JP2002508360A

JP2002508360A - 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣剤としてのその使用

Info

Publication number: JP2002508360A
Application number: JP2000538995A
Authority: JP
Inventors: スティーブン・クールトン; ロデリック・アラン・ポーター
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2002-03-19
Also published as: HUP0004663A2; HUP0000987A2; PL341222A1; HUP0004663A3; PE20000006A1; AU744451B2; DE69821988T2; GB9726695D0; EP1042296A1; KR20010033194A; MA26583A1; EP1042296B1; NO315649B1; HUP0000987A3; US6248754B1; BR9813642A; NO20003142L; CO5080731A1; AP2000001832A0; BG104607A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｑは、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり、Ｒ²は、水素、または、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6パーフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）₂ＮＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）₂ＮＣＯ−、（Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ ₂、ＣＦ₃ＳＯ₂、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニルまたはＣ_1-6ヒドロキシアルキルから選択される３個まで置換基であるか；または−ＮＲ³Ｒ⁴（ここで、Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）あるか；または２個のＲ²基が一緒になって飽和または不飽和の、置換されていないかまたは−ＯＨもしくは＝Ｏにより置換されている炭素環を形成し；Ｘは、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、フェニルにより置換されていてもよいＣ_2-6アルケニルである]で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規化合物、その製法および治療剤としての使用に関する。

【０００２】ＵＳ−Ａ−４０２２９００(Marion)は、抗高血圧および血管拡張特性を有する
ベンズアミド−テトラヒドロイソキノリンを開示する。ＷＯ９７／４８６８３(SmithKline Beecham)は、以下の式（Ａ）のベンズアミ
ド化合物が抗痙攣活性を有し、それゆえ、不安、躁病および関連する鬱障害の治
療および／または予防に有用であると考えられることを開示する。

【０００３】

【化６】ここで、ｎおよびｐは独立して１〜４の整数であり、（ｎ＋ｐ）は２〜５であ
り、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキルＯ−であり；Ｒ²は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、ＣＦ ₃ 、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ−、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル
、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキル
ＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4 アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）₂ ＮＳＯ₂−または（Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＳＯ₂−であり；Ｒ³は、水素、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアル
キル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキ
ニル、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6 シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−または−ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵は
水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである）であり；Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニルまたはＣ_1-6アルキニルである
]；および化合物：Ｎ−（７−ヨード−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−５−ｙｌ）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−
（７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−ｙｌ）−５−
ベンゾイル−２−メトキシベンズアミド、Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−ｙｌ）−５−ベンゾイル−２−メトキシベンズ
アミド、Ｎ−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−
ｙｌ）−２−メトキシ−４−トリフルオロメチルジアジリニルベンズアミド、Ｎ
−（５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−ｙｌ）−２
−メトキシ−５−トリフルオロメチルジアジリニル−ベンズアミド、Ｎ−（７−
ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−ｙｌ）−２−メトキ
シ−５−トリフルオロメチルジアジリニル−ベンズアミドおよびＮ−（８−フル
オロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−ｙｌ）−
４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド。

【０００４】この度、意外にも、以下の式（Ｉ）で示されるテトラヒドロイソキノリニル−
カルボキシアミド化合物が抗痙攣薬活性を有することが見出され、不安症、躁病
、鬱病、パニック障害および／または攻撃，クモ膜下出血または神経ショックに
伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用
物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治
療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、
アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強
迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズ
ム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ
・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神
経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニ
ューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロ
ン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全および筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）の治療および／または予防に有用であると考えられる。

【０００５】したがって、本発明は、式（Ｉ）：

【化７】［式中、Ｑは、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル（所望によりヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり、Ｒ²は、水素、または、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ− 、ＣＦ₃ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6パーフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキル
ＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）₂ＮＳＯ₂ −、（Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）₂ＮＣＯ−、（Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ₂、ＣＦ₃ＳＯ₂、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニルまたはＣ_1-6ヒドロキシアルキルから選択される３個までの置換基であるか；または−ＮＲ³Ｒ⁴（ここで、Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキ
ルである）であるか；または２個のＲ²基は一緒になって飽和または不飽和の、置換されていないかまたは−ＯＨもしくは＝Ｏで置換される炭素環を形成し；Ｘは、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、フェニルにより所望によ
り置換されていてもよいＣ_2-6アルケニルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

【０００６】本発明の化合物がキラル中心を有し、異なるエナンチオマー形態で存在可能な
場合、本発明は、各エナンチオマー形態およびジアステレオ異性体およびラセミ
体を包含するその混合物を包含する。アルケニル化合物は幾何異性体として存在
し、本発明は各異性体形態およびその混合物を包含する。環系Ｑは、典型的には所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望に
より置換されていてもよいチオフェニルである。２個のＲ²基が炭素環を形成する場合、これは典型的にはＱがナフタレンまたはインダンまたはインダノン環系
であることができるように、５〜７員環である。

【０００７】式（Ｉ）において、アルコキシまたはアシルなどの他の部分の一部であるアル
キル基を含め、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。Ｒ²にある他の基の一部であるフェニル基を含むフェニル基は、所望により、ハロゲン、Ｃ_1- ₆ アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_1-6アルキルカルボニルより独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。適当なＣ_3-6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。適当なハロゲン置換基はフルオロ、ク
ロロ、ヨードおよびブロモを包含する。

【０００８】本発明の化合物の一の適当な群は、式（ＩＡ）：

【化８】の化合物であり、他の適当な群は式（ＩＢ）：

【化９】のものである。

【０００９】式（Ｉ）の化合物の適当な基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシエチル、ホルミル、アセチル、
トリフルオロアセチルまたはメタンスルホニルとしてのＲ¹、水素、または、１もしくはそれ以上のメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−
プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ
、アセチルアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨー
ド、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ベンゾイル
、ヨードベンゾイル、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロアセチル、トリフルオロメチルジアジリニル、メタンス
ルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルスルフ
ァモイル、ＣＦ₃ＳＯ₂としてのＲ²；または２個のＲ²は、ベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成する；メチル、エチル、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、フェニルエテニルとし
てのＸを有する。

【００１０】式（Ｉ）の好ましい基は、水素、メチル、ヒドロキシエチル、ホルミルまたはトリフルオロアセチルとし
てのＲ¹、水素または１もしくはそれ以上のメチル、エチル、ｉｓｏ-プロピル、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ-プロポキシ、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチルとしてのＲ²、メチル、エチル、クロロまたはブロモとしてのＸを有する。機械プローブとしての使用に適当な、式（Ｉ）の化合物の特定のクラスにおい
て、Ｒ²基は、Ｎ₃、ベンゾイルおよびトリフルオロメチルジアジリニルなどの光
ラベル可能な基である。¹²⁵Ｉなどの放射ラベルもまたＲに組み込むことができ、³Ｈが適当な位置にあることができる。

