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JP2002537349A - 不妊症の治療 - Google Patents

不妊症の治療

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Publication number
JP2002537349A
JP2002537349A JP2000600676A JP2000600676A JP2002537349A JP 2002537349 A JP2002537349 A JP 2002537349A JP 2000600676 A JP2000600676 A JP 2000600676A JP 2000600676 A JP2000600676 A JP 2000600676A JP 2002537349 A JP2002537349 A JP 2002537349A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mas
antagonist
agonist
hormone
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000600676A
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English (en)
Inventor
グロンダール、クリスティアン
ハンセン、トーマス・ホースト
リュービッヒ、アレクサンダー
ヘーゲレ−ハールトゥング、クリスタ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of JP2002537349A publication Critical patent/JP2002537349A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract

(57)【要約】 インビトロ受精は、減数分裂活性化合物の添加によって改善できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は改良されたインビトロ受精（以下、IVFと称する）の方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９７８年において最初のＩＶＦ妊娠が達成されてから、この方法は、何千も
の妊娠を生みだし、生殖力のない夫婦のための広大な新しい研究および治療の領
域を明らかにしてきた。今もなお、今日の不妊症治療方法を改善する必要性は大
きい。７組のうち約１組の夫婦は、生殖能力が正常より劣っている、または不妊
症の問題を経験していることが推測される。
【０００３】 ヒト卵母細胞のＩＶＦは、一般的に、生殖能力が正常よりも劣っている女性お
よび男性の治療に使用される。標準的なＩＶＦ治療は、例えば３０日間に亘る、
女性患者に対する長期のホルモン刺激を含み、これは患者自身の卵胞刺激ホルモ
ン（以下、ＦＳＨと称す）と黄体形成ホルモン（以下、ＬＨと称す）を性腺刺激
ホルモン放出ホルモン（以下、ＬＨと称す）により抑制することにより開始され
、これに続いて更に、例えば、ＦＳＨおよび／またはＬＨなどの、外因性のゴナ
ドトロピンの注射がなされ、それにより、多数の排卵前の卵胞の発育および排卵
直前のインビボで成熟された多数の卵母細胞の吸引が保証される。吸引された卵
母細胞は、続いて、インビトロで受精され、典型的には４から８細胞ステージで
子宮に戻される前の３日間、培養される。絶え間のない努力により、この方法は
効率的に且つ簡単になってきた。それにも関わらず、全般的な妊娠率は、今日の
治療方法を以てしても約２０％を顕著に越えることはない。ＩＶＦ患者の大規模
な欧州調査において、１親あたり１１．５の吸引された卵母細胞のうち７．２の
卵母細胞が受精直前の減数分裂の続行が得られ、４．３の卵母細胞のみが受精し
、２．２の卵母細胞のみが受精の後のインビトロ培養において８細胞ステージに
達した（ＥＳＨＲＥ、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ、１９９７）。
【０００４】 今日の当該人工胚の段階での品質はさほど予測ができないために、成功への適
当なチャンスを得るためには、１以上の胚が移植されるべきである。そのため、
一般的に、２から３の胚（５胚までを移植する国もある）が移植され、これは、
強度の不快性と母子両者への危険性を伴う非常に大きな副作用である多胎妊娠を
