JP2002520267A - 改良した安定な局所用アスルコルビン酸組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 非水系又はほぼ無水のシリコーンビークル中のアスコルビン酸（ビタミンＣ）で優れた安定性を有するもの。粒状アスコルビン酸は、開示したポリオルガノシロキサンビークルに対して実質的に不溶であり、該ビークルは環境酸素を実質的に遮断している。該アスコルビン酸粒子は、例えば局所に適用して皺を減らしたりコラーゲン生成や弾力性を増すといった、高度の生物学的利用能及び効果を有するということが分かっている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、著しい活性を示すが、同時に大気中の酸素による酸化に対して安定
で、かつ使用に際して安全な、高濃度のアスコルビン酸（ビタミンＣ）の生体利
用可能な形体の局所用配合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】

過去６０年間、大気による酸化に対して安定なアスコルビン酸（ビタミンＣ）
を含む配合物の開発に、重要な研究が行われてきた。その研究は、多数の出版物
及び特許において、特にこのような重要な酸化防止剤を低濃度で含む配合物に関
して、報告されてきた。例えば、ＣｉｍｉｎｅｒａとＷｉｌｃｏｘの「非経口用
途安定アスコルビン酸溶液」（J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 35:363, 1946年
）は、アルカリ性ナトリウム塩で水溶性アスコルビン酸溶液を緩衝化処理するこ
とを開示している。Ｔａｋａｓｈｉｍａらの「アスコルビン酸エステルと皮膚色
素沈着」（Am. Perfumery and Cosmetics 86:29, 1971年７月）は、アルカリ性
ｐＨ溶液中で安定な分子を得るために、第３炭素の水酸基をホスフェート基でエ
ステル化したアスコルビン酸を使用することを開示している。

【０００３】 米国特許第２，４００，１７１号（Ｒｕｓｋｉｎ）は、アスコルビン酸をカル
シウム又は亜鉛塩に転換して、水溶液を７乃至７．３のｐＨ領域で安定に保つ方
法を開示している。米国特許第２，４４２，４６１号（Ｋａｒｒｅｒ）は、脂肪
族チオカルボン酸を加え、かつ溶液のｐHを５．２乃至５．６に保つことによっ
て、アスコルビン酸カルシウムの水溶液を安定させる方法を開示している。米国
特許第２，５８５，５８０号（Ｏｐｐｌｔ）は、チオ糖を用いてアスコルビン酸
を安定化すること及び生成溶液のｐHを４．０乃至６．５の領域に維持すること
を開示している。米国特許第４，３６７，１５７号（Ｓｈｅｒｍａｎ）は、モノ
チオグリセロールを添加することにより水溶性アスコルビン酸溶液をｐH４乃至
７の領域で安定させる方法を開示している。

【０００４】 米国特許第４，３７２，８７４号（Ｍｏｄｒｏｖｉｃｈ）は、乾燥剤をアスコ
ルビン酸溶液に加えて、水を捕捉し、かつ残留水分を０．５重量％以下とし、そ
れによってアスコルビン酸を安定な形にする方法を開示している。米国特許第５
，１４０，０４３号（Ｄａｒｒら）は、少なくとも１％（ｗ／ｖ）のアスコルビ
ン酸を、これと同量の水及びアルキレングリコールを含むキャリア、並びに随意
にヒドロキシアルキルセルロースとｐＨ３．５以下で混合することにより安定化
する方法を開示している。

【０００５】 米国特許第５，２９６，２４９号（Ｔｏｄｄ）は、ミクロンサイズのアスコル
ビン酸粒子で、該粒子が不溶な懸濁媒質中にあるものを公開した。米国特許第５
，３０８，６２１号（Ｔａｙｌｏｒら）は、医薬キャリア（グリコール又はワセ
リン等）中に懸濁した経皮全身投与用粒状アスコルビン酸を示した。米国特許第
５，５８７，１４９号は、アスコルビン酸の油中ポリエチレングリコールエマル
ジョンを開示している。

【０００６】 ＥｎｇｌｏｎｄとＳｅｉｆｔｅｒが「アスコルビン酸の生化学的機能」（Ann.
Rev. Nutri. 6:365, 1986年）で指摘しているように、アスコルビン酸は、種々
の理由で生物学的に重要であり、皮膚で多くの異なる活性を有することが見出さ
れている。ＫｕｎｅｒｔとＴａｐｐｅｌが「ペンタン及びエタン生成によって測
定されるモルモット体内での脂質の過酸化に対するビタミンＣの効果」（Lipid,
18:271, 1983年）において示した通り、このビタミンは、皮膚の脂質過酸化を
阻止する酸化防止剤であることが分かっている。更に、種々の通常及び病理学的
条件下で酸素フリーラジカルを除去する際にアスコルビン酸の有する効果を記し
たかなりの量の研究が発表されている。この研究の幾つかが、このテーマに関す
る教科書の以下の部分リストに含まれている。 １．酸化性ストレス、Ｈ．Ｓｉｅｓ編（Academic Press、 1985年） ２．フリーラジカル、老化と変性疾患、Ｊ．Ｊｏｈｎｓｏｎ．Ｊｒ．、
Ｒ．Ｗａｌｆｏｒｄ、Ｄ．Ｈａｒｍｏｎ、Ｊ．Ｍｉｇｕｅｌ共編（Alan Liss In
c.、ニューヨーク、1986年） ３．皮膚中の反応性酸素種の生物学的役割、Ｏ．Ｈａｙａｉｓｈｉ、Ｓ
．Ｉｎａｍｕｒａ、Ｙ．Ｍａｙａｃｈｉ共編（Elsevier Press、ニューヨーク、
1987年） ４．生物学及び医学におけるフリーラジカル、Ｂ．Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ
、Ｊ．Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ共編（Clarendon Press、オックスフォード、1985
年）

