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JP2002506013A - 酵素角膜矯正術における角膜硬化剤の使用 - Google Patents

酵素角膜矯正術における角膜硬化剤の使用

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JP2002506013A
JP2002506013A JP2000535285A JP2000535285A JP2002506013A JP 2002506013 A JP2002506013 A JP 2002506013A JP 2000535285 A JP2000535285 A JP 2000535285A JP 2000535285 A JP2000535285 A JP 2000535285A JP 2002506013 A JP2002506013 A JP 2002506013A
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JP
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corneal
cornea
lens
eye
shape
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JP2000535285A
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English (en)
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カラジョジアン、ハンパー
パーク、ジョン、ワイ．
カラジョジアン、ビッケン
バーカー、フィッリップ
ネスバーン、アンソニー
Original Assignee
イスタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 対象哺乳動物の眼の屈折誤差を矯正する酵素角膜矯正法を提供する。角膜の再形成の促進が、角膜硬化量の角膜硬化剤を対象の眼に投与することによって行われる。再形成は、屈折誤差を矯正する凹湾曲を有する硬質コンタクトレンズまたは一連のレンズの影響下に行われる。角膜は急速にそれの凹湾曲をコンタクトレンズの凹湾曲に再形成し、眼を正常視にする。角膜が「硬化」されて、新たな正常視形を維持する。「硬化」が生じた後に、眼を正常視にするレンズが除去される。

Description

【発明の詳細な説明】
発明の分野 本発明は、眼の屈折障害を矯正するための角膜の再形成を促進する角膜硬化剤
の放出を含む、外科手術によらない角膜再形成を促進する方法に関する。
【０００１】 発明の背景 角膜は眼の前面をおおう透明なドームである。眼の焦点をあわせる力、あるい
は屈折力の約８０％が角膜にある。角膜の形がゆがんでいたり、眼の軸の長さが
長すぎたり短すぎたりするとき、あるいは眼のレンズが正常に機能しないときに
は、近視、乱視（視朦）あるいは遠視の屈折障害が起こりうる。歴史を通して、
人類は視力を改善する方法を試みてきた。これらの方法は多くの人々に妥当な生
活の質を提供したが、それらにはまだ限界がある。
【０００２】 眼鏡は、光が角膜に達する前にレンズで光を屈折させることにより、光が角膜
に入る角度を変化させて眼の屈折障害を矯正する。しかし、多くのライフスタイ
ルにとって眼鏡は非常に不便である。そして一部の人々には、眼鏡は所望する視
力の質を提供しない。眼鏡をとると、屈折障害は依然として存在する。
【０００３】 コンタクトレンズは、欠陥のある角膜屈曲を、眼を正視にするように計算され
たコンタクトレンズの前方屈曲で置き換えることによって眼の屈折障害を矯正す
る。しかしコンタクトレンズの装用には代償もある。装用者はコンタクトのメン
テナンスと装着にかなりの時間と費用を費やさなければならない。参加できる活
動の種類にもまだ制限がある。そして最後に、長期にわたるレンズ装用者は、レ
ンズを装着することへの不耐性ならびに長期的な損傷を発現することがある。
【０００４】 放射状角膜切開（「ＲＫ」）は、瞳孔の上の角膜の曲率を変化させることによ
って近視を改善するための外科手術である。外科医は、放射状又はスポーク状に
角膜にいくつかの切開を行う。切開は中心部の角膜を平坦化して患者の視力を矯
正することを意図している。しかし、ＲＫは低い量の近視を矯正するためにしか
使用できない。遠視の問題は解決できない。主な欠点は、角膜が深刻に脆弱化し
て、しばしば時間と共に形を変え続けることである。より短い切開を行う新しい
タイプのＲＫが標準ＲＫに取って代りつつある。しかしコンピュータ評価、厳密
に計算された切除パターン、そしてレーザーを用いるより新しい手法が、おそら
くＲＫの速やかな衰退をもたらすであろう。
【０００５】 光屈折矯正角膜切除（「ＰＲＫ」）は、エキシマレーザーの使用を含むＲＫと
同様の手術処置であり、眼の形状を測定し、レーザーの力を設定するコンピュー
タによって制御される。ＰＲＫプロセスにより、エキシマレーザーは角膜の表面
を切除するのではなく彫刻する能力を可能にする。コンピュータ制御を組み合わ
せて、近視、遠視及び乱視を確実に治療することができるレーザー機器の組合せ
が存在する。しかし、ＰＲＫは手術処置であるので、合併症を生じることがある
。感染が最も重大な合併症である。他の起こりうる問題として、表面治癒の遅延
、角膜混濁あるいは瘢痕化、過剰又は過小矯正、ならびに乱視の発現を含む。一
部には治癒反応が鈍いあるいは過剰な人もある。合併症は薬剤あるいはさらなる
手術によって治療しなければならない。
【０００６】 レーザーｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成術（「ＬＡＳＩＫ」）は、エキシマレー
ザーとマイクロケラトーム（微細角膜切開刀）と呼ばれる精密切除器を用いたＰ
ＲＫのバリエーションの手術処置である。眼科医はマイクロケラトームを使用し
て角膜に円形の弁を形成する。弁は、蝶番があるかのようにはじき返って角膜の
内層を露出させる。弁を折り重ねて、医師はエキシマレーザーを用いて角膜の内
層に屈折矯正を行う。最後に、弁を元の位置に戻して処置が完了する。精密レー
ザー治療と弁の正常な再付着及び治癒により、屈折の成績は速やかで卓越したも
のとなりうる。しかし、最初の切開で角膜弁に蝶番が残らないというマイクロケ
ラトームの失敗、操作中の角膜弁の喪失、操作後の角膜弁の喪失、弁のすべりと
中心から離れた癒合、深すぎる又は浅すぎる最初の切開、角膜の中心組織への表
面組織の侵入、角膜の感染、弁が正しく元通りに位置付けられなかったことによ
る瘢痕化あるいは光学的ゆがみからの視力損失、複雑で微細な自動切除装置に関
する技術的な問題、そして処置がコンピュータ化された精密さに比べて手術医の
操作技術にはるかに強く依存することを含めて、潜在的な合併症とリスクの非常
に重要なリストが存在する。
【０００７】 加熱角膜形成術はもうひとつの角膜再形成法である。加熱角膜形成術では、角
膜に熱を適用して収縮を生じさせる。５５℃から５８℃の温度に加熱すると、組
織の破壊を伴わずに角膜実質のコラーゲンが収縮する。収縮のパターンを適切に
選択すれば、ストレス領域に生じる変化と収縮した膠原線維によって引き起こさ
れる力学特性を使用して、角膜を再形成することができる。
【０００８】 加熱角膜形成術を実施するための様々な方法が知られている。例えば、米国特
許第４，８８１，５４３号は、角膜前面に低温の液体を循環させながらマイクロ
波電磁エネルギーで角膜の中心実質を膠原の収縮温度まで加熱するためのひとつ
の方法と装置を開示している。もうひとつの例として、米国特許第５，７７９，
６９６は、光熱角膜形成術として知られるプロセスで光エネルギーを使用して角
膜を再形成することを開示している。これらのプロセスはすべて、加熱角膜形成
処置が終了した後治療した患者の角膜が不安定となる一般的な損傷を含めて、様
々な欠点がある。
【０００９】 角膜矯正術は、正視に必要な曲率に角膜を再形成することにより屈折障害を矯
正するようにデザインされた非手術処置である。これは、角膜屈曲を達成するよ
うに眼を慣らす、一連のコンタクトレンズを漸進的に変化させることによって実
施される。しかし、所望する角膜屈曲が達成されると、結果を安定させるために
維持コンタクトレンズを装着しなければならなかったり、あるいは回帰が起こる
こともある。
【００１０】 酵素角膜矯正術は、主として正視に必要な屈曲に角膜を再形成することにより
屈折障害を矯正するコンタクトレンズ処置として定義される、従来の角膜矯正術
に関連する。角膜を化学的に軟化することがプログラムに補足される。角膜を軟
化する薬剤を与えることにより、角膜は、あらかじめ定められた曲率を持つコン
タクトレンズの凹面に合わせて成形され、化学的に再形成される。コンタクトレ
ンズの半径は眼を正視にするように選択される。角膜からコンタクトレンズを取
り除いた後、良好な視力のために維持コンタクトレンズは必要なく、回帰も問題
とはならないであろう。しかし、治療プログラムの長さが漸進的なコンタクトレ
ンズの変化と定期的なフォローアップ検査に関して数週間から数か月かかる。
【００１１】 上記にもかかわらず、様々な度合で屈折障害を矯正し、はるかに短い期間で比
較的永続的な結果が得られる、眼の屈折障害を矯正する非手術法が求められてい
る。 （発明の開示） 対象哺乳動物の眼の屈折障害を矯正する酵素角膜矯正法を提供する。角膜の再
形成の促進が、角膜硬化量の角膜硬化剤を対象の眼に投与することによって行わ
れる。再形成は、屈折障害を矯正する凹湾曲を有する硬質コンタクトレンズまた
は一連のレンズの影響下に行われる。角膜は急速にその凹湾曲をコンタクトレン
ズの凹湾曲にあわせて再形成し、眼を正常視にする。角膜が「硬化」されて、新
たな正常視の形を維持する。「硬化」が生じた後に、眼を正常視にするレンズが
除去される。
【００１２】 対象哺乳動物の眼における屈折障害を矯正する方法であって、 医薬的に許容される角膜硬化剤を、角膜に損傷を与えずに対象の眼の角膜を硬
化し得ることに基づいて選択するステップ、 角膜硬化量の該角膜硬化剤を対象の眼に投与し、それによって角膜が第一形状
から所望第二形状に再形成されるようにするステップ、 該角膜に、該所望第二形状の凹湾曲を有する硬質コンタクトレンズを装着する
ステップ、 該レンズの影響下に、該角膜が該所望第二形状に再形成されるステップ、およ
び 該角膜が、該レンズの支持なしに該所望第二形状を維持し得る際に、該レンズ
を除去するステップ を含んで成る方法を提供する。
【００１３】 好ましくは、屈折障害の種類が、近視、遠視、および乱視から成る群から選択
され、角膜硬化剤が、アルデヒドのような架橋剤である。このアルデヒドは、ア
セトアルデヒド、グリセルアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、バレルアル
デヒド、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド、アルデヒドの変旋光
異性体、アスコルビン酸、およびデヒドロアスコルビン酸から成る群から選択す
ることができる。角膜硬化剤は、架橋反応を媒介する酵素であってもよい。好適
な酵素の例は、リシルオキシダーゼまたはプロリルオキシダーゼである。１つの
実施形態において、眼への注射、目薬の形態における眼への局所投与、コンタク
トレンズによって、角膜硬化剤が投与される。
【００１４】 他の実施形態において、眼の角膜を軟化するのに充分な角膜軟化量の医薬的に
許容される角膜軟化剤を眼に投与し、それによって角膜が再形成し得るようにす
る追加ステップを、屈折障害の矯正法の一部として行う。この実施形態において
、角膜軟化剤は、ヒアルロニダーゼのような、角膜のプロテオグリカンを分解す
る酵素である。
【００１５】 本発明の他の実施形態は、対象哺乳動物の眼の屈折矯正を行うキットであって
、 単位投与量形態の角膜硬化剤、および 所望の凹形構造を有する硬質矯正レンズ を含んで成るキットである。
【００１６】 本発明のさらに他の実施形態は、反応混合物であって、 対象哺乳動物の眼、 単位投与量形態の角膜硬化剤、および 所望の凹形構造を有する硬質矯正レンズ を含んで成る反応混合物である。
【００１７】 さらに他の実施形態は、不整角膜形状を有する対象哺乳動物の眼の、角膜不整
および屈折障害を矯正する方法であって、 不整角膜形状を有する対象を確認するステップ、 医薬的に許容される角膜硬化剤を、角膜に損傷を与えずに対象の眼の角膜を硬
化し得ることに基づいて選択するステップ、 角膜硬化量の該角膜硬化剤を対象の眼に投与し、それによって角膜が第一形状
から所望第二形状に再形成されるようにするステップ、 該角膜に、該所望第二形状の凹湾曲を有する硬質コンタクトレンズを装着する
ステップ、 該レンズの影響下に、該角膜が該所望第二形状に再形成されるステップ、およ
び 該角膜が、該レンズの支持なしに該所望第二形状を維持し得る際に、該レンズ
を除去するステップ を含んで成る方法である。この方法において、円錐角膜、コンタクトレンズ誘発
角膜ワープエイジ（ｗａｒｐａｇｅ）、コンタクトレンズ不耐性、角膜潰瘍、角
膜融解障害（ｍｅｌｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、再発性角膜びらん、翼状片
、および角膜手術による不整角膜形状または未矯正屈折障害から成る群から選択
される症状を有するとして、対象を診断することによって、対象を確認すること
ができる。
【００１８】 本発明の他の実施形態は、対象哺乳動物の角膜の操作に関係する眼の手術の臨
床的成功を向上させる方法であって、 角膜操作を受けた対象を確認するステップ、 医薬的に許容される角膜硬化剤を、角膜に損傷を与えずに対象の眼の角膜を硬
化し得ることに基づいて選択するステップ、 角膜硬化量の該角膜硬化剤を、対象の眼に投与し、それによって、角膜が第一
形状から所望第二形状に再形成されるようにするステップ、 該角膜に、所望第二形状の凹湾曲を有する硬質コンタクトレンズを装着するス
テップ、 該レンズの影響下に、該角膜を該所望第二形状に再形成させるステップ、およ
び 該角膜が、該レンズの支持なしに該所望第二形状を維持し得る際に、該レンズ
を除去するステップ を含んで成る方法である。この実施形態において、一般的な角膜操作が、放射状
角膜切開術、光屈折角膜切除術、ＬＡＳＩＫ、加熱角膜形成術、光熱角膜形成術
、角膜移植手術、白内障手術、およびレーザーによる角膜再形成から成る群から
選択される。
【００１９】 ［発明の詳細な説明］ 好ましい実施形態の詳細な説明 酵素角膜矯正術は、角膜矯正術のコンタクトレンズプログラムと組み合わせた
１又はそれ以上の酵素の使用及び／あるいは他の薬剤の使用を含む。従来の角膜
矯正術プログラムでは、形のゆがんだ角膜を矯正レンズで治療し、その形を変化
させて、視力の障害を取り除く。この処置は、形のゆがんだ角膜を欠陥のある最
初の位置からより至適な第二の位置に曲げる又は圧迫するものである。この処置
によって視力の欠陥が排除された、再形成された角膜が生じる。残念ながら、こ
れらの効果は永続的ではない。角膜の基礎をなす構造成分が変化しないので、至
適化された第二の位置にある角膜の形状は、矯正レンズが存在しないと最終的に
は欠陥のある最初の位置に戻ってしまう。
【００２０】 従来の角膜矯正術と異なって、本発明に従った酵素角膜矯正術の方法は、矯正
レンズを用いて角膜の形状を変化させ、矯正レンズによって生じた所望する第二
の位置を保持する。この保持は、角膜の構造成分を変化させ、硬化させることに
よって達成される。角膜の硬化は、角膜の成分間の架橋結合を誘導することによ
って行う。架橋結合は角膜成分の間で形成される化学結合である。これらの架橋
結合が、矯正レンズを装着する結果として角膜において誘発される構造的変化を
保存する。このようにして、本発明に従った酵素角膜矯正術で治療した角膜は、
好ましくはコンタクトレンズの継続的な使用あるいはコンタクトレンズのサポー
トを必要とせずに、視力の障害を排する新しい形状を獲得し、保持すると考えら
れる。
【００２１】 ここで提供する酵素角膜矯正術の方法においては、酵素及び／あるいは他の薬
剤が構造的角膜成分を変化させ、修飾する。これらの酵素あるいは薬剤は、角膜
矯正術のような角膜の形状矯正法によって誘導される望ましい第二の形状へと角
膜を硬化するために投与できる。「硬化する」という用語は、本文中で角膜成分
の修飾あるいは架橋結合を表すために使用される。この硬化は、積極的な治療レ
ジメンが終了した後、治療した角膜が所望する第二の形状を保存する能力の増強
をもたらす。
【００２２】 Ｉ．角膜の構造と成分 角膜自体は５層から成る。一番外側の層は上皮で、４−５細胞の厚さである。
上皮の下にあるのが無細胞ボーマン膜である。中央の層は実質で、コラーゲン、
プロテオグリカン及び糖タンパクの組織化された層板の間に散在する角膜線維芽
細胞（角膜実質細胞）から成る。実質の下にはデスメー膜と呼ばれるもうひとつ
の無細胞層がある。角膜の一番内側の層は、扁平な細胞の単層から成る内皮であ
る。
【００２３】 実質が角膜のかさを作っている。実質は高度に組織化されたコラーゲンから成
り、それが構造の透明性の理由である。実質の無細胞成分は主としてコラーゲン
、プロテオグリカン及び糖タンパクから成る。コラーゲンは層状に組織化されて
おり、層は扁平で平行な膠原原線維からできている。存在する様々な種類の膠原
の中で、２種類以上の膠原が実質全体を通して同定されている。
【００２４】 角膜実質は７８％の水、１％の塩及び２１％の生物学的高分子から成り、生物
学的高分子のほぼ７５％が膠原原線維である。コラーゲンは新規構造と機能を持
つ線維性タンパクのファミリーである。哺乳類において最も豊富なタンパクであ
り、一部には、細胞を結合するのを助ける。多くの種類のコラーゲンがあり、そ
のアミノ酸構造によって分類される。構造的には、膠原原線維は相互に三重らせ
ん構造に巻きついた３つのタンパク鎖から成っている。
【００２５】 コラーゲンは非常に特殊なアミノ酸配列を持つ。ほとんどすべての３番目のア
ミノ酸残基がグリシンである。これに対し、ヘモグロビンのグリシン含量はわず
かに５％である。さらに、コラーゲンは並はずれて高い濃度のプロリン及びリシ
ン誘導体、４−ヒドロキシプロリンと５−ヒドロキシリシンを含む。これらのア
ミノ酸誘導体は、頻繁に修飾され、しばしば架橋結合を形成するため、膠原原線
維の構造を決定する上で極めて重要な役割を果たす。
【００２６】 リシンアミノ酸は修飾されて角膜の構造を変化させうる。これらの残基はアル
ドール縮合を通して架橋結合されうる。これらの架橋結合は、おそらくコラーゲ
ンの三重らせんを補強することによって、膠原原線維を強化する働きをする。こ
れらの架橋結合の重要性は、壊血病を考慮してみれば明白である。壊血病はアス
コルビン酸の欠損によって引き起こされる。アスコルビン酸は、２個のヒドロキ
シリシン残基と１個のリシン残基間でのヒドロキシピリジニウム架橋結合の形成
における補因子である。壊血病の指標である結合組織の分解は、一部には、コラ
ーゲンの架橋結合の欠如によるものである。
【００２７】 コラーゲンのプロリン残基の修飾もタンパクの構造に影響を及ぼす。プロリン
のヒドロキシル化の度合がコラーゲンの熱安定性を生じさせることが示された。
様々な度合のヒドロキシル化を示す様々なソースからのコラーゲンを検討し、そ
れぞれの融解温度を測定した。興味深いことに、より高いパーセンテージのヒド
ロキシプロリンを含むコラーゲンは、ヒドロキシル化のパーセンテージが低いコ
ラーゲンよりも高い温度で融解した。
【００２８】 角膜の結合組織はプロテオグリカンにも富む。プロテオグリカンは、ヒアルロ
ン酸コア、タンパクコア、及び二糖類単位が反復するプロテオグリカン単量体で
あるグリコサミノグリカンから成る。角膜のグリコサミノグリカンの約６０％が
ケラタン硫酸でできており、残りの４０％は主としてコンドロイチン硫酸である
。
【００２９】 ＩＩ．酵素角膜矯正術において使用する硬化剤 多くの酵素及び薬剤が本発明に従った酵素角膜矯正術の角膜硬化機能を実現す
るために使用できる。特に興味深いのは、架橋結合剤と角膜硬化酵素である。し
かし、本発明に従った酵素角膜矯正術はこれらの酵素及び薬剤の使用に限定され
ず、様々な異なる作用機序を通して角膜を硬化するために投与しうる化学物質を
含む。
【００３０】 合衆国法は、患者の治療における医薬品の使用は合衆国政府の機関である食品
医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されることを要求している。他ののほとんどの
国においても同様の承認が必要である。本発明の実施においては所轄州の法令に
従って医薬品グレードの形態の酵素及び薬剤だけを使用しなければならない。
【００３１】 角膜硬化剤は安全性と効果に基づいて選択すべきである。普通の酵素角膜矯正
術におけるように、本発明は、主として正視に必要な屈曲に角膜を再形成するこ
とにより屈折障害を矯正するコンタクトレンズ処置として定義される、従来の角
膜矯正術に関連する。但し、角膜を化学的に軟化することがプログラムに補足さ
れる。角膜を軟化する薬剤を与えることにより、角膜は、あらかじめ定められた
曲率を持つコンタクトレンズの凹面に合わせて成形され、化学的に再形成される
。コンタクトレンズの半径は眼を正視にするように選択される。角膜からコンタ
クトレンズを取り除いた後、良好な視力のために維持コンタクトレンズは必要な
く、回帰も問題とはならないであろう。手術の合併症とリスクがこれらの非手術
ステップに従うことによって予防される。
【００３２】 Ａ．酵素角膜矯正術において使用されるアルデヒド アルデヒドは１個の炭素原子と１個の水素原子に結合したカルボニル基である
。アルデヒドの最も簡単な例であるホルムアルデヒドはカルボニル基に結合した
２個の水素原子を持つため、この原則の例外である。カルボニル基は、他の原子
と結合できる２つの部位を持つ炭素を備えた炭素−酸素二重結合である。カルボ
ニル基の化学的性質、すなわち二重結合と、６個の遊離電子を、２個は二重結合
から軌道に放出する酸素の能力により、この基は極めて反応性である。
【００３３】 アルデヒドがしばしば関与する１つの化学反応はアルドール縮合反応と呼ばれ
る。本発明の１つの態様では、アルデヒドを相互に反応させ、アルドール縮合反
応を用いて角膜成分内で架橋結合を形成する。代表的なアルドール縮合反応にお
いては、カルボニル基はエノラートアニオンを形成するエノール化を受ける。１
対の電子が隣接する炭素原子からカルボニル基の炭素に移動したときにエノラー
トアニオンが形成される。プロトン受容体は反応の際に隣接炭素からプロトンを
奪い、その受容体がヒドロキシルであれば水が形成される。電子がカルボニル基
の炭素に移動するとき、それと隣接炭素原子の間で二重結合が形成される。この
電子の移動がカルボニル炭素からカルボニル酸素への１対の電子の移動を生じさ
せ、その酸素上に負電荷を創造する。生じたエノラート反応の炭素−炭素二重結
合は極めて反応性である。