招く。更に、多胎出産（例えば、双胎、三胎等）のために増加した健康維持費は
、ＩＶＦ経費の全額を上回ると見積もられている。 従って、現在の治療には、幾つかの不都合な点があり、最も顕著な４つは： １．ゴナドトロピンの注射に伴う卵巣の過剰刺激の危険、これは入院を必要とす
る潜在的に致命的な状況である、 ２．多胎妊娠（正常な双胎および三胎の頻度の夫々の５０から１０００倍）、 ３．例えば、多嚢胞性卵巣症候群および多くの糖尿病などの考慮すべき患者区分
の存在、これは現在の治療方法に耐えることができない、 ４．潜在的に長期的な癌の危険性、 である。
【０００５】 更に、体重増加、鼓張、悪心、嘔吐、情緒不安定および他の患者の不快と、加
えて注射に気乗りがしない点が、不都合な点であると報告されている。
【０００６】 ＷＯ９６／００２３５から、あるステロール誘導体が減数分裂を調節するため
に使用され得ることが知られている。例えば、そのようなステロールは４，４−
ジメチル−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−オール（以下、
FF-MASと示す）である。
【０００７】 ここで、ＭＡＳ化合物の語は、卵母細胞の減数分裂をもたらす化合物を示す。
より詳しくは、ＭＡＳ化合物は、以下の例１に記述される試験において、コント
ロールよりも顕著に高い胚胞ブレイクダウン率（以下、ＧＶＢと記す）を有する
。好ましいＭＡＳ化合物は、ＧＶＢ率が少なくとも５０％、好ましくは少なくと
も８０％である化合物である。
【０００８】 ＭＡＳ化合物の例は、ＷＯ９６／００２３５、９６／２７６５８、９７／００
８８４、９８／２８３２３、９８／５４９６５および９８／５５４９８、特にそ
の請求項１で言及されている。
【０００９】 ＷＯ９５／００２６５において、いくつかの潜在的な減数分裂調節物質が、未
成熟雌性マウスにおいて試験された。被検動物を頸椎脱臼により屠殺する４８時
間前に、それらに２０ＩＵのＦＳＨと２０ＩＵのＬＨを含むヒト閉経期ゴナドト
ロピンの単回注射を行った。その卵巣を摘出し、ヒポキサンチン培地に入れ、外
部の組織を取り除いた。次に、卵母細胞を卵胞から穿刺し、卵丘から外し、減数
分裂調節誘導体類を含む培地で培養した。
【００１０】 現在、ヒトにおけるインビトロ成熟は、実質的な興味と臨床的な努力にも関わ
らず極めて不成功の確立が高いことが分かっている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の１つの目的は、ヒトの不妊症を治療することである。
【００１２】 本発明のもう１つの目的は、ヒト卵母細胞の成熟を改善することである。
【００１３】 本発明のもう１つの目的は、核、細胞質性および／または膜性卵母細胞成熟を
改善することである。
【００１４】 本発明のもう１つの目的は、卵母細胞の受精能を改善することである。
【００１５】 本発明のもう１つの目的は、ヒトインビトロ成熟および受精により卵母細胞の
着床率を改善することである。
【００１６】 本発明のもう１つの目的は、染色体異常（異数性）を有するヒト前胚(preembr
yo)の発生率を改善することである。
【００１７】 本発明のもう１つの目的は、ヒト前胚の卵割率を改善することである。
【００１８】 本発明のもう１つの目的は、ヒト前胚の品質を改善することである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
発明の概要 今回、驚いたことに、インビトロ受精を行う一般的な方法において、インビボ
において成熟が起きたことが予期される時機にＭＡＳ化合物が添加される場合、
ＩＶＦが実質的に改善され得ることが見出された。
【００２０】 即ち、本発明は、ヒトインビトロ受精の方法、女性は３０日の連続した期間に
おいて視床下部ホルモンおよび／または脳下垂体ホルモンまたはそのアゴニスト
若しくはアンタゴニストまたはその活性誘導体により処置され、その後、卵母細
胞が吸引され且つ活性に最終的に成熟された後、または当該卵母細胞の成熟がイ
ンビトロにおけるＭＡＳ化合物との接触で同調される方法に関する。
【００２１】 本発明の好ましい態様は、以下の従属項において明記されている。
【００２２】
【発明の実施の形態】
発明の詳細な説明 女性周期を留意すると、本発明の治療を実施する方法は以下の通りである： １周期の２１日頃から次の周期の１５日頃まで：当該女性をＧｎＲＨ｛例えば
、シナレル(Synarel)(400-600μg/day)｝で処置することにより当該卵は刺激さ
れる。