【００１１】式（Ｉ）の化合物の例は：Ｎ−（８−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ドＮ−（８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズ
アミドＮ−（２−ホルミル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−エチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ドＮ−（８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−クロロ−２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−スチリル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズア
ミドＮ−（８−スチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）
−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−スチリル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩Ｎ−（８−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−３−アセチル−４−エトキシ−ベンズアミドＮ−（８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−アセチル−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−フルオロ−４−メトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−クロロ−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−ブロモ−４−メトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−アセチル−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−アセチル−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミドである。

【００１２】合成した場合、これらの化合物は、しばしば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩
などの塩の形態であり、かかる塩もまた本発明の一部を形成する。かかる塩を医
薬上許容される塩の製造に使用してもよい。化合物およびその塩を溶媒和物、例
えば水和物として得てもよく、これらも本発明の一部を形成する。上記した化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、ならびに医薬上
許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい態様を形成する。

【００１３】哺乳動物へのかかる化合物の投与は、経口、非経口、舌下、鼻腔内、経直腸、
局所または経皮投与によるものであってもよい。上記した疾患を治療する有効量は、治療すべき疾患の性質および重さならびに
哺乳動物の体重のごとき通常の因子に依存する。しかしながら、単位用量は、通
常、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば、２、５、１
０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇのごと
き２ないし４００ｍｇの範囲の量の活性化合物を含有するであろう。通常、単位
用量は１日１回またはそれ以上の回数、例えば、１日に１、２、３、４、５また
は６回、より一般的には１日１ないし４回投与され、その結果、通常、１日の全
用量は、７０キロの成人ならば１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍ
ｇ、すなわち、約０.０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には、０.１な
いし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。

【００１４】式（Ｉ）の化合物は、単位用量の舌下を含む経口、経直腸、局所または非経口
（特に静脈内）組成物などの単位用量の組成物の形態にて投与することが極めて
好ましい。かかる組成物を混合により製造し、適当には、経口または非経口投与に適した
ものとし、それ自体が、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ
、復元性散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液あるいは坐薬の形態
であってもよい。汎用的使用により都合がよいため、経口投与可能な組成物、特
に経口組成物の形態のものが好ましい。通常、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量にて投与され、結合剤、充填
剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香味料よび湿潤剤のごとき慣
用的賦形剤を含有する。当該分野において周知の方法により錠剤を被覆してもよ
い。使用に適する充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の
類似する物質を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよび
澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、
例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤
はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの経口用固体組成物を、混合、充填、錠剤化等の慣用的方法により製造
してもよい。繰返し混合操作を用い、活性成分を大量の充填剤を使用する組成物
全体に均一に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用
的である。

【００１５】経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ
ロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適
当なビヒクルで復元される乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、
懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲルまたは硬化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタ
ンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアー
モンド油、分別ココヤシ油、グリセリンエステルのごとき油性エステル、プロピ
レングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、ならびに所望により、慣用的な
香味料または着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。経口処方は、
腸溶性被膜を有する錠剤または顆粒などの慣用的な除放性製剤を包含する。

【００１６】非経口投与の場合には、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位剤形を
製造する。ビヒクルおよび濃度に応じて、化合物を懸濁または溶解させることが
できる。通常、化合物をビヒクルに溶かし、フィルター滅菌し、ついで、適当な
バイアルまたはアンプルに充填し、シールすることにより非経口用溶液を製造す
る。局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶かす
ことも有利な操作である。安定性を向上させるために、バイアルに入れた後に組
成物を凍結させ、減圧下で水分を除去することができる。化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させ
る前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌すること以外は実質的に同様の方
法で非経口用懸濁液を製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中
に含めて本発明の化合物の均一な分散を容易にする。慣例として、通常、関連した医学的処置における手書きまたは印刷した使用説
明書を組成物に添付する。

【００１７】したがって、本発明は、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻
撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコ
ールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇
を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パー
キンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞
踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴
う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを
包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害
、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿
病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロ
ジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、
顎関節機能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防
に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物をさら
に提供する。

【００１８】本発明はまた、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ
膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよ
びベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、
癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン
病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病など
の他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学
的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、
チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り
、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発
性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシ
アスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機
能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であ
って、これらの治療および／または予防を必要とする患者に有効量または予防量
の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する
ことを含む方法を提供する。

【００１９】さらなる態様において、本発明は、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および
／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチ
ン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、
外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な
障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハン
チントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、Ａ
ＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコ
レプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外
傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の
痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患におい
てニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直
（痙直）、顎関節機能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／
または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【００２０】さらなる態様において、本発明は、治療剤、特に、不安症、躁病、鬱病、パニ
ック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コ
カイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症
状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／ま
たは予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマ
ー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患
（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠
症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レッ
ト症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛
み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病な
どの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動
失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
を治療および／または予防するための治療剤としての、式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【００２１】本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）
：

【化１０】 [式中、Ｒ^1Aは式（Ｉ）について定義したＲ¹であるかまたはＲ¹に変換可能な基であり、Ｘ^Aは請求項１において定義したＸであるかまたはＸに変換可能な基である] の化合物を式（ＩＩＩ）：

【化１１】 [式中、Ｑは式（Ｉ）において定義したＱであり、ＹはＣｌまたはＯＨであり、Ｒ^2A基は独立して式（Ｉ）について定義したＲ²であるかまたはＲ²に変換可能な
基である] で示される化合物と反応させ、要すれば、Ｘ^A、Ｒ^1AまたはＲ^2A基をＸ、Ｒ¹また
はＲ²基に変換し、一のＸ、Ｒ¹またはＲ²基を別のＸ、Ｒ¹またはＲ²基に変換し、塩の生成物を遊離塩基または医薬上許容される他の塩に変換し、あるいは遊離
塩基の生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む方法を提供する。

【００２２】アミンとカルボン酸または酸クロライドなどのその活性な誘導体を縮合するた
めの慣用の条件を用いてもよい。例えば、アミドおよび酸をエチル(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中に反応させてもよく、アミンお
よび酸クロライドを酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中、所望
によりトリエチルアミンなどの塩基の存在下で一緒に反応させてもよい。酸クロライド（Ｙ＝Ｃｌ）である式（ＩＩＩ）の化合物の反応では、典型的に
は式（Ｉ）の化合物の塩酸塩が形成される。塩酸塩はＨＣｌガスを遊離塩基の溶
液中に通すかまたはエーテル中のＨＣｌ溶液を加えることにより得ることができ
る。