【００３４】 エノラートアニオンの炭素−炭素二重結合からの電子は隣接するアルデヒド分
子のカルボニル基を攻撃し、２個の分子の連結あるいは縮合を生じる。生じた化
合物はアルコキシドであり、これがその後プロトン化してヒドロキシアルデヒド
を生成すると考えられる。アルドール縮合反応は、本発明により、付加的な触媒
、強酸あるいは強塩基を加えずに、中性ｐＨの角膜膠原タンパク中に位置するリ
シン残基を含めて、様々な角膜構造分子を架橋結合するために使用できる。
【００３５】 角膜コラーゲンは並はずれて多数のリシン残基を含む。リシン側鎖の末端のア
ミン基を使用してリシン含有コラーゲンタンパクを架橋結合する。正に荷電した
アンモニウムの状態で、リシルオキシダーゼはアンモニウム基が結合している炭
素を酸化する。窒素基が残り、アリシンと呼ばれるリシンのアルデヒド誘導体を
創造する。隣接するアリシンのアルデヒドはアルドール縮合に関与すると考えら
れる。２つの側鎖の反応が２個のアミノ酸間の架橋結合をもたらす。
【００３６】 リシルオキシダーゼは、ヒドロキシピリジニウム架橋結合として知られる三方
向（ｔｈｒｅｅ ｗａｙ）リシン産物の形成においても役割を果たす。各々のト
ロポコラーゲン分子中の４個の残基がこの種の架橋結合に関与すると考えられる
。これらは、アミノ末端に近いリシン残基、カルボキシル末端に近いリシン、及
びコラーゲン分子の末端に近いらせん領域のヒドロキシリシンを含む。代表的に
は、１個のコラーゲン分子のアミノ末端の残基と、隣接する分子のカルボキシル
末端の残基の間で、ヒドロキシピリジニウム架橋結合が形成される。提案された
反応経路では、最初にヒドロキシリシンがリシンオキシダーゼによってヒドロキ
シアリシンに変換される。２個の二価ケトアミン架橋結合が相互作用して１個の
三価３−ヒドロキシピリジニウム架橋結合を生じるという形成機序が提議されて
いる。ヒドロキシピリジニウム架橋結合の形成は本発明の機能において重要な機
序であると考えられる。
【００３７】 本発明は、様々な異なるアルデヒドを角膜構造成分、特にコラーゲンとプロテ
オグリカンを架橋結合するために使用することを意図している。そのようなアル
デヒドは、アセトアルデヒド、グリセルアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド
、バレルアルデヒド、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド、グリコ
アルデヒド（エチレングリコールのアルデヒド形態）、ピルボアルデヒド、ジヒ
ドロキシアセトン、アセトール、グリオキサール、ならびにグルコース、フルク
トース、ラクトース及び他の糖類を含めたアルデヒドの変旋光異性体を含む。
【００３８】 他の意図される架橋結合剤は付加的なアルデヒド化合物及びアスコルビン酸及
びデヒドロアスコルビン酸を含む。
【００３９】 水素を含むアルデヒドは、角膜プロテオグリカンのグリコサミノグリカン鎖の
Ｎ−アセチル基と反応して長鎖高分子プロテオグリカンを生成することができる
という点で有用な架橋結合剤である。
【００４０】 本発明の１つの実施形態では、角膜を硬化するために使用する主要なアルデヒ
ドはグリセルアルデヒドである。このアルデヒドに関して一般に使用される学術
名は次のものを含む：グリセルアルデヒド、２，３−ジヒドロキシプロピオナー
ル及びβ−ジヒドロキシプロピオンアルデヒド。グリセルアルデヒドは最も簡単
なアルドースであり、この分子の誘導体であるグリセルアルデヒド３−ホスフェ
ートは炭水化物代謝の代謝中間産物である。グリセルアルデヒドの誘導体が細胞
の代謝においてそのような重要な役割を果たすという事実は、さもなければ健常
な眼において角膜を再形成するために使用する場合のこの化合物の安全性を示唆
している。
【００４１】 グリセルアルデヒドは、ＳＩＧＭＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉ
ｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｋｗａｕｋｅｅ，ＷＩ；Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，ＮＹ；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔ
ｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡを含めて様々なソースから入手できる。
グリセルアルデヒドは融点１４５℃の無味の固体として存在する。実験式（ＣＨ
２Ｏ）３、分子量９０．０８の単糖類である。現在のところ、純度はグリセルア
ルデヒドの市販供給者によって異なり、約９５％から９８％の範囲である。本発
明はこの化合物の最も純粋な形態でのみ実施すべきである。
【００４２】 本発明を進めるにあたって、グリセルアルデヒドを一定容量の０．９％塩化ナ
トリウム溶液、ＵＳＰ（ＭｃＧａｗ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｒｖ
ｉｎｅ，ＣＡ）に溶解し、その後滅菌濾過して、無菌条件下でグリセルアルデヒ
ド点眼液を調製した。角膜を麻酔するためにプロパラカインあるいはトロピカミ
ドのような他の薬剤を含めてもよい。
【００４３】 グリセルアルデヒドの至適濃度は、プロトコール、送達ビヒクルの性質及び点
眼回数に依存して変わりうる。一般に、グリセルアルデヒドの濃度は約０．０１
％から１０％重量／容量（ｗ／ｖ）の範囲内で変化しうる。１つの実施形態では
、グリセルアルデヒド溶液の濃度範囲は１％から５％（ｗ／ｖ）までである。さ
らにもうひとつの実施形態では、３％のグリセルアルデヒド濃度を使用する。
【００４４】 さらにグリセルアルデヒド以外のアルデヒドの使用も本発明において意図され
ている。そのような化合物は、アセトアルデヒド、グリセルアイド、フェニルア
セトアルデヒド、バレルアルデヒド、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアル
デヒド、グリコアルデヒド（エチレングリコールのアルデヒド形態）、ピルボア
ルデヒド、ジヒドロキシアセトン、アセトール、グリオキサール、ならびにグル
コース、フルクトース、ラクトース等を含めたアルデヒドの変旋光異性体を含む
。適当な代替アルデヒドは、生分解性、低い毒性、及び治療領域への速やかな再
吸着を含めて、α−水素を有するグリセルアルデヒドと同様の生化学特性を持つ
。
【００４５】 Ｂ．酵素角膜矯正術において使用される酵素 本発明の１つの態様では、酵素を角膜硬化剤として使用する。これらの酵素は
角膜構造成分の修飾によって角膜の硬さを高める。これらの構造修飾は、共有結
合分子内及び／あるいは分子間架橋結合、ヒドロキシル化、あるいは他の修飾を
含む。１つの例では、本発明の方法を用いて角膜の剛性あるいは硬度を高めるた
めにコラーゲン架橋結合の形成を利用する。
【００４６】 １つの実施形態では、リシンオキシダーゼを酵素角膜硬化剤として使用する。
リシルオキシダーゼ酵素はコラーゲンの架橋結合形成において中心的な役割を果
たす。リシルオキシダーゼは、コラーゲン中の特異的リシン及びヒドロキシリシ
ン残基のアミン側鎖をアルデヒドに変換する、３０ｋｄの金属酵素である。ひと
たび酵素がコラーゲンのリシン残基をアルデヒド誘導体に変換すると、隣接する
リシン残基が上述したアルドール縮合反応を受けて架橋結合を形成しうる。コラ
ーゲン架橋結合の形成は角膜の基質内での個々のコラーゲン分子の運動性を低下
させる働きをし、従って構造の剛性を高める。
【００４７】 もうひとつの実施形態では、コラーゲン残基をヒドロキシル化する酵素を角膜
硬化剤として使用することができる。一部のリシン及びプロリン残基はｉｎ ｖ
ｉｖｏでそれぞれリシルヒドロキシラーゼ及びプロリルヒドロキシラーゼによっ
てヒドロキシル化されることが当該技術で知られている。これらの修飾は角膜の
剛性あるいは硬さを誘導するためにも利用できる。
【００４８】 例えば、プロリンのヒドロキシル化の度合がコラーゲンの熱安定性に影響を及
ぼすことが示されている。タンパクの熱安定性は分子の構造的安定性を反映し、
タンパク内に安定化成分が存在することを示すと考えられる。様々な度合いのヒ
ドロキシル化を示す様々なソースのコラーゲンを検討し、それぞれの融解温度を
測定した。興味深いことに、より高いパーセンテージのヒドロキシプロリンを含
むコラーゲンは、ヒドロキシル化のパーセンテージが低いコラーゲンよりも高い
温度で融解した。それぞれの融解温度とプロリンヒドロキシル化の度合とのこの
相関は、この修飾の増加がコラーゲンタンパクを安定化させうることを意味して
いる。従って、ヒドロキシラーゼも角膜の硬さを誘導するために使用できる。
【００４９】 もうひとつの実施形態では、グリコシル化のための角膜コラーゲンを調製する
予備的酵素処理段階としてヒドロキシル化を用いることができる。ここでは、コ
ラーゲンのリシンあるいはプロリン残基をそれぞれリシルヒドロキシラーゼある
いはプロリルヒドロキシラーゼでヒドロキシル化する。次にこれらの残基を、ガ
ラクトシルトランスフェラーゼ及び／あるいはグルコシルトランスフェラーゼの
ような酵素の作用を通してグリコシル化することができる。これらの修飾は同時
に角膜硬度の誘導をもたらし、それ故本発明における使用に適する。
【００５０】 これらの酵素に加えて、タンパク構造を変化させ、修飾する当該技術において
既知の他の酵素も本発明の方法に関して使用できる。例えば、グルコースに関連
するグルコースオキシダーゼは酸化的架橋結合を形成するために使用でき、これ
は下記でより詳細に述べる。適切な酵素は角膜の硬さを高めるタンパク修飾を誘
導する。
【００５１】 Ｃ．酵素角膜矯正術において使用される酸化的硬化剤 タンパクの架橋結合を誘導する当該技術で既知の追加的な試薬群は酸化的架橋
結合試薬である。これらの試薬は酸素遊離基を生じることによって作用する。次
に、酸素遊離基が角膜の不安定部位と相互作用して、分子間及び分子内化学結合
の誘導をもたらす。
【００５２】 これらの試薬の１つの群は、架橋結合を形成するために使用する種々の硫酸化
合物を含む。これらの化合物の例は、硫酸銅（ＣｕＳＯ４）及び硫酸鉄（ＦｅＳ
Ｏ４）を含む。アスコルビン酸とＣｕＳＯ４あるいはＦｅ２（ＳＯ４）３と銅及
び鉄の他の複合体は、酸化的架橋結合剤として働く。これらの複合体の例は、ク
プロキソリン、セルロプラスミン、トランスフェリン、ラクトフェリン、グルコ
ン酸第二銅その他を含む。
【００５３】 硫酸クロムＣｒ２（ＳＯ４）３は酸化的架橋結合剤として使用しうるもうひと
つの硫酸化合物である。酸化的架橋結合を誘導するために紫外線の使用も意図さ
れる。単独あるいは様々な光増感剤と組み合わせたＵＶの適切な使用が、酸化的
架橋結合を誘導するために意図される。光増感剤の例は、リボフラビン、プソラ
レン、ローズベンガル、メチレンブルーその他を含む。
【００５４】 これらの酸化的架橋結合法は、対象において架橋結合を誘導するために単独で
使用するか、あるいは適合性であるときにはアルデヒド又は酵素的架橋結合法と
組み合わせて使用することもできる。例えば、ＵＶとアスコルビン酸は架橋結合
を誘導するために組み合わせて使用しうる。これに対し、当該技術で周知である
ように、ＣｕＳＯ４はリシルオキシダーゼ活性を阻害するので、ＣｕＳＯ４とリ
シルオキシダーゼは同時に使用することができない。
【００５５】 Ｄ．角膜硬化剤とその用量の決定 本発明の方法において使用する、様々な薬剤や酵素のような角膜硬化化学物質
は、そのような薬剤及び酵素の適切な点眼に加えて、当業者により常用実験を通
して決定されうる。かかる実験は、プラスチックモデルソケットに封入したドナ
ーの眼球に関して一定用量の酵素又は薬剤を試験するか、あるいは実験動物に関
してそのような用量を試験することを含む。簡単に述べると、既知の硬化剤又は
酵素、あるいは角膜硬化を生じさせる能力を調べる被験薬剤又は酵素の適切な角
膜硬化量を決定するためには、一定量の薬剤又は酵素を提供された眼の角膜ある
いは実験動物の角膜に点眼し、その後物質の硬化作用と毒性作用を測定する。
【００５６】 酵素又は薬剤が毒性を生じずに角膜を硬化するのに有効であるかどうか、ある
いは既知の硬化剤であれば、特定の用量が毒性を引き起こさずに角膜硬化を生じ
させるかどうかを調べるために、まず最初酵素又は薬剤を哺乳類にとって製薬上
許容される担体ビヒクル中で混合する。好ましくは、酵素又は薬剤は凍結乾燥（
ドライパウダー）形態であり、等聴食塩水に溶解する。しかし、酵素又は薬剤の
機能に干渉しない様々な製薬上許容される担体が使用できることは当業者には明
白であろう。
【００５７】 次に被験用量の酵素又は薬剤溶液を、角膜硬化及び毒性作用を調べるため被験
角膜に点眼する。候補物質を試験するための１つの手順では、最初に被験酵素又
は薬剤をプラスチックソケットに封入したドナーの眼球（ヒトドナーからの眼）
に点眼する。この手順はヒト角膜への酵素又は薬剤の作用を調べる上で特に好ま
しい。この方法では生存被験者を実験に供することなくヒト角膜が試験できるか
らである。この手順で使用するドナー眼球は、眼内圧を約２０ｍｍＨｇに維持す
るのに十分な食塩水を注入して実験用に調製する。
【００５８】 次に被験用量の酵素又は薬剤をドナーの角膜に点眼する。そのような点眼は、
例えば酵素を角膜に注入することによって実施できる。通常は、この段階後眼に
水分が導入され、眼の屈折率が変化することにより、水晶体が混濁する。試験期
間後、封入した眼球を検査して、何らかの角膜硬化あるいは毒性が生じたかどう
か、もし発生していればそのような硬化及び毒性の程度を調べる。
【００５９】 角膜の検査は、例えば角膜の清澄性を調べるための細隙灯検査；角膜の厚さを
測定するための厚度計検査；表面の局所解剖学的変化を評価するためのコンピュ
ータ支援角膜局所解剖学検査；角膜の抗張力の測定；角膜の伸展性の測定；中心
角膜曲率を測定するための角膜曲率測定法；及び角膜の屈折障害を測定するため
の検影法を通して角膜の検査が実施できる。これらの検査から測定した数値を薬
剤又は酵素の点眼前に測定した数値と比較する。
【００６０】 さらに、封入した眼の治療した角膜を、治療後の角膜の強度と生存能を調べる
ための他の多くの検査に供することができる。例えば、光走査型Ｘ線回折分析や
透過型電子顕微鏡検査が角膜の形態を調べるために使用できる；治療後の角膜細
胞の生存能を調べるには組織培養を調製する；治療後のコラーゲン及び角膜の他
の構造成分から生化学試験が実施できる。
【００６１】 提供された眼球及び角膜についての上記のような検査を用いて、特定の酵素又
は薬剤が角膜の透明性を損なわず、角膜細胞の生存能を低下させず、あるいは角
膜の構造的完全性を損傷しないことを確認することができる。しかし、実験動物
の角膜での酵素又は薬剤の使用を試験することも、候補物質が、ドナーの眼で試
験したときには発見されなかった生存哺乳類における不測の作用を有していない
ことを確認するために望ましい。特定の酵素又は薬剤の作用を調べるために、被
験用量を製薬上許容される担体の溶液として、動物の角膜にその薬剤が送達され
るように被験動物、この場合には哺乳類に点眼する。
【００６２】 動物の角膜に薬剤を点眼したあと、動物の角膜を次の検査に供することができ
る：角膜、前眼房及び虹彩の清澄性を調べるためのスリットランプ検査；角膜の
厚さを測定するための厚度計検査；角膜の表面の局所解剖学的変化を評価するた
めのコンピュータ支援角膜局所解剖学検査；角膜の弾性の測定；眼内圧を測定す
る眼圧測定法；視神経と網膜を評価するための眼底検査；中心角膜曲率を測定す
るための角膜曲率測定法；屈折障害を測定するための検影法；角膜上皮への損傷
を同定するためのフルオレセイン又はローズベンガルによる染色法；及び倒像眼
底検査。これらの検査を通して測定した数値を酵素又は薬剤の点眼前に測定した
数値、ならびに動物の処置していない眼に関して測定した数値と比較することが
できる。
【００６３】 さらに、試験動物の処置した角膜を、処置後の角膜の強度と生存能を調べるた
めの他の多くの検査に供することができる。例えば、光走査透過型電子顕微鏡検
査が角膜の形態を調べるために使用できる；処置後の角膜細胞の生存能を調べる
には組織培養を調製する；処置後のコラーゲン及び角膜の他の構造成分から生化
学試験が実施できる。
【００６４】 ここに開示されていない他の角膜硬化酵素及び薬剤、ならびにそのような既知
及び未知の酵素及び薬剤の適切な用量は、酵素及び酵素の用量の決定に関して上
述したように決定することができる。
【００６５】 本発明のもうひとつの実施形態では、最初に角膜軟化剤を上述したように複数
のドナー眼球あるいは実験動物の角膜に点眼する。角膜軟化剤は種々の酵素及び
薬剤、例えばプロテアーセやプロテオグリカン分解酵素、好都合にはヒアルロニ
ダーゼを含む。実験動物を使用する場合には、ひとたび角膜が軟化し始めたら、
酵素又は薬剤の用量が角膜を硬化させうる又は角膜に毒性作用を及ぼしうるかど
うかを調べるため、硬化及び毒性作用を試験する酵素又は薬剤の被験用量で実験
動物の一方の角膜を処置する。他方の眼は対照としてそのままにしておく。ドナ
ー眼球を使用するときには、一方の眼を対照として未処置のまま残しておくかぎ
り、複数の角膜を試験することができる。次に処置した角膜を一定用量の被験酵
素又は薬剤に関して試験することができる。被験角膜への被験酵素及び薬剤の有
効性の有効な比較を行うことができるように、対照角膜と被験角膜をほぼ同じ長
さの期間処置すべきである。
【００６６】 期間後、実験酵素又は薬剤によって誘導される角膜硬化及び毒性の程度を調べ
ることに関して上述した手順を用いて、あらかじめ軟化した角膜における硬度又
は硬化の程度ならびに毒性を比較する。処置した角膜が対照よりも硬くなってい
れば、候補物質の被験用量が角膜硬化を誘導するのに有効であると判定でき、ま
たもし処置角膜と対照が同程度であれば、候補物質の被験用量は角膜への損傷を
引き起こさず、安全であると結論できる。至適用量もこの方法を用いて確立でき
る。
【００６７】 本発明はさらに、個々の成分からの角膜硬化剤及び軟化剤の調製と使用のため
のキットを提供する。キットは硬化剤を保持する第一容器と軟化剤を保持する第
二容器を含む。さらにキットは、薬剤を個々に製薬上許容される担体と組み合わ
せることによって使用薬剤を調製するための指示を含む。
【００６８】 キットは本発明の方法を実施するために必要な種々の異なる試薬を含みうる。
例えば、キットは、当業者が被験者の角膜を再形成するために使用する角膜再形
成レンズを含みうる。さらにキットは、注射器と針、点眼瓶やその他の必要装置
のような本発明の有効成分を点眼するための様々な手段を含むことができ、かか
る装置は当業者に周知である。
【００６９】 ＩＩＩ．角膜硬化剤の投与方法 上記した角膜硬化のための酵素と薬剤は当該分野で知られている如何なる方法
で投与してもよい。例えば１つの実施形態において、酵素または薬剤を角膜近傍
の眼に直接注射する。本実施形態においては、含有する酵素または薬剤の有効性
を変化させないような製薬上許容しうる担体中で酵素または薬剤を混合する。
【００７０】 本発明の別の実施形態においては、角膜硬化酵素および薬剤を点眼薬の形態で
局所適用により治療対象の眼に投与する。治療対象の角膜に対して所望濃度の酵
素または薬剤が投与されるのに十分な液滴数を投与する。点眼投与法は注射と比
較して患者の角膜の不快感が少ないことから、注射による投与よりも優れている
。
【００７１】 更に別の実施形態においては、眼を通過して角膜に至る拡散を促進する別の手
段を用いる。このような手段としては例えば活性な酵素または薬剤を供給するリ
ポソームの使用が包含される。酵素または薬剤はリポソーム内に封入され、これ
は角膜上皮の脂溶性の膜を通過することができ、そして角膜実質に至る。拡散を
促進する別の手段としては、イオントフォレシスとして知られている酵素や薬剤
の通過に対して眼の外膜の透過性をより高める電流の使用が挙げられる。本方法
を使用することにより、塩溶液を通過する電流が薬剤を荷電粒子として眼内まで
通過到達させるのである。
【００７２】 本発明の化合物の角膜を貫通する能力を増強させる化合物も考慮された。治療
対象となる哺乳類の眼への本発明の活性薬剤の投与を行うための担体として使用
されるものには種々の組成物が包含される。物質を例示すると、酸性化剤、エア
ロゾル高圧ガス、空気分散剤、アルコール変性剤、アルカリ化剤、抗ケーキング
剤、消泡剤、抗微生物保存料、抗酸化剤、緩衝剤、カプセル潤滑剤、キレート剤
、コーティング剤、着色料，複合体形成剤、乾燥剤、乳化剤および／または可溶
化剤、濾過促進剤、フレーバーおよび香料、滑沢剤および／または抗ケーキング
剤、湿潤剤、軟膏基剤、可塑剤、重合体膜、溶媒、吸着剤、吸収剤、二酸化炭素
、硬化剤、座剤基剤、懸濁剤および／または増粘剤、甘味料、錠剤結着剤、錠剤
および／またはカプセル希釈剤、錠剤崩壊剤、錠剤および／またはカプセル潤滑
剤、浸透圧調節剤、溶媒、増粘剤、撥水剤、湿潤および／または可溶化剤が挙げ
られる。グリセロール脱水物を使用する１つの実施形態においては、２価のカチ
オンキレート剤エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）およびｐＨ８．０〜８．５
のリン酸塩緩衝食塩水が有効である。
【００７３】 別の実施形態においては、除放性担体を使用する。除放性担体は角膜と機能的
に結合した状態で本発明の活性成分を維持する作用を有する組成物である。除放
性技術による化合物および組成物は当該分野でよく知られている（Ｃｏｎｔｒｏ
ｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，第２版、Ｊｏｓｅｐｈ Ｒ．Ｒｏｂｉ
ｎｓｏｎ＆Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｈ．Ｌ Ｌｅｅ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，
Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７参照）。治療すべき角膜と結合して活性
成分を保持することにより、除放性担体は本発明の活性成分の薬効を増大させる
作用を有する。この薬効の増加は除放性担体を用いない場合に可能である濃度よ
りも高濃度まで、治療角膜に対する本発明の活性成分の局所濃度を挙げる作用を
有する除放性担体に起因するものである。
【００７４】 本発明と共に使用する除放性担体は本発明の活性薬剤を角膜の近傍に局在化さ
せ、角膜や本発明の薬剤の活性に対して何ら悪影響を与えない。好ましい実施形
態において、除放性担体は水溶性である。適当な除放性担体の例としてはメチル
セルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび
カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロースエーテル類が挙げら
れる。セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートのようなセルロースエステル類；メタクリル酸メチルメタノール
