JP2002053564A - 甲状腺受容体リガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 甲状腺受容体リガンドである一般式
（Ｉ）のチアゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオ
ン、及びトリアゾロン化合物、その立体異性体及びプロ
ドラッグ、並びに当該化合物、立体異性体及びプロドラ
ッグの薬学的に許容することのできる塩。 ［（Ｉ）式中、Ｗは、酸素、硫黄、−ＳＯ−等、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲ
ン、−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル等、Ｒ^４は、水素、置換
基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル等、Ｒ
^５は、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル等、Ｘ
は上記（ＩＩ）に例示されるような化合物〕 【効果】上記化合物を含む医薬組成物及びキット、並び
にこれを用いた肥満、高脂質血症、緑内障、心不整脈、
皮膚疾患、甲状腺疾患、糖尿病、アテローム動脈硬化
症、高血圧症等の治療法の提供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、甲状腺受容体リガ
ンドである特定のチアゾリジンジオン、オキサジアゾリ
ジンジオン、およびトリアゾロン化合物に関する。

【０００２】本発明は、更に、このようなチアゾリジン
ジオン、オキサジアゾリジンジオン、およびトリアゾロ
ン化合物を含む医薬組成物およびキット、ならびに肥
満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚
疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿
病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、
うっ血性心不全、高コレステロール血症、うつ病および
骨粗鬆症の治療にこのような化合物を用いる方法に関す
る。

【０００３】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】甲状腺
ホルモンは、正常な発育および代謝性恒常性の維持に重
要である。それ自体、甲状腺ホルモンは、コレステロー
ルの胆汁酸への代謝を刺激し、他のホルモンに対する脂
肪細胞の脂肪分解応答を増大させることが知られてい
る。

【０００４】甲状腺ホルモンは、更に、直接的および間
接的の両方で、例えば、代謝率を増加させることにより
心機能に影響する。例えば、瀕脈、増加した心拍出量、
増加した心係数、心肥大、減少した末梢血管抵抗および
増加した脈圧が、全て、甲状腺機能亢進症の患者におい
て観察される。

【０００５】甲状腺ホルモンの減少した水準に帰する甲
状腺の疾患は、一般に、天然に存在する甲状腺ホルモン
または甲状腺ホルモンの作用を模倣するその類似体のい
ずれかを投与することにより治療する。このような類似
体は、一般的に、甲状腺ホルモン模倣薬または甲状腺受
容体リガンドとして知られている。

【０００６】２種の天然に存在する甲状腺ホルモン、即
ち、３，５，３´−トリヨード−Ｌ−チロニン（゛Ｔ_３゛
とも呼ばれる）および３，５，３´，５´−テトラヨー
ド−Ｌ−チロニン（゛Ｔ_４゛またはチロキシンとも呼ばれ
る）を、下記に示す：

【化４】 。

【０００７】一般的に、Ｔ_３は、Ｔ_４より生物学的に活
性であり、５´の位置に沃素原子が無いことにより、そ
れと異なる。Ｔ_３は、甲状腺または末梢組織のいずれか
で、デヨージナーゼ（ｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ）酵素によ
るＴ_４の５´の沃素の除去により直接産生することがで
きる。合成甲状腺受容体リガンドは、構造的にＴ_３に類
似するように設計することができる。更に、Ｔ_３の天然
に存在する代謝物が、知られている。

【０００８】上記で考察したように、甲状腺ホルモン
は、例えば、心拍数の増加、よって酸素消費の増加を引
き起こすことにより心機能に影響することができる。酸
素消費の増加は、特定の望ましい代謝作用に帰すること
もあるが、このような増加は、心臓に更なる負担をか
け、多くの状況では、有害な副作用に帰する。それゆ
え、脂質および血清コレステロールを低下させるよう機
能するが、不利な心臓の作用は減少させた、甲状腺ホル
モン類似体／模倣薬を合成する努力が為されてきた。

【０００９】種々の甲状腺ホルモン類似体／模倣薬が、
下記に説明され、参照されているが、しかしながら、更
なる薬物が、当業者に知られることになる。例えば、米
国特許第４，７６６，１２１号；第４，８２６，８７６
号；４，９１０，３０５号；および５，０６１，７９８
号は、甲状腺ホルモン模倣薬、即ち、３，５−ジブロモ
−３´−［６−オキソ−３−（１Ｈ）−ピリダジニルメ
チル］−チロニンを開示しており、一方、米国特許第
５，２８４，９７１号は、甲状腺ホルモン模倣コレステ
ロール低下薬、即ち、４−（３−シクロヘキシル−４−
ヒドロキシまたは−メトキシフェニルスルホニル）−
３，５−ジブロモ−フェニル酢酸化合物を開示してい
る。更には、米国特許第５，６５４，４６８号および第
５，５６９，６７４号は、ラットの肝臓の核および細胞
膜調製物を用いた結合測定において放射性標識したＴ_３
と競合する特定の脂質低下薬、即ち、ヘテロ酢酸誘導体
を開示している。その上更に、特定のオキサミン酸及び
その誘導体が、当業界で公知であり、例えば、米国特許
第４，０６９，３４３号は、即時型過敏反応の予防にお
けるオキサミン酸の使用法を述べており、米国特許第
４，５５４，２９０号は、動物および植物に対する害虫
を防除するオキサミン酸の使用法を述べており、米国特
許第５，２３２，９４７号は、脳の傷害脳機能を改善す
るオキサミン酸の使用法を述べており、そしてヨーロッ
パ特許出願ＥＰ ０ ５８０ ５５０（また、米国特許第
５，４０１，７７２号も）は、血中コレステロール低下
薬としてのオキサミン酸誘導体を開示している。加え
て、甲状腺ホルモンの特定のオキサミン酸誘導体は、当
業界で公知である。例えば、ヨコヤマ等, J. Med. Che
m., 38 (4),695-707 (1995)、スチール(Steele)等,イン
ターナショナル コングレッショナル サービス(Interna
tional Congressional Service)(Atherosclerosis X) 1
06:321-324 (1995)およびステファン(Stephan)等, Athe
rosclerosis, 126: 53-63(1996)参照。

【００１０】肥満は、２型糖尿病、高血圧、および異常
脂肪血症の増大した死亡率および発生率をもたらす主要
な健康障害リスクである。米国において、成人人口の５
０％超が過体重であり、人口のほぼ１／４が肥満である
と考えられる。米国における肥満の発生率は、３パーセ
ントの累加的年間増加率で増加している。大多数の肥満
は米国およびヨーロッパで発生しているが、肥満の有病
率は日本でも増えつつある。西ヨーロッパの大部分の国
における成人の肥満の有病率は、１０−２０％である。
更に、肥満は、最終的に他人と社会的に相互作用する人
としての能力に影響しかねない個々の精神的健康および
自尊心をひどく損ないかねない悲惨な疾患である。不幸
なことには、肥満の正確な病因は、複雑であり、充分理
解されておらず、肥満に関する社会的定型および思い込
みは、この疾患の心理的影響をただ悪化させる傾向があ
る。一般に社会に対する肥満の強い影響力故に、肥満の
治療に多大の努力が払われてきたが、しかしながら、そ
の長期治療および／または予防における成功は、つかめ
ないままである。

【００１１】本発明の甲状腺受容体リガンドは、肥満、
過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈（心房性お
よび心室性不整脈を含む）、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲
状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテローム動脈硬
化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高コ
レステロール血症、うつ病および骨粗鬆症を治療するの
に用いることができる。

【００１２】糖尿病の疾患状態は、それ自体、それに罹
患している患者における特に上昇したグルコース水準を
発現するグルコース代謝障害により特徴付けられる。一
般的に、糖尿病は、２つのはっきり異なるサブグループ
に分類される： （１）患者が膵臓の腺のインスリンを産生するβ−細胞
を欠く場合に起こる１型糖尿病、即ちインスリン依存型
糖尿病（ＩＤＤＭ）、および（２）特にβ−細胞機能障
害の患者に起きる２型糖尿病、即ちインスリン非依存型
糖尿病（ＮＩＤＤＭ）。

【００１３】現在の処、１型糖尿病患者は、インスリン
で治療されており、一方、大部分の２型糖尿病患者は、
β−細胞機能を刺激するスルホニル尿素類のような血糖
低下薬、インスリンに対する患者の組織選択性を強化す
る他の薬物、またはインスリンそれ自体を用いて治療さ
れている。不幸なことには、インスリンの使用は、現
在、自分自身での注射により普通に投与される毎日の複
数回の投薬を必要とし、インスリンの適切な用量の決定
は、患者または投与する医師のいずれかにより実施され
る尿または血中の糖の頻繁な推定を必要とする。過剰量
のインスリンの意図的でない投与は、低血糖に帰しかね
ず、不利な影響は、血中グルコースの軽い異常から昏
睡、または死にさえ及ぶ。スルホニル尿素類のような血
糖低下薬が、ＮＩＤＤＭの治療に広く用いられてきた
が、この治療は、多くの場合、完全に満足の行くもので
はない。大多数のＮＩＤＤＭ患者において、スルホニル
尿素類は、患者の血糖水準の正常化に効果的でなく糖尿
病の合併症になる増大したリスクをもたらすことが明ら
かになっている。また、多くの患者は、スルホニル尿素
類での治療に応答する能力を次第に失い、従って、次第
にインスリン治療を余儀なくさせられる。糖尿病治療の
多くの現存の形態が、申し分の無い血糖制御を達成する
のに効果的でないことを明らかにしていることから、新
規な治療の方法に対する多大の要求が引き続き存する。

【００１４】動脈の疾患であるアテローム動脈硬化症
は、米国および西ヨーロッパにおいて、死因の著しい危
険因子であると認識されている。アテローム動脈硬化症
および閉塞性心疾患に導く病理学的筋道は、充分、確立
されている。この筋道の最も初期の段階は、頚動脈、冠
状動脈および脳動脈ならびに大動脈におけるいわゆる゛
線状脂肪沈着物゛の形成である。これらの疾患は、主に
平滑筋細胞内ならびに、動脈および大動脈の内膜層のマ
クロファージ内に見られる脂質堆積物の存在のため、色
が黄色い。更に、線状脂肪沈着物内に見られる大部分の
コレステロールが、順次、脂質を貯留した、蓄積した内
膜平滑筋細胞から成る、細胞外脂質、コラーゲン、エラ
スチンおよびプロテオグリカン類により取り囲まれたい
わゆる゛繊維状プラーク゛の発生をもたらすことが想定さ
れる。細胞およびマトリックスは、細胞破片ならびに主
として遊離およびエステル化コレステロールを含む更な
る細胞外脂質のより深い堆積物を覆う繊維状キャップを
形成する。進行したアテローム動脈硬化症の症状を特徴
付ける動脈閉塞および壁在血栓になりやすい傾向および
動脈筋痙攣の原因となるいわゆる゛合併症゛に先立ち、繊
維状プラークが徐々に蓄積し、やがて石灰化し壊死する
と考えられる。

【００１５】疫学的確証は、アテローム動脈硬化症によ
り心血管疾患（ＣＶＤ）を引き起こす主たる危険因子と
して高脂質血症を確固として決定した。近年、医業の専
門家達は、ＣＶＤ予防の必須の方策として血漿コレステ
ロール水準の低下、特に低濃度リポ蛋白質コレステロー
ルに新たに重きをおいてきた。現在では正常な血漿コレ
ステロール水準の上限が、これまで考えられていたより
も著しく低いことが知られている。結果として、欧米の
人口の大部分が、今や、特に高い危険にさらされている
と考えられている。このような独立した危険因子として
は、非耐糖能、左心室肥大、高血圧が挙げられ、特に雄
性集団の構成員に悪影響を及ぼす。心血管疾患は、少な
くとも部分的にはその集団における複数の独立した危険
因子の存在ゆえに糖尿病患者の間で特に広がっている。
従って、一般的集団、特に糖尿病の個々人における高脂
質血症の成功した治療が、非常に医学的に重要である。

【００１６】高血圧、即ち、高い血圧は、腎動脈狭窄
症、クロム親和性細胞腫または内分泌腺疾患のような種
々の他の疾患の付随的症状としてヒト集団に起こる症状
である。しかしながら、高血圧は、原因物質または疾患
が未知である多くの患者においても実証されている。こ
のようないわゆる゛本態性゛高血圧は、しばしば、肥満、
糖尿病および高トリグリセリド血症のような疾患と関係
しているが、これらの疾患間の関係は、明確にされてい
ない。更に、疾患または障害の他の兆候が全くない多く
の患者が、高血圧の症状を示している。

