DE60004011T2

DE60004011T2 - Zusammensetzung von fluorinierten polymeren zur vermeidung chirurgischer verklebungen und gewebeschäden

Info

Publication number: DE60004011T2
Application number: DE60004011T
Authority: DE
Inventors: P. Eugene GOLDBERG; F. James KIRK; S. Lynn PECK
Original assignee: University of Florida
Current assignee: University of Florida
Priority date: 1999-02-10
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2020-02-11
Also published as: EP1150621A4; JP2002536111A; PT1150621E; AU2987000A; DE60004011D1; CA2361585A1; JP3560916B2; ES2203427T3; AU760268B2; DK1150621T3; EP1150621B1; EP1150621A1; US6090997A; ATE245457T1; WO2000047133A1

Description

Diese Anmeldung enthält Gegenstände, die sich auf die Anmeldung Nr. 08/141,016, eingereicht am 26. Oktober 1993, welche eine Continuation-in-Part-Anmeldung der Anmeldung Nr. 08/026,125, eingereicht am 3. März 1993 (jetzt US-Patent Nr. 5,350,573, erteilt am 27. September 1994) ist, welche eine Continuation-Anmeldung der Anmeldung Nr. 07/818,125, eingereicht am 8. Januar 1992 (jetzt faltengelassen) ist, welche eine Teilanmeldung der Anmeldung Nr. 07/696,960, eingereicht am 8. Mai 1991 (jetzt US-Patent Nr. 5,140,016, erteilt am 18. August 1992) ist, welche eine Continuation-Anmeldung der Anmeldung Nr. 07/555,377, eingereicht am 19. Juli 1990 (jetzt US-Patent Nr. 5,080,893, erteilt am 14. Januar 1992) ist, welche eine Continuation-Anmeldung der Anmeldung Nr. 07/199,687, eingereicht am 31. Mai 1988 (jetzt faltengelassen) ist. Diesbezügliche Gegenstände sind ebenso enthalten in der Anmeldung Nr. 07/750,840, eingereicht am 29. August 1991, Anmeldung Nr. 08/141,017, eingereicht am 26. Oktober 1993, Anmeldung Nr. 08/210,454, eingereicht am 21. März 1994, und Anmeldung Nr. 08/485,832, eingereicht am 7. Juni 1995.
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verbesserung von chirurgischen Techniken und gewebeschützenden chirurgischen Lösungen.
2. Diskussion des Standes der Technik
Verklebungen (Adhäsionen) von Geweben, die in einer Chirurgie involviert sind, die durch manipulative Trauma der Gewebeoberflächen während der Chirurgie und andere Ursachen wie dem Trocknen und ischemischen Trauma verursacht sind, bilden eine der am meisten ernsthaften post-operativen Komplikationen von chirurgischen Verfahren.
Obwohl eine Vielfalt von Techniken vorgeschlagen wurde, um Verklebungen zu reduzieren, beschäftigt das Problem nach wie vor das Fachgebiet und bedingt schwerwiegende Kompromisse selbst bei den besten und gewissenhaftesten durchgeführten chirurgischen Eingriffen. Vorherige Versuche, das Problem und die sich hieran anschließenden enttäuschenden Ergebnisse zu mildern, sind beschrieben durch Davis et al in Surgery, Band 2, Seite 877 (1937); Gozalez, Surgery, Band 26, Seite 181 (1949); Hunter et al, J. Bone Joint Surg., Band 53A, Seite 829 (1971); Ellis, Surg. Gynecol. Obst., Band 133, Seiten 497–511 (1971); Lindsay et al, In Verdan, C. (ed.); Tendon Surgery of the Hand, London, Churchill Livingstone, Seiten 35–39 (1979), Potenza, J. Bone Joint Surg , Band 45A, Seite 1217 (1963); Verdan, J. Bone Joint Surg , Band 54A, Seite 472 (1972); St. Onge et al, Clin. Orthop., Band 148, Seiten 259–275 (1980); Thomas et al, Clin. Orthop., Band 206, Seiten 281–289 (1986); Weiss et al, Bull. Hosp. Jt. Dis. Orthop. Inst., Band 46(1), Seiten 9–15 (1986).
Goldberg et al [Arch. Surg , Band 115, Seiten 776–780 (1980)] beschreibt die Verwendung von bestimmten hydrophilen, polymeren Lö sungen (Povidonpolyvinylpyrrolidon K-30 PVP, und Dextran) zur Beschichtung von Gewebe, welches einem Trocknen und/oder manipulativen peritonealen Trauma ausgesetzt war, wie auch die chirurgischen Gegenstände und dergleichen, welche das Gewebe vor und während des chirurgischen Eingriffes zur Verhinderung von Verklebungen kontaktiert. Obwohl die Materialien und Methoden von Goldberg et al einige Verbesserungen gegenüber anderen Forschungsstudien zeigten, in welchen hydrophile, polymere Lösungen verwendet wurden, um das Auftreten von chirurgischen Verklebungen zu reduzieren, besteht dennoch nach wie vor ein signifikanter Bedarf für Verbesserungen.
