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CN117062817A - 用于抑制sgk-1的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物 - Google Patents

用于抑制sgk-1的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物 Download PDF

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CN117062817A
CN117062817A CN202280012928.4A CN202280012928A CN117062817A CN 117062817 A CN117062817 A CN 117062817A CN 202280012928 A CN202280012928 A CN 202280012928A CN 117062817 A CN117062817 A CN 117062817A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
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Pending
Application number
CN202280012928.4A
Other languages
English (en)
Inventor
M·维达尔
M·卡利法
M·马奎尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Srefor Therapy Co ltd
Original Assignee
Srefor Therapy Co ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Srefor Therapy Co ltd filed Critical Srefor Therapy Co ltd
Priority claimed from PCT/CA2022/050038 external-priority patent/WO2022150911A1/en
Publication of CN117062817A publication Critical patent/CN117062817A/zh
Pending legal-status Critical Current

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了式I的化合物：

Description

用于抑制SGK-1的吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物
技术领域
本技术领域涉及抑制SGK-1的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物和药物组合物，并且更具体地涉及用于治疗可通过SGK-1抑制来治疗的心脏病如长QT综合征的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物和药物组合物。
背景技术
长QT综合征(LQTS)是心脏电系统的一种病状，其中在心跳之后心脏的复极化受到影响。LQTS导致心律不齐的风险增加，这可导致昏厥、溺水或甚至猝死。已经鉴定了LQTS的几个遗传原因，并且大多数突变出现在编码三个主要心脏离子通道(KCNQ1、KCNH2和SCN5a)的基因中。
对于LQTS存在几种现有的治疗选择，诸如使用通过减少肾上腺素对心脏的影响来减缓心率的β-阻滞剂、对调节心跳的神经进行手术和/或使用植入式心律转复除颤器。然而，现有的治疗选择都没有解决根本的机制问题。
丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(SGK-1)(也称为血清/糖皮质激素调节的激酶1)是在细胞对应激的应答中起作用的蛋白激酶。SGK-1活化某些钾、钠和氯通道。例如，已知SGK-1在渗透性应激过程中调节肌醇转运蛋白。WO 2015048531中已经报道了SGK-1抑制剂用于治疗LQTS的用途。然而，在开发用于治疗心脏病如LQTS的SGK-1抑制剂方面仍存在一些挑战。
发明内容
在一个方面，提供了一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：直接键、O、S、CH(R9)和N(R10)；
R1选自由以下组成的组：H、-N(R11)R12、-N(R13)-C(O)-R14、
-NR13-S(O)2-R15、-NR13-C(O)-NH-R16、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OR17和-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19；
R3选自由以下组成的组：H、(C1-C8)-烷基、R30和(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R30为包含0、1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的3元至12元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳族、环状基团，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-CN；
R32选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；
A为直接键或-CH2-；
Y选自由亚碳环基和亚杂环基组成的组，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
R5选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
当Y不为1,4-亚苯基时，或当Y为1,4-亚苯基并且R1为-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19时：R2选自由以下组成的组：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基和5元或6元单环、饱和、部分不饱和或芳族、杂环基团，所述杂环基团包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子，并且经由环碳原子或环氮原子键合，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
当Y为1,4-亚苯基并且R1为H、-N(R11)R12、-N(R13)-C(O)-R14、-NR13-S(O)2-R15、-NR13-C(O)-NH-R16、-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-OR17时：R2选自由以下组成的组：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和5元或6元单环、饱和或部分不饱和的杂环基团，所述杂环基团包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子，并且经由环碳原子或环氮原子键合，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：H、-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN。
在一个方面，提供了一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：O、CH2、S和NH；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3选自由-(CH2)p-N(R33)R34组成的组；
p为1、2、3或4；
R2选自由以下组成的组：包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5元或6元单环、芳族或杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、
-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN。
在另一方面，提供了一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：直接键、O、S、CH(R9)和N(R10)；
R1选自由以下组成的组：H、-N(R11)R12、-N(R13)-C(O)-R14、-NR13-S(O)2-R15、-NR13-C(O)-NH-R16、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OR17和-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19；
R3选自由以下组成的组：H、(C1-C8)-烷基、R30和(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R30为包含0、1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的3元至12元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳族、环状基团，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-CN；
R32选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；
R2为包含1或2个氮原子的6元单环、杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：H、-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN。
在另外的方面，提供了一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：O、CH2、S和NH；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3选自由-(CH2)p-N(R33)R34组成的组；
p为1、2、3或4；
R2为包含1或2个氮原子的6元单环、杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN。
在另一方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：O、CH2、S和NH；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3选自由-(CH2)p-N(R33)R34组成的组，其中基团-(CH2)p-的零、一或两个氢原子独立地被F取代；
p为1、2、3或4；
R2选自由以下组成的组：包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5元或6元单环、芳族或杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)-烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸或P(＝O)(OH)2；并且
W1、W2、W3、W4彼此独立地选自由以下组成的组：H、卤素、-OR21、-CF3、(C1-C4)-烷基和-CN。
在另一方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R3为-(CH2)p-N(R33)R34；
p为2、3或4；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：Cl、F、-OMe和-CN；
R33和R34彼此独立地为(C1-C4)-烷基；并且
W1、W2、W3、W4彼此独立地选自由以下组成的组：H、卤素、-OR21、-CF3、(C1-C4)-烷基和-CN，
R21选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
在另一方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3为选自由以下组成的组的含氮杂环： 其中在所述含氮杂环的-CH2-基团中的任一者上的零个、一个或两个氢被卤素、-OH、-CN、-CF3或(C1-C4)-烷基取代；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：Cl、F、-OMe和-CN；
W1为F或OMe；
W2为H或F；
W3为H；并且
W4为H。
在另一方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3为选自由以下组成的组的含氮杂环： 其中在所述含氮杂环的-CH2-基团中的任一者上的零个、一个或两个氢被卤素、-OH、-CN、-CF3或(C1-C4)-烷基取代；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：Cl、F、-OMe和-CN；
W1、W2、W3、W4彼此独立地选自由以下组成的组：H、卤素、-OR21、-CF3、(C1-C4)-烷基和-CN，
R21选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
在另一方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1为(C1-C4)-烷基；
R3选自由以下组成的组：:-(CH2)p-N(R33)R34、
p为2、3或4；
R33、R34和R35彼此独立地为未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸或P(＝O)(OH)2；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：Cl、F、-OMe和-CN；
W1为F或OMe；
W2为H；
W3为H；并且
W4为H。
在另外的方面，提供了一种式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R3选自由以下组成的组：-(CH2)p-N(R33)R34、
p为2、3或4；
R33和R34彼此独立地为未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、
-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和P(＝O)(OH)2；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；并且
W1为卤素。
在另一方面，提供了一种式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z-R3选自由以下组成的组：
R27选自由以下组成的组：H、
R，选自由以下组成的组: 并且
W1选自由Cl和F组成的组。
在另一方面，提供了一种式V的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1选自由H和卤素组成的组；
R33为-CH3或-(CH2)-(CH2)-OR27；并且
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和-P(＝O)(OH)2。
在一个方面，提供了一种式Vb的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；并且
W1选自由H和卤素组成的组。
在另一方面，提供了一种式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Y1为H或F；
q为0或1；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1选自由H和卤素组成的组；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和P(＝O)(OH)2。
在另外的方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在另外的方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐作为SGK-1抑制剂的用途。例如，如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗前列腺癌或癫痫。例如，如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗选自由长QT综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病和支架失效组成的组的心血管疾病。更特别地，如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗长QT综合征。
在另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐用于制造抑制受试者中的SGK-1的药物的用途。例如，该药物可用于治疗前列腺癌。例如，该药物可用于治疗癫痫。例如，该药物可用于治疗选自由长QT综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病和支架失效组成的组的心血管疾病。更特别地，该药物可用于治疗长QT综合征。
在另一方面，提供了用于治疗与SGK-1介导的机制相关的其他病状的方法。此类病状可包括但不限于前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌(例如，耐药乳腺癌(resistant breastcancer))、帕金森氏病(Parkinson’s disease)和拉福拉病(Lafora disease)中的至少一者。
在另一方面，提供了用于治疗前列腺癌的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了用于治疗心血管疾病的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。心血管疾病选自由长QT综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病和支架失效组成的组。
在另一方面，提供了用于治疗长QT综合征的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本说明书涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐。
式I的化合物及其药学上可接受的盐为调节蛋白激酶活性，特别是调节血清和糖皮质激素调节的激酶同种型1(SGK-1)活性的药理学活性化合物。式I化合物或其药学上可接受的盐可适用于治疗SGK-1活性不适当的疾病。此类病状的非限制性示例可包括长QT综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病、支架失效、前列腺癌和癫痫。式I的化合物及其药学上可接受的盐在本文中更详细地描述。
定义
除非另有说明，否则如本文所用的以下术语和短语具有以下含义。未具体定义特定术语或短语的事实不应与不确定性或缺乏清楚性相关，而是在本文中以其普通含义使用术语。当在本文中使用商品名时，其旨在独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物成分。
“烷基”为含有伯、仲或叔碳原子的烃。例如，烷基基团可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)或1至4个碳原子(即，C1-C4烷基)。合适的烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团，其中如上文所定义的烷基基团经由氧原子附接到母体分子。烷氧基基团的烷基部分可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)或1至4个碳原子(即，C1-C4烷氧基)。合适的烷氧基基团的示例包括但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”为如上文所定义的烷基基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基基团的烷基部分可具有1至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1至4个碳原子(即，C1-C4卤代烷基)。合适的卤代烷基基团的示例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“环烷基”意指单环或双环碳环官能团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[5.2.0]壬基。环烷基可具有3至12个碳原子(即，C3-C12环烷基)、3至7个碳原子(即，C3-C7环烷基)或3至6个碳原子(即，C3-C6环烷基)。除非另外指明，否则术语“(C3-C7)环烷基”是指含有3至8个碳的环烷基基团。因此，术语“(C3-C7)环烷基”包括含有3至7个碳的单环环烷基基团和含有6至7个碳的双环环烷基基团。
“烯基”为含有伯、仲或叔碳原子且具有至少一个不饱和位点(即碳-碳、sp2双键)的烃。例如，烯基基团可具有2至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2至12个碳原子(即，C2-C12烯基)或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基基团的示例包括但不限于亚乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”为含有伯、仲或叔碳原子且具有至少一个不饱和位点(即碳-碳、sp三键)的烃。例如，炔基基团可具有2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2至12个碳原子(即，C2-C12炔基)或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基基团的示例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C＝CH)等。
“亚烷基”是指通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生的具有两个一价基团中心的饱和、支链或直链烃基。例如，亚烷基基团可具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生的具有两个一价基团中心的不饱和、支链或直链烃基。例如，亚烯基基团可具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1,2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生的具有两个一价基团中心的不饱和、支链或直链烃基。例如，亚炔基基团可具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C＝C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C＝C-)。
“芳基”是指通过从母体芳族环系的单个碳原子去除一个氢原子而衍生的一价芳族烃基。例如，芳基基团可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。典型的芳基基团包括但不限于衍生自苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“亚芳基”是指通过从母体芳基的相同或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生的具有两个一价基团中心的如上文所定义的芳基。典型的亚芳基包括但不限于亚苯基，诸如1,4-亚苯基。
“芳基烷基”是指无环状烷基，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子中的一者被芳基取代。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基基团可包含6至20个碳原子，例如烷基部分为1至6个碳原子并且芳基部分为6至14个碳原子。
“芳基烯基”是指无环烯基，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)键合的氢原子中的一者被芳基取代。芳基烯基的芳基部分可包括例如本文所公开的任何芳基基团，并且芳基烯基的烯基部分可包括例如本文所公开的任何烯基基团。芳基烯基基团可包含6至20个碳原子，例如烯基部分为1至6个碳原子并且芳基部分为6至14个碳原子。
“芳基炔基”是指无环炔基，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，还有sp碳原子)键合的氢原子中的一者被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可包括例如本文所公开的任何芳基基团，并且芳基炔基的炔基部分可包括例如本文所公开的任何炔基基团。芳基炔基基团可包含6至20个碳原子，例如，炔基部分为1至6个碳原子并且芳基部分为6至14个碳原子。
如本文所用，“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的如本文所定义的烷基基团。如本文所用的支链或直链“卤代烷基”的示例包括但不限于独立地被一个或多个卤素(例如氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应解释为包括诸如全氟烷基基团的取代基，诸如-CF3。
关于烷基、芳基、芳基烷基、碳环基、杂环基和本文所用的其他基团的术语“取代的”，例如“取代的烷基”、“取代的环烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基取代的基团烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N(+)R3、＝NR、-CX3、-CRX2、-CR2X、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-P(O)(OR)(O)R、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br或I；并且每个R独立地为H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基团或前药部分。二价基团也可以类似地被取代。
本领域技术人员将认识到，当部分如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等被一个或多个取代基取代时，该部分可取代地被称为“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等部分(即，表示母体“烷基”、“芳基”、“杂环基”部分的氢原子中的至少一者已被所示取代基取代)。当部分如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等在本文中被称为“取代的”或以图解方式显示为取代的(或任选取代的，例如，当取代基的数目在零至正整数的范围内时)时，则术语“烷基”、“芳基”、“杂环基”等应理解为可与“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等互换。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子如O、N或S取代的烷基基团。例如，如果与母体分子附接的烷基基团的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)取代，则所得的杂烷基基团分别为烷氧基基团(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基基团(例如，-SCH3)。如果未与母体分子附接的烷基基团的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)取代，则所得的杂烷基基团分别为烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。如果烷基基团的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)取代，则所得的杂烷基基团分别为羟烷基基团(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基基团(例如，-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷基基团可具有例如1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基基团意指具有1至6个碳原子的杂烷基基团。
如本文所用的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968),特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series ofMonographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至今),特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中所述的那些杂环。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已被杂原子(例如O、N、P或S)取代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即，杂芳族环)。杂环包括芳族和非芳族单环、双环和多环，无论是稠合环、桥接环还是螺环。如本文所用，术语“杂环”包括但不限于“杂芳基”。
杂环的示例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基(β-carbolinyl)、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、氧代吲哚基、苯并噁唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。
作为示例而非限制，键合碳的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，键合碳的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为示例而非限制，键合氮的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，键合氮的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“亚杂环基”是指通过用开放价取代来自杂环基的碳原子或杂原子的氢原子而衍生的如本文所定义的杂环基。类似地，“杂亚芳基”是指芳族亚杂环基。
“杂环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子中的一者被杂环基(即，杂环基-亚烷基-部分)取代的无环烷基。典型的杂环基烷基基团包括但不限于杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任何杂环基基团，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中所述的那些。本领域的技术人员还将理解，杂环基基团可通过碳-碳键或碳-杂原子键附接到杂环基烷基的烷基部分，条件是所得基团是化学稳定的。杂环基烷基基团包含2至20个碳原子，例如，芳基烷基基团的烷基部分包含1至6个碳原子并且杂环基部分包含1至14个碳原子。杂环基烷基的示例包括例如但不限于5元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等；6元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。
“杂环基烯基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)键合的氢原子中的一者被杂环基(即，杂环基-亚烯基-部分)取代的无环烯基。杂环基烯基基团的杂环基部分包括本文描述的任何杂环基基团，包括在Principles of ModernHeterocyclic Chemistry中描述的那些，并且杂环基烯基基团的烯基部分包括本文所公开的任何烯基基团。本领域的技术人员还将理解，杂环基基团可通过碳-碳键或碳-杂原子键附接到杂环基烯基的烯基部分，条件是所得基团是化学稳定的。杂环基烯基基团包含2至20个碳原子，例如，杂环基烯基基团的烯基部分包含1至6个碳原子并且杂环基部分包含1至14个碳原子。
“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的一价芳族杂环基。可包含在芳族环中的合适的杂原子的非限制性示例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性示例包括在“杂环基”的定义中列出的所有那些，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
“碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子作为单环、7至12个碳原子作为双环并且至多约20个碳原子作为多环的饱和、部分不饱和或芳族环。单环碳环具有3至6个环原子，还更通常具有5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如，排列为双环(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系统，或具有9或10个环原子，排列为双环(5,6)或(6,6)系统。碳环包括芳族和非芳族单环、双环和多环，无论是稠合环、桥接环还是螺环。单环碳环的非限制性示例包括环烷基基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基或芳基基团如苯基等。因此，如本文所用的“碳环”包括但不限于“芳基”、“苯基”和“联苯基”。
“亚碳环基”是指通过从母体碳环基的相同或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生的具有两个一价基团中心的如上文所定义的碳环基或碳环。典型的亚碳环基包括但不限于亚苯基。因此，如本文所用的“亚碳环基”包括但不限于“亚芳基”。
“碳环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子中的一者被如上文所定义的碳环基取代的无环烷基。典型的碳环基烷基基团包括但不限于芳基烷基基团如苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基或环烷基烷基基团如环丙基甲基、环丁基乙基、环己基甲基等。芳基烷基基团可包含6至20个碳原子，例如烷基部分为1至6个碳原子并且芳基部分为6至14个碳原子。环烷基烷基基团可包含4至20个碳原子，例如，烷基部分为1至6个碳原子并且环烷基基团为3至14个碳原子。
“芳基杂烷基”是指其中可与碳原子或杂原子附接的氢原子已被如本文所定义的芳基基团取代的如本文所定义的杂烷基。芳基基团可与杂烷基基团的碳原子键合，或与杂烷基基团的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基基团提供化学稳定的部分。例如，芳基杂烷基基团可具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任何亚烷基部分可被本文所定义或举例说明的任何取代基进一步取代。
“杂芳基烷基”是指其中氢原子已被如本文所定义的杂芳基基团取代的如本文所定义的烷基基团。杂芳基烷基的非限制性示例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。
关于本发明的式的化合物的特定部分，例如任选取代的芳基基团，术语“任选取代的”是指具有0、1或更多个取代基的部分。
如本文所用的术语“前药”是指当施用于生物系统时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物物质(即，活性成分)的任何化合物。因此，前药为治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。
本领域的技术人员将认识到，应当选择本说明书的化合物的取代基和其他部分以提供足够稳定的化合物，从而提供可配制成可接受稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。
本说明书的一些化合物及其药学上可接受的盐可作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文所用，结晶多晶型现象意指结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。多晶型现象通常可作为对温度、压力或两者变化的响应而发生。多晶型现象也可由结晶过程的变化引起。
多晶型物可通过本领域已知的各种物理特性来区分，诸如x射线衍射图、溶解度和熔点。结晶多晶型现象可能是由于晶体堆积的差异(堆积多晶型现象)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多晶型现象)引起的。如本文所用，结晶假多晶型现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本说明书的化合物中的一些的假多晶型现象可能是由于晶体堆积的差异(堆积假多晶型现象)或由于同一分子的不同构象异构体之间堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。应当理解，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物都包括在本说明书的范围内。
本说明书的化合物及其药学上可接受的盐可以无定形固体的形式存在。如本文所用，无定形固体为其中原子在固体中的位置不存在长程有序的固体。当晶体尺寸为两纳米或更小时，该定义也适用。添加剂(包括溶剂)可用于产生本说明书的化合物的无定形形式。
本文所述的某些化合物含有一个或多个手性中心，或者能够以多种立体异构体的形式存在。本说明书的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映体或对映体/非对映体富集的混合物。本说明书的范围内还包括本文所述的化合物的单独异构体，以及它们的任何完全或部分平衡的混合物。本说明书的化合物及其药学上可接受的盐还包括作为与其中一个或多个手性中心被反转的异构体的混合物的由上式表示的化合物的单独异构体。
本说明书的化合物可以溶剂化(例如水合)形式以及非溶剂化形式存在。通常，但不是绝对地，本说明书的化合物的盐为药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”中包括的盐是指本说明书的化合物的无毒盐。
合适的药学上可接受的盐的示例包括无机酸加成盐，诸如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，诸如乙酸盐、半乳糖酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸的盐，诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，诸如钠盐、钾盐；碱土金属盐，诸如镁盐、钙盐；铵盐；有机碱性盐，诸如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐和N,N'-二苄基乙二胺盐；以及与碱性氨基酸的盐，诸如赖氨酸盐和精氨酸盐。在一些情况下，盐可以为水合物或乙醇溶剂化物。
本文描述并举例说明了本发明的化合物的各种属和亚属的定义和取代基。本领域的技术人员应当理解，上述定义和取代基的任何组合不应产生不可操作的物质或化合物。“不可操作的物质或化合物”是指违反相关科学原理的化合物结构(例如，与多于四个共价键连接的碳原子)或过于不稳定而无法分离和配制成药学上可接受的剂型的化合物。
药物组合物
本说明书的化合物可与常规载体和赋形剂一起配制，该载体和赋形剂将根据常规实践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘结剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当打算通过除口服施用以外的方式递送时，通常为等渗的。所有制剂将任选地含有赋形剂，诸如在Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中所述的那些，该文献全文以引用方式并入本文。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂如EDTA、碳水化合物如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH在约3至约11的范围内，但通常为约7至10。
虽然活性成分可以单独施用，但优选的是该活性成分以药物制剂的形式存在。供兽医和人类使用的本发明的制剂包含至少一种活性成分，以及一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗成分。
载体必须为“可接受的”，即与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。
制剂包括适用于上述施用途径的那些制剂。制剂可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域中熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington's PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)中找到，该文献全文以引用方式并入本文。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般来讲，通过使活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且紧密地结合，并然后在必要时使产品成型来制备制剂。
适用于口服施用的本发明的制剂可以离散单元的形式，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；以粉末或颗粒剂形式；以在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或以水包油液体乳液或油包水液体乳液形式存在。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
片剂是通过压制或模制，任选地与一种或多种辅助成分一起制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备。
模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以提供活性成分的缓慢释放或受控释放。
根据本说明书的药物制剂包括一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以为适用于预期施用方法的任何形式。当用于口服使用时，可以制备例如片剂、锭剂、糖锭、水性混悬剂或油混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。打算用于口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可含有一种或多种药剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供可口的制剂。
含有与适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以为未包衣的，或者可通过包括微胶囊化的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以单独使用延时材料(诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)或与蜡一起使用。
口服使用的制剂还可作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或者作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明的水性混悬剂含有与适用于制造水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，以及分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七烷乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油如液体石蜡中来配制。口服混悬剂可含有增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如本文所述的那些)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适用于通过添加水制备水性混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上文所公开的那些举例说明。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油如橄榄油或花生油、矿物油如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍树胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。该乳剂还可含有甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性混悬剂或油性混悬剂。该混悬剂可根据已知技术使用本文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，诸如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干粉末。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于注射剂的制备。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。例如，旨在用于向人口服施用的定时释放制剂可含有约1mg至1000mg的活性物质，该活性物质与合适且方便量的载体材料混合，该载体材料可占总组合物的约5％至约95％(重量:重量)。可制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，旨在用于静脉内输注的水性溶液可含有约3μg至500μg活性成分/毫升溶液，以便以约30毫升/小时的速率输注合适体积。
用于直肠施用的制剂可以具有合适基质的栓剂形式存在，该基质包括例如可可脂或水杨酸酯。
适用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，该混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。
制剂存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂为含有如上文所述的日剂量或单位日亚剂量或它们的适当部分的活性成分的那些制剂。
应当理解，除了上文特别提及的成分之外，本发明的制剂还可包括本领域中关于所讨论的制剂类型的其他常规试剂，例如适用于口服施用的那些制剂可包括调味剂。
