hz). IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1472, 1406
cm-1. 実施例１４４ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-6-メチル
-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチ
エノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウ
レアの製造
【化１７７】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られ
た化合物(464 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N
−エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノ-3-
メトキシ-6-メチルピリジン(208 mg)から粗アミド体(26
5 mg)を得、さらにメタノール(17.5 ml)、28%-ナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液(135 mg)を用いて標題化
合物(217 mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C35H38N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 59.90; H, 5.60; N, 11.98. 実測値: C, 60.11; H, 5.41; N, 12.01.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.10
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.51 (3H, s),
2.60 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.17-3.26 (2H, m),3.37
(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.7
8 (5H, s), 5.15 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.20 (1H, t,
J = 5.7 Hz), 5.41 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.88 (2H,
t, J = 8.1 Hz), 7.19-7.33 (6H, m), 7.47 (2H, d, J
= 8.7 Hz). IR (KBr): 2975, 1715, 1672, 1593, 1534, 1470cm-1.
た化合物(464 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N
−エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノ-3-
メトキシ-6-メチルピリジン(208 mg)から粗アミド体(26
5 mg)を得、さらにメタノール(17.5 ml)、28%-ナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液(135 mg)を用いて標題化
合物(217 mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C35H38N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 59.90; H, 5.60; N, 11.98. 実測値: C, 60.11; H, 5.41; N, 12.01.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.10
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.51 (3H, s),
2.60 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.17-3.26 (2H, m),3.37
(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.7
8 (5H, s), 5.15 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.20 (1H, t,
J = 5.7 Hz), 5.41 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.88 (2H,
t, J = 8.1 Hz), 7.19-7.33 (6H, m), 7.47 (2H, d, J
= 8.7 Hz). IR (KBr): 2975, 1715, 1672, 1593, 1534, 1470cm-1.
【０１１１】実施例１４５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-6-メチル
-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチ
エノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウ
レアの製造
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-6-メチル
-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチ
エノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウ
レアの製造
【化１７８】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(227 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノ-3-メ
トキシ-6-メチルピリジン(208 mg)から粗アミド体(291
mg)を得、さらにメタノール(19 ml)、28%-ナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液(147 mg)を用いて標題化合物
(138 mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C34H36N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 59.38; H, 5.42; N, 12.22. 実測値: C, 59.24; H, 5.47; N, 11.95.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.50 (3H, s),2.58 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
14-3.23 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.37 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.8
1 (1H, d, J =12.3 Hz), 5.16 (1H, d, J = 15.6 Hz),
5.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.7 H
z), 6.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.19-7.28 (3H, m),
7.32 (2H,d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.67 (1H, s). IR (KBr): 2975, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470 cm-1. 実施例１４６ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル) -3-(4,6-ジメチル-
2-ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ)メチル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレ
アの製造
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(227 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノ-3-メ
トキシ-6-メチルピリジン(208 mg)から粗アミド体(291
mg)を得、さらにメタノール(19 ml)、28%-ナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液(147 mg)を用いて標題化合物
(138 mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C34H36N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 59.38; H, 5.42; N, 12.22. 実測値: C, 59.24; H, 5.47; N, 11.95.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.50 (3H, s),2.58 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
14-3.23 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.37 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.8
1 (1H, d, J =12.3 Hz), 5.16 (1H, d, J = 15.6 Hz),
5.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.7 H
z), 6.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.19-7.28 (3H, m),
7.32 (2H,d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.67 (1H, s). IR (KBr): 2975, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470 cm-1. 実施例１４６ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル) -3-(4,6-ジメチル-
2-ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミ
ノ)メチル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレ
アの製造
【化１７９】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(227 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノ-4,6-
ジメチルピリジン(184 mg)から粗アミド体(381 mg)を
得、さらにメタノール(26 ml)、28%-ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液(200 mg)を用いて標題化合物(182
mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C34H36N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 59.38; H, 5.42; N, 12.22. 実測値: C, 59.24; H, 5.47; N, 11.95.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.50 (3H, s),2.58 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
14-3.23 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.37 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.8
1 (1H, d, J =12.3 Hz), 5.16 (1H, d, J = 15.6 Hz),
5.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.7 H
z), 6.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.19-7.28 (3H, m),
7.32 (2H,d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.67 (1H, s). IR (KBr): 2975, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470 cm-1. 実施例１４７ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシ-6
-メチル-2-ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチ
ル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチ
ルウレアの製造
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(227 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノ-4,6-
ジメチルピリジン(184 mg)から粗アミド体(381 mg)を
得、さらにメタノール(26 ml)、28%-ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液(200 mg)を用いて標題化合物(182
mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C34H36N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 59.38; H, 5.42; N, 12.22. 実測値: C, 59.24; H, 5.47; N, 11.95.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12
(3H, s), 2.50 (3H, s),2.58 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.
14-3.23 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.37 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.8
1 (1H, d, J =12.3 Hz), 5.16 (1H, d, J = 15.6 Hz),
5.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.7 H
z), 6.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.19-7.28 (3H, m),
7.32 (2H,d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.67 (1H, s). IR (KBr): 2975, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470 cm-1. 実施例１４７ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシ-6
-メチル-2-ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチ
ル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチ
ルウレアの製造
【化１８０】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(306 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(288 mg)、N-エチルジイソ
プロピルアミン(517 μl)、2-アミノ-6-メチル-3-ヒド
ロキシピリジン(187 mg)から粗アミド体(101 mg)を得、
さらにメタノール(7 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(54 mg)を用いて標題化合物(70 mg)を無
色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O5SF2・1.5H2Oとして 計算値: C, 57.30; H, 5.39; N, 12.15. 実測値: C, 57.31; H, 5.45; N, 12.02.1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz),
2.06 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.5
Hz), 3.20 (3H, s), 3.24 (2H, q, J = 7.3 Hz),3.40
(2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.
18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 15.8 H
z), 5.30 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.89 (2H,t, J = 8.0
Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J =
7.6 Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.6 H
z), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz). IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1537, 1472 cm-1.
