JP2002536111A - ふっ素化ポリマー類を用いた外科手術における術後の癒着および組織損傷を防止するための方法および組成物 - Google Patents
ふっ素化ポリマー類を用いた外科手術における術後の癒着および組織損傷を防止するための方法および組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/755—Polymers containing halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
- C08L101/02—Compositions of unspecified macromolecular compounds characterised by the presence of specified groups, e.g. terminal or pendant functional groups
- C08L101/04—Compositions of unspecified macromolecular compounds characterised by the presence of specified groups, e.g. terminal or pendant functional groups containing halogen atoms
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Abstract
(57)【要約】
手術中の癒着を防ぐのための改良法。手術に関係する組織表面と手術用具が、手術中の組織の操作の前に親水性のポリマー材料の溶液でコーティングされる。ポリマー材料は、（１）少なくとも１つのＣnＦ2n+1置換基（式中、ｎ≧４）を有し分子量が約６０，０００未満である、実質的に水溶性のポリマー；（２）その薬剤学的に許容される塩または複合体；または（３）これらの混合物である。ポリマー材料の水溶液の濃度は、約０．１〜約５．０重量％の範囲であり、分子量と濃度は、その水溶液が、組織に湿潤コーティングを提供することを可能にする値を有する。
Description
【０００１】 （発明の背景）関連出願 本出願は、１９９３年１０月２６日提出された米国特許出願番号０８／１４１
，０１６に関する内容を包含し、この出願は、１９９３年３月３日提出された米
国特許出願番号０８／０２６，１２５（現在、米国特許第５，３５０，５７３号
、１９９４年９月２７日発行）の一部継続出願であり、そしてこの出願は、１９
９２年１月８日提出された米国特許出願番号０７／８１８，１２５（現在、放棄
）の継続出願であり、さらにこの出願は、１９９１年５月８日提出された米国特
許出願番号０７／６９６，９６０（現在、米国特許第５，１４０，０１６号、１
９９２年８月１８日発行）の分割出願であり、そしてさらにこの出願は、１９９
０年７月１９日提出された米国特許出願番号０７／５５５，３７７（現在、米国
特許第５，０８０，８９３号、１９９２年１月１４日発行）の継続出願であり、
そしてまたこの出願は、１９８８年５月３１日提出された米国特許出願番号０７
／１９９，６８７（現在、放棄）の継続出願である。関連する内容は、また、１
９９１年８月２９日提出された米国特許出願番号０７／７５０，８４０、１９９
３年１０月２６日提出された米国特許出願番号０８／１４１，０１７、１９９４
年３月２１日提出された米国特許出願番号０８／２１０，４５４、および１９９
５年６月７日提出された米国特許出願番号０８／４８５，８３２にも含まれてい
る。上記に明示した各出願および特許全ての内容および開示は、参照することに
より本明細書に取り込まれている。
，０１６に関する内容を包含し、この出願は、１９９３年３月３日提出された米
国特許出願番号０８／０２６，１２５（現在、米国特許第５，３５０，５７３号
、１９９４年９月２７日発行）の一部継続出願であり、そしてこの出願は、１９
９２年１月８日提出された米国特許出願番号０７／８１８，１２５（現在、放棄
）の継続出願であり、さらにこの出願は、１９９１年５月８日提出された米国特
許出願番号０７／６９６，９６０（現在、米国特許第５，１４０，０１６号、１
９９２年８月１８日発行）の分割出願であり、そしてさらにこの出願は、１９９
０年７月１９日提出された米国特許出願番号０７／５５５，３７７（現在、米国
特許第５，０８０，８９３号、１９９２年１月１４日発行）の継続出願であり、
そしてまたこの出願は、１９８８年５月３１日提出された米国特許出願番号０７
／１９９，６８７（現在、放棄）の継続出願である。関連する内容は、また、１
９９１年８月２９日提出された米国特許出願番号０７／７５０，８４０、１９９
３年１０月２６日提出された米国特許出願番号０８／１４１，０１７、１９９４
年３月２１日提出された米国特許出願番号０８／２１０，４５４、および１９９
５年６月７日提出された米国特許出願番号０８／４８５，８３２にも含まれてい
る。上記に明示した各出願および特許全ての内容および開示は、参照することに
より本明細書に取り込まれている。
【０００２】 １．発明の属する技術分野 本発明は、外科手術の技術の改良、および、組織を保護するための外科手術用
溶液に関する。
溶液に関する。
【０００３】 ２．背景技術 外科手術の間、組織表面の操作に伴う外傷および乾燥や虚血性外傷のような他
の原因によって引き起される外科手術に関係する組織の癒着は、外科手術による
処置の術後の併発症の中で最も厄介なものの一つに挙げられる。
の原因によって引き起される外科手術に関係する組織の癒着は、外科手術による
処置の術後の併発症の中で最も厄介なものの一つに挙げられる。
【０００４】 癒着を低減するための各種の技法が提案されているが、本問題は依然当事者を
悩ませ続けており、最も見事な最も周到に実施された外科手術でさえも、厳しい
妥協を余儀なくされている。本問題を緩和するために行われたこれまでの試みお
よびそれに伴うむなしい結果は、以下の文献に記載されている。Ｄａｖｉｓら、
Ｓｕｒｇｅｒｙ、２巻、８７７頁（１９３７）； Ｇｏｚａｌｅｚ、Ｓｕｒｇｅ
ｒｙ、２６巻、１８１頁（１９４９）； Ｈｕｎｔｅｒら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏ
ｉｎｔ Ｓｕｒｇ．、５３Ａ、８２９頁（１９７１）； Ｅｌｌｉｓ、Ｓｕｒｇ
．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔ．、１３３巻、４９７−５１１頁（１９７１）；Ｌ
ｉｎｄｓａｙら、Ｖｅｒｄａｎ，Ｃ．編、「手の腱の手術（Ｔｅｎｄｏｎ Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈａｎｄ）」、 Ｌｏｎｄｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌ
ｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，３５−３９頁（１９７９）； Ｐｏｔｅｎｚａ、
Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．、４５Ａ、１２１７頁（１９６３）；
Ｖｅｒｄａｎ、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．、５４Ａ、４７２頁（１
９７２）； Ｓｔ．Ｏｎｇｅら、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．、１４８巻、２５９
−２７５頁（１９８０）； Ｔｈｏｍａｓら、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．、２０
６巻、２８１−２８９頁（１９８６）； Ｗｅｉｓｓら、Ｂｕｌｌ．Ｈｏｓｐ．
Ｊｔ．Ｄｉｓ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｉｎｓｔ．、４６（１）巻、９−１５頁（１９８
６）。
悩ませ続けており、最も見事な最も周到に実施された外科手術でさえも、厳しい
妥協を余儀なくされている。本問題を緩和するために行われたこれまでの試みお
よびそれに伴うむなしい結果は、以下の文献に記載されている。Ｄａｖｉｓら、
Ｓｕｒｇｅｒｙ、２巻、８７７頁（１９３７）； Ｇｏｚａｌｅｚ、Ｓｕｒｇｅ
ｒｙ、２６巻、１８１頁（１９４９）； Ｈｕｎｔｅｒら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏ
ｉｎｔ Ｓｕｒｇ．、５３Ａ、８２９頁（１９７１）； Ｅｌｌｉｓ、Ｓｕｒｇ