【００２３】典型的には、上記のカップリング反応の間または以下に記載する方法による反
応物の調製の間に保護基が必要である場合に、Ｒ^1AまたはＲ^2A基のＲ¹またはＲ² 基への変換が生じる。典型的には、式（Ｉ）の一の化合物が式（Ｉ）の他の化合
物の中間前駆体として用いられる場合または合成順序の最後により複雑なまたは
反応性の基を導入することが容易である場合に、一のＲ¹またはＲ²基の他のもの
への内部変換が生じる。

【００２４】式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：

【化１２】のニトロ−テトラヒドロイソキノリンから、化合物Ｒ^1AＺ（ここで、Ｚはハロゲ
ン、特にヨード、またはトシレートなどの脱離基である）と反応させ、化合物（
Ｖ）：

【化１３】の化合物を得て、これは例えば、塩化スズ（ＩＩ）およびＨＣＬまたは水素およ
びパラジウム／活性化炭素触媒のいずれかを用いて水素化でき、式（ＩＩ）のア
ミノ−テトラヒドロイソキノリンを得て調製してもよい。

【００２５】予定されるＲ^1A基がメチルである場合、式（ＩＶ）の化合物をギ酸およびホル
ムアルデヒドと反応させ、Ｎ−メチル基を導入してもよい。Ｘ^Aが水素である式（ＩＶ）のニトロ−テトラヒドロイソキノリンを、Stokker
, Tet.Lett.,1996, 37, 5453の方法を用いて酸性条件下、Ｎ−（ニトロフェニル
）エチル−トリフルオロアセトアミドおよびパラホルムアルデヒドを反応させる
ことにより得られる２−トリフルオロアセチル−７−ニトロ−テトラヒドロイソ
キノリンの加水分解により調製してもよい。Ｎ−（ニトロフェニル）エチル−ト
リフルオロアセトアミドは、以下の記載例にて説明するように、トリフルオロ酢
酸無水物をルチジンおよびニトロフェネチルアミン塩酸塩と反応させることにより容易に利用可能な物質から調製できる。

【００２６】式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）：

【化１４】（式中、Ｒ^NはＮＨ₂またはＮＯ₂である）の対応するアミノ−イソキノリン（またはそのニトロ−アナログ）から、化合物
Ｒ^1AＺ（ここで、Ｚはハロゲン、特にヨード、またはトシレートなどの脱離基で
ある。）と反応させ、式（ＶＩＩ）：

【化１５】の中間体を得て、これは例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元でき、また
は例えば水素およびパラジウム／活性化炭素触媒を用いて水素化でき、式（ＩＩ
）のテトラヒドロイソキノリンを得ることにより調製してもよい。式（ＩＩ）の
化合物がニトロ−イソキノリンである場合、ニトロ基は水素化工程においてアミ
ノ基に変換される。

【００２７】予定されるＲ¹が水素である場合、テトラヒドロイソキノリンまたはイソキノリンのＮは式（Ｉ）のカルボキシアミドを形成するカップリング工程前に、例え
ば、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルなどにより慣
用的に保護するのが好ましい。化合物は、例えば、水性中メタノール中トリフル
オロ酢酸／塩化メチレンまたは炭酸カリウムを用いる標準的な条件下で脱保護で
きる。式（ＶＩ）のアミノ／ニトロ−イソキノリンおよび用いる試薬は市販されてい
るか、または、文献中に記載される慣用的な方法を用いて市販の物質から調製で
きる。

【００２８】Ｘ^Aは、上記の方法において使用可能な市販の出発物質上にすでに存在する基Ｘであってもよい。置換基Ｘ^AがＸに変換可能な基である場合、例えば、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩＩ）の化合物の芳香環の慣用的な置換により、Ｘを上
記の方法のいずれかの間で導入してもよい。最も適当には、ハロゲンである置換
基ＸをＸ^Aが水素である式（ＩＩ）の化合物に導入する。例えば、ハロゲンとしてのＸを以下の記載例にて説明するようにハロ−スクシンイミドとの反応により
導入してもよい。さらなる例として、アルキルとしてのＸを、以下の説明および
実施例において説明するように、Ｘがブロモである式（ＩＩ）の化合物とアルキ
ルスタンナンとの反応により導入してもよい。Ｘがブロモである式（ＩＩ）の化
合物を、これも以下の記載例において説明する方法を用いて、Ｘ^Aが水素である式（ＩＩ）のアミノ−テトラヒドロイソキノリンのＮＢＳによる水素化により得
てもよい。

【００２９】慣用の方法を用いてまたは対応する置換ベンジルアルコールの酸化により、市
販の安息香酸またはチオフェンカルボン酸誘導体のさらなる置換により式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を調製してもよい。別に、安息香酸を、例えばアセテートの形成、
アセトフェノンついで所望の酸への変換により、対応する置換フェノールから調
製できる。これらの方法の例は、ＷＯ９８／４１５０７およびＷＯ９８／４１５
０８に示される。上記の中間体が新規化合物である場合、それらもまた本発明の一部を形成する
。

【００３０】本発明の化合物の調製を以下の記載例および実施例によりさらに説明する。本
発明の化合物の有用性を実施例に続く薬理学的データにより示す。

【００３１】記載例１Ｎ−２−（４−ニトロフェニル）エチル−トリフルオロアセトアミドトリフルオロ酢酸無水物（１０．６ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中
溶液を２，６−ルチジン（１７．４４ｍｌ）および４−ニトロフェネチルアミン
塩酸塩（１５．２ｇ；７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にて滴下した。混合物
をアルゴン下２５℃にて一晩攪拌し、希クエン酸（ｘ２）および塩水で洗浄し、
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。有機相中の物質から、淡黄色固体として標記化合物
Ｄ１を得た（１９．０４ｇ）。

【００３２】記載例２７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチルイソキ
ノリン化合物Ｄ１（２．２６ｇ；９．１５ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍｌ）中のパ
ラホルムアルデヒド（０．４５ｇ；１４．４ｍｍｏｌ）および濃Ｈ₂ＳＯ₄（１５
ｍｌ）をG. E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453の方法にしたがって２５
℃にて２０時間攪拌した。後処理を行い、標記化合物を白色固体として得た（２
．１７ｇ）。¹ H NMR (CDCl₃) : 3.10 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.85 + 4.92 (2H, 2xs), 7.38
(1H, t), 8.10 (2H, m); m/z (EI): 274 (M⁺)

【００３３】記載例３７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物Ｄ２（１７．２２ｇ；６３ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（４６．６ｇ）の
１０％水性メタノール（６６０ｍｌ）中溶液を用いて室温で加水分解した。ジク
ロロメタンで後処理を行い、標記化合物を得た（１１ｇ）。