Ein deutlicher Nachteil, der mit den Materialien und Verfahren von Goldberg et al und mit anderen herkömmlichen Materialien und Verfahren verbunden ist, welche einige Vorteile zeigten, ist die erforderliche Verwendung von hochkonzentrierten Lösungen der polymeren Materialien, welche die praktische Verwendung in der Chirurgie sehr schwierig macht. Konzentrierte polymere Lösungen (größer als ungefähr 10 bis 15%), wie beispielsweise die von Goldberg et al verwendeten 25% PVP- und Dextran-Lösungen, werden aufgrund der Trocknung während des chirurgischen Eingriffs auf den Oberflächen des Gewebes, Handschuhen der Chirurgen, Instrumenten und dergleichen klebrig. Dieses kann ernsthaft übliche chirurgische Verfahren beeinträchtigen. Hohe Konzentrationen von PVP (K-30 Molekulargewicht von ungefähr 40.000) und Dextran (Molekulargewicht von ungefähr 300.000) waren erforderlich, um einen Gewebeschutz selbst in einem gewissen Ausmaß zu erzielen. Viele Studien vor dem Bericht von Goldberg et al verwendeten niedrigere Konzentrationen von PVP, Dextran oder anderen wasserlöslichen Polymeren, welche noch mehr unwirksam waren. Beispielsweise berichtete Ellis [siehe oben], in einer Studie bezüglich peritonealer Adhäsionen bei Ratten, dass „die Verwendung von PVP durch ein etwas größeres Auftreten von Verklebungen begleitet wurde". Er stellt ferner fest, dass, da bekanntermaßen derartige makromolekulare Lösungen wie Plasma oder Dextran schnell durch funktionelle Lakunen auf der Unterseite des Diaphragmas absorbiert werden" und „es daher wahrscheinlich ist, dass jegliche Wirkung von PVP oder irgendeiner anderen makromolekularen Lösung, die in die peritoneale Kavität eingeführt wird, nur flüchtig sein kann". In der Studie von Berquist [Eur. Surg. Res., Band 9, Seite 321 (1977)] wird bei der Verwendung von 10 Dextran-70 (Molekulargewicht 70.000) und 1% Hyaluronsäure (Molekulargewicht unbekannt) berichtet, dass „kein Unterschied zwischen Kontrollgruppen und behandelten Gruppen" für Verklebungen in Ratten- und Kaninchenstudien bestand. Selbst Versuche, das ein vergleichsweise niedriges Molekulargewicht aufweisende Dextran-70 bei sehr hohen Konzentrationen (32%) basierend auf Vorschlägen einer gewissen nützlichen Wirkung bei der Reduzierung von Verklebungen in dem Genitaltrakt von weiblichen Kaninchen [Neuwirth et al, Am. J. Obst. Gynecol., Band 121, Seite 420 (1974)] zu verwenden, haben sich nicht als sehr erfolgreich erwiesen. Eine kommerzielle 32 vol.-% Lösung von Dextran-70 wurde als ein hysterokopisches Fluid um 1984 eingeführt, aber kürzliche Studien haben „keine Wirkung bei der Reduzierung von Verklebungen" unter Verwendung von 32 Dextran gezeigt [Hadick et al, Military Medicine, Band 152, Seite 144 (1987] .
Des weiteren kann die Verwendung von derart hohen Konzentrationen die Kosten der chirurgischen Lösungen erhöhen und Probleme bei der Herstellung, Reinigung, Stabilisierung und Lagerung von derart hochkonzentrierten und oftmals viskosen Lösungen ergeben. Beispielsweise neigt 32%-iges Dextran dazu, zu kristallisieren „wenn es Temperaturveränderungen ausgesetzt wird oder wenn es für lange Zeiträume gelagert wird" [Datenblatt für kommerzielle 32%-iges Dextran-70 Lösung].
Obwohl die von Goldberg et al berichteten Studien einige bescheidene Verbesserungen bei der Verhinderung von Verklebungen unter Verwendung von 25%-igem PVP (Molekulargewicht 40.000) und eine geringfügige Verbesserung mit 25% Dextran (Molekulargewicht 300.000) selbst unter Verwendung eines chirurgischen Verfahrens unter Einschluss der Beschichtung von Geweben und chirurgischen Geräten vor chirurgischen Manipulationen einschlossen, waren die verwendeten Materialien und chirurgischen Lösungen für die klinische Verwendung in der Chirurgie eindeutig unpraktisch.
In der Patentanmeldung Nr. 07/555,377, angemeldet am 19. Juli 1990, jetzt US-Patent Nr. 5,080,893, sind verbesserte Verfahren zur Verhinderung von chirurgischen Verklebungen in Geweben bei der Manipulation derselben während chirurgischer Eingriffe beschrieben, die die Beschichtung von in der Chirurgie betroffenen chirurgischen Oberflächen und/oder die Oberflächen von chirurgischen Gegenständen, die die Gewebeoberflächen während des chirurgischen Eingriffes kontaktieren, mit einer wässrigen Lösung eines hydrophilen, polymeren Materials beinhalten, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus wasserlöslichen, biokompatiblen, pharmazeutisch akzeptablen Polypeptiden, Polysacchariden, synthetischen Polymeren, Salzen und Komplexen derselben und Mischungen von diesen vor der Manipulation der Gewebe während des chirurgischen Eingriffs, wobei sich die Verbesserung darauf bezieht, dass das hydrophile polymere Material ein hohes Molekulargewicht (größer als 500.000) aufweist und die Lösung zwischen ungefähr 0,01 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.-% des polymeren Material enthält.
Die Anmeldung beschreibt des weiteren gewisse Zusammensetzungen, die spezifisch für die Beschichtung der Oberflächen von Geweben angepasst sind, die in der Chirurgie involviert sind, und vorzugsweise ebenfalls die Oberflächen von Gegenständen, welche die Gewebeoberflächen während des chirurgischen Eingriffs kontaktieren, um chirurgische Verklebungen (Adhäsionen) in dem Gewebe durch Manipulation oder Trocknung desselben während der Chirurgie zu verhindern, die im wesentlichen aus einer pharmazeutisch akzeptablen wässrigen Lösung eines hydrophilen polymeren Materials mit hohem Molekulargewicht (größer als 500.000) besteht, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch akzeptablen Polypeptiden, Polysacchariden, synthetischen Polymeren und Salzen und Komplexen derselben und Mischungen von diesen. In dem Falle, dass das polymere Material ein Polysaccharid ist, wurde es gefunden, dass erfindungsgemäße Lösungen, die zwischen ungefähr 0,01 bis weniger als ungefähr 1 Gew.-% des Polysaccharides enthalten sehr vorteilhaft sind. In dem Falle, dass das polymere Material ein Polypeptid oder synthetisches Polymer ist, können die erfindungsgemäßen Lösungen von ungefähr 0,01 bis weniger als ungefähr 15% bezogen auf das Gewicht von diesen angewandt werden.
Eine weitere Ausführungsform der hier beschriebenen Erfindung enthält chirurgische Gegenstände, deren Oberflächen zur Kontaktierung von Gewebeoberflächen während der Chirurgie angepasst sind, die eine aus einer oben beschriebenen Zusammensetzung ausgebildete Beschichtung auf diesen haben.
