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ES2216333T3 - Derivados de isoquinolina sustituida y su uso como anticonvulsivos. - Google Patents

Derivados de isoquinolina sustituida y su uso como anticonvulsivos.

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ES2216333T3
ES2216333T3 ES98960040T ES98960040T ES2216333T3 ES 2216333 T3 ES2216333 T3 ES 2216333T3 ES 98960040 T ES98960040 T ES 98960040T ES 98960040 T ES98960040 T ES 98960040T ES 2216333 T3 ES2216333 T3 ES 2216333T3
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ES
Spain
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alkyl
tetrahydroisoquinolin
methoxy
trifluoromethylbenzamide
chloro
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Expired - Lifetime
Application number
ES98960040T
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English (en)
Inventor
Steven SmithKline Beecham Pharma. COULTON
Roderick Alan SmithKline Beecham Pharma. PORTER
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SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable: **(fórmula)** en la que Q es un anillo monocíclico o arílico o heteroarílico bicíclico, R1 es hidrógeno, alquilo(C1-66) (opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi(C1, 4)), alquenilo(C1~6), alquinilo (C1-6), alquil(C1-66)-CO-, formilo, CF3CO-, o alquil(C1-6)-SO2-, R2 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, CN, N3, CF3O-, CCF3S-, CF3 CO-, trifluorometildiazirinilo, alquilo(C1~6), alquenilo(C1~6), alquinilo(C1~6), perfluoroalquilo(C1~6), cicloalquilo(C3~6), cicloalquil(C3~6)-alquilo(C1-4), alquil(C1~6)-O-, alquil(C1-66)-CO-, cicloalquil(C3-6)-O-, cicloalquil(C3~6)-CO-, cicloalquil(C3~6)-alquil (C1~4)-O-, )O; cicloalquil(C3-6)- alquil(C1-4)-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo(C1-4), alquilo (C1~6)-S-, alquil(C1-6)-SO2-, (alquil C114)2 NSO2- o (alquil C1-4)NHSO2-, (alquil C1~4)2 NCO-, (alquil C1, 4) NHCO-, CONH2, CF3SO2, alquenilo (C1~6), alquinilo(C1~6)o hidroxialquilo(C1~6); -NR3R4, en el que R3 es hidrógeno o alquilo(C1-4), y R4 es hidrógeno, alquilo(C1-4), formilo, -CO2-alquilo(C1, 4) o -CO-alquilo(C1-4); o dos grupos R2 juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado o está sustituido por -OH u u ==O; y R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxietilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo o metanosulfonilo, R2 es hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, n-butilo, iso-propilo, t-butilo, fenilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ciclopropilmetoxi, fenoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro, azido, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, acetilo, propionilo, pivaloílo, iso-butiroílo, benzoílo, yodobenzoílo, trifluorometilo, perfluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo, trifluorometildiazirinilo, metanosulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, dimetilsulfamoílo, CF3SO2; o dos grupos R2 forman un anillo benceno, ciclopentano o ciclopentanona; X es metilo, etilo, cloro, bromo, yodo, fluoro, feniletenilo. Xes halógeno, alcoxi(C1~6), alquilo(C1~6), alquenilo(C2~6) opcionalmente sustituido por fenilo.

Description

Derivados de isoquinolina sustituida y su uso como anticonvulsivos.
Esta invención se refiere a compuestos nuevos, a procedimientos para prepararlos y a su uso como agentes terapéuticos.
El documento US-A-4022900 (Marion) describe benzamido-tetrahidroisoquinolinas que tienen propiedades antihipertensivas y vasodilatadoras.
El documento WO 97/48683 (SmithKline Beecham) describe que los compuestos de tipo benzamida de fórmula (A) dada a continuación poseen actividad anticonvulsiva y se cree por lo tanto que son útiles en el tratamiento y/o prevención de ansiedad, manía y trastornos relacionados con la depresión.
1
en la que n y p son independientemente números enteros de 1 a 4 y (n + p) es de 2 a 5;
R^{1} es alquil(C_{1-6})-O-;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, CN, N_{3}, trifluorometildiazirinilo, CF_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-, CF_{3}CO-, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo (C_{1-4}), alquil(C_{1-6})-O-, alquil(C_{1-6})-CO-, cicloalquil (C_{3-6})-CO-, cicloalquil(C_{3-6})
-alquil(C_{1-4})-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-6})-S-, alquil C_{1-6})-SO_{2}-, (alquil C_{1-4})_{2}NSO_{2}- o (alquil C_{1-4})NHSO_{2}-;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, trifluorometildiazirinilo, alquil(C_{1-6})-O-, alquil (C_{1-6})-S-, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), cicloalquil (C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{1-6}), alquinilo(C_{1-6}), CF_{3}CO-, alquil(C_{1-6})-CO-, cicloalquil(C_{3-6})-CO-, cicloalquil(C_{3-6})-alquil(C_{1-4})-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo(C_{1-4}),
o -NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}), y
R^{6} es hidrógeno, alquilo(C_{1-4}), -CHO, -CO_{2}-alquilo (C_{1-4}) o -CO-alquilo(C_{1-4}); R_{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{1-6}) o alquinilo(C_{1-6});
y también los compuestos: N-(7-yodo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(7-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquino-lin-5-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-4-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(5-yodo-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(7-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida y N-(8-fluoro-2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-4-t-butil-2-metoxibenzamida.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que los compuestos de tipo tetrahidroisoquinolinil-carboxamida de fórmula (I) dada más adelante poseen actividad anticonvulsiva y se cree que son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Según esto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
2
en la que Q es un anillo monocíclico o arílico o heteroarílico bicíclico,
R^{1} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6})(opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi(C_{1-4})), alquenilo(C_{1-6}), alquinilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-CO-, formilo, CF_{3}CO-, o alquil(C_{1-6})-SO_{2}-,
R^{2} es hidrógeno o hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-, CF_{3}CO-, trifluorometildiazirinilo, alquilo(C_{1-6}),alquenilo(C_{1-6}), alquinilo(C_{1-6}), perfluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-6})-O-, alquil (C_{1-6})-CO-, cicloalquil(C_{3-6})-O-, cicloalquil(C_{3-6})-CO-, cicloalquil(C_{3-6})-alquil(C_{1-4})-O-, cicloalquil (C_{3-6})-alquil(C_{1-4})-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo(C_{1-4}), alquilo(C_{1-6})-S-, alquil (C_{1-6})-SO_{2}-, (alquil C_{1-4})_{2}NSO_{2}(alquil C_{1-4})NHSO_{2}-, (alquil(C_{1-4}))_{2}NCO-, (alquil C_{1-4}) NHCO-, CONH_{2}, CF_{3}SO_{2}, alquenilo(C_{1-6}), alquinilo(C_{1-6}) o hidroxialquilo(C_{1-6});
o -NR^{3}R^{4}, donde R^{3} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}), y
R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1-4}), formilo, -CO_{2}- alquilo(C_{1-4}) o -CO-alquilo(C_{1-4});
o dos grupos R^{2} juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado o está sustituido por -OH u =O; y
X es halógeno, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituido por fenilo.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen centros quirales y pueden existir como tales en diferentes formas enantioméricas, la presente invención se extiende a cada forma enantiomérica y mezclas de las mismas, incluyendo diastereoisómeros y racematos. Los compuestos alquenílicos existen como isómeros geométricos y la presente invención se extiende a cada forma isomérica y mezclas de las mismas.