化合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(306 mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(288 mg)、N-エチルジイソ
プロピルアミン(517 μl)、2-アミノ-6-メチル-3-ヒド
ロキシピリジン(187 mg)から粗アミド体(101 mg)を得、
さらにメタノール(7 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(54 mg)を用いて標題化合物(70 mg)を無
色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O5SF2・1.5H2Oとして 計算値: C, 57.30; H, 5.39; N, 12.15. 実測値: C, 57.31; H, 5.45; N, 12.02.1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz),
2.06 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.5
Hz), 3.20 (3H, s), 3.24 (2H, q, J = 7.3 Hz),3.40
(2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.
18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 15.8 H
z), 5.30 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.89 (2H,t, J = 8.0
Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J =
7.6 Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.6 H
z), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz). IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1537, 1472 cm-1.
【０１１２】実施例１４８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-ヒドロキシ-6-メチ
ル-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチル
ウレアの製造
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-ヒドロキシ-6-メチ
ル-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチル
ウレアの製造
【化１８１】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られ
た化合物(464 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(306mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(288 mg)、N-エチルジイソ
プロピルアミン(517 μl)、2-アミノ-6-メチル-3-ヒド
ロキシピリジン(187 mg)から粗アミド体(98 mg)を得、
さらにメタノール(6.7 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(52 mg)を用いて標題化合物(71 mg)を
無色粉末として得た。 元素分析 C34H36N6O5SF2・1.5H2Oとして 計算値: C, 57.86; H, 5.57; N, 11.91. 実測値: C, 58.11; H, 5.47; N, 11.72.1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz),
1.14 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.11 (3H, s), 2.49 (3H,
s), 2.69 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.25 (2H, q,J = 6.9
Hz), 3.36 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.
7 Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.22 (1H, d, J =
12.6 Hz), 5.12 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.29 (1H, d,
J = 15.4 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H,
d, J =8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22-7.3
3 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d,
J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1713, 1669, 1593, 1537, 1472 cm-1. 実施例１４９ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-2-ピリジ
ニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
た化合物(464 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(306mg)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(288 mg)、N-エチルジイソ
プロピルアミン(517 μl)、2-アミノ-6-メチル-3-ヒド
ロキシピリジン(187 mg)から粗アミド体(98 mg)を得、
さらにメタノール(6.7 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(52 mg)を用いて標題化合物(71 mg)を
無色粉末として得た。 元素分析 C34H36N6O5SF2・1.5H2Oとして 計算値: C, 57.86; H, 5.57; N, 11.91. 実測値: C, 58.11; H, 5.47; N, 11.72.1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz),
1.14 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.11 (3H, s), 2.49 (3H,
s), 2.69 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.25 (2H, q,J = 6.9
Hz), 3.36 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.
7 Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.22 (1H, d, J =
12.6 Hz), 5.12 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.29 (1H, d,
J = 15.4 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H,
d, J =8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22-7.3
3 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d,
J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1713, 1669, 1593, 1537, 1472 cm-1. 実施例１４９ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-2-ピリジ
ニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製
造
【化１８２】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(388 μl)、2-アミノ-3-メ
トキシピリジン(233 mg)から粗アミド体(268 mg)を得、
さらにメタノール(18.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液(143 mg)を用いて標題化合物(169 m
g)を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 58.83; H, 5.24; N, 12.47. 実測値: C, 58.93; H, 5.39; N, 12.29.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.17
(3H, s), 2.61 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.20-3.30 (2H,
m), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.81 (2
H, s), 3.83 (3H, s), 4.95 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.2
4 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15.8 Hz),
6.86 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.44
(5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22-8.25 (1H,
m). IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1530, 1470 cm-1. 実施例１５０ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(4-(1-メトキシ-1-メ
チルエチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エ
チルウレアの製造
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(388 μl)、2-アミノ-3-メ
トキシピリジン(233 mg)から粗アミド体(268 mg)を得、
さらにメタノール(18.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液(143 mg)を用いて標題化合物(169 m
g)を無色粉末として得た。 元素分析 C33H34N6O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 58.83; H, 5.24; N, 12.47. 実測値: C, 58.93; H, 5.39; N, 12.29.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.17
(3H, s), 2.61 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.20-3.30 (2H,
m), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.81 (2
H, s), 3.83 (3H, s), 4.95 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.2
4 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15.8 Hz),
6.86 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.44
(5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22-8.25 (1H,
m). IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1530, 1470 cm-1. 実施例１５０ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(4-(1-メトキシ-1-メ
チルエチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エ
チルウレアの製造
【化１８３】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(136 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(171 μl)、4-(1-メトキシ
-1-メチルエチル)アニリン(149 mg)から粗アミド体(296
mg)を得、さらにメタノール(19 ml)、28%-ナトリウム
メトキシドのメタノール溶液(146 mg)を用いて標題化合
物(143 mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C37H41N5O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 62.17; H, 5.92; N, 9.80. 実測値: C, 62.41; H, 5.79; N, 9.83.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.10 (3H, s), 3.
25 (3H, s), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.82 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.35
(2H, s), 6.51(1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz),
7.23-7.32 (3H, m), 7.35 (2H, d, J =8.7 Hz), 7.52
(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1715, 1672, 1593, 1534, 1470, 1316 cm-1.
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(136 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(171 μl)、4-(1-メトキシ
-1-メチルエチル)アニリン(149 mg)から粗アミド体(296
mg)を得、さらにメタノール(19 ml)、28%-ナトリウム
メトキシドのメタノール溶液(146 mg)を用いて標題化合
物(143 mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C37H41N5O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 62.17; H, 5.92; N, 9.80. 実測値: C, 62.41; H, 5.79; N, 9.83.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14
(3H, s), 2.62 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.10 (3H, s), 3.
25 (3H, s), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40 (2H, t,J = 5.9
Hz), 3.82 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.35
(2H, s), 6.51(1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz),
7.23-7.32 (3H, m), 7.35 (2H, d, J =8.7 Hz), 7.52
(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 1715, 1672, 1593, 1534, 1470, 1316 cm-1.
【０１１３】実施例１５１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3 -イソブチル-5-
(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル) -2,4-ジ
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル) -2,4-ジ
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８４】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、イソブチルア
ミン(117 mg)から粗アミド体(248 mg)を得、さらにメタ
ノール(20 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液(154mg)を50℃で12時間反応し、以下同様の処理
をすることで標題化合物(73 mg)を無色粉末として得
た。 元素分析 C31H37N5O4SF2として 計算値: C, 60.67; H, 6.08; N, 11.41. 実測値: C, 60.28; H, 6.08; N, 11.31.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.18
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.15-2.23 (2H,
m), 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26-3.35 (2H,m), 3.