【００３４】記載例３７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチルイソキ
ノリンエタノール（５０ｍｌ）中の７−ニトロ化合物Ｄ２（０．９９ｇ；３．６ｍｍ
ｏｌ）を１０％炭素上パラジウム（４５０ｍｇ）で常圧で４時間水素化した。触
媒をセライトのパッドを通して濾過して除去し、真空下蒸発させ、標記化合物を
白色固体として得た（８４０ｍｇ）。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.84 (2H, t), 3.23 (2H, br s), 3.82 (2H, m), 4.
66 (2H,d, C-1のまわりの制限された回転), 6.47 (1H, m), 6.57 (1H,m ), 6.96
(1H, m)

【００３５】記載例４７−アミノ−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロア
セチルイソキノリンアミンＤ３（１．００ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−クロ
ロスクシンイミド（０．６０ｇ）を加え、溶液を室温にて６日間攪拌した。溶液
を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、ジクロ
ロメタン、ついで２％メタノール／ジクロロメタン）、７−アミノ−８−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロアセチル−イソキノリン（
０．７２ｇ）を淡黄色個体として得た。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.85 (2H, m), 3.83 (2H, dt, 制限されたアミド回
転), 4.76 (2H, s), 6.68 (1H, m) および 6.89 (1H, m).

【００３６】記載例５７−アミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−トリフルオロア
セチル−イソキノリン記載例４の方法にしたがって、標記化合物（０．２７ｇ）をアミンＤ３（０．
２４ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．２０ｇ）から調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.85 (2H, m), 3.76 - 3.87 (2H, m, 制限されたアミド回転), 4.72 (2H, d 制限されたアミド回転による), 6.68 (1H, m) および
6.93 (1H, m).

【００３７】製造例１３−ブロモ−４−エトキシ安息香酸４−エトキシ安息香酸（３．６ｇ，０．０２２ｍｏｌ）のクロロホルム（６０
ｍｌ）中溶液に、クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（１．１３ｍｌ，０．０２
２ｍｏｌ）を滴下した。室温にて一晩攪拌後、沈殿を濾別し、乾燥させ、標記化
合物を白色固体として得た。¹ H NMR (DMSO-D₆) : 1.45 (3H, t, J = 7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 7.26
(1H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2 Hz)

【００３８】製造例２４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−エトキシ安息香酸メチルエステル（
１．４ｇ；５．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍｌ）をアルゴン下、トリフル
オロ酢酸カリウム（１．５３ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２
．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）と反応させた。水を除去しながら（Ｄｅａｎ／Ｓｔ
ａｒｋ）、混合物を１７０℃に加熱し、ついで１５５℃に一晩加熱した。混合物
を冷却し、エーテルおよび水中に注ぎ、キーゼルグールを通して濾過した。有機
層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下濃縮し、茶色固体を得た。１：１エーテル
／ペトロ−ルを用いるキーゼルゲル６０上のクロマトグラフィーにより固体を得
て、これを５０℃にて１：１メタノール性：水性ＮａＯＨ（５０ｍｌ）中で加水
分解した。後処理を行い、標記化合物を白色固体として得た（１ｇ）。¹ H NMR (DMSO-D₆) : 3.78 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J
= 2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 12.70 - 13.10 (1H, br,交換可能)

【００３９】製造例３４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド標記化合物を４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸と塩化オキサリ
ルおよびＤＭＦから、クロロホルム中室温にて[D. Levin, Chem. Br., 1977, 20
]、ついで真空下蒸発させて調製した。

【００４０】製造例４３−クロロ−４−エトキシ安息香酸¹ H NMR (DMSO-D₆) : 1.39 (3H, t, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 7.22
(1H, d, J = 7 Hz), 7.87 (2H, m).

【００４１】製造例５メチル３−ブロモ−４−ｉｓｏ−プロポキシベンゾエートＤＭＦ（３５ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（３．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）
、２−ヨードプロパン（２．７６，２１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、ついで２５
℃にて４８時間攪拌した。酢酸エチルで後処理を行い、標記化合物を得た（３．
０ｇ）。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.41 (6H, d, J=7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.66 (1H, m
), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.22 (1H, d, J =
2 Hz)

【００４２】製造例６メチル３−アセチル−４−ｉｓｏ−プロポキシベンゾエート乾燥ジオキサン（３０ｍｌ）中のブロモエステルＰ５（２．５ｇ，８．３ｍｍ
ｏｌ）を（１−エトキシビニル）−トリブチルスズ（３．５８ｇ，９．９ｍｍｏ
ｌ）、ついでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（ｏ）（０．４８ｇ
，０．４ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃にて１８時間加熱した。冷却後、混合
物を酸性化し、水性処理し、酢酸エチル中に抽出し、着色油を得た（５．６ｇ）
。キーゼルゲル６０上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから２０％Ｅ
ｔＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を黄色油として得た（２．３ｇ）。

【００４３】製造例７３−アセチル−４−ｉｓｏ−プロポキシ安息香酸エステルＰ６（２．３ｇ）のケン化により、標記化合物を白色固体として得た
（１．３ｇ）。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.48 (6H, d, J=7 Hz), 2.63 (3H, s), 4.80 (1H, m
), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.46 (1H, d, J =
2 Hz)

【００４４】製造例８３−アセチル−４−エトキシ安息香酸製造例６および７について記載したのと同様な方法で調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.53 (3H, t, J=7 Hz), 2.65 (3H, s), 4.23 (2H, q
, J=7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.48 (1H,
d, J = 2 Hz).

【００４５】実施例１Ｎ−（８−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の
アミンＤ４（０．２８ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の３−ブ
ロモ−４−エトキシベンゾイルクロライド（０．３７ｇ）を加えた。混合物を一
晩攪拌し、酢酸エチルおよび水間で分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ヘキサン勾配）、適当なフラクションを合した後、標記化合
物（０．３１ｇ）を無色固体として得た。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.26 (3H, t), 2.98 (2H, m), 3.85 (2H, dt, 制限
されたアミド回転), 4.11 (2H, q), 4.80 (2H, 制限されたアミド回転による) 6
.98 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.84 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.28 (1H, m) および 8.39 (1H, d);m/z (API): 507 (MH⁺; 100%)

【００４６】実施例２Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドメタノール／水（５ｍｌ９：１）中のＮ−（８−クロロ−２−トリフルオロ
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−ブロ
モ−４−エトキシベンズアミド（０．２８ｇ）の溶液を炭酸カリウム（０．３８
ｇ）と反応させ、１２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗
浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下除去した。残渣をクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／−アンモニ
ア９：１：０．１まで、溶離剤）、標記化合物（０．１８ｇ）を無色固体とし
て得た。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.52 (3H, t), 2.79 (2H, t), 3.11 (2H, t), 4.04
(2H, s) 4.20 (2H, q) 6.96 (1H, d, J = 6Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.
84 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz), 8.13 (1H, d, J = 2Hz), 8.26 - 8.29 (2H, m); m
/z (API): 409, 411 (MH⁺; 100%)