．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔ．、１３３巻、４９７−５１１頁（１９７１）；Ｌ
ｉｎｄｓａｙら、Ｖｅｒｄａｎ，Ｃ．編、「手の腱の手術（Ｔｅｎｄｏｎ Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈａｎｄ）」、 Ｌｏｎｄｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌ
ｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，３５−３９頁（１９７９）； Ｐｏｔｅｎｚａ、
Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．、４５Ａ、１２１７頁（１９６３）；
Ｖｅｒｄａｎ、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．、５４Ａ、４７２頁（１
９７２）； Ｓｔ．Ｏｎｇｅら、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．、１４８巻、２５９
−２７５頁（１９８０）； Ｔｈｏｍａｓら、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．、２０
６巻、２８１−２８９頁（１９８６）； Ｗｅｉｓｓら、Ｂｕｌｌ．Ｈｏｓｐ．
Ｊｔ．Ｄｉｓ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｉｎｓｔ．、４６（１）巻、９−１５頁（１９８
６）。
【０００５】 Ｇｏｌｄｂｅｒｇら［Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．、１１５巻、７７６−７８０頁（
１９８０）］は、ある種の親水性ポリマー溶液［ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）
、ポリビニルピロリドン、Ｋ−３０ ＰＶＰ、およびデキストラン］を使用して
、乾燥および／または腹膜の処置に伴う外傷を受けている組織、並びに、手術の
前および手術中癒着を防ぐために組織に接触している、外科手術用具などをコー
ティングすることを記載している。Ｇｏｌｄｂｅｒｇらの物質および方法は、外
科手術における癒着の事故を低減するねらいで、親水性ポリマー溶液を使用した
他の研究に比べてある程度の改良を示したものの、さらなる改良の強い要請は、
依然存在している。
１９８０）］は、ある種の親水性ポリマー溶液［ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）
、ポリビニルピロリドン、Ｋ−３０ ＰＶＰ、およびデキストラン］を使用して
、乾燥および／または腹膜の処置に伴う外傷を受けている組織、並びに、手術の
前および手術中癒着を防ぐために組織に接触している、外科手術用具などをコー
ティングすることを記載している。Ｇｏｌｄｂｅｒｇらの物質および方法は、外
科手術における癒着の事故を低減するねらいで、親水性ポリマー溶液を使用した
他の研究に比べてある程度の改良を示したものの、さらなる改良の強い要請は、
依然存在している。
【０００６】 Ｇｏｌｄｂｅｒｇらの物質および方法、および、ある程度の利点を示している
他の先行技術の明確な問題点は、ポリマー物質の高濃度溶液の使用が必要とされ
ることであり、そのことが外科手術における実用化を非常に困難にしている。高
濃度のポリマー溶液（約１０−１５％）、例えばＧｏｌｄｂｅｒｇらによって使
用された２５％のＰＶＰおよびデキストラン溶液は、外科手術の間に、組織、外
科医の手袋、器具、その他の表面で乾燥して粘性を持つようになる。このことは
、正常な外科手術の手順を著しく妨げ得る。ある程度の組織の保護効果を達成す
るだけでさえも、高濃度のＰＶＰ（Ｋ−３０の分子量約４０，０００）およびデ
キストラン（分子量約３００，０００）が必要とされる。Ｇｏｌｄｂｅｒｇらの
報告以前の多くの研究では、より低濃度のＰＶＰ、デキストランまたは他の水溶
性ポリマーが使用され、より効果がなかった。例えば、Ｅｌｌｉｓ（上記）は、
ラットを用いた腹膜癒着の研究で、「ＰＶＰの使用は若干多い癒着事故を伴った
」と述べている。彼は、また、「何故なら、血漿またはデキストランのような高
分子溶液は、横隔膜の下側表面にある機能的な空隙を通じて急速に吸収されるこ
とが知られている」、そして「従って、ＰＶＰまたは腹腔に導入された他の如何
なる高分子溶液の如何なる効果も、単に一過性のものであるということは、あり
得ることである」とも述べている。１０％のデキストラン−７０（分子量７０，
０００）および１％のヒアルロン酸（分子量不明）を用いたＢｅｒｇｕｉｓｔの
研究［Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、９巻、３２１頁（１９７７）］の中で、ラ
ットおよびウサギを用いた研究において、癒着に関して「コントロールおよび処
理グループ間に差が認められなかった」と報告されている。雌のウサギにおける
生殖道の癒着の低減に見られた、ある程度有利な効果からの示唆に基づいて、比
較的低分子量のデキストラン−７０を非常に高濃度（３２％）で使用する試み［
Ｎｅｕｗｉｒｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１２１巻、４２
０頁（１９７４）］でさえ、非常に好結果を与えるということが実証されていな
い。デキストラン−７０の３２％（Ｗ／Ｖ）溶液が、約１９８４年に子宮鏡液と
して商品として導入されたが、最近の研究では、３２％のデキストランを用いて
も「癒着の低減に効果なし」ということが示されている［Ｈａｄｉｃｋ、Ｍｉｌ
ｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１５２巻、１４４頁（１９８７）］。
他の先行技術の明確な問題点は、ポリマー物質の高濃度溶液の使用が必要とされ
ることであり、そのことが外科手術における実用化を非常に困難にしている。高
濃度のポリマー溶液（約１０−１５％）、例えばＧｏｌｄｂｅｒｇらによって使
用された２５％のＰＶＰおよびデキストラン溶液は、外科手術の間に、組織、外
科医の手袋、器具、その他の表面で乾燥して粘性を持つようになる。このことは
、正常な外科手術の手順を著しく妨げ得る。ある程度の組織の保護効果を達成す
るだけでさえも、高濃度のＰＶＰ（Ｋ−３０の分子量約４０，０００）およびデ
キストラン（分子量約３００，０００）が必要とされる。Ｇｏｌｄｂｅｒｇらの
報告以前の多くの研究では、より低濃度のＰＶＰ、デキストランまたは他の水溶
性ポリマーが使用され、より効果がなかった。例えば、Ｅｌｌｉｓ（上記）は、
ラットを用いた腹膜癒着の研究で、「ＰＶＰの使用は若干多い癒着事故を伴った
」と述べている。彼は、また、「何故なら、血漿またはデキストランのような高
分子溶液は、横隔膜の下側表面にある機能的な空隙を通じて急速に吸収されるこ
とが知られている」、そして「従って、ＰＶＰまたは腹腔に導入された他の如何
なる高分子溶液の如何なる効果も、単に一過性のものであるということは、あり
得ることである」とも述べている。１０％のデキストラン−７０（分子量７０，
０００）および１％のヒアルロン酸（分子量不明）を用いたＢｅｒｇｕｉｓｔの
研究［Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、９巻、３２１頁（１９７７）］の中で、ラ
ットおよびウサギを用いた研究において、癒着に関して「コントロールおよび処
理グループ間に差が認められなかった」と報告されている。雌のウサギにおける
生殖道の癒着の低減に見られた、ある程度有利な効果からの示唆に基づいて、比
較的低分子量のデキストラン−７０を非常に高濃度（３２％）で使用する試み［
Ｎｅｕｗｉｒｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１２１巻、４２
０頁（１９７４）］でさえ、非常に好結果を与えるということが実証されていな
い。デキストラン−７０の３２％（Ｗ／Ｖ）溶液が、約１９８４年に子宮鏡液と
して商品として導入されたが、最近の研究では、３２％のデキストランを用いて
も「癒着の低減に効果なし」ということが示されている［Ｈａｄｉｃｋ、Ｍｉｌ
ｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１５２巻、１４４頁（１９８７）］。
【０００７】 さらに、そのような高濃度の使用は、外科手術用溶液の使用量を増大させ、そ