El sistema de anillo Q es típicamente fenilo opcionalmente sustituido o tiofenilo opcionalmente sustituido. Cuando dos grupos R^{2} forman un anillo carbocíclico, éste es típicamente un anillo de 5 a 7 miembros, de forma que Q puede ser naftaleno un sistema de anillo indano o indanona.
En la fórmula (I), los grupos alquilo, incluyendo los grupos alquilo que forman parte de otros restos, como por ejemplo alcoxi o acilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos fenilo, incluyendo los grupos fenilo que forman parte de otros restos, en R^{2} se puede sustituir opcionalmente con uno o más seleccionados independientemente halógeno o alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o alquilcarbonilo(C_{1-6}). Grupos cicloalquilo (C_{3-6})adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Sustituyentes halo adecuados incluyen fluoro, cloro, yodo y bromo.
Un grupo adecuado de esta invención son los compuestos de fórmula (IA):
3
y otro grupo adecuado son de fórmula (IB):
4
Un grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) tienen
R^{1} como hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxietilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo o metanosulfonilo,
R^{2} como hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, n-butilo, iso-propilo, t-butilo, fenilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ciclopropilmetoxi, fenoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro, azido, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, acetilo, propionilo, pivaloílo, iso-butiroílo, benzoílo, yodobenzoílo, trifluorometilo, perfluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo, trifluorometildiazirinilo, metanosulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, dimetilsulfamoílo, CF_{3}SO_{2};
o dos grupos R^{2} forman un anillo benceno, ciclopentano o ciclopentanona;
X como metilo, etilo, cloro, bromo, yodo, fluoro, feniletenilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) tiene
R^{1} como hidrógeno, metilo, hidroxietilo, formilo o trifluoroacetilo,
R^{2} como hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, acetilo, propionilo, pivaloílo, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, trifluorometilo.
X como metilo, etilo, cloro o bromo.
En una clase especial de compuestos de fórmula (I), adecuados para su uso como sondas mecanísticas, los grupos R^{2} son grupos fotolábiles, como por ejemplo N_{3}, benzoílo y trifluorometildiazirinilo. También se pueden incorporar marcas con radioisótopos a R, como por ejemplo ^{125}I y se puede localizar ^{3}H en posiciones adecuadas.
Son ejemplos de compuestos de fórmula (I):
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2-(2-hidroxietil)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2-formil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-estiril-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-estiril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-triluorometilbenzamida
clorhidrato de N-(8-estiril-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida
Cuando se sintetizan, estos compuestos están a menudo en forma de sal, como por ejemplo el clorhidrato o el trifluoroacetato, y tales sales forman parte también de esta invención. Tales sales se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y sus sales se pueden obtener en forma de solvatos, como por ejemplo hidratos, y éstos forman parte también de la invención.
Los compuestos anteriores y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, especialmente el clorhidrato, y los solvatos farmacéuticamente aceptables, especialmente los hidratos, forman un aspecto preferido de la invención.
La administración de tales compuestos a un mamífero puede ser por medio de administración oral, parenteral, sublingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica.
Una cantidad efectiva para tratar los trastornos descritos anteriormente depende los factores normales, como por ejemplo la naturaleza y gravedad de los trastornos que se están tratando y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria contendrá normalmente 1 a 1000 mg, adecuadamente 1 a 500 mg, por ejemplo una cantidad en el intervalo desde 2 a 400 mg como por ejemplo 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo. Las dosis unitarias se administrarán normalmente una vez o más de una vez por día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más normalmente 1 a 4 veces al día, de tal forma que la dosis total diaria se encuentra normalmente en el intervalo, para un adulto de 70 kg de 1 a 1000 mg, por ejemplo 1 a 500 mg, que está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 15 mg/kg/día, más normalmente 0,1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo 1 a 6 mg/kg/día.
En la mayoría de las ocasiones se prefiere que el compuesto de fórmula (I) sea administrado en forma de una composición de dosis unitaria, como por ejemplo una dosis unitaria oral, incluyendo una composición sublingual, rectal, tópica o parenteral (especialmente intravenosa).
Tales composiciones se preparan por mezcla y se adaptan adecuadamente para administración oral o parenteral, y como éstas pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas en forma de rombo, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones para inyección e infusión, o supositorios. Se prefieren composiciones administrables oralmente, en particular composiciones en forma de administración oral, ya que son más convenientes para un uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral normalmente se presentan en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales como por ejemplo agentes ligantes, cargas, diluyentes, agentes para la elaboración de comprimidos, lubricantes, disgregantes, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Los comprimidos pueden estar revestidos según los procedimientos bien conocidos en la técnica. Cargas adecuadas para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón como por ejemplo el almidón glicolato de sodio. Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Agentes humectantes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen laurilsulfato de sodio.