【０００７】 更に、Yale J. Biol. Med. 58:554（1985年）のＳ．Ｐｉｎｎｅｌｌによる「
アスコルビン酸によるコラーゲン生合成の制御：レビュー」という題の論文で述
べられている通り、アスコルビン酸は、生体外でコラーゲンの合成を促すという
ことが示されている。

【０００８】 これらの引例が示す通り、アスコルビン酸は皮膚にとって重要であるが、局所
配合物（皮膚科用、眼科用、化粧用配合物等）中で、特に最大活性に必要な高濃
度において、安定にすることは困難である。安定な局所配合物を調整するのが困
難なのは、アスコルビン酸が、構造の第２炭素原子と第３炭素原子の間に二重結
合を有し、かつ第２及び第３炭素原子に水酸基を有するαケトラクトンであり、
したがって中程度の強さの還元剤である、ということに由来する。該分子のｐＫ
は４．２であり、このｐＨ値では複数の水酸基のうち1つの水酸基が５０％イオ
ン化されているということを意味している。より高いｐＨ値において、アスコル
ビン酸アニオンは、周知の通り不安定となる。この不安定性は、極性の反発によ
る立体化学的ひずみ、一電子酸化剤の存在下でデヒドロアスコルビン酸（又はデ
ヒドロアスコルビン酸アニオン）及びアスコルビン酸（又はアスコルビン酸アニ
オン）に対して不均衡となる該分子の傾向を含む、幾つかの要素の結果であり、
或いははラクトン環構造を開く、該分子上のヒドロニウムイオン（若しくは水素
イオン）又は水酸化イオンの何れかの攻撃による単純な水和反応による。

【０００９】 非水系ビークル中にアスコルビン酸のエステルを含む医薬（皮膚科用、眼科用
等）及び化粧用製品が、従前開発され、市販されてきた。しかし、これらの配合
物には、効力と安定性を同時に示す高濃度のアスコルビン酸エステルを含むもの
はない。これらの非水系配合物は、アスコルビン酸エステルを移送するビークル
として、主としてエステル、脂肪酸及び脂肪アルコールを用いる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】

理由は完全には分かっていないが、シリコーン系非水ビークル中の固形粒状ア
スコルビン酸が、所望の機能の遂行において活性なまま、皮膚にアスコルビン酸
を移送する安定な配合物を与えることが分かっている。該固形アスコルビン酸は
、該シリコーン系ビークルにほぼ完全に不溶性であり、該ビークルは、皮膚水分
量においてより溶解しやすい皮膚にアスコルビン酸を輸送するための理想的リザ
ーバーとなる。この効果の理由に関係なく、予想外にもシリコーン系ビークルに
分散した固形アスコルビン酸の組み合わせが、皮膚に意図する効果を付与し、同
時に安全かつ効果的であるということが、判明した。

【００１１】

【課題を解決するための手段】

特定の実施態様において、ビークルは、実質的にシリコーンオイル等のシリコ
ーンビークルからなり、それは最大で組成物の９０、９９、又は９９．９％にさ
えできる（しかしそうしなくとも良い）。他の実施態様において、配合物には要
望により他のビタミン類、化粧用成分、ハーブ成分、及び／または薬剤等の原料
も含む。ビークルは非極性であるので、アスコルビン酸はビークルに可溶性とな
らない。したがって、該配合物は、ビークルへのアスコルビン酸の懸濁液と表す
のが最も良い。この溶解性の欠如により、アスコルビン酸分子のイオン化を最小
化又は防止し、結果として、この生物学的に活性な物質の安定性を著しく高める
。更に、高濃度のアスコルビン酸を皮膚に移送するシリコーン系非水ビークルの
使用により、金属キレート剤［例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、又はエチレンジアミンジ（ｏ−ヒド
ロキシフェニル酢酸）（ＥＤＤＨＡ）］等の付加成分を添加して、水中の微量の
金属イオン及び局所配合物に広く用いられている他の成分によって酸化に対して
アスコルビン酸の安定性を高めるという必要が無い。

【００１２】 特に興味深くは、シリコーンのゲル又は固体が、非水系の、好ましくは無水（
水０．１％未満）のビークルを得るための、好適なシリコーン系ビークルである
ということが発見された。シリコーン油の優位性に関する正確な理由は未知であ
るが、水又は酸素の吸収を実質的に防止するという、このような油の能力による
ものと思われる。非水系ビークルによる水又は酸素の吸収がほとんどないという
ことにより、分子の高価な化学修飾を必要とせずに、アスコルビン酸の不安定性
の最も一般的な原因を最小化又は排除することができる。したがって、本発明は
、高濃度（１％ｗ／ｗより多いアスコルビン酸）においてさえ、経済的なアスコ
ルビン酸配合物を可能とする。本技術を用いて、最大４０％（ｗ／ｗ）のアスコ
ルビン酸量においてさえ、安定な局所配合物を得ることができる。このような配
合物に含むことのできるアスコルビン酸の最大量を制限する唯一の要因は、所望
のアスコルビン酸の量を完全に分散させるのに必要な非水系媒質の量である。