クリレート重合体およびメタクリル酸エチルアクリレート共重合体のようなアク
リル酸，アクリル酸エステル、メタクリル酸およびメタクリル酸エステル少なく
とも１種から誘導された重合体もまた本発明で使用することを意図する。本発明
で使用することを意図する他の重合体としては、メチルビニルエーテルおよび無
水マレイン酸から誘導された重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール等、並びに上記化合物の混合物が挙げられる。
【００７５】 これらの化合物を使用する際の濃度は当業者の知るとおりである。１つの実施
形態においては、重合体の濃度は約０．００１％〜約５．０％である。別の実施
形態においては、濃度は約０．１％〜約１．０％である。角膜硬化剤グリセルア
ルデヒドを含有する除放性製剤の１例は、グリセルアルデヒド３％、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム０．５％を含有し、総容１００ミリリットルとする
。
【００７６】 本発明の別の実施形態においては、角膜硬化酵素および薬剤はコンタクトレン
ズを使用して角膜に投与する。以下により詳細に記述する通り、本発明の方法は
問題のある最初の構造の角膜への剛性のコンタクトレンズの適用を包含し、これ
により、所望の第２の構造に角膜を再形成する。本発明の１つの実施形態におい
ては、本発明はコンタクトレンズの装着と角膜硬化酵素または薬剤の投与を同時
に行う。本発明の別の実施形態においては、コンタクトレンズの装着と角膜硬化
酵素または薬剤の投与を逐次的に行う。
【００７７】 本発明の１つの実施形態の例として、角膜硬化剤の角膜硬化量を剛性のコンタ
クトレンズ、好ましくはガス透過性のものの内部のチャンバーに充填する。ある
いは、酵素または薬剤を含有する溶液中にソフトレンズを浸積することにより酵
素または薬剤を取りこむことの可能なソフトレンズに酵素または薬剤を充填また
は含浸することができる。酵素または薬剤はまたソフトレンズまたは剛性レンズ
の複合物に充填することもできる。
【００７８】 角膜硬化酵素または薬剤を投与するためのコンタクトレンズの以下の実施形態
の全てにおいて、酵素または薬剤は、それがレンズ内のチャンバーまたはレンズ
材料（酵素または薬剤がソフトレンズ内に含浸されている場合）から拡散する（
放出される）際に投与される。異なる屈折条件およびコンタクトレンズの送達担
体に対する用量は、当業者の知る通常の実験を通じて旨適化することができる。
【００７９】 本発明のコンタクトレンズを使用する化合物の投与の１つの方法によれば、角
膜硬化酵素または薬剤は剛性のコンタクトレンズを通して目に適用することがで
きる。これらのレンズは知られたフッ化ケイ素アクリレートのレンズ材料から製
造することができ、ガス透過性である。レンズには角膜硬化酵素または薬剤を貯
留しておくための内部チャンバーが配設されている。チャンバーは好ましくはレ
ンズの前面と背面との間にレンズ全体を包囲する放射状に対称な空間を有する。
【００８０】 本目的のための剛性のレンズはコンタクトレンズボタンから背部および前部の
要素を旋盤加工するか、成形するか、または、研磨して、これを当該分野で知ら
れている結合方法または接着剤を用いて加工中に相互に固定することによりユニ
タリーレンズを形成することにより簡便に作成することができる。チャンバーは
最終レンズ加工の前に環状の凹部を旋盤加工してレンズの背部分の凸面とするこ
とにより形成することができる。如何なる大きさのものも本発明に従って実施で
きるが、好ましいレンズは約１．０ｍｍ〜約１．５ｍｍの幅および約０．０５ｍ
ｍ〜約０．１０ｍｍの深さを有する環状のチャンバーを有する。
【００８１】 複数の顕微鏡的孔部がレンズの背面に設けられることによりチャンバーと眼と
の間の液体の連絡を確保し、これにより角膜硬化酵素または薬剤の角膜への経時
的（ｔｉｍｅｄ）放出を促進する。これらの孔部は機械的な、またはレーザーに
よる開孔操作または成形により設けてよく、その後、レンズの前部と背部を組合
せる。１つの実施形態においては孔部はマイクロカーボンドリルビットを有する
機械的ドリルを用いて開孔する。
【００８２】 眼瞼の送液動作と自然の流涙とが組み合わさって微小な孔部を介した角膜硬化
酵素または薬剤の放出を支援する。好ましくは孔部はマイクロカーボンビットを
用いた機械的開孔作業により形成し、その大きさは直径約０．００２ｍｍ〜約０
．０１０ｍｍ、好ましくは約０．００５ｍｍである。当業者の知るとおり、孔部
の数および直径を変化させることにより経時的放出特性を調節することができる
。しかしながら一般的には上記した直径の範囲では約３〜約１０個の孔部を用い
ることを意図する。
【００８３】 １つの実施形態においては、レンズの背部は約０．１２ｍｍの中心厚みを有し
、環状の凹部は約０．０７５ｍｍの深さまで旋盤加工される。各々約０．００５
ｍｍの直径を有する多くの孔部はチャンバー底部を貫通して開孔され、チャンバ
ーの周辺を包囲しながら等距離に隔たっており、レンズの背面との連絡を与えて
いる。レンズ内の孔部の数は、チャンバーからの角膜硬化酵素または薬剤の所望
の投薬速度に応じて変化する。
【００８４】 中心厚み約０．１２ｍｍのレンズの前部を背部に固定し、環状の凹部を格納し
てチャンバーを形成し、これにより全体の中心厚み約０．２４ｍｍのレンズを形
成する。接着は３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）から販売されてい
るＣｏｎｃｉｓｅエナメル接着薬液系のような接着剤を少量塗布することにより
行うことができる。コンタクトレンズの背部と前部を結合させるための他の手段
は当業者の知るとおりである。
【００８５】 レンズの曲率の背面の半径は、眼を正視とするために必要な形状に前面の角膜
の曲率を再成形するように選択する（非支援の矯正は行わない）。本発明のコン
タクトレンズの背面および前面の形態は従来の角膜矯正術分野のフィッティング
処置で用いられているものと同様である。一般的に、レンズの凸面前面は全平面
に沿って曲率の実質的に均一の半径と近似しており、非球型、テンティキュラー
（ｔｅｎｔｉｃｕｌａｒ）型、球型または患者のフィッティングの必要性に適合
するために必要な他のどのような形状からも変化することができる。レンズの凹
面背面は幾つかの個別の区域に分かれており、その各々が固有の曲率を有する。
例えば、背面中央基部の曲線はレンズの中心に対して放射状に対称的に配置して
よい。中間部の背面の曲率は背面の中央基部の曲線の放射状外部辺縁に沿って環
状に配置してよい。中間背面曲率の放射状に外側に向いた面に隣接して第３の周
辺背面曲率を設けてよい。即ち、レンズは３つの異なる区域、即ち、中央の光学
的区域、中間区域および周辺区域を有すると考えられる。好ましくは、本発明に
よれば、環状のチャンバーは中間区域内に配置してよい 本発明の別の態様において、積層された２つの膜よりなるコンタクトレンズが
提供される。本発明のコンタクトレンズのこの好都合な設計により、角膜硬化酵
素または薬剤を貯留するためのより広いチャンバーを創生することができる。
【００８６】 本コンタクトレンズにおいては、コンタクトレンズの前部が前面および背面を
有するように製造してよい。コンタクトレンズの背部もまた前面および背面を有
するように製造してよい。前部の背面の外部の周長は背部の前面の外部の周長と
同様の曲率半径を有するように設計してよい。このようにすることにより、前部
の背面と背部の前面を積層した場合に、前部と背部の外部の周長間が密着される
。
【００８７】 しかしながら、前部の中央部においては、背面は背部の中央部の前面よりも急
激な曲面の半径を有する。この急激な曲面の半径のため、前部と背部を積層した
場合、コンタクトレンズの前部の中央部と背部の中央部との間にチャンバーが形
成される。当業者の知るとおり、チャンバーの容量は中央部の背面と中央部の前
面の曲率半径を変えることにより調節することができる。
【００８８】 製造前に本設計のコンタクトレンズの背部の中央に１つ以上の孔部を形成して
よい。この孔部はマイクロカーボンビットを用いた機械的開孔によるか、アルゴ
ンレーザーのようなレーザーを用いて形成してよく、約０．００２ｍｍ〜約０．
０１０ｍｍ好ましくは約０．００５ｍｍの直径を有する。当業者の知るとおり、
孔部の数および直径を変化させることにより経時的放出特性を調節することがで
きる。即ちある用量の角膜硬化酵素または薬剤がチャンバーから供給される速度
はレンズの背部の中央に存在する孔部の大きさと数により主に制御される。しか
しながら一般的には上記した直径の範囲では約３〜約１０個の孔部を用いること
を意図する。これらの孔部はコンタクトレンズの背部の中央周囲に散在し、これ
により、チャンバーとレンズを装着している患者の眼球表面との間の連絡を確保
する。
【００８９】 本レンズの好ましい実施形態においては、レンズの背部は約．１２５ｍｍの中
心厚みを有する。レンズの前部は約．１２５ｍｍの中心厚みを有する。全部と背
部を統合すると、約０．２４ｍｍの全体の中央厚みを有するレンズが創生される
。より急速に角膜の形状を変化させることが望まれる場合は、所望の形態に適合
するように角膜に対してより大きい圧力を与えるより厚いレンズを使用できる。
接着は３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）から販売されているＣｏｎ
ｃｉｓｅエナメル接着薬液系のような接着剤を十分な量塗布することにより行う
ことができる。当業者の知る他の接着方法も用いることができる。
【００９０】 本発明の別の実施形態の場合と同様、レンズの背部の背面の凹面の曲率半径は
角膜の曲率を変化させ屈折障害を低減するために必要な所望の形状に前角膜曲面
が再形成されるように選択する。即ち、本発明の本特徴のコンタクトレンズの背
面および前面の形態は、前述の通り、また、当業者の知るとおり、従来の角膜矯
正術分野のフィッティング処置で用いられているものと同様である。
【００９１】 本発明の本実施形態のレンズはフッ化ケイ素アクリレートのレンズ材料から製
造することができる。このような剛性レンズはコンタクトレンズボタンから背部
および前部の要素を旋盤加工するか、成形するか、または、研磨することにより
作成する。前部および背部の要素が製造された後、これらを当該分野で知られて
いる接着方法、接着剤または他の方法を用いて相互に固定することによりユニタ
リーレンズを形成する。例えば、エナメル接着薬液系を用いて前部および背部の
コンタクトレンズ部分を統合することができる。このような薬液系の１例はは３
Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）から販売されているＣｏｎｃｉｓｅ
エナメル接着薬液系である。
【００９２】 本発明の態様のコンタクトレンズの別の実施形態においては、レンズの中央部
のチャンバーではなく周辺チャンバーを有するレンズが提供される。本実施形態
においてはレンズは相互に積層される前部および背部よりなる。本実施形態にお
いてはチャンバーはレンズの中間部に配設される。
【００９３】 別の実施形態においてはチャンバーはレンズの前部の背面の残りの部分で見と
められるものよりもより急激な曲面の半径を有するようなレンズの前部の背面の
領域を配設することによりレンズの中間部に形成してよい。チャンバーを有する
コンタクトレンズの前述した実施形態の場合と同様、レンズが含有し、これによ
り治療対象にとよされる角膜硬化酵素または薬剤の容量は概ね、レンズの中間部
におけるレンズの内部の背面の曲率半径により、並びに、レンズの中間部におけ
るレンズの背部の前面の曲率半径により決定される。
【００９４】 レンズの背部にはまた、レンズの中間部におけるレンズの背部を貫通する孔部
が配設されている。これらの孔部はチャンバー内容物のチャンバーから治療対象
の眼への輸送を可能にする。孔部の数と大きさは角膜効果酵素または薬剤を眼に
送達する速度により概ね決定される。
【００９５】 チャンバーを有するコンタクトレンズの実施形態はレンズの前部と背部を積層
することにより形成されるものとして以上記載してきたが、当業者の知るとおり
前記したチャンバーを形成するための他の方法も使用可能である。
【００９６】 上記した酵素角膜矯正レンズは日中および／または夜間に装着する。角膜は一
般的に数時間ないしは数日間で再形成される。再形成過程は従来の方法でモニタ
リングできる。
【００９７】 本発明のレンズは近視、乱視および遠視の矯正のために使用することができる
。
【００９８】 本発明の別の送達方法によれば、ソフトレンズバンデージまたはシールドにあ
る用量の角膜硬化剤または薬剤を含浸または充填する。次にソフトレンズを角膜
に適切にフィットさせ、数時間装着することにより酵素または薬剤を角膜に放出
させる。酵素または薬剤が角膜を十分硬化させた後に、ソフトレンズを溶解させ
るか除去する。
【００９９】 本方法を使用するためのソフトレンズの１つの種類は、酵素または薬剤を含有
する溶液を比較的大量に取りこみ、これを徐々に放出する傾向を有するコラーゲ
ン材料である。材料は高度に精製されたウシ由来コラーゲンであってよい。直径
は約１３．５ｍｍ〜約１６ｍｍである。基部曲線は好ましくは約８．０ｍｍ〜約
９．５ｍｍである。ＤＫ（材料の酸素透過性の尺度）は約５０であり、Ｈ２Ｏ水
和率は約８３％であることが必要である。
【０１００】 本発明の本態様の実施のために特に適していることがわかっている１つのレン
ズはＣｈｉｒｏｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌ
ｉｆｏｒｎｉａより入手可能なＭｅｄｉｌｅｎｓ角膜シールドである。Ｍｅｄｉ
ｌｅｎｓ角膜シールドはウシ組織を加工して作成された透明で柔軟性のある薄膜
である。本組織はヒトの眼のコラーゲン分子と極めて似たコラーゲンを高い比率
で含有している。
【０１０１】 Ｍｅｄｉｌｅｎｓ角膜シールドは眼球表面を保護して潤滑性を付与し、約２４
時間以内に徐々に溶解するとされている。レンズの乾燥重量は約５．５ｍｇであ
り、薬剤または酵素を含有する溶液を充填した後の湿潤重量は約３４ｍｇである
。充填は室温で約６０分間、前述したとおり、溶液にレンズをを浸積することに
より行う。レンズの取り込み量は約２８．５ｍｇであると測定されており、レン
ズの水和率は約８４％である。容量の点ではレンズの取り込み量は約２００−３
００Ｌである。
【０１０２】 ある種のソフトレンズは酵素または薬剤を含有する溶液の取り込み量が少なく
、放出がより急速である傾向を有する。このような材料の例としてはＪｏｈｎｓ
ｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｖｉｓｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）およびＷｅｓｌｅｙ Ｊｅｓｓｅｎ（ＤｅｓＰｌ
ａｉｎｅｓ，ＩＬ）よりＡｃｕｃｕｅＴＭとして入手可能なｅｔａｆｌｉｃｏｎ Ａおよびｐｈｅｍｆｉｌｃｏｎ Ａのような一般的な親水性ソフトレンズ材料
である。これらのレンズは使い捨てであるか、長時間装着性である。約５８％〜
約７０％のＨ２Ｏ含有量を有するレンズが本方法において有用であることがわか
っている。
【０１０３】 角膜への角膜硬化酵素または薬剤のソフトレンズまたは他の送達担体による放
出と同時または逐次的に、硬質コンタクトレンズは角膜にフィットする。硬質コ
ンタクトレンズは急速に治療角膜を再形成する。正視とするために必要な曲率に
前角膜を再形成するような背部半径を有するコンタクトレンズを使用する。形成
過程は数時間ないしは数日間を要する。
【０１０４】 １つの実施形態において、硬質のコンタクトレンズはそのソフトコンタクトレ
ンズが患者の眼上にある間は角膜硬化酵素または薬剤の充填されたソフトコンタ
クトレンズの中央部に渡ってフィットさせる。眼内圧のために治療角膜はより急
激な曲面となり易い。このことは遠視の場合には望ましいが、近視や他の症状を
治療する場合には抑制しなければならない。遠視を治療する場合であっても、角
膜の曲面の深度増大は制御しなければならない。従って、角膜を再形成するため
に眼に直接硬質のレンズをフィットさせる時間よりも前に角膜の形状の変化を制
御するために、酵素または薬剤を送達するソフトレンズ上に硬質のコンタクトレ
ンズを置くことが望ましい。
【０１０５】 別の実施形態においては、角膜に角膜硬化酵素または薬剤を供給するソフトコ
ンタクトレンズの中央部に硬質のレンズを溶接してよい。この方法では、ソフト
レンズ上の硬質レンズの不適切なフィッティングによる誤差発生を回避できる。
【０１０６】 本発明の更に別の実施形態においては、Ｐｉｌｋｉｎｇｔｏｎ Ｂａｒｎｅｓ Ｈｉｎｄ（Ｓｔ．Ｈｅｌｅｎｓ，ＵＫ）の販売するＳｏｆｔｐｅｒｍレンズの
ようなサターン型コンタクトレンズを使用してよい。この種のレンズは硬質の中
央部とソフトレンズの周辺スカート部を有するレンズよりなる。硬質の、好まし
くは気体透過性の中央部は酵素や薬剤は含有せず、一方ソフトレンズの周辺スカ
ート部は角膜酵素または薬剤を含有する溶液に浸積してよい。
【０１０７】 サターン型レンズの周辺スカート部はＷｅｓｌｅｙ Ｊｅｓｓｅｎ（Ｄｅｓ
Ｐｌａｉｎｅｓ，ＩＬ）より入手可能なシネジコン（Ｓｙｎｅｒｇｉｃｏｎ）Ａ
共重合体から製造してよい。硬質の非親水性の中央部は典型的には直径約５．５
ｍｍ〜６．５ｍｍであり、僅か約０．２％のＨ２Ｏ吸収を有する。外周は中央部
の外周に沿って包囲するように伸びる軟質の親水性のスカート部に重合しており
、約３．０〜４．０ｍｍの幅と約２５％のＨ２Ｏ吸収を有する。このサターン型
レンズの基部曲線は約７．２ｍｍ〜８．２ｍｍである。
【０１０８】 サターン型レンズが装着されると、角膜硬化酵素または薬剤は軟質の周辺スカ
ート部から角膜へ向けて放出され、数時間で角膜を変化させる。サターン型レン
ズの硬質の中央部は迅速に角膜再整形を開始する。硬質の中央部は前述した通り
正視に必要な曲率に前角膜を再整形する背部曲率を有する。角膜は数時間ないし
は数日間で再整形される。ソフトレンズのスカート部は角膜矯正過程を支援し、
リテーナーレンズ装着を助長するような付加的な快適さとより少ない端縁感を与
える。
【０１０９】 角膜硬化酵素または薬剤は数日間で角膜から消失するが、その間に角膜は新し
い形状を獲得する。サターン型のレンズまたは別の硬質のリテーナーは好ましく
は、更に数日間装着し、新しい角膜形状を安定化させる。その後レンズを除去す
る。
【０１１０】 「溶融ソフトレンズ」コンタクトレンズシステムは、角膜に角膜硬化酵素また
は薬剤を放出すると同時に、それを再形成するために使用することもできる。本
発明の本実施形態においては、ソフトレンズ型の材料の環状のリング部を硬質の
気体透過性のコンタクトレンズの内部の中間曲面と周囲の曲面に溶接する。得ら
れた溶接（ソフト）レンズを酵素または薬剤に浸積し、薬品をソフトレンズ部分
に貯留する。その後薬品は角膜内に経時的に放出され、これが変形する。
【０１１１】 硬質の好ましくはガス透過性の中央部は、屈折障害を矯正する形状，好ましく
は目を正視とする形状に前角膜曲面を再形成するような背部中央曲率を有する。
硬質のコンタクトレンズの中央部は好ましくは約６０〜９２Ｄｋのフッ化ケイ素
アクリレート材料である。直径は約７．５ｍｍ〜１０．５ｍｍであり、硬質レン
ズの基部曲線は約７．０ｍｍ〜９．０ｍｍである。「溶接搭載」ソフトレンズ部
はｓｔａｆｉｌｃｏｎ Ａまたはｐｈｅｍｆｉｌｃｏｎ Ａのような親水性のソ
フトレンズ材料である。環状リング部の硬質コンタクトレンズへの結合は接着剤
法により行う。ソフト環状リング部の幅は各側約．７５〜１．５ｍｍである。 Ａ．一般的操作法 本発明は患者の角膜を視力障害のある最初の形勢から所望の視力障害のない第
２の形勢に変化させるための角膜硬化剤の使用を意図している。酵素角膜矯正コ
ンタクトレンズは角膜の表面に適切にフィットしなければならない。角膜硬化剤
を適用した場合、角膜は硬化して適切な角膜の形状に固定される。
【０１１２】 本発明により提供される酵素角膜矯正術は角膜軟化剤の使用も包含する。角膜
軟化剤は患者の角膜の形状を変化させる作用を有する。酵素角膜矯正コンタクト
レンズは正しくフィットさせなければならない。角膜硬化剤を適用した場合、角
膜は硬化して適切な角膜形状を獲得する。
【０１１３】 角膜硬化後、矯正用レンズを除去し、患者の角膜に所望の変化後の形態を保持
させる。伝統的な角膜矯正法とは異なり、本発明は視力障害のある最初の状態に
角膜が完全に回帰してしまうことを防止または阻止するためのリテーナーレンズ
の使用を必要としない。本発明の治療の過程はまた、他の酵素角膜矯正法と比較
して短期である。本発明の治療過程は、角膜硬化剤の使用により角膜軟化剤が作
用するのを待つ必要が無くなるため、短期となるのである。治療時間の短縮は、
患者の関与度を最小限にできるため、治療成功率を高める。 Ｂ．硬質コンタクトレンズの設計 酵素角膜矯正術のために設計された硬質コンタクトレンズの１つの好ましい実
施形態は、Ｐａｒａｇｏｎ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｒｅａｄｉｎ
ｇ，ＰＡ）より入手可能なフッ化ケイ素アクリレート材料（メチルメタクリレー
トジフルオロイタコネートシロキサニル共重合体）より作成されたレンズを有す
る。この材料ＤＫ６０・ＤＫ１５１ｘ１０−１１の高い酸素透過性により必要に
応じてレンズ装着時の睡眠を可能にする。レンズはまた優れた湿潤性を有してい
る。
【０１１４】 １つの好ましいレンズの設計においては、好ましいレンズは逆の幾何学的外形
を有する。設計には複数の曲面が含まれ、それらは酵素角膜矯正処置中に角膜の
形状を変化させるために使用されるレンズの幾何学的特徴を有する。１つの実施
形態においては、レンズはレンズの幾何学的特徴を有する４つの曲線を含んでい
る。別の実施形態においては、逆の幾何学的特徴を有するレンズが基部曲線より
も急峻な２つの曲線を有する。これらのレンズの形状と設計により、適用数時間
ないしは数日間内に視覚障害のある最初の形勢から視力障害のない第２の形勢に
患者の角膜を再形成するという所望の効果を与える。
【０１１５】 図１は近視治療において用いるための酵素角膜矯正用硬質ガス透過性レンズ１
０の平面図である。レンズの形状は矯正すべき角膜の変形度により決定される。
従って、本発明のレンズは種々の角膜の異型を矯正するための形状を有する。
【０１１６】 本発明のレンズは角膜の形状を所望の形態に変化させるために水力学の原理お
よびプッシュプル系を用いている。図１に示す実施形態においては、平坦な基部
曲線１２は角膜中央部を押して有意に減少または増加した半径にまで圧迫する。
角膜中央部は同時に引かれるか、あるいは再分散されて急峻な曲率域１４となる
。中心化曲線域１６はレンズを中心化させ、平坦辺縁曲線および急峻曲線により
与えられる力に応答した角膜の流動を制限する。平坦辺縁曲線１８は眼球表面の
涙液の交換とレンズの移動を可能にする。