Chirurgische Verklebungen sind jedoch nur eine der verschiedenen Typen von Komplikationen, welche aus der einem Gewebe während chirurgischer Verfahren zugefügten Beschädigungen auftreten. Zusätzlich zu der Bildung von post-operativen Verklebungen, können Gewebetrauma während des chirurgischen Eingriffs zu einer Quelle von anderen möglichen ernsten Komplikationen während und nachfolgend zu chirurgischen Verfahren führen, einschließlich:

(1) exzessiven Beschädigungen von Blutgefäßen mit erhöhten Blutungen während eines chirurgischen Eingriffes und einem größeren Risiko von post-operativen Blutungen;
(2) Verstärkung einer (akuten) post-operativen Entzündung mit einer Verlängerung der Heilung und Beschädigung von benachbarten gesunden Geweben, sowie ein erhöhtes Potenzial für eine chronisch verlängerte Entzündung mit zugeordneten sekundären Komplikationen, Schmerz und dergleichen;
(3) kompromissbehaftete Wundheilung mit exzessivem Narbengewebe, von besonderer Bedeutung bei orthopädischer und plastischer Chirurgie;
(4) Beschädigung von Organen und Geweben, welche in einer beeinträchtigen Organfunktion, d. h. Nieren, Leber, Herz, Lungen und dergleichen führen kann;
(5) Blutgefäßbeschädigung, welche eine Blutzufuhr reduzieren kann, begleitet von teilweiser Ischemie von Muskelgeweben und Organen, die zu eingeschränkter Funktion von Muskeln und Vitalorganen führen kann, welches eine lebensbedrohende Situation für Herzmuskelbeschädigungen ist; und
(6) erhöhte Anfälligkeit gegenüber akuten und chronischen Infektionen aufgrund einer bevorzugten Anhaftung und Wachstum von Pathogenen an Stellen beschädigten Gewebes (postoperative Staphylococcus- und Pseudomonas-Infektionen) mit erhöhter Schwierigkeit der Behandlung, langsamerer Wiedererlangung und größerer Chance von lebensbedrohender systemischer Sepsis.

Alle die oben genannten auf Gewebebeschädigungen bezogenen Komplikationen können in längerer Krankenhausunterbringung, Komforteinbußen des Patienten, größerem Risiko von Morbidität und Mortalität, größerem Einfluss der Re-Hospitalisation und korrigierender Chirurgie mit damit verbundenen Patientenrisiken und höheren Gesundheitskosten resultieren.
Eine Gewebebeschädigung aufgrund von Austrocknung und Abschabung während des chirurgischen Eingriffes kann zu einer Vielzahl von pathologischen, chirurgischen und post-operativen Komplikationen führen. Beschädigungen aufgrund von Austrocknung und Abschabung der Ovarien resultieren oftmals in der Bildung einer dünnen fibrösen Membran über der Oberfläche des Organs. Oftmals ist diese Membran mit dem bloßen Auge schwierig zu sehen, obwohl diese noch als eine physikalische Barriere wirken kann, um den Transport eines Eis zu dem Fallopianrohr zu verhindern und damit eine Fertilisation zu verhindern.
Prosthetische Einrichtungen und Implantate wie beispielsweise Herzklappen, ventrikulare Unterstützungen, vasculäre Transplantate, Bänder, Sehnen, Hornhäute, Hauttransplantate, Muskeltransplan tate und dergleichen, welche vollständig oder teilweise von Tieren oder menschlichem Gewebe oder Organen erhalten sind, werden einer Handhabung und Manipulation in dem normalen Verlauf der Ernte, der Verarbeitung, der Herstellung, dem Transport und der Lagerung von Prothesen ausgesetzt. Einige spezifische Beispiele von derartigen Bioprothesen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf, Schweineherzklappen, Gefäßtransplantate erhalten aus fetalem Gewebe (beispielsweise aus umbilicalem Gewebe), neurologisches Fetusgewebe, elektrisch aktivierte Muskelblutpumpen (beispielsweise ventrikularen Unterstützungseinrichtungen) und dergleichen. Die Manipulation von diesen aus Gewebe erhaltenen Bioprothesen und Organtransplantaten kann Gewebe beschädigen, beispielsweise durch Austrocknung oder abrasive Trauma, und hierdurch die biophysikalischen oder biochemischen in vivo-Eigenschaften negativ beeinflussen und die Sicherheit und Wirksamkeit der Bioprothesen oder Organtransplantate reduzieren. Organ- und Gewebetransplantate wie beispielsweise Herzen, Lungen, Nieren, Leber, Hornhäute, Sehnen und dergleichen können durch die normale Manipulation, die mit der Ernte, Lagerung, Präparation, Verarbeitung, Versand und Implantierung von Organen, Geweben oder zusammengesetzten Bioprothesen in diese aufnehmende Patienten auftreten, auf ähnliche Weise beschädigt werden.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Verhinderung von chirurgischen Verklebungen (Adhäsionen) während des chirurgischen Eingriffes bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Zusammensetzungen und Verfahren zum Schutz von Gewebe und zur Verhinderung von Gewebebeschädigungen in der Chirurgie bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Verfahren und Zusammensetzungen zum Schutz von aus Menschen und aus Tieren erhaltenen Geweben und Organen während der Manipulatio nen, die während der Ernte, der Verarbeitung, der Lagerung, dem Transport und der Implantation von diesen auftreten, vor Traumata und Beschädigungen zu schützen, welche in einer verschlechterten Organ- oder Gewebefunktion resultieren oder ein unerwünschtes biologisches Verhalten induzieren können.