【００１３】 更に、多くの人は、アスコルビン酸の局所適用に対し容易に耐えられるが、こ
のような製品の使用を始めた数日間、適用すると一過性の刺痛が起きる場合があ
る。したがって、このような組成物は、１以上の抗刺激剤を含んで、この刺痛の
可能性を減らすこともできる。その上、このような物質を組成物に混合すること
により、少なくともある場合には、炎症及び／又は持続性刺痛のためアスコルビ
ン酸配合物を該混合物をアスコルビン酸に混合しない場合に皮膚に適用すること
のできない人にも、該組成物をより容易に耐えることを可能とする。

【００１４】 公開した実施態様において、局所用組成物は、粒状アスコルビン酸、及び有効
量の粒状アスコルビン酸を（ほとんど溶解せずに）懸濁させるのに十分な量のシ
リコーンビークル（油、ゲル又は固体等）を含み、かつ大気中の酸素及び水分を
該組成物から実質的に遮断している。該粒状アスコルビン酸は、約２０μｍ未満
、例えば約１２μｍ未満の粒径の固形アスコルビン酸粒子から実質的になる。該
シリコーンビークルは、該組成物の少なくとも５０重量％、例えば該組成物の少
なくとも８０重量％、更に最大で該組成物の９９％又は９９．９％を占める。

【００１５】 特定の実施態様において、シリコーン油は、ポリシリコーン−１１、ジメチコ
ーン及びシクロメチコーンからなる群より選択された１以上のポリオルガノシロ
キサン等のオルガノシロキサンである。粒状アスコルビン酸は、不溶解アスコル
ビン酸の少なくとも０．１％、例えば不溶解アスコルビン酸の少なくとも１％、
例えば２乃至３０％、５乃至２０％、８乃至１２％、又はアスコルビン酸の４０
％以上もの量で存在する。シリコーン油は水分を実質的に含まず、アスコルビン
酸はシリコーン油に実質的に不溶性であり、よって該組成物は実質的に溶解アス
コルビン酸又は水を含まない。該組成物は、随意にビタミンＥ又はビタミンＡを
含んでもよく、ビタミンＥはトコフェロール又はそのエステル（例えばトコフェ
ロールアセテート）の形体とすることができ、ビタミンＡはレチノール又はその
エステル又は酸化物（例えばレチノールパルミテート又はレチノイン酸）の形体
であってもよい。

【００１６】 他の実施態様において、該組成物は、実質的に水又は環境（例えば大気中の）
酸素を含まない無水シリコーンキャリアを５０乃至８０重量％、及び約１２．５
μ未満の粒径の粒状アスコルビン酸を０．１乃至４０重量％含み、環境酸素によ
るアスコルビン酸の酸化に対して安定である。該組成物は、ビタミンＡ及びビタ
ミンＥを１種以上、並びにハーブ成分及び薬剤等の皮膚に移送される成分、又は
組成物を適用する皮膚の刺痛又は炎症を減少させることを目的とした物質を含ん
でもよい。シリコーン油ビークルは、意図する用途（例えば、皮膚、毛髪、目等
の特定部位）によって決まる所望の稠度及び適用特性を達成するために、ジメチ
コーン、シクロメチコーン、ポリシリコーン−１１、又はこれらと他のオルガノ
シロキサン物質との任意の割合の混合物を含んでもよい。

【００１７】 前記及び他の本発明の目的、特徴、及び利点は、以下の特定の実施態様の詳細
な説明にから、より明確になるであろう。

【００１８】

【発明の実施の形態】

本発明の安定化アスコルビン酸懸濁液は、理想的にはほとんど無水（例えば水
０．１％未満）のシリコーンビークル（油、ゲル又は固体等）を含み、該シリコ
ーンビークルはアスコルビン酸の懸濁を支え、かつ非吸湿性であって大気から十
分な水を吸収せず懸濁液中のアスコルビン酸の分解を起こさない。また、該ビー
クルの特定の実施態様は、アスコルビン酸と反応又はアスコルビン酸を酸化する
、金属イオン（亜鉛イオン等）又は他の物質（２重結合を持つ有機化学成分）を
実質的に含まない。該ビークルは、実質的に非極性で、かつアスコルビン酸に対
し（アルコール等の極性有機溶媒が溶解する程）顕著な溶解力を有していない。

【００１９】 ゲル又は固体状のシリコーンビークルは、貯蔵寿命期間を通して、生成物中の
アスコルビン酸の懸濁（及び用量）をより均一に保つので、特に好適である。し
かし、乳化剤は、油相と水相との界面を安定にするために多少の水溶性を有しな
ければならないので、好適な溶媒とはならない。例えば、シリコーンコポリオー
ル乳化剤は、多少の水溶性を有し、かつ大気からも（ポリオール官能基を介して
）水を吸収する。