【００１７】高血圧は、直接、心不全、腎不全および、
脳卒中、即ち脳出血をもたらしかねないことが知られて
おり、これらの症状は、患者の急死の原因になりかねな
い。また、高血圧は、アテローム動脈硬化症および冠状
動脈疾患の発症に寄与することもあり、これらの症状
は、徐々に患者を弱らせ、死をもたらしかねない。

【００１８】多数の要因が、その疾患の発症に寄与する
と考えられているが、本態性高血圧の正確な原因は、分
かっていない。このような要因には、ストレス、未制御
の情動、未調節のホルモン放出、特にレニン、アンギオ
テンシン、およびアルドステロン系、腎機能不全による
過剰の塩分および水分、狭窄血管に帰する血管系の壁肥
厚および肥大ならびに遺伝要因がある。

【００１９】本態性高血圧の治療は、前述の要因に留意
して行われてきた。かくて、広範なベータ−遮断薬、血
管収縮薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物
質等が、抗高血圧薬として開発され市販されてきた。こ
れらの化合物を用いた高血圧の治療は、心不全、腎不全
および脳出血のような短い間隔の死の予防に有益である
ことを証明してきた。

【００２０】高血圧は、高インスリン血症として知られ
ている症状である高い血中インスリン水準と関係してき
た。主たる作用が、グルコースの利用、蛋白質合成なら
びに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであるペ
プチドホルモンであるインスリンは、特に、血管細胞の
成長を促し、腎臓のナトリウム保持を増加させるように
も作用する。高血圧の公知の原因であるこれらの後者の
機能は、グルコース水準に影響することなく達成するこ
とができる。例えば、末梢血管系の成長は、ナトリウム
保持が血液量を増加させている間に末梢毛細血管の狭窄
を引き起こしかねない。従って、高インスリン血症者に
おけるインスリン水準の低下は、異常な血管の成長およ
び高インスリン水準によりもたらされる腎臓のナトリウ
ム保持を阻止することができ、それにより高血圧を緩和
する。

【００２１】

【課題を解決するための手段】本発明は、甲状腺受容体
リガンドである構造式（Ｉ）の特定のチアゾリジンジオ
ン、オキサジアゾリジンジオン、およびトリアゾロン化
合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならびに本
化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩を提供する（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ ^５、Ｒ^６、Ｗ、およびＸは、下記で定義
する通りである）。

【化５】

【００２２】本発明は、更に、このような化合物を含む
医薬組成物およびキット、ならびに肥満、過体重状態、
高脂質血症、緑内障、心不整脈（心房性および心室性不
整脈を含む）、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下
症、甲状腺癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血
圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高コレステロー
ル血症、うつ病および骨粗鬆症の治療にこのような化合
物、医薬組成物、およびキットを用いる方法を提供す
る。

【００２３】本発明は、構造式（Ｉ）の化合物

【化６】 、その立体異性体およびプロドラッグ、ならびに本化合
物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容する
ことのできる塩を提供する［ここで、Ｗは、酸素、硫
黄、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）_２、−ＣＨ_２−、−ＣＦ
_２−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
−ＮＲ^ａ、または−Ｃ（＝ＣＨ_２）−であり；Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素、ハロ
ゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ
_３、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、または−ＣＮであ
り；Ｒ^４は、水素、群Ｖから独立に選ばれる０個から３
個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、
−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）ア
ルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−
Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、アリール、ヘテロア
リール、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）
_２Ｒ^ｄ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃであるか；またはＲ^３
およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に結
合して一般式−（ＣＨ_２）_ｉ−の炭素環式環、もしくは
一般式−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｌ−の複素環式
環を形成し｛ここで、Ｑは、酸素、硫黄、または−ＮＲ
^ｅ−であり；ｉは、３、４、５または６であり；ｋは、
０、１、２、３、４、または５であり；そしてｌは、
０、１、２、３、４または５である｝；ここで、炭素環
式環および複素環式環は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、
−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニルまたは−ＮＲ^ａＲ
^ｇから独立に選ばれる０個から４個の置換基でそれぞれ
置換され；Ｒ^５は、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フッ素、または−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ^ｃであるか；またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結
合している炭素原子と共に結合して−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−
ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ^ａ−ＮＨ、−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−Ｏ
−、―ＣＲ^ｃ＝ＣＲ ^ａ−Ｓ−、−ＣＲ^ｃ＝Ｎ−ＮＨ−、
および−ＣＲ^ａ＝ＣＲ^ａ−ＣＲ^ａ＝Ｎ−から成る群から
選ばれる複素環式環を形成し；各例のＲ^ａは、独立に、
水素または、０個から１個の−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロア
ルキルもしくはメトキシで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルであり；各例のＲ^ｂは、独立に、水素、群Ｖか
ら独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換された−
（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ
^ｆであり；各例のＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立に、
水素、群ＶＩから独立に選ばれる０個から３個の置換基
で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、−（Ｃ_２−
Ｃ_{１ ２}）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、
アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロ
アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；但し、
Ｒ^４が、部分−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、または−Ｓ
（Ｏ）_２Ｒ^ｃである場合、Ｒ^ｃは水素以外であり；また
はＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している原子と共に
結合して酸素、−ＮＲ^ｅ−、もしくは硫黄から選ばれる
第二のヘテロ基を任意に有しても良い３−１０員の複素
環式環を形成し；ここで、複素環式環は、−（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、
もしくは−ＮＲ^ａＲ^ｇから独立に選ばれる０個から４個
の置換基で置換され；各例のＲ^ｅは、水素、−ＣＮ、群
Ｖから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換され
た−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）ア
ルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−
Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ
Ｒ^ｆ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆであり；各例のＲ^ｆは、
独立に、群ＶＩから独立に選ばれる０個から３個の置換
基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２
−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニ
ル、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；各
例のＲ^ｇは、独立に、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、アリール、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
^ａＲ ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、または−（Ｃ_３−Ｃ_８）シ
クロアルキルであり；群Ｖは、水素、−ＣＦ_３、−ＯＣ
Ｆ_３、−ＯＨ、オキソ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、
−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_３−
Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ
Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）
_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ
Ｒ^ｆであり；群ＶＩは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキ
ソ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、ヘテロア
リール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３であり；但し、
Ｒ^４が、群Ｖから独立に選ばれる０個から３個の置換基
で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル｛ここで、群
Ｖ置換基は、オキソである｝である場合、オキソ基は、
−（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル内でＣ_１炭素原子以外の炭
素原子上で置換され；各例のアリールは、独立に、ハロ
ゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ^ｆ、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_６）
シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ
^ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＯＲ^ｂ、−ペルフルオロ
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＣＯＯＲ^ｆから独
立に選ばれる０個から４個の置換基で置換されたフェニ
ルまたはナフチルであり；但し、アリール上の置換基
が、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−
Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
^ａＲ^ｆ、−ＯＲ^ｂ、または−ＣＯＯＲ^ｆである場合、置
換基Ｒ^ｂ、Ｒ^ｆ、およびＲ^ｇは、アリールまたはヘテロ
アリール以外であり；各例のヘテロアリールは、独立
に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる１個から３個のヘテ
ロ原子を有する５−、６−、７−、８−、または９−員
の単環式または二環式環であり；ここで、二環式環にお
いて、単環式ヘテロアリール環は、ベンゼン環または他
のヘテロアリール環に縮合しており、そしてハロゲン、
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＲ^ｂ、−Ｎ
Ｒ^ａＲ^ｇ、または−ＣＯＯＲ^ｆから独立に選ばれる０個
から３個の置換基を有し；但し、ヘテロアリール上の置
換基が、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、−ＯＲ^ｂ、または−ＣＯＯＲ^ｆ
である場合、置換基Ｒ^ｂ、Ｒ^ｆ、およびＲ^ｇは、アリー
ルまたはヘテロアリール以外であり；各例のヘテロシク
ロアルキルは、独立に、酸素、−ＮＲ^ｅ、または硫黄か
ら選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する４−、５
−、６−、７−、８−、または９−員の単環式または二
環式シクロアルキル環であり、そして−（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、また
は−ＮＲ^ａＲ^ｇから独立に選ばれる０個から４個の置換
基を有し；そしてＸは、

【化７】 である］。

【００２４】好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）の化
合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならびに本
化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩を提供する（ここで、Ｗは、酸素で
ある）。

【００２５】更に好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）
の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならび
に本化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を提供する［ここで、Ｒ^１は３
の位置にあり、Ｒ^２は５の位置にあり｛ここで、Ｒ^１お
よびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、ハロゲン、または−ＣＮである｝；Ｒ^３は、
水素、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはハロゲンであ
り；Ｒ^４は、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、アリー
ル、ヘテロアリール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキ
ル、もしくはヘテロシクロアルキルから独立に選ばれる
０個から３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）
アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ
Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＲ
^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）
Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−ＮＲ^ａＳ
（Ｏ）_２Ｒ^ｄであるか；またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それ
らが結合している原子と共に結合して、酸素、−ＮＲ^ｅ
−、もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ基を任意に
有しても良い３−１０員の複素環式環を形成し；ここ
で、複素環式環は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ
^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、もしくは−ＮＲ^ａＲ^ｇ
から独立に選ばれる０個から４個の置換基で置換され；
またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原
子と共に結合して、一般式−（ＣＨ_２）_ｉ−の炭素環式
環、もしくは一般式−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｌ
−の複素環式環を形成し｛ここで、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ
−、または−ＮＲ^ｅ−であり；ｉは、３、４、５または
６であり；ｋは、０、１、２、３、４、または５であ
り；そしてｌは、０、１、２、３、４または５であ
る｝；ここで、炭素環式環および複素環式環は、−（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェ
ニルまたは−ＮＲ^ａＲ^ｇから独立に選ばれる０個から４
個の置換基でそれぞれ置換され；但し、Ｒ^４が、０個か
ら３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキ
ルである場合、オキソ基は、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキ
ル内のＣ_１炭素原子以外の炭素原子上で置換され；Ｒ^５
は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、ま
たは−Ｆであり；ここで、Ｒ^ｆは、群ＶＩから独立に選
ばれる０個から３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ
_１０）アルキルであり；Ｒ^６は、水素、ハロゲンまたは
−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；そしてＸは、

【化８】 である］。

【００２６】更に好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）
の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならび
に本化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を提供する［ここで、Ｒ^１およ
びＲ^２は、それぞれ独立に、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、ハロゲン、または−ＣＮであり；Ｒ^３は、水素
であり；Ｒ^４は、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、アリ
ール、ヘテロアリール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキ
ル、もしくはヘテロシクロアルキルから独立に選ばれる
０個から３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）
アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ
Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＲ
^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）
Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−ＮＲ^ａＳ
（Ｏ）_２Ｒ^ｄであるか；またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それ
らが結合している原子と共に結合して、酸素、−ＮＲ^ｅ
−、もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ基を任意に
有しても良い３−１０員の複素環式環を形成し；ここ
で、複素環式環は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ
^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、もしくは−ＮＲ^ａＲ^ｇ
から独立に選ばれる０個から４個の置換基で置換され；
Ｒ^５は、−ＯＨ、フルオロ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆで
あり｛ここで、Ｒ^ｆは、群ＶＩから独立に選ばれる０個
から３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アル
キルである｝；そしてＲ^６は、水素である］。

【００２７】更に好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）
の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならび
に本化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を提供する［ここで、Ｒ^１およ
びＲ^２は、両者とも、メチル、ブロモ、またはクロロで
あり；Ｒ^４は、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、アリー
ル、ヘテロアリール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキ
ル、もしくはヘテロシクロアルキルから独立に選ばれる
０個から２個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）
アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ
Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＲ
^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）
Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−ＮＲ^ａＳ
（Ｏ）_２Ｒ^ｄであるか；またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それ
らが結合している原子と共に結合して、酸素、−ＮＲ^ｅ
−、もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ基を任意に
有しても良い３−１０員の複素環式環を形成し；ここ
で、複素環式環は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ
^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、もしくは−ＮＲ^ａＲ^ｇ
から独立に選ばれる０個から４個の置換基で置換され；
そしてＲ^５は、−ＯＨである］。

【００２８】以下の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、それらの医薬組成物、方法およびキットを下記に
更に詳細に説明する本発明の医薬組成物、方法およびキ
ットの実施に当たり特に好ましい：５−［３，５−ジク
ロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェ
ノキシ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオ
ン；５−［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−
フェノキシ）−３，５−ジメチル−ベンジリデン］−チ
アゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−（４−ヒドロ
キシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−３，５−ジメ
チル−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン；Ｎ
−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）
−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンア
ミド；Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ−４
−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチ
ル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミド；２−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒド
ロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−ベンジル］
−［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオ
ン；２−［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フ
ェノキシ）−３，５−ジメチル−ベンジル］−［１，
２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン；２−
［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキ
シ）−３，５−ジメチル−ベンジル］−［１，２，４］
オキサジアゾリジン−３，５−ジオン；および５−［４
−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）
−３，５−ジメチル−フェニル］−２，４−ジヒドロ−
［１，２，４］トリアゾール−３−オン。