本说明书的化合物还可配制成提供活性成分的控制释放，从而允许较不频繁的给药或改善活性成分的药代动力学或毒性特征。因此，还提供了包含一种或多种配制用于持续或控制释放的本说明书的化合物的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病状的性质、毒性、该化合物是用于预防(较低剂量)还是用于对抗活性疾病或病状、递送方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。有效剂量可预期为约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，通常约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，更通常约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，甚至更通常约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天。例如，约70kg体重的成人的每日候选剂量将在约0.05mg至约100mg、或约0.1mg至约25mg、或约0.4mg至约4mg的范围内，并且可采取单剂量或多剂量的形式。
SGK-1和相关病状
本说明书涉及用于治疗可通过抑制SGK-1治疗的各种病状的化合物或其药学上可接受的盐。例如，该病症可以为长QT综合征(LQTS)，诸如遗传性LQTS或获得性LQTS，或可通过抑制SGK-1治疗的其他心血管疾病(例如，扩张型心肌病-遗传性或获得性)。不受理论的束缚，据信SGK-1在体内的抑制具有保护作用并且可减轻与LQTS相关的症状；可减少并缓解与心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、遗传性或获得性扩张型心肌病、肥厚型心肌病和支架失效相关的症状。
长QT综合征(LQTS)可以为遗传性的(例如由KCNQ1基因、KCNH2基因或SCN5a基因的突变引起)。另选地，长QT综合征与遗传突变无关，并且由于暴露于外部刺激而获得。例如，获得性长QT综合征可能为药物如红霉素(erythromycin)或氟哌啶醇(haloperidol)的副作用。获得性长QT综合征也与其他心脏病如心肌局部缺血有关。
本说明书还涉及用于治疗与SGK-1介导的机制相关的其他病状的化合物或其药学上可接受的盐，该其他病状诸如前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌(例如，耐药乳腺癌)、帕金森氏病和拉福拉病。
丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(SGK-1)(也称为血清/糖皮质激素调节的激酶1)是在细胞对应激的应答中起作用的蛋白激酶。在体内，SGK-1活化某些钾、钠和氯通道。例如，已知该蛋白质在渗透性应激过程中调节肌醇转运蛋白。如本文所用，术语“SGK-1抑制剂”是指能够阻断、阻止、干扰或降低SGK-1生物活性的任何化合物。
在一些实施方案中，本说明书的化合物可用于增加红细胞中的胎儿血红蛋白(HbF)。在一些实施方案中，本说明书的化合物可用于治疗β-血红蛋白病。在一些实施方案中，本说明书的化合物可用于治疗镰状细胞病。
在一些实施方案中，本说明书的化合物可用于治疗前列腺癌。在其他实施方案中，本说明书的化合物可用于治疗癫痫。
SGK-1抑制剂
本说明书的化合物及其药学上可接受的盐为调节蛋白激酶活性，特别是调节血清和糖皮质激素调节的激酶同种型1(SGK-1)活性的药理学活性化合物。本说明书的化合物或其药学上可接受的盐可适用于治疗其中SGK-1活性不适当的病状。此类病状的非限制性示例可包括长QT综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病、支架失效、前列腺癌和癫痫。此类病状的其他非限制性示例包括β-血红蛋白病，诸如镰状细胞病。
在一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，Z选自由以下组成的组：直接键、-O-、-S-、-CH(R9)和-N(R10)-，其中R9和R10彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。在一些实施方案中，Z选自由以下组成的组：直接键、-O-、-S-、-CH2-和-NH-。在一些实施方案中，Z为直接键。在一些实施方案中，Z选自由-O-和-NH-组成的组。
在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：H、(C1-C8)-烷基、R30和(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代。R30为包含0、1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的3元至12元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳族、环状基团，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代。R31选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-CN。R32选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43。
在一些实施方案中，R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代，其中R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN。在一些实施方案中，R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：H、-CH2OH、
在一些实施方案中，Z为直接键并且R3选自由H、-CH2OH和-CH3组成的组。在其他实施方案中，Z选自由-O-和-NH-组成的组并且R3选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：H、-N(R11)R12、-N(R13)-C(O)-R14、-NR13-S(O)2-R15、-NR13-C(O)-NH-R16、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OR17和-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
在一些实施方案中，R1选自由-(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19组成的组。在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：-CH3、-CH2N(CH3)2和-CH2-CH2-N(CH3)2。
在一些实施方案中，Y选自由亚碳环基和亚杂环基组成的组，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，其中R5选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN。在一些实施方案中，Y选自由亚芳基和亚杂芳基组成的组，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
在一些实施方案中，Y选自由以下组成的组：
应当理解，当列出两个对称的Y基团时，诸如 这意味着两个选项：包括
在一些实施方案中，A选自由直接键或-CH2-组成的组。当A为直接键时，-Y-直接连接到磺酰胺基团的氮。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基和5元或6元单环、饱和、部分不饱和或芳族、杂环基团，所述杂环基团包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子，并且经由环碳原子或环氮原子键合，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代，其中R20选自由以下组成的组：卤素、
-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN，并且其中R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
在一些实施方案中，当Y不为1,4-亚苯基时，或当Y为1,4-亚苯基并且R1为-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19时：R2选自由以下组成的组：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基和5元或6元单环、饱和、部分不饱和或芳族、杂环基团，所述杂环基团包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子，并且经由环碳原子或环氮原子键合，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代，其中R20选自由以下组成的组：卤素、
-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN，并且其中R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
在其他实施方案中，当Y为1,4-亚苯基并且R1为H、-N(R11)R12、
-N(R13)-C(O)-R14、-NR13-S(O)2-R15、-NR13-C(O)-NH-R16、-(C1-C4)-烷基或
-(C1-C4)-烷基-OR17时，R2选自由以下组成的组：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和5元或6元单环、饱和或部分不饱和的杂环基团，所述杂环基团包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子，并且经由环碳原子或环氮原子键合，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代，其中R20选自由以下组成的组：卤素、
-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN，并且其中R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，Y为1,4-亚苯基并且R2选自由以下组成的组：-CH3、
在一些实施方案中，式I的化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z选自由以下组成的组：O、CH2、S和NH；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3选自由-(CH2)p-N(R33)R34组成的组；
p为1、2、3或4；
R2选自由以下组成的组：包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5元或6元单环、芳族或杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、
-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN。
在一些实施方案中，Z为NH。在其他实施方案中，Z是O。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，p为2、3或4。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R33为甲基。在一些实施方案中，R34为甲基。
在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，式II的化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z选自由以下组成的组：直接键、O、S、CH(R9)和N(R10)；
R1选自由以下组成的组：H、-N(R11)R12、-N(R13)-C(O)-R14、
-NR13-S(O)2-R15、-NR13-C(O)-NH-R16、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-OR17和
-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19；
R3选自由以下组成的组：H、(C1-C8)-烷基、R30和(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R30为包含0、1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的3元至12元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳族、环状基团，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)-烷基、
-N(R33)-R34和-CN；
R32选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；
R2为包含1或2个氮原子的6元单环、杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、
-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN。
在一些实施方案中，R1选自由-(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19组成的组。例如，在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：-CH3、-CH2N(CH3)2和-CH2-CH2-N(CH3)2。
在一些实施方案中，Z选自由-O-和-NH-组成的组。在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，Z为直接键。在一些实施方案中，R3选自由H、-CH2OH和-CH3组成的组。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，式II的化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：O、CH2、S和NH；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3选自由-(CH2)p-N(R33)R34组成的组，其中基团-(CH2)p-的零、一或两个氢原子独立地被F取代；
p为1、2、3或4；
R2选自由以下组成的组：包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5元或6元单环、芳族或杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)-烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸或P(＝O)(OH)2；并且
W1、W2、W3、W4彼此独立地选自由以下组成的组：H、卤素、-OR21、-CF3、(C1-C4)-烷基和-CN。
在一些实施方案中，Z为NH。在其他实施方案中，Z是O。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，p为2、3或4。
在一些实施方案中，R2为其中Z1和Z2彼此独立地选自由Cl、F、-OMe和-CN组成的组，并且Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R2为在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R33＝甲基。在一些实施方案中，R34＝甲基。
在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：
其中R51为(C1-C4)-烷基。
在一些实施方案中：
W1、W2、W3和W4各自为H；
W1为F或Cl，W2、W3和W4各自为H；或者
W1和W2各自为F，W3和W4各自为H。
在一些实施方案中，W1为F或Cl，W2为H，W3为H并且W4为H。在一些实施方案中，W1为F，W2为H，W3为H并且W4为H。在一些实施方案中，W1为Cl，W2为H，W3为H并且W4为H。
在另外的方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R3选自由-(CH2)p-N(R33)R34组成的组；
p为2、3或4；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
R33和R34彼此独立地为(C1-C4)-烷基；
W1、W2、W3、W4彼此独立地选自由以下组成的组：H、卤素、-OR21、-CF3、(C1-C4)-烷基和-CN；并且
R21选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，
W1、W2、W3和W4各自为H；
W1为F，W2、W3和W4各自为H；或者
W1和W2各自为F，W3和W4各自为H。
在一些实施方案中，W1为F，W2、W3和W4各自为H。
在一些实施方案中，Z为NH。
在一些实施方案中，提供了选自由以下组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3为选自由以下组成的组的含氮杂环： 其中在所述含氮杂环的-CH2-基团上的零个、一个或两个氢被卤素、-OH、-CN、-CF3或(C1-C4)-烷基取代；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1为F；
W2为H或F；
W3为H；并且
W4为H。
在一些实施方案中，Z为O。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，R35为甲基或异丙基。
在一些实施方案中，W2为H。
在另外的方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3为选自由以下组成的组的含氮杂环： 其中在所述含氮杂环的-CH2-基团中的任一者上的零个、一个或两个氢被卤素、-OH、-CN、-CF3或(C1-C4)-烷基取代；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1为F、Cl或OMe；
W2为H或F；
W3为H；并且
W4为H。
在一些实施方案中，Z为O。
在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，R35为甲基或异丙基。
在一些实施方案中，W2为H。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组： 在一些实施方案中，R2为：
在一些实施方案中，提供了选自由以下组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3为选自由以下组成的组的含氮杂环： 其中在所述含氮杂环的-CH2-基团中的任一者上的零个、一个或两个氢被卤素、-OH、-CN、-CF3或(C1-C4)-烷基取代；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1、W2、W3、W4彼此独立地选自由以下组成的组：H、卤素、-OR21、-CF3、(C1-C4)-烷基和-CN，
R21选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
在一些实施方案中，Z为O。
在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，R35为甲基或异丙基。
在一些实施方案中，
W1为H、F、Cl或OMe；
W2为H或F；
W3为H；并且
W4为H。
在一些实施方案中，W1为F，W2为H，W3为H并且W4为H。在一些实施方案中，W1为Cl，W2为H，W3为H并且W4为H。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，提供了选自由以下组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了一种式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R3选自由以下组成的组：-(CH2)p-N(R33)R34、
p为2、3或4；
R33和R34彼此独立地为未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和P(＝O)(OH)2；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、
-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；并且
W1为卤素。
在一些实施方案中，Z为O。在其他实施方案中，Z为NH。
在一些实施方案中，R27选自由H或
-C(＝O)-(C1-C4)烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3为-(CH2)p-N(R33)R34。在一些实施方案中，p＝2。在一些实施方案中，R33为甲基。
在一些实施方案中，R34为甲基。在其他实施方案中，R34为-(CH2)2-OH或-(CH2)2-O-C(＝O)-(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R35为甲基或异丙基。
在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R35为H。
在一些实施方案中，Z-R3选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，Z-R3选自由组成的组。
在一些实施方案中，Z-R3选自由组成的组。
在一些实施方案中，Z-R3为
在一些实施方案中，W1为F。在其他实施方案中，W1为Cl。
在一些实施方案中，R2为Z1和Z2可以彼此独立地选自Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
在一些实施方案中，R2为在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R2为Z3可以选自由H、Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组，或选自由H、-CH3、-CF3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组，或选自由-CH3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组。
在一些实施方案中，式IV的化合物为式IVa的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组：
W1选自由Cl和F组成的组；并且
R27选自由以下组成的组：H、
在一些实施方案中，式IV的化合物为式IVb的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组： 并且
W1选自由Cl和F组成的组。
在一些实施方案中，式IV的化合物为式IVc的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组：
W1选自由Cl和F组成的组；并且
R35选自由甲基和异丙基组成的组。
在一些实施方案中，式IV的化合物为式IVd的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组： 并且
W1选自由Cl和F组成的组。
在一些实施方案中，式IV的化合物选自由以下组成的组：如下文表A中编号的化合物28、38、78、79、84、85、99、100、101、102、103、104、105、107、106、108、109、110、111、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、155、156、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173和174，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z-R3选自由以下组成的组：
R27选自由以下组成的组：H、
R2选自由以下组成的组： 并且
W1选自由Cl和F组成的组。
在一些实施方案中，W1为Cl。在其他实施方案中，W1为F。在一些实施方案中，R2为在一些实施方案中，R27为H。在一些实施方案中，Z-R3为H。
在另一方面，提供了一种式V的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1选自由H和卤素组成的组；
R33为-CH3或-(CH2)-(CH2)-OR27；并且
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和-P(＝O)(OH)2。
在一些实施方案中，W1为F。在一些实施方案中，W1为Cl。
在一些实施方案中，R2为Z1和Z2可以彼此独立地选自Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
在一些实施方案中，R2为在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R2为Z3可以选自由H、Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组，或选自由H、-CH3、-CF3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组，或选自由-CH3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组。
在一些实施方案中，R33为-CH3。在其他实施方案中，R33为-(CH2)-(CH2)-OR27。在一些实施方案中，R27选自由H和-C(＝O)-(C1-C4)烷基组成的组。
在一些实施方案中，式V的化合物为式Va的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组：
W1选自由H、Cl和F组成的组；并且
R27选自由以下组成的组：H、
在一些实施方案中，式V的化合物为式Vb的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组： 并且
W1选自由H、Cl和F组成的组。
在一些实施方案中，式V的化合物选自由以下组成的组：如下文表A中编号的化合物9、20、22、24、27、30、38、45、72、73、78、84、85、99、100、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、150、151、152和153，或其药学上可接受的盐。
在一个方面，提供了一种式Vb的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；并且
W1选自由H和卤素组成的组。
在一些实施方案中，W1为F。在其他实施方案中，W1为Cl。
在一些实施方案中，R2为Z1和Z2可以彼此独立地选自Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R2为Z3可以选自由H、Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组，或选自由H、-CH3、-CF3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组，或选自由-CH3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组。
在一些实施方案中，式Vb的化合物选自由如下文表A中编号的化合物9、38、45、84、85和111，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式Vb的化合物选自由以下组成的组：如下文表A中编号的化合物24、27、30、73、100、103、104、105、106、107、108、109、110、113和112，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Y1为H或F；
q为0或1；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1选自由H和卤素组成的组；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、
-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和P(＝O)(OH)2。
在一些实施方案中，Y1为H。
在一些实施方案中，式VI的化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式VI的化合物为式VIa的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，q＝1。
在一些实施方案中，W1为F。在其他实施方案中，W1为Cl。
在一些实施方案中，R2为Z1和Z2可以彼此独立地选自Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R2为Z3可以选自由H、Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组，或选自由H、-CH3、-CF3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组，或选自由-CH3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组。
在一些实施方案中，R27选自由H和-C(＝O)-(C1-C4)烷基组成的组。
在一些实施方案中，R35为H、(C1-C4)-烷基或未取代的(C1-C4)-烷基。在一些实施方案中，R35为H。
在一些实施方案中，式VI的化合物为式VIa的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组： 并且
W1选自由H、Cl和F组成的组。
在一些实施方案中，式VI的化合物选自由以下组成的组：如下文表A中编号的化合物29、41、42、44、46、47、49、50、53、54、56、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、69、70、71、92、155和156，或其药学上可接受的盐。
对于本文所述的与式VI有关的所有实施方案，式VI的化合物优选不为外消旋形式的式VIa的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Y2为H或F；并且
R52选自由以下组成的组：
实施例
在以下实验程序和实施例的描述中使用一些缩写和首字母缩略词。尽管这些缩写和首字母缩略词中的大多数将被本领域技术人员理解。
化合物的制备
使用ACS级溶剂和试剂而无需进一步纯化。
制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据，特别是质谱(MS)和/或核磁共振(NMR)谱来表征。'H-NMR谱通常在600MHz处记录。在NMR表征中，给出了化学位移δ(以ppm计)、氢原子数(H)、偶合常数J(以Hz计)和峰的多重性(s：单峰，d：双峰，dd：双双峰，t：三重峰，dt：双三重峰，m：多重峰；br：宽峰)。在MS表征中，给出了分子离子(M)或相关离子如离子[M+1]，即质子化的分子离子[M+H]或离子[M-1]的峰的质量数(m/z)，其取决于所使用的电离方法而形成。通常，电离方法为电喷雾电离(ES+或ES-)。
化合物1 N-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)乙烯磺酰胺
(i)4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将可商购获得的4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.00g，5.29mmol，1.00当量)溶解在含有磁力搅拌棒的反应容器中的THF(13.3ml，0.4M)中，随后在室温处添加3,4-二氢-2H-吡喃(2.42ml，26.5mmol，5.00当量)和4-甲苯磺酸吡啶鎓(66.3mg，0.264mmol，0.05当量)。将无色反应混合物加热至60℃持续3h(溶液变为淡黄色)，并使其冷却，然后蒸发挥发物。将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到呈浅黄色固体的所需产物(1.28g，94％产率)。
(ii)6-氯-4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在氩气气氛下，将1-异丙基哌啶-4-醇(498mg，3.30mmol，4.74当量)溶解在含有磁力搅拌棒的反应容器中的无水THF(5.00ml)中，并将混合物在冰浴上冷却。然后添加氢化钠(26.5mg，60％悬浮液于矿物油中)，并将混合物在冰浴上搅拌约30min。添加溶解于THF(2.00ml)中的4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)1H-吡唑并3,4-嘧啶(200mg，0.70mmol，1.00当量)。移除冰浴，并将混合物在室温处搅拌直至通过TLC(AcOEt/己烷)监测到起始材料完全转化。将反应混合物用水(10ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，并将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱法使用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液来纯化，蒸发后得到呈无色油状物的所需产物(241mg，88％产率)。LCMS(ESI,m/z):394.5[M+H]+。
(iii)N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺
将乙烯磺酰氯(217μL，2.28mmol，1.00当量)和4-(4.4.5.5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(500mg，2.28mmol，1.00当量)添加到含有磁力搅拌棒的反应容器中，随后添加9.58ml无水DCM和196μl吡啶。将反应混合物在室温处搅拌。20h后，将反应混合物在冰浴上冷却并用1M氢氧化钠水溶液淬灭(形成黄色溶液)。分离有机相，并将水相用2M盐酸水溶液酸化(形成白色沉淀)，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物。通过硅胶快速色谱法使用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到呈白色固体的所需产物(234mg，33％产率)。LCMS(ESI,m/z):309.2[M+H]+。
(iv)N-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基)苯基)乙烯磺酰胺
将N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烷磺酰胺(60.0mg，1.00当量)与MK0016(76.4mg，1.00当量)一起添加到含有磁力搅拌棒的反应容器中。BDFP(11.3mg)和碳酸铯(196mg，2.2当量)，随后1.94mL二噁烷和324μl水，并将混合物在搅拌下加热至100℃。通过LC-MS检测反应。3h后，将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的水相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到呈棕色油状物的粗产物。
将粗产物溶解在4M HCl在Diox(1ml)和iPrOH(1ml)的混合物中，并在室温处搅拌2h，然后蒸发溶剂。通过LC-MS监测反应。将粗产物通过C18反相柱用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱来纯化。将含有产物的级分冻干，得到呈灰白色TFA盐形式的纯的所需产物(18mg，20％产率)。LCMS(ESI,m/z):457.7[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.49(brs,1H),10.40(d,J＝12.75Hz,1H),9.41(br s,1H),8.37(dd,J＝18.80,8.99Hz,2H),7.29(dd,J＝8.57,4.81Hz,2H),6.20(dd,J＝17.61,5.14Hz,1H),6.13-6.00(m,2H),5.93-5.57(m,1H),3.65-3.11(m,7H),2.59(s,3H),2.38-2.17(m,2H),2.00(t,J＝13.57,1H),1.32(d,J＝6.88Hz,6H)。
化合物2 N-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺
该化合物根据实施例1中所述的程序制备。得到呈灰白色TFA盐形式的所需产物(5.6mg，8％产率)。LCMS(ESI,m/z):500.7[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.47(brs,1H),10.21(d,J＝14.67Hz,1H),9.39(br s,1H),8.37(dd,J＝18.66,9.03Hz,2H),7.33(brt,J＝8.76Hz,2H),5.87-5.66(m,1H),3.58-3.36(m,10H),2.59(s,3H),2.40-2.16(m,2H),2.11-1.93(m,1H),1.76-1.69(m,4H),1.46 -1.41(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)。
化合物3 4-氰基-N-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例1中所述的程序制备。得到呈灰白色TFA盐形式的所需产物(103mg，75％产率)。LCMS(ESI,m/z):532.4[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.51(br s,1H),10.95-10.93(m,1H),9.43(br d,1H),8.41-8.30(m,2H),8.08-7.96(m,4H),7.27-7.25(m,2H),5.83-5.62(m,1H),3.58-3.18(m,9H),2.58-2.50(m,1H),2.58(s,3H),2.33-2.18(m,2H),2.01-1.96(m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H)。
化合物4 4-(氨基甲基)-N-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
将化合物3(33.5mg，0.07mmol，1.00当量)在甲醇(630μL，0.1M)中的溶液在0℃处用氯化钴(II)(16.4mg，0.13mmol，2.00当量)处理，并在添加硼氢化钠(23.8mg，0.63mmol，10.0当量)之前，将所得混合物搅拌5分钟。使所得悬浮液逐渐温热至室温。16小时后，添加10ml 3N盐酸溶液并将混合物搅拌10分钟，随后添加1ml 880氨溶液。将粗产物通过C18反相柱用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱来纯化。将含有产物的级分冻干，得到呈灰白色TFA盐形式的纯的所需产物(15.7mg，47％产率)。LCMS(ESI,m/z):536.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.45(br s,1H),10.91-10.65(m,1H),9.43-9.17(br d 1H),8.29(d,J＝8.6Hz,2H),8.19(br,s,2H),7.87(dd,J＝8.21,3.91Hz,2H),7.60(d,J＝8.60,2H),7.25(dd,J＝8.79,4.10Hz,2H),5.92-5.47(m,1H),3.70-3.05(m,10H),2.55(s,3H),2.38-2.10(m,2H),2.02-1.89(m,1H),1.28(d,J＝6.6Hz,6H)。
化合物5 N-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物根据实施例1中所述的程序制备。得到呈灰白色TFA盐形式的所需产物(82.7mg，67％产率)。LCMS(ESI,m/z):473.5[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.45(br s,1H),10.14-10.12(m,1H),9.31(br s,1H),8.41-8.36(m,2H),7.39-7.36(m,1H),5.86-5.55(m,1H),3.57-3.18(m,5H),2.58(s,3H),2.30-2.21(m,2H),1.99-1.97(m,1H),1.47-1.41(m,2H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H)。
化合物6 N-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)哌啶-1-磺酰胺
该化合物根据实施例1中所述的程序制备。得到呈灰白色TFA盐形式的所需产物(11.9mg，14％产率)。LCMS(ESI,m/z):514.6[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ13.46(br,s,1H),10.32-10.17(m,1H),9.24(br,d,1H),8.35(dd,J＝12.5,8.99Hz,2H),7.42-7.15(m,2H),5.85(m,1H),3.39-2.89(m,10H),2.58(s,3H),2.38-2.12(m,3H),2.01-1.89(m,1H),1.41-1.38(m,6H),1.29(d,J＝6.64Hz,6H)。
化合物7 N-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例1中所述的程序制备。得到呈灰白色TFA盐形式的所需产物(113mg，79％产率)。LCMS(ESI,m/z):508.6[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.49(br s,1H),10.91-10.89(m,1H),9.41(br s,1H),8.96-8.90(m,1H),8.80-8.78(m,1H),8.36-8.19(m,3H),7.63-7.60(m,1H),7.27-7.25(m,2H),5.83-5.61(m,1H),3.57-3.18(m,5H),2.58(s,3H),2.30-2.21(m,2H),1.99-1.97(m,1H),1.47-1.41(m,2H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H)。
化合物8 5-氯-N-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺
(i)5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺 酰胺
在N2下，向50-mL 3颈圆底烧瓶中装入5-氯-2-氟苯磺酰氯(1.00g，4.36mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.956g，4.36mmol，1.00当量)、吡啶(0.345g，4.36mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温处搅拌过夜并用二氯甲烷(50mL)稀释。将所得混合物用水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(1.03g，57％产率)。LCMS(ESI,m/z):412[M+H]+。
(ii)2-[[6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基]乙 基)二甲胺
向20-mL小瓶中装入4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(75.0mg，0.261mmol，1.00当量)、二甲基氨基乙醇(23.8mg，0.261mmol，1.00当量)、碳酸钾(72.2mg，0.522mmol，2.00当量)和乙腈(3mL)。将所得溶液在室温处搅拌过夜。滤出固体并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体的所需产物(65.0mg，73％产率)。LCMS(ESI,m/z):340[M+H]+。
(iii)5-氯-N-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 6-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺
在N2下，向8mL小瓶中装入5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(87.3mg，0.212mmol，1.20当量)、(2-[[6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基]乙基)二甲胺(60.0mg，0.177mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(2mL)、水(0.2mL)、碳酸铯(115mg，0.353mmol，2.00当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(14.4mg，0.0180mmol，0.10当量)。将所得溶液在100℃处搅拌过夜。滤出固体并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法使用以下条件(柱：Agela C18柱，120g，流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在45min内0％B至45％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈棕色固体的所需产物5-氯-N-(4-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基)-2-氟苯磺酰胺(50.0mg，40％产率)。LCMS(ESI,m/z):589[M+H]+。
向25-mL 2颈圆底烧瓶中装入5-氯-N-(4-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基)-2-氟苯磺酰胺(54.0mg，0.092mmol，1.00当量)、异丙醇(2.6mL)、2M盐酸(气体)的1,4-二噁烷(1.5mL)溶液。将所得溶液在室温处搅拌3h并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：Xselect CSH OBD柱30×50mm，5μm，流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内18％B至38％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈灰白色固体的所需产物5-氯-N-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺(12.7mg，27％产率)。LCMS(ESI,m/z):505[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.82(s,1H),8.35-8.21(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),4.75(t,J＝4.0Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.36(s,6H)。