【００４７】実施例３Ｎ−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド３７％水性ホルムアルデヒド（０．６３ｍｌ）およびギ酸（０．３４ｍｌ）中
のＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）
−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド（０．１２ｇ）の溶液を８０℃にて３
時間攪拌した。固体水酸化ナトリウムを加え、溶液を中和し、水相をジクロロメ
タンで抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下除去し、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.52 (3H, t), 2.52 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.93
(2H, t), 3.61 (2H, s), 4.18 (2H, q), 6.96 (1H, d, J = 6Hz), 7.10 (1H, d
, J = 8.5Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz), 8.13 (1H, d, J = 2Hz), 8.25 -
8.28 (2H, m); m/z (API): 423, 425 (MH⁺; 100%)

【００４８】実施例４Ｎ−（８−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ド実施例１の方法にしたがって、標記化合物（０．３２ｇ）をアミンＤ４（０．
２８ｇ）および４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（
０．３３ｇ）から調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.99 (2H, m), 3.85 (2H, dt, 制限されたアミド回
転), 4.81 (2H, d 制限されたアミド回転による) 7.12 - 7.21 (2H, m), 8.08 (
1H, d), 8.16 (1H, s), 8.28 - 8.40 (2H, m); m/z (API): 481 (MH⁺; 100%)

【００４９】実施例５Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド実施例２の方法にしたがって、標記化合物（０．０５ｇ）をＮ−（８−クロロ
−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７
−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド（０．２９ｇ）
から調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.79 (2H, t), 3.11 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.05
(2H, s), 7.11(2H, t), 8.09 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.26 (1H, d) および 8.
31 (1H, br. s); m/z (API): 385 (MH⁺; 100%)

【００５０】実施例６Ｎ−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド実施例３の方法にしたがって、標記化合物（０．１３ｇ）をＮ−（８−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３
−トリフルオロメチルベンズアミド（０．１９ｇ）から調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.53 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.92 (2H, t), 3.61
(2H, s) 4.00 (3H, s), 7.12(2H, d), 8.09 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.26 (1H,
d) および 8.29 (1H, br. s); m/z (API): 385 (MH⁺; 100%)

【００５１】実施例７Ｎ−（８−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ド実施例１の方法にしたがって、標記化合物（０．３２ｇ）をアミンＤ５（０．
２２ｇ）および４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（
０．２２ｇ）から調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.94 - 3.01 (2H, m), 3.82 - 3.93 (2H, m, 制限されたアミド回転), 4.01 (3H, s), 4.78 (2H, d 制限されたアミド回転による)
6.95 (1H, d), 7.14 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.36 (1H, d)および 8.39 (1H, s); m/z (API): 524, 526 (MH⁺; 100%).

【００５２】実施例８Ｎ−（８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド実施例２の方法にしたがって、標記化合物（０．１２ｇ）をＮ−（８−ブロモ
−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７
−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド（０．２４ｇ）
から調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.79 (2H, t), 3.11 (2H, t), 4.00 (5H, s), 7.13
(2H, dd), 8.10 (1H, dd, J = 2.3 および 8.7Hz) 8.18 (1H, d, J = 2.1Hz),8.
25 (1H, d, J = 8.5Hz) および 8.38 (1H, s); m/z (API): 429, 431 (MH⁺; 100
%)

【００５３】実施例９Ｎ−（８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド実施例３の方法にしたがって、標記化合物（０．０８ｇ）をＮ−（８−ブロモ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３
−トリフルオロメチルベンズアミド（０．０９ｇ）から調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.53 (3H, s), 2.67 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.59
(2H, s), 4.00 (3H, s), 7.15 (2H, t), 8.11 (1H, dd) 8.18 (1H, d), 8.25 (1
H, d, J = 8.5Hz) および 8.37 (1H, s); m/z (API): 443, 445 (MH⁺; 100%)

【００５４】実施例１０Ｎ−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドａ）Ｎ−（８−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズ
アミド（０．２５ｇ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、リチウムクロラ
イド（０．０６ｇ）、テトラメチルスズ（０．０８ｍｌ）およびｂｉｓ（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０２５ｇ）と合し、混
合物を１００Ｃにて２４時間加温した。溶媒を減圧下除去し、濾過し（セライト
パッド）、濾液をカラムクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、ジエチルエー
テル溶離剤）、Ｎ−（８−メチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメ
チルベンズアミド（０．１６ｇ）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) : 2.31 (3H, m), 2.95 2.99 (2H, m), 3.81 3.90 (2H, m), 4
.07 (3H, s), 4.70, 4.73 (2H, s, 制限された回転による２つの一重項のようで
ある), 7.04 7.12 (2H, m), 7.41 7.47 (1H, m), 7.63 (1H, br. s.), 8.08
8.11 (2H, m); m/z (API⁺): 461 (MH⁺)

【００５５】ｂ）メタノール：２Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ２：１）中のＮ−（８−メ
チル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド（０．１５
ｇ）を室温にて１時間攪拌した。２Ｍ塩酸（４．５ｍｌ）を加え、溶媒（１０ｍ
ｌ）を減圧下除去した。残った溶媒をジクロロメタンで抽出し、有機相を塩水で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下除去し、Ｎ−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−ト
リフルオロメチルベンズアミド（０．０８ｇ）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) : 2.31 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.80 (2H, t), 3.09 (2H, t),
3.95 (2H, s), 3.98 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7
.69 (1H, br. s.), 8.07 8.10 (2H, m); m/z (API⁺): 365 (MH⁺)

【００５６】ｃ）実施例３の方法にしたがって、標記化合物（０．０３ｇ）をＮ−（８−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−
３−トリフルオロメチルベンズアミド（０．０８ｇ）から調製した。¹ H NMR (CDCl₃) : 2.01 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.00 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7
.92 (1H br. s.), 8.08 (1H, br. s.), 8.11 (1H, br. s.); m/z (API⁺): 379 (
MH⁺)

【００５７】実施例１１Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズ
アミドａ）Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド（０．１９２ｇ）およ
び２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２４ｇ）の混合
物をジメチルホルムアミド中に合し、８０Ｃにて１８時間加温した。溶媒を減圧
下除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し
た。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、溶離剤としてアンモニア／メタノール／
ジクロロメタン混合物）、Ｎ−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−
イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド（０．０９ｇ）を
得た。

【００５８】ｂ）テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ−（２−（２−Ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド（
０．０９ｇ）をテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライド
（１Ｍ，０．１６ｍｌ）と室温にて一晩反応させた。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、溶離剤としてアンモニ
ア／メタノール／ジクロロメタン混合物）、標記化合物（０．０４ｇ）を得た。¹ H NMR CDCl₃) : 2.80 (4H, m), 2.91 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.75 (2H, t),
3.99(3H, s), 7.11 (2H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.25 (1H, d) お
よび 8.32 (1H, br. s.); m/z (API⁺): 429(MH⁺)