のような高濃度の、しばしば高粘度の溶液の調製、精製、安定化および貯蔵に問
題を投げかける可能性がある。例えば、３２％のデキストランは、「温度変化に
曝された場合、または長期間貯蔵された場合」、結晶化する傾向がある（３２％
デキストラン−７０の商品のデータシート）。
のような高濃度の、しばしば高粘度の溶液の調製、精製、安定化および貯蔵に問
題を投げかける可能性がある。例えば、３２％のデキストランは、「温度変化に
曝された場合、または長期間貯蔵された場合」、結晶化する傾向がある（３２％
デキストラン−７０の商品のデータシート）。
【０００８】 Ｇｏｌｄｂｅｒｇらによって報告された研究は、外科手術を施す前に組織およ
び手術用具にコーティングすることを含む外科手術の方法を用いて、癒着の防止
に２５％のＰＶＰ（分子量４０，０００）を用いてほんの僅かな改良を、そして
２５％のデキストラン（分子量３００，０００）で僅かな改良を示唆したものの
、用いた材料および手術溶液は、外科手術における臨床での使用には明らかに非
実用的であった。
び手術用具にコーティングすることを含む外科手術の方法を用いて、癒着の防止
に２５％のＰＶＰ（分子量４０，０００）を用いてほんの僅かな改良を、そして
２５％のデキストラン（分子量３００，０００）で僅かな改良を示唆したものの
、用いた材料および手術溶液は、外科手術における臨床での使用には明らかに非
実用的であった。
【０００９】 １９９０年７月１９日提出の米国特許出願番号０７／５５５，３７７、現在米
国特許第５、０８０、８９３号には、外科手術の間の、組織の操作による手術に
伴う組織の癒着を防止する改良された方法が記載されており、その方法は、手術
の間組織を操作する前に、手術に関与する組織の表面、および／または、手術の
間組織表面と接触する手術用具の表面を、水溶性で、生体適合性のある、薬学的
に許容されるポリペプチド類、多糖類、合成ポリマー類、それらの塩および錯体
から成るグループから選択される、親水性ポリマー物質の水溶液でコーティング
することを含む。ここで、親水性ポリマー物質は、高分子量（５００，０００よ
り大）のものであり、その溶液は、約０．０１重量％から約１５重量％のポリマ
ー物質を含有する。
国特許第５、０８０、８９３号には、外科手術の間の、組織の操作による手術に
伴う組織の癒着を防止する改良された方法が記載されており、その方法は、手術
の間組織を操作する前に、手術に関与する組織の表面、および／または、手術の
間組織表面と接触する手術用具の表面を、水溶性で、生体適合性のある、薬学的
に許容されるポリペプチド類、多糖類、合成ポリマー類、それらの塩および錯体
から成るグループから選択される、親水性ポリマー物質の水溶液でコーティング
することを含む。ここで、親水性ポリマー物質は、高分子量（５００，０００よ
り大）のものであり、その溶液は、約０．０１重量％から約１５重量％のポリマ
ー物質を含有する。
【００１０】 上記出願は、さらに、操作による手術に伴う組織の癒着、または、手術の間の
組織の乾燥を防止するために、手術に関与する組織の表面、および、好ましくは
手術の間組織表面と接触する用具の表面もまたコーティングする目的に、特異的
に適応したある種の組成物を記載しており、その組成物は、本質的に、薬学的に
許容されるポリペプチド類、多糖類、合成ポリマー類、それらの塩および錯体並
びにそれらの混合物より成るグループから選択される、薬学的に許容される高分
子量（５００，０００より大）の親水性ポリマー物質の水溶液より成る。ポリマ
ー物質が多糖類の場合は、その発明によれば、約０．０１重量％から約１重量％
未満の多糖類を含有する溶液が、高度に有利であることが見出されている。ポリ
マー物質がポリペプチドまたは合成ポリマーの場合には、その発明によれば、約
０．０１重量％から約１５重量％未満を含有する溶液が使用され得る。
組織の乾燥を防止するために、手術に関与する組織の表面、および、好ましくは
手術の間組織表面と接触する用具の表面もまたコーティングする目的に、特異的
に適応したある種の組成物を記載しており、その組成物は、本質的に、薬学的に
許容されるポリペプチド類、多糖類、合成ポリマー類、それらの塩および錯体並
びにそれらの混合物より成るグループから選択される、薬学的に許容される高分
子量（５００，０００より大）の親水性ポリマー物質の水溶液より成る。ポリマ
ー物質が多糖類の場合は、その発明によれば、約０．０１重量％から約１重量％
未満の多糖類を含有する溶液が、高度に有利であることが見出されている。ポリ
マー物質がポリペプチドまたは合成ポリマーの場合には、その発明によれば、約
０．０１重量％から約１５重量％未満を含有する溶液が使用され得る。
【００１１】 上記発明に記載されている他の実施態様は、外科手術の用具を含み、その表面
は、上記の組成物から形成されたコーティングを有して、手術の間組織表面と接
触するように適応している。
は、上記の組成物から形成されたコーティングを有して、手術の間組織表面と接
触するように適応している。
【００１２】 しかしながら、外科手術に伴う癒着は、手術の処置の間組織に加えられる損傷
から引き起される、いくつかのタイプの併発症のうちのたった1つである。術後
の癒着の形成に加えて、外科手術中の組織の外傷は、手術の処置中および処置後
他の潜在的に危険な併発症の宿主になる可能性があり、上記併発症は以下を含む
： （１）外科手術中の多量の出血を伴う、および、術後の出血のリスクが大きい
過度の血管の損傷； （２）治癒の長期化、周囲の健常組織を損傷する（急性）術後炎症の進展、並
びに関連する二次併発症、苦痛などを伴う慢性せん延性炎症の可能性の増大； （３）整形外科および形成外科において特に重要な、重度のはん痕組織を伴う
妥協的な傷の治癒； （４）例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺などの器官の機能を損なう可能性のある
、器官および組織の損傷； （５）筋肉および重要器官の機能の妥協に至る筋肉および器官の部分的虚血を
伴う、血液供給量の低下を招き得る血管の損傷で、心筋の損傷の場合は生命の危
険を伴う状態である； （６）損傷した組織部位への病原体の選択付着および増殖（術後のブドウ状球
菌およびシュードモナス菌による感染）による、処置の困難さが増した、回復の
遅い、そして生命の危険を伴う全身性敗血症の機会の大きい、急性および慢性感
染症への感受性の増大。
から引き起される、いくつかのタイプの併発症のうちのたった1つである。術後
の癒着の形成に加えて、外科手術中の組織の外傷は、手術の処置中および処置後
他の潜在的に危険な併発症の宿主になる可能性があり、上記併発症は以下を含む
： （１）外科手術中の多量の出血を伴う、および、術後の出血のリスクが大きい
過度の血管の損傷； （２）治癒の長期化、周囲の健常組織を損傷する（急性）術後炎症の進展、並
びに関連する二次併発症、苦痛などを伴う慢性せん延性炎症の可能性の増大； （３）整形外科および形成外科において特に重要な、重度のはん痕組織を伴う
妥協的な傷の治癒； （４）例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺などの器官の機能を損なう可能性のある
、器官および組織の損傷； （５）筋肉および重要器官の機能の妥協に至る筋肉および器官の部分的虚血を
伴う、血液供給量の低下を招き得る血管の損傷で、心筋の損傷の場合は生命の危
険を伴う状態である； （６）損傷した組織部位への病原体の選択付着および増殖（術後のブドウ状球
菌およびシュードモナス菌による感染）による、処置の困難さが増した、回復の
遅い、そして生命の危険を伴う全身性敗血症の機会の大きい、急性および慢性感
染症への感受性の増大。
【００１３】 上記の組織損傷に関する全ての併発症は、長期化する入院、患者の不快、罹病
および死亡のリスクの増大、再入院および関係する患者のリスクを伴う矯正手術
の発生の増大、および健康管理コストの増大を招き得る。
および死亡のリスクの増大、再入院および関係する患者のリスクを伴う矯正手術
の発生の増大、および健康管理コストの増大を招き得る。
【００１４】 外科手術中の乾燥および擦過による組織の損傷は、各種の病理的な手術による
および術後の併発症を招き得る。卵巣の乾燥および擦過による損傷は、しばしば
器官の表面上の薄い繊維状の膜の形成に至る。しばしばこの膜は、肉眼では見に
くいものであるが、ファロピオ管へ卵子を輸送するのを妨げる物理的なバリアと
して作用し、このようにして受精を妨げる。
および術後の併発症を招き得る。卵巣の乾燥および擦過による損傷は、しばしば
器官の表面上の薄い繊維状の膜の形成に至る。しばしばこの膜は、肉眼では見に
くいものであるが、ファロピオ管へ卵子を輸送するのを妨げる物理的なバリアと