化合物9 5-氯-N-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺
(i)6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-胺
向8-mL小瓶中装入4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-2H,3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(74.3mg，0.259mmol，1.00当量)、(2-氨基乙基)二甲胺(22.8mg，0.259mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3.0mL)和三乙胺(57.7mg，0.571mmol，2.20当量)。将所得溶液在室温处搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱来纯化，得到呈无色固体的所需产物6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(55.0mg，62％产率)。LCMS(ESI,m/z):339[M+H]+。
(ii)5-氯-N-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺
向8-mL小瓶中装入5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2--二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(69.2mg，0.168mmol，1.00当量)、6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(类似于实施例8中所述的程序由6-氯-3-甲基-1H-吡唑并3,4-二嘧啶制备)(57.0mg，0.168mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(2.9mL)、水(0.3mL)、碳酸铯(109mg，0.336mmol，2.00当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(13.7mg，0.0170mmol，0.10当量)。将所得溶液在100℃处搅拌过夜。滤出固体并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法使用以下条件(柱，柱：Agela C18柱，120g，流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在45min内0％B至55％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈棕色固体的所需产物5-氯-N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺(50.0mg，51％产率)。LCMS(ESI,m/z):588[M+H]+。
向25-mL 2颈圆底烧瓶中装入5-氯-N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺(55.0mg，0.094mmol，1.00当量)、异丙醇(3mL)、2M盐酸(气体)的1,4-二噁烷溶液(1mL)。将所得溶液在室温处搅拌3h并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：XselectCSH OBD柱30×150mm，5μm.流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内18％B至38％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈灰白色固体的所需产物5-氯-N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺(13.6mg，29％产率)。LCMS(ESI,m/z):504[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.69(s,1H),8.27-8.20(m,2H),7.83(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.73(dt,J＝8.6,3.4Hz,1H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝6.2Hz,1H),3.79-3.71(m,2H),2.74(s,2H),2.51(s,3H),2.38(s,6H)。
化合物10 5-氯-N-(4-(4-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例8中所述的程序制备。得到呈灰白色固体的所需产物(18.4mg，产率39％)。LCMS(ESI,m/z):519[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),8.33-8.17(m,2H),7.84-7.81(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.31-7.10(m,2H),4.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.36(s,6H),2.08-1.99(m,2H)。
化合物11 5-氯-N-(4-(4-((4-(二甲基氨基)丁基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。得到呈灰白色固体的所需产物(17.3mg，产率40％)。LCMS(ESI,m/z):518[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.44(t,J＝9.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),3.69-3.62(m,2H),2.57(s,2H),2.51(s,3H),2.32(s,6H),1.90-1.82(m,2H)。
化合物12 5-氯-2-氟-N-(5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)苯磺酰胺
(i)N-(5-溴嘧啶-2-基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺
在-40℃处在N2下，向5-溴嘧啶-2-胺(1.50g，8.62mmol，1.00当量)在四氢呋喃(60mL)的溶液中滴加六甲基二硅基氨基锂(9.00mL，9.00mmol，1.05当量，1M溶液于THF中)。将所得混合物在-40℃处搅拌0.5小时，并在室温处再搅拌1小时。然后在-40℃处滴加5-氯-2-氟苯磺酰氯(2.40g，10.5mmol，1.20当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将所得混合物在-40℃处搅拌1小时，并在室温处再搅拌16小时。将反应混合物在0℃处用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用0-15％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，得到呈黄色固体的所需产物(750mg，24％产率)。LCMS(ESI,m/z):366[M+H]+。
(ii)5-氯-2-氟-N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2- 基]苯磺酰胺
将N-(5-溴嘧啶-2-基)-5-氯-2-氟苯磺酰胺(700mg，1.53mol，1.00当量)、双(频哪醇合)二硼(900mg，3.54mmol，2.30当量)、乙酸钾(380mg，3.87mmol，2.50当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(112mg，0.150mmol，0.10当量)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在85℃处在N2下搅拌16小时，并用水(100mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法使用以下条件(柱：Agela C18柱，流动相A：水，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在7min内0％B至80％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物(140mg，18％产率)。LCMS(ESI,m/z):332[M+H-82]+
(iii)5-氯-2-氟-N-(5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡 喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)苯磺酰胺
将5-氯-2-氟-N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苯磺酰胺(90.0mg，0.220mmol，1.20当量)、4-[[6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基]-1-异丙基哌啶(类似于实施例1中所述的程序由6-氯-3-甲基-1H-吡唑并3,4-二嘧啶制备)(75.0mg，0.190mmol，1.00当量)、碳酸氢钠(31mg，0.370mmol，2.00当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(16.00mg，0.022mmol，0.10当量)在1,4-二噁烷(3.5mL)/乙醇(1.5mL)/水(2.0mL)中的混合物在80℃处在N2下搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法使用以下条件(柱：Agela C18柱，120g，流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在7min内30％B至80％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物(30.0mg，25％产率)。LCMS(ESI,m/z):645[M+H]+。
(iv)5-氯-2-氟-N-(5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)苯磺酰胺
在0℃处，向5-氯-2-氟-N-(5-[4-[(1-异丙基哌啶-4-基)甲基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-2H,3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]嘧啶-2-基)苯磺酰胺(30.0mg，0.046mmol，1.00当量)在甲醇(2mL)的溶液中添加4M HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(0.2mL)。将所得混合物在室温处搅拌3小时并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：XSelect CSH制备型C18 OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在8min内54％B至74％B；检测器：254nm)来纯化，得到呈白色固体的所需产物(8.4mg，32％产率)。LCMS(ESI,m/z):561[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(brs,1H),9.36-9.10(m,2H),7.99-7.82(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.50(t,J＝8.7Hz,1H),5.91-5.71(m,1H),3.57-3.06(m,9H),2.58-2.50(m,1H),2.31-1.82(m,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H)。
化合物13 5-氯-2-氟-N-(4-(3-甲基-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
(i)6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶- 4-胺向20-mL小瓶中装入4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(150mg，0.522mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3mL)、4-吡啶甲胺(62.1mg，0.575mmol，1.10当量)、三甲胺(58.2mg，0.575mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温处搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取，并将有机层合并，用水(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法使用以下条件(柱：AgelaC18柱，120g，流动相A：水，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在35min内5％B至95％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈灰白色固体的所需产物(120mg，64％产率)。LCMS(ESI,m/z):359[M+H]+。
(ii)5-氯-2-氟-N-(4-(3-甲基-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
按照实施例1所述的一般程序来获得呈米色固体的所需产物(20.0mg，51％产率)。LCMS(ESI,m/z):524[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),11.00(s,1H),8.52-8.44(m,2H),8.17-8.08(m,2H),7.84(dd,J＝6.0,2.7Hz,2H),7.76(ddd,J＝8.8,4.1,2.7Hz,1H),7.54-7.42(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.21-7.10(m,2H),4.83(d,J＝5.7Hz,2H),2.61(s,3H)。
化合物14 5-氯-2-氟-N-((5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺-2,2,2-三氟乙醛
(i)5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-甲醛
将4-[[6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基]-1-异丙基哌啶(类似于实施例1中所述的程序由6-氯-3-甲基-1H-吡唑并3,4-二嘧啶制备)(500mg，1.27mmol，1.00当量)和5-甲酰基呋喃-2-基硼酸(300mg，2.14mmol，1.69当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(103mg，0.140mmol，0.11当量)和碳酸铯(799mg，2.45mmol，1.93当量)在1,4-二噁烷(12mL)和水(2mL)中的混合物在100℃处在N2下搅拌4小时并用水(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，得到呈淡棕色固体的5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-甲醛(450mg，78％产率)。LCMS(ESI,m/z):454[M+H]+。
(ii)(E)-5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-甲醛肟
将5-[4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]呋喃-2-甲醛(430mg，0.95mmol，1.00当量)、乙酸钠(172mg，2.10mmol，2.20当量)和盐酸羟胺(86.0mg，1.24mmol，1.30当量)在乙醇(20mL)中的混合物在50℃处搅拌1h并在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈棕色油状物的(E)-5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-甲醛肟(350mg，粗产物)，其用于下一步骤而无需任何进一步纯化。LCMS(ESI,m/z):469[M+H]+。
(iii)(5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基)甲胺
向(E)-N-[(5-[4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]呋喃-2-基)亚甲基]羟胺(300mg，0.64mmol，1.00当量)在乙酸(10mL)的溶液中添加锌粉(419mg，6.39mmol，10.0当量)。将所得混合物在50℃处搅拌2h。滤出固体，并将滤饼用乙酸(2×10mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法使用以下条件(柱：Agela C18柱，120g，流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在10min内50％B至80％B；检测器：254nm)来纯化，得到呈淡棕色固体的(5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基)甲胺(50.0mg，17％产率)。LCMS(ESI,m/z):455[M+H]+。
5-氯-2-氟-N-((5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃- 2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
在0℃处在N2下，向1-(5-[4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]呋喃-2-基)甲胺(50.0mg，0.110mmol，1.00当量)和三甲胺(17.0mg，0.160mmol，1.50当量)在二氯甲烷(3mL)的溶液中添加5-氯-2-氟苯磺酰氯(27.0mg，0.110mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温处搅拌3小时并用水(20mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈棕色油状物的5-氯-2-氟-N-((5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺(15.0mg，粗产物)，其用于下一步骤而无需任何进一步纯化。LCMS(ESI,m/z):647[M+H]+。
(iv)5-氯-2-氟-N-((5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺-2,2,2-三氟乙醛
在0℃处，向5-氯-2-氟-N-((5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺(15.0mg，0.023mmol，1.00当量)在甲醇(2mL)的混合物中添加4M HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(0.2mL)。将所得混合物在室温处搅拌3小时并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：XBridge制备型OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内23％B至42％B；检测器：254nm)来纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-氟-N-((5-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺-2,2,2-三氟乙醛(6.5mg，42％产率)。LCMS(ESI,m/z):563[M+H-CF3COOH]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(brs,1H),8.86-8.83(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.33-6.99(m,3H),6.41(d,J＝3.9Hz,1H),5.74-5.51(m,1H),4.30(d,J＝5.2Hz,2H),3.58-3.20(m,7H),2.70-2.58(m,2H),2.31-1.96(m,3H),1.40-1.20(m,6H)。
化合物15 N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基]-3-氟吡啶-4-磺酰胺
(i)4-(苄基硫基)-3-氟吡啶
向4-氯-3-氟吡啶(2.00g，15.2mmol，1.00当量)的乙腈溶液(7.5mL)中添加碳酸钾(4.20g，30.4mmol，2.00当量)，然后在0℃处添加苄基硫醇(1.89g，0.0150mmol，1.00当量)的乙腈溶液(15mL)。然后，最后将混合物在室温处搅拌，在减压下浓缩。将反应物在室温处用水淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱来纯化，得到呈棕黄色油状物的目标产物4-(苄基硫基)-3-氟吡啶(2.5g，72％产率)。LCMS(ESI,m/z):220[M+H]+。
(ii)3-氟吡啶-4-磺酰氯
在-5℃处在空气气氛下，向盐酸(12mL)在二氯甲烷(8mL)的搅拌溶液中添加NaClO(10mL)、4-(苄基硫基)-3-氟吡啶(800mg，3.65mmol，1.00当量)。将所得混合物在-5℃处在空气气氛下搅拌1h。在室温处向反应物中添加二氯甲烷。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。粗产物3-氟吡啶-4-磺酰氯直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(ESI,m/z):196[M+H]+。
(iii)4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶
在N2下，向50-mL 3颈圆底烧瓶中装入4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(750mg，3.69mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)、二氢吡喃(2.25mL，26.7mmol，7.10当量)、对甲苯磺酸吡啶鎓(50.0mg，0.199mmol，0.05当量)。将所得溶液在60℃处搅拌3h并在减压下浓缩。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/己烷(3/7)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体的所需产物4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(750mg，71％产率)。LCMS(ESI,m/z):287[M+H]+。
(iv)6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-胺
向8-mL小瓶中装入4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-2H,3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(74.3mg，0.259mmol，1.00当量)、(2-氨基乙基)二甲胺(22.8mg，0.259mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3.0mL)和三乙胺(57.7mg，0.571mmol，2.20当量)。将所得溶液在室温处搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱来纯化，得到呈无色固体的所需产物6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(55.0mg，62％产率)。LCMS(ESI,m/z):339[M+H]+。
(v)6-(4-氨基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温处在N2气氛下，向6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.295mmol，1.00当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(77.6mg，0.354mmol，1.20当量)在二噁烷(2mL)的搅拌溶液中逐份添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(32.4mg，0.0440mmol，0.150当量)、碳酸铯(192mg，0.590mmol，2.00当量)和水(0.3mL)。将所得混合物在100℃处在N2气氛下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，柱：AgelaC18柱，120g，流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：在45min内0％B至55％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈棕黄色固体的6-(4-氨基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(89mg，76％产率)。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。
(vi)N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-氟吡啶-4-磺酰胺
在室温处在空气气氛下，向6-(4-氨基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(50.0mg，0.126mmol，1.00当量)和3-氟吡啶-4-磺酰氯(123mg，0.632mmol，5.00当量)在二氯甲烷(8mL)的搅拌溶液中添加吡啶(50.0mg，0.632mmol，5.00当量)。将所得混合物在室温处在空气气氛下搅拌过夜。将反应物在室温处用水(30mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，柱：Agela C18柱，120g，流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：在45min内0％B至55％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈棕黄色固体的N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-氟吡啶-4-磺酰胺(60.0mg，42％产率)。LCMS(ESI,m/z):555[M+H]+。
(vii)N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 6-基)苯基]-3-氟吡啶-4-磺酰胺
在室温处在空气气氛下，向N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-氟吡啶-4-磺酰胺(35.0mg，0.0630mmol，1.00当量)在异丙醇(1mL)的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温处在空气气氛下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱：YMC-Actus Triart C18 30*250，5μm；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内7％B至32％B；254nm；Rt：6.47min；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈灰白色固体的N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-氟吡啶-4-磺酰胺(5.9mg，19％产率)。LCMS(ESI,m/z):471[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),10.51(s,1H),8.69(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.16-8.14(m,2H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.06-6.98(m,3H),3.80-3.75(m,2H),2.89-2.83(m,2H),2.52(s,3H),2.44(s,6H)。
化合物16 6-氨基-N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺
(i)6-氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-3-磺 酰胺
在0℃处在空气气氛下，向6-氯吡啶-3-磺酰氯(200mg，0.943mmol，1.00当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(206mg，0.943mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中滴加吡啶(85.8mg，1.085mmol，1.15当量)。将所得混合物在室温处在空气气氛下搅拌过夜。将反应物在室温处用水淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体的所需产物6-氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺(270mg，72％产率)。LCMS(ESI,m/z):361[M+H]+。
(ii)6-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂 环戊烷-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺
在室温处在空气气氛下，向6-氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基苯基]吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.253mmol，1.00当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮(7.5mL)的搅拌溶液中滴加4-甲氧基-苯甲胺(52.1mg，0.380mmol，1.50当量)。将所得混合物在60℃处在空气气氛下搅拌过夜。将反应物在室温处用水淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱来纯化，得到所需产物。这得到呈棕黄色固体的6-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺(90.0mg，71％产率)。LCMS(ESI,m/z):496[M+H]+。
(iii)4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶
在N2下，向50-mL 3颈圆底烧瓶中装入4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(750mg，3.69mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)、二氢吡喃(2.25mL，26.7mmol，7.10当量)、对甲苯磺酸吡啶鎓(50.0mg，0.199mmol，0.05当量)。将所得溶液在60℃处搅拌3h并在减压下浓缩。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/己烷(3/7)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体的所需产物4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(750mg，71％产率)。LCMS(ESI,m/z):287[M+H]+。
(iv)6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-胺
向8-mL小瓶中装入4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-2H,3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(74.3mg，0.259mmol，1.00当量)、(2-氨基乙基)二甲胺(22.8mg，0.259mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3.0mL)和三乙胺(57.7mg，0.571mmol，2.20当量)。将所得溶液在室温处搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱来纯化，得到呈无色固体的所需产物6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(55.0mg，62％产率)。LCMS(ESI,m/z):339[M+H]+。
(v)N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-6-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡啶-3-磺酰胺
在室温处在N2气氛下，向6-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺(90.0mg，0.182mmol，1.00当量)和6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(61.5mg，0.182mmol，1.00当量)在二噁烷(2mL)的搅拌溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(19.9mg，0.0270mmol，0.150当量)、碳酸铯(118mg，0.363mmol，2.00当量)、水(0.3mL)。将所得混合物在100℃处在N2气氛下搅拌3h。将粗产物通过反相柱色谱法使用以下条件(柱，柱：Agela C18柱，120g，流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：在45min内0％B至55％B；检测器：220nm)来纯化，得到呈棕黄色固体的N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-6-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡啶-3-磺酰胺(62.0mg，50％产率)。LCMS(ESI,m/z):672[M+H]+。
(vi)6-氨基-N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺
在0℃处在空气气氛下，向N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-6-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡啶-3-磺酰胺(30.0mg，0.0450mmol，1.00当量)的搅拌溶液中添加三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在25℃处在空气气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱：XSelect CSH制备型C18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相A：水(10mmoL/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内10B至30B；220nm；RT1：5.93；RT2；注射体积：ml；运行次数：；检测器，UV 254nm)来纯化，得到呈灰白色固体的6-氨基-N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺(1.9mg，9％产率)。LCMS(ESI,m/z):468[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(s,1H),11.03(s,1H),8.26-8.22(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.18-7.15(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.87(s,3H),6.43-6.40(m,1H),3.70-3.68(m,2H),2.50-2.48(m,2H),2.47(s,3H),2.25(s,6H)。
化合物17 5-氯-2-氟-N-(4-[4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例1中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(35.0mg，50％)。LCMS(ESI,m/z):531[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),8.24-8.21(d,J＝9.0Hz 2H),7.84-7.81(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.48-7.42(t,J＝9.0Hz,1H),5.46-5.38(m,1H),3.96-3.91(t,J＝9.0Hz,1H),3.37-3.32(m,3H),2.49(s,3H),0.99-0.97(d,J＝6.0Hz 6H)。
化合物18 N-[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-基]氨基)乙基]-N-甲基甲酰胺
(i)N-(2-[[6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]乙 基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在室温处在N2气氛下，向4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(100mg，0.348mmol，1.00当量)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(91.0mg，0.522mmol，1.50当量)在二氯甲烷(4mL)的搅拌溶液中滴加三甲胺(70.9mg，0.697mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温处在空气气氛下搅拌过夜。将所得溶液用20mL二氯甲烷稀释。将所得混合物用2×10ml水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。这得到130mg(83％)呈浅黄色固体的N-(2-[[6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。LCMS29(ESI,m/z):425[M+H]+。
(ii)N-[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在室温处在N2气氛下，向5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(151mg，0.367mmol，1.20当量)和N-(2-[[6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.306mmol，1.00当量)在二噁烷(2mL)的搅拌溶液中添加碳酸铯(199mg，0.612mmol，2.00当量)和水(0.30mL)，然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(38.5mg，0.0470mmol，0.180当量)。将所得混合物在100℃处在N2气氛下搅拌3h。将反应混合物冷却。滤出固体。将粗产物通过快速制备型HPLC使用以下条件(IntelFlash-1)(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水＝5/95，在30内增加至ACN/水＝56/44；检测器，220nm)来纯化。这得到140mg(64％)呈淡棕色固体的N-[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):674[M+H]+。
(iii)5-氯-2-氟-N-(4-(3-甲基-4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
在室温处在N2气氛下，向N-[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(140mg)在二氯甲烷(2mL)的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温处在空气气氛下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。直接使用残余物70.0mg 5-氯-2-氟-N-(4-(3-甲基-4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺。LCMS(ESI,m/z):490[M+H]+。
(iv)N-[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]氨基)乙基]-N-甲基甲酰胺
在室温处在空气气氛下，向5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-4-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺(70.00mg，0.163mmol，1.00当量)在NMP(2mL)的搅拌溶液中添加1,1,3-三氧代-1λ6,2-苯并噻唑-2-甲醛(34.5mg，0.163mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温处在N2气氛下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：XBridge制备型C18 OBD柱，19*150mm 5μm；流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内18B至38B；检测器：220nm)来纯化。这得到23.2mg(29％)呈固体的N-[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基]-N-甲基甲酰胺。LCMS(ESI,m/z):518[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),11.02(s,1H),11.13(s,1H),8.32-8.25(m,2H),8.01-7.84(m,3H),7.77-7.76(m,1H),7.52-7.48(m,2H),7.32-7.20(s,1H),3.79-3.73(m,2H),3.57-3.53(m,2H),2.98-2.80(m,3H),2.67(s,3H)。
化合物19 N-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)-4-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
(i)4-氯-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶-3-磺 酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入4-氯吡啶-3-磺酰氯(900.00mg，4.244mmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(929.92mg，4.244mmol，1.00当量)、DCM(15.00mL)、吡啶(671.48mg，8.488mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温处搅拌过夜。将所得溶液用50mL DCM稀释。将所得混合物用2×30ml盐水和1×30mL水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到含有乙酸乙酯/石油醚(0:100至20:80)的硅胶柱上。合并收集的级分并浓缩。这得到700mg(37.61％)呈灰白色固体的4-氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI,m/z):395[M+H]+。
(ii)4-(4-甲氧基吡啶-3-磺酰氨基)苯基硼酸
向25-mL圆底烧瓶中放入4-氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺(650.00mg，1.647mmol，1.00当量)、MeOH(3.00mL，0.094mmol，0.06当量)、CH3ONa(1.00mL)。将所得溶液在油浴中在70℃处搅拌过夜。将所得混合物浓缩。将所得溶液用10mL H2O稀释。将所得混合物用2×10ml DCM洗涤。用HCl(2mol/L)将溶液的pH值调节至2-3。将所得混合物用2×10mL EA洗涤。浓缩水层。这得到350mg(粗产物)呈淡黄色油状物的4-(4-甲氧基吡啶-3-磺酰氨基)苯基硼酸。LCMS(ESI,m/z):309[M+H]+。
(iii)N-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-4-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