29 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H,
s), 3.91 (2H, d,J = 7.5 Hz), 4.71 (1H, t, J = 5.7
Hz), 5.33 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.89(2H, t, J =
8.3 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 H
z), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 2961, 1705, 1661, 1593, 1537, 1472 cm-1. 実施例１５２ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3 -（2-イソプロポ
キシエチル-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メ
チル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3
-d]ピリミジン-6-イル）フェニル)-N'-エチルウレアの
製造
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、イソブチルア
ミン(117 mg)から粗アミド体(248 mg)を得、さらにメタ
ノール(20 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液(154mg)を50℃で12時間反応し、以下同様の処理
をすることで標題化合物(73 mg)を無色粉末として得
た。 元素分析 C31H37N5O4SF2として 計算値: C, 60.67; H, 6.08; N, 11.41. 実測値: C, 60.28; H, 6.08; N, 11.31.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.18
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.15-2.23 (2H,
m), 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26-3.35 (2H,m), 3.
29 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H,
s), 3.91 (2H, d,J = 7.5 Hz), 4.71 (1H, t, J = 5.7
Hz), 5.33 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.89(2H, t, J =
8.3 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 H
z), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 2961, 1705, 1661, 1593, 1537, 1472 cm-1. 実施例１５２ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3 -（2-イソプロポ
キシエチル-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メ
チル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3
-d]ピリミジン-6-イル）フェニル)-N'-エチルウレアの
製造
【化１８５】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-イソプロポ
キシエチルアミン(155 mg)から粗アミド体(310 mg)を
得、さらにメタノール(22 ml)、28%-ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液(170 mg)を用いて標題化合物(150
mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C32H39N5O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 58.88; H, 6.18; N, 10.73. 実測値: C, 58.98; H, 6.27; N, 10.66.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.17
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.65 (2H, t, J
= 5.7 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s),3.45 (2
H, t, J = 5.7 Hz), 3.60-3.69 (3H, m), 3.84 (2H,
s), 4.26 (2H, d,J = 5.7 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.7
Hz), 5.30 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.88(2H, t, J =
8.3 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 H
z), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 2973, 1707, 1663, 1593, 1534, 1472 cm-1. 実施例１５３ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ)メチル) 3 -（1-メチル-1H-イ
ミダゾール-2-イル）-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エ
チルウレアの製造
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-イソプロポ
キシエチルアミン(155 mg)から粗アミド体(310 mg)を
得、さらにメタノール(22 ml)、28%-ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液(170 mg)を用いて標題化合物(150
mg)を無色粉末として得た。 元素分析 C32H39N5O5SF2・0.5H2Oとして 計算値: C, 58.88; H, 6.18; N, 10.73. 実測値: C, 58.98; H, 6.27; N, 10.66.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.17
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.65 (2H, t, J
= 5.7 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s),3.45 (2
H, t, J = 5.7 Hz), 3.60-3.69 (3H, m), 3.84 (2H,
s), 4.26 (2H, d,J = 5.7 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.7
Hz), 5.30 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.88(2H, t, J =
8.3 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 H
z), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 2973, 1707, 1663, 1593, 1534, 1472 cm-1. 実施例１５３ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ)メチル) 3 -（1-メチル-1H-イ
ミダゾール-2-イル）-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エ
チルウレアの製造
【化１８６】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(586 μl)、2-アミノ-1-メ
チルイミダゾール・塩酸塩(214 mg)から粗アミド体(56
mg)を得、さらにメタノール(3.8 ml)、28%-ナトリウム
メトキシドのメタノール溶液(30 mg)を用いて標題化合
物(28 mg)を無色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.18-3.27 (2H,
m), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.56 (1
H, d, J = 12.6 Hz), 3.56 (3H, s), 3.88 (1H, d, J =
12.6 Hz), 4.70(1H, t, J = 15.6 Hz), 5.31 (1H, t,
J = 5.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.90 (2H,
t, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.16 (1
H, d, J =1.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-
7.33 (1H, m), 7.34 (2H, d, J =8.7 Hz), 8.32 (1H,
s). IR (KBr): 1726, 1682, 1593, 1531, 1470 cm-1.
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(586 μl)、2-アミノ-1-メ
チルイミダゾール・塩酸塩(214 mg)から粗アミド体(56
mg)を得、さらにメタノール(3.8 ml)、28%-ナトリウム
メトキシドのメタノール溶液(30 mg)を用いて標題化合
物(28 mg)を無色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.09
(3H, s), 2.60 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.18-3.27 (2H,
m), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz),3.56 (1
H, d, J = 12.6 Hz), 3.56 (3H, s), 3.88 (1H, d, J =
12.6 Hz), 4.70(1H, t, J = 15.6 Hz), 5.31 (1H, t,
J = 5.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.90 (2H,
t, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.16 (1
H, d, J =1.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-
7.33 (1H, m), 7.34 (2H, d, J =8.7 Hz), 8.32 (1H,
s). IR (KBr): 1726, 1682, 1593, 1531, 1470 cm-1.
【０１１４】実施例１５４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ)メチル) 3 -（6-メトキシ-3-ピ
リダニル）-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア
の製造
エチル)(メチル)アミノ)メチル) 3 -（6-メトキシ-3-ピ
リダニル）-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア
の製造
【化１８７】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(388 μl)、3-アミノ-6-ク
ロロピリダジン(243 mg)から粗アミド体(313 mg)を得、
さらにメタノール(22 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(166 mg)を用いて標題化合物(224 mg)
を無色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05
(3H, s), 2.58 (2H, t,J = 5.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.