【００２９】本発明は、更に、一般式（Ｉ）の化合物、
その立体異性体およびプロドラッグ、ならびに本化合
物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容する
ことのできる塩を含む医薬組成物およびキット、ならび
に肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈
（心房性および心室性不整脈を含む）、皮膚疾患、甲状
腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテロ
ーム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心
不全、高コレステロール血症、うつ病および骨粗鬆症の
治療に本化合物、立体異性体およびプロドラッグ、なら
びに薬学的に許容することのできるその塩を用いる方法
を提供する。

【００３０】詳しくは、本発明は、哺乳類に治療上効果
的な量の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしく
はプロドラッグ、または本化合物、立体異性体もしくは
プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与
することを含む、この哺乳類における、肥満、過体重状
態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺
疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテロー
ム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心不
全、高コレステロール血症、うつ病および骨粗鬆症から
成る群から選ばれる症状を治療する方法を提供する。更
に好ましくは、本発明は、症状が肥満であるこのような
方法を提供する。更に好ましくは、本発明は、症状が糖
尿病であるこのような方法を提供する。

【００３１】更に、本発明は、哺乳類における体重減少
を誘発する方法であって、この哺乳類に治療上効果的な
量の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプ
ロドラッグ、または本化合物、立体異性体もしくはプロ
ドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する
ことを含む方法を提供する。

【００３２】また、本発明は、哺乳類におけるエネルギ
ー消費を増加させる方法であって、この哺乳類に治療上
効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体も
しくはプロドラッグ、または本化合物、立体異性体もし
くはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を
投与することを含む方法も提供する。

【００３３】更に、本発明は、肥満、過体重状態、高脂
質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲
状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテローム動脈硬
化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高コ
レステロール血症、うつ病および骨粗鬆症から成る群か
ら選ばれる症状を治療する方法であって、肥満、過体重
状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲状
腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテロ
ーム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心
不全、高コレステロール血症、うつ病および骨粗鬆症か
ら成る群から選ばれる症状を有する、または有する恐れ
のある患者に、治療上効果的な量の： １）上記で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、その
立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化合物、立
体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容すること
のできる塩；および ２）肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整
脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺
癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性
心疾患、うっ血性心不全、高コレステロール血症、うつ
病および骨粗鬆症から成る群から選ばれる症状を治療す
るのに有用な更なる化合物 を投与することを含む方法を提供する。更に好ましく
は、本発明は、症状が肥満であるこのような方法を提供
する。更に好ましくは、本発明は、更なる化合物がリパ
ーゼ阻害物質であるこのような方法を提供する。最も好
ましくは、本発明は、リパーゼ阻害物質が、リプスタチ
ン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタト）、ＦＬ
−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７
６、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、
エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７、その立体異性
体、並びにこれらの化合物および立体異性体の薬学的に
許容することのできる塩から成る群から選ばれるこのよ
うな方法を提供する。また、更に好ましくは、本発明
は、更なる化合物が、食欲抑制薬であるこのような方法
を提供する。最も好ましくは、本発明は、食欲抑制薬
が、フェンテルミン、シブトラミン、フェンフルラミ
ン、デキスフェンフルラミンおよびブロモクリプチンか
ら成る群から選ばれるこのような方法を提供する。

【００３４】別の態様において、本発明は、一般式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッ
グ、または本化合物、立体異性体もしくはプロドラッグ
の薬学的に許容することのできる塩を含む医薬組成物を
提供する。

【００３５】別の態様において、本発明は、肥満、過体
重状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲
状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテ
ローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性
心不全、高コレステロール血症、うつ病および骨粗鬆症
から成る群から選ばれる症状の治療用キットであって、 ａ）上記で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、その
立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化合物、立
体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容すること
のできる塩を含む第一医薬組成物； ｂ）肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整
脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺
癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性
心疾患、うっ血性心不全、高コレステロール血症、うつ
病および骨粗鬆症から成る群から選ばれる症状を治療す
るのに有用な更なる化合物を含む第二医薬組成物；およ
び ｃ）容器 を含むキットを提供する。

【００３６】更に別の態様において、本発明は、上記で
定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体
もしくはプロドラッグ、または本化合物、立体異性体も
しくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩；および肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心
不整脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲
状腺癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動
脈性心疾患、うっ血性心不全、高コレステロール血症、
うつ病および骨粗鬆症から成る群から選ばれる症状を治
療するのに有用な更なる化合物を含む医薬組成物を提供
する。

【００３７】更に好ましくは、本発明は、症状が肥満で
あるこのような組成物を提供する。更に好ましくは、本
発明は、更なる化合物がリパーゼ阻害物質であるこのよ
うな組成物を提供する。最も好ましくは、本発明は、リ
パーゼ阻害物質が、リプスタチン、テトラヒドロリプス
タチン（オルリスタト）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２
１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エス
テラスチン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲ
ＨＣ８０２６７、その立体異性体、並びにこれらの化合
物および立体異性体の薬学的に許容することのできる塩
から成る群から選ばれるこのような組成物を提供する。
加えて、更に好ましくは、本発明は、更なる化合物が、
食欲抑制薬であるこのような組成物を提供する。最も好
ましくは、本発明は、食欲抑制薬が、フェンテルミン、
シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラ
ミンおよびブロモクリプチンから成る群から選ばれるこ
のような組成物を提供する。

【００３８】やはり提供されるのは、糖尿病を治療する
方法であって、糖尿病を有する、または有する恐れのあ
る患者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物、
その立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化合
物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容す
ることのできる塩を投与することを含む方法である。

【００３９】糖尿病を治療する方法の好ましい態様にお
いて、糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。

【００４０】糖尿病を治療する方法の別の好ましい態様
において、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。

【００４１】やはり提供されるのは、アテローム動脈硬
化症を治療する方法であって、アテローム動脈硬化症を
有する、または有する恐れのある患者に、治療上効果的
な量の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくは
プロドラッグ、または本化合物、立体異性体もしくはプ
ロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与す
ることを含む方法である。

【００４２】やはり提供されるのは、高血圧を治療する
方法であって、高血圧を有する、または有する恐れのあ
る患者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物、
その立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化合
物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容す
ることのできる塩を投与することを含む方法である。

【００４３】やはり提供されるのは、冠動脈性心疾患を
治療する方法であって、冠動脈性心疾患を有する、また
は有する恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッ
グ、または本化合物、立体異性体もしくはプロドラッグ
の薬学的に許容することのできる塩を投与することを含
む方法である。

【００４４】やはり提供されるのは、高コレステロール
血症を治療する方法であって、高コレステロール血症を
有する、または有する恐れのある患者に、治療上効果的
な量の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくは
プロドラッグ、または本化合物、立体異性体もしくはプ
ロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与す
ることを含む方法である。

【００４５】やはり提供されるのは、高脂質血症を治療
する方法であって、高脂質血症を有する、または有する
恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の
化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または
本化合物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与することを含む方法であ
る。

【００４６】やはり提供されるのは、甲状腺疾患を治療
する方法であって、甲状腺疾患を有する、または有する
恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の
化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または
本化合物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与することを含む方法であ
る。

【００４７】やはり提供されるのは、甲状腺機能低下症
を治療する方法であって、甲状腺機能低下症を有する、
または有する恐れのある患者に、治療上効果的な量の一
般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラ
ッグ、または本化合物、立体異性体もしくはプロドラッ
グの薬学的に許容することのできる塩を投与することを
含む方法である。

【００４８】やはり提供されるのは、うつ病を治療する
方法であって、うつ病を有する、または有する恐れのあ
る患者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物、
その立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化合
物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容す
ることのできる塩を投与することを含む方法である。

【００４９】やはり提供されるのは、肥満を治療する方
法であって、肥満患者、または肥満になる恐れのある患
者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物、その
立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化合物、立
体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容すること
のできる塩を投与することを含む方法である。

【００５０】やはり提供されるのは、骨粗鬆症を治療す
る方法であって、骨粗鬆症を有する、または有する恐れ
のある患者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合
物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化
合物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩を投与することを含む方法である。

【００５１】やはり提供されるのは、甲状腺癌を治療す
る方法であって、甲状腺癌を有する、または有する恐れ
のある患者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合
物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化
合物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩を投与することを含む方法である。

【００５２】やはり提供されるのは、緑内障を治療する
方法であって、緑内障を有する、または有する恐れのあ
る患者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物、
その立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化合
物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容す
ることのできる塩を投与することを含む方法である。

【００５３】やはり提供されるのは、心不整脈を治療す
る方法であって、心不整脈を有する、または有する恐れ
のある患者に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合
物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または本化
合物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩を投与することを含む方法である。

【００５４】やはり提供されるのは、うっ血性心不全を
治療する方法であって、うっ血性心不全を有する、また
は有する恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッ
グ、または本化合物、立体異性体もしくはプロドラッグ
の薬学的に許容することのできる塩を投与することを含
む方法である。

【００５５】本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣ（インター
ナショナル・ユニオン・フォー・ピュア・アンド・アプ
ライド・ケミストリー）またはＣＡＳ（ケミカル・アブ
ストラクツ・サービス）学名命名法システムに従って命
名することができる。

【００５６】本発明の化合物を命名する好ましい様式に
おいて、それぞれの環内の炭素原子は、以下の構造（Ｉ
Ｉ）で示したように番号付けされる。

【化９】

【００５７】種々の炭化水素を含む部分の炭素原子含量
は、その部分の炭素原子の最小および最大数を示す接頭
辞により示している、即ち、接頭辞（Ｃ_ｉ−Ｃ_ｊ）は、
ｉとｊを含めた整数゛ｉ゛から゛ｊ゛までの炭素原子の部分
を示す。従って、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは、
１と３を含めて１個から３個の炭素原子のアルキル、即
ち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび全
ての異性形態並びにその直鎖および分枝鎖形態を指す。

【００５８】゛アルキル゛とは、直鎖または分枝鎖の炭化
水素を意味する。アルキル基の代表例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルお
よびヘキシルが含まれる。通常、好ましいアルキル基
は、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルである。

【００５９】゛アルコキシ゛とは、酸素原子に結合したア
ルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、
メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキ
シ、およびイソブトキシが挙げられる。好ましいアルコ
キシ基は、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルコキシである。

【００６０】゛ハロゲン゛または゛ハロ゛とは、塩素、フッ
素、臭素、または沃素から誘導される基を意味する。

【００６１】゛アルケニル゛とは、１個以上の炭素−炭素
二重結合を有する分枝鎖または直鎖の炭化水素を意味す
る。

【００６２】゛アルキニル゛とは、１個以上の炭素−炭素
三重結合を有する分枝鎖または直鎖の炭化水素を意味す
る。

【００６３】゛シクロアルキル゛とは、環式炭化水素を意
味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロヘプチルが挙げられる。好ましいシクロアル
キル基は、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルである。シ
クロアルキル基が、一つ以上の二重結合もしくは三重結
合、または二重結合と三重結合の組み合わせを有するこ
とも可能であるが、芳香族ではない。二重または三重結
合を有するシクロアルキル基の例としては、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シ
クロブタジエニル等が挙げられる。また、シクロアルキ
ルという用語が、二環式または三環式化合物のような多
環式化合物を含むことを特記する。シクロアルキル基
は、１個から４個の置換基で置換されても良いし、また
は未置換であっても良い。

【００６４】゛ペルフルオロアルキル゛とは、全ての水素
原子が、フッ素原子で置換されているアルキル基を意味
する。

【００６５】゛アシル゛とは、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の
除去により有機酸（−ＣＯＯＨ）から誘導される基を意
味する。

【００６６】゛アリール゛とは、環式の芳香族炭化水素を
意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチ
ルおよびビフェニルが挙げられる。アリール基は、未置
換でも良いし、又は置換されていても良い。

【００６７】゛ヘテロ原子゛としては、酸素、窒素、硫
黄、および燐が挙げられる。

【００６８】゛ヘテロアリール゛とは、１個以上の炭素原
子が、ヘテロ原子で置換された環式芳香族炭化水素を意
味する。ヘテロアリール基が、１個より多いヘテロ原子
を有する場合、ヘテロ原子は、同じであっても又は異な
っていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリ
ジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリ
ル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラ
ニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソイ
ンドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、イソチアゾリル、およびベンゾ［ｂ］チエ
ニルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、５お
よび６員環であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選ばれ
る１個から３個のヘテロ原子を有する。各ヘテロ原子を
含むヘテロアリール基は、未置換であっても良いし、ま
たは化学的に実現可能である場合１個から４個の置換基
で置換されても良い。例えば、ヘテロ原子Ｓは、＝Ｏと
して示すことができる１個または２個のオキソ基で置換
することができる。