向用N2惰性气氛吹扫并保持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入4-(4-甲氧基吡啶-3-磺酰氨基)苯基硼酸(NaNmg，0.649mmol，2.75当量，60％)、6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80.00mg，0.236mmol，1.00当量)、二噁烷(4.00mL)、Cs2CO3(230.78mg，0.708mmol，3.00当量)、水(1.00mL)、Pd(dppf)Cl2(17.28mg，0.024mmol，0.10当量)。将所得溶液在油浴中在100℃处搅拌40小时。将反应混合物用水浴冷却。将所得溶液和E08786-007用20mL水稀释。将所得混合物用2×20ml DCM洗涤。将所得混合物浓缩。用H2O(0.5％NH4HCO3)/ACN(90:10至10:90)在45分钟内将残余物施加到C18凝胶上。合并收集的级分并浓缩。这得到50mg(33.63％)的呈淡黄色油状物的N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-甲氧基吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI,m/z):567[M+H]+
(iv)N-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基)苯基)-4-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(50.00mg，0.088mmol，1.00当量)、IPA(5.00mL)、HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(5.00mL，0.073mmol，0.83当量)。将所得溶液在室温处搅拌3小时。将所得混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm*5μm，流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60ml/min；梯度：在7min内13％B至38％B；254/220nm；Rt：5.13min(通过lcms检测并收集)。将合并的级分冻干，得到呈白色固体的所需产物14.1mg。LCMS(ESI,m/z):483[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.55(d,J＝6.0Hz,1H),8.27-8.30(m,2H),7.21-7.24(m,3H),4.63(s,1H),4.06(s,3H),3.88(t,J＝6.7Hz,2H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),2.62(s,3H),2.40(s,7H)。
化合物20 N-[4-[4-([2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基]氨基)-5-甲基-7-(四氢 吡喃-2-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]苯基]吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(13.9mg)。LCMS(ESI,m/z):482[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.66-8.64(m,1H),8.27-8.22(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.25-7.21(m,2H),3.85-3.81(t,J＝6.6Hz 2H),3.69-3.65(t,J＝6.0Hz 2H),2.83-2.78(t,J＝6.0Hz2H),2.68-2.64(t,J＝6.0Hz 2H),2.58(s,3H),2.43(s,3H)。
化合物21N-[4-[4-([2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基]氨基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]吡啶-3-磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(41.2mg，60％产率)。LCMS(ESI,m/z):483[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.64(s,1H),8.93(s,1H),8.77-8.75(m,1H),8.25-8.23(m,2H),8.17-8.14(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.00-6.97(m,1H),4.45(s,1H),3.72-3.67(m,2H),3.50(t,J＝8.0Hz,2H),2.71-2.69(m,2H),2.55-2.52(m,2H),2.50(s,3H),2.33(s,3H)。
化合物22 5-氯-2-氟-N-[4-[4-([2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基]氨基)-3-甲 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(28.8mg，29％)。LCMS(ESI,m/z):534[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),13.00(s,1H),10.82(s,1H),8.24-8.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.84-7.82(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.48-7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.01-6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(s,1H),3.74-3.71(t,J＝4.0Hz,2H),3.53-3.50(t,J＝4.0Hz,2H),2.77-2.74(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(s,3H),2.33(s,3H)。
化合物23 N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(26.9mg，31％产率)。LCMS(ESI,m/z):453[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),11.15(s,1H),8.93(s,1H),8.77-8.75(m,1H),8.25-8.23(d,J＝8.0Hz,2H),8.17-8.14(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.01(t,J＝4.0Hz,1H),3.74-3.69(m,2H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(s,3H),2.29(s,6H)。
化合物24 N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(14.9mg，17.67％)。LCMS29(ESI,m/z):453[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),10.77(s,1H),8.72-8.70(m,1H),8.22-8.01(m,2H),8.07-8.01(m,3H),7.65-7.62(m,1H),7.23-7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.00-6.98(t,J＝4.0Hz,1H),3.72-3.67(m,2H),2.58-2.55(t,J＝8.0Hz,3H),2.52(s,2H),2.25(s,6H)。
化合物25 5-氯-2-氟-N-(4-(4-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-3-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
(i)3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1,3a,7,7a-四氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在室温处，向3-氨基-5-甲基-2H-吡唑-4-甲酰胺(1g，7.143mmol，1.0当量)在ACN(20mL)的搅拌混合物中添加4-硝基苯甲醛(2.15g，14.29mmol，2.0当量)和I2(3.63g，14.290mmol，2.0当量)。将所得混合物在90℃处搅拌4小时。将所得混合物在室温处冷却并过滤，将滤饼用ACN(2×100mL)洗涤并在IR灯下干燥，得到呈粉红色固体的3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇(900mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):272[M+H]+
(ii)4-氯-3-甲基-6-(4-硝基苯基)-3a,4,7,7a-四氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在室温处，向3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇(2g，7.35mmol，1.0当量)在SOCl2(17.50g，147mmol，20.0当量)的搅拌混合物中添加DMF(0.536g，7.35mmol，1.0当量)。将所得混合物在80℃处搅拌4小时。将所得混合物冷却并且在室温处用水(100mL)淬灭，并过滤，将滤饼用Et2O(2×100mL)洗涤并且在IR灯下干燥，得到呈黄色固体的4-氯-3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.6g，88％纯度，75.05％产率)。LCMS(ESI,m/z):290[M+H]+。
(iii)N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-胺
在室温处，向4-氯-3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg，1.034mmol，1.0当量)在DMF(5mL)的搅拌混合物中添加DIEA(668.5mg，5.172mmol，5.0当量)和1-异丙基氮杂环丁烷-3-胺(235mg，2.068mmol，2.0当量)。将所得混合物在50℃处搅拌2小时。然后将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱法纯化，得到化合物1-异丙基-N-[3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-胺160mg(93％纯度，白色固体)，产率46％。LCMS(ESI,m/z):368[M+H]+。
(iv)6-(4-氨基苯基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-胺
将1-异丙基-N-[3-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-胺(160mg，0.435mmol，1.0当量)和20％Pd/C(230mg，0.217mmol，0.5当量)在H2(5巴)气氛下溶解在DMF(5mL)中。将混合物在25℃处搅拌18小时。过滤所得混合物，在减压下去除滤液，得到N-[6-(4-氨基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-异丙基氮杂环丁烷-3-胺的白色固体粗产物(130mg，86.4％纯度，88.4％产率，白色固体)。LCMS(ESI,m/z):338[M+H]+
(v)5-氯-2-氟-N-(4-(4-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
将N-[6-(4-氨基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-异丙基氮杂环丁烷-3-胺(130mg，0.385mmol，1.0当量)和吡啶(30.8mg，0.385mmol，1.0当量)在无水DMF(1mL)中的溶液与氯(5-氯-2-氟苯基)亚甲基-λ6-磺酮(87.3mg，0.385mmol，1.0当量)在室温处搅拌24小时。将有机层用HCl水溶液(5％，10mL)和DCM(10mL)处理，经无水Na2SO4干燥，真空蒸发并通过HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm,10μm；流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在10min内18B至48B，220nm；RT1：9.60)纯化，得到5-氯-2-氟-N-(4-[4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基)苯磺酰胺(17.8mg，95.7％纯度，8.73％产率，黄色固体)。LCMS(ESI,m/z):530.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.70(dt,J＝8.8,3.4Hz,1H),7.44(dd,J＝10.9,7.5Hz,1H),7.17(dd,J＝15.9,6.9Hz,3H),4.77(q,J＝6.8Hz,1H),3.86(s,2H),2.98(s,2H),2.58(s,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,1H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H)。
化合物26 5-氯-2-氟-N-(4-(3-甲基-4-((2-吗啉代乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
(i)6-氯-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向50-mL圆底烧瓶中放入4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(150.00mg，0.739mmol，1.00当量)、DCM(15.00mL)、DIEA(286.46mg，2.216mmol，3当量)、N-氨基乙基吗啉(115.42mg，0.887mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温处搅拌16小时。将所得溶液用2×30mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。这得到200mg(82.10％)呈黄色固体的6-氯-3-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。LCMS(ES.m/z):297[M+H]+。
(ii)5-氯-2-氟-N-(4-(3-甲基-4-((2-吗啉代乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入6-氯-3-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200.00mg，0.674mmol，1.00当量)、二噁烷(16.00mL)、H2O(4.00mL)、5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(305.19mg，0.741mmol，1.10当量)、Cs2CO3(658.75mg，2.022mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(49.31mg，0.067mmol，0.1当量)。将所得溶液在100℃处搅拌3小时。将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，在烘箱中在减压下干燥并浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC使用以下条件(柱，硅胶C18(210g)；流动相A：水-10mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：50mL/min；梯度：55B至60B；254nm；)来纯化。将溶液浓缩。将固体用CH3CN(3mL×2)洗涤。通过过滤收集固体。这得到65.3mg(17.05％)呈淡棕色固体的5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-4-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.29(d,J＝9.0Hz,2H),7.86-7.89(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.21-7.32(m,3H),3.85-3.91(m,2H),3.70-3.73(m,4H),2.71-2.80(m,2H),2.67(s,7H)。LCMS(ES.m/z):546[M+H]+。
化合物27 N-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)-4-甲氧基吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(21.9mg，11.6％产率)。LCMS(ESI,m/z):483.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.27-8.18(m,2H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.29-7.17(m,3H),7.02(t,J＝5.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.72(q,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.52(s,3H)。2.29(s,6H)。
化合物28 5-氯-2-氟-N-(4-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为白色固体(37.6mg，32.16％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):13.6(s,1H),7.89-7.96(m,2H),7.69-7.23(m,1H),7.53-7.57(m,1H),7.25-7.34(m,2H),5.70(s,1H),3.61(s,1H),3.22(s,4H),2.48(s,3H),1.97-2.27(m,4H),1.25(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS(ES.m/z):577[M+H]+。
化合物29 5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
(i)(3S,4R)-4-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶- 1-甲酸叔丁酯
向50-mL圆底烧瓶中放入4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(100.00mg，0.493mmol，1.00当量)、(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(118.79mg，0.542mmol，1.10当量)、THF(10.00mL)。将所得溶液在室温处搅拌20min。然后在0℃处添加NaH(59.10mg，2.463mmol，5当量)。将所得溶液在室温处搅拌2小时。然后通过添加水淬灭反应物。将所得溶液用2×50mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得混合物用EtOAc洗涤。通过过滤收集固体。这得到110mg(52.10％)呈淡黄色固体的(3S,4R)-4-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ES.m/z):386[M+H]+。
(ii)(3S,4R)-4-((6-(4-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
向用N2惰性气氛吹扫并保持的40-mL密封管中放入(3S,4R)-4-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(100.00mg，0.259mmol，1.00当量)、二噁烷(8.00mL)、H2O(2.00mL)、5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(106.70mg，0.259mmol，1.00当量)、Cs2CO3(126.67mg，0.389mmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(37.93mg，0.052mmol，0.2当量)。将所得溶液在100℃处搅拌16小时。将所得混合物浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物。这得到150mg(72.90％)呈黄色固体的(3S,4R)-4-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ES.m/z):635[M+H]+。
(iii)5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
向50-mL圆底烧瓶中放入(3S,4R)-4-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(130.00mg，0.205mmol，1.00当量)、DCM(5.00mL)、HCl(4M于1,4-二噁烷中)(5.00mL，87.587mmol，427.88当量)。将所得溶液在室温处搅拌2小时。将所得混合物浓缩。固体通过制备型HPLC(柱：YMC-ActusTriart C18，30mm×150mm，5μm；流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25B至45B，254nm；RT1：6.73；RT2：注射体积：ml；运行次数：；)。这得到20.7mg(18.18％)呈白色固体的5-氯-2-氟-N-[4-(4-[[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.32(d,J＝9Hz,2H),7.86-7.89(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.22-7.30(m,3H),5.68-5.89(m,1H),5.08(s,1H),3.06-3.21(m,2H),2.79-3.02(m,2H),2.59(s,3H),2.04-3.01(m,2H).LCMS(ES.m/z):535[M+H]+。
化合物30 N-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为白色固体(41.6mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.98(d,J＝5.0Hz,1H),8.24-8.15(m,3H),8.10-7.99(m,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(t,J＝5.6Hz,1H),3.72(d,J＝6.3Hz,2H),2.66(t,J＝6.7Hz,2H),2.50(s,3H),2.31(s,6H)。LCMS(ES,m/z):521[M+H]+。
化合物31 N-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为白色固体(17.8mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),9.14(s,1H),8.48(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.3,5.1Hz,3H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(s,1H),3.72(d,J＝6.2Hz,2H),2.70(s,2H),2.50(s,3H),2.34(s,6H)。LCMS(ES,m/z):521[M+H]+。
化合物32 N-(4-(4-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例28中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(39.1mg，16.4％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):12.95(s,1H),10.63(s,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.69-7.63(m,1H),7.57(d,J＝3.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.7Hz,2H),7.03-6.99(m,1H),3.71(d,J＝5.7Hz,2H),2.82-2.78(m,2H),2.72-2.61(m,4H),2.53(s,3H),1.08(s,6H)。LCMS(ES.m/z):516[M+H]+。
化合物33 2,5-二氟-N-(4-(3-甲基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例28中所述的程序制备。所需产物为白色固体(60.0mg，99.4％纯度)。LCMS(ESI,m/z):514.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.29-8.13(m,2H),7.65(ddd,J＝8.0,5.4,3.1Hz,1H),7.56-7.38(m,2H),7.21-7.00(m,3H),3.77(q,J＝6.4Hz,2H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H),2.75(d,J＝6.3Hz,4H),2.53(s,3H),1.74(h,J＝3.0Hz,4H)。
化合物34 2,5-二氟-N-(4-(3-甲基-4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例8中所述的程序制备。所需产物为白色固体，得到呈TFA盐形式的所需产物(9.1mg，99.1％纯度)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),11.18(s,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.79-7.69(m,1H),7.56(dtd,J＝18.3,9.0,8.6,4.2Hz,2H),7.32-7.23(m,2H),5.71(s,1H),4.71(s,2H),4.41(s,2H),2.97(s,3H),2.58(s,3H),1.24(s,1H).)。LCMS(ESI,m/z):487.1[M+H]+。
化合物35 5-氯-2-氟-N-(4-(4-((2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨 基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
(i)(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(甲基氨基)乙-1-醇(1.10g，14.67mmol)、(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.54g，14.67mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.22g，29.34mmol)和AcOH(0.1mL)在CHCl3(40mL)中的混合物在室温处搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。这得到呈淡黄色油状物的(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(720mg，Y＝23％)，其直接用于下一步骤而无需任何进一步纯化。LCMS(ES,m/z):233[M+H]+。
(ii)2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)乙-1-醇
向(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(720mg，3.09mmol)在DCM(12mL)的溶液中添加TFA(4mL)。将所得混合物在室温处搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。这得到呈淡棕色油状物的2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)乙-1-醇(530mg粗产物，TFA盐形式)，其直接用于下一步骤而无需任何进一步纯化。LCMS(ES,m/z):133[M+H]+。
(iii)2-((2-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙基) (甲基)氨基)乙-1-醇
将4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg，0.99mmol)、2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)乙-1-醇(530mg粗产物，TFA盐形式)和DIPEA(1.67mL，9.99mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温处搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过反相色谱法使用以下条件(柱：Agela C18柱，120g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在20min内0B至100％B；254nm)来纯化。这得到呈淡黄色固体的2-((2-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙-1-醇(280mg，Y＝95％)。LCMS(ES,m/z):299[M+H]+。
(iv)5-氯-2-氟-N-(4-(4-((2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
将2-((2-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙-1-醇(100mg，0.33mmol)、5-氯-2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(204mg，0.50mmol)、碳酸铯(196mg，0.60mmol)和Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物脱气并用N2再填充三次，然后在100℃处在N2下搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤。将滤液通过制备型HPLC使用以下条件(柱：YMC-Actus Triart C18，30mm×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B；254nm；RT：5.12)来纯化。这得到呈白色固体的5-氯-2-氟-N-(4-(4-((2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(11.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(brs,1H),11.08(s,1H),9.36(s,1H),8.32-8.24(m,2H),7.86(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.52(t,J＝9.3Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),4.27-4.16(m,2H),3.80-3.50(m,4H),3.50-3.30(m,4H),3.20(dd,J＝13.1,5.7Hz,1H),2.89(d,J＝4.3Hz,3H),2.61(s,3H)。LCMS(ES,m/z):548[M+H]+-114。
化合物36 2,5-二氟-N-(3-甲基-4-(3-甲基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐形式的所需产物(40.6mg，99.6％纯度)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.56(s,1H),7.77-7.67(m,2H),7.58(dtt,J＝18.3,9.1,4.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.11-7.00(m,2H),3.84(d,J＝5.8Hz,2H),3.61(s,2H),3.41(t,J＝5.7Hz,2H),3.01(s,2H),2.59(s,3H),2.44(s,3H),1.90(s,2H),1.66(s,2H)。LCMS(ESI,m/z):528[M+H]+。
化合物37 5-氯-2-氟-N-(4-(3-甲基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐固体的所需产物(14.3mg，99.6％纯度)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.58(s,1H),8.34-8.24(m,2H),7.90-7.75(m,2H),7.53(t,J＝9.3Hz,1H),7.39-7.19(m,3H),3.95(d,J＝6.0Hz,2H),3.73-3.59(m,2H),3.54-3.40(m,2H),3.11(d,J＝9.6Hz,2H),2.57(s,3H),2.00(s,2H),1.90-1.73(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):530[M+H]+。
化合物38 5-氯-N-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐固体的所需产物(28.6mg，19％)。LCMS(ES.m/z):522[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.19-8.10(m,1H),8.09-8.06(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.68-7.53(m,2H),7.35-7.29(m,1H),4.16-4.12(m,2H),3.57-3.53(m,2H),2.98(s,6H),2.65(s,3H)。
化合物39 N-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺
(i)6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃处，向4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.0g，10.5mmol，1.0当量)和(2-氨基乙基)二甲胺(2.72g，21.1mmol，1.0当量)在无水THF(20mL)的溶液中添加DIEA(1.12g，10.5mmol，1.0当量)，并在室温处搅拌4h。将有机层用H2O(20mL)处理，用DCM(30mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到所需产物的粗产物(1.3g，93％纯度，淡黄色固体)。
(ii)N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯 基]-2,5-二氟苯磺酰胺
在氮气气氛下在室温处，向6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.3g，5.39mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(788.6mg，1.08mmol，0.2当量)和Cs2CO3(2.64mg，8.09mmol，1.5当量)在1.4-二噁烷(24mL)和H2O(6ml)的溶液中添加2,5-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(2.34g，5.93mmol，1.1当量)。将反应混合物用氮气吹扫3次，并在100℃处在氮气下搅拌12小时。将反应物冷却至室温，并用饱和1NHCl水溶液中和至pH 7～8，并用DCM(3*100mL)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。然后将粗产物通过HPLC色谱法纯化，得到所需产物(350.0mg，90％纯度，灰白色固体)。
(iii)N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基)苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺
向N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺(300.0mg，0.634mmol，1.0当量)在HOAc(10mL)的搅拌溶液中添加NIS(143mg，0.634mol，1.0当量)，将所得混合物在室温处搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩并用水(100mL)稀释。将残余物用NaOH水溶液(1M)酸化至pH＝7。将混合物用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱法纯化，得到所需产物(峰A：90mg，70％纯度，灰白色固体；峰B：120mg，55％纯度，灰白色固体)。
(iv)N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 2-基)苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺
在氮气气氛下在室温处，向N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺(120mg，0.2mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(43.9mg，0.06mmol，0.3当量)和K2CO3(55.2mg，0.4mmol，2当量)在二噁烷(4mL)和H2O(1ml)的溶液中添加2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(93mg，0.6mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫3次，并在100℃处在氮气下搅拌18h。将反应物冷却至室温，并用饱和1N HCl水溶液中和至pH 7～8，并用DCM(3*5mL)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。然后将粗产物通过反相色谱法(10mmol/LNH4HCO3/ACN)纯化，得到所需产物(75mg，50％纯度，灰白色固体)。
(v)N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2- 基)苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺
在室温处在H2气氛下，向N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺(75mg，0.15mmol，1.0当量)在CH3OH(5mL)和DMF(5mL)的溶液中添加Pd/C(32mg，0.03mmol，0.2当量)。将反应混合物用氮气吹扫3次，并在25℃处搅拌20h。将合并的有机相过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。然后将粗产物通过反相色谱法(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9min内9％B至39％B，39％B；波长：254nm；RT1(min)：7.58；运行次数：0)来纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物(24mg，96.5％纯度，白色固体)。LCMS(ESI,m/z):502[M-2TFA+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.49(s,1H),8.33-8.24(m,2H),7.76-7.49(m,3H),7.29-7.18(m,3H),3.97(d,J＝5.7Hz,2H),3.41(d,J＝5.7Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.88(d,J＝4.7Hz,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物40 N-(2-((6-(4-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-N-甲基甲酰胺
(i)(2-(N-甲基甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，11.478mmol)在甲酸乙酯(6mL，72.87mmol)中的悬浮液在60℃处搅拌3小时。将所得混合物冷却，真空浓缩。将残余物施加到含有0-3％MeOH/DCM的硅胶柱上。这得到呈黄色油状物的N-[2-(N-甲基甲酰氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.12g，Y＝82％)。LCMS(ESI,m/z):203[M+H]+。
(ii)N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲酰胺
向(2-(N-甲基甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.12g，10.50mmol)在DCM(30mL)的溶液中添加TFA(10mL)。将所得混合物在室温处搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。这得到呈淡棕色油状物的N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲酰胺(2.00g粗产物，TFA盐形式)，其直接用于下一步骤而无需任何进一步纯化。LCMS(ES,m/z):103[M+H]+
(iii)N-(2-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-N-甲基甲 酰胺
将4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.97g，9.54mmol)、N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲酰胺(2.00mg粗产物，TFA盐形式)和DIPEA(15.7mL，95.4mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温处搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过反相色谱法使用以下条件(柱：Agela C18柱，330g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在20min内0％B至100％B；254nm)来纯化。这得到呈淡黄色固体的N-(2-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-N-甲基甲酰胺(2.05g，Y＝73％)。LCMS(ES,m/z):269[M+H]+。
(iv)5-氯-2-氟-N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基) 苯基)苯磺酰胺
将5-氯-2-氟苯磺酰氯(97mg，0.429mmol)、吡啶(101mg，1.28mmol)和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂化环戊烷-2-基)苯胺(100mg，0.429mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温处搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物施加到含有乙酸乙酯/石油醚(1/3)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的5-氯-2-氟-N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(148mg，Y＝81％)。LCMS(ESI,m/z):424[M-1]-。
(v)N-(2-((6-(4-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-N-甲基甲酰胺
将5-氯-2-氟-N-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(80mg，0.194mmol)、N-[2-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基]-N-甲基甲酰胺(50mg，0.194mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15.83mg，0.019mmol)和Cs2CO3(126.63mg，0.389mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在100℃处在氮气下搅拌3小时。将反应混合物冷却，真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在13min内5％B至50％B；254nm；RT：7.55)来纯化。这得到呈白色固体的TFA盐形式的N-[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)-2-甲基苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基]-N-甲基甲酰胺(14.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(brs,1H),7.92-7.80(m,3H),7.75-7.73(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.11-7.04(m,2H),3.76-3.65(m,3H),3.64-3.59(m,2H),2.94-2.71(m,3H),2.67-2.58(m,2H),2.51-2.42(m,3H)。LCMS(ES,m/z):532[M+H]+-114。
化合物41 5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3S,4R)-3-氟-1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-3- 甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