Estas composiciones orales sólidas se pueden preparar por procedimientos convencionales de mezcla, llenado, elaboración de comprimidos o similares. Se pueden usar operaciones repetidas de mezcla para distribuir el agente activo a través de aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica.
Las preparaciones orales líquidas pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como por ejemplo agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, sorbitán, monooleato o goma arábiga; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos como por ejemplo ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Las formulaciones orales incluyen también formulaciones de liberación sostenida convencionales, como por ejemplo comprimidos o gránulos que tienen un revestimiento entérico.
Para administración parenteral, las formas fluidas de dosis unitarias se preparan conteniendo el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, se puede suspender o disolver. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y esterilizando a través de un filtro antes de llenar en un vial o ampolla adecuados y sellando. Ventajosamente, también se disuelven en el vehículo adyuvantes como por ejemplo un anestésico local, conservantes y agentes tamponadores. Para aumentar la estabilidad, se puede congelar la composición después de llenar el vial y eliminar el agua haciendo vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente del mismo modo excepto que el compuesto e suspende en el vehículo en lugar de disolverse y esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye en la composición un agente tensoactivo o humectante para facilitar una distribución uniforme del compuesto de la invención.
Como en la práctica común, las composiciones irán normalmente acompañadas de direcciones escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico que concierne.
Según esto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular o esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente solicitud describe también un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende administrar al paciente que en necesidad del mismo una cantidad efectiva o profiláctica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente terapéutico, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
5
en la que R^{1A} es R^{1} tal y como se define para la fórmula (I) o un grupo convertible en R^{1} y X^{A} es X tal y como se define en la reivindicación 1 o un grupo convertible en X con un compuesto de fórmula (III):
6
en la que Q es tal y como se define en la fórmula (I), Y es Cl u OH y los grupos R^{2A} son independientemente R^{2} tal y como se define para la fórmula (I) o grupos convertibles en R^{2},
y donde se requiere convertir un grupo X^{A}, R^{1A} o R^{2A} en un grupo X, R^{1} o R^{2},
convirtiendo un grupo X, R^{1} o R^{2} en otro grupo X, R^{1} o R^{2},
convirtiendo una sal producto en la base libre o en otra sal farmacéuticamente aceptable, o
convirtiendo una base libre producto en una sal farmacéuticamente aceptable.
Se pueden usar condiciones convencionales para la condensación de aminas con ácidos carboxílicos o derivados activos de los mismos, como por ejemplo cloruros de ácido. Por ejemplo pueden hacerse reaccionar amidas y ácidos en presencia de una mezcla de etil(dimetilaminopropil) carbodiimida/hidroxibenzotriazol en un disolvente adecuado como por ejemplo formamida de dimetilo, y pueden hacerse reaccionar juntos aminas y cloruros de ácido en un disolvente adecuado como por ejemplo acetato de etilo o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base como por ejemplo trietilamina.
La reacción de un compuestos de fórmula (III) que es un cloruro de ácido (Y=Cl) da lugar típicamente a la formación de unas sal clorhidrato de un compuesto de fórmula (I). Las sales clorhidrato se pueden obtener pasando ácido clorhídrico gas por una solución de la base libre o añadiendo una solución de ácido clorhídrico en éter.
Las conversiones de un grupo R^{1A} o R^{2A} en un grupo R^{1} o R^{2} surgen típicamente cuando se necesita un grupo protector durante la reacción de acoplamiento anterior o durante la preparación de los reactantes por los procedimientos descritos posteriormente. La interconversión de un grupo R^{1} o R^{2} en otro surge típicamente cuando un compuesto de fórmula (I) se usa como el precursor inmediato de otro compuesto de fórmula (I) o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia sintética.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de una nitro-tetrahidroisoquinolina de fórmula (IV):
7
por reacción con un compuesto R^{1A}Z donde Z es un grupo saliente como por ejemplo un halógeno, especialmente yodo, o tosilato para obtener un intermedio de fórmula (V):
8
el cual se puede hidrogenar, por ejemplo usando cloruro de estaño (II) y ácido clorhídrico o hidrógeno y un catalizador de paladio/carbono activado, para obtener una amino-tetrahidroisoquinolina de fórmula (II).
Cuando el grupo R^{1A} pretendido es metilo, se puede hacer reaccionar también el compuesto de fórmula (IV) con ácido fórmico y formadehído para introducir el grupo N-metilo.
La nitro-tetrahidroisoquinolina de fórmula (IV) en la que X^{A} es hidrógeno se puede preparar por hidrólisis de 2-trifluoroacetil-7-nitro-tetrahidroisoquinolina obtenida por reacción de una N-(nitrofenil) etil-trifluoroacetamida y paraformaldehído en condiciones ácidas usando el procedimiento de Stokker, Tet. Lett., 1996, 37, 5453. Las N-(nitrofenil)etil-trifluoroacetamidas se pueden preparar a partir de materiales fácilmente disponibles por reacción de anhídrido trifluoroacético con lutidina y clorhidrato de nitrofenetilamina, tal y como queda ilustrado en las Descripciones posteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden prepara también a partir de la correspondiente amino-isoquinolina (o su análogo de forma nitro) de fórmula (VI):
9
en la que R^{N}es NH_{2} o NO_{2}
por reacción con un compuesto R^{1A}Z donde Z es un grupo saliente como por ejemplo un halógeno, especialmente yodo, o tosilato para obtener un intermedio de fórmula (VII):
10
el cual se puede reducir, por ejemplo usando borohidruro de sodio, o hidrogenar, por ejemplo usando hidrógeno y un catalizador de paladio/carbono activado, para obtener una tetrahidroisoquinolina de fórmula (II). Cuando el compuesto de fórmula (VII) se sustituye por una nitro-isoquinolina, el grupo nitro se convierte en un grupo amino en la etapa de hidrogenación.
Cuando el grupo R^{1} pretendido es hidrógeno, el nitrógeno de la tetrahidroisoquinolina o isoquinolina convencionalmente está preferiblemente protegido, antes de la etapa de acoplamiento que forma la carboxamida de fórmula (I), por ejemplo por terc-butoxicarbonilo o trifluoroacetilo. El compuesto se puede desproteger en condiciones estándar, por ejemplo usando ácido trifluoroacético/coruro de metileno o carbonato de potasio en metanol acuoso.