【００６９】゛ヘテロシクロアルキル゛とは、１個以上の
炭素原子がヘテロ原子で置換されているシクロアルキル
基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が、１個より多
いヘテロ原子を有する場合、ヘテロ原子は、同じであっ
ても又は異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基
の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピ
ペラジニル、ピペリジル、およびピロリジニルが挙げら
れる。好ましいヘテロシクロアルキル基は、５および６
員環であり、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選ばれる１個か
ら３個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基
が、一つ以上の二重結合もしくは三重結合または二重結
合と三重結合の組み合わせを有することも可能である
が、芳香族ではない。二重または三重結合を有するヘテ
ロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロフラン等が
挙げられる。各ヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル
基は、未置換であっても良いし、または化学的に実現可
能である場合１個から４個の置換基で置換されても良
い。例えば、ヘテロ原子Ｓは、＝Ｏとして示すことがで
きる１個または２個のオキソ基で置換することができ
る。

【００７０】また、環式環基、即ち、アリール、ヘテロ
アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、
一つより多い環を含むことができることを指摘する。例
えば、ナフチル基は、縮合した二環式環系である。ま
た、本発明が、架橋原子を有する環基、またはスピロ配
向を有する環基を含むことも意図する。例えば、゛スピ
ロシクロアルキル゛は、スピロ結合（それらの環の唯一
の共通の構成員であるただ１個の原子により形成される
結合）を有するシクロアルキル環を意味する。更に、特
に断らない限り、環式環基の全ての適切な異性体が、本
発明に含まれることは当然のことである。

【００７１】任意に１個または２個のヘテロ原子を有し
ても良い５から６員の芳香族環の代表例は、フェニル、
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イ
ソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジ
ニル、およびピラジニルである。

【００７２】任意に１個から３個のヘテロ原子を有して
も良い部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未
飽和の５から８員環の代表例は、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフ
ェニルである。更なる代表的５員環は、フリル、チエニ
ル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロ
リジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピ
ラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリ
ル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキ
サジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾ
リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリア
ゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，
３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、
１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾ
リル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、および
１，３−オキサチオリルである。

【００７３】更なる代表的６員環は、２Ｈ−ピラニル、
４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−
ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキ
サニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモル
ホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４
−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，
５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ
−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニ
ル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニ
ル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキ
サジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オ
キサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジ
ニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オ
キサチアジニル、および１，４，２−オキサジアジニル
である。

【００７４】更なる代表的７員環は、アゼピニル、オキ
セピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニ
ルである。

【００７５】更なる代表的８員環は、シクロオクチル、
シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。

【００７６】独立して任意に１個から４個のヘテロ原子
を有しても良い二つの縮合した部分的に飽和した、完全
に飽和した又は完全に未飽和の５および／または６員環
から成る代表的二環式環は、インドリジニル、インドリ
ル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ
（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベ
ンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニ
ル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、イン
ドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリ
ジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、
ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベン
ゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリ
ド（３，２，ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）
−ピリジニル、２Ｈ，１，３−ベンゾオキサジニル、２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベン
ゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、
２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジニルである。

【００７７】環式環基は、一つより多い様式で別の基に
結合しても良い。特定の結合配置が指定されていない場
合、全ての可能な配置が意図される。例えば、゛ピリジ
ル゛という用語には、２−、３−、または４−ピリジル
が含まれ、゛チエニル゛という用語には、２−、または３
−チエニルが含まれる。

【００７８】゛置換゛とは、分子上の水素原子が、異なる
原子または分子で置換されていることを意味する。水素
原子を置換する原子または分子は、置換基と呼ばれる。

【００７９】記号゛−゛は、共有結合を表す。

【００８０】゛基゛とは、化学反応において単一の原子と
して行動する一群の原子を意味し、例えば、有機基は、
それを有する化合物に特徴的性質を与えるか又は一連の
反応中変わらないままである一群の原子である。

【００８１】゛治療上効果的な量゛とは、その量が、特定
の疾患もしくは症状の一つ以上の症候を改善、緩和もし
くは取り除くか、または特定の疾患もしくは症状の一つ
以上の症候の発症を予防もしくは遅らせる、一般式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッ
グ、または本化合物、立体異性体もしくはプロドラッグ
の薬学的に許容することのできる塩、または、一般式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッ
グ、または本化合物、立体異性体もしくはプロドラッグ
の薬学的に許容することのできる塩と下記に詳細に説明
する予定である他の化合物との組み合わせの量を意味す
る。

【００８２】゛患者゛とは、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒ
ツジ、およびヒトのような動物を意味する。好ましい患
者は、哺乳類、特に、雄性および雌性の両性を含むヒト
である。

【００８３】゛薬学的に許容することのできる゛とは、物
質または組成物が、処方物を構成する他の成分と、及び
／又はそれで治療される患者と、化学的および／または
毒物学的に適合する必要があることを意味する。

【００８４】゛反応に不活性な溶媒゛または゛不活性な溶
媒゛とは、所望の生成物に不利に影響する様式で出発物
質、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒ま
たは溶媒の混合物を指す。

【００８５】゛治療している゛、゛治療する゛または゛治療゛
という言葉は、防止的、即ち予防的および緩和的治療の
両方を包含する。

【００８６】アテローム動脈硬化症を有する恐れのある
患者の特徴は、当業者に周知であり、それとしては、高
血圧およびアテローム動脈硬化症を含む心血管疾患の家
族歴、肥満、希な運動、高コレステロール血症、高脂質
血症および／または高トリグリセリド血症、高水準の低
密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）またはリポ蛋白質（ａ）（Ｌ
Ｐ（ａ））、低水準の高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）等を
有する患者が挙げられる。

【００８７】一つの態様において、本発明は、耐糖能障
害、インスリン抵抗、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）
およびインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩ
Ｉ型）を含む糖尿病の治療に関する。糖尿病の治療にや
はり含まれるものは、ニューロパシー、腎症、網膜症ま
たは白内障等を含むそれに関係する糖尿病性合併症であ
る。

【００８８】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体もし
くはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩に
より治療される糖尿病の好ましい型は、インスリン非依
存型糖尿病、即ちＮＩＤＤＭである。

【００８９】糖尿病は、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ
型）、インスリン抵抗、耐糖能障害またはニューロパシ
ー、腎症、網膜症もしくは白内障のような糖尿病性合併
症のいずれかを有する患者に治療上効果的な量の一般式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッ
グ、または本化合物、立体異性体もしくはプロドラッグ
の薬学的に許容することのできる塩を投与することによ
り治療することができる。また、糖尿病患者は、１種以
上の抗糖尿病薬と共に一般式（Ｉ）の化合物、その立体
異性体もしくはプロドラッグ、または本化合物、立体異
性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容することので
きる塩を投与することにより治療することができると考
えられる。

【００９０】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およ
びプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩と組
み合わせて糖尿病を治療するのに用いることのできる代
表的薬物としては、インスリンおよびインスリン類似体
（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；吸入されるイン
スリン；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピ
ン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ_２；スルホニ
ル尿素類および類似体：クロロプロパミド、グリベンク
ラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミ
ド、グリピジド（ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリ
ド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メト
ホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタ
ゴニスト類およびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イ
サグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファ
ロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進
薬：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン類：シグ
リタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリ
タゾン、ダルグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸
化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシ
ダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリ
タート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグ
リボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト類：
ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ １６−８
７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホ
スホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質
低下薬：ベンフルオレックス；抗肥満薬：フェンフルラ
ミン；バナダートおよびバナジウム複合体（例えば、ナ
グリバン（Ｎａｇｌｉｖａｎ）（登録商標））ならびに
パーオキソバナジウム複合体；アミリン アンタゴニス
ト；グルカゴン アンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマ
トスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピ
モックス、ＷＡＧ９９４が挙げられる。やはり一般式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、
ならびに本化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬
学的に許容することのできる塩と組み合わせて用いるこ
とが考えられるものは、プラムリンチド（シムリン（ｓ
ｙｍｌｉｎ）（商標））、ＡＣ２９９３およびナテグリ
ニドである。いずれの薬物または薬物の組み合わせも、
上述のように投与することができる。

【００９１】更に、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、１種以上のアルドースレダクターゼ阻害物質、グ
リコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ阻害物質、ＮＨＥ−１阻害物質および／ま
たはグルココルチコイド受容体アンタゴニストと組み合
わせて用いることができる。

【００９２】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およ
びプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、
その用語が、酵素アルドースレダクターゼにより触媒さ
れる反応であるグルコースのソルビトールへの生体変換
を阻害する化合物を指すアルドースレダクターゼ阻害物
質と組み合わせて用いることができる。よって、アルド
ースレダクターゼ阻害物質は、例えば、糖尿病性ニュー
ロパシーおよび腎症を含む糖尿病の合併症に由来する症
状の予防および治療におけるその有用性で周知になった
化合物の系を構成する。このような化合物は、当業者に
周知であり、標準生物学的検査により容易に同定され
る。例えば、アルドースレダクターゼ阻害物質であるゾ
ポルレスタット、即ち３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチア
ゾリル］メチル］−１−フタラジン酢酸および関連化合
物は、米国特許第４，９３９，１４０号に述べられてい
る。

【００９３】アルドースレダクターゼ阻害物質は、哺乳
類の脂質水準を低下させるのに有用であることが知られ
ている。例えば、米国特許第４，４９２，７０６号およ
びヨーロッパ特許出願ＥＰ ０ ３１０ ９３１参照。米
国特許第５，０６４，８３０号は、血中尿酸水準を低下
させるためのゾポルレスタットを含む特定のオキソフタ
ラジニル酢酸アルドースレダクターゼ阻害物質の使用法
を開示している。普通に譲渡された米国特許第５，３９
１，５５１号は、ヒトにおける血中脂質水準を低下させ
るためのゾポルレスタットを含む特定のアルドースレダ
クターゼ阻害物質の使用法を開示している。この開示物
は、増加した水準の血中トリグリセリドにより引き起こ
される疾患の治療から治療上の有用性が引き出されるこ
とを教示しており、このような疾患としては、血栓症、
動脈硬化症、心筋梗塞、および狭心症のような心血管疾
患が挙げられる。そこに開示された好ましいアルドース
レダクターゼ阻害物質は、ゾポルレスタットである。

【００９４】いずれのアルドースレダクターゼ阻害物質
も、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロ
ドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およびプロド
ラッグの薬学的に許容することのできる塩と組み合わせ
て用いることができる。アルドースレダクターゼ阻害
は、標準測定法（Ｊ．マロン(J. Malone), Diabetes, 2
9:861-864 (1980)” 赤血球ソルビトール、糖尿病の制
御の指標”）により当業者等によって容易に測定され
る。種々のアルドースレダクターゼ阻害物質が、本明細
書で説明されているが、しかしながら、本発明の組成物
および方法に有用な他のアルドースレダクターゼ阻害物
質は、当業者に公知である。

【００９５】特定の組織基質におけるアルドースレダク
ターゼ阻害物質の活性は、組織のソルビトールを低下さ
せる（即ち、アルドースレダクターゼを遮断する結果ソ
ルビトールの更なる生成を阻害することにより）又は組
織のフルクトースを低下させる（アルドースレダクター
ゼを遮断する結果ソルビトールの生成を阻害、従ってフ
ルクトースの生成を阻害することにより）のに必要とす
るアルドースレダクターゼ阻害物質の量を調べることに
より測定することができる。