Zuletzt ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Zusammensetzungen und Verfahren zum Schutz jener Teile von Bioprothesen, die aus tierischen oder menschlichen Geweben oder Organen erhalten wurden, vor einem Trauma und einer Beschädigung während der Ernte derselben und der Herstellung, der Verarbeitung, der Lagerung, der Manipulation, dem Transport und der Implantation der Bioprothesen zu schützen, wobei ein Trauma oder eine Beschädigung in einer verschlechterten Funktion der Bioprothese resultieren oder unerwünschtes biologisches Verhalten induzieren könnte.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Verhinderung von post-operativen chirurgischen Verklebungen (Adhäsionen) von Gewebe, zum Schutz von Gewebe und zur Verhinderung einer Gewebebeschädigung in der Chirurgie, enthaltend die Bereitstellung von in der Chirurgie involvierten Gewebeoberflächen mit einer Nassbeschichtung einer physiologisch akzeptablen wässrigen Lösung eines hydrophilen, polymeren Materials vor der Manipulation des Gewebes während des chirurgischen Eingriffes, wobei:

(a) das polymere Material (1) ein im Wesentlichen wasserlösliches Polymer mit wenigstens einem C_nF_2n+1 Substituenten mit n ≥ 4, das ein Molekulargewicht von weniger als ungefähr 60.000 hat; (2) ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex desselben; oder (3) Mischungen von diesen ist; und
(b) die Konzentration des polymeren Materials in der wässri gen Lösung liegt in dem Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-%; das Molekulargewicht und die Konzentration haben Werte, so dass die wässrige Lösung in der Lage ist, Nassbeschichtungen auf dem Gewebe bereitzustellen.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Schutz von Gewebe und zur Verhinderung einer Gewebebeschädigung in der Chirurgie bereit, welches die Bereitstellung von in der Chirurgie involvierten Oberflächen mit einer Nassbeschichtung einer physiologisch akzeptablen wässrigen Lösung eines hydrophilen, polymeren Materials vor der Manipulation des Gewebes während des chirurgischen Eingriffs beinhaltet, wobei:

(a) das polymere Material (1) ein im wesentlichen wasserlösliches Polymer mit wenigstens einem C_nF_2n+1 Substituenten mit n ≥ 4, das ein Molekulargewicht von weniger als ungefähr 60.000 hat; (2) ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex desselben; oder (3) Mischungen von diesen ist; und
(b) die Konzentration des polymeren Materials in der wässrigen Lösung liegt in dem Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-%; das Molekulargewicht und die Konzentration haben Werte, so dass die wässrige Lösung in der Lage ist, Nassbeschichtungen auf dem Gewebe bereitzustellen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beinhaltet einen chirurgischen Gegenstand, dessen Oberflächen zur Kontaktierung mit Gewebeoberflächen während der Chirurgie angepasst sind, die eine auf diesen ausgebildete Beschichtung aufweisen, die aus einer der oben beschriebenen Zusammensetzungen gebildet ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich des Weiteren auf ein Verfahren zum Schutz von Geweben oder Organen vor einer Beschädigung während der Gewinnung derselben von Tieren oder Menschen, die Herstellung von Bioprothesen aus diesen und die nachfolgenden Manipulationen und Implantationen der Bioprothesen in Tiere oder Menschen, welches die Bereitstellung der Gewebe- oder Organoberflächen mit einer Nassbeschichtung einer physiologisch akzeptablen wässrigen Lösung eines hydrophilen, polymeren Materials vor und während der Gewinnung, Herstellung der Bioprothesen, Manipulationen und Implantationen derselben umfasst, wobei:

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung gründet sich auf die Entdeckung, dass chirurgische Verklebungen (Adhäsionen) und eine Beschädigung von Gewebe aus chirurgischen Abläufen zu einem wesentlich höheren Umfang als bisher möglich durch Sicherstellung einer Vorbeschichtung der involvierten Geweben und Oberflächen von chirurgischen Gegenständen vor der chirurgischen Manipulation derselben mit den oben beschriebenen Lösungen verhindert werden können.
Die Viskosität von polymeren Lösungen ist üblicherweise durch das Molekulargewicht und die Konzentration des Polymers in der Lösung bestimmt. Diese Beziehung wird empirisch durch die Gleichung η α MC beschrieben [Ferry, „Viscoelastic Properties of Polymers", Seiten 541–542, J. Wiley & Sons, New York (1970)]. Dementsprechend erhöht sich für die meisten Polymere die Viskosität der Lösung gleichermaßen, wenn sich entweder das Molekulargewicht oder die Konzentration des polymeren Material oder beide erhöhen. Für ionische Polyelektrolytpolymere wie beispielsweise Hyaluronsäure oder Carboxymethylcellulose können molekulare Assoziationen in der Lösung die Viskositäten bei niedrigeren Konzentrationen oder bei niedrigeren Molekulargewichten erhöhen. Es wurde entdeckt, dass das Vermögen der Lösungen von polymerem Material, eine Gewebebeschädigung zu verhindern und dadurch eine Adhäsionsbildung zu reduzieren, mit der Viskosität der Lösung zusammenhängt und nicht nur mit dem Molekulargewicht oder der Konzentration. Daher können polymere Materialien mit vergleichsweise niedrigem Molekulargewicht, insbesondere solche, welche in Lösung assoziieren, um die Viskosität zu erhöhen, bei den geeigneten Konzentrationen eine ausreichende Viskosität bereitstellen, um Gewebe von einer chirurgischen Beschädigung und daher einer Adhäsionsbildung bzw. Bildung von Verklebungen zu schützen.
Die neuartigen Polymerzusammensetzungen mit niedrigem Molekulargewicht nach dieser Erfindung reduzieren nicht offensichtlich die Häufigkeit von chirurgischen Verklebungen und die Beschädigung von Gewebe aus chirurgischen Prozeduren zu einem wesentlich größeren Ausmaß, als es aus einem Studium der vielfältigen Literatur auf diesem Gebiet zu Erwarten gewesen wäre.
Es wurde gefunden, wie im Nachfolgenden demonstriert wird, dass die Verwendung der hydrophilen, polymeren Lösungen mit niedrigem Molekulargewicht gemäß dieser Erfindung, die in dem hier beschriebenen vergleichsweise niedrigen Konzentrationsbereich verwendet wurden, in unerwartet hohen Viskositäten und einer signifikanten Verringerung des Risikos von chirurgischen Verklebungen und Gewebebeschädigungen resultieren. Es wird angenommen, dass diese unerwartete Verbesserung der Viskosität der Lösung bei niedrigen Mole kulargewichten und niedrigen Konzentrationen für hydrophile Polymere, die mit Perfluorokohlenstoffgruppen substituiert sind, aus molekularen Assoziationen in wässrigen Lösungen resultieren.
Es wurde klar gezeigt, dass der unerwartete Vorteil der Verwendung der Polymerzusammensetzungen nach dieser Erfindung während eines chirurgischen Eingriffs mit einer Vorbeschichtung des involvierten Gewebes wesentlich bessere Ergebnisse zeigt, als eine postoperative Behandlung oder Beschichtung oder eine Behandlung oder Beschichtung nach einer Gewebemanipulation.
Des Weiteren wurden die überraschenderweise vorteilhaften gewebeschützenden und Verklebungen verhindernden Eigenschaften der Zusammensetzungen nach dieser Erfindung demonstriert, wenn diese verwendet wurden, um Gewebe vor einer chirurgischen Manipulation zu beschichten, selbst wenn herkömmliche bewässernde Lösungen anschließend während des chirurgischen Eingriffes verwendet wurden.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden hier die folgenden Definitionen verwendet.
Der Begriff „Oberflächen" bezieht sich auf Oberflächen von allen Geweben, die involviert sind in und unterworfen sind einer Manipulation durch ein Fremdobjekt während der Chirurgie oder einer traumatischen Trocknung in dem Gebiet der Chirurgie ausgesetzt sind, sowie auch die Oberflächen von sämtlichen chirurgischen Gegenständen, die in der Chirurgie verwendet werden und welche das involvierte Gewebe kontaktieren können.