【０１１７】 酵素角膜矯正術のために設計された硬質コンタクトレンズの１つの好ましい実
施形態は、Ｐａｒａｇｏｎ Ｏｐｔｉｃａｌより入手可能なフッ化ケイ素アクリ
レート材料（メチルメタクリレートジフルオロイタコネートシロキサニル共重合
体）より作成されたレンズを有する。この材料の高い酸素透過性により必要に応
じてレンズ装着時の睡眠を可能にする。レンズはまた低い濡れ角度で優れた湿潤
性を有している。
【０１１８】 平坦基部曲線域１２（図１）は眼の屈折障害を矯正し、裸眼の視力を改善する
。一般的に平坦基部曲線（光学的領域）１２の直径は約６．０ｍｍ〜７．０ｍｍ
であり、基部曲線とミリメートル単位で合致している。急峻曲線域１４は平坦基
部曲線域１２の外部にあり、約０．６ｍｍ〜０．８ｍｍの幅を有する。急峻曲線
域１４の曲率半径は屈折障害に応じてレンズの基部の曲線よりも５〜１０ジオプ
ター急峻であってよい。一般的に、基部の曲率（ＢＣ）と最平坦の中央角膜の曲
率（Ｋ）の最初の形態における比（ＢＣ／Ｋ比）にファクター２をかけることに
より、急峻域の曲率半径が決まる。例えばレンズの基部曲線は中央の角膜の曲率
よりも４ジオプターだけより平坦（ＢＣ／Ｋ比−４Ｆ）にフィットする。より急
峻な領域の半径はレンズのＢＣよりも−（ＢＣ／Ｋ）＊２または８ジオプター急
峻である。中心化曲線域１６は急峻曲線域１４に直接隣接して存在し、この領域
は約０．８〜１．０ｍｍである。一般的に、中心化曲線域１６の曲率は基部曲線
域１２の曲率＋２〜３ジオプターに等しい。辺縁曲線域１８はレンズの基部曲線
１２よりも平坦である。辺縁曲線域１８の幅は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。
辺縁曲線域１８は瞬きの間の涙液の循環と酸素の交換を可能にする。
【０１１９】 レンズの総直径は辺縁曲線に対する基部曲線直径＋急峻域＋中心化域により決
まる。レンズの直径は約１０ｍｍ〜１３ｍｍである。
【０１２０】 レンズの倍率は患者の屈折障害とレンズ基部曲線の中央角膜曲率との関係に基
づく。一般的にレンズの厚みは倍率０では０．２４ｍｍであり、マイナス補正の
各ジオプターに付き０．１ｍｍを差し引き、プラスの場合は各ジオプターに付き
０．２ｍｍを加算する。平坦基部曲線域１２の凹面背部曲率は好ましくは、視覚
障害のある最初の形態から視覚障害のない第２の形態に角膜を再形成するべく計
算し、これにより、角膜をこの曲率に整形した時点で目が正視となるようにする
。平坦基部曲線域１２の前方面の曲率はレンズ装着時に患者に屈折障害を与えず
２０／２０の矯正視力を与えるように計算された半径である。硬質コンタクトレ
ンズのパラメーターは全て、当該技術者の知るとおり、屈折障害、角膜の曲率お
よび大きさ、および、フィッテイング様式に応じて変化する。
【０１２１】 遠視の治療において用いるために特に設計された硬質コンタクトレンズの更に
別の実施形態も意図する。このようなコンタクトレンズはフッ化ケイ素アクリレ
ート材料から作成した前述のレンズのように硬質でなければならない。本実施形
態においては、レンズの凹部（背部）は球状または非球状の基部曲線であってよ
い。レンズの中央部は中央部の凹面が正視を与えるような形状となるように形成
する。この中央部は中央角膜曲率より１〜５ジオプター急峻な基部曲線を有する
。周辺の曲線は標準的なコンタクトレンズより遥かに平坦であり、直径はより大
きい。レンズのより急峻な基部曲線は中央の角膜の曲率をより急峻にするように
設計されており、これにより、遠視を低減し、近傍および遠方の裸眼の視力を改
善する。
【０１２２】 別のレンズ設計においては、酵素角膜矯正用の硬質のコンタクトレンズはＰａ
ｒａｇｏｎ Ｏｐｔｉｃａｌより入手可能なフッ化ケイ素アクリレート材料（メ
チルメタクリレートジフルオロイタコネートシロキサニル共重合体）より作成さ
れたレンズを有する。この材料ＤＫ６０・ＤＫ１５１ｘ１０−１１の高い酸素透
過性により必要に応じてレンズ装着時の睡眠を可能にする。レンズはまた低い濡
れ角度で優れた湿潤性を有している。レンズの基部曲線は角膜中央部曲率に応じ
て６．５ｍｍ〜９．０ｍｍに変化する。レンズの総直径は＋１．３ｍｍ〜２．０
ｍｍのミリメートル単位の基部曲線であり、そのレンジは約７．５ｍｍ〜１．５
ｍｍである。
【０１２３】 中央の光学域は透明であり、目の屈折障害を補正して優れた視力を与える。光
学域の直径は６．５ｍｍ〜９．０ｍｍである。中間域は角膜に溶液を放出するた
めの酵素または薬剤用のチャンバーを含んでいる。中間域の幅は．３５ｍｍ〜１
．０ｍｍである。中間域の曲線は屈折障害に応じてレンズの基部曲線より急峻ま
たは平坦であってよい。辺縁曲線はレンズの基部曲線より平坦である。辺縁域の
幅は．３５ｍｍ〜１．０ｍｍである。辺縁曲線は瞬きの間の涙液の循環と酸素の
交換を可能にする。
【０１２４】 レンズの倍率は患者の屈折障害とレンズ基部曲線の中央角膜曲率との関係に基
づく。厚みは倍率０では０．２４ｍｍであり、マイナス補正の各ジオプターに付
き０．１ｍｍを差し引き、プラスの場合は各ジオプターに付き０．２ｍｍを加算
する。光学域（基部曲線）の凹部背面曲率は好ましくは角膜がこの曲率に形成さ
れる場合に眼を正視とするように計算する。近視の場合は、基部曲線は中央の角
膜曲率よりも１〜３ジオプターだけより平坦にフィットする。このことは１〜３
個のレンズを用いて達成できる。光学域の前方面の曲率はレンズ装着時に患者に
屈折障害を与えず２０／２０の矯正視力を与えるように計算された半径である。
最終レンズの屈折倍率はゼロである。硬質コンタクトレンズのパラメーターは全
て、当該技術者の知るとおり、屈折障害、角膜の曲率および大きさ、および、フ
ィッテイング様式に応じて変化する。このレンズ設計はまた未充填のまま使用し
て角膜を再形成してもよい。
【０１２５】 硬質コンタクトレンズの別の実施形態は乱視の治療に用いるように設計されて
いる。乱視の場合、角膜は等しくない曲率（即ち一方の経線ではより平坦な曲率
、そして、反対の経線ではより急峻な曲率）を示す。１つのレンズ設計において
は、非球形の基部曲線および辺縁曲線を用いて角膜をより球形の形状に再形成す
る。レンズは均一な偏心の変化を示し、これはより急峻な経線の曲率を減少させ
る。この特徴は角膜を球形化し、乱視を低減し、裸眼の視力を改善する。
【０１２６】 第２の設計は円環状の基部曲線に基部プリズムを組み込んでおり、レンズのよ
り急峻またはより平坦な曲線を適切な方向に配向させ、これにより角膜の等しく
ない曲率を補正する。本実施形態のレンズは上記と同様の材料で構築してよいが
、６０−９２ＤＫレンズが好ましい。
【０１２７】 硬質コンタクトレンズの更に別の実施形態は遠視の治療において使用するよう
に特に設計されている。このようなコンタクトレンズはフッ化ケイ素アクリレー
ト材料から作成した前述のレンズのように硬質でなければならない。本実施形態
においてはレンズの凹部（背部）は非球状の基部曲線を有する辺縁部とともに形
成する。レンズの中央部は中央部の凹面が正視を与えるような形状となるように
形成する。この中央部はレンズの辺縁部の基部曲線よりも１〜５ジオプター分よ
り急峻な基部曲線を有し、辺縁部よりも１ｍｍ程度までより急峻な曲率半径を有
する。レンズの中央部の基部曲線はまた、角膜に正視を与えないが角膜の基部曲
線を更に急峻化するような角膜の望ましい曲率半径を与えるように設計してもよ
い。
【０１２８】 Ｃ．近視酵素角膜矯正術法 近視は、典型的には、眼の形が伸長し、その結果、網膜の前で平行光線の焦点
化が起こる状態である。近視のジオプター量まで、中心角膜湾曲のものよりも平
らな基底曲線を有する、矯正湾曲をもつ矯正レンズをこの方法に使用する。中間
ゾーンの内半径は、基底曲線より８ジオプターまで急勾配であり得る。より急勾
配の中心角膜湾曲は、より平らな湾曲へと再成形され、より平らな中心傍湾曲は
より急勾配な形へと再成形される。結果は、中心から中心傍へより平らな中心湾
曲をもつ球面角膜をもたらす。これにより近視は除去される。なぜなら、光は網
膜の前ではなく網膜のかなり後ろで屈折され、球面逸脱はより少ないからである
。
【０１２９】 当業者には明らかなように、様々な直径の基底曲線および厚さを有する多くの
他のレンズ設計を、近視の処置に使用できる。該設計に含まれるものは、非球面
基底曲線および球面曲線を有するコンタクトレンズ並びに球面基底曲線および非
球面辺縁曲線を有するものである。
【０１３０】 以下の例は、本発明の酵素角膜矯正術を使用して近視を矯正する方法を示す。
この例において、患者は、２０／３００の裸眼視力（ＵＶＡ）または３ジオプタ
ー近視；４５ジオプターまたは７．５ｍｍの最も平らな中心湾曲；および４０ジ
オプターの中心傍湾曲を示し、角膜は、＋０．３０で正に成形される。患者を本
発明の方法により処置する。
【０１３１】 上記方法を使用して、適切な濃度のグリセルアルデヒドを、本発明に使用する
ために決定する。１つの実施形態において、約０．１％−５．０％の範囲のグリ
セルアルデヒド濃度が、本発明の使用に考えられる。別の実施形態において、約
１％−４％の範囲の濃度がさらに考えられる。最後に、さらに別の実施形態にお
いて、角膜架橋を誘導するために約３％のグリセルアルデヒド溶液の使用が本発
明により考えられる。
【０１３２】 角膜硬化量の角膜硬化剤を患者に投与する。１つのかかる薬剤は、３％グリセ
ルアルデヒド溶液である。３％グリセルアルデヒド溶液は、１．５ｇのグリセル
アルデヒドを５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウムＵＳＰに溶かすことにより、無
菌条件下で調製する。その後、この溶液を滅菌濾過し、分注する。投与経路は、
単一の実質内注射を含み、または被検者の角膜への局所適用からなる。
【０１３３】 実質内注射手段を使用する実施形態において、被検者は、適切な注射技術を使
用した、約２０Ｌの３％グリセルアルデヒド溶液の単回角膜実質内注射を受ける
。例えば、被検者に、０．５％プロパラカイン溶液（ＢａｕｓｃｈおよびＬｏｍ
ｂ、タンパ、フロリダ）などの眼麻酔薬を投与する。注射する眼を、穏やかに突
出させ、シリンジ針を穏やかに上側頭側四分円の角膜実質へと導入する。その後
、硬化剤を、単一ポーラス投与なしとして角膜実質に注射する。注射時に、硬化
剤は、適宜、数分から数日までのしばらくの間、角膜成分と架橋し、角膜を硬化
させる。
【０１３４】 ３％グリセルアルデヒド溶液の適用は、別に、１日１−４回、１−４滴の点眼
により実施し得る。３％グリセルアルデヒド溶液を、処置角膜に滴下して適用し
、使用した方法は、被検者の頭を傾かせて、液滴が隣接構造ではなく角膜に落下
するようにし、上瞼を開け、溶液１滴を被検者の眼に適用し、被検者を瞬かせる
ことを包含する。角膜硬化剤の投与は、１−１００日間、１時間毎または１日毎
に実施し得る。
【０１３５】 硬質ガス透過性コンタクトレンズを、被検者の眼にフィットさせ、角膜再成形
を媒介する。矯正レンズは足場を提供し、この上で、角膜は、所望の第二配置へ
と再成形され得る。処置に使用した矯正レンズの寸法は、当業者に公知の標準的
な診断技術により決定される、被検者の眼の変形により決定する。この例の矯正
レンズは、４２ジオプターまたは８．０ｍｍ（中心湾曲よりも３ジオプター平ら
）の基底曲線を有する。視覚ゾーンの幅は８．０ｍｍである。レンズ倍率は平面
（０）である。レンズのサイズは、９．６ｍｍ（８．０＋１．６ｍｍ）である。
その厚さは０．２０ｍｍである。中間曲線半径は、７．５ｍｍまたは４５ジオプ
ター（ケース曲線よりも３ジオプター急勾配）で、幅は０．５０ｍｍである。辺
縁曲線の半径は１０．０ｍｍであり、幅は０．３０ｍｍである。
【０１３６】 本発明の別の実施形態において、レンズに、１投与量の角膜硬化剤を添加する
。コンタクトレンズを、角膜に適切にフィットさせ、薬剤を、適宜、数分から数
日までの経過をかけて角膜に放出する。酵素は実質に透過し、そこで結合組織層
を硬化させる。処置した角膜は、その前部中心湾曲（４５ジオプター）を、レン
ズの後部基底曲線（４２ジオプター）に再成形する。角膜の新規な前部中心湾曲
は、４２ジオプターになる（その元来の４５ジオプターよりも３ジオプター平ら
）。中心傍の前部角膜（４０ジオプター）は、４２ジオプター＝８．０ｍｍへと
急勾配化する。角膜はここで、球面形を有する。元来の３ジオプターの近視はこ
こで減少して矯正は全くなくなり（平面すなわち正視）、裸眼（自然）視力は、
２０／３００から正常の２０／２０へと改善する。
【０１３７】 処置の前、処置中、および処置後に、患者の眼の健康を監視し得る。監視法は
、当業者により実施される標準的な理学的検査を含む。さらに、スリットランプ
生体顕微鏡を使用して、患者の眼の健康を評価し得る。Ｎｉｋｏｎ ＦＳ−２ス
リットランプなどのスリットランプを患者の検査に使用し得る。かかる検査は、
一滴の１．０％トロピカミド（ＢａｕｓｈおよびＬｏｍｂ、タンパ、フロリダ）
および２．５％フェニレフリン（ＢａｕｓｈおよびＬｏｍｂ、タンパ、フロリダ
）を注入することにより、被検者の眼の散瞳を起こさせる段階を含み得る。散瞳
を起こさせた後、次いで、被検者を、スリットランプの前に配置し、浮腫につい
て検査する。その後、被検者の前眼房を、眼房の深度、房水中の細胞および房水
フレア、およびフィブリンについて検査し得る。各被験者の虹彩を、萎縮、対称
、または癒着について検査し得る。水晶体もまた、細胞破片、被嚢、または水晶
体タンパク質異常の存在について検査し得る。各々の硝子体液もまた、細胞また
は他の異常の存在について検査し得る。最後に、Ｆｌｕｒｅｓｓ（局所的フルオ
レセイン）（Ａｋｏｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｂｉｔａ Ｓｐ
ｒｉｎｇｓ、ロサンゼルス）を注入して、存在し得る任意の上皮欠陥について被
検者を検査し得る。
【０１３８】 この場合、角膜硬化剤の適用は、実質のコラーゲンのアミノ酸残基を架橋する
ように作用し、角膜の強度は増加する。角膜がレンズにより所望の第二コンフォ
メーションに保持される間に角膜硬化が起こるので、硬化した角膜は、所望の第
二配置で硬化する。硬化剤の適用の結果、処置した角膜は、矯正レンズを除去し
ても適切な形を保持する。
【０１３９】 上記の酵素角膜矯正術法の別の実施形態において、角膜軟化量の角膜軟化剤を
、角膜硬化剤の添加前に投与する。例えば、５００国際単位（ＩＵ）のヒアルロ
ニダーゼを、被検者の眼に実質内注射により投与する。ヒアルロニダーゼは、無
菌凍結乾燥製品として製造され、バイアルビンに、各々６，０００Ｕの高度に精
製されたヒアルロニダーゼ（Ｂｉｏｚｙｍｅ、Ｂｌａｅｎａｖｏｎ、英国）を含
むように梱包される。酵素に加えて、製品は、１．２２ｍｇのリン酸二水素カリ
ウム；１．９２ｍｇのリン酸水素二カリウム；および５ｍｇのラクトースを含み
得る。意図する使用の３時間以内に、バイアルを、０．２４ｍｌの０．９％塩化
ナトリウムＵＳＰで再構成し、２０Ｌをシリンジに入れ、所望の５００国際単位
（ＩＵ）を送達する。この方法に使用するに適切なシリンジは、半インチの２０
ゲージ針に装着した０．３ｃｃインシュリンシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋ
ｉｎｓｏｎ、フランクリンレイクス、ニュージャージー）またはその等価物であ
る。注射すると、角膜軟化剤は、適宜、数分から数日間までのしばらくの間、炭
水化物基質を加水分解し、角膜を軟化させ、再成形用を準備する。この時点で、
角膜軟化剤を分散させるか、またはその活性を阻害し、続いて角膜硬化法を、所
望の角膜形を達成するために実施する。
【０１４０】 Ｄ．乱視酵素角膜矯正術法 乱視は、長楕円形の角膜により通常引き起こされる、水晶体系の屈折障害であ
る。この状態において、中心角膜湾曲は一様でなく、網膜上の像の伸長が起こる
。水平および垂直中心経線は、湾曲が異なる。矯正乱視コンタクトレンズは、プ
リズムおよび／または切断を取り込み得る、矯正円環曲線および非球面基底曲線
、中間曲線、および辺縁曲線を使用し得る。最初に平らな眼球の中心経線は再成
形され、急勾配の湾曲をとり、最初に急勾配の湾曲および最初に急勾配の中心経
線は再成形されて、より平らな湾曲をとる。このプロセスは、中心角膜湾曲を球
面形に再成形し、乱視を除去する。
【０１４１】 酵素角膜矯正術を使用して乱視を矯正するために、以下の方法を使用する。本
発明の１つの実施形態において、レンズ用材料は、フルオロ−シリコン−アクリ
レートである。基底曲線（６．０ｍｍ−８．５ｍｍ）は、後円環、前円環、また
は二円環であり得る。最も平らな中心角膜湾曲は、より急勾配の基底湾曲と並ぶ
。より急勾配の中心角膜湾曲は、より平らな基底湾曲と並ぶ。非球面または球面
基底曲線および辺縁曲線もまた使用し得る。レンズ直径は、基底曲線のミリメー
トルが＋１．３−１．８ｍｍである。範囲は、約７．５ｍｍから約１１．５ｍｍ
である。視覚ゾーン直径は、基底曲線のｍｍに等しく、約６．５−約９．５ｍｍ
の範囲である。中間曲線半径の範囲は、基底曲線よりも約１ジオプターから約２
ジオプター平らである。幅は約０．３５−約１．０ｍｍである。辺縁曲線の範囲
は、基底曲線よりも約２−約４ジオプター平らである。幅は約０．３５−１．０
ｍｍである。中間および辺縁曲線は非球面であり得る。プリズムおよび／または
切断は、乱視角膜を再成形するために、適切な位置にレンズを並べるために使用
する。
【０１４２】 レンズの厚さは、レンズ倍率により変化する。０のレンズ倍率＝０．２０ｍｍ
である場合、マイナス倍率の各ジオプターについては０．０１ｍｍを引き、プラ
ス倍率の各ジオプターについては０．０２ｍｍを加える。レンズの倍率は、患者
の屈折障害および基底曲線／角膜湾曲関係に基づき算定する。乱視レンズに、送
達ベヒクルとして角膜硬化剤または酵素を添加し得るか、またはレンズ設計に添
加せずに使用して角膜を再成形し得る。
【０１４３】 Ｅ．遠視酵素角膜矯正術法 遠視は、眼の表面から網膜までの最適下限の短距離により引き起こされる。遠
視を矯正するために、角膜の中心湾曲を、より急勾配の湾曲に再成形しなければ
ならない。かかる眼に入射する光は、より大きな屈折を必要とする。なぜなら、
角膜を通して投影される像は、網膜の後に焦点が合わせられ、網膜の方向へ移動
することが必要であるからである。レンズ基底曲線は、より平らな非球面中間曲
線および辺縁曲線と、中心角膜湾曲よりも急勾配にフィットし得る。レンズ中心
の穴は、中心角膜が急勾配化する空間を奨励および与えるために使用され得る。
別に、上記のコンタクトレンズを使用して遠視を矯正し得る。
【０１４４】 酵素角膜矯正術を使用して遠視を矯正するために、以下の方法を使用する。本
発明の１つの実施形態において、フルオロ−シリコン−アクリレート材料を使用
して矯正レンズを形成する。２．５ｍｍ−４．５ｍｍの範囲の直径の穴を中心に
与える。レンズの基底曲線は中心角膜湾曲よりも急勾配にフィットする。矯正レ
ンズは、矯正湾曲を有し、ここで、基底曲線は、５．５ｍｍ−８．０ｍｍまで変
化し、直径は、基底曲線ミリメートルが＋１．０ｍｍ−１．５ｍｍ（６．５−９
．５ｍｍの範囲）である。レンズの湾曲は、中心角膜よりも急勾配であるので、
より小さい直径を使用する。中間曲線および辺縁曲線は、基底曲線よりも１−３
ジオプター平らな非球面曲線とする。これらの曲線の幅は、０．３５ｍｍ−１．
０ｍｍである。視覚ゾーンは、５．５ｍｍ−８．０ｍｍである。レンズの厚さは
、矯正に必用な倍率に依存する。遠視ではレンズは厚くなる。倍率が平面（０）
で厚さ＝０．２０ｍｍである場合、プラスの各ジオプターについて０．０２を加
える。レンズの倍率は、基底曲線／角膜湾曲関係について調整された患者の屈折
障害に基づき算定する。遠視レンズに、送達ベヒクルとして角膜硬化剤または酵
素を添加し得るか、またはレンズ設計に添加せずに使用して角膜を再成形し得る
。
【０１４５】 Ｖ．酵素角膜矯正術の他の治療使用 角膜を再成形する本法を使用して、屈折障害の矯正以外の治療利点を奏効でき
る。追加の治療利点は、角膜円滑性の改善、角膜不規則性の改善または修復およ
び角膜構造の安定化を含む。
【０１４６】 本発明の１つの意図される使用は、不規則性の修復、および、光屈折矯正角膜
切除術（ＰＲＫ）（その例は、米国特許第５，６９９，８１０号に記載）、層状
（ＬＡＳＩＫ）角膜手術ＬＡＳＩＫ（その例は、米国特許第５，６９７，９４５
号に記載）、放射状角膜切除術（ＲＫ）（その例は、米国特許第５，６１１，８
０５号に記載）、加熱角膜形成術、光熱角膜形成術（その例は、米国特許第５，
７４９，８７１号および第５，７７９，６９６号に記載）、角膜移植手術、およ
び白内障手術を含む様々な角膜手術から生じる屈折障害の改善である。
【０１４７】 例えば、光屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）は、世界中で極めて一般的な方法で
ある。本発明を使用して、手術後角膜の手術再成形を保存および安定化できる。
この実施形態において、ＰＲＫ法を受けた患者を同定し、許容可能な角膜硬化剤
を選択する。安定化コンタクトレンズの適用後、患者に、角膜硬化量の角膜硬化
剤を投与する。コンタクトレンズおよび硬化剤の適用は、手術で再成形された角
膜の安定化を確実にするために、適切な期間、患者の眼に維持する。同処置は、
ＬＡＳＩＫまたはＲＫを受けた患者に適用可能である。
【０１４８】 同様に、本発明はまた、角膜移植手術および白内障手術などの他の角膜法の成
功の機会を高め得る。角膜移植などの手術法の臨床的失敗の最も一般的な理由の
１つは、例えば、さもなければ成功した手術後の、不規則な乱視などの残留屈折
障害の存在である。本法を使用して、疾病、手術、または他の状態の結果として
起こる屈折障害を矯正できる。また、本発明は、より迅速な治癒を促進し、通常
６−１２ヶ月残る、縫合糸の早期除去も可能とする。治癒向上は、手術後の角膜
硬化により促進される。なぜならこの硬化により、縫合の必要がなくなるからで
ある。
【０１４９】 本発明はまた、角膜不規則性を引き起こす多くの角膜病理の処置に効果的であ
り得る。円錐角膜、角膜融解障害、角膜潰瘍、再発性角膜びらん、翼状片などの
角膜の疾病または状態は、本発明の方法を使用して処置可能であり得る。また、
コンタクトレンズ誘発角膜ワープエイジ（ｗａｒｐａｇｅ）、コンタクトレンズ
不耐およびコンタクトレンズ誘導びらんもまた、本発明の角膜硬化剤を使用して
角膜を安定化および硬化することにより対処し得る。
【０１５０】 これらのさらなる臨床利点を奏効するため本発明の前記の方法を使用するため
に、不規則に成形された角膜を有する被検者または角膜操作を受けた被検者を最
初に同定する。かかる同定は、通常、不規則に成形された角膜を有するとして、
または角膜操作を受けたとして個体を診断できる、眼科医または他の当分野の熟
練者により達成される。その後、前記の酵素角膜矯正術法を使用して、個体の角
膜を所望の配置に再成形する。
【０１５１】 以下の実施例は、本発明の実施形態を示す。かかる実施例は、単に例示的なも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５２】 実施例１ 局所眼滴下および角膜基質内注射によって配送されたグリセルアルデヒドの安