Las amino/nitro-isoquinolinas de fórmula (VI) y los reactivos usados están disponibles en el mercado o se pueden preparar a partir de materiales disponibles en el mercado usando procedimientos convencionales descritos en la bibliografía.
El sustituyente X^{A} puede ser un grupo X ya presente en los materiales de partida disponibles en el mercado que se puede usar en los procedimientos descritos anteriormente. Cuando el sustituyente X^{A} es un grupo convertible en X, entonces X se puede introducir durante cualquiera de los procedimientos anteriores, por ejemplo por sustitución convencional de un anillo aromático de compuestos de fórmula (IV), (V) o (VII). De la forma más adecuada, el sustituyente X en forma de halógeno se introduce en un compuesto de fórmula (II) en el que X^{A}es hidrógeno. Por ejemplo, X en forma de halógeno se puede incorporar por reacción con una halo-succinamida tal y como queda ilustrado en las Descripciones posteriormente. Como un ejemplo adicional, X en forma de alquilo se puede introducir por reacción de un compuesto de fórmula (II) en la que X es bromo con un estananno de alquilo, tal y como queda ilustrado en las Descripciones y Ejemplos posteriormente. El compuesto de fórmula (II), en la que X es bromo se puede obtener por halogenación de una amino-tetrahidroisoquinolina de fórmula (II), en la que X^{A} es hidrógeno con NBS, usando de nuevo los procedimientos ilustrados en las descripciones posteriormente.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por sustitución adicional de ácido benzoico o derivados disponibles del ácido carboxílico de tiofeno en el mercado usando procedimientos convencionales, o por oxidación los correspondientes alcoholes bencílicos sustituidos. Alternativamente, los ácidos benzoicos se pueden preparar a partir de los fenoles correspondientemente sustituidos, por ejemplo por formación del acetato, conversión en una acetofenona y luego en el ácido deseado. Ejemplos de estos procedimientos quedan documentados en los documentos WO 98/41507 y WO 98/41508.
Cuando los intermedios citados anteriormente son compuestos nuevos, también forman parte de esta invención.
La preparación de los compuestos de esta invención queda ilustrada además por las siguientes descripciones y Ejemplos. La utilidad de los compuestos de esta invención se muestra por medio de los Datos Farmacológicos que siguen a los Ejemplos.
Descripción 1
N-2-(4-Nitrofenil)etil-trifluoroacetamida
Se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluoroacético (10,6 ml) en diclorometano (100 ml) a una solución agitada de 2,6-lutidina (17,44 ml) y clorhidrato de 4-nitrofenetilamina (15,2 g; 75 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante una noche en argón y luego se lavó con ácido cítrico diluido (2 veces), salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El material en la fase orgánica dio el compuesto del título D1 en forma de un sólido amarillo pálido (19,04 g).
Descripción 2
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluoroacetilisoquinolina
Se agitaron el compuesto D1 (2,26 g; 9,15 mmol) y paraformaldehído (0,45 g; 14,4 mmol) en ácido acético (10 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (15 ml) a 25ºC durante 20 horas según el procedimiento de G. E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453. Un tratamiento complementario dio el compuesto del título D2 en forma de un sólido blanco (2,17 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,10 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t), 8,10 (2H, m); m/z (EI): 274 (M^{+}).
Descripción 3
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El compuesto D2 (17,22 g; 63 mmol) se hidrolizó a temperatura ambiente usando una solución de carbonato de potasio (46,6 g) en metanol acuoso al 10% (660 ml). Un tratamiento complementario con diclorometano dio el compuesto del título (11 g).
Descripción 3
7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluoroacetilisoquinolina
El compuesto 7-nitro D2 (0,99 g; 3,6 mmol) en etanol (50 ml) se hidrógeno sobre paladio al 10% en carbono (450 mg) a presión atmosférica durante 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite y la evaporación a vacío dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (840 mg).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,84 (2H, t), 3,23 (2H, a s), 3,82 (2H, m), 4,46 (2H, d, rotación restringida alrededor de C-1), 6,47 (1H, m), 6,57 (1H, m), 6,96 (1H, m).
Descripción 4
7-Amino-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluoroacetilisoquinolina
A una solución de la amina D3 (1,00 g) en acetonitrilo (20 ml) se añadió N-clorosuccinamida (0,60 g) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y la fase orgánica se secó (Mg_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano, luego metanol al 2%/diclorometano) para dar 7-amino-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluoroacetilisoquinolina (0,72 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,85 (2H, m), 3,83 (2H, dt, rotación restringida de la amida), 4,76 (2H, s), 6,68 (1H, m) y 6,89 (1H, m).
Descripción 5
7-Amino-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluoroacetilisoquinolina
El compuesto del título (0,27 g) se preparó a partir la amina D3 (0,24 g) y N-bromosuccinamida (0,20 g) según el procedimiento de la Descripción 4.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,85 (2H, m), 3,76-3,87 (2H, m, rotación restringida de la amida), 4,72 (2H, d debido a la restringida de la amida), 6,68 (1H, m) y 6,93 (1H, m).
Preparación 1
Ácido 3-bromo-4-etoxibenzoico
A una solución de ácido 4-etoxibenzoico (3,6 g; 0,022 mmol) en cloroformo (60 ml) se añadió gota a gota bromo (1,13 ml, 0,022 mmol) en cloroformo (20 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente se filtró el precipitado y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}) \delta: 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2 Hz).
Preparación 2
Ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico
Se trató el éster metílico del 3-bromo-4-etoxibenzoico (1,4 g; 5,4 mmol) en DMF (25 ml) y tolueno (8 ml) en argón con trifluoroacetato de potasio (1,53 g; 10,1 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,1 g, 10,9 mmol). La mezcla se calentó a 170ºC con eliminación de agua (Dean/Stark), y luego a 155ºC durante una noche. La mezcla se dejó enfriar, se vertió en éter y agua y se filtró a través de un Kieselguhr. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido marrón. La cromatografía en Kieselgel 60 con una mezcla 1:1 de éter/gasolina dio un sólido que se hidrolizó en una mezcla 1:1 de metabólico: NaOH acuoso (50 ml) a 50ºC. Un tratamiento complementario dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1g).