26-3.45 (5H, m), 3.94 (1H, brs), 4.20 (3H,s), 5.09
(1H, brs), 5.30 (1H, brs), 6.01 (1H, t, J = 5.1 H
z), 6.87 (2H,t, J = 8.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7
Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.34 (1H, m),
7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 H
z), 8.24(1H, s). IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1462 cm-1. 実施例１５５ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-（6-メトキシ-3-ピリ
ダニル）-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア
の製造
化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、N−
エチルジイソプロピルアミン(388 μl)、3-アミノ-6-ク
ロロピリダジン(243 mg)から粗アミド体(313 mg)を得、
さらにメタノール(22 ml)、28%-ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液(166 mg)を用いて標題化合物(224 mg)
を無色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05
(3H, s), 2.58 (2H, t,J = 5.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.
26-3.45 (5H, m), 3.94 (1H, brs), 4.20 (3H,s), 5.09
(1H, brs), 5.30 (1H, brs), 6.01 (1H, t, J = 5.1 H
z), 6.87 (2H,t, J = 8.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7
Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.34 (1H, m),
7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 H
z), 8.24(1H, s). IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1462 cm-1. 実施例１５５ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-3-（6-メトキシ-3-ピリ
ダニル）-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ
[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア
の製造
【化１８８】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られ
た化合物(464 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、N
−エチルジイソプロピルアミン(388 μl)、3-アミノ-6-
クロロピリダジン(243 mg)から粗アミド体(359 mg)を
得、さらにメタノール(24 ml)、28%-ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液(187 mg)を用いて標題化合物(257
mg)を無色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.17
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 5.7 Hz), 3.25-3.50 (7H, m), 3.95 (1H, brs), 4.20
(3H, s), 5.12 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 5.95 (1
H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.00
(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.2
5-7.32 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2
H, d, J = 9.3 Hz), 8.16 (1H, s). IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1462 cm-1. 実施例１５６ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3 -（3-
ピリダニル）1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
た化合物(464 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、N
−エチルジイソプロピルアミン(388 μl)、3-アミノ-6-
クロロピリダジン(243 mg)から粗アミド体(359 mg)を
得、さらにメタノール(24 ml)、28%-ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液(187 mg)を用いて標題化合物(257
mg)を無色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.17
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 5.7 Hz), 3.25-3.50 (7H, m), 3.95 (1H, brs), 4.20
(3H, s), 5.12 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 5.95 (1
H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.00
(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.2
5-7.32 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2
H, d, J = 9.3 Hz), 8.16 (1H, s). IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1462 cm-1. 実施例１５６ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-メトキシ
エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3 -（3-
ピリダニル）1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８９】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(414 μl)、3-アミノピリ
ダジン・塩酸塩(158 mg)から粗アミド体(93 mg)を得、さ
らにメタノール(6.6 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(51 mg)を用いて標題化合物(45 mg)を無
色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02
(3H, s), 2.54 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.20 (3H, s), 3.
25-3.37 (5H, m), 3.90 (1H, brs), 5.12 (1H,brs), 5.
35 (1H, brs), 6.33 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (2H,
t, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.3
4 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.78 (1H, dd,
J = 1.8 Hz, 8.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.4
Hz), 8.27 (1H, s), 9.29 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.5
Hz). IR (KBr): 2973, 1717, 1674, 1593, 1532, 1470 cm-1.
化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-
エチルジイソプロピルアミン(414 μl)、3-アミノピリ
ダジン・塩酸塩(158 mg)から粗アミド体(93 mg)を得、さ
らにメタノール(6.6 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(51 mg)を用いて標題化合物(45 mg)を無
色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02
(3H, s), 2.54 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.20 (3H, s), 3.
25-3.37 (5H, m), 3.90 (1H, brs), 5.12 (1H,brs), 5.
35 (1H, brs), 6.33 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (2H,
t, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.3
4 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.78 (1H, dd,
J = 1.8 Hz, 8.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.4
Hz), 8.27 (1H, s), 9.29 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.5
Hz). IR (KBr): 2973, 1717, 1674, 1593, 1532, 1470 cm-1.
【０１１５】実施例１５７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエ
チル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-（3-ピ
リダニル）-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
チル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-（3-ピ
リダニル）-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１９０】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られ
た化合物(372 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N
-エチルジイソプロピルアミン(414 μl)、3-アミノピリ
ダジン・塩酸塩(158 mg)から粗アミド体(93 mg)を得、さ
らにメタノール(6.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(50 mg)を用いて標題化合物(32 mg)を無
色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20
(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.03 (3H, s), 2.55 (2H, t, J
= 5.8 Hz), 3.27-3.41 (7H, m), 3.89 (1H, brs), 5.14
(1H, brs), 5.34 (1H, brs), 6.39 (1H, t, J = 5.3 H
z), 6.87 (2H, t,J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7
Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.39 (2H, d,J = 8.4 Hz),
7.78 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J
= 4.5 Hz, 8.7 Hz), 8.34 (1H, s), 9.29 (1H, dd, J
= 1.8 Hz, 4.5 Hz). IR (KBr): 2973, 1717, 1674, 1593, 1532, 1470 cm-1. 実施例１５８ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-エトキシ
エチル)(メチル)アミノ)メチル) -2,4-ジオキソ- 3 -
（2-ピラジニル）-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
た化合物(372 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N
-エチルジイソプロピルアミン(414 μl)、3-アミノピリ
ダジン・塩酸塩(158 mg)から粗アミド体(93 mg)を得、さ
らにメタノール(6.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液(50 mg)を用いて標題化合物(32 mg)を無
色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20
(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.03 (3H, s), 2.55 (2H, t, J
= 5.8 Hz), 3.27-3.41 (7H, m), 3.89 (1H, brs), 5.14
(1H, brs), 5.34 (1H, brs), 6.39 (1H, t, J = 5.3 H
z), 6.87 (2H, t,J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7
Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.39 (2H, d,J = 8.4 Hz),
7.78 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J
= 4.5 Hz, 8.7 Hz), 8.34 (1H, s), 9.29 (1H, dd, J
= 1.8 Hz, 4.5 Hz). IR (KBr): 2973, 1717, 1674, 1593, 1532, 1470 cm-1. 実施例１５８ N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-エトキシ
エチル)(メチル)アミノ)メチル) -2,4-ジオキソ- 3 -
（2-ピラジニル）-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]
ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１９１】
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られ
た化合物(619 mg)、シアノりん酸ジエチル(303 μl)、N
-エチルジイソプロピルアミン(380 μl)、2-アミノピラ
ジン(190 mg)から粗アミド体(357 mg)を得、さらにメタ
ノール(25 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液(193 mg)を用いて標題化合物(170mg)を無色粉末
として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.24-3.33 (2H, m), 3.35-3.46 (4H,m), 3.