【００２３】 第２の周期の６〜１５日頃：当該女性をＦＳＨ｛例えば、プレゴン(Puregon)
またはヒュメゴン(Humegon)(150-400IU/day)｝で処置することにより当該卵は刺
激される。
【００２４】 第２の周期の１５〜１６日頃：当該女性をｈＣＧ｛例えば、プレグニル(Pregn
yl)またはプロファシ(Profasi)(2000-5000IU/day)｝で処置することにより当該
卵は刺激される。
【００２５】 第２の周期の１８日頃：当該女性からその卵が回収される。
【００２６】 第２の周期の１８〜１９日頃：減数分裂を刺激するために、当該卵はＭＳＡ化
合物で成熟される。この更なる成熟工程におけるＭＡＳの濃度は、１リットルー
当たり０．１〜１００μｍｏｌの範囲あってでよく、例えば、１０〜２０μｍｏ
ｌ／リットルである。この成熟工程の時間は、約１〜６０時間の範囲であってよ
い。仮に、黄体形成ホルモンまたはそのアゴニスト若しくはアンタゴニストまた
はその活性誘導体および／またはヒト絨毛性性腺刺激ホルモンまたはそのアゴニ
スト若しくはアンタゴニストまたはその活性誘導体で、排卵前の卵胞の黄体形成
が誘導される場合、ＭＡＳ化合物による当該卵母細胞の成熟は継続する約１〜１
５時間の、好ましくは約６時間である。しかしながら、仮に、黄体形成ホルモン
またはそのアゴニスト若しくはアンタゴニストまたはその活性誘導体および／ま
たはヒト絨毛性性腺刺激ホルモンまたはそのアゴニスト若しくはアンタゴニスト
またはその活性誘導体で、排卵前の卵胞の黄体形成が誘導されない場合、当該Ｍ
ＡＳ化合物での卵胞の成熟は継続する約１５〜６０時間のである。
【００２７】 第２の周期の１９〜２１日頃：当該卵はインビトロで受精される。
【００２８】 吸引の前の日から、当該女性はエストロゲン、例えば、吉草酸エストロゲン（
１日2 x 10mg）を投与されるであろう。２日後、当該女性はまた、プロゲストゲ
ン｛例えば、プロゲスタン・バゲトリア（Progestane vagetoria）の１日量｝を
投与されるであろう。これは将来的に胚をより受け入れ易い子宮に準備する。こ
の治療の持続期間は患者毎に個別に計画されるだろう。医師は、エストロゲンお
よびプロゲストゲンの種類を選択することが可能である。
【００２９】 第２の周期の２１日頃：１以上の胚が当該女性の子宮に移植される。
【００３０】 上述は、現存するＩＶＦプロトコールへの明示されたＭＡＳ追加により、卵母
細胞における最終的または完全な成熟または同調化をもたらすことによる効力を
改善する。或いは、ＭＡＳは使用され、他の場合であれば明白なＦＳＨの過度の
反応のために取りやめになってしまうであろう周期における卵母細胞を救助する
ことができる。この場合、責任を取るべき臨床家は、エストラジオールプロフィ
ール、超音波診断（ＰＣＯ様反応）に基づいて、取り止め、従ってｈＣＧ処置を
避けることを判断するだろう。当該卵母細胞は、１５〜１６日頃の時期に、ｈＣ
Ｇ処置に代わって吸引される。
【００３１】 ＭＡＳ化合物での更なる成熟工程はなくても、上記のＩＶＦは通常の方法で実
施される。伝統的なＩＶＧ法により、当該卵は十分に成熟していることが予測さ
れるので、この更なる成熟工程を追加することの如何なる追加の効果も期待でき
ないだろう。
【００３２】 上記の治療における殆どの工程は、公知の方法で行われ、残りの工程はそれ自
身公知の方法で行われる。卵巣内の卵胞からの卵母細胞の除去、単離された卵母
細胞の培養、使用されるべき培地、精子の受精およびファロピウス管への当該杯
の移入等の詳細は、例えば、米国特許Ｎｏ．５，６９３，５３４明細書などに文
献に見つけることが可能であり、この文献は参照によりここに組み込まれる。
【００３３】 本発明に従うと、ＭＡＳ化合物は、使用される培地に添加される。この培地に
おけるＭＡＳ化合物の総量は、約０．０１から約１００μＭの範囲、好ましくは
約０．１から約１００μＭの範囲である。
【００３４】 ３０日の連続した期間内で、視床下部ホルモンおよび／または脳下垂体ホルモ
ンまたはそのアゴニスト若しくはアンタゴニストまたはその活性誘導体で、女性
を治療するための好ましい理由は、複数の排卵前の卵胞を得るためである。
【００３５】 視床下部ホルモンは、ヒト下垂体に存在するホルモンである。脳下垂体ホルモ
ンは、ヒト脳下垂体に存在するホルモンである。性腺刺激ホルモンは、椎骨の脳
下垂体前葉(the anterio lobe of the pituitary in vertebras)によって、およ
び哺乳動物の胎盤によって分泌されるホルモンであり、性腺の活性を調節する、