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}) \delta: 3,78 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 12,70-13,10 (1H, a, intercambiable).
Preparación 3
Cloruro 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoílo
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico con cloruro de oxalilo y DMF en cloroformo a temperatura ambiente. [D. Levin, Chem. Br., 1977, 20] seguido de evaporación a vacío.
Preparación 4
Ácido 3-cloro-4-etoxibenzoico
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}) \delta: 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9 Hz), 7,87 (2H, m).
Preparación 5
3-Bromo-4-iso-propoxibenzoato de metilo
Se trató 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (2,5 g, 10,8 mmol) en DMF (35 ml) con carbonato de potasio (3,0 g, 21,6 mmol), 2-yodopropano (2,76 g, 21,6 mmol) y luego se agitó a 25ºC durante 48 horas. Un tratamiento complementario con acetato de etilo dio el compuesto del título (3,0 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2 Hz).
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Preparación 6
3-Acetil-4-iso-propoxibenzoato de metilo
El éster de bromo P5 (2,5 g, 8,3 mmol) en dioxano seco (30 ml) se trató con (1-etoxivinil)-tributil estaño (3,58 g, 9,9 mmol) seguido de tetrakistrifenilfosfina de paladio (0) (0,48 g, 0,4 mmol) y se calentó a 100ºC durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se acidificó y el tratamiento complementario acuoso y la extracción en acetato de etilo dio un aceite coloreado (5,6 g). La cromatografía ultrarrápida en Kiesegel 60 [hexano a acetato de etilo al 20%/hexano dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2,3 g).
Preparación 7
Ácido 3-acetil-4-iso-propoxibenzoico
La saponificación del éster P6 (2,3 g) dio el compuesto del título en form de un sólido blanco (1,3 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,48 (6H, d, J = 7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,80 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz).
Preparación 8
Ácido 3-acetil-4-etoxibenzoico
Preparado de un modo similar a aquel descrito para las Preparaciones 6 y 7.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,53 (3H, d, J = 7 Hz), 2,65 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 1 N-(8-Cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
A una solución de amina D4 (0,28 g) en tetrahidrofurano (5 ml) que contiene trietilamina (0,21 ml), se añadió cloruro de 3-bromo-4-etoxibenzoílo (0,37g) en tetrahidrofurano (7 ml). La mezcla se agitó durante una noche, se repartió entre acetato de etilo y agua y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar, después de combinar las fracciones adecuadas, el compuesto del título (0,31 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, t), 2,98 (2H, m), 3,85 (2H, dt, rotación restringida de la amida), 4,11 (2H, q), 4,80 (2H, d debido a la rotación restringida de la amida), 6,98 (1H, d), 7,18 (1H, t), 7,84 (1H, dd), 8,14 (1H, d), 8,28 (1H, m) y 8,39 (1H, d); m/z (API): 507 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 2 N-(8-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
Una solución de N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida (0,28 g) en metanol/agua (5 ml 9:1) se trató con carbonato de potasio (0,38 g) y se agitó 12 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol/amonio hasta 9:1:0,1 de eluyente) para dar el compuesto del título (0,18 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,52 (3H, t), 2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 4,04 (2H, s), 4,20 (2H, q), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,5, 2 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,26-8,29 (2H, m); m/z (API): 409, 411 (MH^{+};100%).
Ejemplo 3 N-(8-Cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
Una solución de N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida (0,12 g) en formaldehído acuoso al 37% (0,63 ml) y ácido fórmico (0,34 ml) se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió hidróxido sólido acuoso para neutralizar la solución y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título (0,11 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,52 (3H, t), 2,52 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,61 (2H, s), 4,18 (2H, q), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84(1H, dd, J = 8,5, 2 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,25- 8,28 (2H, m); m/z (API): 423, 425 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 4 N-(8-Cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
El compuesto del título (0,32 g) se preparó a partir de la amina D4 (0,28 g) y cloruro de 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoílo (0,33 g) según el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,99 (2H, m), 3,85 (2H, dt, rotación restringida de la amida), 4,81 (2H, d debido a la rotación restringida de la amida), 7,12-7,21 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,28-8,40 (2H, m); m/z (API): 481 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 5 N-(8-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
El compuesto del título (0,05 g) se preparó a partir de N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,29 g) según el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,79 (2H, t), 3,85 (2H, dt, rotación restringida de la amida), 4,81 (2H, d debido a la rotación restringida de la amida), 7,12-7,21 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,28-8,40 (2H, m); m/z (API): 481 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 6 N-(8-Cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
El compuesto del título (0,13 g) se preparó a partir de N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,19 g) según el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,53 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,92 (2H, t), 3,61 (2H, s), 4,00 (3H, s), 7,12 (2H, d), 8,09 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,26 (1H, d) y 8,29 (1H, a s); m/z (API): 385 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 7 N-(8-Bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
El compuesto del título (0,32 g) se preparó a partir de la amina D5 (0,22 g) y cloruro de 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoílo (0,22 g) según el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,94-3,01 (2H, m), 2,82-3,93 (2H, m, rotación restringida de la amida), 4,01 (3H, s), 4,78 (2H, d debido a la rotación restringida de la amida), 6,95 (1H, d), 7,14 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,36 (1H, d) y 8,39 (1H, s); m/z (API): 524, 526 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 8 N-(8-Bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
El compuesto del título (0,12 g) se preparó a partir de N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,24 g) según el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 4,00 (5H, s), 7,13 (2H, dd), 8,10 (1H, dd, J = 2,3 y 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,5 Hz) y 8,38 (1H, s); m/z (API): 429, 431 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 9 N-(8-Bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
El compuesto del título (0,08 g) se preparó a partir de N-(8-bromo-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,09 g) según el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,53 (3H,s), 2,67 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,59 (2H, s), 4,00 (3H, s), 7,15 (2H, t), 8,11 (1H, dd), 8,18 (1H, d), 8,25 (1H, d, J = 8,5 Hz) y 8,37 (1H, s); m/z (API): 443, 445 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 10 N-(2,8-Dimetilbromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
a) N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,25 g), se combinó con cloruro de litio (0,06 g), tetrametilestaño (0,08 ml) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,025 g) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó presión reducida, se filtró (almohadilla de Celite) y el filtrado se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, éter dietílico como eluyente) para dar N-(8-metil-2-trifluoroacetil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,16 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H,m), 2,95-2,99 (2H, m), 3,81-3,90 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,70-4,73 (2H, s, aparece como dos singletes debido a la rotación restringida), 7,04-7,12 (2H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 7,63 (1H, a s), 8,08-8,11 (2H, m); m/z (API^{+}): 461 (MH^{+}).