(i)5-氯-2-氟-N-[4-(4-[[(3S,4R)-3-氟-1-异丙基哌啶-4-基]氧基]-3-甲基- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
向(3S,4R)-4-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟-1-异丙基哌啶(50mg，0.153mmol，按照实施例29中的程序制备)和(3S,4R)-4-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟-1-异丙基哌啶(50mg，0.153mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)和H2O(1.0mL)的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(13mg，0.015mmol)和Cs2CO3(100mg，0.306mmol)。将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次。将所得混合物在氮气下在100℃处搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤。将滤液通过制备型HPLC使用以下条件(柱：YMC-Actus Triart C18，30mm×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B；254nm；RT：5.12)来纯化。这得到呈白色固体的5-氯-2-氟-N-[4-(4-[[(3S,4R)-3-氟-1-异丙基哌啶-4-基]氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺三氟乙酸(11.3mg，Y＝11％，两种对映体的混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),11.18(s,1H),9.50-9.30(m,1H),8.40-8.35(m,2H),7.88-7.86(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.29-7.27(m,2H),5.85-5.45(m,2H),3.82-3.47(m,4H),2.68-2.66(m,2H),2.52-2.50(m,3H),2.33-2.32(m,1H),1.32(d,J＝6.24Hz,6H)。LCMS(ES,m/z):577[M+H]+-114。
化合物42 5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-3-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例29中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐形式的所需产物(40.2mg，99.5％纯度)。LCMS(ESI,m/z):521[M-TFA+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),11.21(s,1H),9.57(d,J＝112.0Hz,2H),8.41-8.32(m,2H),7.92-7.77(m,2H),7.53(t,J＝9.3Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),5.97(dtd,J＝20.4,7.9,3.7Hz,1H),5.82-5.56(m,1H),3.98(s,2H),3.76(s,2H),3.68(s,1H),3.43(t,J＝10.1Hz,1H),2.53(s,3H)。
化合物43 5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例29中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐形式的所需产物(30.8mg，23％)。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):7.87-7.81(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.14-7.07(m,2H),5.84-5.71(m,1H),5.43-5.27(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.62-3.46(m,2H),3.31-3.39(m,1H),2.59(s,6H),2.39(m,2H)。LCMS(ES.m/z):549[M+H]+。
化合物44(R)-5-氯-N-(4-(4-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例29中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐形式的所需产物(4.8mg，5％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):8.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.89-7.87(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.29-7.22(m,3H),5.99-5.96(m,1H),3.28-2.85(m,4H),2.59(s,3H),2.39-2.01(m,2H)。LCMS(ES.m/z):553[M+H]+。
化合物45 N-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐形式的所需产物(21.5mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.15(s,1H),11.1(s,1H),9.41-9.25(m,1H),8.26(d,J＝8.60Hz,2H),7.66-7.72(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.22(d,J＝8.60Hz,2H),3.42-3.32(m,2H),3.42-3.32(m,2H),2.54(s,3H),1.10(s,6H)。LCMS(ES.m/z):488.5[M+H]+。
化合物46 5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
在0℃处，向4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg，0.984mmol)和(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(218mg，0.984mmol)在无水DMF(2mL)的溶液中添加NaH(60mg，1.476mmol)，并在室温处搅拌2小时。将有机层用H2O(10mL)处理，用DCM(15mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物(3R,4S)-4-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，85％纯度，白色固体)。LCMS(ESI,m/z):386[M+H]+。
(i)(3R,4S)-4-((6-(4-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温处，向(3R,4S)-4-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.43mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(63.4mg，0.09mmol，0.2当量)和Cs2CO3(212mg，0.65mmol，1.5当量)在1.4-二噁烷(12mL)和H2O(3mL)的溶液中添加5-氯-2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(196mg，0.48mmol，1.1当量)。将反应混合物用氮气吹扫3次，并在氮气下在100℃处搅拌16小时。将反应物冷却至室温，并用1N HCl水溶液中和至pH 7～8，并用DCM(3*20mL)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。然后将粗产物通过反相色谱法(C18柱；流动相，MeCN/水，在18min内10％至36％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化，得到所需产物(130mg，48％纯度，淡棕色固体)。LCMS(ESI,m/z):635[M+H]+
(ii)5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺三氟乙酸
在25℃处，向(3R,4S)-4-((6-(4-((5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.204mmol)在ACN(2mL)的溶液中添加CF-3COOH(2mL)，并在室温处搅拌10小时。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物。然后将粗产物通过反相色谱法(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在9min内20％B至50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：7.38；运行次数：0)来纯化，得到5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺三氟乙酸(55.8mg，99.5％纯度，白色固体)。LCMS(ESI,m/z):535[M-TFA+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),9.11(s,1H),8.44-8.31(m,2H),7.93-7.72(m,2H),7.53(t,J＝9.3Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),6.07-5.71(m,1H),5.38(d,J＝48.2Hz,1H),3.71-3.47(m,2H),3.35-3.23(m,4H),2.58(s,3H),2.26(td,J＝15.9,15.0,4.8Hz,2H)。
化合物47 5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例46中所述的程序制备。获得呈淡粉红色TFA盐形式的所需产物(66.5mg，95.8％纯度)。LCMS(ESI,m/z):535[M-TFA+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),8.39-8.28(m,2H),7.89(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝9.3Hz,1H),7.35-7.23(m,2H),5.95-5.82(m,1H),5.30-5.02(m,1H),3.69-3.49(m,2H),3.27(d,J＝11.7Hz,4H),2.55(s,3H),2.39(s,1H),2.17-2.06(m,1H)。
化合物48 5-氯-2-氟-N-(4-{3-甲基-4-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基}苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例47中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐形式的所需产物(19.5mg，Y＝21％)。LCMS(ES.m/z):503[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.88-7.86(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.32-7.25(m,3H),6.11(d,J＝3.0Hz,1H),3.83-3.71(m,2H),3.59-3.55(m,2H),2.59-2.49(m,5H)。
化合物49 5-氯-N-(4-{4-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基}苯基)-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例47中所述的程序制备。得到呈灰白色TFA盐形式的所需产物(12.2mg，98.4％纯度)。LCMS(ESI,m/z):539[M-TFA+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),11.17(s,1H),10.08(s,1H),8.47-8.31(m,2H),7.98-7.73(m,2H),7.53(t,J＝9.3Hz,1H),7.29(dd,J＝9.8,3.0Hz,2H),6.34-6.07(m,1H),4.15-3.87(m,3H),3.78(dt,J＝13.5,2.8Hz,1H),2.56(s,3H)。
化合物50 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧 基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
(i)2-[(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟哌 啶-1-基]乙醇
向(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟哌啶(150mg，0.499mmol，1.0当量)和2-溴乙醇(311mg，2.495mmol，5.0当量)在无水DMF(2mL)的溶液中添加DIEA(257mg，1.996mmol，4.0当量)，并在室温处搅拌2小时。将有机层用H2O(20mL)处理，用DCM(20mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，硅胶；流动相，MeCN/水，在18min内10％至35％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化，得到纯化产物(120mg，93％纯度，白色固体)。LCMS(ESI,m/z):330[M+H]+。
(ii)5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
在氮气气氛下在室温处，向2-[(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟哌啶-1-基]乙醇(120mg，0.338mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(49.5mg，0.068mmol，0.2当量)和Cs2CO3(165mg，0.51mmol，1.5当量)在1.4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)的溶液中添加5-氯-2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(170mg，0.37mmol，1.1当量)。将反应混合物用氮气吹扫3次，并在氮气下在100℃处搅拌16小时。将反应物冷却至室温，并用饱和1N HCl水溶液中和至pH 7～8，并用DCM(3*20mL)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。然后将粗产物通过反相色谱法(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在13min内18％B至28％B，28％B；波长：254nm；RT1(min)：11.52；运行次数：0)来纯化，得到5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺；三氟乙酸(34.6mg，99.5％纯度，黄色固体)。LCMS(ESI,m/z):579[M-TFA+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.46-8.34(m,2H),7.91(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.9,4.2,2.7Hz,1H),7.41-7.26(m,3H),5.97(dt,J＝27.9,7.9Hz,1H),5.50(d,J＝48.0Hz,1H),4.22-3.40(m,8H),2.65(s,3H),2.54(d,J＝7.7Hz,2H)。
化合物51 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
(i)叔丁氧基[4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基] 甲醇
在0℃处，向4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg，1.404mmol，1.0当量)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(339mg，1.685mmol，1.2当量)在无水DMF(2mL)的溶液中添加NaH(84.22mg，2.106mmol，3.0当量)，并在室温处搅拌2小时。将有机层用H2O(10mL)处理，用DCM(15mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物叔丁氧基[4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]甲醇(230mg，75％纯度，橙色油)。LCMS(ESI,m/z):368[M+H]+。
(ii)4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)哌啶
向4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.470mmol，1.0当量)在ACN(3mL)的溶液中添加CF3COOH(3mL)，并在室温处搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物。然后将粗产物通过反相色谱法使用以下条件(C18柱；流动相，MeCN/水，在15min内10％至35％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化，得到所需产物(150mg，90％纯度，白色固体)。LCMS(ESI,m/z):268[M+H]+。
(iii)2-[4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]乙醇
向4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)哌啶(150mg，0.504mmol，1.0当量)和2-溴乙醇(315mg，2.520mmol，5.0当量)在无水DMF(2mL)的溶液中添加DIEA(260mg，2.016mmol，4.0当量)，并在室温处搅拌16小时。将有机层用H2O(20mL)处理，用DCM(20mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，硅胶；流动相，MeCN/水，在15min内10％至37％梯度；检测器，UV254nm)来纯化，得到纯化产物(130mg，94％纯度，白色固体)。LCMS(ESI,m/z):312[M+H]+。
(iv)5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
在氮气气氛下在室温处，向2-[4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)哌啶-1-基]乙醇(130mg，0.392mmol)、Pd(dppf)Cl2(57.3mg，0.078mmol)和Cs2CO3(127.7mg，0.392mmol)在1.4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)的溶液中添加硼酸(233mg，0.51mmol，1.3当量)。将反应混合物用氮气吹扫3次，并在氮气下在100℃处搅拌16小时。将反应物冷却至室温，并用1N HCl水溶液中和至pH 7～8，并用DCM(3*20mL)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。然后将粗产物通过反相色谱法(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在16min内20％B至25％B，25％B；波长：254nm；RT1(min)：12.55；)来纯化，得到所需产物(39.9mg，99.9％纯度，白色固体)。LCMS(ESI,m/z):561[M+H]+。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.43-8.32(m,2H),7.89(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),7.68-7.58(m,1H),7.30(dd,J＝14.3,8.8Hz,3H),5.98-5.57(m,1H),3.95(dd,J＝6.3,4.0Hz,2H),3.74(dd,J＝43.1,12.8Hz,2H),3.38(t,J＝5.3Hz,4H),2.70-2.12(m,7H)。
化合物52 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
该化合物根据实施例51中所述的程序制备。获得呈白色游离碱形式的所需产物(9.1mg，99.3％纯度，白色固体)。LCMS(ESI,m/z):547[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),8.34-8.21(m,2H),7.85(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.77-7.68(m,1H),7.46(t,J＝9.3Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),5.73(td,J＝6.8,3.3Hz,1H),4.58(s,1H),3.52(d,J＝7.0Hz,2H),3.16(dd,J＝11.3,6.3Hz,1H),2.98-2.85(m,2H),2.64(t,J＝6.1Hz,3H),2.47-2.35(m,4H),2.09-1.92(m,1H)。
化合物53 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
该化合物根据实施例47中所述的程序制备。获得呈白色TFA盐形式的所需产物(16.8mg，54％)。LCMS(ES.m/z):535[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):13.55(s,1H),9.28(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.89-7.78(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),5.87(s,1H),5.26-5.09(m,1H),3.70-3.27(m,4H),3.62(s,3H),2.27(s,2H),2.14-2.08(m,1H)。
化合物54 5-氯-N-[4-(4-{[(3S,4R)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
(i)(3S,4R)-4-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟哌啶- 1-甲酸叔丁酯
向50-mL圆底烧瓶中放入4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300.00mg，1.478mmol，1.00当量)、THF(15.00mL)、(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(323.98mg，1.478mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温处搅拌30min。然后在0℃处添加NaH(177.30mg，4.433mmol，3当量，60％)。将所得溶液在室温处搅拌2小时。将所得混合物浓缩。将固体用乙基醚洗涤。通过过滤收集固体。这得到280mg(44.20％)呈黄色固体的(3S,4R)-4-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ES.m/z):386[M+H]+。
(ii)(3S,4R)-4-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟哌啶 盐酸盐
向50-mL圆底烧瓶中放入(3S,4R)-4-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(280.00mg，0.726mmol，1.00当量)、DCM(6.00mL)、HCl(4M于1,4-二噁烷中)(6.00mL，105.105mmol，115.86当量)。将所得溶液在室温处搅拌2小时。将所得混合物浓缩。这得到200mg(76.99％)呈白色固体的所需化合物。LCMS(ES.m/z):286[M+H]+。
(iii)(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-乙基- 3-氟哌啶
将(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟哌啶盐酸盐(180mg，0.559mmol，1.00当量)、MeOH(6mL，148.193mmol，265.24当量)、乙醛(49.23mg，1.118mmol，2当量)、AcOH(33.55mg，0.559mmol，1.00当量)、H2O(0.5mL，27.754mmol，49.68当量)的溶液在室温处搅拌30min。添加NaBH3CN(70.22mg，1.118mmol，2当量)并将混合物在60℃处搅拌3h。然后将添加的NaBH3CN(70.22mg，1.118mmol，2当量)在60℃处搅拌16h。使混合物冷却至室温。将反应物用水淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 15:1)纯化，得到呈黄色油状物的所需产物(100mg，51.34％)。LCMS(ES.m/z):314[M+H]+。
(iv)5-氯-N-[4-(4-{[(3S,4R)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
将(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-乙基-3-氟哌啶(100mg，0.319mmol，1.00当量)、5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(144.33mg，0.351mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(46.64mg，0.064mmol，0.2当量)、Cs2CO3(155.77mg，0.479mmol，1.5当量)和Cs2CO3(155.77mg，0.479mmol，1.5当量)在二噁烷(4mL，47.216mmol，148.15当量)、H2O(1mL，55.508mmol，174.16当量)中的溶液在100℃处在氮气气氛下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将固体通过闪蒸使用以下条件(柱，C18(40g)；流动相A：水-10mMNH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度60B至65B；254nm)来纯化。然后将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9min内20％B至35％B，35％B；波长：254nm；RT1(min)：7.48；)来纯化，得到呈白色固体的所需产物(19.3mg，8.91％)。LCMS(ES.m/z):563[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.09-7.06(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.23-6.46(m,3H),4.92-5.13(m,1H),4.76-4.60(m,1H),3.21(d,J＝9.3Hz,1H),2.26-3.02(m,5H),1.79-1.64(m,5H),0.66-0.61(m,3H)。
化合物55 5-氯-2-氟-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基]苯基}苯磺酰胺
该化合物根据实施例47中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐形式的所需产物(3.4mg，8.29％)。LCMS(ES.m/z):517[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.49(s,1H),11.16(s,1H),8.67-8.41(m,2H),8.33(d,J＝9.0Hz,2H),7.82-7.78(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),5.74-5.71(m,1H),3.58-3.48(m,4H),2.59(s,3H),2.13-2.25(m,2H),1.96-2.05(m,2H)。
化合物56 5-氯-N-[4-(4-{[(3R,4S)-1-乙基-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-3-甲基- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例47中所述的程序制备。得到呈灰白色TFA盐形式的所需产物(20.9mg，9.41％)。LCMS(ES.m/z):549[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.40-8.37(m,2H),7.88-7.85(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.32-7.26(m,3H),6.16-6.10(m,1H),5.85-5.68(m,1H),3.65-4.23(m,4H),3.48-3.41(m,2H),2.61(s,3H),1.44-1.39(m,3H)。
化合物57 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3R,4S)-4-氟-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}- 3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
(i)(3R,4S)-3-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-4-氟-1-异 丙基吡咯烷
向(3R,4S)-3-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-4-氟吡咯烷盐酸盐(200mg，0.649mmol，1.00当量)在MeOH(10.00mL，246.97mmol，380.54当量)的溶液中添加丙酮(376.97mg，6.490mmol，10当量)，将混合物搅拌30min。添加NaBH3CN(81.58mg，1.298mmol，2当量)，并将混合物在室温处搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物通过闪蒸使用以下条件(柱，C18(80g)；流动相A：水-10mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：50mL/min；梯度48B至60B；254nm)来纯化，得到呈黄色油状物的所需产物(120mg，53.03％)。LCMS(ES.m/z):314[M+H]+。
(ii)5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3R,4S)-4-氟-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-3-甲 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
将(3R,4S)-3-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-4-氟-1-异丙基吡咯烷(120mg，0.382mmol，1.00当量)、5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(173.20mg，0.420mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(55.97mg，0.076mmol，0.2当量)和Cs2CO3(186.92mg，0.573mmol，1.5当量)在二噁烷(2.40mL，28.295mmol，74.07当量)、H2O(0.60mL，33.265mmol，87.08当量)中的溶液在氮气气氛下在100℃处搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩。将固体通过闪蒸使用以下条件(柱，C18(80g)；流动相A：水-10mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：50mL/min；梯度65B至72B；254nm)来纯化。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：Kinetex EVO C18柱，30×150，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9min内20％B至40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：6.78；运行次数：0)来纯化，得到呈灰白色固体的(26.1mg，10.00％)。LCMS(ES.m/z):563[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.88-7.85(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.31-7.25(m,3H),6.13-6.08(m,1H),5.84-5.66(m,1H),4.07-3.59(m,5H),2.59(s,3H),1.47-1.44(m,6H)。
化合物58 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3R,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-3- 甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。得到呈灰白色TFA盐形式的所需产物(14.3mg，Y＝6.95％)。LCMS(ES.m/z):535[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.88-7.85(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.32-7.26(m,3H),6.18-6.08(m,1H),5.86-5.68(m,1H),4.13-3.52(m,4H),3.07(s,3H),2.61(s,3H)。
化合物59 5-氯-N-[4-(4-{[(4R)-1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基]氧基}-3-甲基- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色TFA盐形式的所需产物(29.9mg，Y＝10.92％)LCMS(ES.m/z):581[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.89-7.86(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.31-7.25(m,3H),6.22-6.15(m,1H),3.94(s,2H),3.54-3.36(m,4H),2.62-2.51(m,5H),1.46-1.41(m,3H)。
化合物60 5-氯-N-[4-(4-{[(4R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基}-3-甲基- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色TFA盐形式的所需产物(16.3mg，12.55％)。LCMS(ES.m/z):567[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.39-8.36(m,2H),7.89-7.86(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.31-7.25(m,3H),6.19-6.12(m,1H),3.97-3.89(m,2H),3.53(s,2H),3.06(s,3H),2.62-2.52(m,5H)。
化合物61 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3R,4S)-4-氟-1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]氧 基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
该化合物根据实施例50中所述的程序制备。得到呈白色TFA盐形式的所需产物(12.7mg，7.22％)。LCMS(ES.m/z):565[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):8.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.88-7.86(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.31-7.26(m,3H),6.13-6.08(m,1H),5.82-5.69(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.93-3.78(m,4H),3.55-3.50(m,2H),2.61(s,3H)。
化合物62 N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-甲氧基吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色固体和TFA盐形式的所需产物(52.2mg，26.58％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):10.92(s,1H),9.94(s,1H),8.52(d,J＝5.7Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,2H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),5.67-5.94(m,1H),5.53-5.37(m,1H),3.91(s,3H),3.76-3.42(m,4H),2.87(s,3H),2.58(s,3H),2.48-2.19(m,2H)。LCMS(ES.m/z):528[M+H]+。
化合物63 N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色固体和TFA盐形式的所需产物(34.1mg，16.5％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):13.56(s,1H),11.15(s,1H),9.95(s,1H),9.03(d,J＝4.8Hz,2H),8.34-8.12(m,4H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),5.62-5.97(m,1H),5.53-5.29(m,1H),3.92-3.43(m,4H),2.95(s,3H),2.59(s,3H),2.47-2.23(m,2H)。LCMS(ES.m/z):566[M+H]+。
化合物64 5-氯-N-[4-(4-{[(3S,4R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶-4-基]氧基}- 3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
(i)(3S,4R)-3-氟哌啶-4-醇盐酸盐
向(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.561mmol，1.00当量)在DCM(15mL，235.951mmol，51.73当量)的溶液中添加HCl(4M于1,4-二噁烷中)(15mL，416.667mmol，91.36当量)并在室温处搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。这得到呈黄色固体的(3S,4R)-3-氟哌啶-4-醇盐酸盐(700mg，88.77％)。LCMS(ES.m/z):120[M+H-HCl]+。
(ii)(3S,4R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶-4-醇
将(3S,4R)-3-氟哌啶-4-醇盐酸盐(680.94mg，4.376mmol，1.4当量)、1,1-二氟-2-碘乙烷(600mg，3.126mmol，1.00当量)和NaHCO3(787.8mg，9.378mmol，3.00当量)在EtOH(20mL，344.271mmol，110.1当量)中的溶液在80℃处搅拌36h。通过过滤收集溶液。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物从DCM/MeOH(98％/2％)中重结晶，得到呈黄色油状物的(3S,4R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶-4-醇(30mg，4.72％)。LCMS(ES.m/z):184[M+H]+。
(iii)(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-(2,2- 二氟乙基)-3-氟哌啶
在0℃处，向(3S,4R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶-4-醇(30.0mg，0.164mmol，1.00当量)在THF(4.00mL，51.7mmol，315.6当量)的溶液中添加NaH(26.20mg，0.66mmol，4.00当量)。将混合物搅拌30min。添加4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(36.58mg，0.180mmol，1.10当量)，并使混合物温热至室温并在室温处搅拌16h。将反应物用水淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。将固体通过快速制备型HPLC使用以下条件下(柱，C18球形20μm-35μm 100A(40g)；流动相A：水-10mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：35mL/min；梯度：56B至67B；254nm)来纯化，得到呈白色固体的(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶(20mg，31.42％)。LCMS(ES.m/z):350[M+H]+。
(iv)5-氯-N-[4-(4-{[(3S,4R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶-4-基]氧基}-3-甲 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
将(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶(30mg，0.086mmol，1.00当量)、5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(38.84mg，0.095mmol，1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(12.55mg，0.017mmol，0.2当量)和Cs2CO3(41.92mg，0.129mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(3.00mL，34.05mmol，397.0当量)、H2O(0.75mL，41.63mmol，485.34当量)的混合物在氮气气氛下在100℃处搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩。将固体通过快速制备型HPLC使用以下条件下(柱，C18球形20μm-35μm 100A(40g)；流动相A：水-10mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：35mL/min；梯度：60B至68B；254nm)来纯化。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内34％B至55％B，55％B；波长：254nm；RT1(min)：6.58；)来纯化，得到呈灰白色固体的5-氯-N-[4-(4-{[(3S,4R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺；三氟乙酸(8.6mg，13.71％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):11.14(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.89-7.77(m,2H),7.46-7.58(m,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),6.03-6.49(m,1H),5.83-5.75(m,1H),5.14-4.92(m,1H),3.25-2.73(m,6H),2.59(s,3H),2.12-2.05(m,2H)。LCMS(ES.m/z):599[M+H]+。
化合物65 5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3S,4R)-3-氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)- 3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