して作用し、このようにして受精を妨げる。
【００１５】 人工器官および移植組織、例えば、動物またはヒトの組織または器官から全体
または一部が由来する、心臓弁膜、心室補助器、血管新生化移植片、じん帯、腱
、角膜、植皮片、移植筋などは、人工器官の採取、加工、製作、出荷および貯蔵
の正常な過程で、取り扱われ操作が行われる。そのような生体人工器官のいくつ
かの特異的な例は、ブタの心臓弁膜、胎児組織由来の血管新生化移植片（例えば
臍帯組織から）胎児の神経組織、電気駆動筋肉血液ポンプ（例えば心室補助器）
などである。これらの組織由来の生体人工器官の操作および器官の移植は、例え
ば乾燥または擦過外傷によって組織を損傷し得る。そしてそれにより、ｉｎ ｖ
ｉｖｏでの生物物理的または生化学的性質に悪い影響を与え、生体人工器官また
は器官移植の安全性および有効性を低下させる。心臓、肺、腎臓、肝臓、角膜、
腱などのような器官および組織の移植は、採取、貯蔵、調製、加工、出荷および
器官、組織または複合生体人工器官の受入れ患者への移植に伴って行われる正常
な操作によって、同様に損傷し得る。
または一部が由来する、心臓弁膜、心室補助器、血管新生化移植片、じん帯、腱
、角膜、植皮片、移植筋などは、人工器官の採取、加工、製作、出荷および貯蔵
の正常な過程で、取り扱われ操作が行われる。そのような生体人工器官のいくつ
かの特異的な例は、ブタの心臓弁膜、胎児組織由来の血管新生化移植片（例えば
臍帯組織から）胎児の神経組織、電気駆動筋肉血液ポンプ（例えば心室補助器）
などである。これらの組織由来の生体人工器官の操作および器官の移植は、例え
ば乾燥または擦過外傷によって組織を損傷し得る。そしてそれにより、ｉｎ ｖ
ｉｖｏでの生物物理的または生化学的性質に悪い影響を与え、生体人工器官また
は器官移植の安全性および有効性を低下させる。心臓、肺、腎臓、肝臓、角膜、
腱などのような器官および組織の移植は、採取、貯蔵、調製、加工、出荷および
器官、組織または複合生体人工器官の受入れ患者への移植に伴って行われる正常
な操作によって、同様に損傷し得る。
【００１６】 本発明の目的は、外科手術の間の手術に伴う癒着を防止する、改良された方法
を提供することである。
を提供することである。
【００１７】 本発明の他の目的は、外科手術において、組織を保護し組織の損傷を防止する
改良された組成物および方法を提供することである。
改良された組成物および方法を提供することである。
【００１８】 本発明のさらに他の目的は、ヒトおよび動物由来の組織および器官を、組織の
採取、処理、貯蔵、出荷および移植の間に行われる操作の間、器官または組織の
機能の低下を招き得る、または望ましくない生物学的挙動を誘導し得る外傷およ
び傷害から保護するための、改良された方法および組成物を提供することである
。
採取、処理、貯蔵、出荷および移植の間に行われる操作の間、器官または組織の
機能の低下を招き得る、または望ましくない生物学的挙動を誘導し得る外傷およ
び傷害から保護するための、改良された方法および組成物を提供することである
。
【００１９】 最後に、本発明のさらなる目的は、動物またはヒトの組織または器官由来の生
体人工器官の部品を、その採取および製作、加工、貯蔵、処置、出荷および生体
人工器官の移植の間、外傷および損傷から保護するための、改良された組成物お
よび方法を提供することである。上記部品の外傷または損傷は、生体人工器官の
機能の低下または望ましくない生物学的挙動を誘導し得る。
体人工器官の部品を、その採取および製作、加工、貯蔵、処置、出荷および生体
人工器官の移植の間、外傷および損傷から保護するための、改良された組成物お
よび方法を提供することである。上記部品の外傷または損傷は、生体人工器官の
機能の低下または望ましくない生物学的挙動を誘導し得る。
【００２０】 （発明の概要） 本発明の1つの実施態様は、外科手術において術後の組織の癒着を防止し、組
織を保護し、そして組織の損傷を防止する方法を含み、この方法は、手術の間組
織を操作する前に、手術に関与する組織の表面に生理的に許容される親水性ポリ
マー物質の水溶液の湿式コーティングを施すことを含み、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである。
織を保護し、そして組織の損傷を防止する方法を含み、この方法は、手術の間組
織を操作する前に、手術に関与する組織の表面に生理的に許容される親水性ポリ
マー物質の水溶液の湿式コーティングを施すことを含み、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである。
【００２１】 本発明の他の1つの実施態様は、外科手術において組織を保護し、組織の損傷
を防止する方法であって、手術の間組織を操作する前に、手術の関与する表面に
、生理的に許容される親水性ポリマー物質の水溶液の湿式コーティングを施すこ
とを含み、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである。
を防止する方法であって、手術の間組織を操作する前に、手術の関与する表面に
、生理的に許容される親水性ポリマー物質の水溶液の湿式コーティングを施すこ
とを含み、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである。
【００２２】 本発明のさらに他の実施態様は、外科手術用具を含み、その表面は、上記の組
成物の1つから形成されるコーティングをその上に有して、手術の間組織表面と
接触するように適応しているものである。
成物の1つから形成されるコーティングをその上に有して、手術の間組織表面と
接触するように適応しているものである。
【００２３】 本発明のさらなる実施態様は、動物またはヒトから組織または器官を採取し、
それを用いて生体人工器官を製作し、引き続いてその生体人工器官を操作し動物
またはヒトに移植する間、組織または器官を損傷から保護する方法に関し、その
方法は、採取、生体人工器官の製作、それの処置および移植の前におよび間、生
理的に許容される親水性ポリマー物質の水溶液の湿式コーティングを組織または
器官の表面に施すことを含み、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである。
それを用いて生体人工器官を製作し、引き続いてその生体人工器官を操作し動物
またはヒトに移植する間、組織または器官を損傷から保護する方法に関し、その
方法は、採取、生体人工器官の製作、それの処置および移植の前におよび間、生
理的に許容される親水性ポリマー物質の水溶液の湿式コーティングを組織または
器官の表面に施すことを含み、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである。
【００２４】 （発明の実施の形態） 本発明は、手術による癒着や手術による組織への障害は、手術操作の前に上記
溶液で、関連する組織や手術用具の表面をあらかじめ確実にコーティングするこ
とにより、従来よりも大幅にうまく防止することができるという発見に基づく。
溶液で、関連する組織や手術用具の表面をあらかじめ確実にコーティングするこ
とにより、従来よりも大幅にうまく防止することができるという発見に基づく。
【００２５】 ポリマー溶液の粘度は通常、溶液中のポリマーの分子量と濃度により決定され
る。この関係は、η＝ＭＣ［フェリー（Ferry）、「ポリマーの粘弾性（Viscoel
astic Properties of Polymers）」、541〜542頁、ジョン・ワイリー・アンド・
サンズ（J. Wiley & Sons)、,ニューヨーク、（1970）］により経験的に説明さ
れる。従って多くのポリマーでは、ポリマー材料の分子量と濃度の一方または両
方が増加すると、溶液の粘度が同様に増加する。しかし、ヒアルロン酸またはカ
ルボキシメチルセルロースのようなイオン性多電解質ポリマーでは、溶液中の分
子会合は、低濃度または低分子量で粘度を増加させることができる。組織傷害を
防止し、従って癒着形成を減少させるポリマー材料溶液の能力は、分子量や濃度
のみでなく溶液の粘度に関係していることが発見されている。すなわち、適当な
濃度の比較的低分子量のポリマー材料（特に、溶液中で会合して粘度が増加する
もの）は、手術の傷害から組織を防御し、従って癒着の形成を防ぐ充分な粘度を
与えることができる。
る。この関係は、η＝ＭＣ［フェリー（Ferry）、「ポリマーの粘弾性（Viscoel
astic Properties of Polymers）」、541〜542頁、ジョン・ワイリー・アンド・