【００２０】 シリコーンビークルは、揮発性又は不揮発性シリコーンであってよい。開示し
た実施態様の幾つかにおいて、顔に適用した際、審美的に快い稠度を達成するた
めの揮発性シリコーン油（シクロメチコーン等）を配合物に混入する。しかし、
他の配合物（医薬配合物、又は顔ではなく体に適用する製品等）において、揮発
性シリコーン油以外のものを使ってもよい。

【００２１】 本開示により包含される技術を説明する目的で、次の例を含める。いかなる場
合においても、これらは本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、これ
らの特定の実施態様の代替物で、これらの例により完全に説明することのできな
いものがあることは、理解できるであろう。

【００２２】

【実施例１〜４】 アスコルビン酸を１０（ｗ／ｗ）％含む配合物で、ビタミンＥのエステル（ト
コフェリルアセテート）を含むもの及び含まないものを表１に示した。本明細書
の量は全て、他に記述しない限り重量百分率（ｗ／ｗ）である。

【００２３】

【表１】

【００２４】 ポリシリコーン−１１は、末端がビニル基のシリコーンとメチルヒドロジメチ
ルシロキサンとをシクロメチコーンの存在下で反応させて形成した架橋したシリ
コーンラバーである。表１に記載の成分は、表２に示す供給者より入手可能であ
る。

【００２５】

【表２】

【００２６】 作製方法：ポリシリコーン−１１、ジメチコーン及びシクロメチコーンを容器
内で混合する。トコフェリルアセテート及びレチニルパルミテートを適当に加え
、均一になるまでかき混ぜる。適当に攪拌をしながら、固体（アスコルビン酸）
をこの混合物中に分散する。皮膚に適用した際、粒子がザラザラしない程度に固
体アスコルビン酸の粒径が小さくなる（ハグマンゲージで計測して粒径１２．５
ミクロン未満）まで、アスコルビン酸を３ロールミルで粉砕し混合物に混入する
。均一になるまで混合し、生成した白乃至灰白色の配合物を容器に充填する。

【００２７】 代替方法として、超微細アスコルビン酸を顆粒アスコルビン酸の代わりに用い
ることもできる。この材料を用いると、バッチ物を装置に通して粒径を小さくす
る必要がなくなる。ロッシェビタミンズアンドファインケミカルズがこの材料に
対し、次の仕様を載せている。すなわち、アスコルビン酸ＵＳＰ、ＦＣＣ（ビタ
ミンＣ；Ｌ−アスコルビン酸）ウルトラファインパウダー（製品コード 第６０
４５６５３号）の名称で販売しており、１００番米国標準ふるい（ＵＳＰ及びＦ
ＣＣ標準試験法）を１００％の粉末が通過する。または、材料の８０％より多く
が３２５番米国ふるいを通過する。

【００２８】 実施例４で作った生成物は、白乃至灰白色のクリーム状ゲルで、感知できる匂
いは無く、粘度が３０，０００乃至１５０，０００ＣＰＳで、かつ比重が０．９
７乃至１．０３である。

【００２９】

【実施例５】 実施例４で作った生成物を、温度及び湿度を高くした条件下で貯蔵し、アスコ
ルビン酸の安定性を調べた。アスコルビン酸の安定性は、分解したアスコルビン
酸の呈色特性である灰白乃至茶色が存在しないかどうかにより判定した。使用し
た生成物は、実験室条件下で製造し、かつ空気又は酸素が生成物に接触しないよ
うな特別な予防策無しに（すなわち、結果の生成物を窒素でガスシールして、空
気又は酸素による酸化される可能性を減らすことなく）、包装した。この安定性
調査の結果を表３に示す。

【００３０】

【表３】

【００３１】 米国食品医薬局の用いるガイドラインによると、４０℃／８０％相対湿度で貯
蔵したサンプルの安定性は、その安定な貯蔵期間の８倍相当の期間安定な配合物
であることを示している。したがって、表３のデータにより、本発明のアスコル
ビン酸配合物は、室温で少なくとも８ヶ月間は安定なままであることが確認され
る。特定の実施態様において、アスコルビン酸を１０（ｗ／ｗ）％含む実施例４
の配合物が、製造及び包装工程の際、又は消費者による取り扱いの際、特別な取
り扱い処置を必要とせずに、少なくとも２年間は安定性を維持することが好まし
い。

【００３２】

【実施例６】 実施例４による生成物を、太陽シミュレーターからの紫外線を皮膚細胞中のフ
リーラジカル源として用いて、人間の皮膚細胞培地において耐酸化性について試
験した。

【００３３】 マサチューセッツ州アッシュランドのマッテク社製エピダーム・スキン・モデ
ル（ＥＰＩ−１００）を用いて細胞培地中での抗酸化活性を評価した。これらの
新生児の包皮細胞培地を、製造メーカーの指示に従って培養し、該細胞培地によ
り吸収された３−（４，５−ジメチルタゾール−２−イル）−２，５−ジフェニ
ルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）色素の量を測定して細胞生存率を定量した
。生細胞は、この色素を吸収して、アルコールで抽出されるまでこれを細胞のミ
トコンドリア内に存在する不溶性ホルマジン結晶に転換する。抽出可能なホルマ
ジン結晶に転換したＭＴＴの量は、細胞培地の生存度に正比例する。ＭＴＴを分
光光度的に測定する。アスコルビン酸の組成物または混合物の存在下で、太陽シ
ミュレーターより平方センチ当たり毎時１．５最小紅斑量（ＭＥＤ）の率でＵＶ
光（フィルターを通し２９０乃至４００ｎｍの領域の波長を得た）に露光した細
胞を用いて、フリーラジカルの生成から細胞培地を保護する酸化防止剤の効果を
測定した。紫外線光の総線量は、３１．５ｍＪ／ｃｍ^２であった。