(i)6-氯-4-(((3S,4R)-3-氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟哌啶盐酸盐(300mg，0.931mmol，1.00当量)、CD3I(134.98mg，0.931mmol，1当量)、DIEA(361mg，2.79mmol，3.00当量)在DMF(8.00mL，103.4mmol，111.0当量)中的溶液在室温处搅拌16h。将所得混合物用EtOAc(3×40mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。将固体通过快速制备型HPLC使用以下条件下(柱，C18球形20μm-35μm 100A(120g)；流动相A：水-10mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：50mL/min；梯度：49B至68B；254nm)来纯化，得到呈黄色固体的6-氯-4-(((3S,4R)-3-氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(120mg，38.31％)。LCMS(ES.m/z):303[M+H]+。
(ii)5-氯-2-氟-N-(4-(4-(((3S,4R)-3-氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-3-甲 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺
将(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟-1-(2H3)甲基哌啶(120mg，0.396mmol，1.00当量)、5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(179.5mg，0.436mmol，1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(58.00mg，0.079mmol，0.2当量)和Cs2CO3(193.7mg，0.59mmol，1.50当量)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1ml)中的混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩。将固体通过快速制备型HPLC使用以下条件下(柱，C18球形20μm-35μm 100A(80g)；流动相A：水-10mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：40B至51B；254nm)来纯化。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内23％B至43％B，43％B；波长：254nm；RT1(min)：4.93)来纯化，得到呈灰白色固体的5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-(2H3)甲基哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺；三氟乙酸(21.4mg，7.79％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):11.18(s,1H),10.02(s,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.95-7.78(m,2H),7.56-7.50(m,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),5.82-5.70(m,1H),5.53-5.28(m,1H),3.92-3.43(m,4H),2.59(s,3H),2.45-2.19(m,2H)。LCMS(ES.m/z):552[M+H]+。
化合物66 N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色固体和游离碱形式的所需产物(4.6mg，9.10％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.95(s,1H),9.96(s,1H),8.72(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.33-8.22(m,2H),8.20-7.96(m,2H),7.67(ddd,J＝7.2,4.7,1.6Hz,1H),7.46-7.28(m,3H),7.04(d,J＝51.1Hz,1H),5.81(s,1H),5.40(d,J＝48.0Hz,1H),3.51(s,3H),2.84(s,3H),2.52(s,3H),2.36-2.15(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):498[M+H]+，
化合物67 N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色固体和TFA盐形式的所需产物(4.6mg，9.10％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.95(s,1H),9.96(s,1H),8.72(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.33-8.22(m,2H),8.20-7.96(m,2H),7.67(ddd,J＝7.2,4.7,1.6Hz,1H),7.46-7.28(m,3H),7.04(d,J＝51.1Hz,1H),5.81(s,1H),5.40(d,J＝48.0Hz,1H),3.51(s,3H),2.84(s,3H),2.52(s,3H),2.36-2.15(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):498[M+H]+。
化合物67 N-[4-(4-{[(3R,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色固体和TFA盐形式的所需产物(47.7mg，20.44％)。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.92(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,2H),8.23(s,1H),7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),6.17-6.09(m,1H),5.85-5.68(m,1H),4.11-3.97(m,4H),3.07(s,3H),2.60(s,3H)。LCMS(ES.m/z):552[M+H]+。
化合物68 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基}-3-甲 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3-甲基苯基]苯磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色固体和TFA盐形式的所需产物(24.4mg，10.78％)。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):7.87-7.81(m,2H),7.66-7.61(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.13-7.07(m,2H),5.85-5.64(m,1H),5.48-5.22(m,1H),3.67(s,1H),3.69-3.48(m,2H),3.42-3.35(m,1H),2.96(s,3H),2.60(s,6H),2.53-2.38(m,2H)。LCMS(ES.m/z):563[M+H]+。
化合物69 5-氯-2-氟-N-[2-氟-4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]氧基}- 3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈灰白色固体和TFA盐形式的所需产物(23.5mg，17.17％)。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.26(d,J＝8.4Hz,1h),8.16-8.12(dd,J＝1.8&11.7Hz,1H),7.81-7.78(dd,J＝2.7&6Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.59-7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.29(t,J＝9.3Hz,1H),5.95-5.78(m,1H),5.43(d,J＝47.7Hz,1H),3.77(s,1H),3.79-3.59(m,2H),3.49-3.46(m,1H),3.00(s,3H),2.65(s,3H),2.53-2.42(m,2H)。LCMS(ES.m/z):567[M+H]+。
化合物70 N-[4-(4-{[(3R)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色固体和TFA盐形式的所需产物(6.3mg，5.49％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.91(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,2H),8.23(s,1H),7.90-7.89(m,1H),7.33-7.31(m,2H),6.19(d,J＝10.4Hz,1H),4.12(m,1H),3.87-3.84(m,3H),2.94(s,3H),2.63(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):570[M+H]+。
化合物71 5-氯-N-[4-(4-{[(4R)-3,3-二氟-1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧基}-3- 甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例51中所述的程序制备。得到呈白色固体和呈白色固体的TFA盐形式的所需产物(18.7mg，21.5％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):8.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.92-7.74(m,2H),7.51-7.40(m,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),5.98-5.95(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.40-4.27(m,2H),3.84-3.71(m,2H),3.24-2.77(m,4H),2.68(s,3H),2.23-2.19(m,1H),1.95-1.79(m,1H)。LCMS(ES.m/z):597[M+H]+。
化合物72 N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例51中所述的程序制备。得到呈灰白色固体的TFA盐形式的所需产物(34.5mg，17.58％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):12.95(s,1H),9.01(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,3H),8.07(d,J＝4.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.03-6.99(m,1H),4.50(s,1H),3.74-3.71(m,2H),3.57-3.49(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.68-2.59(m,2H),2.48(s,3H),2.39(s,3H)。LCMS(ES.m/z):551[M+H]+。
化合物73 N-[4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)苯基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺
(i)4-异丙氧基-2-甲基吡啶
向2-氯吡啶-4-醇(4.5g，34.738mmol，1.00当量)和K2CO3(9.60g，69.48mmol，2.00当量)在DMF(90mL，1163mmol，33.5当量)的搅拌混合物中滴加2-碘丙烷(8.86g，52.11mmol，1.50当量)并在60℃处搅拌16小时。将所得混合物用EA(100ml)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，硅胶；流动相，EA/PE，在30min内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈黄色油状物的4-异丙氧基-2-甲基吡啶(5g，95.19％)。LCMS(ESI,m/z):172[M+H]+。
(ii)2-(苄基硫基)-4-异丙氧基吡啶
向4-异丙氧基-2-甲基吡啶(5.00g，33.1mmol，1.00当量)和Cs2CO3(18.98g，58.27mmol，2.00当量)在DMF(100mL)的搅拌混合物中分批添加KF(1.69g，29.14mmol，1.00当量)和苄基硫醇(7.24g，58.27mmol，2.00当量)，并在60℃处搅拌16小时。将所得混合物用EA(500ml)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，在30min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈黄色油状物的2-(苄基硫基)-4-异丙氧基吡啶。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]+
(iii)双(4-异丙氧基吡啶-2-磺酰氯)
在室温处，向2-(苄基硫基)-4-异丙氧基吡啶(4g)在DCM(10mL)的搅拌混合物中分批添加HCl(20mL)和NaClO2(20mL)。搅拌2小时后，将所得混合物在减压下浓缩。可以通过LCMS检测所需产物。粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(ESI,m/z):236[M+H]+。
(iv)4-异丙氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺
在室温处，向双(4-异丙氧基吡啶-2-磺酰氯)(3.3g，7.001mmol，1.00当量)在DCM(10mL)的搅拌混合物中分批添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.53g，7.00mmol，1.00当量)和吡啶(0.55g，7.00mmol，1.00当量)，并搅拌4小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，在30min内10％至90％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈灰白色固体的4-异丙氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺(4.2g，86.05％)。LCMS(ESI,m/z):419[M+H]+。
(v)N-[4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺
向4-异丙氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺(180.6mg，0.43mmol，1.10当量)和6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.393mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(4mL，1.179mmol)和H2O(1mL)的溶液中添加Cs2CO3(191.87mg，0.590mmol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(57.45mg，0.079mmol，0.2当量)。在氮气气氛下在100℃处搅拌16小时后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，在30min内10％至90％梯度；40ml/min，检测器，UV 254nm)来纯化。将残余物通过制备型TLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至52％B，52％B；波长：254nm；RT1(min)：6.17；)来纯化，得到呈白色固体的N-[4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺(23.7mg，11.78％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),10.74(s,1H),8.47(d,J＝5.7Hz,1H),8.23-8.20(m,2H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),7.01(t,J＝5.6Hz,1H),4.84(p,J＝6.2Hz,1H),3.70(q,J＝6.4Hz,2H),2.56(t,J＝6.9Hz,2H),2.51-2.50(m,3H),2.24(s,6H),1.27(d,J＝6Hz,6H)。LCMS(ESI,m/z):511.15[M+H]+。
化合物74 N-[4-(4-{[3-(二甲基氨基)-2,2-二氟丙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
(i)N1-{6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
在室温处，向4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg，2.46mmol，1.00当量)和DIEA(1910mg，14.78mmol，6.00当量)在DCM(50mL)的搅拌混合物中滴加2,2-二氟丙烷-1,3-二胺二盐酸盐(450.7mg，2.46mmol，1.00当量)，并搅拌48小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，50ml/min，在30min内10％至90％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈棕黄色固体的N1-{6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺(400mg，58.70％)。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+。
(ii)6-氯-N-[3-(二甲基氨基)-2,2-二氟丙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温处，向N1-{6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；双(三氟乙酸)(288mg，0.571mmol，1.00当量)和DIEA(368.7mg，2.85mmol，5.00当量)在DMF(30mL)的搅拌混合物中滴加CH3I(161.98mg，1.14mmol，2.00当量)，并搅拌16小时。将水层用EA(300ml)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，50ml/min，在30min内10％至90％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈灰白色固体的6-氯-N-[3-(二甲基氨基)-2,2-二氟丙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(60mg，34.51％)。LCMS(ESI,m/z):305[M+H]+。
(iii)N-[4-(4-{[3-(二甲基氨基)-2,2-二氟丙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
向6-氯-N-[3-(二甲基氨基)-2,2-二氟丙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.098mmol，1.00当量)和N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺(46.37mg，0.108mmol，1.10当量)在1,4-二噁烷(1.5mL)和H2O(0.37mL)的溶液中添加Cs2CO3(48.11mg，0.147mmol，1.50当量)和Pd(dppf)Cl2(14.41mg，0.020mmol，0.20当量)。在氮气气氛下在100℃处搅拌16小时后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，40ml/min，在10min内10％至90％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。将残余物通过制备型TLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内22％B至42％B，42％B；波长：254nm；RT1(min)：5.43；)来纯化，得到呈白色固体的N-[4-(4-{[3-(二甲基氨基)-2,2-二氟丙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺(5.1mg，8.94％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.92(s,1H),8.25-8.13(m,3H),7.92(s,1H),7.22-7.08(m,3H),4.29-4.17(m,2H),2.82(t,J＝13.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.29(s,6H)。LCMS(ESI,m/z):571.10[M+H]+。
化合物75 5-氯-N-[4-(4-{[3-(二甲基氨基)-2,2-二氟丙基]氨基}-3-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例51中所述的程序制备。获得呈灰白色固体的所需产物(4.5mg，8.10％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.89(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.53-7.26(m,3H),4.36-4.32(m,2H),3.96-3.86(m,2H),2.89(s,6H),2.66(s,3H),1.37(s,1H)。LCMS(ESI,m/z):554.10[M+H-TFA]+。
化合物76 5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]乙基}氨 基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺
(i)N-{2-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在室温处，向N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g，8.61mmol，1.00当量)和K2CO3(3.57g，25.83mmol，3.00当量)在ACN(20mL)的搅拌混合物中滴加2,2-二甲基环氧乙烷(0.93g，12.91mmol，1.50当量)，并在回流下搅拌16小时。将所得混合物过滤，将滤饼用ACN(100ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。可以通过LCMS检测所需产物。LCMS(ESI,m/z):247[M+H]+。
(ii)1-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
在室温处，向N-{2-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.40g，1.00当量)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中滴加HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(10mL)，并搅拌6小时。将所得混合物在减压下浓缩。可以通过LCMS检测所需产物。LCMS(ESI,m/z):147[M+H]+。
(iii)1-{[2-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲基丙-2-醇
在室温处，向1-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(150mg，1.03mmol，1.00当量)和DIEA(397.7mg，3.08mmol，3.00当量)在THF(2mL)的搅拌溶液中分批添加4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(208.3mg，1.03mmol，1.00当量)，并搅拌3小时。将所得混合物在减压下浓缩。可以通过LCMS检测所需产物。LCMS(ESI,m/z):313[M+H]+
(iv)5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺
向1-{[2-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲基丙-2-醇(100mg，0.320mmol，1.00当量)和5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(197.4mg，0.48mmol，1.50当量)在1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1.00mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(46.78mg，0.064mmol，0.20当量)和Cs2CO3(156.2mg，0.480mmol，1.50当量)。在氮气气氛下在100℃处搅拌16小时后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，在30min内10％至90％梯度；检测器，UV 254nm，40ml/min)来纯化。将残余物用制备型TLC(柱：XSelect CSH制备型C18 OBD柱，19*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度:在7分钟内23％B至53％B，53％B；波长：254nm；RT1(min)：6.8；)来纯化，得到呈灰白色固体的5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺(3.9mg，2.09％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28-8.25(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.24-7.16(m,2H),3.82(t,J＝6.4Hz,2H),2.85-2.81(m,2H),2.65(s,3H),2.48(s,5H),1.17(s,6H)。LCMS(ESI,m/z):562.15[M+H]+。
化合物77 2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-5-甲氧基苯磺酰胺
该化合物根据实施例51中所述的程序制备。得到呈白色固体的所需产物(20.6mg，8.96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.34(s,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.39-7.20(m,6H),4.00(s,2H),3.78-3.69(m,5H),3.53-3.17(m,4H),2.90(d,J＝4.8Hz,3H),2.55(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):530.20[M+H]+。
化合物78 5-氯-2-氟-N-{2-氟-4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)- 3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺
该化合物根据实施例51中所述的程序制备。得到呈白色固体的所需产物(19.5mg，14.80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),7.35-7.21(m,2H),7.09(t,J＝5.2Hz,1H),3.86(d,J＝5.6Hz,2H),3.62(s,2H),3.11(s,2H),2.95(s,2H),2.65(s,3H),2.53(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):552.05[M+H]+。
化合物79 5-氯-2-氟-N-(2-氟-4-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)苯磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈灰白色固体的所需产物(10.8mg，8.37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.35-7.25(m,2H),5.63(s,1H),3.12(s,4H),2.69(s,3H),2.53(s,3H),2.20(s,2H),2.07(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):549.10[M+H]+。
化合物80 N-(4-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基)-4-甲氧基吡啶-2-磺酰胺
该化合物根据实施例57中所述的程序制备。获得呈白色固体的所需产物(12.7mg，7.30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.23-8.21(m,2H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.19(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),5.50(tt,J＝7.3,3.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.78-2.67(m,3H),2.08-2.03(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI,m/z):538.25[M+H]+。
化合物81
(i)2-((2-(6-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙醇
向50-mL圆底烧瓶中放入4,6-二氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(450.00mg，1.57mmol，1.00当量)、2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙醇(277.8mg，2.35mmol，1.50当量)、DCM(10.0mL)、TEA(317.2mg，3.13mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温处搅拌1夜。将所得混合物浓缩。将残余物施加到含有二氯甲烷/甲醇(100:0至85:15)的硅胶柱上。合并收集的级分并浓缩。这得到500mg(77.84％)呈无色油状物的2-[(2-[[6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]乙基)(甲基)氨基]乙醇。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]+。
(ii)4-(N-(5-氯-2-氟苯基)氨磺酰基)苯基硼酸
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[(2-[[6-氯-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]乙基)(甲基)氨基]乙醇(300.00mg，0.813mmol，1.00当量)、4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基硼酸(219.76mg，0.667mmol，0.82当量)、二噁烷(8.00mL)、H2O(2.00mL，0.111mmol，0.14当量)、Cs2CO3(529.98mg，1.627mmol，2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(119.02mg，0.163mmol，0.2当量)。将所得溶液在油浴中在90℃处搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将所得混合物浓缩。将所得溶液用50mL DCM稀释。将所得混合物用2×30ml盐水和1×30mL水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加到含有二氯甲烷/甲醇(100:0至10:90)的硅胶柱上。合并收集的级分并浓缩。这得到90mg(16.11％)呈无色油状物的5-氯-2-氟-N-[4-[4-([2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基]氨基)-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]苯磺酰胺。LCMS(ESI,m/z):618[M+H]+。
(iii)(2S)-2-((2-(6-(4-(5-氯-2-氟苯基磺酰氨基)苯基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯
向50-mL圆底烧瓶中放入5-氯-2-氟-N-[4-[4-([2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基]氨基)-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]苯磺酰胺(80.00mg，0.129mmol，1.00当量)、(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(30.93mg，0.142mmol，1.10当量)、DCM(8.00mL)、DCC(53.4mg，0.258mmol，2.00当量)、DMAP(15.81mg，0.129mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。将所得混合物浓缩。将粗产物(150mg)通过快速制备型HPLC使用以下条件(CombiFlash-1)(柱，C18硅胶；流动相，水(NH4HCO3 0.05％)/ACN＝80:20，在45分钟内增加至水(NH4HCO3 0.05％)/ACN＝30:70；检测器，220nm)来纯化。这得到15mg(12.76％)呈灰白色固体的2-[[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基](甲基)氨基]乙基(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸酯。LCMS(ESI,m/z):817[M+H]+。
(iv)(S)-2-((2-(6-(4-(5-氯-2-氟苯基磺酰氨基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基2-氨基-3-甲基丁酸酯
向25-mL圆底烧瓶中放入2-[[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基](甲基)氨基]乙基(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸酯(15.00mg，0.018mmol，1.00当量)、HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(2.00mL)、IPA(2.0ml)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。将所得混合物浓缩。将粗产物(30mg)用HPLC纯化。柱：XBridge制备型C18OBD柱，19*250mm*5μm，流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25ml/min；梯度：在7min内30％B至50％B；254/220nm；Rt：4.75min(通过lcms检测并收集)。得到13.6mg呈灰白色固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.57-8.49(m,4H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(s,1H),7.40-7.15(m,4H),4.72-4.44(m,2H),4.07(s,2H),3.90(s,2H),3.82-3.30(m,3H),2.98(s,3H),2.59(d,J＝1.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS(ESI,m/z):633[M+H-CF3COOH]+。
化合物82 2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基2,2-二甲基丙酸酯
在40℃处，向5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺(100mg，0.187mmol，1当量)在新戊酸(3mL)的搅拌混合物中滴加三甲基乙酸酐(69.76mg，0.374mmol，2.0当量)，并在120℃处搅拌6小时。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，可以在水中，在30min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，40ml/min)来纯化。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相canACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内27％B至47％B，47％B；波长：254nm；RT1(min)：4；运行次数：0)来纯化，得到呈白色固体的2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基2,2-二甲基丙酸酯(21.2mg，17.93％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24-8.21(m,2H),7.91-7.89(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.33-7.27(m,3H),4.33(t,J＝4.9Hz,2H),4.22(d,J＝6.1Hz,2H),3.64(s,4H),3.06(d,J＝1.6Hz,3H),2.70-2.65(m,3H),1.10(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):618.15[M+H]+。
化合物83 2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基3-甲基丁酸酯
在0℃处，向5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺(100mg，0.187mmol，1.00当量)在DMF(3mL)和Et3N(37.90mg，0.374mmol，2.00当量)的搅拌溶液中滴加新戊酰氯(24.84mg，0.206mmol，1.10当量)。将反应物在0℃处搅拌2小时。通过添加水淬灭反应物。将所得混合物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动B：ACN；流速：60ml/min，梯度：在7min内25％B至45％，波长254nm；RT4.57min)来纯化，得到呈白色固体的2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基3-甲基丁酸酯TFA盐(21.3mg)，纯度：98.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.71(s,1H),8.42-8.16(m,2H),8.05-7.68(m,2H),7.52(t,J＝9.3Hz,1H),7.39-7.18(m,3H),4.31(t,J＝5.1Hz,2H),4.00(s,2H),3.65-3.51(m,2H),2.95(s,3H),2.57(s,3H),2.06(d,J＝7.1Hz,2H),1.87(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.78(d,J＝6.6Hz,5H)。LCMS(ESI,m/z):618[M+H-CF3COOH]+。
化合物84 N-[4-(4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例38中所述的程序制备。所需产物为白色固体(23.6mg，7.84％)。LCMS(ES.m/z):522[M-TFA+H]+。1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm):8.19-8.16(m,1H),8.10-8.06(dd,J＝1.8&12Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.57(t,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.29(t,J＝9.3Hz,1H),4.16-4.13(t,J＝5.7Hz,2H),3.56-3.53(t,J＝5.7Hz,2H),2.98(s,6H),2.65(s,3H)。
化合物85 N-(2-氯-4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例38中所述的程序制备。所需产物为白色固体(4.56mg，46％)。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝522,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),9.75(s,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.94-7.08(m,1H),7.44-7.53(m,1H),7.32(q,J＝8.7,6.8Hz,3H),7.18(t,J＝5.8Hz,1H),5.76(s,2H),3.94(d,J＝6.2Hz,2H),3.17(s,1H),2.81(d,J＝5.8Hz,6H),2.55(d,J＝7.2Hz,3H)。
化合物86 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲基- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(516.3mg，30％产率)。LCMS(ESI,m/z):535[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),8.33-8.23(m,2H),7.86(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.8,4.1,2.7Hz,1H),7.48(t,J＝9.3Hz,1H),7.27-7.16(m,2H),4.73(t,J＝5.6Hz,2H),4.46(s,1H),3.51(t,J＝6.2Hz,2H),3.39(s,3H),2.97(t,J＝5.5Hz,2H),2.63(t,J＝6.2Hz,2H),2.49(s,3H),2.39(s,3H)。
化合物87 2-[[2-([6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基](甲基)氨基]乙基乙酸酯
该化合物根据实施例83中所述的程序制备。所需产物为白色固体(50.3mg，95.1％纯度)。LCMS(ESI,m/z):576+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),10.98(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.89-7.68(m,2H),7.49(t,J＝9.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(t,J＝5.6Hz,1H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),3.69(q,J＝6.4Hz,2H),2.69(dt,J＝8.4,4.6Hz,4H),2.55(s,3H),2.33(s,3H),1.94(s,3H)。
化合物88 2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙氧基膦酸
在室温处，向四氢呋喃(3mL)中添加5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺(200mg，0.375mmol，1.00当量)。在-40℃处，向上述混合物中滴加(二氯磷酰基)氧基膦酰二氯(0.16mL，0.636mmol，1.70当量)。将所得混合物在-40℃处再搅拌1小时。将残余物用NaHCO3碱化至pH 8。将残余物用AcOH酸化。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，19*250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在5min内12％B至28％B，28％B；波长：220nm；RT1(min)：4.58)来纯化，得到呈白色固体的2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙氧基膦酸(98.3mg，41.12％)。LCMS(ESI,m/z):614.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.07(s,1H),8.30-8.27(m,2H),7.87-7.77(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.29-7.22(m,3H),4.15-4.12(m,2H),4.00-3.98(m,2H),3.47(s,4H),2.93(s,3H),2.56(s,3H)。
化合物89 2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基2-甲基丙酸酯三氟乙酸