【００９６】よって、本発明の医薬組成物、多剤併用
薬、方法およびキットの実施に有用なアルドースレダク
ターゼ阻害物質の更なる例として以下のものを含むこと
ができる： （１） ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸
（ポナルレスタット、米国特許第４，２５１，５２８
号）； （２） Ｎ［［（５−トリフルオロメチル）−６−メト
キシ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチ
ルグリシン（トルレスタット、米国特許第４，６００，
７２４号）； （３） ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデ
ン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢
酸（エパルレスタット、米国特許第４，４６４，３８２
号、第４，７９１，１２６号、および第４，８３１，０
４５号）； （４） ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１
（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、米国特許
第４，７３４，４１９号および第４，８８３，８００
号）； （５） ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキ
シ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８
８３，４１０号）； （６） ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ
−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米
国特許第４，８８３，４１０号）； （７） ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢
酸（米国特許第４，７７１，０５０号）； （８） ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，
５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰ
Ｒ−２１０、米国特許第５，２５２，５７２号）； （９） Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチ
ル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンア
セトアミド（ＺＤ５５２２、米国特許第５，２７０，３
４２号および第５，４３０，０６０号）； （１０） （Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−
４，４´−イミダゾリジン］−２，５´−ジオン（ソル
ビニル、米国特許第４，１３０，７１４号）； （１１） ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（ク
ロマン−４´，４´−イミダゾリジン）−２´，５´−
ジオン（米国特許第４，５４０，７０４号）； （１２） ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−
９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン（米国
特許第４，４３８，２７２号）； （１３） ２，７−ジ−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フル
オレン−９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオ
ン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，
４３８，２７２号）； （１４） ２，７−ジ−フルオロ−５−メトキシ−スピ
ロ（９Ｈ−フルオレン−９，４´−イミダゾリジン）２
´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号お
よび第４，４３８，２７２号）； （１５） ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノール
［１，２−ｂ］ピリジン−５，３´−ピロリジン）２
´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号お
よび第４，４３８，２７２号）； （１６） ｄ−シス−６´−クロロ−２´，３´−ジヒ
ドロ−２´−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，
４´−４´−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−２，
５−ジオン（米国特許第４，９８０，３５７号）； （１７） スピロ［イミダゾリジン−４，５´（６Ｈ）
−キノリン］２，５−ジオン−３´−クロロ−７，´８
´−ジヒドロ−７´−メチル−（５´−シス）（米国特
許第５，０６６，６５９号）； （１８） （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２´，５´
−ジオキソスピロ（クロマン−４，４´−イミダゾリジ
ン）−２−カルボキサミド（米国特許第５，４４７，９
４６号）；および （１９） ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４
（１Ｈ），３´−ピロリジン］−１，２´，３，５´
（２Ｈ）−テトロン（ＡＲＩ−５０９、米国特許第５，
０３７，８３１号）。

【００９７】本発明の医薬組成物、多剤併用薬、方法お
よびキットの実施に有用な別のアルドースレダクターゼ
阻害物質は、構造式（Ｉａ）の化合物

【化１０】 ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプ
ロドラッグを含む（ここで、Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、ヒドロキシまたは、Ｒ^１がＯＨである一般式
（Ｉａ）の化合物を生成するためにインビボで除去され
ることのできる基であり；そしてＸおよびＹは、同じか
又は異なっており、水素、トリフルオロメチル、フルオ
ロおよびクロロから選ばれる）。

【００９８】アルドースレダクターゼ阻害物質の上記の
群内の好ましいサブグループとしては、番号をつけた化
合物１、２、３、４、５、６、９、１０および１７なら
びに一般式（Ｉａ）の以下の化合物が挙げられる：３，
４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾチアゾール−
２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル−
酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；３−
（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；３−（５
−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４
−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ
^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ］；３−（５，７−
ジクロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４
−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ
^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；３，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾオキ
サゾール−２−イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸
［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝ＣＦ_３；Ｙ＝Ｈ］；３，４−
ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾオキサゾール−２
−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル−酢
酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；３−（５，
７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）
−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル
酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；３−（５−ク
ロロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−
ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１
＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ］；３−（５，７−ジ
クロロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４
−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ
^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；およびゾポルレスタ
ット；１−フタラジン酢酸，３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベン
ゾチアゾリル］メチル］−［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝ト
リフルオロメチル；Ｙ＝Ｈ］。

【００９９】一般式（Ｉａ）のアルドースレダクターゼ
阻害物質の製法は、国際特許出願番号ＷＯ ９９／２６
６５９に見出すことができる。

【０１００】また、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、グルココルチコイド受容体アンタゴニストと組み
合わせて用いることができる。

【０１０１】グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、ア
ゴニストにより刺激されるまで不活性な状態で細胞質ゾ
ル中に存在するグルココルチコイド応答細胞に存在す
る。刺激により、グルクコルチコイド受容体は、ＤＮＡ
および／または蛋白質と特異的に相互作用しグルココル
チコイド応答様式で転写を制御する細胞核に移動する。
グルココルチコイド受容体と相互作用する蛋白質の２つ
の例は、転写因子ＡＰＩおよびＮＦκ−Ｂである。この
ような相互作用は、ＡＰＩ−およびＮＦκ−Ｂ−が仲介
する転写の阻害に帰し、内因的に投与されるグルココル
チコイドの抗炎症活性に関与すると考えられている。更
に、グルココルチコイドは、また、核転写と無関係に生
理的作用を及ぼすかもしれない。生物学的に適切なグル
ココルチコイド受容体アゴニストとしては、コルチゾー
ルおよびコルチコステロンが挙げられる。

【０１０２】デキサメサゾン、プレドニゾンおよびプレ
ドニシロンを含む多くの合成グルココルチコイド受容体
アゴニストが存在する。定義により、グルココルチコイ
ド受容体アンタゴニストは、受容体に結合し、グルココ
ルチコイド受容体アゴニストが結合して転写を含むＧＲ
が仲介する事象を引き出すのを妨げる。ＲＵ−４８６
は、非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
の一例である。ＧＲアンタゴニストは、体内のグルココ
ルチコイドの過剰または欠乏と関連する疾患の治療に用
いることができる。そういうものとして、以下のものを
治療するのに用いることができる：肥満、糖尿病、心血
管疾患、高血圧、Ｘ症候群、うつ病、不安、緑内障、ヒ
ト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）、神経変性（例えば、アルツハイマー
病およびパーキンソン病）、認識増大、クッシング症候
群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、炎症性疾患（例え
ば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息および鼻
炎）、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免役不全、免
役制御、自己免役疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行
動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的
外傷後ストレス症候群、術後骨折、医学的異化作用およ
び筋肉衰弱の予防。

【０１０３】本発明の医薬組成物、多剤併用薬、方法お
よびキットに有用な好ましいＧＲアンタゴニストの例
は、とりわけ、参照により本明細書に含めるものとする
普通に譲渡された米国仮特許出願第６０／１３２，１３
０号に開示された化合物を含むことができる。

【０１０４】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およ
びプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質と組み合わせて
用いることもできる。

【０１０５】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質
は、フルクトース水準を低下させ、ニューロパシー、網
膜症、腎症、心筋症、微小血管障害、および大血管障害
のような糖尿病の合併症を治療または予防するのに用い
られてきた。米国特許第５，７２８，７０４号および第
５，８６６，５７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲ
ナーゼを阻害することにより糖尿病の合併症を治療また
は予防するための化合物および方法を開示する。

【０１０６】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およ
びプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、
ナトリウム−水素交換１型（ＮＨＥ−１）阻害物質と組
み合わせて用いることもできる。ＮＨＥ−１阻害物質の
例は、とりわけ、国際特許出願番号ＷＯ ９９／４３６
６３に開示された化合物を含むことができる。

【０１０７】また、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質と組み合わ
せて用いることもできる。

【０１０８】いずれのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
物質も、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および
プロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およびプ
ロドラッグの薬学的に許容することのできる塩と組み合
わせて用いることができる。グリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害は、標準測定法（例えば、ペッセ(Pesce)等, Cli
nical Chemistry 23: 1711-1717）に従い当業者により
容易に測定される。種々のグリコーゲンホスホリラーゼ
阻害物質が、当業者等に公知である（例えば、国際特許
出願ＷＯ９５／２４３９１および米国特許第５，９５
２，３６３号に開示されている阻害物質）。以下の出版
物も本発明の方法により用いることのできるグリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害物質を開示している：米国特許第
５，９９８，４６３号；特に化合物３−イソプロピル−
４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−
エチル−２−メチルピリジンを開示しているオイカノマ
コス(Oikanomakos)等, Protein Science, 8 (10) 1930-
1945 (1999)；国際特許出願ＷＯ９５２４３９１；ＷＯ
９７０９０４０；ＷＯ９８４０３５３；ＷＯ９８５０３
５９；およびＷＯ９７３１９０１；ヨーロッパ特許出願
ＥＰ ０ ８８４ ０５０；ならびにホオバー(Hoover)
等, J. Med. Chem., 41, 2934-2938 (1998)。

【０１０９】このような多剤併用薬に有用な一般に好ま
しいグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の１つの系
は、例えば、１９９９年９月３０日に出願された米国仮
特許出願第６０／１５７，１４８号、ならびに普通に譲
渡された国際特許出願ＷＯ／９６／３９３８４およびＷ
Ｏ９６／３９３８５に開示された化合物を含む。

【０１１０】更には、一般式（Ｉ）の化合物、その立体
異性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異
性体およびプロドラッグの薬学的に許容することのでき
る塩は、他の薬学的に活性な薬物、例えば、コレステロ
ール生合成阻害物質またはコレステロール吸収阻害物
質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡシンターゼ阻害物質、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼまたはシンターゼ遺伝子発現阻害物質、ＣＥＴＰ
阻害物質、胆汁酸封鎖剤、フィブラート(fibrate)、Ａ
ＣＡＴ阻害物質、スクアレンシンテターゼ阻害物質、抗
酸化剤またはナイアシンと組み合わせて投与することが
できる。

【０１１１】また、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、血漿コレステロール水準を低下させるように作用
する天然に存在する化合物と組み合わせて投与すること
もできる。このような天然に存在する化合物は、普通ニ
ュートラシューティカル(nutraceuticals)として知られ
ており、それとしては、例えば、ニンニク抽出物および
ナイアシン等を含むことができる。

【０１１２】更に、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、アポリポ蛋白質Ｂ分泌阻害物質および／またはミ
クロソームのトリグリセリド移送蛋白質（ＭＴＰ）阻害
物質と組み合わせて用いることができる。いくつかの好
ましいアポリポ蛋白質Ｂ分泌阻害物質および／またはＭ
ＴＰ阻害物質は、普通に譲渡された米国特許第５，９１
９，７９５号に開示されている。

【０１１３】種々のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質が、当
業者に公知である。いずれのアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物
質も、本発明の医薬組成物、多剤併用薬、方法およびキ
ットの実施に用いることができるが、通常、好ましいア
ポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質としては、例えば、ヨーロッ
パ特許出願番号ＥＰ ０ ６４３ ０５７、ＥＰ ０ ７１
９ ７６３、ＥＰ ０ ７５３ ５１７、ＥＰ ０ ７６４
６４７、ＥＰ ０ ７６５ ８７８、ＥＰ ０ ７７９ ２７
６、ＥＰ ０ ７７９ ２７９、ＥＰ ０ ７９９８２８、
ＥＰ ０ ７９９ ８２９、ＥＰ ０ ８０２ １８６、ＥＰ
０ ８０２ １８８、ＥＰ ０ ８０２ １９２、およびＥ
Ｐ ０ ８０２ １９７；国際特許出願番号ＷＯ ９６／１
３４９９、ＷＯ ９６／３３１９３、ＷＯ ９６／４０６
４０、ＷＯ ９７／２６２４０、ＷＯ ９７／４３２５
５、ＷＯ ９７／４３２５７、ＷＯ ９８／１６５２６お
よびＷＯ ９８／２３５９３；ならびに米国特許第５，
５９５，８７２号；第５，６４６，１６２号；第５，６
８４，０１４号；第５，７１２，２７９号；第５，７３
９，１３５号および第５，７８９，１９７号に開示され
ている化合物が含まれる。

【０１１４】特に好ましいアポ−Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害物
質は、国際特許出願番号ＷＯ ９６／４０６４０および
ＷＯ ９８／２３５９３に開示されているビフェニル−
２−カルボン酸−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
アミド誘導体である。国際特許出願番号ＷＯ ９６／４
０６４０およびＷＯ ９８／２３５９３に開示されてお
り本発明の医薬組成物、多剤併用薬、方法およびキット
に有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、
４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−
イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキン
−６−イル］−アミドおよび４´−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（アセチルアミ
ノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イル］−アミドである。

【０１１５】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の別の特に好
ましい系は、米国特許第５，５９５，８７２号；第５，
７２１，２７９号；第５，７３９，１３５号および第
５，７８９，１９７号に開示されている。

【０１１６】米国特許第５，５９５，８７２号；第５，
７２１，２７９号；第５，７３９，１３５号および第
５，７８９，１９７号に開示されており本発明の医薬組
成物、多剤併用薬、方法およびキットに有用な特に好ま
しいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、９−（４−｛４−
［４´トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル−９
Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−アミドおよび９−｛４−［４−（２
−ベンゾチアゾール−２−イル−ベンゾイルアミノ）−
ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−９Ｈ−フルオレン
−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−アミドである。

【０１１７】特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質
の別の系は、国際特許出願番号ＷＯ９８／１６５２６に
開示されている。