Der Betriff „involvierte Gewebeoberflächen" bezieht sich auf alle Gewebe, die involviert sind in und unterworfen sind von Manipulationen durch ein Fremdobjekt während der Chirurgie, traumatischer Trocknung auf dem chirurgischen Gebiet ausgesetzt sind oder gegenüber Gasen wie CO₂ während endoskopischer Verfahrensabläufe ausgesetzt sind.
Der Begriff „chirurgische Gegenstände" bezieht sich auf alle Instrumente, Vorrichtungen, Zubehörteile, Tupfer, Schwämme, Gazen, Handschuhe, Nahtmaterialien und dergleichen, die in der Chirurgie verwendet werden und welche das involvierte Gewebe kontaktieren können.
Der Begriff „Chirurgie bzw. chirurgischer Eingriff" bezieht sich auf alle invasiven chirurgischen Techniken, einschließlich endoskopischer Verfahrensabläufe, welche das Gewebe chirurgischen Verklebungen aussetzen.
Der Begriff „Manipulation" bezieht sich auf jeglichen Kontakt mit involviertem Gewebe, welcher chirurgische Verklebungen oder eine Gewebebeschädigung hervorruft.
Der Begriff „chirurgische Verklebungen (Adhäsionen)" bezieht sich auf das kollagene Bindegewebe, welches sich postoperativ nach einem Manipulationstrauma des involvierten Gewebes entwickelt. Des Weiteren sind durch diesen Begriff Verklebungen definiert, die von involviertem Gewebe aufgrund einer Trocknung und/oder eines ischemischen Trauma während des chirurgischen Verfahrens erzeugt wurden.
Der Begriff „Gewebebeschädigung" bezieht sich auf einen Insult der Oberfläche von harten und weichen Geweben und Organen, der in einer zeitweiligen oder permanenten Wirkung auf den physikalischen, physiologischen oder biochemischen Zustand des Gewebes resultiert, wie beispielsweise der Vorbringung einer Wundheilung oder entzündlichen Antwort, Entfärbung bzw. Verfärbung aufgrund eines Austrocknungs- oder abrasiven Traumas, sichtbare oder mikroskopische Beschädigung der Epithelial- oder Endothelialoberflächen, Veränderungen in den mechanischen Eigenschaften des Gewebes, d.h. Versprödung aufgrund einer Trocknung und Veränderungen in der metabolischen Funktion von oberflächlichen Zellschichten, beispiels weise einer Enzymfunktion.
Der Begriff „aus der wässrigen Zusammensetzung gebildete Beschichtung" bezieht sich auf die „Nass"beschichtungen, die sich auf den beschichteten Oberflächen unter Verwendung der wässrigen Zusammensetzung bilden, sowie auch auf Beschichtungen, die sich aus der wässrigen Zusammensetzung bilden, welche getrocknet wurden und nachfolgend wieder benässt werden können, um die Nassbeschichtung zu erzeugen.
Der Begriff „Prothese" bezieht sich auf eine Einrichtung zur Ersetzung eines Teils des Körpers eines Menschen oder Tieres.
Der Begriff „Bioprothese" bezieht sich auf eine Prothese, die wenigstens teilweise aus von Menschen oder Tieren erhaltenen Geweben oder Organen zusammengesetzt ist.
Im Allgemeinen besteht eine umfangreiche Literatur bezüglich der Versuche, verschiedene hydrophile, polymere Lösungen zu verwenden, um chirurgische Verklebungen durch Anwendung derartiger Lösungen auf die Gewebeoberflächen in dem chirurgischen Gebiet nachfolgend manipulativer Verfahren und Gewebetrauma und gerade vor dem Wundverschluss zu verhindern. Das diese Studien bestimmende Konzept ist gewesen, dass die viskosen polymeren Lösungen eine Schutzbarriere zur Überbrückung der traumatisierten Gewebe durch kollagenes Bindegewebe (Verklebungen) liefern könnten. Polyvinylpyrrolidon (PVP), Carboxymethylcellulose (CMC), Dextran (dex) und Hyaluronsäure (HA) sind alle untersucht worden, aber es wurden keine klinisch praktikablen Ergebnisse erzielt.
Die vorliegende Erfindung gründet sich auf der Entdeckung, dass eine bedeutende Verbesserung in der Verhinderung von Verklebungen und Gewebebeschädigungen überraschenderweise mit bestimmten wässrigen hydrophilen, polymeren Zusammensetzungen mit niedrigeren Molekulargewichten und niedrigeren Konzentrationen erzielt werden, um eine ausreichende Viskosität unter Verwendung eines Verfahrens des Gewebeschutzes bereitzustellen, welches die Anwendung der polymeren Lösung auf das Gewebe beinhaltet, bevor chirurgische manipulative Verfahren eingeleitet werden. Diese Kombination von Materialien und Verwendungsverfahren resultiert in einem einzigartig erfolgreichen Gewebeschutz und einer Verhinderung von chirurgischen Verklebungen und überwindet die bisher bekannten Rückschläge, bei welchen entweder (1) die verwendeten Polymere (d.h. PVP oder Dextran) Molekulargewichte von weniger als 500.000 hatten, was hohe Konzentrationen (größer als 20%) erforderlich machte, um eine ausreichende Viskosität zu haben, um irgendeine vorteilhafte Wirkung zu ergeben und daher schwierige physikalische Handhabungseigenschaften während der Chirurgie zeigen und/oder (2) die Lösungen wurden durch ein Verfahren verwendet, welches die Beschichtung der Gewebe beim Abschluss des chirurgischen Eingriffs zur Folge hat, was daher nicht den Gewebeschutz während des chirurgischen Eingriffs gewährt, welcher durch diese Erfindung bereitgestellt wird. Durch die kombinierte Verwendung von (a) mehr verdünnten wässrigen hydrophilen Polymerlösungen, die durch Polymere mit Molekulargewichten von weniger als 60.000 Dalton und Konzentrationen von 0,1% bis 5% ermöglicht werden, um eine ausreichende Viskosität bereitzustellen, um die Gewebeoberflächen vor einer Beschädigung während des chirurgischen Eingriffes zu schützen und (b) ein Anwendungsverfahren, in welchem die Lösung als eine das Gewebe schützende Beschichtung zu Beginn von und während des chirurgischen Eingriffes verwendet wird, wurde es daher entdeckt, das eine wesentliche und klinisch einsetzbare Verbesserung bei der Verhinderung von chirurgischen Verklebungen erzielt wird.
Diese Erfindung gründet sich auf der Verwendung der neuartigen viskosen polymeren Lösungen, wie sie hier beschrieben sind.