b) El N-(8-metil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,15 g) en metanol: hidróxido de sodio 2N (15 ml 2:1) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 2M (4,5 ml) y el disolvente (10 ml) se eliminó a presión reducida. El disolvente residual se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar N-(8-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,08 g)
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,09 (2H, t), 3,95 (2H, s), 3,98 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,69 (1H, a s), 8,07-8,10 (2H, m); m/z (API^{+}): 365 (MH^{+}).
c) El compuesto del título (0,03 g) se preparó a partir de N-(8-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,08 g) según el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,48 (2H, s), 3,99 (3H, s), 7,00 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,92 (1H, a s), 8,08 (1H, a s), 8,11 (1H, a s); m/z (API^{+}): 379 (MH^{+}).
Ejemplo 11 N-(2-(2-Hidroxietil)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
a) Una mezcla de N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,192 g) y 2-bromoetoxi-terc-butildimetilsilano (0,24 g) se combinaron en dimetilformamida y se calentaron a 80ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, mezcla de amonio/metanol/diclorometano como eluyente) para dar N-(2-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,09 g).
b) N-(2-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-8-cloro-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,09 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M, 0,16 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, mezcla de amoníaco/metanol/diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título (0,04 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,80 (4H, m), 2,91 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,75 (2H, t), 3,99 (3H, s), 7,11 (2H, dd), 8,07 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 8,25 (1H, d) y 8,32(1H, a s); m/z (API^{+}): 429 (MH^{+}).
Ejemplo 12 N-(2-Formil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
Se añadió anhídrido formoacético (0,21 g) a N-(8-cloro-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,15 g) y dimetilaminopiridina (0,05 g) en diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de amonio/metanol/diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título (0,10 g).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO, 353ºK) \delta: 3,79 y 2,90 (2H, t, isómeros de rotación), 3,68 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,55 y 4,62 (2H, s, isómeros de rotación), 7,23 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,44 (1H, d), 8,21, 8,27, 8,32 (3H, s), 10,20 (1H, s); m/z (API^{+}): 413 (MH^{+}).
Ejemplo 13 N-(8-Etil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
Se combinaron N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,525 g), cloruro de litio (0,127 g), tetraetilestaño (0,47 g) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,04 g) en dimetilormamida (10 ml) y la mezcla se agitó en argón a 120ºC durante 20 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna gel de sílice, mezclas de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0,18 g) en forma de aceite.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, t), 2,66 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,77 y 4,82 (2H, s, isómeros de rotación), 7,10 (2H, m), 7,62 (2H, m), 8,08 (2H, m).
Ejemplo 14 N-(8-Etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
Se disolvió N-(8-etil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,157 g) en una mezcla de etanol/agua (5:1 6 ml), se añadió carbonato de potasio (0,228 g) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua, se separó la fase orgánica y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de amonio/metanol/diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título (0,97 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (3H, t), 2,57 (2H, q), 2,82 (2H, t), 3,10 (2H, t), 3,99 (3H, s), 4,04 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,62 (1H, a s), 8,05-8,10 (2H, m); m/z (API^{+}): 379 (MH^{+}).
Ejemplo 15 N-(8-Etil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
El compuesto del título (0,08 g) se preparó a partir de N-(8-Etil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,08 g) según el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (3H, t), 2,56 (3H, s), 2,57 (2H, q), 2,68 (2H, t), 2,95 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,99 (3H, s), 7,04 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,59(1H, s), 8,04-8,09 (2H, m); m/z (API^{+}): 393 (MH^{+}).
Ejemplo 16 N-(8-Cloro-2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-Cloro-2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,193 g) en diclorometano (10 ml) conteniendo trietilamina (0,055 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,063 g) y la mezcla se agitó durante 48 horas. Se añadió agua y se separó la fase orgánica y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0,19 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,91 (3H, s), 3,00 (2H, t), 3,56 (2H, t), 4,01 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,23 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,16 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,35 (1H, d); m/z (API^{+}): 463 (MH^{+}).
Ejemplo 17 N-(8-Estiril-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
Una mezcla de N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,525 g), diacetato de paladio (0,011 g), tris(o-tolil)fosfina (0,03 g), trietilamina (0,15 g) y estireno (0,16 g) se combinaron en acetonitrilo y se calentó a reflujo durante 23 horas. La mezcla se enfrió, se repartió entre diclorometano y agua, se separó la fase orgánica y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de acetato de etilo/hexano como eluyente) para dar el compuesto del título (0,46 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,99 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,93, 4,01 (3H, s, isómeros de rotación), 4,75 (2H, m), 6,81-7,26 (4H, m), 7,39-7,23 (3H, m), 7,92-8,40 (4H, m); m/z (API^{+}): 549 (MH^{+}).
Ejemplo 18 N-(8-Estiril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
El compuesto del título (0,08 g) se preparó a partir de N-(8-estearil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,439 g) según el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,83 (2H, t), 3,12 (2H, t), 3,93 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,77(1H, d), 6,94 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,11 (1H, d), 7,30-7,50 (5H, m), 7,93-7,99 (2H,m), 8,16 (1H, d), 8,26 (1H, s); m/z (API^{+}): 453 (MH^{+}).
Ejemplo 19 Clorhidrato de N-(8-estiril-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
El compuesto del título (0,033 g) se preparó a partir de N-(8-Estearil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (0,068 g) según el procedimiento del Ejemplo 3. La fase libre se convirtió en la sal clorhidrato por tratamiento de una solución de metanol con exceso de ácido clorhídrico disuelto en éter.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H, s), 2,66 (2H, t), 2,95 (2H,t), 3,52 (2H, s), 3,93 (3H,s), 6,79 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,35-7,53 (5H, m), 7,93-7,98 (2H, m), 8,20 (1H, d), 8,25 (1H, s); m/z (API^{+}): 467 (MH^{+}).