【００５９】実施例１２Ｎ−（２−ホルミル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドギ酸酢酸無水物（０．２１ｇ）をジクロロメタン中、Ｎ−（８−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリ
フルオロメチルベンズアミド（０．１５ｇ）およびジメチルアミノピリジン（０
．０５ｇ）に加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（２０ｍｌ）でクエンチした。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、溶離剤としてアンモニア／メタノール／ジクロロメタン混合物）、
標記化合物（０．１０ｇ）を得た。¹ H NMR (d⁶-DMSO, 353K) : 3.79 および 2.90 (2H, t, 回転異性体), 3.68 (2H,
m), 3.99 (3H, s), 4.55 および 4.62 (2H, s, 回転異性体), 7.23 (1H, d), 7
.39 (1H, d), 7.44 (1H, d), 8.21, 8.27, 8.32 (3H, s), 10.20 (1H, s); m/z
(API⁺): 413 (MH⁺)

【００６０】実施例１３Ｎ−（８−エチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ドＮ−（８−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズア
ミド（０．５２５ｇ）、リチウムクロライド（０．１２７ｇ）、テトラエチルス
ズ（０．４７ｇ）およびｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロライド（０．０４ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に合し、混合
物をアルゴン下１２０Ｃにて２０時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジ
クロロメタン中に溶解し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下除去し、残
渣をカラムクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン混合
物）、標記化合物（０．１８ｇ）を油として得た。¹ H NMR (CDCl₃) : 1.24 (3H, t), 2.66 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.84 (2H, m),
4.00 (3H, s), 4.77 および 4.82 (2H, s, 回転異性体), 7.10 (2H, m), 7.62
(2H, m), 8.08 (2H, m); m/z (API⁺): 475 (MH⁺)

【００６１】実施例１４Ｎ−（８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−エチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズア
ミド（０．１５７ｇ）をメタノール／水（５：１６ｍｌ）中に溶解し、炭酸カ
リウム（０．２２８ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物をジクロロメタ
ンおよび水間で分配し、有機相を分離し、溶媒を減圧下除去した。残渣をカラム
クロマトグラフィーに付し（シリカゲル、溶離剤としてアンモニア／メタノール
／ジクロロメタン混合物）、標記化合物（０．９７ｇ）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) : 1.15 (3H, t), 2.57 (2H, q), 2.82 (2H, t), 3.10(2H, t),
3.99 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.49(1H, d), 7.6
2 (1H, br. s.), 8.05 8.10 (2H, m); m/z (API⁺): 379 (MH⁺)

【００６２】実施例１５Ｎ−（８−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド実施例３の方法にしたがって、標記化合物（０．０８ｇ）をＮ−（８−エチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３
−トリフルオロメチルベンズアミド（０．０８ｇ）から調製した。¹ H NMR (CDCl₃) : 1.17 (3H, t), 2.56 (3H, s), 2.57 (2H, q), 2.68 (2H, t),
2.95 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.04 (1h, d), 7.10 (1H, d), 7
.51 (1H, d), 7.59 (1H, s), 8.04 8.09 (2H, m); m/z (API⁺): 393 (MH⁺)

【００６３】施例１６Ｎ−（８−クロロ−２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドトリエチルアミン（０．０５５ｍｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）中の
Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド（０．１９３ｇ）をメタン
スルホニルクロライド（０．０６３ｇ）と反応させ、混合物を４８時間攪拌した
。水を加え、有機相を分離し、溶媒を減圧下除去した。残渣をジエチルエーテル
でトリチュレートし、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) : 2.91 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.01 (3H, s),
4.48 (2H, s), 7.13 (1H, d), 7.23 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.16 (1H, s),
8.29 (1H, s), 8.35 (1H, d); m/z (API⁺): 463 (MH⁺)

【００６４】実施例１７Ｎ−（８−スチリル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズア
ミドＮ−（８−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズア
ミド（０．５２５ｇ）、パラジウムジアセテート（０．０１１ｇ）、トリス（ｏ
−トリル）ホスフィン（０．０３ｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｇ）および
スチレン（０．１６ｇ）の混合物をアセトニトリル中に合し、加温して２３時間
還流した。混合物を冷却し、ジクロロメタン／水間で分配し、有機相を分離し、
溶媒を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、
溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物）、標記化合物（０．４６ｇ）を得た
。¹ H NMR (CDCl₃) : 2.99 (2H, m), 3.85 (2H, m), 3.93, 4.01 (3H, s, 回転異性
体), 4.75 (2H, m), 6.81 7.26 (4H, m), 7.39 7.53 (3H, m), 7.92 8.40 (4
H, m); m/z (API⁺): 549 (MH⁺)

【００６５】実施例１８Ｎ−（８−スチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）
−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド実施例２の方法にしたがって、標記化合物（０．０８ｇ）をＮ−（８−スチリ
ル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド（０．４３９
ｇ）から調製した。¹ H NMR (CDCl₃) : 2.83 (2H, t), 3.12 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.99 (2H, s),
6.77 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.30 7.50 (5H,
m), 7.93 7.99 (2H, m), 8.16 (1H, d), 8.26 (1H, s); m/z (API⁺): 453 (MH ⁺ )

【００６６】実施例１９Ｎ−（８−スチリル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩実施例３の方法にしたがって、標記化合物（０．０３３ｇ）をＮ−（８−スチ
リル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ
−３−トリフルオロメチルベンズアミド（０．０６８ｇ）から調製した。遊離塩
基をメタノール溶液と過量のエーテル性ＨＣｌの処理により塩酸塩に変換した。¹ H NMR (CDCl₃) : 2.46 (3H, s), 2.66 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3,52 (2H, s),
3.93 (3H, s), 6.79 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7
.35 7.53 (5H, m), 7.93 7.98 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.25 (1H, s); m/z (
API⁺): 467(MH⁺)

【００６７】以下の実施例を上記の記載例、調製例および実施例について記載した方法を用
いて調製した。

【００６８】実施例２０Ｎ−（８−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−３−アセチル−４−エトキシ−ベンズアミド¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 2.68 (3H, s), 2.98 (2H,
m), 3.87 (2H, m, 制限されたアミド回転), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.80 (2
H, br) 7.05 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.10 (1H, dd,
J = 8, 2 Hz), 8.22 - 8.36 (2H, m) および 8.32 (1H, m); m/z (API): 537,
535 (MNa+; 100%), 515, 513 (MH⁺; 10%).