全性 本実施例において、Ｄｕｔｃｈ Ｂａｌｔｅｄ ウサギ角膜の角膜軟化酵素ヒ
アルロニダーゼの投与に続くグリセルアルデヒドによる処理の安全性を試験した
。本研究は、５匹の着色Ｄｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄ ウサギを含み、２匹はコン
トロール群、３匹はグリセルアルデヒド処理群である。
【０１５３】 すべてのウサギを以下の技術を用いてベースラインを確立するために、研究初
日に徹底的なスリットランプ試験を行った。ニコンＦＳ−２スリットランプ（Ｎ
ｉｋｏｎ ＦＳ−２ Ｓｌｉｔ Ｌａｍｐ）を試験動物の試験に使用した。試験
したそれぞれの動物に対して、１．０％トロピカミド（Ｂａｕｓｃｈ ａｎｄ
Ｌｏｍｂ，Ｔａｍｐａ，ＦＬ）および２．５％フェニレフリン（Ｂａｕｓｃｈ
ａｎｄ Ｌｏｍｂ，Ｔａｍｐａ，ＦＬ）１滴を滴下することで散瞳を起こさせた
。そして動物をスリットランプの前に配置させた。それぞれの動物の角膜が浮腫
について検査され、浮腫を含む領域が見積もられた。動物の前眼房を、前眼房の
深さ、房水水の細胞およびフレア、フィブリンについて詳細に試験した。それぞ
れの動物の虹彩を、萎縮、対称性、癒着について試験した。レンズを試験し、細
胞破片、被膜あるいはレンズタンパク質の異常が存在するかどうか確認した。次
にそれぞれの動物の硝子体液を、細胞あるいは他の異常の存在について試験した
。最後に、Ｆｌｕｒｅｓｓ（局所フルオレセイン）（Ａｋｏｒｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｂｉｔａ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＬＡ）を試験した動物に滴
下し、上皮欠陥が存在するかどうか確認した。
【０１５４】 以下の記録系を、試験動物の評価に使用した。
【０１５５】 Ａ． 細胞およびフレア（Ｃ／Ｆ） ０ 細胞は観察されなかった。
【０１５６】 トレース スリットビーム領域あたり１から５個の細胞が観察された
。 ＋１ スリットビーム領域あたり５から１０個の細胞が観察された。 ＋２ スリットビーム領域あたり１０から２０個の細胞が観察された。 ＋３ スリットビーム領域あたり２０から５０個の細胞が観察された。 ＋４ スリットビーム領域あたり５０個以上の細胞が観察された。
【０１５７】 Ｂ． 角膜浮腫／ヘイズ ０ 浮腫／ヘイズは観察されなかった。
【０１５８】 トレース かすかな角膜混濁化が見られ、まだ良好な虹彩の細部
を見ることができた。 ＋１ 軽い角膜混濁化が見られ、まだほとんどの虹彩の細部を見ることが
できた。 ＋２ 中程度の角膜混濁化が見られ、大まかな虹彩の細部を見ることがで
きた。 ＋３ 深刻な角膜混濁化が見られ、虹彩は見ることができるが、細部は見
ることができなかった。 ＋４ 完全に角膜が混濁化し、虹彩は見ることができなかった。
【０１５９】 Ｃ． 虹彩癒着 ０ 癒着は見られなかった。 １−１２ 観察される癒着が各時計時間が関与する虹彩の領域約３０°に相当
する時計時間の数で表される。
【０１６０】 Ｄ． レンズ ０ 濁度化（すなわち白内障）、機械的な欠陥（進行手順上の外傷によ
る可能性がある）は見られない。 １−１２ 白内障あるいはレンズ欠陥が観察された（これらの観察は質的に査
定されてはいない。） Ｅ． 硝子体中の細胞 ０ 硝子体中の細胞は見られなかった。
【０１６１】 トレース スリットビーム領域あたり１から５個の細胞が観察さ
れた。 ＋１ スリットビーム領域あたり５から１０個の細胞が観察された。 ＋２ スリットビーム領域あたり１０から２０個の細胞が観察された。 ＋３ スリットビーム領域あたり２０から５０個の細胞が観察された。 ＋４ スリットビーム領域あたり５０個以上の細胞が観察された。
【０１６２】 Ｆ． フィブリン ０ フィブリンは観察されなかった。
【０１６３】 トレース １つの薄い、繊細な鎖が同定された。 ＋１ １つの厚いあるいは２−３の薄い、繊細な鎖が存在する。 ＋２ ２つの厚いあるいは３つ以上の薄い、繊細な鎖が存在する。 ＋３ 様々なサイズの多数の鎖が存在する。 ＋４ 厚く、不透明な、三次元化したフィブリンの鎖が存在する。
【０１６４】 Ｇ． 上皮欠陥 Ｎ 上皮欠陥はない。 ＳＰＫ 表面点状角膜症−３分以上（＜０．３ｍｍ）区画の染色 Ｆ 焦点上皮欠陥−染色のより大きな（＞０．３ｍｍ）斑 この基準線試験の後に、すべてのウサギに試験日１に、両方の角膜実質内へ５
００ＩＵのヒアルロニダーゼ処方を行った。ヒアルロニダーゼ処方は以下のよう
に準備した。処方は、無菌凍結乾燥品としてＰｒｉｍａ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ
．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）にて製造され、高精製ヒアルロニダーゼ６００
０ＩＵをそれぞれ含むバイアルビンに包装された。酵素に加えて、１．２２ｍｇ リン酸二水素カリウム、１．９２ｍｇ リン酸水素二カリウム、５ｍｇ ラク
トースが処方に含まれた。使用予定の３時間以内に、バイアルを０．２４ｍＬ
０．９％塩化ナトリウムＵＳＰで再形成し、所望の５００ＩＵをデリバーするた
めに２０Ｌをシリンジに入れた。使用したシリンジは、１／２インチ２９−ゲー
ジニードル（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅ
ｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）あるいはその同等ものを装着した０．３ｃｃインス
リンシリンジであった。
【０１６５】 ヒアルロニダーゼ処方を角膜実質内注射で投与した。まず、動物をケタミン３
０ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン７ｍｇ／ｋｇで麻酔した。そして動物を試験テー
ブル上に配置し、眼麻酔剤のプロパラカイン０．５％（Ｂａｕｓｃｈ ａｎｄ
Ｌｏｍｂ，Ｔａｍｐａ，ＦＬ）を２滴投与した。注射する眼を穏やかに突出させ
、シリンジニードルを穏やかに角膜基質内への上側頭側四分円内に導入した。こ
こで角膜基質内に単一ボーラスとして全２０Ｌを注射した。注射の後、ウサギを
回復のためケージに戻した。ウサギには試験以外のさらなる操作はおこなわず、
試験日８まで試育した。
【０１６６】 試験剤の投与を試験日８にはじめた。コントロール動物にはバランス生理食塩
水（Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｉｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ＢＳＳ）（ＩＯＬＡ
Ｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｌａｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を両目に１日３回投
与した。実験動物へは上で議論した注射技術を用いて、３％グリセルアルデヒド
溶液２０Ｌを、単一の角膜基質内注射した。グリセルアルデヒド溶液は無菌状態
でＰｒｉｍａ Ｐｈａｒｍにて、０．９％塩化ナトリウムＵＳＰ、５０ｍＬ中に
グリセルアルデヒド１．５グラムを溶解し、無菌濾過し、溶液を分注することで
準備した。
【０１６７】 コントロール動物へのＢＳＳの、あるいは試験動物へのグリセルアルデヒド溶
液のその後の投与は眼滴下で行った。試験ウサギには、１日３回グリセルアルデ
ヒド１滴を投与した。使用した手順は、そのゲージから尾をつかんで動物を移動
させ、隣接した構造（例えば、瞼など）ではなく角膜上に滴を落とすように動物
の頭を穏やかに傾け、上瞼を支え、溶液１滴を試験動物の目に適用し、動物に瞬
きさせることで行った。バランス生理食塩水溶液を類似の様式でコントロール群
の動物に投与した。眼滴したウサギにはグリセルアルデヒドあるいはＢＢＳ（バ
ランス生理食塩水溶液）を合計５０日間投与した。
【０１６８】 データを試験日１（ベースライン）、２、４、８（注射前と４時間後）、９、
１１、１６、２２、３１で動物より収集した。動物に徹底したスリットランプ試
験を行い、上で議論した基準を記録した。
【０１６９】 試験日５８に動物を犠牲死にし、その眼を採取した。本研究の動物はペントバ
ルビタール（２ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射で安楽死させた。動物の眼をＣａｓｔ
ｒｏ−Ｖｉｅｊｏはさみを用いて犠牲死した後、すぐに摘出した。ここで眼の角
膜を取り除き、ガラスチューブの末端に置き、半分に切断した。これらの標本を
ここで液体窒素内で急速凍結した。角膜を、クリオスタットを持つ施設へ乾燥氷
上で輸送し、Ｏ．Ｃ．Ｔ包埋コンパウンド（Ｍｉｌｅｓ Ｌａｂｓ，Ｅｌｋｈａ
ｒｔ，ＩＮ）で包埋した。角膜を切辺とし、ヘマトキシリン／エオシンで染色し
た。スライドは評価のため学会認定獣医病理医へ送った。
【０１７０】 データを解析し、臨床試験で見られた異常を以下のような数字スコアで変換し
た。
【０１７１】 観察 スコア 正常 ０ トレース １ ＋１ ２ ＋２ ３ ＋３ ４ ＋４ ５ 癒着を、それぞれの整数が、観察された癒着領域の時計時間（３０度）の数に関
連した時計時間系（例えば０−正常、関与１２−３６０度）によってスコア化し
た。上皮、結膜およびレンズ基準を正常−０および異常−１としてスコア化した
。
【０１７２】 本研究の統計的検出力はコントロール群と処理群でそれぞれたった２および３
匹のウサギのみで少ないけれども、統計学的解析を行った。それぞれの臨床スコ
アの群の平均を、等しいバランスと仮定したステューデントｔ検定を用いて比較
した。
【０１７３】 臨床的観察の統計学的解析は、動物群間で相違を示さなかった。
【０１７４】 採取した角膜の組織病理学検査は、そこに含まれる細胞での広がった空胞形成
を示した。この結果は、急速凍結とそれに続く採取した角膜の組織処理のためで
ある可能性のある人工的なものと考えられた。この観察を考慮して、実施例２で
使用した組織固定と処理のための方法を変更した。しかしながら、コントロール
群と処理群の角膜間で病理学的な観察によっては、感知できる違いは見られなか
ったことに注意すべきである。
【０１７５】 実施例２ 角膜上皮存続生存力の評価と間接的検眼鏡検査法を含むヒアルロニダーゼ処理
および未処理眼でのグリセルアルデヒドの安全性 本実施例は動物モデルでのグリセルアルデヒド処理の安全性をさらに試験する
。実施例２で記述した実験では、６匹の着色Ｄｕｔｃｈ Ｂａｌｔｅｄウサギで
、２匹がコントロール群、４匹がグリセルアルデヒド処理実験群での試験を含む
。試験日１においてすべてのウサギをスリットランプ生体顕微鏡検査法および間
接的検眼鏡検査法を含む徹底的な眼試験を行った。
【０１７６】 スリットランプ生体顕微鏡検査法を実質的に実施例１で記載のように行った。
しかしながら、ローズベンガル染色をここで使用し、ローズベンガル オプサル
ミック ストリップ（Ｂａｒｎｅｓ−Ｈｉｎｄ，Ｉｎｃ，ＣＡ）を用いて適用し
た。この手順は、０．９％塩化ナトリウムでぬらした無菌ストリップを試験した
ウサギの外眼筋と強膜へ適用することを含む。このウサギは染色を適用しながら
まばたきが可能であり、そして処理した眼を試験した。ローズベンガル染色を含
んでいるスリットランプ生体顕微鏡検査法を試験日１（ベースライン）、８、９
、１１、１５、３４、４５、６３で行った。動物をスコア化し、結果は実施例１
で記載の基準を用いて記録した。
【０１７７】 間接的検眼鏡検査法を２０ＤハンドレンズでＨｅｉｎｚ Ｉｎｄｉｒｅｃｔ
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｓｃｏｐｅを用いて行った。まず、試験する動物の眼を、実
施例１で記載のように、２．５％フェニレフリンおよび１．０％トロピカミド（
Ｂａｕｓｃｈ ａｎｄ Ｌｏｍｂ，Ｔａｍｐａ，ＦＬ）の溶液を用いて散瞳をお
こさせた。試験室を暗くし、試験する動物を試験テーブルに移した。間接的検眼
検査の２０Ｄレンズを洗浄し、ランプがちょうど試験官の水平経線の下に焦点が
合うように、ヘッドランプをあわせた。下方の硝子体と網膜をまず、鼻側から側
頭側辺縁をカバーするように動かして試験した。ここで試験官は側頭部側に遠く
へ移動し、辺縁網膜硝子体を下部から上部に動かして試験した。試験官はここで
鼻側に移動し、上下動かすことを繰り返した。上方網膜、視神経乳頭および硝子
体も試験した。最後に、中間網膜および硝子体を試験した。任意の瘢痕、剥離、
不整、出血あるいは他の異常をぞれぞれの動物に対して注意した。間接的検視検
査を試験日１、３４、６３で行った。
【０１７８】 ベースライン試験に続いて、ウサギを麻酔し、実施例１で記載の方法の使用の
みで、ＯＤ（右眼）に５００ＩＵのヒアルロニダーゼの角膜基質内注射をした。
【０１７９】 局所目薬の形での試験試薬の投与を試験日８からはじめた。コントロール動物
にはそれぞれの眼に１日４回、バランス生理食塩水（Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌ
ｉｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ＢＳＳ）（ＩＯＬＡＢ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，
Ｃｌａｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を投与した。試験動物には３％グリセルアルデヒド
溶液を投与した。グリセルアルデヒド溶液は無菌状態でＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｏ
ｒｎｅａｌ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）にて、０．９％塩化ナトリウ
ムＵＳＰ、６００ｍＬ中にグリセルアルデヒド１８グラムを溶解し、無菌濾過し
、１０ｍｌ滴中に３％グリセルアルデヒド（ｗ／ｖ）溶液を分注することで準備
した。試験ウサギに実施例１で記載の技術を用いて１日４回、グリセルアルデヒ
ド溶液を１滴投与した。ウサギは計６３日間眼に局所眼滴を受けた。
【０１８０】 試験日７１（滴下の６３日後）、以下のように角膜を削り取った。蛍光染色後
に未処理眼の写真を撮った。蛍光染色を実施例１で記載のように行った。ここで
試験した動物を、これも実施例１で記載のように、ケタミン／キシラジンを用い
て一般的な麻酔を施した。プロパラカイン２滴を麻酔剤として試験された動物の
両目に点眼した。試験する動物をここで１対の眼を穏やかに突出させて試験テー
ブルに配置した。１０×１５ｍｍの中央角膜からの上皮のストリップを無菌＃１
１外科用メス刃（Ｆｅａｔｈｅｒ Ｓａｆｅｔｙ Ｒａｚｏｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ
．，Ｊａｐａｎ）を用いて剥ぎ取った。試験した動物をここで、スリットランプ
に戻し、局所フルオレセインを適用し、眼の写真を撮った。動物をはぎ取りの後
１、２、３日間での上皮再生について調べた。写真を撮り、上皮再生の速度を決
定し、記録した。
【０１８１】 試験動物を試験日７４にペントバルビタール（２ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射に
よって犠牲死させた。試験動物からの眼を犠牲死後すぐに採取し、半力価のカル
ノヴスキー固定液（２．５％グルタルアルデヒド、２．５％パラフォルムアルデ
ヒド、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ｍＭ カコジル酸ナトリウム、ｐＨ７．
４）、およそ５ｍｌを含む標識されたチューブにおよそ１時間静置した。眼を取
り出し、硝子体まで固定液が浸透するように、角膜／虹彩中に小窓（１×３ｍｍ
）をあけた。そして眼を新鮮な固定液２５ｍｌ中においた。そして固定した眼を
、組織処理、切片化、ヘマトキシリン／エオシンによる染色を機械的操作に行っ
ているコンソリデイティド獣医診断社（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｖｅｔｅｒ
ｉｎａｒｙ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）（Ｗｅｓｔ Ｓａｃｒａｍｅ
ｎｔｏ，ＣＡ）に送った。これらは学会認定獣医病理医よって調べられた。
【０１８２】 データの評価は、眼のグリセルアルデヒド処理がコントロールと比較して、眼
の構造に有意な変化を起こさなかったことを示している。この結論は、試験動物
群の房水中の細胞およびフレアの存在の観察によって支持される。試験動物のベ
ースライン試験は、グリセルアルデヒド処理集団は房水上の細胞とフレアを持っ
ていたが、コントロール動物は持っていなかったことを示した。しかしながら、
データは、動物は時間がたてば回復し、細胞／フレアは試験日１４までになくな
ったことを示している。これらの結果は、グリセルアルデヒドの試験動物への投
与は、細胞とフレアの消退を損うことがないことを提示する。
【０１８３】 さらに、間接的検眼検査を使用したベースライン試験では、試験を通して変化
しないで残っている、２，３の瘢痕や網膜の斑点着色の領域以上の異常は見られ
なかった。
【０１８４】 さらに、グリセリルアルデヒド処理動物の削り取った角膜は、コントロール（
ＢＢＳ）処理眼のそれと同等の速度で治癒した。
【０１８５】 角膜の削りとりとそれに続く回復期を過ごした眼を、組織処理および病理学的
解釈のために、コンソリデイテッド獣医診断社へ送った。そこでグリセロアルデ
ヒド処理群からの４つの眼とＢＢＳ群からの２つの眼を評価した。２つのコント
ロール（ＢＢＳ）眼の１つは、角膜辺縁近くの上皮下実質での実質内の核数の増
加と核断片化として記述される実質の変化が見られた。この表記は傷（おそらく
ひっかき）への応答を暗示するであろう。４つのグリセルアルデヒド処理眼の１
つは、角膜実質に表面上の瘢痕をもち、（これもひっかきによるものであろう）
ボーマン膜の破壊があった。
【０１８６】 実施例３ 医薬品安全性試験実施基準条件下での大規模研究 実施例３は３％グリセルアルデヒド処理の安全性を明らかにするための２７匹
の着色Ｄｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄ ウサギの大規模研究を記述する。この研究は
、食品医薬品局の医薬品安全性試験実施基準要件（ＧＬＰ）に準拠して行った。
ここで、２７の眼をランダムにコントロール群構築のため選択し、残りの２７の
眼を実験群とした。すべての動物に、実験でベースライン状態を確立しはじめる
前に、（実施例２で記載のような）スリットランプ生体顕微鏡検査法および当技
術分野で一般的に行われているような眼圧測定（ＩＯＰ）を行った。
【０１８７】 ベースライン試験に引き続き、すべてのウサギに、実施例１に記載の注射方法
を用いて両方の角膜実質内にヒアルロニダーゼ２０Ｌ内５００ＩＵを与えた。試
験日８まで動物に何の実験あるいは処置もしなかった、試験日８に動物にスリッ
トランプ試験およびＩＯＰ測定を行った。
【０１８８】 局所目薬による処理を試験日８日実験後すぐにはじめた。それぞれのウサギに
１日４回、０５：００、０９：００、１３：００および１７：００に試験薬剤を
２滴与えた。３％グリセルアルデヒド溶液は医薬品製造管理および品質管理基準
（ＧＭＰ）下で０．９％塩化ナトリウムＵＳＰ内で準備した。注射のための０．
９％塩化ナトリウムもまたＧＭＰを用いて準備した。実験群のそれぞれのウサギ
の目に、３％グリセルアルデヒド溶液を与え、一方コントロール群には０．９％
塩化ナトリウム溶液を与えた。動物飼育係は処理予定表に関して通知されなかっ
た。契約を結んだ動物試験機関が、ＧＬＰに基づき、実施例１に記載の方法を用
いて目薬を点眼した。ウサギに合計３２日間、それぞれの眼に特定の試験薬剤を
２回適用した。
【０１８９】 動物を、試験日１（基準線）、８、９、１２、１５、２２、４０でスリットラ
ンプ生体顕微鏡検査法および眼圧測定を用いて試験した。
【０１９０】 滴下３２日後、試験日４０に、動物を犠牲死させ、実施例２に記載の方法によ
って眼を採取した。眼を実施例２で記載のように半力価カルノヴスキー固定液中
で固定し、解釈のために学会認定獣医病理医へ送った。
【０１９１】 眼圧測定を行った。ＩＯＰ測定の統計学的解析はミリメートル水銀（ｍｍＨｇ
）での平均ＩＯＰ値の解析を含んだ。さらに、眼圧の基準値変動に対して正規化
するために、ＩＯＰを以下の式を使用して最初の（ベースライン）圧力に対する
割合に変換した。｛試験日の測定値（ｍｍＨｇ）／ベースライン測定値（ｍｍＨ
ｇ）｝＊１００。ここでこれらの平均を対にされたｔ−検定で比較した。
【０１９２】 すべての７つの時点で試験したすべての２０の眼で多くの指標について完全に
正常な宿主応答／毒性が記録された。１４の基準（結膜、角膜浮腫スコア、表面
領域含有角膜浮腫％、ローズベンガルスコア、表面領域含有ローズベンガル％、
上皮欠陥、表面斑点状角膜症スコア、表面領域含有表面斑点状角膜症％、房水中
の細胞およびフレア、フィブリン、虹彩異常、水晶体異常、硝子体細胞、あるい
は眼圧）のいずれも、任意の時点でのコントロール群とグリセルアルデヒド処置
群間で統計学的に有意な違いを示さなかった。
【０１９３】 本実験の組織病理学の結果は、ウサギで一般的に見られる角膜辺縁での角膜実
質のリンパ形成細胞浸潤を最小から若干示した。すべての動物での末期操作に起
因する急性結膜炎も最小から若干であった。例外的に、角膜実質の細胞増加やデ
スメー膜の重複などの他の変化も、グリセルアルデヒド処置群および生理食塩水
処理群双方で認められた。これらの変化は過度に積極的な角膜注射の結果であり
、目薬による処置には関連しない。
【０１９４】 本実験の結果は、ウサギへの３％グリセルアルデヒド溶液の使用は明らかに有
害な効果を引き起こさないことを示している。したがって、３％グリセルアルデ
ヒド溶液は、角膜構造の再構築を促進するために安全に使用してよい。さらに、
本実験と実施例１および２から得た結果は、３％グリセルアルデヒド処理が安全
であることを示している。
【０１９５】 実施例４は、上記の結果を、２人の全盲ヒト患者のでの３％グリセルアルデヒ
ド処置の効果における小規模な安全性試験へ拡大適用する。
【０１９６】 実施例４ ２人の全盲患者における、ヒアルロニダーゼと３％グリセルアルデヒドの局所
適用での酵素的角膜形成の安全性 ２人の患者（番号１１０８および１１０５）それぞれに５００ＩＵのヒアルロ
ニダーゼの基質内注射を行った。患者を実施例１に記載のものと同様の方法を使
用した注射の後２０−２８日間観察した。観察期間の最後に、患者に上記のよう
に逆幾何学的彫刻を加工する矯正レンズを装着させ、平均８−１２時間／日着用
した。患者１１０８は２１日間レンズを着用し、一方患者１１０５は５０日間レ
ンズを着用した。
【０１９７】 患者１１０８ 患者１１０８を上記のプロトコールアウトラインにそって処置した。２１日間