サンズ（J. Wiley & Sons)、,ニューヨーク、（1970）］により経験的に説明さ
れる。従って多くのポリマーでは、ポリマー材料の分子量と濃度の一方または両
方が増加すると、溶液の粘度が同様に増加する。しかし、ヒアルロン酸またはカ
ルボキシメチルセルロースのようなイオン性多電解質ポリマーでは、溶液中の分
子会合は、低濃度または低分子量で粘度を増加させることができる。組織傷害を
防止し、従って癒着形成を減少させるポリマー材料溶液の能力は、分子量や濃度
のみでなく溶液の粘度に関係していることが発見されている。すなわち、適当な
濃度の比較的低分子量のポリマー材料（特に、溶液中で会合して粘度が増加する
もの）は、手術の傷害から組織を防御し、従って癒着の形成を防ぐ充分な粘度を
与えることができる。
【００２６】 本発明の新規の低分子量ポリマー組成物は明らかに、この分野の広範な文献か
ら予測される程度より、手術による癒着頻度および手術による組織傷害の頻度を
はるかに低下させる。
ら予測される程度より、手術による癒着頻度および手術による組織傷害の頻度を
はるかに低下させる。
【００２７】 後述するように、本明細書に記載の比較的低濃度の範囲で使用される本発明の
低分子量の親水性ポリマー溶液の使用は、予想外に高い粘度を与え、手術による
癒着と組織傷害のリスクを顕著に低下させる。パーフルオロカーボン基で置換し
た親水性ポリマーの低分子量と低濃度での、この予想外の溶液の粘度の上昇は、
水溶液中の分子会合が原因であると考えられる。
低分子量の親水性ポリマー溶液の使用は、予想外に高い粘度を与え、手術による
癒着と組織傷害のリスクを顕著に低下させる。パーフルオロカーボン基で置換し
た親水性ポリマーの低分子量と低濃度での、この予想外の溶液の粘度の上昇は、
水溶液中の分子会合が原因であると考えられる。
【００２８】 関係する組織をプレコーティングして手術中に本発明のポリマー組成物を使用
する予想外の利点は、手術後または組織処理またはコーティング後の結果よりは
るかに良好な結果を与えることにあることが明瞭に証明されている。
する予想外の利点は、手術後または組織処理またはコーティング後の結果よりは
るかに良好な結果を与えることにあることが明瞭に証明されている。
【００２９】 さらに、従来の潅流溶液を手術中に使用する時でさえ、手術の前に組織をコー
ティングするのに使用する時、本発明の組成物の驚くほど有利な組織防御性、癒
着防止性が証明されている。
ティングするのに使用する時、本発明の組成物の驚くほど有利な組織防御性、癒
着防止性が証明されている。
【００３０】 本発明の目的において以下の定義が本明細書で使用される。 「表面」とは、手術中に異質物質による操作に関係し操作を受けるかまたは手
術領域中の外傷性乾燥に暴露されるすべての組織の表面、ならびに手術で使用さ
れかつ関係する組織に接触するすべての手術器具の表面を意味する。
術領域中の外傷性乾燥に暴露されるすべての組織の表面、ならびに手術で使用さ
れかつ関係する組織に接触するすべての手術器具の表面を意味する。
【００３１】 「関係する組織表面」とは、手術中に異質物質による操作に関係し操作を受け
るか、手術領域中で外傷性乾燥に暴露されるか、または内視鏡操作中にＣＯ2の
ようなガスに暴露されるすべての組織を意味する。
るか、手術領域中で外傷性乾燥に暴露されるか、または内視鏡操作中にＣＯ2の
ようなガスに暴露されるすべての組織を意味する。
【００３２】 「手術用具」とは、手術で使用され、関係する組織に接触する、すべての装置
、器具、付属品、綿棒、スポンジ、ガーゼ、手袋、縫糸などを意味する。
、器具、付属品、綿棒、スポンジ、ガーゼ、手袋、縫糸などを意味する。
【００３３】 「手術」とは、組織を手術による癒着に暴露する、内視鏡操作を含むすべての
侵襲的手術法を含む。
侵襲的手術法を含む。
【００３４】 「操作」とは、手術による癒着または組織傷害を引き起こす、関係する組織と
のすべての接触を意味する。
のすべての接触を意味する。
【００３５】 「手術による癒着」とは、関係する組織への操作的外傷後に手術後に発生する
コラーゲン性結合組織を意味する。またこの用語には、手術操作中の乾燥性およ
び／または虚血外傷による関係組織から発生する癒着も規定される。
コラーゲン性結合組織を意味する。またこの用語には、手術操作中の乾燥性およ
び／または虚血外傷による関係組織から発生する癒着も規定される。
【００３６】 「組織傷害」という用語は、創傷治癒または炎症性応答、乾燥または剥離性外
傷による脱色、上皮または内皮表面への視覚的または顕微鏡的傷害、組織の機械
的性質の変化（すなわち、乾燥による脆化）、および表面細胞層の代謝機能（例
えば、酵素機能）の変化を誘発するような、組織の物理的、生理学的、または生
化学的状態への一時的または永久的影響を引き起こす、硬組織と軟組織および臓
器の表面への損傷を意味する。
傷による脱色、上皮または内皮表面への視覚的または顕微鏡的傷害、組織の機械
的性質の変化（すなわち、乾燥による脆化）、および表面細胞層の代謝機能（例
えば、酵素機能）の変化を誘発するような、組織の物理的、生理学的、または生
化学的状態への一時的または永久的影響を引き起こす、硬組織と軟組織および臓
器の表面への損傷を意味する。
【００３７】 「水性組成物から形成されるコーティング」とは、水性組成物を使用して、コ
ーティングされた表面上に形成される「湿潤」コーティング、ならびに乾燥し従
って再水和することにより湿潤コーティングを生成する、水性組成物から形成さ
れるコーティングを意味する。
ーティングされた表面上に形成される「湿潤」コーティング、ならびに乾燥し従
って再水和することにより湿潤コーティングを生成する、水性組成物から形成さ
れるコーティングを意味する。
【００３８】 「人工器官」という用語は、ヒトまたは動物の体の一部を置き換える器具を意
味する。
味する。
【００３９】 「生体人工器官」という用語は、少なくとも一部は、ヒトまたは動物由来の組
織または臓器を含む人工器官を意味する。
織または臓器を含む人工器官を意味する。
【００４０】 一般に、手先の操作や組織傷害後にかつ創傷縫合の直前に、種々の親水性のポ
リマー溶液を使用し、手術領域の組織表面にそのような溶液を適用して手術によ
る癒着を防止する試みについて、多くの文献がある。そのような研究を導いてい
る考え方は、粘性のポリマー溶液は、コラーゲン性結合組織による外傷組織の架
橋（癒着）に対する防御バリアを提供する可能性があるというものである。ポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、デキス
トラン（ｄｅｘ）およびヒアルロン酸（ＨＡ）のすべてが研究されているが、臨
床的に実用性のある結果は得られていない。
リマー溶液を使用し、手術領域の組織表面にそのような溶液を適用して手術によ
る癒着を防止する試みについて、多くの文献がある。そのような研究を導いてい
る考え方は、粘性のポリマー溶液は、コラーゲン性結合組織による外傷組織の架
橋（癒着）に対する防御バリアを提供する可能性があるというものである。ポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、デキス
トラン（ｄｅｘ）およびヒアルロン酸（ＨＡ）のすべてが研究されているが、臨
床的に実用性のある結果は得られていない。
【００４１】 本発明は、癒着と組織傷害の防止の大きな改良は驚くべきことに、低分子量で
低濃度のいくつかの水性の親水性ポリマー溶液を用いて、手術操作が始まる前に
、組織にポリマー溶液を適用することを含む組織防御法を使用して、充分な粘弾
性を与えることにより、達成されるという発見に基づく。材料と使用法のこの組
合せは、非常にうまく組織を防御し、手術による癒着を防止し、先行技術の欠点
を克服し、ここで（１）使用されるポリマー（すなわち、ＰＶＰまたはデキスト
ラン）は、有効な作用を与えるのに充分な粘度を有するには高濃度（２０％を超
える）が必要であり、従って手術中に困難な物理的取り扱い性を示す、５００，
０００未満の分子量を有し、（２）溶液は、手術の最後に組織をコーティングし
、従って本発明の方法により提供される手術中の組織防御を与えない方法により
使用されている。すなわち、（ａ）１００，０００ダルトン未満の分子量と１０
％未満の濃度を有するポリマーを用いて、手術中の傷害から組織表面を防御する
のに充分な粘度を提供して可能になった、より希薄な水溶性の親水性ポリマー溶
液と、（ｂ）手術の最初およびその最中に組織防御性コーティングとして溶液が
使用される方法の使用、との組合せにより、臨床的に実用的な、手術による癒着
を防止するのに大きな改良が達成されることが発見された。