。化学的に、それらは糖蛋白質である。性腺刺激ホルモンの例は、ＦＳＨ、ＬＨ
および胎盤性性腺刺激ホルモン、例えば、ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン（以下、
ｈＣＧと記す）である。ＦＳＨは、卵巣の卵胞および卵巣におけるそれらの卵母
細胞の成長と、精巣における精子の形成を刺激する。ＦＳＨは、例えば、閉経期
ＦＳＨまたはリコンビナントＦＳＨなどであってよい。女性において、ＬＨは、
卵巣のエストロゲン産生組織を活性化し、プロゲステロンを産生し、恐らくは、
卵巣の卵胞の成長の最終段階を促進し、最終的な卵母細胞の成熟をイニシエート
し、排卵を誘導し、更に、哺乳動物においては黄体の成長をイニシエートする。
これらのホルモンは公知である。或いは、これらのホルモンのアゴニストまたは
アンタゴニストが使用可能であることは当業者には明白である。また、これらの
ホルモンの活性類似体が使用できることも当業者には明白である。これらのアゴ
ニスト、アンタゴニストおよび類似体の幾つかは公知であり、その他は、それ自
身公知の方法によって製造することが可能である。そのような公知の方法の例は
、化学的合成および遺伝子工学である。
【００３６】 好ましい態様において、本発明は、方法または使用であって、その範囲内で女
性が視床下部ホルモンおよび／または脳下垂体ホルモンまたはそのアゴニスト若
しくはアンタゴニストまたはその活性誘導体で治療される３０日の連続した期間
が、少なくとも約７日、好ましくは少なくとも約１０日、より好ましくは少なく
とも約１４日である方法または使用に関する。
【００３７】 もう１つの好ましい態様において、本発明は、方法または使用であって、そこ
において、女性が不妊症のための、および／または彼女の卵母細胞の成熟を改善
するための、および／または核、細胞質性および／または膜性卵母細胞成熟の改
善のための、および／またはヒトインビトロ成熟および受精による着床率を改善
するための治療される方法または使用に関する。
【００３８】 もう１つの好ましい態様において、本発明は、当該連続した期間が１月経周期
である方法または使用に関する。
【００３９】 もう１つの好ましい態様において、本発明は、ＭＡＳ化合物での当該卵母細胞
の成熟が約１５から約６０時間の期間である方法または使用に関する。
【００４０】 もう１つの好ましい態様において、本発明は、黄体ホルモン（ＬＨ）またはそ
のアゴニスト若しくはアンタゴニストまたはその活性誘導体および／またはヒト
胎盤性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ）またはそのアゴニスト若しくはアンタゴニス
トまたはその活性誘導体により、排卵前卵胞が黄体形成を誘導される方法または
使用に関する。
【００４１】 もう１つの態様において、本発明は、ＭＡＳ化合物による卵母細胞の成熟が約
１から約１５時間、好ましくは約６時間の期間である方法または使用に関する。
【００４２】 もう１つの態様において、本発明は、当該ＭＡＳ化合物の用量が１リットル当
たり約０．０１から約１００μｍｏｌ、好ましくは１リットル当たり約０．１か
ら約１００μｍｏｌである方法または使用に関する。
【００４３】 もう１つの好ましい態様において、本発明は、当該ＭＡＳ化合物が、ＷＯ９６
／００２３５、９６／２７６５８、９７／００８８４、９８／２８３２３、９８
／５４９６５および９８／５５４９８に言及された化合物の１つ、より具体的に
はその請求項１において言及された化合物である方法または使用に関する。
【００４４】 もう１つの好ましい態様において、本発明は、当該ＭＡＳ化合物がＦＦ−ＭＡ
Ｓである方法または使用に関する。
【００４５】 加えて、30日の連続した期間内において、視床下部ホルモンおよび／または下
垂体ホルモンまたはそのアゴニストもしくはアンタゴニストまたはその活性誘導
体で治療される女性に対して投与されるべきホルモン製品の製造における、視床
下部ホルモンおよび／または下垂体ホルモンまたはそのアゴニストもしくはアン
タゴニストまたはその活性誘導体の使用に関し、ここで、当該女性から、前期期
間の直後、１以上の卵母細胞が吸引され、その後、前記卵母細胞がここで定義さ
れたＭＡＳ化合物を含有する従来の培地中で培養され、その後、前記卵母細胞が
ヒト精子で受精され、その後、得られた胚が女性に移入される。
【００４６】 加えて、本発明は、視床下部ホルモンおよび／または脳下垂体ホルモンまたは
そのアゴニスト若しくはアンタゴニストまたはその活性誘導体並びにＭＡＳ化合