のレンズ装着期間が終了した後、患者に１日４回の３％グリセルアルデヒド溶液
、２滴の適用を指示した。３％グリセルアルデヒドの適用を、レンズ装着終了後
３６日間続けた。３％グリセルアルデヒド処置の終了に続いて、患者を時折試験
し、最終試験をグリセルアルデヒド処置の終了後１２６日間で行った。
【０１９８】 患者から得られた観察の結果は、患者１１０８がＲＧＰレンズを装着している
間、表層斑点状角膜症の兆候が見られる。しかしながら、この状態はすでにＲＧ
Ｐレンズの使用を議論している文献レポートで見られたものであるので、観察さ
れた状態は処理プロトコールの結果でありそうではなく考えられる。
【０１９９】 患者の観察は、グリセルアルデヒド処置期間でのこの患者の実質あるいは内皮
細胞への有害な効果を示してはいない。最終試験時を含めた、３６日処置プロト
コールの終了後観察された逆反応はなかった。
【０２００】 患者１１０５ この患者は上述のように処置し、５０日間ＲＧＰレンズを装着した。患者１１
０８と違い、患者１１０５は、ＲＧＰコンタクトレンズを装着しながら、３％グ
リセルアルデヒド溶液で１ヶ月間処置した。３％グリセルアルデヒド溶液を合計
４３日間、１日４回滴下して適用した。
【０２０１】 レンズ装着の期間中、患者１１０５は角膜上皮の表層斑点状角膜症の兆候を示
した。この状態は、コンタクトレンズの装着より生じた可能性があった。レンズ
を装着し、３％グリセルアルデヒドを適用した間、ＳＰＫのレベルの増加は観察
されなかった。したがって、グリセルアルデヒド溶液は、状態を悪化させる役割
を果たしてはいない。
【０２０２】 この結論は観察されたＳＰＫ状態におけるレンズ除去の効果によって裏付けら
れる。３％グリセルアルデヒド処置を続ける一方でのレンズ装着の終了において
、ＳＰＫのレベルの減少が観察された。さらに、４３日グリセルアルデヒド処置
プロトコールの完了において、グリセルアルデヒドの適用を４８時間中止すると
、角膜はスリット−ランプ生体顕微鏡検査法下で正常に見え、ＳＰＫはなかった
。同様に、試験した眼の角膜上皮、実質、および内皮細胞は正常に見えた。
【０２０３】 グリセルアルデヒド処置の終了後９８日における患者１１０５の追加試験にお
いて、患者の角膜は正常に見えた。
【０２０４】 この２人の全盲ヒト患者の最初の試験は、ヒトの眼の３％グリセルアルデヒド
溶液での処置では、ネガティブな結果は観察されないことを示している。患者で
観察したＳＰＫはコンタクトレンズの装着の結果に起因し、グリセルアルデヒド
処置の結果には起因しない。
【０２０５】 これらの結果をもとに、本発明の処置は安全であると考えられた。大きな試験
群からなる試験を、この点を強調するために、そして本発明の他の実施形態の安
全性を調査するために遂行した。
【０２０６】 実施例５は、矯正コンタクトレンズを用いた非酵素的角膜形成と３％グリセル
アルデヒド溶液の適用を行った５人の全盲患者に関連した安全試験を記述する。
【０２０７】 実施例５ ５人の全盲ヒト患者での非酵素的角膜形成と３％グリセルアルデヒド適用の安
全性 本研究では、本方法の安全性を調べるために、健全な角膜を持つ盲目患者をコ
ンタクトレンズと３％グリセルアルデヒド溶液で処置した。ここで、患者に７日
間コンタクトレンズを装着し、着用させた。この期間の後、３％グリセルアルデ
ヒド溶液（上記）を眼に適用し、コンタクトレンズを２８日間装着し続けさせた
。この期間の後、コンタクトレンズ着用とグリセルアルデヒド処置両方を終了し
た。
【０２０８】 患者をレンズを取り除き、グリセルアルデヒド処置を終了した後の処置の効果
について個々に調べた。最初の試験は、処置の最後の日に行い、５つの次に続く
試験を１ヶ月の期間以上で適用した。ほとんどＳＰＫの発生は観察されずに、正
常な角膜がすべての患者で観察された。
【０２０９】
【外１】
【０２１０】 本研究の結果は、３％グリセルアルデヒドが、本発明の酵素角膜矯正プロトコ
ールで行われた角膜構造変性を可能にするためのヒト患者の目での使用が安全で
あるという結論をさらに裏付ける。
【０２１１】 実施例６ ７人の全盲ヒト患者へのヒアルロニダーゼによる酵素的角膜形成と３％グリセ
ルアルデヒドの局所適用の安全性 本研究で使用した方法論は実施例４で論議したものと同一であった。最初の眼
の試験に続いて試験の初日に、被験者に５００ＩＵのヒアルロニダーゼ溶液を基
質内に注射した。注入した酵素は７日間角膜基質を消化可能である。その時に、
コンタクトレンズを対象の処理した眼に装着した。対象は３％グリセルアルデヒ
ド溶液の局所適用を最初に行うまでにさらに７日間レンズを装着した。３％グリ
セルアルデヒド溶液を、続く２８日間、１日４回、２滴適用した。２８日間の終
わりに、コンタクトレンズをはずして、グリセルアルデヒド処置を終了した。
【０２１２】 被験者を試験し、データを処置期間を通して、そして処置終了に引き続き記録
した。被験者の眼を、眼の状態の変化に対してモニタし、そのデータを下に要約
する。データが示すように、処置した被験者は、酵素注射あるいはグリセルアル
デヒド適用のいずれかの結果としての有意なネガティブ効果は示さなかった。処
置の唯一の明らかになったネガティブ効果は、浮腫とＳＰＫの小さな兆候であっ
た。これらのネガティブな兆候はほとんどの患者にとって有利に回復した。
【０２１３】
【外２】
【０２１４】 本研究の結果は、ヒトの眼の基質内注射後の３％グリセルアルデヒドでの処置
が、本発明の酵素角膜矯正プロトコールで行われた角膜構造変性を可能にするた
めのヒト患者の目での使用も安全であるということを指し示す。
【０２１５】 実施例７ 酵素角膜矯正処理角膜の弾性測定 正確な球状ガラスインデンターを、角膜の弾力の変化を測定するために本発明
の方法で処理した被験者の角膜表面へ接触するために使用した。使用した方法は
、最初の湾曲値を確立するために試験角膜内に穏やかに湾曲させるように小さな
球状のボールの形での、インデンターの適用を含んだ。測定は、屈折を見るため
に干渉計を使用して行った。この適用に続いて、回復期間をインデンターによっ
て作られた痕跡を観測することで測定した。
【０２１６】 動作の湾曲範囲を、インデンタープローブを保持する移動ステージの直線的移
動を測定する、正確な直線可変微分変換器（ＬＶＤＴ）装置を使用して特性化し
た。プローブの平均移動距離はおよそ７００マイクロメーターと確立された。イ
ンデンタープローブの接触の深さを、プローブ接触によって引きおこった局所的
高さの同定と測定のすぐ後に、角膜表面を評価することで測定した。この値は２
６６から３００マイクロメートルの範囲と測定された。
【０２１７】 インデンターによって引き起こされた残りのくぼみが時間の関数として減少す
ることが観察された。デジタルタイマーを測定の間の始まりの時間と終わりの時
間をマークするのに使用した。くぼみにおける変化がすぐにこの期間で観察され
た。最終終了点は局所の光線の縞マの乱れが、乱れていない近くの光線の縞で覆
い隠されたときとした。これらの結果内には主観点評価による誤差が含まれるこ
とがよく知られている。しかしながら、得られた時間スケールを考慮すれば、こ
のエラーの値は小さいと考えられる。
【０２１８】 例えば、ヒアルロニダーゼ処理眼は、正常の眼が２分で回復するのが観察され
たのに比べて、回復するのに３０分かそれ以上かかったことが観察された。この
値の大きな違いは、観察の主観的な性質を許容範囲内に収める。
【０２１９】 角膜屈曲を誘導する方法は、最初に試験角膜をインデンターに接触することを
含む。最初の角膜との接触が確立された後、プローブを前もって決定しておいた
距離まで角膜内に前へ移動する。７百ミクロンを適切な屈曲のために使用した。
角膜で作られるくぼみを記録するために、屈曲後すぐにトポグラフィーが測定さ
れた。角膜の観察は、ここで、くぼみの生成での変化を見るために１分間隔で行
った。これは、くぼみが続いておこる角膜の弾性のある反応を注意するのにとて
も価値のあることであることを証明した。再度トポグラフィーを、くぼみの最終
状態を記録するために５分後に測定した。これらの測定をベースライン弾性を確
立し、角膜弾性への種々の酵素角膜形成処置の効果を決定するために行った。
【０２２０】 行った測定によって本発明のヒアルロニダーゼ溶液を投与された眼は、ベース
ライン測定と比較して角膜の弾性が明らかに減少したことが示された。インデン
タープローブを用いて行ったくぼみの生成からの角膜の回復に必要な時間を比較
すると、ヒアルロニダーゼ処理眼は未処理の眼より回復がより長かった。正常の
み未処理角膜はくぼみより１−３分間で回復するが、一方、ヒアルロニダーゼ処
理眼は、患者の年齢に依存しながら、６−３０分間かそれ以上回復にかかった。
これらの結果は角膜のヒアルロニダーゼなどの角膜軟化剤での処理は角膜の弾性
を減少させることを示している。
【０２２１】 逆に、角膜硬化剤による角膜の処置は結果として角膜の弾性を増加させる。本
アッセイ方法を用いて、本発明のグリセルアルデヒド溶液での処置の前後で試験
眼の弾性を測定した。グリセルアルデヒド処置後、湾曲からの回復の速度がより
速くなることが観察されることから、角膜はより弾力的になった。回復曲線は２
週間の期間をかけた目薬の形での継続した溶液の適用で変化した。約２週間のグ
リセルアルデヒド後、処置した患者は２０−３０秒以内の回復時間を示した。お
もしろいことに、これらの患者はこの時点以降弾性はほとんど変化を見せなかっ
たが、観察された素早い回復時間は保持された。
【０２２２】 本研究からの結果は、本発明の酵素角膜形成の方法が角膜の弾性と堅さを変化
させるのに効果的であることを指し示している。この結果はまた、本発明の硬化
剤の適用が角膜の硬直を誘導することを示している。
【０２２３】 実施例８ ヒト患者の近視のヒアルロニダーゼと局所３％グリセルアルデヒド溶液処理の
安全性と有効性 本研究では、１人の被験者を、眼下視力を試験するためにヒアルロニダーゼと
グリセルアルデヒドを用いた安全性と有効性を調べるために選択した。本研究で
は、被験者をまず医学的に評価し、ベースラインを確立した。被験者の病歴をと
り、被験者の目の詳細な試験も行った。被験者の目を、屈折、細胞計数、眼圧（
ＩＯＰ）、厚さ、角膜局所解剖、角膜弾性を決定するため試験した。スリット−
ランプ試験も眼の健康を確立するために行った。また、被験者に、全身のあるい
は眼の不安があるか確認した。
【０２２４】 ベースライン測定（ＵＶＡ ２０／３００）の確立の後、被験者に角膜矯正処
置の前に、１回の５０ＩＵのヒアルロニダーゼの基質内注射を行った。注射した
物質で被験者の目を７日間インキュベートした後、被験者に矯正コンタクトレン
ズの装着させ、一晩中着用させた。被験者は７日間昼夜矯正レンズを着用した。
この時点で患者の視力は２０／１５であった。矯正レンズ装着の７日後（５／１
１／９８）、被験者に、日中はレンズを安定のために装着しつつ、１５日間１日
４回（０８：００、１２：００、１６：００、２０：００）、３％グリセルアル
デヒド溶液目薬を適用しはじめた。１５日後、レンズ装着と滴下を終了した。被
験者の視力を１９６日間モニターし、被験者の裸眼視力における処置の効果を決
定した。
【０２２５】 表１で明らかなように、被験者の裸眼視力は、補助レンズを取り除いた後長い
間その改善された状態を保った。事実、表１の結果は、本発明のヒアルロニダー
ゼおよびグリセルアルデヒド溶液の併用投与が、角膜形成と関連して、６ヶ月以
上の間の被験者の肉眼視力を矯正するのに効果的であることを明らかに示してい
る。これらの結果は本発明の方法の有効性を明らかに示している。
【０２２６】
【表１】
【０２２７】
【０２２８】 実施例９ ヒト患者の中程度の近視のヒアルロニダーゼと局所３％グリセルアルデヒド溶
液処理の安全性と有効性 実施例８で得た好ましい結果を考え、大きな被験者群を用いた本発明の方法の
安全性と有効性を確かめる追加的な実験を行った。本研究では、視力障害のある
被験者を調べるためにヒアルロニダーゼおよびグリセルアルデヒド溶液を使用す
ることの安全性と有効性を調べるために被験者のグループを選択し、ランダムに
３つのループに分けた。グループ１および２にはヒアルロニダーゼの基質内注射
（それぞれ５０，５００ＩＵ）を行い、一方グループ３には生理食塩水のコント
ロール注射を行った。
【０２２９】 注射後２週間のインキュベーション期間に続いて、３つの群に被験者の視力を
最適化するために矯正レンズを装着させた。矯正レンズは最適な視力を可能にす
るように被験者の目の形が変化するのに十分な期間そのままにした。この期間は
一般的に２日間の長さである。いったん許容される視力が成し遂げられたらば、
３群の被験者に、矯正レンズを装着したまま、１日４回目薬の形で３％グリセル
アルデヒド溶液を局所に与えた。グリセルアルデヒド処置は一般的に１ヶ月間行
った。レンズ装着は１日の間で８時間から１２時間であった。
【０２３０】 試験期間の終了時に、レンズの装着とグリセルアルデヒド溶液添加を終了した
。被験者の全身の健康と視力を処理終了に引き続き３ヶ月から５ヶ月モニタした
。本研究の結果を以下に報告する。被験者基準 本研究に参加するために、被験者は４ジオプトリ以下の矯正を必要とする近視
および１ジオプトリ以下の矯正を必要とする乱視が現れていなければならなかっ
た。さらに被験者は、１８歳以上であり、本研究とその付属するリスクについて
記載したＩｎｆｏｒｍｅｄ Ｃｏｎｓｅｎｔ Ｆｏｒｍを読み、署名することに
よるインフォームドコンセントを得る能力を持たなければならなかった。被験者
はまた、計画された実験すべてに参加する意志を持っていなければならなかった
。最後に、被験者はもし女性である場合、閉経後、不妊、バースコントロールの
効果的な様式の使用、あるいは子供を産めない状態である必要があった。男性被
験者も許容された。
【０２３１】 もし他の調査研究に参加している場合、あるいは試験薬物あるいは試験物質に
過敏である場合は、その被験者を除外した。圧平眼圧計あるいはトノペンでの正
確な所見を妨げる可能性のある角膜異常をきたしている患者、および眼感染、炎
症を起こしているか、あるいは本研究の前に１週間以内で明らかになった疱疹性
の角膜損傷の経歴のある被験者も除外した。
【０２３２】 被験者には、被験者の健康に必要であると考えられ、本研究を阻害しないと考
えられる内服薬の処方は許可した。また、眼の状態を処置し査定するための、全
身および／または局所の抗炎症剤、抗生物質、および／または散瞳薬の処方は検
査官の配慮にまかせた。被験者によるこのような薬剤の使用は、たとえあるとし
ても、本研究の管理者に報告された。
【０２３３】 上記基準を基に、本研究に対する資格を持ち、参加を同意した被験者をランダ
ムに３つのグループの内１つに無作為化し、それそれ個々の群のプロトコールに
したがって処置した。
【０２３４】 第１グループ：５０ＩＵヒアルロニダーゼ注射、矯正レンズおよび３％グリセ
ルアルデヒド溶液 実験プロトコールをはじめる前に、被験者をまず処置による以後の結果を比較
するためのベースラインを確立するために調べた。それぞれの被験者に対して医
歴をとり、眼についての詳細な試験も行った。それぞれの被験者の眼を、屈折、
細胞計数、眼圧（ＩＯＰ）、厚さ、角膜トポグラフィー局所解剖、角膜弾性を決
定するため試験した。スリット−ランプ試験も眼の健康を確立するために行った
。また、被験者の全身のあるいは眼の不安が存在するか記録した。
【０２３５】 ベースライン解読の確立後、グループＩの被験者に角膜症の処置の前に５０Ｉ
Ｕのヒアルロニダーゼの単一基質内注射を行った。１４日間のインキュベーショ
ンにつづき、被験者に矯正コンタクトレンズを装着し、一晩中着用させた。被験
者は、２日から７日間あるいは視力が２０／２０となるまで日夜矯正レンズを装
着した。許容可能な視力（およそ２０／２０）となった被験者に、安定のために
日中はレンズをつけ、１ヶ月間１日４回（０８：００、１２：００、１６：００
、２０：００）３％グリセルアルデヒド溶液目薬を適用した。レンズの装着は１
日あたり８時間から１２時間持続した。グリセルアルデヒド処置の間、処理した
眼の健康の変化をモニタするために、定期的に被験者を調べた。上述したすべて
の実験を、頻度を必要としない病歴、本研究の終了時まで再び行わない細胞計数
を除いてそれぞれの訪問のたびに行った。
【０２３６】 処置期間終了時に、安定化レンズを取り除き、３％グリセルアルデヒド溶液の
添加を終了した。処置の終了に引き続き、処理した眼の視力の変化を測定するた
めに、被験者を処理の終了後すぐに、終了後最初の４週間は１週間に１回、そし
て１ヶ月に１回調べた。眼の健康もモニタした。深刻な眼球症状あるいはこれら
の試験を査定している間に観察されたスリット−ランプ所見が現れあるいは深刻
化することで特徴づけられる後遺症を査定した。そのような所見を持つ被験者の
比率を解析した。
【０２３７】 このグループの視力矯正保持のタイムコースを表ＩＩに示した。被験者のベー
スライン視力は（ＯＣＳ／０２２Ｒ）最低値２０／６３から最高２０／３００ま
での範囲であった。このグループのすべてのメンバーがその視力の矯正の許容可
能なレベルを示した（ＡＲＲ／００１：２０／２５およびＪＬＶ／０１５：２０
／４０を除いて他すべての被験者で２０／２０）。これらの結果はすべての被験
者が最初の角膜矯正処置に応答したことを示している。
【０２３８】 モニターしている期間を超えて、それぞれの被験者はベースラインと比較した
時に視力において最初の矯正の度合いを保持した。矯正の保持は角膜矯正処置に
よって仲介される。被験者についての視力測定値を表ＩＩに示す。モニタリング
の長さの順で被験者を調べると、ＡＲＲ／００１は２０／８０のベースライン測
定値をもち、５ヶ月後２０／４０と測定された。ＪＣＶ／００２は２０／３００
のベースラインをもち、４ヶ月後２０／１２５と測定された。３ヶ月後の時点で
、ＳＲＡ／００７は２０／５０の視力を持ち、ＦＡＨ／００９は２０／６３の視
力を持ち、ＪＬＶ／０１５は２０／２５の視力を持った。これらの結果をこれら
の被験者のベースライン測定値、それぞれ２０／２００、２０／２００、２０／
８０と比較することは、本発明のヒアルロニダーゼ、矯正レンズおよびグリセル
アルデヒド溶液の使用がこれらの被験者の視力の矯正に働くことを示している。
【０２３９】 同様に、治療プロトコールをまだ完了していない他の被験者について視力測定
の比較することは、本発明の方法が被験者の視力を矯正するのに効果的であるこ
とを示している。例えば、２ヶ月の時点で、ＬＭＲ／０２８は２０／１２５の視
力を持ち、２０／３００のベースラインから下がり、ＧＪＭ／０２９は２０／４
０の視力をもち、２０／２００のベースラインより下がり、ＥＣＦ／０３３は２
０／１２５の視力を持ち２０／３００のベースライン以上で改善された。被験者
ＪＲＦ／０１０ＲおよびＪＬＭ／０２４Ｒはそれぞれ２０／８０および２０／１
００からそれぞれ２０／２０および２０／４０へ変化した。ＯＣＳ／０２２Ｒの
みが、３週後２０／８０で測定されたことから、２０／６２のベースライン測定
を超える改善を示さなかった。それにも関わらず、この個人からのデータ収集の
早い段階を考えると、またもし可能ならばおそらく他の被験者に対して入手した
結果の観点から、ＯＣＳ／０２２Ｒに対する測定は改善されるだろう。
【０２４０】 図１１で示した結果は５０ＩＵのヒアルロニダーゼの注射と被験者の目のグリ
セルアルデヒド処置が、被験者の視力の矯正を容易にするのに効果的であったこ
とを示している。グループＩＩ：５００ＩＵヒアルロニダーゼ注射、矯正レンズおよび３％グリセ
ルアルデヒド溶液 グループＩＩの被験者をここで報告した研究でのその関与のための準備で、グ
ループＩのもののように処理した。実験プロトコールをはじめる前に、被験者を
処置による以後の結果を比較するためのベースラインを確立するためにまず調べ
た。
【０２４１】 ベースライン解読の確立後、グループＩＩの被験者にコンタクトレンズを装着
し、２日から７日間、あるいは視力が許容可能（およそ２０／２０）となるまで
夜間に矯正レンズを装着させた。グループＩＩ被験者にグループＩの５０ＩＵと
比較して５００ＩＵのヒアルロニダーゼを注射で与えた。被験者の２つのグルー
プにヒアルロニダーゼ５００ＩＵを与え、第１グループから得たデータを表ＩＩ
ＩＡに示し、第２グループからの結果を表ＩＩＩＡに示し、注釈Ｇｒ．ＶＩによ
って表内で識別した。これらの２つのグループ間での処置プロトコールに大きな
相違はなかった。許容可能な視力を持った被験者に、日中安定のためにレンズを
装着したまま、１ヶ月間、１日４回（０８：００、１２：００、１６：００、２
０，００）、目薬の形で局所３％グリセルアルデヒド溶液を与えた。この期間で
、レンズ装着は１日につきおよそ８時間−１２時間であり、夜間のレンズ装着は
なかった。
【０２４２】 処置した眼の健康の変化をモニタするために、グリセルアルデヒド処置の間被
験者を定期的に調べた。上記のすべての試験を、頻度を必要としない病歴、本研
究の終了時まで再び行わない細胞計数を除いてそれぞれの訪問のたびに行った。
【０２４３】 処置期間終了時に、安定化レンズを取り除き、３％グリセルアルデヒド溶液の
添加を終了した。処置の終了に引き続き、処理した眼の視力の変化を測定するた
めに、被験者を処理の終了後すぐに、終了後最初の４週間は１週間に１回、そし
て１ヶ月に１回調べた。眼の健康もモニタした。深刻な眼球症状あるいはこれら
の試験を査定している間に観察されたスリット−ランプ所見が現れあるいは深刻
化することで特徴づけられる後遺症を査定した。そのような所見を持つ被験者の
比率を解析した。
【０２４４】 このグループの視力データを表ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢで示した。示された表
の値は２つの方法の結果の間で比較した時によい方の値である。被験者のベース
ライン視力は表ＩＩＩＡで２０／５０から２０／５００の範囲であり、表ＩＩＩ
Ｂで２０／６０から２０／４００の範囲であった。グループのすべてのメンバー
は、表ＩＩＩＡの２０／４０で測定した被験者ＹＡＭ／０１３での２０／１２．
５から２０／２０、２０／５０で測定した被験者ＬＭＲ／１０４の２０／１５か
ら２０／２５の範囲であるその視力への許容可能な視覚矯正が行われた。
【０２４５】 矯正レンズを取り除いた後に処置被験者によって保持された矯正の度合いを観
察するためにそれぞれの被験者の視力をモニタし、表にした。一般的に、すべて
の被験者は角膜矯正処置によって仲介されたベースラインを越えた改善の少なく
とも１部分を保持した。
【０２４６】 ４ヶ月時点で、被験者ＥＣＳ／００４は、２０／１６０の被験者ベースライン
以上の明らかな改善である２０／５０のＵＶＡを持った。３ヶ月時点で、被験者
ＰＩＱ／００８は２０／４００のベースライン測定値と比較して２０／８０のＵ
ＶＡを持ち、被験者ＹＡＭ／０１３はベースライン測定値２０／１００と比較し
て２０／４０のＵＶＡを持ち、被験者ＹＯＣ／０１７は２０／５０のベースライ
ンより２０／２５のＵＶＡを持ち、被験者ＦＧＭ／０１８は２０／８０のベース
ラインと比較して２０／２５のＵＶＡを持ち、被験者ＪＰＧ／０１９は２０／７