80 (2H, s), 4.99 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.33 (2H,
s), 6.83 (1H, s),6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.28-7.
36 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.50 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 3.3 H
z), 8.67 (1H, d, J = 3.3 Hz). IR (KBr): 1719, 1676, 1534, 1464cm-1.
た化合物(619 mg)、シアノりん酸ジエチル(303 μl)、N
-エチルジイソプロピルアミン(380 μl)、2-アミノピラ
ジン(190 mg)から粗アミド体(357 mg)を得、さらにメタ
ノール(25 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液(193 mg)を用いて標題化合物(170mg)を無色粉末
として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.62 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.24-3.33 (2H, m), 3.35-3.46 (4H,m), 3.
80 (2H, s), 4.99 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.33 (2H,
s), 6.83 (1H, s),6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.28-7.
36 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.50 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 3.3 H
z), 8.67 (1H, d, J = 3.3 Hz). IR (KBr): 1719, 1676, 1534, 1464cm-1.
【０１１６】製剤例１
実施例１１０の化合物（100 mg）、ラクトース（165 m
g）、コーンスターチ（25 mg）、ポリビニールアルコー
ル（4 mg）およびステアリン酸マグネシウム（1mg）を
用いて、常法により錠剤を製造する。 製剤例２ 実施例１１０の化合物（5 g）を注射用蒸留水に溶か
し、全量100 mlとした。この液を0.22 μmのメンブラン
フィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社
製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2 mlず
つ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100 mg／バイ
アルの凍結乾燥注射剤を製造する。 製剤例３ 実施例１１２の化合物（100 mg）、ラクトース（165 m
g）、コーンスターチ（25 mg）、ポリビニールアルコー
ル（4 mg）およびステアリン酸マグネシウム（1mg）を
用いて、常法により錠剤を製造する。 製剤例４ 実施例１１２の化合物（5 g）を注射用蒸留水に溶か
し、全量100 mlとした。この液を0.22 μmのメンブラン
フィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社
製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2 mlず
つ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100 mg／バイ
アルの凍結乾燥注射剤を製造する。
g）、コーンスターチ（25 mg）、ポリビニールアルコー
ル（4 mg）およびステアリン酸マグネシウム（1mg）を
用いて、常法により錠剤を製造する。 製剤例２ 実施例１１０の化合物（5 g）を注射用蒸留水に溶か
し、全量100 mlとした。この液を0.22 μmのメンブラン
フィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社
製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2 mlず
つ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100 mg／バイ
アルの凍結乾燥注射剤を製造する。 製剤例３ 実施例１１２の化合物（100 mg）、ラクトース（165 m
g）、コーンスターチ（25 mg）、ポリビニールアルコー
ル（4 mg）およびステアリン酸マグネシウム（1mg）を
用いて、常法により錠剤を製造する。 製剤例４ 実施例１１２の化合物（5 g）を注射用蒸留水に溶か
し、全量100 mlとした。この液を0.22 μmのメンブラン
フィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社
製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2 mlず
つ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100 mg／バイ
アルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０１１７】
製剤例５
（１）実施例１１０または１１２の化合物 5 g
（２）乳糖・結晶セルロース（粒） 330 g
（３）D-マンニトール 29 g
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20 g
（５）タルク 25 g
（６）ヒドロキシプロピルセルロース 50 g
（７）アスパルテーム 3 g
（８）グリチルリチン酸二カリウム 3 g
（９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 30 g
（１０）酸化チタン 3.5 g
（１１）黄色三二酸化鉄 0.5 g
（１２）軽質無水ケイ酸 1 g
（１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）およ
び（８）を精製水に懸濁または溶解し、（２）の核粒に
コーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に
（９）〜（１１）をコーティングしコーティング細粒を
作り、（１２）と混合して化合物KM05283細粒1%、500 g
を作製する。これを500 mgずつ分包する。
び（８）を精製水に懸濁または溶解し、（２）の核粒に
コーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に
（９）〜（１１）をコーティングしコーティング細粒を
作り、（１２）と混合して化合物KM05283細粒1%、500 g
を作製する。これを500 mgずつ分包する。
【０１１８】試験例１
（１）125I-リュープロレリンの調製
3×10-4M リュープロレリン水溶液10 μl、および0.01
mg/mlラクトパーオキシダーゼ10 μlをチューブにと
り、Na125I溶液を10 μl（37 MBq）加え、かくはん後、
0.001% H2O2 10 μlを加えて、室温で20分間反応させ
た。0.05% TFA溶液を700 μl加えて反応を停止し、逆相
HPLCにより精製した。HPLCの条件を以下に示す。125I-
リュープロレリンは保持時間26〜27分で溶出された。 カラム：TSKgel ODS-80TM（TMは登録商標であることを
示す。以下同様。） CTR（4.6 mm×10 cm）溶離液： 溶媒A（0.05% TFA） 溶媒B（40% CH3CN-0.05% TFA） 0分（100%溶媒A）−3分（100%溶媒A）−7分（50%溶媒A
＋50%溶媒B）−40分（100%溶媒B） 溶出温度：室温 溶出速度：1 ml/min
mg/mlラクトパーオキシダーゼ10 μlをチューブにと
り、Na125I溶液を10 μl（37 MBq）加え、かくはん後、
0.001% H2O2 10 μlを加えて、室温で20分間反応させ
た。0.05% TFA溶液を700 μl加えて反応を停止し、逆相
HPLCにより精製した。HPLCの条件を以下に示す。125I-
リュープロレリンは保持時間26〜27分で溶出された。 カラム：TSKgel ODS-80TM（TMは登録商標であることを
示す。以下同様。） CTR（4.6 mm×10 cm）溶離液： 溶媒A（0.05% TFA） 溶媒B（40% CH3CN-0.05% TFA） 0分（100%溶媒A）−3分（100%溶媒A）−7分（50%溶媒A
＋50%溶媒B）−40分（100%溶媒B） 溶出温度：室温 溶出速度：1 ml/min
【０１１９】（２）ラットGnRHレセプターを含有する下
垂体前葉膜画分の調製 ウイスターラット（8週令、雄性）40匹から下垂体前葉
を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー｛25mM Tri
s〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン〕-HC
l｝、0.3M サッカロース、1mM EGTA（グリコールエーテ
ルジアミン四酢酸）、0.25mM PMSF（フッ化フェニルメ
チルスルホニル）、10U/ml アプロチニン、1μg/ml ペ
プスタチン、20μg/ml ロイペプチン、100μg/ml フォ
スフォラミドン、0.03% アジ化ナトリウム、pH7.5）で
洗浄した。ホモジネートバッファー2 mlに下垂体を浮遊
させ、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネート
した。700×gで15分遠心し、上清を超遠心管に採取し10
0,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この
沈澱物に2 mlのアッセイバッファー（25mM Tris-HCl、1
mMEDTA（エチレンジアミン四酢酸）、0.1% BSA（ウシ血
清アルブミン）、0.25mMPMSF、1μg/ml ペプスタチン、
20μg/ml ロイペプチン、100μg/ml フォスフォラミド
ン、0.03% アジ化ナトリウム、pH7.5）を加えて懸濁
し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収さ
れた膜画分を再び10 mlのアッセイバッファーに懸濁
し、分注して、-80℃で保存し、使用の都度解凍して用
いた。
垂体前葉膜画分の調製 ウイスターラット（8週令、雄性）40匹から下垂体前葉
を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー｛25mM Tri
s〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン〕-HC
l｝、0.3M サッカロース、1mM EGTA（グリコールエーテ
ルジアミン四酢酸）、0.25mM PMSF（フッ化フェニルメ
チルスルホニル）、10U/ml アプロチニン、1μg/ml ペ
プスタチン、20μg/ml ロイペプチン、100μg/ml フォ
スフォラミドン、0.03% アジ化ナトリウム、pH7.5）で
洗浄した。ホモジネートバッファー2 mlに下垂体を浮遊
させ、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネート
した。700×gで15分遠心し、上清を超遠心管に採取し10
0,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この
沈澱物に2 mlのアッセイバッファー（25mM Tris-HCl、1
mMEDTA（エチレンジアミン四酢酸）、0.1% BSA（ウシ血
清アルブミン）、0.25mMPMSF、1μg/ml ペプスタチン、
20μg/ml ロイペプチン、100μg/ml フォスフォラミド
ン、0.03% アジ化ナトリウム、pH7.5）を加えて懸濁
し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収さ
れた膜画分を再び10 mlのアッセイバッファーに懸濁
し、分注して、-80℃で保存し、使用の都度解凍して用
いた。
【０１２０】（３）ヒトGnRHレセプターを含有するCHO
（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製 ヒトGnRHレセプター発現CHO細胞（109個）を5mM EDTAを
添加したリン酸緩衝生理食塩水（PBS-EDTA）に浮遊さ
せ、100×gで5分間遠心した。細胞のペレットに細胞用
ホモジネートバッファー（10mM NaHCO3、5mM EDTA、pH
7.5）を10 ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いて
ホモジネートした。400×gで15分遠心し、上清を超遠心
管に取り100,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を
得た。この沈澱物を2 mlのアッセイバッファーに懸濁
し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収さ
れた膜画分を再び20 mlのアッセイバッファーに懸濁
し、分注して、-80℃で保存し、使用の都度解凍して用
いた。
（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製 ヒトGnRHレセプター発現CHO細胞（109個）を5mM EDTAを
添加したリン酸緩衝生理食塩水（PBS-EDTA）に浮遊さ
せ、100×gで5分間遠心した。細胞のペレットに細胞用
ホモジネートバッファー（10mM NaHCO3、5mM EDTA、pH