物のヒトインビトロ受精の治療のための薬剤を製造するための使用であって、視
床下部ホルモンおよび／または脳下垂体ホルモンまたはそのアゴニスト若しくは
アンタゴニストまたはその活性誘導体が、３０日の連続した期間の内に、女性を
処置するために使用され、その後、当該ＭＡＳ化合物が、この女性から回収され
た単数または複数の卵のインビトロ卵母細胞成熟において使用される使用に関す
る。
【００４７】 加えて、本発明は、インビトロ受精により使用される分離した単位用量を具備
する単位用量形態にある薬学的キットであって、前記キットが、視床下部ホルモ
ンおよび／または脳下垂体ホルモンまたはそのアゴニスト若しくはアンタゴニス
トまたはその活性誘導体の一連の毎日の投与のために分離された用量単位と、Ｍ
ＡＳ化合物の１用量単位とを具備する薬学的キットに関する。このキットは、好
ましくは上述された特徴を有することが可能である。
【００４８】 本発明は、更に、以下の例により説明されるが、これらの例は本発明の制限す
るものとして解釈されるべきではない。前述、以下の例および請求項に開示され
た特徴は、夫々分離して、その幾つかを組み合わせて、その形の異なった形態で
の本発明として理解される材料とされてもよい。
【００４９】
【実施例】
例１ ＭＡＳ化合物を選択するために使用される方法 卵母細胞は、温度（２０から２２℃）、照明（６．００から１８．００まで点
灯）および相対湿度（５０から７０％）の管理下で維持された１３〜１６グラム
の未成熟雌性マウス（C57BL/6JxDBA/2J F1,Bomholtgaard, Denmark）から得た。
当該マウスに２０ＩＵのＦＳＨを含有する０．２ｍＬのゴナドトロピン（Gonak-
F,m Serono）の腹腔内投与を行い、４８時間後、動物を頸椎脱臼により屠殺した
。卵巣を摘出し、実体顕微鏡下で、２７ゲージの針を使用して、Ｈｘ培地（以下
を参照されたい）中で卵胞から人の手により破裂することによって卵母細胞を単
離した。正常な卵胞（以下、ＧＶと記す）を示す球状の卵母細胞を、卵母細胞を
取り囲む卵丘内で分け、卵母細胞（以下、ＮＯと記す）を露出し、以下を補った
α−最小必須培地（リボヌクレオシドを含まないα-MEM、Gibco BRL, Cat. No.2
2561）中に入れた：３ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（BSA, Sigma Cat. No.A
-7030）、５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミン（HSA, Statens Seruminstitut, D
enmark）、０．２３ｍＭのピルベート（Sigma, Cat.No S-8636）、２ｍＭのグル
タミン（Flow Cat.No.16-801）、１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ
／ｍｌストレプトマイシン（Flow, Cat No.16-700）。この培地は、３ｍＭのヒ
ポキサンチン（Sigma Cat.No.H-9377）が補われて、Ｈｘ培地と呼ばれる。
【００５０】 当該卵母細胞を、３回、Ｈｘ培地中で濯ぎ、同じような大きさの卵母細胞をＣ
ＥＯ群とＮＯ群に分けた。ＣＥＯ群とＮＯ群は、４ウェルのマルチディッシュ（
Nnclon, Denmark）で培養され、各ウェルには０．４ｍｌのＨｘ培地と１０μＭ
の濃度で試験されるべき化合物が含まれていた。１つの対照用ウェル（即ち、３
５〜４５卵母細胞が試験化合物の添加されていない上記と同じ培地中で培養され
る）を、３つの試験用ウェル（被検化合物が添加された１ウェル当たり３５〜４
５卵母細胞）と必ず同時に培養した。
【００５１】 当該卵母細胞を５％ＣＯ２空気の加湿雰囲気で２４時間、３７℃で培養した。
その培養の終了時まで、ＧＶ、ＧＶＢおよび極体（以下、ＰＢと記す）を持つ卵
母細胞の数を、夫々、実体顕微鏡（Mildt,Leica MZ 12）を使用して数えた。当
該ウェルにおける卵母細胞総数当たりのＧＶＢを発生した卵母細胞のパーセンテ
ージとして定義されるＧＶＢのパーセンテージを計算する： ％ＧＶＢ＝（（ＧＶＢの数＋ＰＢの数）／卵母細胞の総数）Ｘ１００ 例２ 方法 ２０から４５歳までの全てのＩＶＦ患者は、この治療を受ける可能性があり得
る。ホルモン治療は、短期または長期のゴナドトロピンを基礎とした、下垂体ダ
ウンレギュレーションの併用若しくは非併用、またはＧＮＲＨアンタゴニスト併
用若しくは非併用、およびｈＣＧの使用の併用若しくは非併用の治療であっても