Unerwarteterweise wurde es gefunden, dass verdünnte Lösungen der oben beschriebenen Fluoroalkyl-substituierten Polymere mit Molekulargewichten von weniger als 60.000 bei Konzentrationen von 0,1% bis ungefähr 5% des Gewichtes wirksam sind, wenn diese zur Verhinderung von chirurgischen Verklebungen und zum Gewebeschutz durch das Verfahren der vorliegenden Anmeldung verwendet werden. Derartige Lösungen repräsentieren daher gemäß dieser Erfindung wirksame Materialien aufgrund der ausgezeichneten Biokompatibilität, einer günstigen nicht-Newtonschen Rheologie und Gewebebeschichtung durch verdünnte Lösungen, praktikable Kosten für allgemeine chirurgische Anwendungen, welche ein bis zwei Liter der verdünnten Lösungen erfordern können, und Qualitäten für eine Verhinderung von Verklebungen, wenn diese mit dem Anwendungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kombiniert werden.
Nahezu sämtliche Arten der Chirurgie, in welchen nachoperative Verklebungen eine signifikante Komplikation repräsentieren (z. B. peritoneale, pericardiale, obstretische, laparoskopische, endoskopische, gynäkologische, neurochirurgische, ENT, dentate, arthroskopische, orthopädische, plastische, rekonstruktive, prothetische, Muskel- oder Sehnen-Chirurgie) sind empfänglich für eine Modifikation und Verbesserung gemäß der vorliegenden Erfindung. Wichtige Beispiele umfassen abdominale, thorax-, kardiovasculäre, ob/gyn- und neurochirurgische Prozeduren, die sämtliche mit potentiell schweren postoperativen Komplikationen behaftet sind, auf welche chirurgische Traumata zurückgeführt werden können. In dem Falle einer Herzchirurgie, bei der Transplantate, Gefäßwiederherstellung und Beipässe, Ersatz von Herzklappen und dergleichen involviert sind, fahren Nachoperationen fort, sich jedes Jahr zu erhöhen, wobei die Wiederholung der Herzarterienchirurgie die Mehrheit von derartigen Nachoperationen betrifft. Nachoperative perikardiale Verklebungen aus der einleitenden Chirurgie sind üblich und unterwerfen Patienten, die einer wiederholten Herzchirurgie unterliegen, substantiellen Risiken. Eine potentielle Schädigung des Herzens, großer Blutgefässe und extrakardialer Transplantate während der Resternotomie, sowie auch eine verlängerte Operationszeit erhöhen die Morbidität und Mortalität. Die Resternotomie ist mit einem so hohen Prozentsatz wie 6% Häufigkeit von Hauptgefäß schädigungen verbunden und eine Mortalität von mehr als 35% wurde für Patienten berichtet, die schwere Blutungen während der Resternotomie erfahren. Eine Mortalitätsrate von 50% wurde für damit verbundene Schäden der Herzarterientransplantate berichtet. Pediatritische Herzchirurgie ist ebenfalls mit einer sehr hohen Häufigkeit von Nachoperationen verbunden. Im Hinblick auf die deutliche Erhöhung von herzchirurgischen Eingriffen und Nachoperationen und den potentiell schwerwiegenden Komplikationen, die sich auf perikardiale Verklebungen beziehen, repräsentiert die Verhinderung derartiger Verklebungen einen wesentlichen Bedarf der Gesundheitsvorsorge. Die signifikante Reduktion von perikardialen Verklebungen sowie auch von Gewebebeschädigungen, die durch die Materialien und Verfahren nach dieser Erfindung ermöglicht wurden, werden in den nachfolgenden Beispielen illustriert.
Peritoneale Verklebungen repräsentieren ein anderes Hauptproblem der Gesundheitsfürsorge mit potentiell schweren nachoperativen Komplikationen, die mit allen Arten von abdominaler Chirurgie verbunden sind, mit einer berichteten Häufigkeit von 50–90% für Laparotomien. Wie in den folgenden Beispielen angezeigt, ist eine dramatische Verringerung von abdominalen Verklebungen durch die Verwendung der Materialien und Verfahren nach dieser Erfindung möglich und klinisch praktikabel gemacht.
Das hydrophile, polymere Material kann in einer beliebigen geeigneten wässrigen Lösung gelöst werden, die herkömmlicherweise in der Chirurgie eingesetzt wird, beispielsweise Ringer's Lactat, normale Salzlösung oder ein beliebiges anderes iso-osmolares physiologisches Medium.
BEISPIELE
Es wurde zuvor beschrieben, dass Natriumhyaluronat (HA)-Lösungen eine signifikante Verringerung der Bildung von nachoperativen Verklebungen zeigt, wenn die HA-Lösungen verwendet wurden, um Gewebe vorzubeschichten und dadurch chirurgische Traumata zu reduzieren [Goldberg et al, Transactions of the 17th Annual Meeting of the Society for Biomaterials, Seite 252 (1991)].
Tiermodell
Ein Blinddarm-Abrasionsmodell von Ratten, welches mit einem Selbstablöser mit konstanter Kraft arbeitet, wurde verwendet, um die hier beschriebenen Lösungen über einen Bereich von Viskositäten und Molekulargewichten zu untersuchen. Das Selbstabrasionsverfahren wurde entwickelt, um reproduzierbare und kontrollierte Gewebeschäden zu bewirken und um eine Bildung von Verklebungen reproduzierbar zu induzieren. Die Einrichtung verwendet einen rotierenden Splineschaft, welcher in vertikaler Richtung frei bewegbar ist. Die Abrasionskraft wird durch das Gewicht des Schaftes bereitgestellt und, da der Schaft frei beweglich ist, wird eine geringe Handbewegung die abtragende Kraft nicht verändern. Der Schaft ist mit einem batteriebetriebenen Motor verbunden, welcher den Schaft mit einer konstanten Geschwindigkeit dreht. Die in sämtlichen Experimenten verwendete abtragende Oberfläche war eine chirurgische Gaze des Typs VII (1,77 cm² Oberflächenbereich), die an dem Schaftende gesichert war. Das Zökum war während der Abtragung in einer Tefloneinrichtung gesichert, die eine zur Aufnahme der abtragenden Oberfläche ausreichend groß bemessene Öffnung aufwies. Die Abtragungsparameter wurden standardisiert, um reproduzierbare Ergebnisse bereitzustellen. Die Abtragungskraft betrug 70 gm, der Schaft wurde mit 60 bis 140 Umdrehungen pro Minute an jeder Abtragungsstelle rotiert und das Zökum jedes Tieres wurde proximal und distal auf den vorderen und rückseitigen Seiten des Zökums an insgesamt 4 Abtragungsstellen abgetragen.