7.5）を10 ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いて
ホモジネートした。400×gで15分遠心し、上清を超遠心
管に取り100,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を
得た。この沈澱物を2 mlのアッセイバッファーに懸濁
し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収さ
れた膜画分を再び20 mlのアッセイバッファーに懸濁
し、分注して、-80℃で保存し、使用の都度解凍して用
いた。
【０１２１】（４）125I-リュープロレリン結合阻害率
の測定 上記（２）および（３）で調製したラットおよびヒトの
膜画分をアッセイバッファーで希釈して、200 μg/mlと
し、チューブに188 μlずつ分注した。ラット下垂体前
葉膜画分を使用した場合には、60%のDMSO（ジメチルス
ルホキシド）に溶解した0.1mMの化合物2 μlと、38nMの
125I-リュープロレリン10 μlとを同時に添加した。ヒ
トGnRHレセプター発現CHO細胞膜画分を使用した場合に
は、60%のDMSOに溶解した2mMの化合物2 μlと、38nMの
125I-リュープロレリン10 μlとを同時に添加した。最
大結合量を測定するために、60%のDMSO2 μlと、38nMの
125I-リュープロレリン10 μlとを添加した反応液を調
製した。また、非特異的結合量を測定するために、60%
のDMSOに溶解した100μMのリュープロレリン2 μlと、3
8nMの125I-リュープロレリン10 μlとを添加した反応液
も同時に調製した。ラット下垂体前葉膜画分を使用した
場合には4℃で90分反応させ、ヒトGnRHレセプター発現C
HO細胞膜画分を使用した場合には25℃で60分反応させ
た。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマング
ラスフィルター（GF-F）を用いて反応液を吸引ろ過し
た。ろ過後、γ-カウンターを用いて、ろ紙上に残った
125I-リュープロレリンの放射活性を測定した。(TB-SB)
/(TB-NSB)×100（SB：化合物を加えたときの放射活性、
TB：最大結合放射活性、NSB：非特異結合放射活性）を
計算して、各被検物質の結合阻害率を求め、また、被検
物質の濃度を変化させて阻害率を求め、50%結合を阻害
する被検物質の濃度（IC50値）をHillプロットより算出
した。結果を以下に示す。 〔表１〕 IC50値(μM)被検物質 ラット ヒト 実施例１１０の化合物 ０．２ ＜０．０００１実施例１１２の化合物 ０．２ ０．０００１
の測定 上記（２）および（３）で調製したラットおよびヒトの
膜画分をアッセイバッファーで希釈して、200 μg/mlと
し、チューブに188 μlずつ分注した。ラット下垂体前
葉膜画分を使用した場合には、60%のDMSO（ジメチルス
ルホキシド）に溶解した0.1mMの化合物2 μlと、38nMの
125I-リュープロレリン10 μlとを同時に添加した。ヒ
トGnRHレセプター発現CHO細胞膜画分を使用した場合に
は、60%のDMSOに溶解した2mMの化合物2 μlと、38nMの
125I-リュープロレリン10 μlとを同時に添加した。最
大結合量を測定するために、60%のDMSO2 μlと、38nMの
125I-リュープロレリン10 μlとを添加した反応液を調
製した。また、非特異的結合量を測定するために、60%
のDMSOに溶解した100μMのリュープロレリン2 μlと、3
8nMの125I-リュープロレリン10 μlとを添加した反応液
も同時に調製した。ラット下垂体前葉膜画分を使用した
場合には4℃で90分反応させ、ヒトGnRHレセプター発現C
HO細胞膜画分を使用した場合には25℃で60分反応させ
た。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマング
ラスフィルター（GF-F）を用いて反応液を吸引ろ過し
た。ろ過後、γ-カウンターを用いて、ろ紙上に残った
125I-リュープロレリンの放射活性を測定した。(TB-SB)
/(TB-NSB)×100（SB：化合物を加えたときの放射活性、
TB：最大結合放射活性、NSB：非特異結合放射活性）を
計算して、各被検物質の結合阻害率を求め、また、被検
物質の濃度を変化させて阻害率を求め、50%結合を阻害
する被検物質の濃度（IC50値）をHillプロットより算出
した。結果を以下に示す。 〔表１〕 IC50値(μM)被検物質 ラット ヒト 実施例１１０の化合物 ０．２ ＜０．０００１実施例１１２の化合物 ０．２ ０．０００１
【０１２２】
【発明の効果】本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホル
モン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収
性がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。ま
た、毒性も低く安全性の面でも優れている。従って、例
えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用い
ることができる。具体的には、例えば医薬として性ホル
モン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、
下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜
症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症候群、月経前
症候群、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキ
ビ、禿頭症、アルツハイマー病などの予防または治療剤
として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症
治療剤、月経調節剤、過敏性腸症候群の予防・治療剤、
性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤として有効であ
り、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の
肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の
産卵促進剤としても有効である。
モン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収
性がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。ま
た、毒性も低く安全性の面でも優れている。従って、例
えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用い
ることができる。具体的には、例えば医薬として性ホル
モン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、
下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜
症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症候群、月経前
症候群、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキ
ビ、禿頭症、アルツハイマー病などの予防または治療剤
として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症
治療剤、月経調節剤、過敏性腸症候群の予防・治療剤、
性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤として有効であ
り、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の
肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の
産卵促進剤としても有効である。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
(72)発明者 飛高 武憲
兵庫県宝塚市中山五月台６丁目１番22−
302号
(72)発明者 三輪 憲弘
京都府京都市西京区御陵峰ケ堂町２丁目12
−６
(72)発明者 日下 雅美
兵庫県神戸市西区学園東町１丁目４番102
−301号
(72)発明者 鈴木 伸宏
大阪府箕面市箕面４丁目16番61号
Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE12
FF05 GG05 HH08 JJ01 LL01
4C086 AA01 AA02 AA03 CB26 MA01
MA04 NA14 ZA81 ZB26 ZC02
ZC11 ZC12
Claims (19)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(I)(1) アミノ、(2)
モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミノ、
(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R6はC
1-4アルキル、モノC1- 4アルキルアミノまたはジC1-4ア
ルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素原子ま
たはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1-4アルキ
ルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(6)-CO
NR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していても
よいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水
素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒
になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロア
ルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R11
およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とともに環
を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4アルキル
を示す）、(9) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル
-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同
意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義
を示す）、-CONR 9R10（R9およびR10は前記と同意義を示
す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意義を示
す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）を有し
ていてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR5COR6
（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7
およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およ
びR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およ
びR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前記と
同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよ
いC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基およ
び(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から選ば
れる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし3
個の置換基を有していてもよい複素環基、(III)前記置
換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していて
もよいC3-8シクロアルキルまたは(IV)(1)5ないし7員の
含窒素複素環基、(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシか
ら選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4
アルキル、R3は水素原子またはC1-4アルキル、R4は(I)
(1) C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルコキ
シ、(2)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキ
ル、R15はC1-4アルキルを示す）、(3)-NR16SO 2R17（R16
は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを
示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アル
キル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4ア
ルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒
素原子とともに環を形成してもよい）、(5)-SO2NR20R21
（R20は水素原子またはC1-4アルキル、R21はC1-4アルコ
キシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R20およ
びR21は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形
成してもよい）、(6) (1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、
(2')C1-4アルコキシ-カルボニル、(3')モノC1-4アルキ
ル-カルバモイルまたは(4')ジC1-4アルキル-カルバモイ
ルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、(8)カルボキシル、(9)
モノC1-4アルキルアミノおよび(10)N-C1-4アルキル-N-C
7-10アラルキルアミノ（以下、置換基B群と略記する）
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC
1-4アルキルまたは(II)前記置換基B群から選ばれる1な
いし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキ
ルを示す（但し、R2がハロゲン原子でモノ置換されたフ
ェニルであるとき、R4はC1-4アルコキシで置換されたC
1-4アルキルでない）〕で表される化合物またはその
塩。 - 【請求項２】R1がC1-4アルキル、R2が(I)(1) アミノ、
(2) モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミ
ノ、(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R
6はC1-4アルキル、モノC1- 4アルキルアミノまたはジC
1-4アルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素
原子またはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1-4
アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、
(6)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有して
いてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R
10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10
は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成して
もよい）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アル
コキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シク
ロアルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示
し、R11およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とと
もに環を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4ア
ルキルを示す）、(9)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4ア
ルキル-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前
記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と
同意義を示す）、-CONR9R 10（R9およびR10は前記と同意
義を示す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意
義を示す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）
を有していてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR
5COR6（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8
（R7およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9
およびR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11
およびR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前
記と同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していて
もよいC 1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基
および(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から
選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニ
ル、(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ない
し3個の置換基を有していてもよい複素環基または(III)
前記置換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよいC3-8シクロアルキル、R3が水素原子または
C1-4アルキル、R4が(I)(1) C1-4アルコキシを有してい
てもよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素原
子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、
(3)-NR16SO 2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R
17はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素
原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有し
ていてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒
になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよ
い）、(5)-SO2NR20R21（R20は水素原子またはC1-4アル
キル、R21はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4ア
ルキルを示し、R20およびR21は一緒になって隣接する窒
素原子とともに環を形成してもよい）、(6) 5ないし7員
の含窒素複素環基、(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、
(8)カルボキシル、(9)モノC1-4アルキルアミノおよび(1
0)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノ（以下、置
換基B'群と略記する）から選ばれる1ないし3個の置換基
を有していてもよいC1-4アルキルまたは(II)前記置換基
B'群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ
いC3-8シクロアルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】R1がC1-4アルキル、R2が(I)(1) アミノ、
(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキ
ルアミノを示す）、(3)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4
アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8
シクロアルキル、R10は水素原子またはC1-4アルキルを
示し、R9およびR10は一緒になって隣接する窒素原子と
ともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4
アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4
アルキル-カルボニルオキシ、-NHSO2R8'（R8'はC1-4ア
ルキルを示す）または-CONR9R10（R9およびR10は前記と
同意義を示す）を有していてもよいC1 -4アルコキシ、
(6)水酸基、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を
示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4ア
ルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフ
ェニル、(II)(1) -CONR9R10（R9およびR10は前記と同意
義を示す）を有していてもよいC1 -4アルキル、(2)C1-4
アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9R10（R9および
R10は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4ア
ルコキシ(3)ハロゲン原子、(4)水酸基または(5)オキソ
を有していてもよい5ないし8員の含窒素複素環基、(II
I)水酸基を有していていてもよいC3-8シクロアルキルま
たは(IV)(1)5ないし7員の含窒素複素環基、(2)水酸基お
よび(3)C1-4アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換
基を有していてもよいC1-4アルキル、R3が水素原子また
はC1-4アルキル、R4が(I)(1) C1-4アルコキシを有して
いてもよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素
原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示
す）、(3)-NR16SO 2R17（R16は水素原子またはC1-4アル
キル、R17はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R
18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキ
シを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR
19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成し
てもよい）、(5)(1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(2')C
1-4アルコキシ-カルボニルまたは(3')モノC1-4アルキル
-カルバモイルを有していてもよい5ないし7員の含窒素
複素環基、(6)C1-4アルコキシ-カルボニル、(7)カルボ
キシル、(8)モノC1-4アルキルアミノおよび(9)N-C1-4ア
ルキル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3
個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは(II)
C3-8シクロアルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】R1がエチルである請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4
アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-
CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8
シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを
示し、R9'およびR 10'は一緒になって隣接する窒素原子
とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R1 3（R13はC
1-4アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4アルコキシ、C
1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'
およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよい
C1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'R10'（R9'お
よびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC
1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニ
トロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ
いフェニルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】R3がメチルである請求項１記載の化合物。
- 【請求項７】R4が(1)-NR14COR15（R14は水素原子または
C1-4アルキル、R15はC1- 4アルキルを示す）、(2)-NR16S