よい。ＩＶＦのために計画される将来の適切なホルモン治療もまた使用できる。
中間から通常の大きさまでの卵胞（10から25mmの大きさ、好ましくは16から20mm
の卵胞）は、超音波の誘導の下で吸引されるだろう。
【００５２】 吸引された流体について、卵丘卵母細胞複合体（COC）を探索し、一旦、実体
顕微鏡下で（胚フィルターの使用ありでも、なしでもよい）確認されたら、当該
ＣＯＣは培養されるであろう。
【００５３】 ＦＦ−ＭＡＳへの曝露は１から６０時間の間、好ましい４から３０時間で変化
させることが可能であり、且つ受精前、受精下、および受精の２４時間後まで可
能である。当業者に公知の広範な種類の卵母細胞培養用の培地または成分の種類
を使用することが可能である。ヒト血清アルブミンを当該培地に添加しても、し
なくともよい。加える場合には、０．１から１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５か
ら１５ｍｇ／ｍｌまたは０．５から１．５ｖ／ｖ％の濃度であってよい。ＦＦ−
ＭＡＳの調製は、エタノールストック溶液、ＤＭＳＯまたは他の有機溶媒溶液の
形態であってもよく、または使用に先駆けてウェルをＦＦ−ＭＡＳ／ＨＳＡでコ
ートし乾燥した形態とし、適切な培地を添加することによって使用してもよい。
ＦＦ−ＭＡＳの濃度は、０．１μＭから１００μＭ、好ましくは１０から３０μ
Ｍで変化させてよい。
【００５４】 ＦＦ−ＭＡＳとのインビトロでの培養に続いて、または培養中に、当該卵母細
胞を従来のＩＶＦによって、または細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）によって、ま
たは受精した接合体を得るための将来の適切な受精方法により、受精を行うこと
が可能である。受精の１日後から６日後、好ましくは２日後から３日後、１卵子
移植または多卵子移植の何れかとして、発生した胚を移植することが可能である
。
【００５５】 当該卵子の移植前および移植後に、適切な受容性のある子宮内膜の性質を準備
および維持のために、個々に計画されたプロトコールで、プロゲステロンおよび
／またはエストロゲン治療を、当該患者は受けることが可能である。
【００５６】 公知の方法と比較して、上記の方法を用いるとより良好な結果が得られた。
【００５７】 例３ 標準的なＦＳＨを基にしたＩＶＦ治療の補助としてのＦＦ−ＭＡＳの使用 当該患者は、現周期第１日または第２日に始まる平均１日用量２２５ＩＵを用
いたリコンビナントＦＳＨでのダウンレギュレーションを受け、並びに、現周期
におけるＧｎＲＨアンタゴニスト、即ち、セトロレリックス（Cetrorelix, 日量
1mg, 皮下注射, １回）を使用した。ｈＣＧ、即ち、プロファシ（Profasi, 1000
IU, １投与）の投与時に１７ｍｍ以上の少なくとも３つの卵胞が存在した。卵胞
を吸引し、中期ＩＩの卵母細胞を、ヒト血清アルブミン(0.8%)とＦＦ−ＭＡＳ（
５μＭ）を追加した標準インビトロ受精(IVF)培地（IVF20:Scandinavian IVF Sc
ience AB, Gothenburg,Sweden から入手可能である）を含む卵母細胞培養系にお
いて培養した。全ての卵母細胞を３７℃のインキュベータ内での通常の条件下で
培養した。治療剤を含む培地への曝露の過程は、細胞質内精子注入（以後、ＩＣ
ＳＩと記す）の前４時間（±３０分）と、上記のＩＶＦ２０培地でのＩＣＳＩ後
３０時間（±１時間）であった。前胚は、卵割段階と、ＩＣＳＩ後１、２および
３日での分割／形態構造とを評価した。培養の３日後、選択された最良の前胚、
典型的には２つの前胚を、当該女性患者に移入した。当該女性患者は、エストロ
ゲン、即ち、エストロフェム（Estrofem, 6mg/日）とプロゲステロン、即ち、ウ
トロゲスタン（Utrogestan, 600mg/日）を受け、子宮を裏打ちする子宮内膜に移
入された卵の移植を可能にするための反応性と準備を可能にする。ステロイドホ
ルモンの維持の継続は患者に依存し、超音波スキャンと血液検査に応じて３から
１０週間後まで行われた（seponated）。
【００５８】 公知の方法と比較して、上記の方法を用いるとより良好な結果が得られた。
【００５９】 例４ 標準的なＦＳＨを基にしたＩＶＦ治療の補助としてのＦＦ−ＭＡＳの使用 当該患者は、少なくとも１４日間（直前の周期の黄体期または現周期の卵胞期
の第１日若しくは第２日に開始する）のＧｎＲＨ類似体、即ち、シナレル（Synr
el, 鼻腔スプレー、１日２プッシュ）でダウンレギュレーションを、更に２２５