【００６９】実施例２１Ｎ−（８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−アセチル−４−エトキシベンズアミド¹ H NMR (250MHz, d₆DMSO) : 1.46 (3H, t, J = 7 Hz), 2.60 (3H, s), 2.73 (2H
, t), 2.93 (2H, t), 3.82 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 7.12 (1H, d, J
= 8 Hz), 7.28 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.26 (2H, s), 9.95 (
1H, s); m/z (API): 419, 417 (MH⁺; 100%)

【００７０】実施例２２Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 2.79 (2H, t,), 3.11 (2H, t), 3.97 (3H, s), 4.05
(2H, s), 7.09 (2H, m), 7.68 (2H, m), 8.28 (2H, m); m/z (API): 335.1 (MH ⁺ ; 100%)

【００７１】実施例２３Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−クロロ−４−エトキシベンズアミド¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t,), 3.10 (2H
, t), 4.03 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06
(1H, d), 7.77 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.94 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.31 (
1H, s); m/z (API): 365.1 (MH⁺; 100%)

【００７２】実施例２４Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド¹ H NMR (250MHz, d₆DMSO) : 2.70 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.94
(3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.22 - 7.32 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J =
8, 2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz), 9.98 (1H, s); m/z (API): 397, 395 (MH ⁺ ; 100%)

【００７３】実施例２５Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−アセチル−４−エトキシベンズアミド¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.54 (3H, t, J = 7 Hz), 2.68 (3H, s), 2.80 (2H,
t), 3.12 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 7.07 (2H, m), 8
.11 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.25 (2H, m), 8.37 (1H, s); m/z (API): 373.2
(MH⁺; 100%)

【００７４】実施例２６Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−アセチル−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミド¹ H NMR (250MHz, CDCl₃) : 1.46 (6H, d, J = 7 Hz), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H,
t), 3.10 (2H, t), 4.04 (2H, s), 4.80 (1H, sep, J = 7 Hz), 7.07 (2H, d,
J = 8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8 Hz), 8.24 (1H,
d, J = 2 Hz), 8.39 (1H, s); m/z (API): 409 (MNa+; 100%), 387 (MH⁺; 18%)

【００７５】薬理学的データ１．結合アッセイ法ＷＯ９２／２２２９３（SmithKline Beecham）には、抗痙攣活性を有する化合
物、とりわけ、トランス−（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３Ｒ−オール（以下、化合物Ａという）が開示されている。ＷＯ９６／１８６
５０（SmithKline Beecham）に記載されるように、ＷＯ９２／２２２９３の化合
物は、ラット前脳組織から得られる新規レセプターに結合することがわかってい
る。試験化合物のその新規レセプター部位に対する結合力を次のように評価する
。

【００７６】方法ラットより全前脳組織を摘出する。まず、該組織をバッファー（通常、５０ｍ
Ｍトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４）中にホモジナイズする。そのホモジナイズされた組織を遠心操作により洗浄し、同じバッファーに再び懸濁させ、使用するまで
−７０℃で貯蔵する。放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のごとく調製した組織のアリ
コート（通常、１〜２ｍｇ蛋白／ｍｌの濃度）を、バッファーに溶かした［³Ｈ］−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の［³Ｈ］−化合物Ａの最終濃度は２０ｎＭであるのが一般的である。混合物を室温で１時間インキュベートす
る。ついで、Whatman GF/Bガラスファイバーフィルターを介して濾過し、該組織
に結合した［³Ｈ］−化合物Ａを結合していない［³Ｈ］−化合物Ａから分離する
。ついで、フィルターを氷冷バッファーで速やかに洗浄する。液体シンチレーシ
ョンカクテルをフィルターに添加し、つづいて、液体シンチレーションカウンタ
ーで計数することにより、フィルター上にトラップされた組織に結合した放射活
性量を測定する。

【００７７】［³Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を測定するために、未標識化合物Ａ（通常、３μＭ）の存在下で［³Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にインキュベートするアッセイを平行して行う。この未標識化合物の存在下で残っている［³Ｈ］-化合物Ａの結合量を「非特異的」結合と定義する。この量を［³Ｈ］−化合物
Ａ全結合量（すなわち、未標識化合物非存在下での結合量）から差し引いて、［ ³ Ｈ］−化合物Ａの新規部位への「特異的」結合量を得る。一連の濃度の試験すべき化合物の存在下で、［³Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にインキュベートすることにより、試験化合物の新規部位への結合力を評価
することができる。試験化合物の濃度を上げ、競合した結果として、特異的［³ Ｈ］−化合物Ａの結合レベルの低下をプロットし、得られた曲線を非線形回帰分
析に付し、ｐＫｉ値に換算して化合物の結合力を評価する。

【００７８】結果本発明の化合物はこの試験においてｐＫｉ値が６よりも大きく活性であった。
例えば、実施例２、３、５、６、８〜１２、１４、１５、１８、１９の化合物は
７よりも大きなｐＫｉ値を示した。

【００７９】２．ＭＥＳＴ試験齧歯動物における最大電気ショック痙攣閾値（ＭＥＳＴ）試験は、抗痙攣薬特
性の可能性を検出するのに特に高感度である¹。このモデルにおいて、抗痙攣薬は、電気誘発の痙攣に対する閾値を上昇させるが、前痙攣薬（proconvulsants）
は痙攣閾値を低下させる。

【００８０】マウスモデルについての方法マウス（無処理の雄、英国，Charles River，ＣＤ−１系統、体重２５〜３０ｇ）を無作為に一群１０〜２０匹の群に分け、種々の投与量の化合物（０.３〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口または腹腔内
投与する。ついで、投与３０または６０分後に、角膜電極を介してマウスに電気
ショック（０.１秒、５０Ｈz、正弦波形）を１回与える。個々の処理群にて５０
％のマウスに緊張性痙攣を誘発するのに必要な平均電流（ＣＣ₅₀）および標準偏
差を、Dixon およびMood（1948）の「アップ・アンド・ダウン」法²により決定する。LitchfieldおよびWilcoxon（1949）の方法³を用いてビヒクル群および薬剤処理群の統計学的比較を行う。

【００８１】対照動物において、ＣＣ₅₀は、通常、１４〜１８ｍＡである。そこで、対照群
の最初の動物に１６ｍＡの電流を与える。緊張性痙攣が確認されない場合、後の
マウスに対しては電流を増加させる。緊張性痙攣が起これば、電流を減少させ、
群のすべての動物を試験するまでその操作を行う。研究は、通常、０〜３００ｍＡのショックレベルで、２ｍＡ刻みで全体として
可変的に制御される、Hugo Sachs Elecrtonik Constant Current Shock Generat
orを使用して行われる。