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando los procedimientos descritos para las Descripciones, Preparaciones y Ejemplos anteriores. Ejemplo 20 N-(8-Bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,98 (2H, m), 3,87 (2H, m, rotación restringida de la amina), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, a), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, m), 8,04 (1H, d), 8,10 (1H, dd, J = 8,2Hz), 8,22-8,36 (2H, m) y 8,32 (1H, m); m/z (API): 537, 535 (MNa^{+}; 100%), 515,513 (MH^{+}; 10%).
Ejemplo 21 N-(8-Bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
RMN de ^{1}H (250 MHz, d_{6}DMSO) \delta: 1,46 (3H, t, J = 7 Hz), 2,60 (3H, s), 2,73(2H, t), 2,93 (2H, t), 3,82 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,26 (2H, s), 9,95 (1H, s); m/z (API): 4,19, 417 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 22 N-(8-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 3,97 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,09 (2H, m), 7,68 (2H, m), 8,28 (2H, m); m/z (API): 335,1 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 23 N-(8-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, t), 3,10 (2H, t), 4,03 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d), 7,77 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,31 (1H, s); m/z (API): 365,1 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 24 N-(8-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida
RMN de ^{1}H (250 MHz, d_{6}DMSO) \delta: 2,70 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,83 (2H, s), 3,94 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22-7,32 (2H, m), 8,02 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2 Hz), 9,98 (1H, s); m/z (API): 397, 395 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 25 N-(8-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,12 (2H, t), 4,05 (2H, s), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz), 7,07 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,25 (2H, m), 8,37 (1H, s); m/z (API): 373,2 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 26 N-(8-Cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,46 (6H, t, J = 7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78 (2H, t), 3,10 (2H, t), 4,04 (2H, s), 4,80 (2H, sep, J = 7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2 Hz), 8,39 (1H, s); m/z (API): 409 (MNa^{+}; 100%), 837 (MH^{+}; 18%).
Datos farmacológicos 1. Procedimiento de ensayo de unión
El documento WO 92/22293 (SmithKline Beecham) describe compuestos que tienen actividad anticonvulsiva, incluyendo, entre otras cosas, el compuesto trans-(+)-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2, 2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol (de aquí en adelante referido como Compuesto A). Se ha encontrado que los compuestos del documento WO 92/22293 se unen a un receptor nuevo que se obtiene a partir de tejido de prosencéfalo de rata tal y como se describe en el documento WO 96/18650 (SmithKline Beecham). La afinidad de los compuestos de ensayo hacia el sitio del receptor nuevo se determina como sigue.
Procedimiento
Se obtiene tejido de prosencéfalo completo de ratas. Primero se homogeniza el tejido en tampón (normalmente Tris/HCl 50 mM, pH 7,4). El tejido homogenizado se lava por centrifugación y resuspensión en el mismo tampón; luego se almacena a -70ºC hasta que se use.
Para llevar a cabo el ensayo de unión de ligando marcado radiactivamente, se mezclan alícuotas de tejido preparadas como anteriormente (normalmente a una concentración de 1-2 mg de proteína por mililitro) con alícuotas de [3H]-Compuesto A disuelto en tampón. La concentración final de [3H]-Compuesto A en la mezcla es normalmente 20 nM. La mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora. El [3H]-Compuesto A unido al tejido se separa entonces del [3H]-Compuesto A no unido por filtración a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los filtros se lavan entonces rápidamente con tampón enfriado a temperatura del hielo. La cantidad de radioactividad unida al tejido atrapado en los filtros se mide por adición de un cóctel de líquidos de centelleo a los filtros seguido un recuento en un contador de centelleo líquido.
Con el fin de determinar la cantidad de unión "específica" de [3H]-Compuesto A, se llevaron a cabo ensayos paralelos como anteriormente en los que el [3H]-Compuesto A y el tejido se incuban juntos en presencia de Compuesto A no marcado (normalmente 3 \muM). La cantidad de unión de [3H]-Compuesto A que queda en presencia de este compuesto no marcado se define como unión "no específica". Esta cantidad se resta de la cantidad de unión total de [3H]-Compuesto A (es decir, que está presente en ausencia de compuesto no marcado) para obtener la cantidad de unión "específica" de [3H]-Compuesto A al sitio nuevo.
La afinidad de la unión de los compuestos de ensayo al sitio nuevo sepuede estimar incubando juntos el [3H]-Compuesto A y el tejido en presencia de un intervalo de concentraciones del compuesto que se va a someter a ensayo. La disminución en el nivel de unión específica de [3H]-Compuesto A como resultado de la competición incrementando las concentraciones del compuesto de ensayo se representa gráficamente, y se usa un análisis de regresión no lineal de la curva resultante para proporcionar una estimación de la afinidad del compuesto en términos de valor de pKi.
Resultados
Los compuestos de esta invención resultaron activos en este ensayo con pKis superiores a 6. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 5, 6, 8-12, 14, 15, 18, 19 dieron valores de pKi superiores a 7.
2. Ensayo UMCE
El ensayo de umbral de máxima convulsión por electrochoque (UMCE) en roedores es particularmente sensible para detectar propiedades anticonvulsivas potenciales^{1}. En este modelo, los agentes anticonvulsivos elevan el umbral a convulsiones inducidas eléctricamente mientras que los proconvulsivos disminuyen el umbral de convulsión.
Procedimiento para el modelo en ratón
Se asignan aleatoriamente ratones (machos preinmunes, Charles River, cepa CD-1 U. K., 25 a 30 g) a grupos de 10 a 20 y se les administran dosis oralmente o intraperitonealmente en un volumen de dosis de 10 ml/kg con varias dosis de compuesto (0,3-300 mg/kg) o vehículo. Los ratones son sometidos entonces después de 30 ó 60 minutos de la dosis a un único electrochoque (0,1 segundos, 50 Hz, forma de onda de sinuidal) administrado a través de electrodos en la córnea. La corriente media y la desviación típica requeridos para inducir una convulsión tónica en un 50% (CC_{50}) de los ratones en un grupo de tratamiento en particular se determina por el procedimiento de "subida y bajada" de Dixon y Mood (1948)^{2}. Las comparaciones estadísticas entre los grupos tratados con vehículo y los tratados con fármaco se hacen usando el procedimiento de Litchfield y Wilcoxon (1949)^{3}.