ＩＵの平均１日用量のリコンビナントＦＳＨで卵巣刺激を受けた。ｈＣＧ、即ち
、プロファシ（Profasi, 1000IU, １投与）の投与時に１７ｍｍ以上の少なくと
も３つの卵胞が存在した。卵胞を吸引し、中期ＩＩの卵母細胞を、ヒト血清アル
ブミン(0.8%)とＦＦ−ＭＡＳ（５μＭ）を追加した標準インビトロ受精(IVF)培
地（IVF20:Scandinavian IVF Science AB, Gothenburg,Sweden から入手可能で
ある）を含む卵母細胞培養系において培養した。全ての卵母細胞を３７℃のイン
キュベータ内での通常の条件下で培養した。夫々の卵母細胞は、培養媒体系とし
て、４チャンバーディッシュの１ウェルで培養した。治療剤を含む培地への曝露
の期間は細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）の前４時間（±３０分）と、上記ＩＶＦ
２０培地においてのＩＣＳＩの２０時間（±１時間）後であった。前胚は、卵割
段階と、ＩＣＳＩ後１、２および３日での分割／形態構造とを評価した。培養の
３日後、選択された最良の前胚、典型的には２つの前胚を、当該女性患者に移入
した。当該女性患者は、エストロゲン、即ち、エストロフェム（Estrofem, 6mg/
日）とプロゲステロン、即ち、ウトロゲスタン（Utrogestan, 600mg/日）を受け
、子宮を裏打ちする子宮内膜に移入された卵の移植を可能にするための反応性と
準備を可能にする。ステロイドホルモンの維持の継続は患者に依存し、超音波ス
キャンと血液検査に応じて３から１０週間後まで行われた（seponated）。
【００６０】 公知の方法と比較して、上記の方法を用いるとより良好な結果が得られた。
【００６１】 例５ 例３に記載の方法を使用し、但し、５μＭの濃度のＦＦ−ＭＡＳに代わって、
２０μＭの濃度で使用したところ、公知の方法と比較してより良好な結果が得ら
れた。
【００６２】 例６ 例４に記載された方法を使用し、但し、５μＭの濃度のＦＦ−ＭＡＳに代わっ
て、２０μＭの濃度で使用したところ、公知の方法と比較してより良好な結果が
得られた。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月６日（２００１．３．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ＰＡ １９９９ ０１３１０ (32)優先日 平成11年９月16日(1999．9．16) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハンセン、トーマス・ホースト デンマーク国、ディーケー − 1663 コ ペンハーゲン・ブイ、２・ティーエイチ、 オエーレンシュラゲルガーデ ８ (72)発明者 リュービッヒ、アレクサンダー ドイツ連邦共和国、ディー − 13505 ベルリン、サントハウザー・シュトラーセ 113エー (72)発明者 ヘーゲレ−ハールトゥング、クリスタ ドイツ連邦共和国、ディー − 45740 ミュルハイム／ルーア、ボーレンベック 101 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 BA44 CA18 CA62 DB03 DB10 MA02 NA05 ZA812 ZB222 ZC032 ZC042

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトインビトロ受精の方法であって、30日の連続した期間内
    において、視床下部ホルモンおよび／または下垂体ホルモンまたはそのアゴニス
    トもしくはアンタゴニストまたはその活性誘導体で女性は処置され、その後、卵
    母細胞が吸引され、且つインビトロでＭＳＡ化合物と接触して活性的に成熟また
    は同調化される方法。
  2. 【請求項２】 30日の連続した期間内において、視床下部ホルモンおよび／
    または下垂体ホルモンまたはそのアゴニストもしくはアンタゴニストまたはその
    活性誘導体で治療される女性に対して投与されるべきホルモン製品の製造におけ
    る視床下部ホルモンおよび／または下垂体ホルモンまたはそのアゴニストもしく
    はアンタゴニストまたはその活性誘導体の使用であって、当該女性から、前期期
    間の直後、１以上の卵母細胞が吸引され、その後、前記卵母細胞がここで定義さ
    れたＭＡＳ化合物を含有する従来の培地中で培養され、その後、前記卵母細胞が