【００３４】 また、該細胞培地は、マサチューセッツ州ケンブリッジのパースペクティブ・
ダイアグノスティックスより入手した分析キットを用いて、プロスタグランジン
Ｅ_２（ＰＧＥ_２）の生成に関して評価した。細胞生存率の分析と同様に、該細胞
培地をアスコルビン酸の組成物又はコントロールの存在下で、太陽シミュレータ
ーより平方センチメートル当たり毎時１．５ＭＥＤの率で紫外線光に露光した。
紫外線光の総線量は、３１．５ｍＪ／ｃｍ^２であった。次に、これらの細胞培地
を通常の生育培地中に２４時間静置した。この期間生育させた後、パースペクテ
ィブ・ダイアグノスティックスの分析キットを用いて、該細胞培地をＰＧＥ_２の
生成に関して分析した。

【００３５】 皮膚を紫外線（ＵＶ）光に露光すると、皮膚細胞中にフリーラジカルが発生す
ることが知られている。耐酸化性の測定に用いる指標としては、（１）生細胞に
よる３−（４，５−ジメチルタゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロミド（ＭＴＴ）が抽出可能なホルマジン結晶へ転換されることによ
り決まる、ＵＶ光に露光した後に残っている生細胞の数、及び（２）ＵＶ光へ露
光することに応答して細胞が生成したプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）の量
がある。これらの指標から得られたデータを、ネガティブコントロール（いかな
る酸化防止剤も入れずにＵＶ光に露光した細胞培地）及びポジティブコントロー
ル（ＵＶ光に露光しなかった細胞培地）と比較した。ネガティブコントロールよ
りも生細胞が多く、かつネガティブコントロールよりもプロスタグランジンＥ_２ の生成が少ないものが、有効な生成物である。これらの試験結果を表４に示す。

【００３６】

【表４】 これらの結果は、アスコルビン酸配合物が耐酸化性を示すことを明示している。

【００３７】

【実施例７】 実施例４の配合物を、製品の有効性について皮膚を主観的及び客観的に測定す
る人間を対象とした臨床試験に供した。試験の被験者各２０名に、実施例４の配
合物を顔の片側に一日２回３ヶ月間適用した。配合物を適用する顔の側は、研究
調査員により無作為に指定して、バイアスを排除した。被験者については、炎症
を主観的に評価し、かつ弾力性及びきめの変化を客観的に測定した。弾力性の変
化は、減圧下で肌を弾性変形する能力を測定するＣＵＴＯＭＥＴＥＲ^ＴＭを用い
て評価した。来診毎に処置部及び未処置部から取った皮膚の複製の画像解析によ
り、微細線及び皺の変化を評価した。これらの評価結果を表５に示す。

【００３８】

【表５】 ^ａ改善率は次式により算出する。 ［（処置−未処置）／未処置］×（１００）^ｂ 製品の使用開始時から測定時までの期間

【００３９】 表５のデータは、該製品が皮膚の弾性並びに微細線及び皺の状況の改善に有効
であることを明示している。このデータは、皮膚中のコラーゲン量を劇的に改善
し、皮膚の弾性の向上及び同時に皮膚のきめの改善（すなわち微細線及び皺の減
少）を招いたということを意味すると解釈される。皮膚の湿気率は有意に高まっ
ていない（データは示していない）ので、この変化はコラーゲン生成量が増加し
た結果に違いない。

【００４０】 本願において用いる「シリコーン」という用語は、オルガノシロキサン類又は
ポリオルガノシロキサン類を指しており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎの「薬学の
科学と実践」１９版、８６７〜８６８ページに記載された、及び下に示した、シ
リコンと酸素原子が交互にあり、種々の有機ラジカル基がシリコンに結合した構
造に基づいたシロキサンポリマーの大集団の何れかである。

【化１】 当業界で知られている通り、オルガノシロキサンは、分子量及び重合度により、
液体、半固体、又は固体となり得る。シリコーン油が好適なビークルである。「
シリコーン油」とは、液状オルガノシロキサンである。

【００４１】 「懸濁」とは、微小粒子（アスコルビン酸粒子等）が、液体、ゲル、又はクリ
ーム状媒質にほぼ均一に分散している系のことである。乳化は懸濁の定義からは
特に除かれる。懸濁から固体を成形することができる。