O2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4
アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R18は水素原子また
はC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有していても
よいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒になって
隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)5
ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4アルコキシ-カル
ボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC1-4アルキルアミノ
および(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノか
ら選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4
アルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】R4がC1-4アルコキシで置換されたC1-4アル
キルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】R4が2-メトキシエチルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１０】R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCO
R6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノ
を示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アル
キルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子または
C1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣
接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO
2R13（R13はC1- 4アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4ア
ルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR
9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有し
ていてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'
R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有して
いてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基
および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有
していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が(1)-NR14CO
R15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4ア
ルキルを示す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子また
はC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CON
R18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4
アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R
18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに
環を形成してもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環
基、(5)C1-4アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシ
ル、(7)モノC1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキ
ル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の
置換基を有していてもよいC1-4アルキルである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１１】R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCO
R6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノ
を示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アル
キルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子または
C1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣
接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO
2R13（R13はC1- 4アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4ア
ルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR
9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有し
ていてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'
R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有して
いてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基
および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有
していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が2-メトキシ
エチルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-
(4-{ [(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-
{ [(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジ
オキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-
イル)フェニル]-N-メチルアセタミド、2-[4-(1-(2,6-ジ
フルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]
アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)ア
ミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ]-N-エチルアセタ
ミド、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メト
キシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-メトキシ-3-
メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチル
ウレア、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フル
オロフェニル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニ
ル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テト
ラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-
N'-エチルウレア、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-
3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-5-({メチル[2-(2
-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{2-[{[1-(2,
6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボ
ニル]アミノ}フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルス
ルホンアミド、N-{2-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6
-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-
[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,
3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メ
チル)(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミ
ド、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(2-メ
トキシエトキシ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2,4-
ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-
d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-
[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-
イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフ
ルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシエチル)(メチル)ア
ミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジル)-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジ
ル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-
2,4-ジオキソ-3-(5-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-
N'-エチルウレアもしくはN-[4-(1-(2,6-ジフルオロベン
ジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチ
ル}-2,4-ジオキソ-3-(6-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-
テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニ
ル]-N'-エチルウレアまたはそれらの塩。 - 【請求項１３】請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
- 【請求項１４】請求項１記載の化合物またはそのプロド
ラッグを含有してなる医薬。 - 【請求項１５】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤で
ある請求項１４記載の医薬。 - 【請求項１６】性ホルモン依存性疾患予防・治療剤であ
る請求項１４記載の医薬。 - 【請求項１７】性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依存
性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜
症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候
群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候
群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏
性腸症候群またはホルモン非依存性でLH-RH感受性であ
る良性もしくは悪性腫瘍の予防・治療剤、生殖調節剤、
避妊薬、排卵誘発剤あるいは性ホルモン依存性ガン術後
再発予防剤である請求項１４記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物
の有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモン
放出ホルモン拮抗方法。 - 【請求項１９】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を
製造するための請求項１記載の化合物の使用。
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