【０１１８】国際特許出願番号ＷＯ ９８／１６５２６
に開示されており本発明の医薬組成物、多剤併用薬、方
法およびキットに有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害物質は、［１１ａ−Ｒ］−８−［（４−シアノフ
ェニル）メトキシ］−２−シクロペンチル−７−（プロ
ペ−２−エニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒド
ロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４
−ジオンおよび［１１ａ−Ｒ］−シクロペンチル−７−
（プロペ−２−エニル）−８−［（ピリジン−２−イ
ル）メトキシ］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ
−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−
ジオンである。

【０１１９】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の別の特に好
ましい系は、米国特許第５，６８４，０１４号に開示さ
れている。

【０１２０】米国特許第５，６８４，０１４号に開示さ
れており本発明の医薬組成物、多剤併用薬、方法および
キットに有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物
質は、２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメ
チル−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イルメチ
ル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−エチル）−アセトアミドである。

【０１２１】特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質
の更に別の系は、米国特許第５，６４６，１６２号に開
示されている。

【０１２２】米国特許第５，６４６，１６２号に開示さ
れており本発明の医薬組成物、多剤併用薬、方法および
キットに有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物
質は、２−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１
−フェニルエチル）−２−［４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェニル］−アセトアミドである。

【０１２３】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およ
びプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩と組
み合わせて用いることのできる更なるアポＢ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害物質は、１９９９年１１月１１日に出願された米
国仮特許出願第６０／１６４，８０３号に開示されてい
る。特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の例は、
参照により本明細書に含めるものとする前述の仮特許出
願物に開示されている。

【０１２４】特異的コレステロール吸収阻害物質および
コレステロール生合成阻害物質を、下記に詳細に説明す
る。更なるコレステロール吸収阻害物質は、当業者に公
知であり、例えば、国際特許出願番号ＷＯ ９４／００
４８０に述べられている。

【０１２５】いずれのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
物質も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化
合物として用いることができる。

【０１２６】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質と
は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される
ようなヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロ
ン酸への生体内変換を阻害する化合物を指す。このよう
な阻害は、標準測定法（例えば、Methods of Emzymolog
y, 71: 455-509 (1981)；及びその中で引用された参考
文献）に従い当業者によって容易に測定することができ
る。これらの種々の化合物は、下記に述べられ参照にさ
れている。米国特許第４，２３１，９３８号は、ロバス
タチンのようなアスペルギルス属に属する微生物の培養
後単離された特定の化合物を開示している。また、米国
特許第４，４４４，７８４号は、シムバスタチンのよう
な前述の化合物の合成誘導体を開示している。加えて、
米国特許第４，７３９，０７３号は、フルバスタチンの
ような特定の置換インドール類を開示している。更に、
米国特許第４，３４６，２２７号は、プラバスタチンの
ようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。加えて、
ヨーロッパ特許出願ＥＰ ０４９１，２２６号は、リバ
スタチンのような特定のピリジルジヒドロキシヘプテン
酸を教示している。また、米国特許第４，６４７，５７
６号は、アトルバスタチンのような特定の６−［２−
（置換−ピロール−１−イル）−アルキル］−ピラン−
２−オン類を開示している。他のＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害物質は、当業者等に公知である。ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害物質を含有する市販品の例として
は、ベイコール(Baycol)（登録商標）、レスコール(Les
col)（登録商標）、リピトール(Lipitor)（登録商
標）、メバコール(Mevacor)（登録商標）、プラバコー
ル(Pravachol)（登録商標）およびゾコール(Zocor)（登
録商標）が挙げられる。

【０１２７】いずれのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害物
質も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化合
物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンター
ゼ阻害物質とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより
触媒されるアセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−
補酵素Ａからヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａへ
の生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、
標準測定法（例えば、Methods of Emzymology, 35: 155
-160 (1975)；およびMethods of Enzymology,110: 19-2
6 (1985);並びにその中で引用された参考文献）に従い
当業者により容易に測定することができる。これらの種
々の化合物は、下記に述べられ参照にされている。米国
特許第５，１２０，７２９号は、特定のベータ−ラクタ
ム誘導体を開示している。米国特許第５，０６４，８５
６号は、微生物ＭＦ５２５３を培養することにより調製
される特定のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。
米国特許第４，８４７，２７１号は、１１−（３−ヒド
ロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，
５，７−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体
のような特定のオキセタン化合物を開示している。本発
明の方法、組成物およびキットに有用な他のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡシンターゼ阻害物質は、当業者に公知である。

【０１２８】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を
減少させるいずれの化合物も、本発明の多剤併用療法の
態様における更なる化合物として用いることができる。
これらの物質は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ転写阻害物質、またはＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼをコードするｍＲＮＡの蛋白質への翻訳を阻
止する翻訳阻害物質であってもよい。このような阻害物
質は、転写もしくは翻訳のいずれかに直接影響しても良
いし、または、コレステロール生合成カスケードにおい
て１種以上の酵素により前述の特性を有する化合物に生
体内変換しても良いし、又は、前述の活性を有するイソ
プレン代謝物の蓄積をもたらしても良い。このような制
御は、標準測定法(Methods of Enzymology, 110: 9-19
1985)に従い当業者等によって容易に測定される。この
ような化合物のいくつかは、下記で述べられ、参照にさ
れているが、しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ遺伝子発現の別の阻害物質は、当業者等に公知であ
り、例えば、米国特許第５，０４１，４３２号は、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害物質である特
定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの生合成を抑制する他の酸
素化ステロール類は、Ｅ．Ｉ．マーサー(E. I.Mercer)
(Prog. Lip. Res., 32: 357-416 1993)により考察され
ている。

【０１２９】ＣＥＴＰ阻害物質としての活性を有するい
ずれの化合物も、本発明の多剤併用療法の態様における
第二の化合物として役立つことができる。

【０１３０】ＣＥＴＰ阻害物質とは、ＨＤＬからＬＤＬ
およびＶＬＤＬへの種々のコレステロールエステルおよ
びトリグリセリドの輸送を仲介するコレステロールエス
テル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）を阻害する化合物を指す。
これらの種々の化合物は、下記で述べられ、参照にされ
ているが、しかしながら、別のＣＥＴＰ阻害物質は、当
業者等に公知である。米国特許第５，５１２，５４８号
は、ＣＥＴＰ阻害物質としての活性を有する特定のポリ
ペプチド誘導体を開示しており、一方、特定のＣＥＴＰ
を阻害するロセノノラクトン誘導体およびコレステロー
ルエステルの燐酸含有類似体は、それぞれ、J. Antibio
t., 49 (8): 815-816 (1996)および Bioorg. Med. Che
m. Lett.; 6: 1951-1954 (1996)に開示されている。一
般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロドラッ
グ、ならびに本化合物、立体異性体およびプロドラッグ
の薬学的に許容することのできる塩と組み合わせて用い
ることのできる好ましいＣＥＴＰ阻害物質としては、１
９９９年９月７日に出願された普通に譲渡された米国特
許出願第０９／３９１，１５２号に記載の化合物を含む
ことができる。

【０１３１】いずれのＡＣＡＴ阻害物質も、本発明の多
剤併用療法の態様における更なる化合物として役立つこ
とができる。

【０１３２】ＡＣＡＴ阻害物質とは、酵素アシルＣｏ
Ａ：コレステロール アシルトランスフェラーゼによる
食餌性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化
合物を指す。このような阻害は、Journal of Lipid Res
earch, 24: 1127 (1983)に述べられたヘイダー(Heider)
等の方法のような標準測定法に従い当業者によって容易
に測定することができる。これらの種々の化合物は、下
記で述べられ、参照にされているが、しかしながら、他
のＡＣＡＴ阻害物質は、当業者に公知である。例えば、
米国特許第５，５１０，３７９号は、特定のカルボキシ
スルホナート類を開示しており、一方、国際特許出願Ｗ
Ｏ ９６／２６９４８およびＷＯ ９６／１０５５９は、
両方とも、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示
している。

【０１３３】スクアレンシンテターゼ阻害物質としての
活性を有するいずれの化合物も、本発明の多剤併用療法
の態様における更なる化合物として役立つことができ
る。

【０１３４】スクアレンシンテターゼ阻害物質とは、酵
素スクアレンシンテターゼにより触媒される反応である
スクアレンを形成するための２分子のファルネシルピロ
燐酸の縮合を阻害する化合物を指す。このような阻害
は、標準方法論（Methods of Emzymology, 15: 393-454
(1969)；およびMethods of Enzymology, 110: 359-373
(1985);並びにその中で引用された参考文献）に従い当
業者等によって容易に測定される。スクアレンシンテタ
ーゼ阻害物質の概要は、Curr. Op. Ther. Patents, 861
-4, (1993)に編纂されている。ヨーロッパ特許出願公開
番号０ ５６７ ０２６ Ａ１は、スクアレンシンテター
ゼ阻害物質としての特定の４，１−ベンゾオキサゼピン
誘導体および高コレステロール血症の治療における、お
よび殺真菌剤としてのその使用法を開示している。ヨー
ロッパ特許出願公開番号０ ６４５３７８ Ａ１は、スク
アレンシンテターゼ阻害物質としての特定の７−または
８−員の複素環ならびに高コレステロール血症および真
菌感染症の治療および予防におけるその使用法を開示し
ている。ヨーロッパ特許出願公開番号０ ６４５ ３７７
Ａ１は、高コレステロール血症または冠状動脈硬化症
の治療に有用なスクアレンシンテターゼ阻害物質として
の特定のベンゾオキサゼピン誘導体を開示している。ヨ
ーロッパ特許出願公開番号０ ６１１ ７４９ Ａ１は、
動脈硬化症の治療に有用な特定の置換したアミド酸（ａ
ｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体を開示している。ヨーロッパ
特許出願公開番号０ ７０５ ６０７ Ａ２は、抗高トリ
グリセリド血症薬として有用な特定の縮合した７−また
は８−員の複素環式化合物を開示している。国際特許出
願ＷＯ ９６／０９８２７は、ベンゾオキサゼピン誘導
体およびベンゾチアゼピン誘導体を含むコレステロール
吸収阻害物質およびコレステロール生合成阻害物質の特
定の多剤併用薬を開示している。ヨーロッパ特許出願公
開番号０ ７０１ ７２５ Ａ１は、血漿コレステロール
およびトリグリセリド低下活性を有するベンゾオキサゼ
ピン誘導体を含む特定の光学的に活性な化合物を調製す
る方法を開示している。

【０１３５】アテローム動脈硬化症を予防または治療す
るのを助けるよう意図された高コレステロール血症を含
む高脂質血症を治療するために市販されている他の化合
物としては、コレスチド(Colestid)（登録商標）、ロコ
レスト(LoCholest)（登録商標）およびクエストラン(Qu
estran)（登録商標）のような胆汁酸封鎖剤；ならびに
アトロミド(Atromid)（登録商標）、ロピド(Lopid)（登
録商標）およびトリコール(Tricor)（登録商標）のよう
なフィブル酸（fibric acid）誘導体が挙げられる。こ
れらの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性
体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体
およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
と組み合わせて用いることもできる。

【０１３６】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およ
びプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、
とりわけ、肥満、高脂質血症、高リポ蛋白質血症および
Ｘ症候群等を含む、過剰のトリグリセリド、遊離の脂肪
酸、コレステロール、コレステロールエステルまたはグ
ルコースの存在に起因する症状の治療に典型的に用いら
れるリパーゼ阻害物質および／またはグルコシダーゼ阻
害物質と共に投与することもできる。

【０１３７】いずれのリパーゼ阻害物質またはグルコシ
ダーゼ阻害物質も、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩と組み合わせて用いることができる。好ましいリパー
ゼ阻害物質には、胃または膵リパーゼ阻害物質が含まれ
る。一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害物質には、ア
ミラーゼ阻害物質が含まれる。

【０１３８】リパーゼ阻害物質は、食餌性トリグリセリ
ドの遊離の脂肪酸およびモノグリセリドへの代謝性分解
を阻害する。正常な生理学的条件下で、リパーゼ酵素の
活性化セリン部分のアシル化を含む不連続の２段階の過
程を経て脂肪分解が起きる。これは、次に分解されてジ
グリセリドを放出する、脂肪酸−リパーゼヘミアセター
ル中間体の生成をもたらす。更なる脱アシル化後、リパ
ーゼ−脂肪酸中間体は、分解され遊離のリパーゼ、モノ
グリセリドおよび脂肪酸に帰する。その結果できた遊離
の脂肪酸およびモノグリセリドは、次に、小腸の刷子縁
の水準で吸収される胆汁酸−燐脂質ミセルに包含され
る。ミセルは、最後にはキロミクロンとして末梢循環に
入る。よって、摂取した脂肪前駆体の吸収を選択的に制
限または阻害するリパーゼ阻害物質を含む化合物は、肥
満、高脂質血症、高リポ蛋白質血症およびＸ症候群等を
含む症状の治療に有用である。