０のベースラインと比較して２０／１５のＵＶＡを持ち、被験者００Ｓ／０３１
は２０／２００のベースラインと比較して２０／５０のＵＶＡを持った。
【０２４７】 ２ヶ月時からの結果は、３ヶ月時の結果と同様であった。例えば、被験者ＦＭ
Ｐ／０２３は２０／７０のベースラインと比較して２０／２０の２ヶ月時でのＵ
ＶＡを持ち、被験者ＥＲＧ／０２６は２０／５０ベースラインのＵＡＶと比較し
て２０／２５のＵＡＶを持ち、被験者ＥＬＧ／０３０は２０／３００のベースラ
イン測定値と比較して２０／１００のＵＶＡを持った。
【０２４８】 表ＩＩＩＢに示された結果も処置の有効性を示している。２ヶ月時で、５００
ＩＵのヒアルロニダーゼで処理された被験者（Ｇｒ．ＶＩ）はそのベースライン
測定値を超えた明らかな改善を示した。例えば、２ヶ月時において、被験者ＡＶ
Ｍ／１０２は２０／１６０のベースラインＵＶＡを超えて改善、２０／２０のＵ
ＶＡを持ち、ＬＬＧ／１０３は２０／１６０のベースラインＵＶＡと比較した２
０／５０のＵＶＡを持ち、被験者ＩＥＶ／１０５は２０／２００のベースライン
と比較して２０／８０のＵＶＡを持ち、被験者ＧＶＣ／１０６は２０／１６０の
ベースラインと比較して２０／ ６３のＵＶＡを持った。１ヶ月時点で、被験者
ＮＭＤ／１０１は２０／２００のベースライン測定値と比較して２０／６０のＵ
ＶＡを持ち、被験者ＬＭＲ／１０４は２０／２００のベースライン測定値と比較
して２０／８０のＵＶＡを持ち、最後に被験者ＭＣＳ／１０７は２０／６０のベ
ースライン測定値と比較して２０／２０のＵＶＡを持った。
【０２４９】 表ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢに示した結果は、被験者の目のヒアルロニダーゼお
よびグリセルアルデヒド処置の組み合わせは、患者が矯正レンズをつけ終わった
後長く角膜矯正の利益を保持するのに有用であることを示した。グループＩＩＩ：ヒアルロニダーゼなしでの矯正レンズおよび３％グリセルアル
デヒド溶液処理 グループＩおよびＩＩでのように、被験者を処置による以後の結果を比較する
ためのベースラインを確立するためにまず調べた。ベースライン解読の確立後、
グループＩＩＩの被験者にコンタクトレンズを装着し、２日から７日間、あるい
は視力が許容可能（およそ２０／２０）となるまで夜間に矯正レンズを装着させ
た。グループＩおよびＩＩとは違い、グループＩＩＩの被験者には、処置の過程
でヒアルロニダーゼの注射は行わなかった。許容可能な視力を持った被験者に、
日中安定のためにレンズを装着したまま、１ヶ月間、１日４回（０８：００、１
２：００、１６：００、２０，００）、目薬の形で局所３％グリセルアルデヒド
溶液を与えた。この期間で、レンズ装着は１日につきおよそ８時間−１２時間で
あり、夜間のレンズ装着はなかった。
【０２５０】 処置した眼の健康の変化をモニタするために、グリセルアルデヒド処置の間被
験者を定期的に調べた。上記のすべての試験を頻度を、必要としない病歴、本研
究の終了時まで再び行わない細胞計数を除いてそれぞれの訪問の間行った。
【０２５１】 処置期間終了時に、安定化レンズを取り除き、３％グリセルアルデヒド溶液の
添加を終了した。処置の終了に引き続き、処理した眼の視力の変化を測定するた
めに、被験者を処理の終了後すぐに、終了後最初の４週間は１週間に１回、そし
て１ヶ月に１回調べた。眼の健康もモニタした。深刻な眼球症状あるいはこれら
の試験を査定している間に観察されたスリット−ランプ所見が現れあるいは深刻
化することで特徴づけられる後遺症を査定した。そのような所見を持つ被験者の
比率を解析した。
【０２５２】 このグループの視力データを表ＩＶで示した。示された視力値はスネーレン（
Ｓｎｅｌｌｅｎ）判字テストおよび糖尿病性網膜症早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）
プロトコールを用いて入手した。示した表の値は、２つの方法の結果間で比較し
た時によい方の値である。被験者のベースライン視力は２０／８０から２０／３
００までの範囲である。すべてのメンバーは、１人の被験者を除いてその視力に
対する、２０／１２．５から２０／２０までの範囲での許容可能な矯正を得た。
【０２５３】 続く３あるいはそれ以上の月の過程を超えて、それぞれの被験者は角膜矯正処
置によって仲介されたベースラインを越えた視力での最初の矯正の度合いを保持
した。５ヶ月時に、被験者ＧＶＣ／００６は２０／２００のベースラインＵＶＡ
と比較して２０／１００を持った。４ヶ月時に測定した３人の被験者、ＥＳＶ／
００５、ＪＡＭ／０１２、ＭＣＳ／０１６はそれぞれ２０／１００、２０／１０
０、２０／８０のＵＶＡを持つ。これらの被験者のベースラインはそれぞれ、２
０／１００、２０／２００、２０／３００であった。３ヶ月時に保持した最もよ
い改善は、ＳＧＳ／０１１、ＭＣＳ／０１６およびＡＪＧ／０１４のものであっ
た。ＳＧＳ／０１１は２０／２００のベースラインで研究をはじめ、３ヶ月時で
の２０／４０の視力を示した。被験者ＭＣＳ／０１６は２０／３００の視力で試
験を始め、３ヶ月時に測定し、２０／６０であった。被験者ＡＪＧ／０１４はベ
ースライン２０／８０を持ち、３ヶ月後に測定し、２０／５０であった。
【０２５４】 被験者ＥＲＲ／０２１およびＡＲＰ／０３２のみは試験の２ヶ月を通して進行
した。これらの被験者は２ヶ月時にそれぞれ２０／６０のＵＶＡを持った。これ
らそれぞれのベースライン測定値は２０／８０および２０／１２０であった。
【０２５５】 表ＩＶで示した結果は、被験者の眼のグリセルアルデヒド処置は、ヒアルロニ
ダーゼがなくても、角膜矯正処置の段階から増加した利点のための保持時間を延
長するのに効果的であることを指し示している。
【０２５６】 本発明は特定の実施形態について記述してきたが、これらの実施形態は図示す
る目的のために示し、本発明の目的を制限するつもりはない。様々な他の改良が
、本発明の目的から逸脱することなしにこれらの実施形態に対して行われてよい
ことが当業者に明らかであり、おそらく以下の請求の範囲にそって決められる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、近視の治療に使用するための酵素角膜矯正術の硬質ガス透過性レンズ
の平面図を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/46 Ａ６１Ｋ 37/50 Ａ６１Ｐ 27/10 37/54 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パーク、ジョン、ワイ． アメリカ合衆国 92706 カリフォルニア 州 サン タ アナ シャスタ ウェイ 13122 (72)発明者 カラジョジアン、ビッケン アメリカ合衆国 92675 カリフォルニア 州 サン ジュアン キャピストラーノ マーベラ ビスタ ウェイ 31021 (72)発明者 バーカー、フィッリップ アメリカ合衆国 94596 カリフォルニア 州 ウオールナット クリーク ノース メイン ストリート 1630 アパートメン ト ナンバー234 (72)発明者 ネスバーン、アンソニー アメリカ合衆国 90265 カリフォルニア 州 マリブ ウエイククレスト ドライブ 18128 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 DC22 DC23 MA58 MA66 NA14 ZA331 4C206 AA01 AA02 CB02 CB03 CB05 MA01 MA04 MA78 MA86 NA14 ZA33

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 対象哺乳動物の眼における屈折障害を矯正する方法であって 医薬的に許容される角膜硬化剤を、角膜に損傷を与えずに対象哺乳動物の眼の
    角膜を硬化し得ることに基づいて選択し、 角膜硬化量の該角膜硬化剤を対象哺乳動物の眼に投与し、それによって角膜が
    第一形状から所望第二形状に再形成されるようにし、 該角膜に、該所望第二形状の矯正湾曲を有する硬質コンタクトレンズを装着し
    、 該レンズの影響下に、該角膜が該所望第二形状に再形成され；および 該角膜が、該レンズの支持なしに該所望第二形状を維持し得る際に、該レンズ
    を除去する ことを含んで成る方法。
  2. 【請求項２】 該屈折障害が、近視、遠視、および乱視から成る群から選択
    される、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 該角膜硬化剤が架橋剤である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 該架橋剤がアルデヒドである、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 該アルデヒドが、アセトアルデヒド、グリセルアルデヒド、
    フェニルアセトアルデヒド、バレルアルデヒド、３，４−ジヒドロキシフェニル
    アセトアルデヒド、アルデヒドの変旋光異性体、アスコルビン酸、およびデヒド
    ロアスコルビン酸から成る群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 該角膜硬化剤が酵素である、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 該酵素が架橋反応を媒介する、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 該酵素がリシルオキシダーゼまたはプロリルオキシダーゼで
    ある、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 該角膜硬化剤が、眼への注射によって投与される、請求項１
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該角膜硬化剤が、目薬の形態における眼への局所投与によ
    って投与される、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該角膜硬化剤が、コンタクトレンズ手段によって投与され
    る、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 眼の角膜を軟化させるのに充分な角膜軟化量の、医薬的に
    許容される角膜軟化剤を、眼に投与し、それによって角膜が再形成されるステッ
    プをさらに含んで成る、請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該角膜軟化剤が、角膜におけるプロテオグリカンを分解す
    る酵素である、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該プロテオグリカン分解酵素がヒアルロニダーゼである、
    請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 対象哺乳動物の眼の屈折矯正を行うキットであって、 単位投与量形態の角膜硬化剤、および 所望の凹形構造を有する硬質矯正レンズ を含んで成るキット。
  16. 【請求項１６】 反応混合物であって、該反応混合物が、 対象哺乳動物の眼、 単位投与量形態の角膜硬化剤、および 所望の凹形構造を有する硬質矯正レンズ を含んで成る反応混合物。
  17. 【請求項１７】 不整角膜形状を有する対象哺乳動物の眼における、角膜不
    整および屈折障害を矯正する方法であって、 不整角膜形状を有する対象を確認し、 医薬的に許容される角膜硬化剤を、角膜に損傷を与えずに対象哺乳動物の眼の
    角膜を硬化し得ることに基づいて選択し、 角膜硬化量の該角膜硬化剤を対象哺乳動物の眼に投与し、それによって角膜が
    第一形状から所望第二形状に再形成されるようにし、 該角膜に、該所望第二形状の凹湾曲を有する硬質コンタクトレンズを装着し、 該レンズの影響下に、該角膜が該所望第二形状に再形成され、および 該角膜が、該レンズの支持なしに該所望第二形状を維持し得る際に、該レンズ
    を除去することを含んで成る方法。
  18. 【請求項１８】 円錐角膜、コンタクトレンズ誘発角膜ワープエイジ（ｗａ
    ｒｐａｇｅ）、コンタクトレンズ不耐性、角膜潰瘍、角膜融解障害（ｍｅｌｔｉ
    ｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、再発性角膜びらん、翼状片、および角膜手術による
    不整角膜形状または未矯正屈折障害から成る群から選択される症状を有するとし
    て、対象を診断することによって、対象を確認する、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 対象哺乳動物の角膜の操作に関係する眼の手術の臨床的成
    功を向上させる方法であって、該方法が、 角膜操作を受けた対象を確認するステップ； 医薬的に許容される角膜硬化剤を、角膜に損傷を与えずに対象哺乳動物の眼の
    角膜を硬化し得ることに基づいて選択するステップ； 角膜硬化量の該角膜硬化剤を、対象哺乳動物の眼に投与するステップ； 該角膜に、所望形状を有する硬質コンタクトレンズを装着するステップ； 該レンズの影響下に、該角膜を該所望形状に硬化させるステップ；および 該角膜が、該レンズの支持なしに該所望第二形状を維持し得る際に、該レンズ
    を除去するステップ； を含んで成る方法。
  20. 【請求項２０】 該角膜操作が、放射状角膜切開術、光屈折角膜切除術、Ｌ
    ＡＳＩＫ、加熱角膜形成術、光熱角膜形成術、角膜移植手術、白内障手術、およ
    びレーザーによる角膜再形成から成る群から選択される、請求項１９に記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】 第一形状から、所望第二形状の凹湾曲を有する硬質コンタ
    クトレンズを付随的に受容して所望第二形状に再形成される角膜を有する患者に
    投与するための、眼の屈折障害を治療する薬剤の製造における、角膜に損傷を与
    えずに対象患者の眼の角膜を硬化し得ることに基づいて選択される医薬的に許容
    される角膜硬化剤の使用。
  22. 【請求項２２】 屈折障害が、近視、遠視、および乱視から成る群から選択
    される、請求項２１に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 該角質硬化剤が架橋剤である、請求項２１に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 該架橋剤がアルデヒドである、請求項２３に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 該アルデヒドが、アセトアルデヒド、グリセルアルデヒド
    、フェニルアセトアルデヒド、バレルアルデヒド、３，４−ジヒドロキシフェニ
    ルアセトアルデヒド、アルデヒドの変旋光異性体、アスコルビン酸、およびデヒ
    ドロアスコルビン酸から成る群から選択される、請求項２４に記載の使用。
  26. 【請求項２６】 該角膜硬化剤が酵素である、請求項２１に記載の使用。
  27. 【請求項２７】 該酵素が架橋反応を媒介する、請求項２６に記載の使用。
  28. 【請求項２８】 該酵素が、リシルオキシダーゼまたはプロリルオキシダー
    ゼである、請求項２７に記載の使用。
  29. 【請求項２９】 該角膜硬化剤が、眼への注射によって投与される請求項２
    １に記載の使用。
  30. 【請求項３０】 該角膜硬化剤が、目薬の形態における眼への局所投与によ
    って投与される、請求項２１に記載の使用。
  31. 【請求項３１】 該角膜硬化剤が、コンタクトレンズ手段によって投与され
    る、請求項２１に記載の使用。
  32. 【請求項３２】 医薬的に許容される角膜軟化剤の使用をさらに含んで成る
    、請求項２１に記載の使用。
  33. 【請求項３３】 該角膜軟化剤が、角膜におけるプロテオグリカンを分解す
    る酵素である、請求項３２に記載の使用。
  34. 【請求項３４】 該プロテオグリカン分解酵素がヒアルロニダーゼである、
    請求項３３に記載の使用。
  35. 【請求項３５】 不整角膜形状を有し、および第一形状から、所望第二形状
    の凹湾曲を有する硬質コンタクトレンズを付随的に受容して所望第二形状に再形
    成される角膜を有する患者に投与するための、不整角膜形状を有する眼における
    角膜不整および屈折障害を治療する薬剤の製造における、角膜に損傷を与えずに
    対象患者の眼の角膜を硬化し得ることに基づいて選択される医薬的に許容される
    角膜硬化剤の使用。
  36. 【請求項３６】 円錐角膜、コンタクトレンズ誘発角膜ワープエイジ（ｗａ
    ｒｐａｇｅ）、コンタクトレンズ不耐性、角膜潰瘍、角膜融解障害（ｍｅｌｔｉ
    ｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、再発性角膜びらん、翼状片、および角膜手術による
    不整角膜形状または未矯正屈折障害から成る群から選択される症状を有するとし
    て患者を診断することによって、患者が確認される、請求項３５に記載の使用。
  37. 【請求項３７】 角膜操作を受け、および第一形状から、所望第二形状の凹
    湾曲を有する硬質コンタクトレンズを付随的に受容して所望第二形状に再形成さ
    れる角膜を有する患者に投与するための、角膜の操作に関係する眼の手術の臨床
    的成功を向上させる薬剤の製造における、角膜に損傷を与えずに対象患者の眼の
    角膜を硬化し得ることに基づいて選択される医薬的に許容される角膜硬化剤の使
    用。
  38. 【請求項３８】 角膜操作が、放射状角膜切開術、光屈折角膜切除術、ＬＡ
    ＳＩＫ、加熱角膜形成術、光熱角膜形成術、角膜移植手術、白内障手術、および
    レーザーによる角膜再形成から成る群から選択される、請求項３７に記載の使用
    。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005534994A (ja) * 2002-08-07 2005-11-17 トゥン、シアオ・チン 角膜矯正用２焦点コンタクトレンズ

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6493570B1 (en) * 1998-11-02 2002-12-10 Photogen, Inc. Method for improved imaging and photodynamic therapy
BR9908692A (pt) * 1998-03-09 2001-12-04 Ista Pharmaceuticals Inc Uso de agentes de enrijecimento corneal emortocerotologia enzimática
US8470296B2 (en) 1998-12-21 2013-06-25 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US20020001567A1 (en) * 1998-12-21 2002-01-03 Photogen, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US6946440B1 (en) * 1999-09-15 2005-09-20 Dewoolfson Bruce H Composition for stabilizing corneal tissue during or after orthokeratology lens wear
JP4855592B2 (ja) * 2001-06-28 2012-01-18 株式会社シード ハードコンタクトレンズ
US20070088415A1 (en) * 2001-11-07 2007-04-19 Minu Llc Method of treating the eye using controlled heat delivery
US20070142828A1 (en) * 2001-11-07 2007-06-21 Minu, Llc Method and system for altering the refractive properties of the eye
US9370446B2 (en) 2001-11-07 2016-06-21 Gholam A. Peyman Method of altering the refractive properties of an eye
US9681984B2 (en) 2001-11-07 2017-06-20 Gholam A. Peyman Method of altering the refractive properties of an eye
US20050149006A1 (en) * 2001-11-07 2005-07-07 Peyman Gholam A. Device and method for reshaping the cornea
US9155652B2 (en) * 2001-11-07 2015-10-13 Gholam A. Peyman Method for laser correction of refractive errors of an eye with a thin cornea
US9814567B2 (en) 2001-11-07 2017-11-14 Gholam A. Peyman Method of altering the refractive properties of an eye
US6997553B2 (en) * 2002-08-07 2006-02-14 Global-Ok Vision, Inc. Contact lens for reshaping the altered corneas of post refractive surgery, previous ortho-K of keratoconus
US6969514B2 (en) * 2003-02-05 2005-11-29 Soll David B Method for treating elevated intraocular pressure, including glaucoma
US7101042B2 (en) * 2003-08-12 2006-09-05 S.I.B. Investments Llc Multifocal contact lens
MXPA03011987A (es) 2003-12-19 2005-06-23 Osio Sancho Alberto Metodo para el tratamiento de la presbicia induciendo cambios en el poder y fisiologia corneal.