【００４２】 「揮発性シリコーン油」とは、気化熱の低い、すなわち、通常シリコーン油１
グラム当り約５０ｃａｌ未満であるシリコーン油のことである。典型的に好適な
揮発性シリコーン油には、ダウコーニング３４４フルイド、ダウコーニング３４
５フルイド、ダウコーニング２４４フルイド、ダウコーニング２４５フルイド等
のシクロメチコーン及びコネチカット州ダンベリーのユニオンカーバイト社の商
標であるボラタイルシリコーン７２０７、低粘度のジメチコーン、すなわち約５
０ｃｓｔ以下の粘度を有するジメチコーン、特にはダウコーニング２００−０．
５ｃｓｔフルイド等のジメチコーンを含む。ダウコーニング・フルイドは、ミシ
ガン州４８６４０ミッドランドのダウコーニング社より市販されている。シクロ
メチコーン及びジメチコーンは、第３版ＣＴＦＡ化粧用成分辞典により、それぞ
れ環式ジメチルポリシロキサン化合物及び完全メチル化直鎖シロキサンポリマー
で末端をトリメチルシロキシ基で阻止したものの混合物に対して付けられた名前
である。ニューヨーク州ウォーターフォードのジェネラルエレクトリック社シリ
コーン製品事業部及びミシガン州エイドリアンのスタウファーケミカル社のＳＷ
Ｓシリコーン事業部より市販されているもの等の他の気化熱の低い揮発性シリコ
ーン油を、本発明の組成物に用いることもできる。

【００４３】 ここにおいて説明するアスコルビン酸組成物に関連して、「アスコルビン酸の
有効量」とは、皮膚の微細線及び皺を減らす、又は弾力性を増す、又はそれらの
両方を行うのに十分な量を意味する。本発明の開示した実施例において、有効量
は、少なくともアスコルビン酸が約０．１％、例えば約０．１乃至３０％、又は
少なくともアスコルビン酸が約１％、１０％、若しくは４０％とすることができ
る。

【００４４】 ビタミンＡ、ビタミンＣ又はビタミンＥの「有効量」とは、実施例６の方法に
より計測され、細胞生存度を増やすか、又はＰＧＥ_２の産生を減らすという、耐
酸化性を有するのに十分な量のことである。

【００４５】 シリコーン油の「有効量」とは、環境（例えば大気の）水又は酸素を実質的に
遮断するのに十分な量のことである。「非水系」組成物とは、水を実質的に含ま
ないもののことである。水を非水系組成物に意図的に加えないが、該組成物は完
全に無水物である必要はないので、該組成物に用いる成分から水を取り除くこと
は試みない。しかし、該組成物中の遊離水の量は約１％未満、又はさらに０．１
％未満（ほとんど無水であると考えられる量）でさえあることが望ましい。

【００４６】 「局所的」組成物とは、皮膚に適用するのに好適で、かつ医薬及び化粧用配合
物を含むもののことである。医薬組成物とは、治療物質を移送するためのもので
、かつ特には皮膚（局所的若しくは皮膚科用に）又は目（眼科用に）への投与用
の従来の配合物を含むことができる。

【００４７】 本発明の非水系アスコルビン酸組成物は、１以上の化粧用ワックス、化粧用エ
モリエント、及びさらに日焼け止め剤も通常量で含むことができる。また、該組
成物は、香水、保存料、色素、柔軟剤、物理的反射材、酸化防止剤、及び化粧用
上又は他の理由で存在することが望ましいその他の分類の物質を含んでもよい。

【００４８】 化粧用酸化防止剤には、没食子酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（通常オル
ト及びメタ異性体の混合物として）、ブチル化ヒドロキシトルエン及びノルジヒ
ドログアイアヤレト酸のプロピル、オクチル及びドデシルエステル含む。過去に
おいて、このような酸化防止剤をアスコルビン酸組成物には添加してきたが、シ
リコーンビークルが組成物から大気中の水及び酸素を実質的に遮断するので、本
発明のアスコルビン酸組成物には酸化防止剤を加える必要はない。しかし、本発
明は、このような保存料の加えられた組成物も含むことができる。

【００４９】 本発明の組成物は、液体、ゲル又は半固体の形状であってよい。成分タイプ及
び量の選択は、組成物の性質、すなわちゲルか半固体かにより決定され、化粧用
化学者の技術範囲内である。ゆえに、本発明の半固体組成物に対しては液状のも
のに入れるより多くのワックスを、混入することができる。

【００５０】 典型的な好適な化粧用ワックスには、オゾケライト、ラノリンアルコール、パ
ラフィンワックス、ベイベリーワックス、ポリエチレンワックス、特にはニュー
ジャージー州モリスタウンのアライドシグナル社から入手可能なＡＣ６１７、ポ
ラワックス（ニューヨーク州１００１６ニューヨークのクロダ社から入手可能な
、高脂肪酸とエチレンオキサイドとの反応物）、トリヒドロキシステアリン、ラ
ノリンワックス、ビーズワックス、カンデリラワックス、微結晶ワックス、アル
ナウバワックス、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鯨蝋、カカオ脂、
ラノリンの脂肪酸、モノ、ジ及びトリベヘネート（ベヘン酸及びグリセリンのト
リエステル）及びＣ_１８−Ｃ_３６の酸性トリグリセリド（Ｃ_１８−Ｃ_３６のカル
ボキシル酸とグリセリンのトリエステル）で、それぞれシンクロワックスＨＲＣ
及びシンクロワックスＨＧＬ−Ｃの商品名で、ニューヨーク州ニューヨークのク
ロダ社より入手可能なもの、２５℃で固体の脂肪エステル、メチルオクタデカン
オキポリシロキサン及びポリ（ジメチルシロキシ）ステアロキシシロキサン等の
シリコーンワックス、ステアリルモノ及びジエタノールアミド、松脂及びグリコ
ールとグリセロールのアビエテート等のその誘導体、２５℃で固体の硬化油、及
びスクログリセリドを含む。