En animales control la CC_{50} es normalmente 14 a 18 mA. Por lo tanto, el primer animal en el grupo control se somete a una corriente de 16 mA. Si no se da una convulsión tónica, la corriente se aumenta para un ratón posterior. Si se da una convulsión tónica, entonces se disminuye la corriente, y así hasta que se hayan sometido a ensayo todos los animales en el grupo.
Se han llevado a cabo estudios usando un generador de choque de corriente constante Hugo Sachs Electronik con un control totalmente variable del nivel de choque de 0 a 300 mA y normalmente se usan etapas de 2 mA.
Resultados
Los compuestos de esta invención administrados en dosis de 10 mg/kg por la ruta oral en forma de una suspensión en metilcelulosa y sometidos a ensayo una hora después de la administración de la dosis mostraron un aumento en el umbral de convulsión.
Procedimiento para el modelo en rata
El umbral para las convulsiones máximas (extensión tónica del limbo posterior) por electrochoque en ratas macho (Sprague Dawley, 80 a 150 g, 6 semanas de edad) se determinó por medio de un estimulador Hugo Sachs Electronik que suministró una corriente constante (0,3 segundos de duración; a partir de 1 a 300 mA en etapas de 5 a 20 mA). El procedimiento es similar a aquel indicado anteriormente para ratón y los detalles completos son tal y como se publica en Upton et al^{4}.
Se calcula el aumento o disminución del porcentaje en CC_{50} para cada grupo comparado con el control.
Los fármacos se suspenden en metilcelulosa al 1%.
Resultados
Con una dosificación de 2 mg/kg p. o. a las 2 horas, los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 9 muestran incrementos estadísticamente significativos del 120%, 160%, 320%, 260%, 400% y del 340% respectivamente.
Bibliografía
1. Loscher, W. y Schmidt, D. (1998). Epilepsy Res., 2, 145-181.
2. Dixon, W. J. y Mood, A. M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126.
3. Litchfield, J. T. y Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113.
4. N. Upton, T. P. Blackburn, C. A. Campbell, D. Cooper, M. L. Evans, H. J.Herdon, P. D. King, A. M. Ray, T. O. Stean, W. N. Chan, J. M. Evans y M. Thompson (1997). B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable:
11
en la que Q es un anillo monocíclico o arílico o heteroarílico bicíclico,
R^{1} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi(C_{1-4})), alquenilo(C_{1-6}), alquinilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-CO-, formilo, CF_{3}CO-, o alquil(C_{1-6})-SO_{2}-,
R^{2} es hidrógeno o hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-, CF_{3} CO-, trifluorometildiazirinilo, alquilo(C_{1-6}),alquenilo(C_{1-6}), alquinilo(C_{1-6}), perfluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-6})-O-, alquil(C_{1-6})-CO-, cicloalquil(C_{3-6})-O-, cicloalquil(C_{3-6})-CO-, cicloalquil(C_{3-6})-alquil (C_{1-4})-O-, cicloalquil(C_{3-6})- alquil(C_{1-4})-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo(C_{1-4}), alquilo (C_{1-6})-S-,alquil(C_{1-6})-SO_{2}-, (alquil C_{1-4})_{2} NSO_{2}- o (alquil C_{1-4})NHSO_{2}-, (alquil C_{1-4})_{2} NCO-, (alquil C_{1-4})NHCO-, CONH_{2}, CF_{3}SO_{2}, alquenilo (C_{1-6}),alquinilo(C_{1-6}) o hidroxialquilo(C_{1-6});
-NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}), y
R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1-4}), formilo, -CO_{2}-alquilo(C_{1-4}) o -CO-alquilo(C_{1-4});
o dos grupos R^{2} juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado o está sustituido por -OH u =O; y
X es halógeno, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituido por fenilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (IA):
12
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (IB):
13
4. Compuestos de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en los que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxietilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo o metanosulfonilo,
R^{2} es hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, n-butilo, iso-propilo, t-butilo, fenilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ciclopropilmetoxi, fenoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro, azido, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, acetilo, propionilo, pivaloílo, iso-butiroílo, benzoílo, yodobenzoílo, trifluorometilo, perfluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo, trifluorometildiazirinilo, metanosulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, dimetilsulfamoílo, CF_{3}SO_{2};
o dos grupos R^{2} forman un anillo benceno, ciclopentano o ciclopentanona;
X es metilo, etilo, cloro, bromo, yodo, fluoro, feniletenilo.
5. Compuestos de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en los que
R^{1} es hidrógeno, metilo, formilo, hidroxietilo o trifluoroacetilo,
R^{2} es hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, acetilo, propionilo, pivaloílo, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, trifluorometilo.
X es metilo, etilo, cloro o bromo.
6. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2-(2-hidroxietil)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2-formil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-estiril-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-estiril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-triluorometilbenzamida
N-(8-estiril-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida
7. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
14
en la que R^{1A} es R^{1} tal y como se define para la fórmula (I) o un grupo convertible en R^{1}, y X^{A} es X tal y como se define en la reivindicación 1 o un grupo convertible en X con un compuesto de fórmula (III):
15
en la que Q es tal y como se define en la fórmula (I), Y es Cl u OH y los grupos R^{2A} son independientemente R^{2} tal y como se define para la fórmula (I) o grupos convertibles en R^{2},
y en el que se requiere convertir un grupo X^{A}, R^{1A} o R^{2A} en un grupo X, R^{1} o R^{2},
convirtiendo un grupo X, R^{1} o R^{2} en otro grupo X, R^{1} o R^{2},
convirtiendo una sal producto en la base libre o en otra sal farmacéuticamente aceptable, o convirtiendo una base libre producto en una sal farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéuticamente aceptable, en particular para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable en forma de agente terapéutico, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
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