ES2322850T3 (es) * 2004-02-03 2009-06-30 Iroc Ag Dispositivo oftalmologico.
PT1729797E (pt) * 2004-03-22 2008-12-17 Solvay Pharm Gmbh Composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina, contendo tensioactivos
US20060276777A1 (en) * 2005-04-08 2006-12-07 Coroneo Minas T Corneal shaping
JP5140586B2 (ja) 2005-07-29 2013-02-06 アボット プロダクツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 滅菌パンクレアチン粉末の製法
US11266607B2 (en) * 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US9198871B2 (en) * 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
ES2527284T3 (es) * 2005-08-24 2015-01-22 Hecht Contactlinsen Gmbh Lente de contacto de forma estable
DE102005056958A1 (de) * 2005-11-29 2007-06-06 Rowiak Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Bearbeiten eines Werkstücks
WO2007082127A2 (en) * 2006-01-05 2007-07-19 El Hage Sami G Combination therapy for long-lasting ckrtm
EP2004209B1 (en) * 2006-04-13 2013-07-24 Euclid Systems Corporation Composition and method for stabilizing corneal tissue after refractive surgery
US10072256B2 (en) * 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
US8202272B2 (en) 2007-07-19 2012-06-19 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8992516B2 (en) 2007-07-19 2015-03-31 Avedro, Inc. Eye therapy system
WO2009042159A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 The Johns Hopkins University Wearable photoactivator for ocular therapeutic applications and use thereof
US8545487B2 (en) * 2007-12-05 2013-10-01 Avedro Inc. Eye therapy system
US8348935B2 (en) 2008-01-23 2013-01-08 Avedro, Inc. System and method for reshaping an eye feature
US8409189B2 (en) * 2008-01-23 2013-04-02 Avedro, Inc. System and method for reshaping an eye feature
US8469952B2 (en) * 2008-01-23 2013-06-25 Avedro, Inc. System and method for positioning an eye therapy device
IT1393402B1 (it) 2008-08-28 2012-04-20 Sooft Italia Spa Uso di enhancer eventualmente con riboflavina, nonche' relative composizioni oftalmiche per cross-linking corneale del cheratocono o di altre patologie ectasiche corneali
US8398628B2 (en) * 2008-09-19 2013-03-19 Avedro, Inc. Eye therapy system
US20100082018A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Daryus Panthakey Method and system for reshaping the cornea
US8366689B2 (en) * 2008-09-30 2013-02-05 Avedro, Inc. Method for making structural changes in corneal fibrils
WO2010039979A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8882757B2 (en) * 2008-11-11 2014-11-11 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8712536B2 (en) 2009-04-02 2014-04-29 Avedro, Inc. Eye therapy system
EP2413832A1 (en) * 2009-04-02 2012-02-08 Avedro, INC. Eye therapy system
US8632187B1 (en) * 2009-04-27 2014-01-21 Dakota Sciences, Inc. Progressive multifocal rigid gas permeable contact lens
WO2011050164A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Avedro, Inc. Eye therapy
US8177778B2 (en) * 2009-10-30 2012-05-15 Avedro, Inc. System and method for stabilizing corneal tissue after treatment
EP4480461A3 (en) 2010-03-19 2025-02-12 Avedro, Inc. Systems for applying and monitoring eye therapy
US20110288466A1 (en) * 2010-04-13 2011-11-24 Avedro, Inc. Systems and methods for activating cross-linking in an eye
US20110280763A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-17 Abbott Medical Optics Inc. Light-activated disinfection system
US9622911B2 (en) 2010-09-30 2017-04-18 Cxl Ophthalmics, Llc Ophthalmic treatment device, system, and method of use
US8668333B2 (en) * 2010-12-08 2014-03-11 Valdemar Portney Contra-aspheric toric ophthalmic lens
BR112013017875B1 (pt) * 2011-01-12 2021-06-29 Sooft Italia Spa Composição oftálmica
WO2012162529A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Avedro, Inc. Systems and methods for reshaping an eye feature
US20140066835A1 (en) * 2011-05-24 2014-03-06 Avedro, Inc. Systems and methods for corneal cross-linking with pulsed light
JP6122845B2 (ja) 2011-06-02 2017-04-26 アヴェドロ・インコーポレーテッドＡｖｅｄｒｏ，Ｉｎｃ． 時間ベースの光活性剤の送達又は光活性マーカの存在をモニターするシステム及び方法
US20120330291A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 The Regents Of The University Of California Nonlinear optical photodynamic therapy (nlo-pdt) of the cornea
EP2830554A1 (en) 2012-03-29 2015-02-04 CXL Ophthalmics, LLC Ocular cross-linking system and method for sealing corneal wounds
WO2013148896A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Cxl Ophthalmics, Llc Ocular treatment solutions, delivery devices and delivery augmentation methods
US9566301B2 (en) 2012-03-29 2017-02-14 Cxl Ophthalmics, Llc Compositions and methods for treating or preventing diseases associated with oxidative stress
EP2872081B2 (en) 2012-07-16 2025-07-16 Avedro, Inc. Systems for corneal cross-linking with pulsed light
CN104823100B (zh) * 2012-08-10 2020-04-24 奥西奥公司以约利亚健康公司名义经营 隐形眼镜和为个体的眼睛测定隐形眼镜的适配的方法
US20140113009A1 (en) * 2012-10-24 2014-04-24 Avedro, Inc. Controlled application of cross-linking agent
WO2014117120A2 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 The Cleveland Clinic Foundation Corneal stiffening for treating astigmatism
EP2967990A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Amo Wavefront Sciences, LLC Non-invasive refractive treatment using nanoparticles
US9498114B2 (en) 2013-06-18 2016-11-22 Avedro, Inc. Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment
US9498122B2 (en) 2013-06-18 2016-11-22 Avedro, Inc. Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment
EP3052983B1 (en) 2013-10-04 2024-05-08 Ophtec B.V. Ophthalmic lens for correcting astigmatism
US20150305933A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Carl Zeiss Meditec Ag Integrated device system and method for noninvasive corneal refractive corrections
US11666777B2 (en) 2014-05-12 2023-06-06 Gholam A. Peyman Photodynamic therapy technique for preventing damage to the fovea of the eye or another body portion of a patient
US9937033B1 (en) 2014-05-12 2018-04-10 Gholam A. Peyman Corneal lenslet implantation with a cross-linked cornea
US10195081B1 (en) 2014-05-12 2019-02-05 Gholam A. Peyman Method of prevention of capsular opacification and fibrosis after cataract extraction and/or prevention of fibrosis around a shunt or stent after glaucoma surgery
US10278920B1 (en) * 2014-05-12 2019-05-07 Gholam A. Peyman Drug delivery implant and a method using the same
US11648261B2 (en) 2014-05-12 2023-05-16 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
US10881503B2 (en) 2014-05-12 2021-01-05 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US9427355B1 (en) 2014-05-12 2016-08-30 Gholam A. Peyman Corneal transplantation with a cross-linked cornea
US10206569B1 (en) 2014-05-12 2019-02-19 Gholam A. Peyman Corneal intraocular pressure sensor and a surgical method using the same
US11259914B2 (en) 2014-05-12 2022-03-01 Gholam A. Peyman Molding or 3-D printing of a synthetic refractive corneal lenslet
US12396889B2 (en) 2014-05-12 2025-08-26 Gholam A. Peyman Lamellar corneal autologous or homologous graft in refractive surgery
US10583221B2 (en) 2014-05-12 2020-03-10 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US10709546B2 (en) 2014-05-12 2020-07-14 Gholam A. Peyman Intracorneal lens implantation with a cross-linked cornea
US9744029B1 (en) 2014-05-12 2017-08-29 Gholam A. Peyman Method of preventing capsular opacification and fibrosis utilizing an accommodative intraocular lens implant
US11045352B2 (en) 2014-05-12 2021-06-29 Gholam A. Peyman Methods for treatment of dry eye and other acute or chronic inflammatory processes
US11338059B2 (en) 2014-05-12 2022-05-24 Gholam A. Peyman Method of corneal and scleral inlay crosslinking and preservation
US11565023B2 (en) 2014-05-12 2023-01-31 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US10925889B2 (en) 2014-05-12 2021-02-23 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
US12383393B2 (en) 2014-05-12 2025-08-12 Gholam A. Peyman Ablatable corneal inlay for correction of refractive errors and/or presbyopia
US10314690B1 (en) 2014-05-12 2019-06-11 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
JP6644799B2 (ja) 2014-10-27 2020-02-12 アヴェドロ・インコーポレーテッドＡｖｅｄｒｏ，Ｉｎｃ． 眼の架橋処置のためのシステム及び方法
US10114205B2 (en) 2014-11-13 2018-10-30 Avedro, Inc. Multipass virtually imaged phased array etalon
WO2016172695A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Avedro, Inc. Systems and methods for photoactivating a photosensitizer applied to an eye
EP4483884A3 (en) 2015-05-22 2025-03-05 Avedro Inc. Systems for monitoring cross-linking activity for corneal treatments
US11207410B2 (en) 2015-07-21 2021-12-28 Avedro, Inc. Systems and methods for treatments of an eye with a photosensitizer
EP3426262B1 (en) * 2016-03-08 2023-08-23 University of Utah Research Foundation Cross-linking agents and associated methods
WO2017180851A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Avedro, Inc. Systems and methods for delivering drugs to an eye
EP3559732B1 (en) * 2016-12-23 2025-03-26 Capricornia Contact Lens Pty Ltd Contact lens
WO2019136358A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-11 Iveena Delivery Systems, Inc. Treatment of myopic progression
SG10201800855RA (en) * 2018-01-31 2019-08-27 Menicon Co Ltd Apparatus and Methods for Molding Rigid Ocular Lenses
US12042433B2 (en) 2018-03-05 2024-07-23 Avedro, Inc. Systems and methods for eye tracking during eye treatment
WO2019173762A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Avedro, Inc. Micro-devices for treatment of an eye
US12453652B2 (en) 2018-09-19 2025-10-28 Avedro, Inc. Systems and methods treating for corneal ectatic disorders
EP3852606A4 (en) 2018-09-19 2022-06-22 Avedro Inc. Systems and methods for eye tracking during eye treatment
JP7596262B2 (ja) 2018-10-09 2024-12-09 アヴェドロ・インコーポレーテッド 角膜架橋治療のための光活性化システム及び方法
EP3930648A4 (en) 2019-02-26 2022-11-23 Avedro, Inc. Systems and methods for cross-linking treatments of an eye
US11707518B2 (en) 2019-04-28 2023-07-25 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
US12226478B2 (en) 2019-04-28 2025-02-18 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
JP7624433B2 (ja) 2019-08-06 2025-01-30 アヴェドロ・インコーポレーテッド 角膜の架橋治療のための光活性化システム及び方法
KR102077579B1 (ko) * 2019-08-14 2020-02-14 이정훈 각막굴절교정용 렌즈
US12293513B2 (en) 2021-03-08 2025-05-06 Avedro, Inc. Systems and methods for generating patient-specific corneal cross-linking treatment patterns
US20230067787A1 (en) * 2021-08-30 2023-03-02 Miguelangel Salazar Hydro-contact lens
CN114225016B (zh) * 2021-12-02 2024-07-09 北京大学第一医院 一种用于抑制近视及圆锥角膜进展的方法
EP4257080A1 (en) * 2022-04-04 2023-10-11 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas Ocular bandage

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3728223A (en) 1971-10-08 1973-04-17 Amano Pharma Co Ltd Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces
US3760807A (en) 1972-04-07 1973-09-25 C Neefe Method of reshaping the cornea to eliminate refractive errors
GB1382015A (en) * 1973-06-29 1975-01-29 Neefe C W Method of reshaping the cornea to eliminate refractive errors
JPS5413510B2 (ja) 1973-08-28 1979-05-31
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US5316926A (en) 1983-11-25 1994-05-31 Miles Inc. Method for the microbiological production of non-antigenic hyaluronic acid
SE456245B (sv) 1986-07-09 1988-09-19 Pharmacia Ab Enzympreparation innehallande krillhyaluronidas
US4881543A (en) 1988-06-28 1989-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Combined microwave heating and surface cooling of the cornea
NO164844C (no) 1988-10-24 1990-11-21 Norsk Hydro As Fremgangsmaate ved utvinning av enzymer fra krepsdyr.
WO1990004409A1 (en) * 1988-10-27 1990-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Human leukocyte elastase inhibitors and methods of producing and using same
US4897349A (en) 1989-04-28 1990-01-30 Medchem Products, Inc. Biosynthesis of hyaluronic acid
US5015577A (en) 1989-08-29 1991-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System DNA encoding hyaluronate synthase
US5779696A (en) 1990-07-23 1998-07-14 Sunrise Technologies International, Inc. Method and apparatus for performing corneal reshaping to correct ocular refractive errors
US5270051A (en) 1991-10-15 1993-12-14 Harris Donald H Enzyme-orthokeratology
US5788957A (en) 1991-10-15 1998-08-04 Advanced Corneal Systems, Inc. Enzyme-orthokeratology
US5593877A (en) 1993-03-11 1997-01-14 The Rockefeller University Nucleic acid and recombinant production of vespid venom hyaluronidase
US5496726A (en) 1993-04-16 1996-03-05 Lucky Limited Streptococcus zooepidemicus medium and process for preparing hyaluronic acid
US5749871A (en) 1993-08-23 1998-05-12 Refractec Inc. Method and apparatus for modifications of visual acuity by thermal means
US5611805A (en) 1993-11-12 1997-03-18 Hall; Gary W. Method and device for determining placement of keratotomy incisions
EP0782850A4 (en) 1994-10-13 1998-03-04 Wakamoto Pharma Co Ltd LYOPHILIZED PREPARATION FOR PRODUCING A REVERSIBLE THERMOGELING MEDICINAL WATER-BASED
US5699810A (en) 1994-11-10 1997-12-23 Pallikaris; Ioannis G. Procedure for removal of soft eye tissue
US5695509A (en) * 1995-03-10 1997-12-09 El Hage; Sami G. Aspherical optical molds for continuous reshaping the cornea based on topographical analysis
US5747027A (en) 1995-04-07 1998-05-05 The Regents Of The University Of California BH55 hyaluronidase
US5697945A (en) 1995-07-27 1997-12-16 Black Hills Regional Eye Institute Corneal surface marker and marking method for reducing irregular astigmatism during lamellar (LASIK) corneal surgery
US5866120A (en) 1995-11-22 1999-02-02 Advanced Corneal Systems, Inc. Method for accelerating clearance of hemorrhagic blood from the vitreous humor with hyaluronidase
US6123938A (en) 1996-10-17 2000-09-26 The Regents Of The University Of California Human urinary hyaluronidase
BR9809558A (pt) 1997-05-22 2000-07-04 Advanced Corneal Systems Inc Uso de hialuronidase na fabricação de um preparado oftálmico para liquefazer o humor vìtreo no tratamento de perturbações do olho
US6161544A (en) 1998-01-28 2000-12-19 Keratoform, Inc. Methods for accelerated orthokeratology
BR9908692A (pt) * 1998-03-09 2001-12-04 Ista Pharmaceuticals Inc Uso de agentes de enrijecimento corneal emortocerotologia enzimática
DE69926053T2 (de) 1999-04-27 2006-04-27 Transgene S.A. Verfahren zur Herstellung von Säugetier-Zellinien
AU6149300A (en) 1999-06-12 2001-01-02 Merck Patent Gmbh Hyaluronidase from the hirudinaria manillensis, isolation, purification and recombinant method of production

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005534994A (ja) * 2002-08-07 2005-11-17 トゥン、シアオ・チン 角膜矯正用２焦点コンタクトレンズ

Also Published As

Publication number Publication date
BR9908692A (pt) 2001-12-04
WO1999045869A1 (en) 1999-09-16
US20030175259A1 (en) 2003-09-18
EP1061873B1 (en) 2005-11-02
AU758862B2 (en) 2003-04-03
US6537545B1 (en) 2003-03-25
EP1061873A1 (en) 2000-12-27
CN1299257A (zh) 2001-06-13
CA2323199A1 (en) 1999-09-16
DE69928087D1 (de) 2005-12-08
KR20010041806A (ko) 2001-05-25
AU3073999A (en) 1999-09-27
CN1200698C (zh) 2005-05-11
ATE308293T1 (de) 2005-11-15

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