Sämtliche Experimente wurden unter Verwendung eines Zufallsverteilungsprotokolls / Blindprotokolls durchgeführt. Die Behandlungslösungen und Tiere waren vollständig zufallsverteilt, so dass Tiergruppen nicht sequenziell behandelt wurden.
Versuchsprotokoll
Weibliche Sprague Dawley-Ratten (200–250 gm) wurden durch eine intramuskulare Injektion von Ketamin (100 mg/kg Körpergewicht) und Xylazin (10 mg/kg Körpergewicht) anästhesiert. Das Bauchfell eines jeden Tieres wurde chirurgisch über einen 4–5cm mittelabdominalen Schnitt offengelegt. Zwei ml der Lösung wurden verwendet, um die abdominalen Organe zu beschichten und das Zökum wurde aus der abdominalen Kavität mittels mit der Testlösung vorbeschichteter Baumwolltupfer manövriert. Das Zökum wurde mit zusätzlichen zwei ml der Lösung (1,0 ml auf das vordere Zökum und 1,0 ml auf das rückseitige Zökum) beschichtet und an vier Stellen abgetragen. Das Zökum wurde in der abdominalen Kavität nach der Abtragung wieder eingesetzt und der Einschnitt wurde geschlossen. Eine Woche nach dem chirurgischen Eingriff wurden die Tiere durch CO₂-Asphyxie getötet, die peritoneale Kavität wurde über einen linken paramedianen Schnitt zugänglich gemacht und Verklebungen (Adhäsionen) wurden gemäß einer Skala von 0–4 klassifiziert.
Sämtliche Testlösungen wurden aseptisch in einer Phosphatgepufferten Salzlösung (PB5), die auf einen pH von 7,0 eingestellt war, formuliert. PBS-Kontrollgruppen wurden ebenfalls mit eingeschlossen.
Der Prozentsatz der Tiere mit signifikanten Verklebungen wurde unter den verschiedenen Behandlungsgruppen durch Chi-Quadrat-Analyse verglichen. Die berichteten und analysierten Daten beziehen sich auf die Anzahl der Tiere mit einem Punktestand von Zökum-Verklebungen von 2 oder mehr.
Hydrophile, polymere Lösungen wurden ausführlich bezüglich der Reduzierung der Bildung von nachoperativen Verklebungen studiert. Im Allgemeinen waren diese Lösungen üblicherweise etwas viskos, wenn sie in einem großen Volumen bezogen auf das chirurgische Gebiet an dem Ende des chirurgischen Eingriffs aufgebracht wurden (demzufolge, nachdem Gewebebeschädigungen aufgetreten waren) und waren vergleichsweise unwirksam. Auf der anderen Seite wirken die Lösungen nach dieser Erfindung dahingehend, die Bildung von Verklebungen durch eine Vorbeschichtung der chirurgischen Gewebe während des chirurgischen Eingriffes zu reduzieren und daher eine viskose Schutzbarriere während des chirurgischen Eingriffes bereitzustellen, welche Gewebetraumata und die Bildung von Verklebungen reduziert.
Skalierung zur Untersuchung von zökalen Verklebungen

0 = keine Verklebungen
1 = filmartige Verklebungen
2 = geringe Verklebung mit frei sezierbarer Ebene
3 = moderate Verklebung mit schwieriger Sezierung der Ebene
4 = dichte Verklebung mit nicht-sezierbarer Ebene

Die unten stehende Tabelle 1 fasst die Daten aus Tests zusammen, bei denen eine 1,1 Gew.-% Lösung von Polyethylenglycol [PEG-F] eingesetzt wird, welches an beiden Enden mit C₈F₁₇: [F₁₇C₈- (OCH₂CH₂)_x-OC₈F₁₇] abgeschlossen ist, wobei x derart gewählt ist, dass das Polymer ein Molekulargewicht von ungefähr 35.000 hat. Ähnliche Ergebnisse werden für das analoge wasserlösliche F₁₃C₆ (OCH₂CH₂)_xOC₆F₁₃-Polymer erhalten, wobei das PEG-Segment ein Molekulargewicht von ungefähr 35.000 aufweist. Ähnliche Ergebnisse werden ebenso unter Verwendung anderer PEG-F-Polymere erhalten, in welchen die F-Substituenten C-Ketten in dem Bereich von C₆ bis C_2O haben, die Anzahl derartiger Perfluoroalkylgruppen ist eins oder mehr und wobei das PEG-Segment ein Molekulargewicht von 20.000 bis 60.000 aufweist.
Ähnliche Ergebnisse werden ebenfalls für andere Perfluoroalkyl substituierte wasserlösliche Polymere mit Molekulargewichten von 20.000 bis 60.000 erhalten, einschließlich: Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylamid, Polydimethylacrylamid, Dextran, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Poly(ethylen-oxid/propylenoxid).
Diese Klasse von fluoro-substituierten wasserlöslichen Polymeren ist darin einzigartig, die Verwendung von Polymeren mit vergleichsweise niedrigem Molekulargewicht zu ermöglichen, um Lösungen mit hoher Viskosität aufgrund der physikalischen Assoziation der Fluorocarbongruppen in Lösungen zu erhalten. Ein potentiell wichtiger Aspekt dieser Klasse von Polymeren ist, dass eine Nieren-Clearance (durch die Glomeruli der Niere) selbst für Polymerketten wahrscheinlich ist, welche nicht schnell biologisch abbaubar sind, da die Grenze der Nieren-Clearance üblicherweise bei Molekulargewichten von ungefähr 40.000–60.000 liegt.
Jedes geeignete hydrophile, im Wesentlichen wasserlösliche Polymer mit wenigstens einem als Fluorokohlenstoffgruppe vorgesehenem Substituenten der Struktur C_nF_2n+1, wobei n ≥ 4 ist, welches ein Molekulargewicht von weniger als ungefähr 60.000 aufweist, ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet. Beispielhaft für derartige Polymere sind [F₁₇C₈(OCH₂CH₂)_xOC₈F₁₇], wobei x eine ganze Zahl ist, so dass das Molekulargewicht des Moleküls ungefähr 35.000 ist. Andere Beispiele umfassen, aber sind nicht eingeschränkt auf mit Fluorocarbongruppen modifizierte Polyacrylamide, Polydimethylacrylamide, Polyvinylpyrrolidone, neutrale Polysaccharide (d.h. Dextran, Hydroxyethylcellulose), ionische Polysaccharide (d.h. Chondroitin Sulfat, Hyaluronsäure) und Polypeptide, wobei die Fluorocarbongruppe(n) bevorzugt perfluoro-C₆ bis C₁₂ Substituenten sind, aber nicht auf diese beschränkt sind. Des Weiteren können diese Perfluorocarbongruppe(n)-Substituenten an dem Substrat Endgruppen der wasserlöslichen Polymerketten sein oder an einer (einigen) geeigneten Austauschstelle(n) entlang der Kette vorgesehen sein.