【０１３９】膵リパーゼは、トリグリセリドから１−お
よび３−の炭素の位置での脂肪酸の代謝分解を仲介す
る。上部小腸における脂肪の分解に必要な大過剰の量で
通常分泌される膵リパーゼによる摂取した脂肪の代謝の
主要な部位は、十二指腸および近位空腸内である。膵リ
パーゼが、食餌性トリグリセリドの吸収に必要とされる
主たる酵素であることから、阻害物質は、肥満および他
の関連症状の治療に有用である。

【０１４０】胃のリパーゼは、食餌性脂肪の約１０から
４０％の消化に関与する免役学的に異なるリパーゼであ
る。胃のリパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪性
食事の存在に応答して又は交感神経薬により分泌され
る。摂取した脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパー
ゼ活性の引き金を引くのに必要とされる脂肪酸の供給の
ため生理学的に重要であり、種々の生理学的状態および
膵機能不全と関係した病的状態における脂肪の吸収のた
めにもやはり重要である。例えば、Ｃ．Ｋ．アブラムス
(C. K. Abrams)等, Gastroenterology, 92, 125 (1987)
参照。

【０１４１】種々のリパーゼ阻害物質が、当業者に公知
である。しかしながら、本発明の医薬組成物、多剤併用
薬、方法およびキットの実施に当たり、一般的に好まし
いリパーゼ阻害物質には、リプスタチン、テトラヒドロ
リプスタチン（オルリスタト）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ
−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクト
ン、エステラスチン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ
およびＲＨＣ８０２６７から成る群から選ばれる阻害物
質が含まれる。化合物テトラヒドロリプスタチンが、特
に好ましい。

【０１４２】膵リパーゼ阻害物質リプスタチン、即ち２
Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−
ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘ
キシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラ
クトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オルリスタ
ト）、即ち２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホ
ルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキ
シル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン、及び
さまざまに置換したＮ−ホルミルロイシン誘導体ならび
にその立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号
に開示されている。

【０１４３】膵リパーゼ阻害物質ＦＬ−３８６、即ち１
−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２
−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、及び
それに関連したさまざまに置換したスルホナート誘導体
は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示されてい
る。

【０１４４】膵リパーゼ阻害物質ＷＡＹ−１２１８９
８、即ち４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジ
ン−１−イル−カルボキシレートおよび種々のカルバミ
ン酸エステル類並びにそれに関連した薬学的に許容する
ことのできる塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；
第５，３９１，５７１号および第５，６０２，１５１号
に開示されている。

【０１４５】リパーゼ阻害物質Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、
即ちＮ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ´−３−
クロロ−４´−トリフルオロメチルフェニル尿素及びそ
れに関連した種々の尿素誘導体は、米国特許第４，４０
５，６４４に開示されている。

【０１４６】膵リパーゼ阻害物質バリラクトンおよび放
線菌菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調
製法は、キタハラ等, J. Antibiotics, 40 (11), 1647-
1650(1987)に開示されている。

【０１４７】リパーゼ阻害物質エステラシンおよびスト
レプトマイセス属菌株ＡＴＣＣ３１３３６の微生物培養
によるその特定の調製法は、米国特許第４，１８９，４
３８号および４，２４２，４５３号に開示されている。

【０１４８】膵リパーゼ阻害物質エベラクトンＡおよび
エベラクトンＢならびに放線菌菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生
物培養によるその調製法は、ウメザワ等, J. Antibioti
cs,33, 1594-1596 (1980)に開示されている。モノグリ
セリド形成の抑制におけるエバラクトンＡおよびＢの使
用法は、１９９６年６月４日に公開された特開平０８−
１４３４５７に開示されている。

【０１４９】リパーゼ阻害物質ＲＨＣ８０２６７、即ち
シクロ−Ｏ，Ｏ´−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビ
ス−（イミノカルボニル）］ジオキシム及びそれに関連
した種々のビス（イミノカルボニル）ジオキシム類は、
ぺターセン(Petersen)等, Liebig’s Annalen, 562, 20
5-229 (1949)に記載の通りに調製することができる。心
筋リポ蛋白質リパーゼの活性を阻害するＲＨＣ ８０２
６７の能力は、キャロル(Carroll)等, Lipids, 27, pp.
305-307 (1992)およびチュアング(Chuang)等,J. Mol.
Cell Cardiol., 22, 1009-1016 (1990)に開示されてい
る。

【０１５０】いずれの適切な用量のリパーゼ阻害物質
も、このような阻害物質を含む本発明の態様に用いられ
る。リパーゼ阻害物質の用量は、通常、１回または分割
した量として投与して１日当たり約０．０１から約５０
ｍｇ／ｋｇ患者の体重の範囲であり、好ましくは１日当
たり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ患者の体重であ
る。例えば、リパーゼ阻害物質がテトラヒドロリプスタ
チンである場合、テトラヒドロリプスタチンの用量は、
好ましくは１日当たり約０．０５から２ｍｇ／ｋｇ患者
の体重である。実際には、医師が、個々の患者に最も適
しているリパーゼ阻害物質の実際の用量を決定するはず
であり、それは、例えば、年齢、体重および特定の患者
の応答と共に変化する。リパーゼ阻害物質の上記の用量
は、例示的であり、当然のことながら、このようなリパ
ーゼ阻害物質のより高い又はより低い用量範囲が相応で
ある個々の場合があってもよく、このような用量全て
が、本発明の範囲内に有るものとする。

【０１５１】グルコシダーゼ阻害物質は、生体内で利用
可能な単純な糖、例えばグルコースへのグリコシドヒド
ロラーゼ、例えばアミラーゼまたはマルターゼによる複
合炭水化物の酵素的加水分解を阻害する。特に高水準の
炭水化物摂取後のグルコシダーゼの素早い代謝作用は、
脂肪過多または糖尿病患者において、インスリンの増強
した分泌、増大した脂肪合成および脂肪分解の減少をも
たらす食餌性高血糖の状態に帰する。このような高血糖
後、増大した水準のインスリンが存在するために低血糖
がしばしば起こる。更に、低血糖および胃に残存するび
じゅくの両方が、胃炎または十二指腸潰瘍の発生を開始
する又は助ける胃液の産生を促すことが知られている。
よって、グルコシダーゼ阻害物質は、炭水化物が胃を通
過するのを促進し、グルコースの腸からの吸収を阻害す
るのに有用であることが知られている。更には、炭水化
物の脂肪組織の脂質への変換および続いて起こる脂肪組
織貯蔵庫への食餌性脂肪の取り込みは、よって、減少ま
たは遅れ、それに起因する有害な異常性を減少させる又
は防ぐという付随する恩恵がある。

【０１５２】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およ
びプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩と組
み合わせて、いずれのグルコシダーゼ阻害物質も用いる
ことができるが、しかしながら、通常、好ましいグルコ
シダーゼ阻害物質は、アミラーゼ阻害物質から成る。ア
ミラーゼ阻害物質は、デンプンまたはグリコーゲンのマ
ルトースへの酵素的分解を阻害するグルコシダーゼ阻害
物質である。このような酵素的分解の阻害は、グルコー
スおよびマルトースを含む生体内で利用可能な糖の量、
及びそれに起因する付随する有害な症状を減少させるの
に有益である。

【０１５３】種々のグルコシダーゼおよびアミラーゼ阻
害物質が、当業者に公知である。しかしながら、本発明
の医薬組成物、多剤併用薬、方法およびキットの実施に
当たり、通常好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アカ
ルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、
エミグリタート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボー
ス、テンダミスタート、ＡＩ−３６８８、トレスタチ
ン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンから成る群
から選ばれる阻害物質である。

【０１５４】グルコシダーゼ阻害物質アカルボース、即
ちＯ−４，６−ジデオキシ−４−［［（１Ｓ，４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒド
ロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］アミ
ノ］−α−グルコピラノシル−（１---＞４）−Ｏ−α
−Ｄ−グルコピラノシル−（１---＞４）−Ｄ−グルコ
ース、それに関連した種々のアミノ糖誘導体およびアク
チノプラネス属菌株ＳＥ５０（ＣＢＳ９６１．７０）、
ＳＢ １８（ＣＢＳ ９５７．７０）、ＳＥ８２（ＣＢＳ
６１５．７１）、ＳＥ ５０／１３（６１４．７１）お
よびＳＥ５０／１１０（６７４．７３）の微生物培養に
よるその調製法は、それぞれ、米国特許第４．０６２，
９５０号および第４，１７４，４３９号に開示されてい
る。

【０１５５】アジポシン１および２型から成るグルコシ
ダーゼ阻害物質アジポシンは、米国特許第４，２５４，
２５６に開示されている。更に、アジポシンの調製およ
び精製法は、ナミキ等, J. Antibiotics, 35, 1234-123
6 (1982)に開示されている。

【０１５６】グルコシダーゼ阻害物質ボグリボース、即
ち３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒ
ドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール及びそれに
関連した種々のＮ−置換プソイド−アミノ糖は、米国特
許第４，７０１，５５９号に開示されている。

【０１５７】グルコシダーゼ阻害物質ミグリトール、即
ち（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピ
ペリジントリオール及びそれに関連する種々の３，４，
５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３
９，４３６号に開示されている。

【０１５８】グルコシダーゼ阻害物質エミグリタート、
即ちｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，
４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピ
ペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連す
る種々の誘導体および薬学的に許容することのできるそ
の酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示
されている。

【０１５９】グルコシダーゼ阻害物質ＭＤＬ−２５６３
７、即ち２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコ
ピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グ
ルコ−ヘプチトール、それに関連する種々のホモ二糖類
および薬学的に許容することのできるその酸付加塩は、
米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。

【０１６０】グルコシダーゼ阻害物質カミグリボース、
即ちメチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，
５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキ
シメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシド
セスキ水和物、それに関連するデオキシ−ノジリマイシ
ン誘導体、種々の薬学的に許容することのできるその塩
及びその調製のための合成法は、米国特許第５，１５
７，１１６号および第５，５０４，０７８号に開示され
ている。

【０１６１】アミラーゼ阻害物質テンダミスタト、それ
に関連する種々の環式ペプチドおよびストレプトマイセ
ス・テンダエ(Streptomyces tendae)菌株４１５８また
はＨＡＧ１２２６の微生物培養によるその調製法は、米
国特許第４，４５１，４５５に開示されている。

【０１６２】アミラーゼ阻害物質ＡＩ−３６８８、それ
に関連した種々の環式ポリペプチド、およびストレプト
マイセス・オーレオファシエンス(Streptomyces aureof
aciens)菌株ＦＨ１６５６の微生物培養によるその調製
法は、米国特許第４，６２３，７１４号に開示されてい
る。

【０１６３】トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびト
レスタチンＣの混合物から成るアミラーゼ阻害物質トレ
スタチン、それに関連した種々のトレハロース含有アミ
ノ糖、ならびにストレプトマイセス・ジモルホゲネス(S
treptomyces dimorphogenes)菌株ＮＲ−３２０−ＯＭ７
ＨＢおよびＮＲ−３２０−ＯＭ７ＨＢＳの微生物培養に
よるその調製法は、米国特許第４，２７３，７６５号に
開示されている。

【０１６４】グルコシダーゼ阻害物質プラジミシン−Ｑ
およびアクチノマヅラ・ベルコスポラ(Actinomadura ve
rrucospora)菌株Ｒ１０３−３またはＡ１０１０２の微
生物培養によるその調製法は、それぞれ米国特許第５，
０９１，４１８号および第５，２１７，８７７号に開示
されている。

【０１６５】グルコシダーゼ阻害物質サルボスタチン、
それに関連した種々のプソイドサッカリド、種々の薬学
的に許容することのできるその塩およびストレプトマイ
セス・アルブス(Streptomyces albus)菌株ＡＴＣＣ２１
８３８の微生物培養によるその調製法は、米国特許第
５，０９１，５２４号に開示されている。

【０１６６】好ましいリパーゼ阻害物質には、リプスタ
チン、テトラヒドロリプスタチン、ＦＬ−３８６、ＷＡ
Ｙ−１２１８９８、Ｂａｙ−ｎ−３１７６、バリラクト
ン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、
ＲＨＣ８０２６７、その立体異性体、並びにこれらの化
合物および立体異性体の薬学的に許容することのできる
塩から成る群から選ばれる化合物が含まれる。化合物テ
トラヒドロリプスタチンが、特に好ましい。