向5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺(1.4g，2.622mmol，1当量)在异丁酸(15mL，170.249mmol，64.94当量)的搅拌溶液中分批添加异丁酸酐(0.62g，3.933mmol，1.5当量)，并在120℃处搅拌16小时。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水(0.05％TFA)，在60min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，50ml/min)来纯化。这得到呈白色固体的2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基2-甲基丙酸酯三氟乙酸(1.0438g，54.39％)。LCMS(ESI,m/z):604.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.89(s,1H),8.30-8.28(m,2H),7.87-7.85(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.54 -7.50(m,1H),7.37(s,1H),7.25-7.23(m,2H),4.31(t,J＝5.1Hz,2H),4.01(s,2H),3.58-3.44(m,4H),2.96(s,3H),2.57(s,3H),2.48-2.39(m,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物90 2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基丙酸酯；双(三氟乙酸)
向双(5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺)(200mg，0.187mmol，1.00当量)的丙酸溶液(3mL)中添加丙酸酐(97.56mg，2.00当量)。将混合物在100℃处搅拌4小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将所得混合物用DMF(3ml)稀释。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18凝胶；流动相，MeCN/水(TFA 0.05％)，在40min内10％至90％梯度；检测器，UV 254nm和220nm)来纯化。这得到呈白色固体的所需产物2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基丙酸酯；双(三氟乙酸)(114.2mg，85.43％)。LCMS(ESI,m/z):590[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.83(s,1H),8.30-8.28(m,2H),7.87(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.80(m,1H),7.52(t,J＝9.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.28-7.22(m,2H),4.31(t,J＝5.1Hz,2H),4.01(m,2H),3.58-3.44(m,4H),2.95(s,3H),2.57(s,3H),2.22(q,J＝7.5Hz,2H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物91 2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基丁酸酯三氟乙酸
在室温处，向5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺(200mg，0.375mmol，1.00当量)在丁酸(3mL)的搅拌溶液中滴加丁酸酐(118.50mg，0.750mmol，2.00当量)，并在120℃处搅拌6小时。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水(0.05％TFA)，在30min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈白色固体的2-{[2-({6-[4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基](甲基)氨基}乙基丁酸酯三氟乙酸(176.6mg，63.04％)。LCMS(ESI,m/z):604.20[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.75(s,1H),8.30-8.27(m,2H),7.87-7.79(m,2H),7.52(t,J＝9.3Hz,1H),7.36-7.22(m,3H),4.32(t,J＝5.1Hz,2H),3.99(s,2H),2.93-2.85(m,3H),2.73(s,1H),2.57(s,3H),2.15(t,J＝7.4Hz,2H),1.48-1.35(m,2H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物92 5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶- 4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
(i)1-[(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟哌啶-1-基]-2-甲基丙-2-醇
将(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟哌啶盐酸盐(200mg，0.621mmol，1.00当量)、Cs2CO3(257.39mg，1.863mmol，3当量)在DMF(10mL)中的溶液在60℃处搅拌16h。通过过滤收集溶液。将固体通过快速制备型HPLC使用以下条件下(柱，C18球形20μm-35μm 100A(120g)；流动相A：水-10mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：50mL/min；梯度41B至48B；254nm)来纯化。这得到呈黄色油状物的1-[(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟哌啶-1-基]-2-甲基丙-2-醇(30mg，10.80％)。LCMS(ES.m/z):358[M+H]+。
(ii)5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺
将1-[(3S,4R)-4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氟哌啶-1-基]-2-甲基丙-2-醇(30mg，0.084mmol，1当量)、5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺(34.52mg，0.084mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(12.27mg，0.017mmol，0.20当量)、Cs2CO3(40.98mg，0.126mmol，1.50当量)在1,4-二噁烷(3mL)、H2O(0.75mL)中的溶液在100℃处在氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩。将固体通过快速制备型HPLC使用以下条件下(柱，C18球形20μm-35μm 100A(800g)；流动相A：水-10mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度50B至58B；254nm)来纯化。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC使用以下条件(柱：XBridge制备型OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9min内40％B至50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：5.85)来纯化。这得到呈白色固体的5-氯-2-氟-N-[4-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯磺酰胺(4.5mg，8.69％)。LCMS(ES.m/z):607[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):8.28-8.16(m,2H),7.81-7.88(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.18-7.06(m,2H),5.82-5.74(m,1H),5.09-4.86(m,1H),4.81(s,1H),4.18(s,2H),3.13-2.91(m,2H),2.75(s,3H),2.39(s,2H),2.08-1.91(m,2H),1.16(s,6H)。
化合物93 5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]乙基}氨基)-3- 甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺
(i)N-{2-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]乙基}氨基甲酸酯
向N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(433mg，1.93mmol，1.00当量)和2-(异丙基氨基)乙醇(199.3mg，1.93mmol，1.00当量)在ACN(15mL)的搅拌混合物中分批添加K2CO3(534.1mg，3.86mmol，2.00当量)，并在60℃处搅拌16小时。将残余物通过快速色谱法使用以下条件(柱，硅胶；流动相，DCM/MeOH，在30min内0％至10％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈灰白色固体的N-{2-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(100mg，21.01％)。LCMS(ESI,m/z):247[M+H]+。
(ii)2-[(2-氨基乙基)(异丙基)氨基]乙醇盐酸盐
在室温处，向N-{2-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.406mmol，1.00当量)在DCM(3mL)的搅拌溶液中滴加HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(3mL，98.74mmol，243.2当量)，并搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。这得到呈灰白色固体的2-((2-氨基乙基)(异丙基)氨基)乙-1-醇二盐酸盐(80mg，100％)。LCMS(ESI,m/z):147[M-2HCl+H]+。
(iii)5-氯-2-氟-N-{4-[4-({2-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为白色固体(50.3mg，95.1％纯度(3.2mg，11.78％)的白色固体)。LCMS(ESI,m/z):562.10[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.83-7.67(m,2H),7.47(t,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(m,1H),4.45(s,1H),3.63(q,J＝6.7,6.2Hz,2H),3.45(m,2H),3.07-2.96(m,1H),2.70(t,J＝6.9Hz,2H),2.55(m,4H),0.96(d,J＝6.5Hz,6H)
化合物94 5-氯-N-{4-[4-({2-[乙基(2-羟乙基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例93中所述的程序制备。所需产物为白色固体(22.1mg，19.64％)。LCMS(ES.m/z):548[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):12.93(s,1H),11.11(s,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.84-7.70(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.17-6.99(m,3H),4.48(s,1H),3.69-3.61(m,2H),3.51-3.47(m,2H),2.98-2.61(m,6H),2.53(s,3H),1.02-0.97(m,3H)。
化合物95 5-氯-2-氟-N-{4-[4-({3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]丙基}氨基)-3-甲 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为白色固体(3.7mg，3.88％)。LCMS(ES.m/z):548[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):12.86(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.81-7.74(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.49-7.29(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),4.52(s,1H),3.72-3.56(m,4H),2.68-2.59(m,4H),2.48(s,3H),2.25(s,3H),1.92-1.79(m,2H)。
化合物96 N-[4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基)-2-甲氧基苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。所需产物为灰白色固体(120.7mg，19.76％)。LCMS(ESI,m/z):518.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),7.94-7.82(m,2H),7.73-7.51(m,3H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(t,J＝5.7Hz,1H),3.77-3.71(m,2H),3.62(s,3H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H),2.53-2.50(s,3H),2.30-2.14(m,6H)。
化合物99 5-氯-N-{2-氯-4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-氟苯磺酰胺
(i)5-氯-N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
在室温处，向50-mL圆底烧瓶中放入2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1g，3.944mmol，1当量)、吡啶(467.99mg，5.916mmol，1.5当量)的DCM溶液(10mL)。将所得混合物在室温处搅拌6h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体的5-氯-N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺(1g，56.83％)。LCMS:(ES,m/z):[M-H]+＝446
(ii)2-[[2-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基](甲基)氨基]乙醇
向50-mL圆底烧瓶中放入4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(240.00mg，1.182mmol，1.00当量)、DCM(10.00mL)、DIEA(458.33mg，3.546mmol，3当量)、2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙醇(209.55mg，1.773mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温处搅拌16小时。将所得混合物浓缩。将固体用EA和MeOH(10/1)洗涤。通过过滤收集固体。这得到220mg(60.78％)呈白色固体的2-[[2-([6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基)乙基](甲基)氨基]乙醇。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝285
(iii)5-氯-N-{2-氯-4-[4-({2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-氟苯磺酰胺
将5-氯-N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺(300mg，0.672mmol，1当量)、Cs2CO3(328.65mg，1.008mmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(98.41mg，0.134mmol，0.2当量)在H2O(30.00mL，1664.127mmol，2476.38当量)和二噁烷(9.00mL，106.163mmol，157.98当量)中的溶液在室温处在氮气气氛下处理10min。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将残余物通过硅胶柱色谱法用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体的所需产物(138.8mg，35.37％)。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝568 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),9.59(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝4.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.13(d,J＝5.7Hz,1H),5.13(s,1H),3.93(q,J＝6.1Hz,2H),3.68(s,6H),3.15(d,J＝11.7Hz,2H),2.80(s,3H),2.54(s,3H)。
化合物100 N-[2-氯-4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺
(i)4-异丙氧基吡啶-2-磺酰氯
在室温处，向100mL圆底烧瓶中添加2-(苄基硫基)-4-异丙氧基吡啶(1g，3.855mmol，1当量)、HCl(5mL，164.564mmol)和NaClO2(15mL，8％)的DCM溶液(20mL，314.612mmol)。将所得混合物在室温处搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。得到呈黄色油状物的4-异丙氧基吡啶-2-磺酰氯(1g，93.54％)。LCMS:(ES,m/z):[M-H]+＝236
(ii)N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺
在室温处，向50mL圆底烧瓶中添加4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-甲基哌啶(1g，3.549mmol，1当量)、5-氯-N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺(1.58g，3.542mmol，1.00当量)和吡啶(0.42g，5.324mmol，1.5当量)的DCM溶液(15mL，235.959mmol，66.48当量)。将所得混合物在室温处搅拌4h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EA(10:1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体的N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺(600mg，26.55％)。CMS:(ES,m/z):[M+H]+＝453
(iii)6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向100-mL圆底烧瓶中放入4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.00g，4.925mmol，1.00当量)、DCM(30.00mL)、(2-氨基乙基)二甲胺(521.03mg，5.910mmol，1.2当量)、DIEA(1.90g，14.701mmol，2.98当量)。将所得溶液在室温处搅拌3小时。将所得混合物浓缩。将固体用乙醚洗涤。通过过滤收集固体。这得到1.2g(86.08％)呈白色固体的6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝255
(iv)N-[2-氯-4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺
将6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.963mmol，1当量)、N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺(888.74mg，1.963mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(287.26mg，0.393mmol，0.2当量)、Cs2CO3(959.34mg，2.945mmol，1.5当量)在二噁烷(10mL)和H2O(3mL)中的溶液在室温处在氮气气氛下处理10min。将所得混合物在氮气气氛下在100℃处搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱来纯化，得到呈棕色固体的所需产物(129.9mg，11.44％)。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝5451H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.18(s,1H),8.13-8.43(d,J＝5.6Hz,3H),,7.25-7.47(d,J＝8.6Hz,3H),7.11(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.79(p,J＝6.0Hz,1H),3.91(q,J＝6.1Hz,2H),3.18(t,J＝6.4Hz,2H),2.70(s,4H),2.57(s,2H),1.92(s,4H),1.26(dd,J＝14.0,6.5Hz,6H),0.90(t,J＝7.0Hz,1H)。
化合物101 5-氯-N-(2-氯-4-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-2-氟苯磺酰胺
(i)4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-甲基哌啶
在0℃处，向50mL圆底烧瓶中添加4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg，2.463mmol，1当量)、1-甲基-4-哌啶醇(0.28g，2.463mmol，1当量)的THF溶液(10mL)并添加NaH(0.09g，3.695mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温处搅拌4h。通过在室温处添加水(10mL)淬灭反应物。将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EA(5:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体的4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-甲基哌啶(300mg，43.24％)。LCMS:(ES,m/z):[M-H]+＝282
(ii)5-氯-N-(2-氯-4-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-2-氟苯磺酰胺
将4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-甲基哌啶(400mg，1.420mmol，1当量)、5-氯-N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺(633.38mg，1.420mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(207.77mg，0.284mmol，0.2当量)、Cs2CO3(693.87mg，2.130mmol，1.5当量)在H2O(3mL)和二噁烷(12ml)中的溶液在室温处在氮气气氛下处理10min。将所得混合物在氮气气氛下在100℃处搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体的所需产物(113.4mg，14.05％)。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝565,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),9.56(s,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.71(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.52(dt,J＝8.7,3.4Hz,1H),7.23-7.35(m,2H),5.64(s,1H),3.39(s,4H),3.17(d,J＝4.0Hz,3H),2.79(s,3H),2.53(s,3H),2.26(s,2H),2.12(s,2H)。
化合物102 N-(2-氯-4-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基}苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺
在100℃处在N2气氛下，向4-({6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-甲基哌啶(0.5g，1.775mmol，1当量)和N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺(0.84g，1.953mmol，1.1当量)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)的搅拌混合物中分批添加Cs2CO3(0.87g，2.662mmol，1.5当量)和Pd(dppf)cl2(0.26g，0.355mmol，0.2当量)持续16h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，硅胶；流动相，MeOH/DCM，在30min内0％至15％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈灰白色固体的N-(2-氯-4-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺(0.2104g，21.23％)。LCMS(ESI,m/z):549[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),9.60(s,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.1,5.4,2.9Hz,1H),7.29(dq,J＝8.1,2.9,1.7Hz,3H),5.63(s,1H),3.21(s,4H),2.76(s,3H),2.53(s,3H),2.16(d,J＝48.7Hz,4H)。
化合物103 N-[2-氯-4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺
(i)吡啶-2-磺酰氯
在0℃处，向2-吡啶硫醇(0.5g，4.498mmol，1当量)在DCM(5mL，78.653mmol，17.49当量)的搅拌混合物中分批添加HCl(10mL，329.128mmol，73.17当量)和NaOCl(10mL，147.770mmol，32.85当量)。将水层用H2O(10ml×3)和DCM(10ml×3)萃取。将所得混合物在减压下浓缩。这得到呈黄色油状物的吡啶-2-磺酰氯(0.4g，30.04％)。LCMS(ESI,m/z):178[M+H]+。
(ii)N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺
在室温处，向吡啶-2-磺酰氯(0.4g，2.252mmol，1当量)和2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.57g，2.252mmol，1当量)在DCM(4mL，62.922mmol，27.94当量)的搅拌混合物中分批添加吡啶(0.53g，6.756mmol，3当量)。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，硅胶；流动相，PE/EA，在30min内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm)来纯化。这得到呈灰白色固体的N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺(0.2g，15.34％)。LCMS(ESI,m/z):395[M+H]+。
(iii)N-[2-氯-4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺
在100℃处在N2气氛下，向6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.15g，0.589mmol，1当量)和N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-2-磺酰胺(0.26g，0.648mmol，1.1当量)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)的搅拌混合物中分批添加Cs2CO3(0.29g，0.883mmol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(0.09g，0.118mmol，0.2当量)过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法使用以下条件(柱，硅胶；流动相，MeOH/DCM，在30min内0％至15％梯度；检测器，UV254nm)来纯化。这得到呈灰白色固体的所需产物(0.0389g，13.28％)。LCMS(ESI,m/z):553[M+H]+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),9.86(s,1H),8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-7.77(m,3H),7.59-7.40(m,2H),7.14(t,J＝5.7Hz,1H),3.84(q,J＝6.2Hz,2H),3.02(t,J＝6.5Hz,2H),2.57(d,J＝15.7Hz,9H)。
化合物107 N-[2-氯-4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-甲氧基吡啶-2-磺酰胺；三氟乙酸
该化合物根据类似于化合物84的合成的程序制备。得到呈灰白色固体的所需产物(51.4mg，16.59％)。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝517.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),10.34(s,1H),9.56(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(q,J＝5.7Hz,1H),7.27(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),3.99(q,J＝5.9Hz,2H),3.91(s,2H),2.89(d,J＝4.4Hz,6H),2.58(s,3H)。
化合物111 5-氯-N-[2-氯-4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据类似于化合物84的合成的程序制备。获得呈白色固体的所需产物(0.0328g，12.83％)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.76-7.45(m,2H),7.32-7.02(m,3H),3.91(d,J＝5.9Hz,2H),2.85-2.67(m,6H),2.54(s,5H)。
化合物112 N-[2-氯-4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)苯基]-4-甲基吡啶-2-磺酰胺；三氟乙酸
该化合物根据类似于化合物84的合成的程序制备。得到呈灰白色固体的所需产物(32.2mg，10.62％)。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+＝5011H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),10.28(s,1H),9.47(s,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.90(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(p,J＝5.5,4.9Hz,1H),3.98(q,J＝5.9Hz,2H),3.42(q,J＝5.7Hz,2H),2.89(d,J＝4.2Hz,6H),2.58(s,3H),2.41(s,3H)。
化合物126 2,5-二氟-N-(2-氟-4-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)苯磺酰胺
该化合物根据类似于化合物102的合成的程序制备。获得呈黄色固体的所需产物(0.4049g，42.11％)。LCMS(ESI,m/z):533[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),9.95(s,1H),8.10-7.61(m,2H),7.65-7.04(m,5H),5.71(d,J＝36.7Hz,1H),3.21-3.09(m,4H),2.73(s,3H),2.42(s,3H),2.16(d,J＝44.1Hz,4H)。
化合物154 5-氯-N-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-2-氟苯磺酰胺
该化合物根据实施例9中所述的程序制备。得到呈灰白色固体的所需产物(5mg，4.9％)。LCMS(ESI,m/z):519.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),8.26(d,J＝8.60,2H),7.87-7.73(m,2H),7.50(s,1H),7.23(d J＝8.79Hz,2H),4.19(m,2H),3.46-3.40(m,2H),3.38(s,3H),2.85(d,J＝4.49Hz,6H),2.59(s,3H)。
化合物156 N-[2-氯-4-(4-{[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基}-3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-2,5-二氟苯磺酰胺盐酸盐
该化合物根据类似于化合物29的合成的程序制备。得到呈灰白色固体的所需产物(0.2211g，77.66％)LCMS(ESI,m/z):553[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),10.81(s,1H),9.30(s,1H),8.78(s,1H),8.46-8.27(m,2H),7.72-7.44(m,4H),5.90(dd,J＝26.8,9.3Hz,1H),5.46(s,1H),3.67(s,4H),2.56(s,3H)2.21(s,2H)。
化合物127-155和157-174根据与本文所述的其他程序类似的程序制备。
表A.化合物的列表
生物活性
●SGK1测定
合成的化合物抑制SGK-1的能力在酶测定中通过测定它们对分离的SGK1酶催化磷酸从ATP转移到标记的底物肽中的丝氨酸/苏氨酸残基的能力的作用来评估，并且在细胞测定中通过使用NanoBRET靶结合测定试剂盒来评估。
酶活性测定.通过测定化合物抑制分离的酶将磷酸从ATP转移到荧光素标记的底物肽FLPeptide 6(PerkinElmer,Waltham,USA,目录号：760350)中的丝氨酸/苏氨酸残基的能力来测试化合物的SGK-1活性。通过将15μL含有(以mM计)10 MgCl2、0.010％Brij-35、2DTT、0.05％BSA、1 EGTA、50 HEPE(pH7.5)和0.665nM SGK的溶液1添加到5μL含有10 MgCl2、0.010％Brij-35、2 DTT、0.05％BSA、1 EGTA、50 HEPES(pH7.5)、6μM FLPeptide和80μM ATP的溶液2中来引发酶促反应。在室温处温育该板90min后，添加75μL终止缓冲液(含有0.5MEDTA)以终止反应。使用EZ读取器分析样品。为了测定化合物剂量反应，将在DMSO中制备的化合物的储备溶液稀释并以10点、三倍稀释系列一式两份地进行测试，从10μM最终浓度开始。
细胞酶活性测定.使用SGK1 NanoBRETTM靶结合(TE)细胞内激酶测定试剂盒来测定细胞SGK1-激酶活性。BRET方法依赖于光信号的发射，该光信号的发射取决于荧光素酶缀合的靶蛋白和荧光标记的示踪分子的空间接近性。因此，竞争性抑制剂对示踪剂的置换减弱了明显的BRET信号。将在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中培养的HEK293细胞用9μg/mL载体DNA和1μg/mL SGK1-NanoLuc融合载体转染，并将liplid:DNA复合物与1:20(v:v)细胞悬浮液混合。将转染的细胞以2000个细胞/100μL/孔接种在96孔板中并温育过夜。过夜温育后，每孔添加5μL 20×NanoBRET示踪剂(最终0.5μM)，随后每孔添加10μL 10×cpd溶液，在37℃、5％CO2处温育2小时。然后每孔添加50μL 3×完全底物溶液，并在室温处平衡15min-30min后使用Synergy 4读板仪读取发光信号。
表B.抑制SGK-1活性的IC50值
●溶解度
用于制备FeSSIF缓冲液的缓冲液通过将4.040g NaOH、8.650g冰醋酸和11.874gNaCl溶解在约900mL超纯水中来制备，并用1N NaOH或1N HCl将溶液的pH调节至5.0。然后在室温处用超纯水将溶液稀释至1000mL。将11.200gFaSSIF、FeSSIF和FaSSGF粉末添加到约500mL缓冲液中。搅拌直至粉末完全溶解。然后在室温处用缓冲液将溶液稀释至1000mL。在室温处48小时内和在37℃处24小时内即可使用。
储备溶液的制备在DMSO中以10mM的浓度制备测试化合物和对照化合物孕酮的储备溶液。
溶解度测定的程序将30μL每种样品的储备溶液(10mM)依次放入其合适的96孔支架中，将970μL FeSSIF或pH 7.4的PBS添加到无盖溶解度样品板的每个小瓶中。该测定重复进行两次。将一根搅拌棒添加到每个小瓶中，并使用模制的PTFE/有机硅塞密封。然后将溶解度样品板转移到Eppendorf Thermomixer Comfort板振荡器中，并在25℃处以1100RPM振荡2小时。在2小时完成后，移除塞子并使用大磁体移除搅拌棒，将来自溶解度样品板的样品转移到滤板中。使用Vacuum Manifold过滤所有样品。从滤液中取出5μL等分试样，随后添加5μL DMSO和490μL H2O和乙腈的混合物。根据溶解度值和LC-MS信号响应来改变稀释因子。
3μM标准品(STD)的制备将15μL从10mM DMSO STD板转移到剩余的空板中，并然后向该板中添加485μL DMSO以具有300μM的STD浓度。将5μL DMSO STD从300μM DMSO STD板转移到剩余的空板中，并然后将5μL FeSSIF或PBS pH 7.4和490μL H2O和乙腈的混合物添加到该板中以具有3μM的最终STD浓度。标准样品的浓度根据LC-MS信号响应而改变。
样品分析的程序将板置于孔板自动取样器中。通过LC-MS/MS分析(LC系统：Shimadzu，MS分析：具有ESI界面的来自AB Inc(Canada)的Triple QuadTM,5500仪器，方法：温度40℃，注射体积：1μL或2μL，柱：XSelect Hss T3 2.5μm(2.1×50mm)柱XP，流动相：0.1％甲酸/水(A)和0.1％甲酸/乙腈(B)并且洗脱速率：1.0mL/min)来评估样品。
数据分析使用Microsoft Excel进行所有计算。使用与质谱峰鉴定和定量结合的LC，相对于已知浓度的标准分析并定量滤液。测试化合物和对照化合物的溶解度值如下计算：
排除不在指定限度内的化合物的任何值并重复该实验。
表C.化合物的溶解度
●激酶选择性
使用KinaseSeekerTM测定，针对10μM的50-激酶混合组对以下化合物进行概况分析。
混合的激酶组：
AKT1、AKT2、AKT3、PDK1/PDPK1、PKA/PRKACA、PKC-ε/PRKCE、PKG1/PRKG1、PKX/PRKX、RPS6KA3/RSK2、RPS6KA4/MSK2、YANK2、AMPK-α1/AMPK、CAMK1D、CAMK2D、DAPK3、MARK1、MARK2、PIM1、SNF1LK/SIK1、SNF1LK2/SIK2/QIK、CLK2、CDK5、p38-α/MAPK14、AAK1、AURKA、AURKB、AURKC、PLK4、SLK、TAOK1、YSK1、ABL1、DDR1、EPHA5、EPHB2、FLT1/VEGFR1、FLT3、HCK、IGF1R、ITK、KIT、MUSK、PDGFRB、PTK2B/PYK2、SRC、TNK1、VEGFR2/KDR/FLK1、ACVR2A/ACVR2、MLK2/MAP3K10、MLK3/MAP3K11。
测定设计KinaseSeeker为同质竞争结合测定，其中通过发光信号的变化来测量抑制剂对活性位点依赖性探针的置换。发光读数转化为具有低背景和来自测试化合物的最小干扰的高度灵敏和稳健的测定。
测定方法将10mM化合物的储备液在DMSO中稀释至250μM的浓度。在开始概况分析活动之前，评估了化合物对分裂萤光素酶的假阳性。然后针对激酶中的每一者一式两份地筛选该化合物。对于激酶测定，使用无细胞系统(细胞裂解物)在30℃处将每种Cfluc-激酶与Fos-Nfluc一起翻译90min。将含有1μLDMSO(无抑制剂对照)或化合物在DMSO中的溶液(10μM最终浓度)的24μL裂解物的等分试样在激酶特异性探针的存在下在室温处温育2小时。将80μL萤光素测定试剂添加到每种溶液中，并立即在光度计上测定发光。
将所有激酶的概况分析数据以抑制％对所概况分析的激酶作图。还产生了代表化合物对激酶的作用的热图。
表D.化合物的激酶选择性
●hERG
细胞系和细胞培养物hERG稳定表达的HEK 293细胞系(目录号K1236)购自Invitrogen。将细胞培养在85％DMEM、10％透析的FBS、0.1mM NEAA、25mM HEPES、100U/mL青霉素-链霉素和5μg/mL杀稻瘟菌素(Blasticidin)和400μg/mL遗传霉素(Geneticin)中。使用TrypLETMExpress每周分裂细胞约三次，并维持40％至80％汇合度。在测定前，将细胞以5×105个细胞/每6cm细胞培养皿转移到盖玻片上，并用1μg/mL的强力霉素诱导48小时。
溶液制剂细胞外溶液(以mM计)：132 NaCl、4 KCl、3 CaCl2、0.5 MgCl2、11.1葡萄糖和10 HEPES(用NaOH将pH调节至7.35)。细胞间溶液(以mM计)：140 KCl、2 MgCl2、10 EGTA、10 HEPES和5 MgATP(用KOH将pH调节至7.35)
测试化合物的工作溶液制备根据SOP-ADMET-MAN-007，最初在DMSO中以10mM的最终浓度制备作为储备溶液的测试化合物。然后将每种化合物的储备溶液用DMSO以1:3的比例连续稀释以制备包括3.33mM、1.11mM和0.37mM的另外3种中间溶液。在hERG测定之前，通过使用细胞外溶液将10mM、3.33mM、1.11mM和0.37mM中间溶液稀释1000倍来制备工作溶液，使得工作溶液的最终浓度为10mM、3.33mM、1.11mM和0.37mM，同时通过将10mM DMSO储备液稀释333.333倍来制备30μM工作溶液。在工作溶液中的最终DMSO浓度保持在0.1％-0.3％(v/v)的范围内。在包括30μM、10μM、3.33μM、1.11μM和0.37μM的5个剂量的存在下，测量hERG电流用于IC50测定。
数据分析使用以下等式计算电流抑制百分比。
使用Graphpad Prism 8.0利用对测试化合物的浓度的抑制％来绘制测试化合物的剂量反应曲线，并将数据拟合为具有可变斜率的S形剂量反应曲线。
表E.化合物的hERG值
●通过研究SGK1抑制剂对LQT-患者来源的心肌细胞(iPSC-CM)的动作电位持续时间(APD)的作用来确定该抑制剂对LQT3的功效。
SGK1抑制被认为降低了心肌细胞的APD，这表现出LQT3患者的表型。与SGK1抑制剂一起温育降低了心肌细胞的APD，这可以通过使用FluoVolt染料使细胞成像来研究。
用于心肌细胞分化的材料和方法：将源自LQT-3患者的干细胞(iPSC)在mTeSRTM1培养基(STEMCELL Tech.,85851)中在用Geltrex(Life Technology,A1413302)预包被的6cm培养皿中培养，并在37℃和5％CO2处温育。在85％汇合度处，将iPSC用ReLeSRTM(STEMCELLTech.,05872)解聚，传代到24孔板中，并允许生长3-4天以产生单层。所使用的分化策略先前已有报道。为了分化，从第0天至第2天，将培养基改变为RPMI 1640GlutaMAXTM和25mMHEPES，补充有含CHIR99021(TOCRIS，4423，6μM作为工作浓度)的B27-减胰岛素(Gibco,A18956-01)。在第2天，将培养基更换为含有IWP2(TOCRIS，3533，5μM作为工作浓度)的RPMI-B27-减胰岛素，并培养至第4天。在第4天，将培养基更换回正常的RPMI GlutaMAXTM-B27-减胰岛素，并将细胞维持在该培养基中直到出现搏动的心肌细胞，通常大约在第10天或第12天。在观察到搏动后，将iPSC-CM维持在心肌细胞维持培养基(DMEM，无酚红，2％活性炭剥离的FBS)中。心肌细胞分化和维持在24孔形式中进行。在每次实验之前，需要将iPSC-CM重新接种到35mm培养皿上并使其稳定1周。将iPSC-CM在玻璃底的35mm培养皿中稳定1周后，施用化合物。