低濃度のいくつかの水性の親水性ポリマー溶液を用いて、手術操作が始まる前に
、組織にポリマー溶液を適用することを含む組織防御法を使用して、充分な粘弾
性を与えることにより、達成されるという発見に基づく。材料と使用法のこの組
合せは、非常にうまく組織を防御し、手術による癒着を防止し、先行技術の欠点
を克服し、ここで（１）使用されるポリマー（すなわち、ＰＶＰまたはデキスト
ラン）は、有効な作用を与えるのに充分な粘度を有するには高濃度（２０％を超
える）が必要であり、従って手術中に困難な物理的取り扱い性を示す、５００，
０００未満の分子量を有し、（２）溶液は、手術の最後に組織をコーティングし
、従って本発明の方法により提供される手術中の組織防御を与えない方法により
使用されている。すなわち、（ａ）１００，０００ダルトン未満の分子量と１０
％未満の濃度を有するポリマーを用いて、手術中の傷害から組織表面を防御する
のに充分な粘度を提供して可能になった、より希薄な水溶性の親水性ポリマー溶
液と、（ｂ）手術の最初およびその最中に組織防御性コーティングとして溶液が
使用される方法の使用、との組合せにより、臨床的に実用的な、手術による癒着
を防止するのに大きな改良が達成されることが発見された。
【００４２】 本発明は、本明細書に記載の新規の種々の粘性のポリマー溶液の使用に基づく
。
。
【００４３】 予想外に我々は、本出願の方法により、手術による癒着の防止と組織防御のた
めに使用される時、分子量が約６０，０００未満の上記フルオロアルキル置換ポ
リマーの希薄溶液は、約５．０重量％までの濃度で有効であることを発見した。
従ってそのような溶液は、希薄溶液による優れた生体適合性、好適な非ニュート
ンレオロジー、および組織コーティング、１〜２リットルの希薄溶液を必要とす
る一般的な手術応用の現実的なコスト、および本発明の使用法と組合せた時の癒
着防止性のために、本発明の方法のための効率的な材料である。
めに使用される時、分子量が約６０，０００未満の上記フルオロアルキル置換ポ
リマーの希薄溶液は、約５．０重量％までの濃度で有効であることを発見した。
従ってそのような溶液は、希薄溶液による優れた生体適合性、好適な非ニュート
ンレオロジー、および組織コーティング、１〜２リットルの希薄溶液を必要とす
る一般的な手術応用の現実的なコスト、および本発明の使用法と組合せた時の癒
着防止性のために、本発明の方法のための効率的な材料である。
【００４４】 手術後の癒着が大きな合併症である実質的にすべての種類の手術（例えば、腹
腔、心膜、産科、腹腔鏡、内視鏡、婦人科、神経、ＥＮＴ、歯科、関節鏡、整形
外科、形成外科、プラスチック、再生、人工器官、筋肉、または腱）が、本発明
による変更と改良を受ける。重要な例には、腹部、胸部、心血管、産科／婦人科
、および神経学的操作があり、これらすべては、手術的傷害に帰因する重症の術
後、合併症の危険性がある。移植、血管修復とバイパス、血管交換などを伴う心
臓手術の場合、大多数の再手術を含む繰り返し冠動脈手術で、再手術が毎年増加
している。最初の手術による術後の心膜癒着は一般的であり、繰り返し心臓手術
を受けている患者に大きなリスクを与える。再胸骨切開術中の心臓、大血管およ
び心臓外移植片への傷害の可能性ならびに手術時間の延長は、罹患率と死亡率を
増加させる。再胸骨切開術は、大きな血管傷害の６％の頻度に関連しており、お
よび再胸骨切開術中の大きな出血を経験している患者では、３５％を超える死亡
率が報告されている。冠動脈移植片への傷害が関係すると、５０％を超える死亡
率が報告されている。小児の心臓手術もまた、再手術の頻度が非常に高い。心臓
手術と再胸骨切開術および心膜癒着に関連する重症となり得る合併症が顕著に増
加していることを考慮すると、そのような癒着の防止は医療上の大きなニーズで
ある。 本発明の材料と方法により可能になった心膜癒着ならびに組織傷害の顕
著な低下を、以下に例示する。
腔、心膜、産科、腹腔鏡、内視鏡、婦人科、神経、ＥＮＴ、歯科、関節鏡、整形
外科、形成外科、プラスチック、再生、人工器官、筋肉、または腱）が、本発明
による変更と改良を受ける。重要な例には、腹部、胸部、心血管、産科／婦人科
、および神経学的操作があり、これらすべては、手術的傷害に帰因する重症の術
後、合併症の危険性がある。移植、血管修復とバイパス、血管交換などを伴う心
臓手術の場合、大多数の再手術を含む繰り返し冠動脈手術で、再手術が毎年増加
している。最初の手術による術後の心膜癒着は一般的であり、繰り返し心臓手術
を受けている患者に大きなリスクを与える。再胸骨切開術中の心臓、大血管およ
び心臓外移植片への傷害の可能性ならびに手術時間の延長は、罹患率と死亡率を
増加させる。再胸骨切開術は、大きな血管傷害の６％の頻度に関連しており、お
よび再胸骨切開術中の大きな出血を経験している患者では、３５％を超える死亡
率が報告されている。冠動脈移植片への傷害が関係すると、５０％を超える死亡
率が報告されている。小児の心臓手術もまた、再手術の頻度が非常に高い。心臓
手術と再胸骨切開術および心膜癒着に関連する重症となり得る合併症が顕著に増
加していることを考慮すると、そのような癒着の防止は医療上の大きなニーズで
ある。 本発明の材料と方法により可能になった心膜癒着ならびに組織傷害の顕
著な低下を、以下に例示する。
【００４５】 心膜癒着は、すべての種類の腹部手術に関連する重症となり得る術後合併症
を伴うもう１つの大きな医療上の問題であり、腹壁切開について５０〜９０％の
頻度が報告されている。以下の例に示すように、本発明の材料と方法を使用する
ことにより、腹部癒着の劇的な低下が可能になり、臨床的に現実的となる。
を伴うもう１つの大きな医療上の問題であり、腹壁切開について５０〜９０％の
頻度が報告されている。以下の例に示すように、本発明の材料と方法を使用する
ことにより、腹部癒着の劇的な低下が可能になり、臨床的に現実的となる。
【００４６】 この親水性のポリマー材料は、リンゲル乳糖液、通常の食塩水または他の任意
の等浸透圧生理的媒体のような、従来から手術で使用されている任意の適当な水
溶液に溶解される。
の等浸透圧生理的媒体のような、従来から手術で使用されている任意の適当な水
溶液に溶解される。
【００４７】 例 ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）溶液を使用して組織をプレコーティングする
と術後の癒着形成が大幅に低下し、従って手術による傷害を低下させることは、
すでに開示されている（ゴールドバーグ（Goldberg）ら、Transactions of the
17ht Annual Meeting of the Society for Biomaterials, p. 252 (1991)］。
と術後の癒着形成が大幅に低下し、従って手術による傷害を低下させることは、
すでに開示されている（ゴールドバーグ（Goldberg）ら、Transactions of the
17ht Annual Meeting of the Society for Biomaterials, p. 252 (1991)］。
【００４８】 動物モデル 定速自己剥離器を使用したラットの盲腸剥離モデルを使用して、広範囲の粘度
と分子量で本明細書に記載の溶液を評価した。再現性があり制御された組織傷害
を引き起こしかつ再現性のある誘導性癒着形成のために、自己剥離法を開発した
。この器具は、自由に垂直に動く回転スプライン軸を使用する。剥離力は、軸の
重さにより提供され、軸は自由に動くため、わずかな手の動きによっては剥離力
は変化しない。軸は、電池で動くモーターに連結され、これは軸を一定速度で回
転させる。すべての実験で使用される剥離表面は、軸の端に固定されたVII型手
術ゲージ（表面積１．７７cm2）であった。盲腸は、剥離表面を収容するのに充
分大きい孔を含有するテフロン（登録商標）器具中に、剥離中に固定した。再現
性のある結果を得るために、剥離パラメータを標準化した。剥離力は７０ｇであ
り、軸は各部位について１４０rpmで６０回転させ、各動物の盲腸を、盲腸の前
部と後部部位の近くと遠くで全部で４つの剥離部位について剥離させた。
と分子量で本明細書に記載の溶液を評価した。再現性があり制御された組織傷害
を引き起こしかつ再現性のある誘導性癒着形成のために、自己剥離法を開発した
。この器具は、自由に垂直に動く回転スプライン軸を使用する。剥離力は、軸の
重さにより提供され、軸は自由に動くため、わずかな手の動きによっては剥離力
は変化しない。軸は、電池で動くモーターに連結され、これは軸を一定速度で回
転させる。すべての実験で使用される剥離表面は、軸の端に固定されたVII型手
術ゲージ（表面積１．７７cm2）であった。盲腸は、剥離表面を収容するのに充