【００８２】結果懸濁液として経口経路で１０ｍｇ／ｋｇにて投与し、投与後１時間で試験した
本発明の化合物をメチルセルロース中の痙攣閾値の増加を示した。

【００８３】ラットモデルについての方法雄ラット（Sprague Dawley、体重８０〜１５０ｇ、６週齢）における最大（緊
張性後脚伸長）電気ショック痙攣に関する閾値を、一定電流（０.３秒間；１〜３００ｍＡを５〜２０ｍＡ刻みで流す）を流し、Hugo Sachs Electronik刺激装置で測定した。その操作はマウスについて上記した操作と同様であり、詳細はUp
tonら⁴により開示されているとおりである。各群を対照と比較した場合のＣＣ₅₀の増加または減少％を算定する薬物を１％メチルセルロースに懸濁させる。

【００８４】結果２ｍｇ／ｋｇの経口投薬２時間で、実施例２、３、５、６、８および９の化合
物はそれぞれ、１２０％、１６０％、３２０％、２６０％、４００％および３４
０％の統計的に有意な増加を示した。

【００８５】参考文献 1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181 2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126 3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F.(1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96
, 99-113 4. N.Upton, T.P.Blackburn, C.A.Campbell, D.Cooper, M.L.Evans, H.J.Herdon
, P.D.King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M.Evans and M.Thompson. (199
7). B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 217/04 Ｃ０７Ｄ 217/04 217/06 217/06 409/12 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スティーブン・クールトンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ロデリック・アラン・ポーターイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズＦターム(参考） 4C034 AB07 AB10 AB11 AC01 4C063 AA01 BB09 CC92 DD15 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC30 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA34 ZA36 ZA67 ZA94 ZA96 ZC35 ZC39 【要約の続き】ＯＨもしくは＝Ｏにより置換されている炭素環を形成し；Ｘは、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、フェニルにより置換されていてもよいＣ_2-6アルケニルである]で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節機能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｑは、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル（ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、ホルミル、ＣＦ₃ＣＯ−またはＣ_1-6アルキルＳＯ₂−であり、Ｒ²は、水素、または、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃Ｓ− 、ＣＦ₃ＣＯ−、トリフルオロメチルジアジリニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、Ｃ_1-6パーフルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキル
ＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキルＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）₂ＮＳＯ₂ −、（Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＳＯ₂−、（Ｃ_1-4アルキル）₂ＮＣＯ−、（Ｃ_1-4アルキル）ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ₂、ＣＦ₃ＳＯ₂、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニルまたはＣ_1-6ヒドロキシアルキルから選択される３個までの置換基であるか；または−ＮＲ³Ｒ⁴（ここで、Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキル
である）あるか；または２個のＲ²基が一緒になって飽和または不飽和の、置換されていないかまたは−ＯＨもしくは＝Ｏにより置換されている炭素環を形成し；Ｘは、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、フェニルにより置換され
ていてもよいＣ_2-6アルケニルである] で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】式（ＩＡ）：【化２】で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】式（ＩＢ）：【化３】で示される請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹が水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシエチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはメタンスルホニルであり、Ｒ²が水素、または、１またはそれ以上のメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ア
ミノ、アセチルアミノ、ニトロ、アジド、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、
ヨード、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ベンゾ
イル、ヨードベンゾイル、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロアセチル、トリフルオロメチルジアジリニル、メタ
ンスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルス
ルファモイル、ＣＦ₃ＳＯ₂であるか；または２個のＲ²がベンゼン、シクロペンタンまたはシクロペンタノン環を形成し；Ｘが、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、フェニルエテニ
ルである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】Ｒ¹が水素、メチル、ホルミル、ヒドロキシエチルまたはトリフルオロアセチルであり、Ｒ²が水素、または１もしくはそれ以上のメチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、アセチル、プロピオニル、ピバロ
イル、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチルであり
、Ｘがメチル、エチル、クロロまたはブロモである請求項１、２または３記載の
化合物。
【請求項６】Ｎ−（８−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ドＮ−（８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズ
アミドＮ−（２−ホルミル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−エチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ドＮ−（８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−エチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−クロロ−２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−スチリル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズア
ミドＮ−（８−スチリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）
−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−スチリル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−（８−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル）−３−アセチル−４−エトキシ−ベンズアミドＮ−（８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−アセチル−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−フルオロ−４−メトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−クロロ−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−ブロモ−４−メトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−アセチル−４−エトキシベンズアミドＮ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−
３−アセチル−４−ｉｓｏ−プロポキシベンズアミドから選択される式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】式（ＩＩ）：【化４】 [式中、Ｒ^1Aは式（Ｉ）について定義したＲ¹であるかまたはＲ¹に変換可能な基であり、Ｘ^Aは請求項１において定義したＸであるかまたはＸに変換可能な基である] で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：【化５】 [式中、Ｑは式（Ｉ）において定義したＱであり、ＹはＣｌまたはＯＨであり、Ｒ^2A基は独立して式（Ｉ）について定義したＲ²であるかまたはＲ²に変換可能な
基である] で示される化合物と反応させ、要すれば、Ｘ^A、Ｒ^1AまたはＲ^2A基をＸ、Ｒ¹また
はＲ²基に変換し、一のＸ、Ｒ¹またはＲ²基を別のＸ、Ｒ¹またはＲ²基に変換し、塩の生成物を遊離塩基または医薬上許容される他の塩に変換し、あるいは遊離
塩基の生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む請求項１〜６のいずれ
か１つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、ク
モ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールお
よびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む
、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソ
ン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病な
どの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経
学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）
、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴
り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多
発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステ
シアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節
機能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防におい
て使用するための医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか１つに記載の式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許
容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、ク
モ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールお
よびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含む
、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキンソ
ン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病な
どの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経
学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）
、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴
り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、多
発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステ
シアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関節
機能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法で
あって、その治療および／または予防を必要とする患者に有効量または予防量の
請求項１〜６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１０】不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、
クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコール
およびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外傷後癲癇を含
む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障害、パーキン
ソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病
などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神
経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含
）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷性脳傷害、耳
鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病、
多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患においてニューロジス
テシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙直）、顎関
節機能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防のた
めの医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】治療剤、特に不安症、躁病、鬱病、パニック障害および／
または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン
、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の禁断症状に伴う作用、外
傷後癲癇を含む、癲癇などの抗痙攣剤を用いて治療および／または予防可能な障
害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチ
ントン舞踏病などの他の変性的疾病、分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、ＡＩ
ＤＳに伴う神経学的欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレ
プシーを包含）、チック（例えば、ジル・ド・ラ・トュ−レット症候群）、外傷
性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌の痛
み、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロン病などの疾患において
ニューロジステシアスをもたらす不当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（
痙直）、顎関節機能不全または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／ま
たは予防のための治療剤としての請求項１〜６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。