Claims

Physiologisch akzeptable wässrige Lösung eines hydrophilen polymeren Materials zur chirurgischen Verwendung, wobei: a. das polymere Material (1) ein im wesentlichen wasserlösliches Polymer mit wenigstens einem C_nF_2n+1 Substituenten mit n ≥ 4, das ein Molekulargewicht von weniger als ungefähr 60.000 hat; (2) ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex desselben; oder (3) Mischungen von diesen ist; und b. die Konzentration des polymeren Materials in der wässrigen Lösung liegt in dem Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-%; das Molekulargewicht und die Konzentration haben Werte, so dass die wässrige Lösung in der Lage ist, Nassbeschichtungen auf Gewebeoberflächen, die die Chirurgie betreffen, bereitzustellen.
Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material Polyethylenglykol ist, welches an beiden Enden mit C_nF_2n+1-Gruppen, wobei n ≥ 4 ist, abgeschlossen ist.
Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass die C_nF_2n+1-Gruppe C₈F₁₇ ist.
Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylamiden, Polydimethylacrylamiden, Polyvinylpyrrolidone, neutrale Polysaccharide, ionische Polysaccharide, Polypeptide und Mischungen von diesen.
Chirurgischer Gegenstand mit Oberflächen, die zur Kontaktierung von Gewebeoberflächen während eines chirurgischen Eingriffes angepasst sind, wobei die Oberflächen des chirurgischen Gegenstandes eine Nassbeschichtung auf diesem aufweisen, wobei die Nassbeschichtung eine physiologisch akzeptable wässrige Lösung eines hydrophilen, polymeren Materials aufweist, wobei: a. das polymere Material (1) ein im wesentlichen wasserlösliches Polymer mit wenigstens einem C_nF_2n+1 Substituenten mit n ≥ 4, der ein Molekulargewicht von weniger als ungefähr 60.000 hat; (2) ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex desselben; oder (3) Mischungen von diesen ist; und b. die Konzentration des polymeren Materials in der wässrigen Lösung liegt in dem Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-%; wobei das Molekulargewicht und die Konzentration Werte aufweisen, so dass die wässrige Lösung in der Lage ist, eine Nassbeschichtung auf dem Gewebe bereitzustellen.
Gegenstand nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material Polyethylenglykol ist, welches an beiden Enden mit C_nF_2n+1-Gruppen, wobei n ≥ 4 ist, abgeschlossen ist.
Gegenstand nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die C_nF_2n+1-Gruppe C₈F₁₇ ist.
Gegenstand nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylamiden, Polydimethylacrylamiden, Polyvinylpyrrolidone, neutrale Polysaccharide, ionische Polysaccharide, Polypeptide und Mischungen von diesen.
Bioprothese, die wenigstens teilweise ein Gewebe oder ein Organ oder ein Teil desselben eines Tieres oder Menschen aufweist, wobei das Gewebe oder Organ oder Teil desselben eine Beschichtung auf diesem aus einer physiologisch akzeptablen wässrigen Lösung eines hydrophilen, polymeren Materials zum Schutz des Gewebes oder Organs oder Teils desselben vor Beschädigungen schützt, die während der Gewinnung desselben von dem Tier oder Menschen, der Herstellung der Bioprothese und Manipulationen und Implantation der Bioprothese in Tiere oder Menschen auftreten, wobei: a. das polymere Material (1) ein im wesentlichen wasserlösliches Polymer mit wenigstens einem C_nF_2n+1 Substituenten mit n ≥ 4, der ein Molekulargewicht von weniger als ungefähr 60.000 hat; (2) ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex desselben; oder (3) Mischungen von diesen ist; und b. die Konzentration des polymeren Materials in der wässrigen Lösung liegt in dem Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-%; wobei das Molekulargewicht und die Konzentration Werte aufweist, so dass die wässrige Lösung in der Lage ist, eine Nassbeschichtung auf dem Gewebe bereitzustellen.
Bioprothese nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material Polyethylenglykol ist, welches an beiden Enden mit C_nF_2n+1-Gruppen, wobei n ≥ 4 ist, abgeschlossen ist.
Bioprothese nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die C_nF_2n+1-Gruppe C₈F₁₇ ist.
Bioprothese nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylamiden, Polydimethylacrylamiden, Polyvinylpyrrolidone, neutrale Polysaccharide, ionische Polysaccharide, Polypeptide und Mischungen von diesen.
Verwendung eines hydrophilen, polymeren Materials bei der Herstellung einer physiologisch akzeptablen wässrigen Lösung, die während chirurgischer Eingriffe verwendet wird, wobei a. das polymere Material (1) ein im wesentlichen wasserlösliches Polymer mit wenigstens einem C_nF_2n+1 Substituenten mit n ≥ 4, der ein Molekulargewicht von weniger als ungefähr 60.000 hat; (2) ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex desselben; oder (3) Mischungen von diesen ist; und b. die Konzentration des polymeren Materials in der wässrigen Lösung liegt in dem Bereich von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-%; wobei das Molekulargewicht und die Konzentration Werte aufweist, so dass die wässrige Lösung in der Lage ist, eine Nassbeschichtung auf dem Gewebe bereitzustellen.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material Polyethylenglykol ist, welches an beiden Enden mit C_nF_2n+1-Gruppen, wobei n ≥ 4 ist, abgeschlossen ist.
Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die C_nF_2n+1-Gruppe C₈F₁₇ ist.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch ge kennzeichnet, dass das polymere Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylamiden, Polydimethylacrylamiden, Polyvinylpyrrolidone, neutrale Polysaccharide, ionische Polysaccharide, Polypeptide und Mischungen von diesen.
Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der chirurgische Eingriff peritoneale, pericardiale, abdominale, obstretische, laparoskopische, endoskopische, gynäkologische, neurochirurgische, ENT, dentale, arthroskopische, orthopädische, plastische, rekonstruktive, prothetische, Muskel- oder Sehnen-Chirurgie umfasst oder die Gewinnung der Gewebe oder Organe von Tieren oder Menschen, Herstellung derselben von Bioprothesen und nachfolgenden Manipulationen und Implantation derselben in Tieren oder Menschen umfasst.