分大きい孔を含有するテフロン（登録商標）器具中に、剥離中に固定した。再現
性のある結果を得るために、剥離パラメータを標準化した。剥離力は７０ｇであ
り、軸は各部位について１４０rpmで６０回転させ、各動物の盲腸を、盲腸の前
部と後部部位の近くと遠くで全部で４つの剥離部位について剥離させた。
【００４９】 すべての実験は、ランダム／ブラインドプロトコールを使用して行った。処理
溶液と動物を充分ランダム化して、動物群を順番にしないようにした。
溶液と動物を充分ランダム化して、動物群を順番にしないようにした。
【００５０】 実験プロトコール 雌のスプラーグ−ドーレイ（Sprague-Dawley）ラット（２００〜２５０ｇ）を
、ケタミン（１００mg/kg体重）とキシラン（１０mg/kg体重）を筋肉内注射して
麻酔した。４〜５cmの腹部中線の切開により各動物の腹膜を外科的に露出させた
。２mlの溶液を使用して、腹部の臓器をコーティングし、試験溶液でプレコーテ
ィングした綿棒で盲腸を腹腔の外に出した。盲腸をさらに２mlの溶液（盲腸前部
に１．０mlと盲腸後部に１．０ml）でコーティングし、４つの部位で剥離させた
。剥離後盲腸を腹腔にもどし、切開部を閉じた。手術の１週間後、ＣＯ2窒息に
より動物を屠殺し、左の傍正中切開術により腹腔に近づき、０〜４のスケールで
癒着の等級をつけた。
、ケタミン（１００mg/kg体重）とキシラン（１０mg/kg体重）を筋肉内注射して
麻酔した。４〜５cmの腹部中線の切開により各動物の腹膜を外科的に露出させた
。２mlの溶液を使用して、腹部の臓器をコーティングし、試験溶液でプレコーテ
ィングした綿棒で盲腸を腹腔の外に出した。盲腸をさらに２mlの溶液（盲腸前部
に１．０mlと盲腸後部に１．０ml）でコーティングし、４つの部位で剥離させた
。剥離後盲腸を腹腔にもどし、切開部を閉じた。手術の１週間後、ＣＯ2窒息に
より動物を屠殺し、左の傍正中切開術により腹腔に近づき、０〜４のスケールで
癒着の等級をつけた。
【００５１】 すべての試験溶液は、ｐＨ７．０に調整したリン酸緩衝化生理食塩水溶液（Ｐ
ＢＳ）で無菌的に調製した。ＰＢＳ対照群も含めた。
ＢＳ）で無菌的に調製した。ＰＢＳ対照群も含めた。
【００５２】 カイ自乗解析により、異なる処理群間で顕著な癒着を有する動物の割合を比較
した。報告され解析されたデータは、盲腸癒着スコアが２以上の動物の数を示す
。
した。報告され解析されたデータは、盲腸癒着スコアが２以上の動物の数を示す
。
【００５３】 親水性のポリマー溶液を、術後癒着形成の減少について広範に研究した。これ
らの溶液は一般的に、やや粘性であり、手術の最後（従って、組織傷害が起きて
から）に手術領域に多量に適用し、あまり効果がなかった。一方、本発明の溶液
は、手術中に手術組織をプレコーティングすることにより、癒着形成を減少させ
るように作用し、従って手術中に粘性防御バリアを提供し、これが組織外傷と癒
着形成を低下させる。
らの溶液は一般的に、やや粘性であり、手術の最後（従って、組織傷害が起きて
から）に手術領域に多量に適用し、あまり効果がなかった。一方、本発明の溶液
は、手術中に手術組織をプレコーティングすることにより、癒着形成を減少させ
るように作用し、従って手術中に粘性防御バリアを提供し、これが組織外傷と癒
着形成を低下させる。
【００５４】 盲腸癒着の評価のためのスケール ０＝癒着無し １＝非常に薄い癒着 ２＝自由に分離可能な面を有する弱い剥離癒着 ３＝面の分離が困難な中程度の癒着 ４＝分離不可能な面を有する高密度の癒着
【００５５】 以下の表１は、両端がＣ8Ｆ17で終わるポリエチレングリコール［ＰＥＧ−Ｆ
］： ［Ｆ17Ｃ8−（ＯＣＨ2ＣＨ2）A−ＯＣ8Ｆ17］ （式中、ｘは、ポリマーが約３５，０００の分子量を有するようなものである）
の１．１重量％溶液を用いる試験からのデータを要約する。同様の結果が、類似
の水溶性Ｆ13Ｃ6（ＯＣＨ2ＣＨ2）xＯＣ6Ｆ13ポリマー（ＰＥＧセグメントは約
３５，０００の分子量を有する）について得られる。同様の結果はまた、Ｆ−置
換基がＣ6〜Ｃ20の範囲のＣ鎖を有し、そのようなパーフルオロアルキル基の数
が１以上であり、ＰＥＧセグメントは２０，０００〜６０，０００の分子量を有
する、他のＰＥＧ−Ｆを使用して得られる。
］： ［Ｆ17Ｃ8−（ＯＣＨ2ＣＨ2）A−ＯＣ8Ｆ17］ （式中、ｘは、ポリマーが約３５，０００の分子量を有するようなものである）
の１．１重量％溶液を用いる試験からのデータを要約する。同様の結果が、類似
の水溶性Ｆ13Ｃ6（ＯＣＨ2ＣＨ2）xＯＣ6Ｆ13ポリマー（ＰＥＧセグメントは約
３５，０００の分子量を有する）について得られる。同様の結果はまた、Ｆ−置
換基がＣ6〜Ｃ20の範囲のＣ鎖を有し、そのようなパーフルオロアルキル基の数
が１以上であり、ＰＥＧセグメントは２０，０００〜６０，０００の分子量を有
する、他のＰＥＧ−Ｆを使用して得られる。
【００５６】 同様の結果はまた、２０，０００〜６０，０００の分子量を有する他のパーフ
ルオロアルキル置換水溶性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアク
リルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、デキストラン、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリ（エチレン）オキシド／
プロピレンオキシド）についても得られる。
ルオロアルキル置換水溶性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアク
リルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、デキストラン、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリ（エチレン）オキシド／
プロピレンオキシド）についても得られる。
【００５７】
【表１】
【００５８】 このクラスのフルオロ置換水溶性ポリマーは、フルオロカーボン基が溶液中で
物理的会合することにより、比較的低分子量のポリマーを使用して、高い溶液粘
度を得ることを可能にする点でユニークである。このクラスのポリマーの重要な
面は、腎クリアランスカットオフが通常約４０，０００〜６０，０００の分子量
であるため、容易に生分解性ではないポリマー鎖でも腎クリアランス（腎糸球体
経由）が起きる可能性があることである。
物理的会合することにより、比較的低分子量のポリマーを使用して、高い溶液粘
度を得ることを可能にする点でユニークである。このクラスのポリマーの重要な
面は、腎クリアランスカットオフが通常約４０，０００〜６０，０００の分子量
であるため、容易に生分解性ではないポリマー鎖でも腎クリアランス（腎糸球体
経由）が起きる可能性があることである。
【００５９】 構造ＣnＦ2n+1（式中、ｎ≧４）の少なくとも１つの結合した置換基フルオロ
カーボン基を有し、分子量が約６０，０００未満である、任意の適当な親水性の
実質的に水溶性のポリマーが、本発明の目的に適している。そのようなポリマー
の例は、［Ｆ17Ｃ8（ＯＣＨ2ＣＨ2）AＯＣ8Ｆ17］（式中ｘは、分子の分子量が
約３５，０００であるような整数である）である。他の例には、特に限定されな
いが、フルオロカーボン基修飾ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミ
ド、ポリビニルピロリドン、中性多糖（すなわち、デキストラン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース）、イオン性多糖（すなわち、コンドロイチン硫酸、ヒアルロ
ン酸）、およびポリペプチドがあり、ここでフルオロカーボン基は好ましくは（
特に限定されないが）パーフルオロ−Ｃ6〜Ｃ12置換基である。さらにこれらの
置換基パーフルオロカーボン基は、基質の水溶性ポリマー鎖の末端にあるかまた
は鎖に沿ったいくつかの適当な移植部位にある。
カーボン基を有し、分子量が約６０，０００未満である、任意の適当な親水性の
実質的に水溶性のポリマーが、本発明の目的に適している。そのようなポリマー
の例は、［Ｆ17Ｃ8（ＯＣＨ2ＣＨ2）AＯＣ8Ｆ17］（式中ｘは、分子の分子量が
約３５，０００であるような整数である）である。他の例には、特に限定されな
いが、フルオロカーボン基修飾ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミ
ド、ポリビニルピロリドン、中性多糖（すなわち、デキストラン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース）、イオン性多糖（すなわち、コンドロイチン硫酸、ヒアルロ
ン酸）、およびポリペプチドがあり、ここでフルオロカーボン基は好ましくは（
特に限定されないが）パーフルオロ−Ｃ6〜Ｃ12置換基である。さらにこれらの
置換基パーフルオロカーボン基は、基質の水溶性ポリマー鎖の末端にあるかまた
は鎖に沿ったいくつかの適当な移植部位にある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペック、リン、エス アメリカ合衆国 フロリダ、ゲインズビ ル、 エス、ダブリュ、ウィリストン ロ ード 2600、ナンバー404 Ｆターム(参考） 4C060 MM24 4C081 AA01 AA12 AA14 AC16 CA132 DA15
Claims (22)
- 【請求項１】外科手術における術後の組織の癒着を防止し、組織を保護し、そ
して組織損傷を防止する方法であって、外科手術に関与する組織表面に、前記組
織の操作に先立って、前記手術の間、生理的に許容される親水性ポリマー物質の
水溶液の湿式コーティングを施すことを含み、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである； ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】前記ポリマー物質が、ＣnＦ2n+1で表され、ｎ≧４である基を両
末端に有するポリエチレングリコールである、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】前記ＣnＦ2n+1基がＣ8Ｆ17である、請求項２記載の方法。
- 【請求項４】前記ポリマー物質が、ポリアクリルアミド類、ポリジメチルアク
リルアミド類、ポリビニルピロリドン類、中性多糖類、イオン性多糖類、ポリペ
プチド類およびそれらの混合物より成るグループから選択される、請求項１記載
の方法。 - 【請求項５】前記外科手術が、腹膜、心臓周囲、腹部、産科、腹腔鏡使用、内
視鏡使用、婦人科、神経外科、耳鼻咽喉科、歯科、関節鏡使用、整形外科、成形
、再構成、補てつ、筋肉または腱の手術である、請求項１記載の方法。 - 【請求項６】ポリマー物質の前記溶液をコーティングする前記関与する表面が
、組織または手術用具、或いはその両者を含む、請求項1記載の方法。 - 【請求項７】手術の間組織表面に接触するのに適応した表面を有する手術用具
であって、前記手術用具の表面上には湿式コーティングが施され、前記湿式コー
ティングは生理的に許容される親水性ポリマー物質の水溶液を含み、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである； 手術用具。 - 【請求項８】前記ポリマー物質が、ＣnＦ2n+1で表され、ｎ≧４である基を両
末端に有するポリエチレングリコールである、請求項７記載の用具。 - 【請求項９】前記ＣnＦ2n+1基がＣ8Ｆ17である、請求項８記載の用具。
- 【請求項１０】前記ポリマー物質が、ポリアクリルアミド類、ポリジメチルア
クリルアミド類、ポリビニルピロリドン類、中性多糖類、イオン性多糖類、ポリ
ペプチド類およびそれらの混合物より成るグループから選択される、請求項７記
載の用具。 - 【請求項１１】動物またはヒトから組織または器官を採取し、それを用いて生
体人工器官を製作し、引き続いて前記生体人工器官を操作し動物またはヒトに移
植する間それを損傷から保護する方法であって、前記採取、生体人工器官の製作
、それの操作および移植の前または間に、前記組織または器官の表面に、生理的
に許容される親水性ポリマー物質の水溶液の湿式コーティングを施すことを含み
、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである； 方法。 - 【請求項１２】前記ポリマー物質が、ＣnＦ2n+1で表され、ｎ≧４である基を
両末端に有するポリエチレングリコールである、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】前記ＣnＦ2n+1基がＣ8Ｆ17である、請求項１２記載の方法。
- 【請求項１４】前記ポリマー物質が、ポリアクリルアミド類、ポリジメチルア
クリルアミド類、ポリビニルピロリドン類、中性多糖類、イオン性多糖類、ポリ
ペプチド類およびそれらの混合物より成るグループから選択される、請求項１１
記載の方法。 - 【請求項１５】少なくともその1部に、動物またはヒトの組織または器官また
はその1部を含む生体人工器官であって、前記組織または器官或いはその1部が、
前記動物またはヒトからそれを採取し、前記生体人工器官を製作し、そして前記
生体人工器官を操作し、動物またはヒトに移植する間に起こる損傷から前記組織
または器官或いはその1部を保護するために、生理的に許容される親水性ポリマ
ー物質の水溶液のコーティングを有し、ここで： （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである； 生体人工器官。 - 【請求項１６】前記ポリマー物質が、ＣnＦ2n+1で表され、ｎ≧４である基を
両末端に有するポリエチレングリコールである、請求項１５記載の生体人工器官
。 - 【請求項１７】前記ＣnＦ2n+1基がＣ8Ｆ17である、請求項１６記載の生体人工
器官。 - 【請求項１８】前記ポリマー物質が、ポリアクリルアミド類、ポリジメチルア
クリルアミド類、ポリビニルピロリドン類、中性多糖類、イオン性多糖類、ポリ
ペプチド類およびそれらの混合物より成るグループから選択される、請求項１５
記載の方法。 - 【請求項１９】組織または器官或いはその1部を、動物またはヒトからそれを
採取し、引き続いて前記組織または器官或いはその1部を操作し動物またはヒト
に移植する間損傷から保護する方法であって、前記採取、処置およびその移植の
前および間に、生理的に許容される親水性ポリマー物質の水溶液の湿式コーティ
ングを前記組織または器官の表面に施すことを含み、ここで （ａ）ポリマー物質は、（１）約６０，０００未満の分子量を有し、ＣnＦ2n+1
で表され、且つ、ｎ≧４である、少なくとも1つの置換基を有する、実質的に水
溶性のポリマー、（２）薬学的に許容されるその塩または錯体、または（３）そ
れらの混合物であり；そして （ｂ）前記溶液中の前記ポリマー物質の濃度が、約０．１重量％から約５．０重
量％の範囲であり、前記分子量および濃度が、前記組織に湿式コーティングを施
すことを可能にするようなものである； 方法。 - 【請求項２０】前記ポリマー物質が、ＣnＦ2n+1で表され、ｎ≧４である基を
両末端に有するポリエチレングリコールである、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】前記ＣnＦ2n+1基がＣ8Ｆ17である、請求項２記載の方法。
- 【請求項２２】前記ポリマー物質が、ポリアクリルアミド類、ポリジメチルア
クリルアミド類、ポリビニルピロリドン類、中性多糖類、イオン性多糖類、ポリ
ペプチド類およびそれらの混合物より成るグループから選択される、請求項１記
載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/247,559 | 1999-02-10 | ||
| US09/247,559 US6090997A (en) | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Method and composition for preventing surgical adhesions and tissue damage employing fluorinated polymers |
| PCT/US2000/003312 WO2000047133A1 (en) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Method and composition for preventing surgical adhesions and tissue damage employing fluorinated polymers |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| CN101657172A (zh) * | 2006-10-12 | 2010-02-24 | 伊姆普雷斯医疗公司 | 用于闭塞腔管的方法和装置 |
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