APD测量的实验设计：将iPSC-CM维持在DMEM和2％FBS中直至重新接种。将3×105个细胞在DMEM和20％FBS中接种到每个35mm玻璃培养皿中，并在DMEM和2％中维持1周用于CM稳定。将含DMSO、Mex(10μM)、SGK1抑制剂化合物(3μM)或SGK1抑制剂化合物(30μM)的DMEM和2％FBS添加到接种的细胞中。在给药后4小时，将含有药物的培养基从第一组4个板中洗出并用含有FluoVolt染料的台氏溶液(Tyrode solution)替换。对约10-12个随机选择的“闪光”细胞进行实时成像(参见实时成像方法部分)。细胞以1Hz起搏。将来自活细胞成像的原始数据导出到Excel软件(Microsoft,Redmond,WA)，并然后用“实验室内”开发的基于Excel的程序进行分析。实验中FluoVolt染料的加载如下进行：在开始前，将6.5mL台氏溶液预热至37℃。吸取培养基并用1mL Tyrode冲洗细胞。将1.25μL PowerLoad和0.125μLFluoVolt添加到0.5mL Tyrode's中，并添加到35mm培养皿玻璃插入物的中心。在37℃处温育20min。用1mL Tyrode's冲洗细胞3次。添加2mL Tyrode's。使用GFP滤光片使细胞在2h内成像。
用于动作电位持续时间(APD)测量的活细胞成像：将iPSC-CM在37℃、5％CO2处在用10μg/ml的纤连蛋白溶液(Thermofisher,3016015)预包被的35mm玻璃底培养皿(MatTek,P35G-1.5-10-C)上培养。为了成像，将细胞在含有荧光电压敏感染料、FluoVolt(ThermoFisher，目录号F10488，工作浓度为5μM)和F-127(Thremofisher，P3000MP，工作浓度为0.05％)的台氏溶液中在37℃、5％CO2处温育20分钟。然后将该细胞在新鲜台氏溶液中洗涤三次。在成像期间，将培养皿保存在供应有5％CO2的加热的37℃台顶环境室中。使用Nikon Eclipse Ti光学显微镜在40倍水物镜下对电压指示的细胞动作电位持续时间(APD)进行成像。在5％LED功率处，以每帧20毫秒的速度记录以1Hz起搏的多个单独搏动的iPSC-CM的延时视频，持续20秒。对于在记录中捕获的每个搏动iPSC-CM，选择单个感兴趣区域。将原始数据导出到Excel软件(Microsoft,Redmond,WA)，并然后用“实验室内”开发的基于Excel的程序进行分析。
表F.化合物对4周龄P1332L-SCN5A iPSC-CM的APD90的作用(4小时处理)
APD缩短和浓度
●药代动力学数据
经由ora/IV施用在CD1小鼠中进行PK研究的方案
所有实验程序均按照德国动物保护法以及国际动物福利立法和规则进行。
■PO(30mg/kg，10mL/kg)给药：
将三只雄性CD1小鼠(6-8周，20g-30g)用于该研究。通过口服途径PO给予每只小鼠30mg/kg的测试药物。将测试化合物溶解在0.5％HEC、0.4％Tween 80的盐水溶液中用于口服PK。在施用测试化合物后，在给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h从每只小鼠采集30μL血液，以测量血浆中测试样品的浓度。为了处理采集的血液样品，将采集的血液样品溶解在肝素中以防止血液凝结，随后将其以4000g离心5分钟。离心后，将分离的血浆储存在75℃±15℃的冰箱中。LC-MS/MS系统用于测量血浆中测试样品的浓度。WinNonlin(Phoenix TM，6.1版)将用于药代动力学计算，并且根据血浆浓度与时间数据Cmax、Tmax、T 1/2、AUC inf、AUC last计算回归点数。
■IV(2mg/kg，5mL/kg)给药
将三只雄性CD1小鼠(6-8周，20g-30g)用于该研究。通过IV途径PO给予每只小鼠2mg/kg的测试药物。将测试化合物溶解在含5％DMSO的“20％SBE的PBS溶液(pH 7.4)”中。在施用测试化合物后，在给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h从每只小鼠采集30μL血液，以测量血浆中测试样品的浓度。为了处理采集的血液样品，将采集的血液样品溶解在肝素中以防止血液凝结，随后将其以4000g离心5分钟。离心后，将分离的血浆储存在75℃±15℃的冰箱中。LC-MS/MS系统用于测量血浆中测试样品的浓度。WinNonlin(Phoenix TM，6.1版)将用于药代动力学计算，并且根据血浆浓度与时间数据Cmax、Tmax、T 1/2、AUC inf、AUC last计算回归点数。
表G.小鼠药代动力学数据
经由ora/IV施用在SD大鼠中进行PK研究的方案
所有实验程序均按照德国动物保护法以及国际动物福利立法和规则进行。
■PO(30mg/kg，10mL/kg)给药：
将三只雄性SD大鼠(6-8周，200g-300g)用于该研究。通过口服途径PO给予每只小鼠30mg/kg的测试药物。将测试化合物溶解在0.5％HEC、0.4％Tween 80的盐水溶液中用于口服PK。在施用测试化合物后，在给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h从每只大鼠采集200μL血液，以测量血浆中测试样品的浓度。为了处理采集的血液样品，将采集的血液样品溶解在肝素中以防止血液凝结，随后将其以4000g离心5分钟。离心后，将分离的血浆储存在75℃±15℃的冰箱中。LC-MS/MS系统用于测量血浆中测试样品的浓度。WinNonlin(Phoenix TM，6.1版)将用于药代动力学计算，并且根据血浆浓度与时间数据Cmax、Tmax、T 1/2、AUC inf、AUC last计算回归点数。
■IV(2mg/kg，5mL/kg)给药
将六只雄性SD大鼠(6-8周，200g-300g)用于该研究。通过IV途径PO给予每只小鼠2mg/kg的测试药物。将测试化合物溶解于含5％NMP、5％solutol的“20％SBE的PBS溶液(pH7.4)”中。在施用测试化合物后，在给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h从每只大鼠采集200μL血液，以测量血浆中测试样品的浓度。为了处理采集的血液样品，将采集的血液样品溶解在肝素中以防止血液凝结，随后将其以4000g离心5分钟。离心后，将分离的血浆储存在75℃±15℃的冰箱中。LC-MS/MS系统用于测量血浆中测试样品的浓度。WinNonlin(PhoenixTM，6.1版)将用于药代动力学计算，并且根据血浆浓度与时间数据Cmax、Tmax、T 1/2、AUCinf、AUC last计算回归点数。
表H.大鼠药代动力学数据
●CYP抑制
根据表I制备母液，并然后将1μL 2mM化合物溶液或1μL DMSO添加到上述母液中。测试化合物和对照化合物的最终浓度为10μM。
表I.母液的制备
试剂 储备浓度 体积 最终浓度
MgCl2溶液 50mM 20μL 5mM
磷酸盐缓冲液 200mM 100μL 100mM
超纯H2O - 56μL -
人肝微粒体 20mg/mL 2μL 0.2mg/mL
对于CYP1A2抑制，将1μL特定药物底物(非那西汀(Phenacetin)：8mM)以40μM的最终浓度添加到上述溶液中。
对于CYP2B6抑制，将1μL特定药物底物(安非他酮(Bupropion)：10mM)以50μM的最终浓度添加到上述溶液中。
对于CYP2C9抑制，将1μL特定药物底物(甲苯磺丁脲(Tolbutamide)：40mM)以200μM的最终浓度添加到上述溶液中。
对于CYP2D6抑制，将1μL特定药物底物(右美沙芬(Dextromethorphan)：2mM)以10μM的最终浓度添加到上述溶液中。
对于CYP3A4/5抑制，将1μL特定药物底物(咪达唑仑(Midazolam)：1mM)以5μM的最终浓度添加到上述溶液中。
对于CYP3A4/5抑制，将1μL特定药物底物(睾酮(Testosterone)：10mM)以50μM的最终浓度添加到上述溶液中。
将混合物在37℃处预热5min。通过以1mM的最终浓度添加20μL 10mM NADPH溶液来开始反应，并在37℃处进行反应。
通过在指定时间点(非那西汀：20min；安非他酮：20min；甲苯磺丁脲：20min；右美沙芬：20min；咪达唑仑：5min；睾酮：10min)添加400μL冷淬灭溶液(含有内标物的甲醇(IS：100nM阿普唑仑(alprazolam)、500nM拉贝洛尔(labetalol)和2μM酮洛芬(ketoprofen)))来停止反应。将样品涡旋5分钟，并在4℃处以3220g离心40分钟。并且然后将100μL上清液转移到新的含有100μL水的96孔板中用于LC-MS/MS分析。所有实验重复进行两次。通过使用LC-MS/MS分析代谢物的形成。使用与媒介物对照的峰面积比中代谢物形成的减少来计算抑制值％。
剩余活性％＝(测试化合物或抑制剂的平均比)/(媒介物对照的平均比)*100
抑制％＝100-剩余活性％
表J.测试化合物和已知抑制剂对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6和
CYP3A4的抑制百分比
●安全裕度
可以通过分别使用来自表B和E的值IC50(全细胞)和hERG(IC50，nM)计算hERG/IC50来获得安全裕度。需要更高的安全裕度。将本申请的几种化合物的安全裕度彼此进行比较，并与专利申请公开WO 2014/140065中公开的示例性化合物的安全裕度进行比较，该专利申请的全部内容通过引用并入本文。表K中示出了一些安全裕度值。
几种下式的化合物的安全裕度显示在表K中，以评估Z-R3基团对安全裕度的影响。
其中R1＝甲基，W1＝H，并且Z-R3可变。
表K.Z-R3对安全裕度hERG/IC50的影响
还发现当W1为F或Cl时，与W1为H时相比，生物利用率通常得到改善，同时通常保持可接受的安全裕度。这可以例如在比较几种化合物时看出，如表L中所示：
表L.W1对生物利用率和hERG/IC50的影响
还发现R2基团通常对活性和激酶选择性有影响。表M中示出了几个示例：
表M.R2对hERG/IC50和激酶选择性的影响
所有出版物、专利和专利申请均以全文引用的方式并入，如同单独以引用方式并入一样。已经参考各种具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应当理解，在保持在本发明的精神和范围内的同时，可以进行许多变化和修改。

Claims (195)

1.一种式Vb的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；并且
W1选自由H和卤素组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为F。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为Cl。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为
5.根据权利要求1至4所述的化合物，其中Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2为
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Z3选自由以下组成的组：H、Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中Z3选自由以下组成的组：H、-CH3、-CF3、-OCH(CH3)2和-OMe。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中Z3选自由-CH3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组。
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
14.一种式V的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1选自由H和卤素组成的组；
R33为-CH3或-(CH2)-(CH2)-OR27；并且
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和-P(＝O)(OH)2。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中W1为F。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中W1为Cl。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物，其中R2为
18.根据权利要求14至17中任一项所述的化合物，其中Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的化合物，其中R2为
20.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物，其中R2为
21.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物，其中R2为
22.根据权利要求21所述的化合物，其中Z3选自由以下组成的组：H、Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中Z3选自由以下组成的组：H、-CH3、-CF3、-OCH(CH3)2和-OMe。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中Z3选自由-CH3、
-OCH(CH3)2和-OMe组成的组。
25.根据权利要求14至24中任一项所述的化合物，其中R33为-CH3。
26.根据权利要求14至24中任一项所述的化合物，其中R33为-(CH2)-(CH2)-OR27。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R27选自由H和-C(＝O)-(C1-C4)烷基组成的组。
28.根据权利要求14所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组：
W1选自由H、Cl和F组成的组；并且
R27选自由以下组成的组：H、
29.根据权利要求14所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组： 并且
W1选自由H、Cl和F组成的组。
30.根据权利要求14所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
31.一种式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Y1为H或F；
q为0或1；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、
-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1选自由H和卤素组成的组；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸、以及P(＝O)(OH)2。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中Y1为H。
33.根据权利要求31或32所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的化合物，其中q为1。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的化合物，其中W1为F。
37.根据权利要求31至35中任一项所述的化合物，其中W1为Cl。
38.根据权利要求31至37中任一项所述的化合物，其中R2为
39.根据权利要求31至38中任一项所述的化合物，其中Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
40.根据权利要求31至39中任一项所述的化合物，其中R2为
41.根据权利要求31至40中任一项所述的化合物，其中R2为
42.根据权利要求31至37中任一项所述的化合物，其中R2为
43.根据权利要求42所述的化合物，其中Z3选自由以下组成的组：H、Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
44.根据权利要求42或43所述的化合物，其中Z3选自由以下组成的组：H、-CH3、-CF3、-OCH(CH3)2和-OMe。
45.根据权利要求42至44中任一项所述的化合物，其中Z3选自由-CH3、
-OCH(CH3)2和-OMe组成的组。
46.根据权利要求31至45中任一项所述的化合物，其中R27选自由H和-C(＝O)-(C1-C4)烷基组成的组。
47.根据权利要求31至45中任一项所述的化合物，其中R35为H或(C1-C4)-烷基、未取代的(C1-C4)-烷基。
48.根据权利要求31至45中任一项所述的化合物，其中R35为H。
49.根据权利要求31所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组：
并且
W1选自由H、Cl和F组成的组。
50.根据权利要求31所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
51.一种式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R3选自由以下组成的组：-(CH2)p-N(R33)R34、
p为2、3或4；
R33和R34彼此独立地为未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸和P(＝O)(OH)2；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；并且
W1为卤素。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中Z为O。
53.根据权利要求51所述的化合物，其中Z为NH。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的化合物，其中R27选自由H或-C(＝O)-(C1-C4)烷基组成的组。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的化合物，其中R3为-(CH2)p-N(R33)R34。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中p＝2。
57.根据权利要求55或56所述的化合物，其中R33为甲基。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的化合物，其中R34为甲基。
59.根据权利要求55至57中任一项所述的化合物，其中R34为-(CH2)2-
OH或-(CH2)2-O-C(＝O)-(C1-C4)烷基。
60.根据权利要求51至54中任一项所述的化合物，其中R3为
61.根据权利要求60所述的化合物，其中R35为甲基或异丙基。
62.根据权利要求51至54中任一项所述的化合物，其中R3为
63.根据权利要求62所述的化合物，其中R35为H。
64.根据权利要求51所述的化合物，其中Z-R3选自由以下组成的组：
65.根据权利要求64所述的化合物，其中Z-R3选自由 组成的组。
66.根据权利要求64或65所述的化合物，其中R27选自由H和-C(＝O)-(C1-C4)烷基组成的组。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中R27为H。
68.根据权利要求64所述的化合物，其中Z-R3选自由 组成的组。
69.根据权利要求64所述的化合物，其中Z-R3为
70.根据权利要求51至69中任一项所述的化合物，其中W1为F。
71.根据权利要求51至69中任一项所述的化合物，其中W1为Cl。
72.根据权利要求51至71中任一项所述的化合物，其中R2为
73.根据权利要求72所述的化合物，其中Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
74.根据权利要求72或73所述的化合物，其中R2为
75.根据权利要求72至74中任一项所述的化合物，其中R2为
76.根据权利要求51至71中任一项所述的化合物，其中R2为
77.根据权利要求76所述的化合物，其中Z3选自由以下组成的组：H、Cl、F、-CH3、-CN、-OCH(CH3)2和-OMe。
78.根据权利要求76或77所述的化合物，其中Z3选自由以下组成的组：H、-CH3、-CF3、-OCH(CH3)2和-OMe。
79.根据权利要求76至77中任一项所述的化合物，其中Z3选自由-CH3、-OCH(CH3)2和-OMe组成的组。
80.根据权利要求51所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组：
W1选自由Cl和F组成的组；并且
R27选自由以下组成的组：H、
81.根据权利要求51所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组： 并且
W1选自由Cl和F组成的组。
82.根据权利要求51所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组：
W1选自由Cl和F组成的组；并且
R35选自由甲基和异丙基组成的组。
83.根据权利要求51所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R2选自由以下组成的组： 并且
W1选自由Cl和F组成的组。
84.根据权利要求51所述的化合物，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
85.一种式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z-R3选自由以下组成的组：
R27选自由以下组成的组：H、
R2选自由以下组成的组： 并且
W1选自由Cl和F组成的组。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中W1为Cl。
87.根据权利要求85所述的化合物，其中W1为F。
88.根据权利要求85至87中任一项所述的化合物，其中R2为
89.根据权利要求85至88中任一项所述的化合物，其中R27为H。
90.根据权利要求85至89中任一项所述的化合物，其中Z-R3为
91.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：O、CH2、S和NH；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3选自由-(CH2)p-N(R33)R34组成的组；
p为1、2、3或4；
R2选自由以下组成的组：包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5元或6元单环、芳族或杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN。
92.根据权利要求91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为NH。
93.根据权利要求91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为O。
94.根据权利要求91至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
95.根据权利要求91至94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为2、3或4。
96.根据权利要求91至95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由以下组成的组：
97.根据权利要求91至95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为
98.根据权利要求91至97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R33＝甲基。
99.根据权利要求91至98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34＝甲基。
100.根据权利要求91至97中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组：
101.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
102.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：直接键、O、S、CH(R9)和N(R10)；
R1选自由以下组成的组：H、-N(R11)R12、-N(R13)-C(O)-R14、
-NR13-S(O)2-R15、-NR13-C(O)-NH-R16、-(C1-C4)-烷基、–(C1-C4)-烷基-OR17和–(C1-C4)-烷基-N(R18)R19；
R3选自由以下组成的组：H、(C1-C8)-烷基、R30和(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R30为包含0、1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的3元至12元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳族、环状基团，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-CN；
R32选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；
R2为包含1或2个氮原子的6元单环、杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：H、-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN。
103.根据权利要求102所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由-(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19组成的组。
104.根据权利要求103所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：-CH3、-CH2N(CH3)2和-CH2-CH2-N(CH3)2。
105.根据权利要求104所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH3。
106.根据权利要求102至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z选自由-O-和-NH-组成的组。
107.根据权利要求102至106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自由以下组成的组：
108.根据权利要求102至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为直接键。
109.根据权利要求108所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自由H、-CH2OH和-CH3组成的组。
110.根据权利要求102至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由以下组成的组：
111.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
112.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：直接键、O、S、CH(R9)和N(R10)；
R1选自由以下组成的组：H、-N(R11)R12、-N(R13)-C(O)-R14、
-NR13-S(O)2-R15、-NR13-C(O)-NH-R16、-(C1-C4)-烷基、–(C1-C4)-烷基-OR17和
–(C1-C4)-烷基-N(R18)R19；
R3选自由以下组成的组：H、(C1-C8)-烷基、R30和(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R31取代；
R30为包含0、1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的3元至12元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳族、环状基团，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34和-CN；
R32选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、＝O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基和-C(O)-N(R42)-R43；
A为直接键或-CH2-；
Y选自由亚碳环基和亚杂环基组成的组，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
R5选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基和-CN；
当Y不为1,4-亚苯基时，或当Y为1,4-亚苯基并且R1为-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19时：R2选自由以下组成的组：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基和5元或6元单环、饱和、部分不饱和或芳族、杂环基团，所述杂环基团包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子，并且经由环碳原子或环氮原子键合，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
当Y为1,4-亚苯基并且R1为H、-N(R11)R12、-N(R13)-C(O)-R14、-NR13-S(O)2-R15、-NR13-C(O)-NH-R16、-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-OR17时：R2选自由以下组成的组：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和5元或6元单环、饱和或部分不饱和的杂环基团，所述杂环基团包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子，并且经由环碳原子或环氮原子键合，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：H、-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN。
113.根据权利要求112所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由-(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)-烷基-N(R18)R19组成的组。
114.根据权利要求113所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：-CH3、-CH2N(CH3)2和-CH2-CH2-N(CH3)2。
115.根据权利要求114所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH3。
116.根据权利要求112至115中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z选自由-O-和-NH-组成的组。
117.根据权利要求112至116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自由以下组成的组：
118.根据权利要求112至115中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为直接键。
119.根据权利要求118所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自由H、-CH2OH和-CH3组成的组。
120.根据权利要求112至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为直接键。
121.根据权利要求112至120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自由亚芳基和亚杂芳基组成的组，所述基团为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
122.根据权利要求112至120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自由以下组成的组：
123.根据权利要求122所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由以下组成的组：
-CH3、
124.根据权利要求112至120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
125.根据权利要求124所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由以下组成的组：
-CH3、
126.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
127.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
128.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自由以下组成的组：O、CH2、S和NH；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3选自由-(CH2)p-N(R33)R34组成的组；
p为1、2、3或4；
R2为包含1或2个氮原子的6元单环、杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN。
129.根据权利要求128所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为NH。
130.根据权利要求128所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为O。
131.根据权利要求128至130中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
132.根据权利要求128至131中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为2、3或4。
133.根据权利要求128至132中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由以下组成的组：
134.根据权利要求128至133中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R33＝甲基。
135.根据权利要求128至134中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34＝甲基。
136.根据权利要求128至135中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组：
137.一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由以下组成的组：O、CH2、S和NH；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3选自由-(CH2)p-N(R33)R34组成的组，其中基团-(CH2)p-的零、一或两个氢原子独立地被F取代；
p为1、2、3或4；
R2选自由以下组成的组：包含1、2或3个相同或不同的选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的5元或6元单环、芳族或杂芳族基团，其中R2为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；
R20选自由以下组成的组：卤素、-CF3、(C1-C4)-烷基、-OR21、
-N(R22)R23、(C1-C4)-烷基-OR24、(C1-C4)-烷基-N(R25)R26和-CN；
R21、R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R33和R34彼此独立地选自由以下组成的组：-CH＝O、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基各自为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代；
R50选自由以下组成的组：卤素、-OR27、-O-(C1-C4)-烷基、-CF3和-CN；
R27选自由以下组成的组：H、-C(＝O)-(C1-C4)-烷基、通过α-羧基基团结合的天然氨基酸或P(＝O)(OH)2；并且
W1、W2、W3、W4彼此独立地选自由以下组成的组：H、卤素、-OR21、-SH、-CF3、(C1-C4)-烷基和-CN。
138.根据权利要求137所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为NH。
139.根据权利要求137所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为O。
140.根据权利要求137至139中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
141.根据权利要求137至140中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为2、3或4。
142.根据权利要求137至141中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；并且
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN。
143.根据权利要求137至141中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由以下组成的组：
144.根据权利要求137至143中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R33＝甲基。
145.根据权利要求137至144中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34＝甲基。
146.根据权利要求137至143中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组：
其中R51为(C1-C4)-烷基。
147.根据权利要求137至146中任一项所述的化合物，其中：
W1、W2、W3和W4各自为H；
W1为F或Cl，W2、W3和W4各自为H；或者
W1和W2各自为F，W3和W4各自为H。
148.根据权利要求137至146中任一项所述的化合物，其中W1为F或Cl，W2为H，W3为H并且W4为H。
149.一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组；
R3为-(CH2)p-N(R33)R34；
p为2、3或4；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
R33和R34彼此独立地为(C1-C4)-烷基；并且
W1、W2、W3、W4彼此独立地选自由以下组成的组：H、卤素、-OR21、-CF3、(C1-C4)-烷基和-CN，
R21选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
150.根据权利要求149所述的化合物，其中R1为甲基。
151.根据权利要求149或150所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组：
152.根据权利要求151所述的化合物，其中R3为
153.根据权利要求149至152中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
154.根据权利要求149至153中任一项所述的化合物，其中：
W1、W2、W3和W4各自为H；
W1为F或Cl，W2、W3和W4各自为H；或者
W1和W2各自为F，W3和W4各自为H。
155.根据权利要求149至154中任一项所述的化合物，其中W1为F或Cl，W2、W3和W4各自为H。
156.根据权利要求149至155中任一项所述的化合物，其中Z为NH。
157.一种化合物，所述选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
158.一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3为选自由以下组成的组的含氮杂环： 其中在所述含氮杂环的-CH2-基团中的任一者上的零个、一个或两个氢被卤素、-OH、-CN、-CF3或(C1-C4)-烷基取代；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1为F、OMe或Cl；
W2为H或F；
W3为H；并且
W4为H。
159.根据权利要求158所述的化合物，其中Z为O。
160.根据权利要求158或159所述的化合物，其中R1为甲基。
161.根据权利要求158至160中任一项所述的化合物，其中R3为
162.根据权利要求158至161中任一项所述的化合物，其中R35为甲基或异丙基。
163.根据权利要求158至162中任一项所述的化合物，其中W2为H。
164.根据权利要求158至163中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
165.一种选自由以下组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
166.一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自由O和NH组成的组；
R1选自由H和-(C1-C4)-烷基组成的组；
R3为选自由以下组成的组的含氮杂环：
其中在所述含氮杂环的-CH2-基团中的任一者上的零个、一个或两个氢被卤素、-OH、-CN、-CF3或(C1-C4)-烷基取代；
R35为H或未取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代的(C1-C4)-烷基；并且
R50选自由以下组成的组：卤素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、CF3和-CN；
R2为
Z1和Z2彼此独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
Z3选自由以下组成的组：H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CF3和-CN；
W1、W2、W3、W4彼此独立地选自由以下组成的组：H、卤素、-OR21、-CF3、(C1-C4)-烷基和-CN，
R21选自由H和(C1-C4)-烷基组成的组。
167.根据权利要求166所述的化合物，其中Z为O。
168.根据权利要求166或167所述的化合物，其中R1为甲基。
169.根据权利要求166至168中任一项所述的化合物，其中R3为
170.根据权利要求166至169中任一项所述的化合物，其中R35为甲基或异丙基。
171.根据权利要求166至170中任一项所述的化合物，其中
W1为H、F、OMe或Cl；
W2为H或F；
W3为H；并且
W4为H。
172.根据权利要求166至170中任一项所述的化合物，其中W1为F，W2为H，W3为H并且W4为H。
173.根据权利要求166至172中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
174.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
175.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
176.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为SGK-1抑制剂的用途。
177.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物用于治疗前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、帕金森氏病或拉福拉病的用途。
178.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物用于治疗癫痫的用途。
179.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗心血管疾病的用途，所述心血管疾病选自由以下组成的组：长QT综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病和支架失效。
180.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗长QT综合征的用途。
181.根据权利要求180所述的用途，其中所述长QT综合征为遗传性长QT综合征。
182.根据权利要求180所述的用途，其中所述长QT综合征为获得性长QT综合征。
183.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造抑制受试者中的SGK-1的药物的用途。
184.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物用于制造用于治疗前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、帕金森氏病或拉福拉病的药物的用途。
185.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物用于制造用于治疗癫痫的药物的用途。
186.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗心血管疾病的药物的用途，所述心血管疾病选自由以下组成的组：长QT综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病和支架失效。
187.根据权利要求1至174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗长QT综合征的药物的用途。
188.根据权利要求187所述的用途，其中所述长QT综合征为遗传性长QT综合征。
189.根据权利要求187所述的用途，其中所述长QT综合征为获得性长QT综合征。
190.一种用于治疗前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、帕金森氏病或拉福拉病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至174中任一项所述的化合物。
191.一种用于治疗癫痫的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至174中任一项所述的化合物。
192.一种用于治疗心血管疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述心血管疾病选自由以下组成的组：长QT综合征、心力衰竭、心律失常、缺血性损伤、缺血性梗死、心脏纤维化、血管增生、再狭窄、扩张型心肌病和支架失效。
193.一种用于治疗长QT综合征的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
194.根据权利要求193所述的方法，其中所述长QT综合征为遗传性长QT综合征。
195.根据权利要求193所述的方法，其中所述长QT综合征为获得性长QT综合征。
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