【００５１】 典型的な好適な化粧用エモリエントには、鉱油、特には５０乃至５００ＳＵＳ
の範囲の粘性を有する鉱油、ラノリン油、ココナッツ油、カカオ脂、オリーブ油
、アーモンド油、マカデミアナッツ油、アロエ抽出物、ホホバ油、ベニバナ油、
コーン油、液状ラノリン、綿実油及びピーナッツ油を含む。他の典型的に好適な
化粧用軟化剤には、パーセリン油、ペルヒドロスクアレン、ヒマシ油、ポリブテ
ン、無臭ミネラルスピリッツ、スイートアーモンド油、アボカド油、カロフィラ
ム油、リシン油、ビタミンＥアセテート、オリーブ油、ミネラルスピリッツ、リ
ノリウム油、オレイル油、小麦胚の油等の穀類胚の油、及びイソプロピルミリス
テート、ブチルミリステート、ヘキサデシルステアレート、デシルオレアート、
アセチルグリセリド、（Ｃ１２乃至Ｃ１５）アルコールのオクタノエートとゼン
ゾエート、グリコールとグリセロールのオクタノエートとデカノエート等のアル
コールとポリアルコールのオクタノエートとデカノエート、イソプロビルアジペ
ートのリシンオレアート等のアルコールとポリアルコールのリシンオレアート、
ヘキシルラウレート及びドデカノエート等のエステルを含む。

【００５２】 前記の化粧用エモリエントを１つ以上混合するならば、液状局所組成物を与え
るのに十分な量で、室温で固体又は半固体である他の好適な化粧用エモリエント
を使用することができる。このような固体又は半固体化粧用エモリエントには、
水素化ラノリン、水酸化ラノリン、アセチル化ラノリン、ワセリン、イソプロピ
ルラノレート、セチルミリステート、ミリスチルミリステート、ミリスチルラク
テート、セチルアルコール、イソステアリルアルコール及びイソセチルを含まれ
る。

【００５３】 該アスコルビン酸組成物は、ハーブ成分及び薬剤等の、皮膚に輸送する他の成
分も含むことができる。このようなハーブ成分と薬剤の例を次の表６及び７に示
す。

【００５４】

【表６】

【００５５】

【表７】

【００５６】 該組成物は、意図するいかなる体の部位（すなわち、皮膚、毛髪、目等）にも
アスコルビン酸を適用するのに必要な所望の適用特性を達成するために、フェニ
ルトリメチコーン又はトリメチルシリルアモジメチコーン等の付加的シリコーン
系材料も含むことができる。実施例８乃至１１にこのような代替配合物を示す。

【００５７】

【実施例８】毛髪艶出し剤 フェニルトリメチコーン ５〜２０％ シクロメチコーン ４０〜９４．９％ アスコルビン酸 ０．１〜４０％ 香料 ｑ．ｓ． ―――――――――――――――――――――――――――― 合計 １００％

【００５８】

【実施例９】ヘアコンディショナー シクロメチコーン １０〜４０％ ジメチコーン ２０〜５０％ フェニルトリメチコーン １５〜４５％ アスコルビン酸 ０．１〜４０％ イソヘキサデカン １〜２０％ 香料 ｑ．ｓ． ―――――――――――――――――――――――――――― 合計 １００％

【００５９】

【実施例１０】ヘアコンディショナー シクロメチコーン ４５〜９９％ トリメチルシリルアモジメチコーン ０．５〜５％ アスコルビン酸 ０．１〜４０％ ―――――――――――――――――――――――――――― 合計 １００％

【００６０】

【実施例１１】点眼薬 ジメチコーン ４０〜９９．９％ シクロメチコーン ０．０〜５０％ ステアロキシトリメチルシラン ０．０〜１０％ ドメチコノール ０．０〜１０％ ポリシリコーン−１１ ０．０〜４０％ アスコルビン酸 ０．１〜４０％ ―――――――――――――――――――――――――――― 合計 １００％

【００６１】 また、該組成物は、種々の麻酔剤、止痒剤、及び反対刺激剤の１つ又は組み合
わせといった、適用の際の配合物による刺痛及び／又は炎症の可能性を減らす材
料又は材料の混合物含んでもよい。このような材料（及び用いられる分量）の例
は次の表８に示されており、また市販薬ハンドブック、第９版、Ｅ．Ｇ．フェル
ドマン（編者）、（アメリカ薬剤師会、ワシントンＤ．Ｃ．、１９９０年）に更
に説明されている。

【００６２】

【表８】

【００６３】 本発明の原理を適用できる多くの可能実施態様を考慮して、例示した実施態様
は、本発明の例に過ぎないということを理解すべきであり、かつ本発明の範囲の
限定に用いるべきでない。むしろ、本発明の範囲は、前記の請求項により定義さ
れる。したがって、本請求人は、これらの請求項の範囲と精神内に入るもの全て
を本発明として請求する。