    ヒト精子で受精され、その後、得られた胚が女性に移入される使用。
  3. 【請求項３】 ヒトインビトロ受精の治療のための薬剤を製造するための視
    床下部ホルモンおよび／または下垂体ホルモンまたはそのアゴニストもしくはア
    ンタゴニストまたはその活性誘導体とＭＡＳ化合物との使用であって、視床下部
    ホルモンおよび／または下垂体ホルモンまたはそのアゴニストもしくはアンタゴ
    ニストまたはその活性誘導体が、３０日の連続した期間の内に、女性を処置する
    ために使用され、その後、当該ＭＡＳ化合物が、この女性から回収された卵のイ
    ンビトロ卵母細胞成熟において使用される使用。
  4. 【請求項４】 請求項１から３の何れか１項に記載の方法または使用であっ
    て、不妊症、および／または彼女の卵母細胞の成熟の改善、および／または核、
    細胞質性および／または膜性卵母細胞成熟の改善、および／または彼女の卵母細
    胞の受精、およびヒトインビトロ成熟および受精による着床率の改善のために女
    性が治療される方法。
  5. 【請求項５】 請求項１から４の何れか１項に記載の方法または使用であっ
    て、そこにおいて前記女性を視床下部ホルモンおよび／または下垂体ホルモンま
    たはそのアゴニストもしくはアンタゴニストまたはその活性誘導体で治療する前
    記30日の連続した期間が、少なくとも約７日、好ましくは少なくとも約１０日、
    より好ましくは少なくとも約１４日である方法または使用。
  6. 【請求項６】 請求項１から５の何れか１項に記載の方法または使用であっ
    て、前記連続した期間が１月経周期である方法または使用。
  7. 【請求項７】 請求項１から６の何れか１項に記載の方法または使用であっ
    て、前記ＭＡＳでの卵母細胞の成熟が約１５から約６０時間の期間である方法ま
    たは使用。
  8. 【請求項８】 請求項１から７の何れか１項に記載の方法または使用であっ
    て、排卵前卵胞は、黄体ホルモン（ＬＨ）またはそのアゴニスト若しくはアンタ
    ゴニストまたはその類似体および／またはヒト胎盤性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ
    ）またはそのアゴニスト若しくはアンタゴニストまたはその類似体により黄体形
    成を誘導される方法または使用。
  9. 【請求項９】 請求項１から８の何れか１項に記載の方法または使用であっ
    て、ＭＡＳ化合物での前記卵母細胞の成熟が約１から１５時間、好ましくは約６
    時間の期間である方法または使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１から９の何れか１項に記載の方法または使用であ
    って、前記ＭＳＡ化合物の用量が１リットル当たり約０．０１から約１００μｍ
    ｏｌ、好ましくは１リットル当たり約０．１から約１００μｍｏｌである方法ま
    たは使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１から１０の何れか１項に記載の方法または使用で
    あって、前記ＭＡＳ化合物が、ＷＯ９６／００２３５、９６／２７６５８、９７
    ／００８８４、９８／２８３２３、９８／５４９６５および９８／５５４９８に
    記載の化合物の１、特にその請求項１に記載の化合物である方法または使用。
  12. 【請求項１２】 請求項１から１１の何れか１項に記載の方法または使用で
    あって、前記ＭＡＳ化合物がＦＦ−ＭＡＳである方法または使用。
  13. 【請求項１３】 分離された単位用量を具備するインビトロ受精で使用する
    ための単位用量形態にある薬学的キットであって、前記キットが一連の毎日の投
    与のための視床下部ホルモンおよび／または下垂体ホルモンまたはそのアゴニス
    トもしくはアンタゴニストまたはその活性誘導体の一連の毎日の投与のために分
    離された用量単位と、ＭＡＳ化合物の１用量単位とを具備する薬学的キット。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載のキットであって、上記の従属項の何れ
    か１項に記載の好ましい特徴を有するキット。
  15. 【請求項１５】 ここで記載された何れかの新規の特徴または特徴の組み合
    わせ。
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