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月２６日（２０００．１．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項３０】 皮膚の外観を改善する薬剤の製造に、請求項１に記載の組成物
を使用する方法。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年２月１日（２００１．２．１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/375 Ａ６１Ｋ 31/375 47/34 47/34 //(Ａ６１Ｋ 31/375 (Ａ６１Ｋ 31/375 31:355 31:355 31:07） 31:07） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 444 Ｍａｒｋｅｔ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｓａ ｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒ ｎｉａ 94111，Ｕ．Ｓ．Ａ． Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB31 CC23 CC24 EE27 EE45 FF43 4C083 AD151 AD152 AD161 AD162 AD171 AD172 AD621 AD622 AD641 AD642 AD661 AD662 CC02 DD31 EE12 EE13 4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 MA02 MA03 MA05 MA09 MA23 MA63 NA03 ZA33 ZA89

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 局所用組成物で、該組成物が、粒状アスコルビン酸、及び有効量
   の粒状アスコルビン酸を懸濁させるのに十分な量の非水系シリコーンキャリアか
   らなり、該粒状アスコルビン酸が該シリコーンキャリアに実質的に不溶である、
   組成物。
2. 【請求項２】 粒状アスコルビン酸が、約２０μｍ未満の粒径である固形アスコ
   ルビン酸粒子から本質的になる、請求項1に記載の組成物。
3. 【請求項３】 粒状アスコルビン酸が、約１２μｍ未満の粒径である固形アスコ
   ルビン酸粒子から本質的になる、請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 シリコーンキャリアが、前記組成物の少なくとも５０重量％を占
   める、請求項1に記載の組成物。
5. 【請求項５】 シリコーンキャリアが、前記組成物の少なくとも８０重量％を占
   める、請求項1に記載の組成物。
6. 【請求項６】 シリコーンキャリアが、前記組成物の少なくとも９９．９％を占
   める、請求項1に記載の組成物。
7. 【請求項７】 シリコーンが無水シリコーンキャリアである、請求項1に記載の
   組成物。
8. 【請求項８】 シリコーンキャリアがポリオルガノシロキサンである、請求項７
   に記載の組成物。
9. 【請求項９】 ポリオルガノシロキサンキャリアが、ポリシリコーン−１１、ジ
   メチコーン、フェニルトリメチコーン、トリメチルシリルアモジメチコーン、ス
   テアロキシトリメチルシラン、及びシクロメチコーンからなる群より選択された
   、請求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 粒状アスコルビン酸が、不溶解アスコルビン酸として少なくと
    も０．１％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 粒状アスコルビン酸が、不溶解アスコルビン酸として少なくと
    も１％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 粒状アスコルビン酸が、約４０％以下の量で存在する、請求項
    １に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 粒状アスコルビン酸が、２乃至３０％の範囲で存在する、請求
    項１に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 粒状アスコルビン酸が、５乃至２０％の範囲で存在する、請求
    項１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 粒状アスコルビン酸が、８乃至１２％の範囲で存在する、請求
    項１に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 組成物が、溶解アスコルビン酸を実質的に含まない、請求項１
    に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 組成物が、水を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 さらにビタミンＡ及びビタミンＥの1種類以上を含む、請求項
    １に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 組成物が、アスコルビン酸を酸化する金属イオンを実質的に含
    まない、請求項１に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 水又は大気中の酸素を実質的に含まず、アスコルビン酸が実質
    的に不溶である、シリコーンビークルを５０乃至８０重量％、及び粒径が約１２
    ．５μｍ未満であり、該シリコーンビークルに実質的に不溶である粒状アスコル
    ビン酸を０．１乃至４０重量％含む組成物で、該組成物が非水系で、かつ大気中
    の酸素によるアスコルビン酸の酸化に対し安定である組成物。
21. 【請求項２１】 更にビタミンＡ及びビタミンＥを1種類以上含む、請求項２０
    に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 ビタミンＥがトコフェロール又はそのエステルの形であり、ビ
    タミンＡがレチノール又はそのエステル若しくは酸の形である、請求項２１に記
    載の組成物。
23. 【請求項２３】 ビタミンＥがトコフェロールアセテートであり、ビタミンＡが
    レチニルパルミテート又はレチノイン酸である、請求項２２に記載の組成物。
24. 【請求項２４】 皮膚に移送する他の成分を更に含む、請求項２０に記載の組成
    物。
25. 【請求項２５】 前記他の成分がハーブ成分及び薬剤を含む、請求項２４に記載
    の組成物。
26. 【請求項２６】 シリコーンビークルが、ジメチコーン、シクロメチコーン及び
    ポリシリコーン−１１からなる組み合わせの１種以上を含む、請求項２０に記載
    の組成物。
27. 【請求項２７】 意図する体の部位への適用向けに組成物を適合させるための補
    足的なシリコーン系材料を更に含む、請求項２０に記載の組成物。
28. 【請求項２８】 皮膚に適用した際の組成物による刺痛及び／又は炎症を減らす
    成分を更に含む、請求項２０に記載の組成物。
29. 【請求項２９】 アスコルビン酸及び他の活性成分、並びにアスコルビン酸が実
    質的に不溶である、実質的に無水のシリコーンから本質的になるビークルを含む
    組成物。
30. 【請求項３０】 請求項１の組成物を有効量皮膚に適用することを含む、皮膚の
    外観を改善する方法。