【０１６７】好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アカ
ルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、
エミグリタート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボー
ス、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンから成る群
から選ばれる化合物から成る。特に好ましいグルコシダ
ーゼ阻害物質は、アカルボースである。特に好ましいグ
ルコシダーゼ阻害物質は、更に、テンダミスタート、Ａ
Ｉ−３６８８およびトレスタチンから成る群から選ばれ
るアミラーゼ阻害物質から成る。

【０１６８】本発明の別の態様において、一般式Ｉの化
合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならびに本
化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩は、抗肥満薬と組み合わせて用いる
ことができる。

【０１６９】抗肥満薬は、好ましくは、β_３−アドレナ
リン受容体アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニス
ト、モノアミン再吸収阻害物質、交感神経作用模倣薬、
セロトニン作用擬似薬、ドーパミンアゴニスト、メラニ
ン細胞刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣薬、メ
ラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド
受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴ
ニスト、レプチン(leptin)、レプチン類似体、レプチン
受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ
阻害物質、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙア
ンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣薬、デヒドロエピア
ンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド
受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシン
(orexin)受容体アンタゴニスト、ウロコルチン(urocort
in)結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド
−１受容体アゴニスト、および毛様体神経栄養因子から
成る群から選ばれる。

【０１７０】特に好ましい抗肥満薬は、シブトラミン、
フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモク
リプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、
フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、
｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］
−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン
−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エ
トキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６
−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、お
よび｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イ
ル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］
フェノキシ｝酢酸から成る群から選ばれる化合物から成
る。

【０１７１】本発明の組成物、方法およびキットに適し
た食欲抑制薬は、当業者等に公知の方法を用いて調製す
ることができる、例えば、フェンテルミンは、米国特許
第２，４０８，３４５号に記載の通りに調製することが
でき、シブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９
号に記載の通りに調製することができ、フェンフルラミ
ンおよびデキスフェンフルラミンは、米国特許第３，１
９８，８３４号に記載の通りに調製することができ、そ
してブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１
４号および第３，７５２，８８８号に記載の通りに調製
することができる。

【０１７２】いずれの適切な用量の食欲抑制薬も、この
ような薬物を含む本発明の態様に用いることができる。
食欲抑制薬の用量は、通常、１回または分割した量とし
て投与して１日当たり約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ
患者の体重の範囲であり、好ましくは１日当たり約０．
１から約１０ｍｇ／ｋｇ患者の体重である。例えば、食
欲抑制薬がフェンテルミンである場合、フェンテルミン
の用量は、１日当たり約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ患
者の体重、好ましくは１日当たり約０．１から約１ｍｇ
／ｋｇ患者の体重である。加えて、食欲抑制薬がシブト
ラミンである場合、用量範囲は、１日当たり約０．０１
から約５０ｍｇ／ｋｇ患者の体重、好ましくは１日当た
り約０．１から約１ｍｇ／ｋｇ患者の体重；食欲抑制薬
がデキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミンであ
る場合、用量範囲は、１日当たり約０．０１から約５０
ｍｇ／ｋｇ患者の体重、好ましくは１日当たり約０．１
から約１ｍｇ／ｋｇ患者の体重；そして食欲抑制薬がブ
ロモクリプチンである場合、用量範囲は、１日当たり約
０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ患者の体重、好ましくは
１日当たり約０．１から約１ｍｇ／ｋｇ患者の体重であ
る。実際には、医師が、個々の患者に最も適している食
欲抑制薬の実際の用量を決定するはずであり、それは、
例えば、年齢、体重および特定の患者の応答と共に変化
する。食欲抑制薬の上記の用量は、例示的であり、当然
のことながら、このような食欲抑制薬のより高い又はよ
り低い用量範囲が相応である個々の場合があってもよ
く、このような用量全てが、本発明の範囲内に有る。

【０１７３】また、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、抗高血圧薬と組み合わせて用いることができる。

【０１７４】抗高血圧薬を含有する現在市販されている
製品の例としては、カルジゼム(Cardizem)（登録商
標）、アダラト(Adalat)（登録商標）、カラン(Calan)
（登録商標）、カルデン(Cardene)（登録商標）、コベ
ラ(Covera)（登録商標）、ジラコル(Dilacor)（登録商
標）、ダイナシルク(DynaCirc)（登録商標）、プロカル
ジア(Procardia)ＸＬ（登録商標）、スラル(Sular)（登
録商標）、チアザク(Tiazac)（登録商標）、バスコル(V
ascor)（登録商標）、ベレラン(Verelan)（登録商
標）、イソプチン(Isoptin)（登録商標）、ニモトプ(Ni
motop)（登録商標）、ノルバスク(Norvasc)（登録商
標）およびプレンジル(Plendil)（登録商標）のような
カルシウムチャンネル遮断薬；アキュプリル(Accupril)
（登録商標）、アルタス(Altace)（登録商標）、カプト
プリル(Captopril)（登録商標）、ロテンシン(Lotensi
n)（登録商標）、マビク(Mavik)（登録商標）、モノプ
リル(Monopril)（登録商標）、プリニビル(Prinivil)
（登録商標）、ユニバスク(Univasc)（登録商標）、バ
ソテク(Vasotec)（登録商標）およびゼストリル(Zestri
l)（登録商標）のようなアンギオテンシン変換酵素（Ａ
ＣＥ）阻害物質が挙げられる。更に、利尿剤および上記
の抗高血圧薬の多剤併用薬が採用されており、一般式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、
ならびに本化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬
学的に許容することのできる塩と組み合わせて用いるこ
とが考えられる。

【０１７５】また、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、抗うつ薬と組み合わせて用いることができる。

【０１７６】本発明の化合物と組み合わせて用いること
のできる市販されている抗うつ薬の例としては、ナルジ
ル(Nardil)（登録商標）およびパルナート(Parnate)
（登録商標）のようなモノアミンオキシダーゼ阻害物
質；パキシル(Paxil)（登録商標）、プロザク(Prozac)
（登録商標）、およびゾロフト(Zoloft)（登録商標）の
ような選択的セロトニン再吸収阻害物質；アセンジン(A
sendin)（登録商標）、エラビル(Elavil)（登録商
標）、エトラホン(Etrafon)（登録商標）、リムビトロ
ール(Limbitrol)（登録商標）、ノルプラミン(Norprami
n)（登録商標）、パメロル(Pamelor)（登録商標）、シ
ネクアン(Sinequan)（登録商標）スルモンチル(Surmont
il)（登録商標）、トフラニル(Tofranil)（登録商
標）、トリアビル(Triavil)（登録商標）、およびビバ
クチル(Vivactil)（登録商標）のような三環系抗うつ薬
が挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体
およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体お
よびプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩と
の組み合わせに有用である更なる抗うつ薬は、デシレル
(Desyrel)（登録商標）、エフェキソル(Effexor)（登録
商標）、レメロン(Remeron)（登録商標）、セルゾン(Se
rzone)（登録商標）、およびウェルブトリン(Wellbutri
n)（登録商標）から成ることができる。

【０１７７】また、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物と組み合わせて用
いることができる。

【０１７８】本発明の化合物と組み合わせて用いること
のできる骨粗鬆症の治療に有用な活性物質を含有する市
販されている製品の例としては、ホサマックス(Fosama
x)（登録商標）のようなビホスホネート類ならびにカル
シトニンおよびエストロゲン類のようなホルモン物質が
挙げられる。更に、エビスタ(Evista)（登録商標）を、
一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロドラ
ッグ、ならびに本化合物、立体異性体およびプロドラッ
グの薬学的に許容することのできる塩と組み合わせて用
いることができる。

【０１７９】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およ
びプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、
それを用いた治療を必要とする患者に治療上効果的な量
で投与される。本化合物は、単独で、または好ましくは
薬学的に許容することのできる組成物の一部として投与
することができる。更に、本化合物または組成物は、例
えばボーラス注射によるように全部一度に、一連の錠剤
によるように複数回で投与することができる、または例
えば経皮供給を用い一定の期間にわたって実質的に均一
に供給することができる。また、本化合物の量は、時間
と共に変えることができることも特記する。

【０１８０】更に、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異
性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性
体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩は、単独で、本発明の他の化合物、または他の薬学的
に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。
他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物と同じ疾
患もしくは症状または異なる疾患もしくは症状を治療す
ることを意図することができる。患者が、複数の薬学的
に活性な化合物を受領する予定または現在受領している
ならば、本化合物を、同時に又はいずれの順序でも連続
して投与することができる。例えば、錠剤の場合、本活
性化合物は、一度に又は連続して投与することのできる
１個の錠剤中に、または別々の錠剤中にあってもよい。
加えて、本組成物は、異なる形態から成ってもよいこと
は認められる処である。例えば、１種以上の化合物を錠
剤を通じて供給することができるし、そして、もう一方
は、注射を通じて又はシロップ剤として経口的に投与さ
れる。全ての多剤併用薬、送達方法および投与順序が、
本発明の範囲内に包含されるものとする。

【０１８１】本発明の一つの態様は、別々に投与するこ
とのできる薬学的に活性な物質の多剤併用薬を用いた疾
患／症状の治療を含むことから、本発明は、更に、キッ
ト形態で組み合わせた別々の医薬組成物に関する。

【０１８２】本発明によるキットは、２種の別々の医薬
組成物：一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体も
しくはプロドラッグ、又は本化合物、立体異性体もしく
はプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩、お
よび更なる薬学的に活性な化合物を含む。本キットは、
更に、分かれた瓶または分かれた箔パッケージのような
別々の組成物を入れるための容器を含む。容器の更なる
例としては、注射器、箱、袋等が挙げられる。代表的に
は、本キットは、別々の成分の投与のための指示書を含
む。本キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例え
ば、経口および非経口）で好ましく投与されるか、異な
る用量間隔で投与される場合、または本多剤併用薬の個
々の成分のタイターが、処方する医師により所望される
場合、特に有利である。

【０１８３】このようなキットの一つの周知の例は、い
わゆるブリスタパックである。ブリスタパックは、包装
産業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤およびカプセ
ル剤等）の包装に広く用いられている。

【０１８４】ブリスタパックは、通常、好ましくは透明
なプラスチック材料の箔で覆われた比較的固い材料のシ
ートから成る。包装処理中、プラスチック箔に窪みが形
成される。窪みは、包装しようとする錠剤またはカプセ
ル剤の大きさと形状を有する。次に、錠剤またはカプセ
ル剤を窪みに置き、比較的固い材料のシートを、窪みが
形成された方向の反対側にある箔面でプラスチック箔に
対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤
が、プラスチック箔とシートの間の窪みに密封される。
好ましくは、シートの強度は、窪みに掛けられた手先の
圧力によりシートの窪みの場所に開口が形成されること
によりブリスタパックから錠剤またはカプセル剤を取り
出すことができるほどのものである。錠剤またはカプセ
ル剤は、次いで、この開口を通じて取り出すことができ
る。

【０１８５】例えば、そのように指定された錠剤または
カプセル剤を取るべき養生計画の日と数が一致する錠剤
またはカプセル剤の隣の数の形態で、キット上に記憶の
手助けとなるものを提供することが望ましいかもしれな
い。このような記憶の手助けになるものの別の例は、例
えば、次のように゛第１週、月曜日、火曜日、…等…第
二週、月曜日、火曜日、…゛等のカード上に印刷された
カレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形
例は、容易に明白である。゛毎日の用量゛は、所定の日に
取るべき只一つの錠剤もしくはカプセル剤または数錠の
丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、本発明
の化合物の毎日の用量は、１錠の錠剤またはカプセル剤
から成っても良いし、一方では、第二の化合物の毎日の
用量は、数錠の錠剤またはカプセル剤から成ってもよ
く、そして、その逆でも良い。記憶の手助けとなるもの
は、これを反映し、活性物質の正しい投与を支援すべき
である。

【０１８６】本発明の別の特定の態様において、意図さ
れた使用順に一度に一つ毎日の用量を調剤するように設
計された調剤器が提供される。好ましくは、本調剤器
は、養生計画の服薬遵守が更に容易になるように記憶の
手助けとなるものを備えている。このような記憶の手助
けとなるものの一例は、調合されている毎日の用量の数
を示す機械的計数器である。このような記憶の手助けと
なるものの別の例は、例えば、最後に毎日の用量をとっ
た日を読み出す、および／または次の用量をいつとるこ
とになっているか思い出させる、液晶読み出し又は聞き
取れる思い出させるシグナルと結び付けた電池を動力と
するマイクロチップメモリーである。

【０１８７】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体およ
びプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩、な
らびに他の薬学的に活性な物質は、所望であれば、経口
的に、経直腸的に、非経口的に（例えば、静脈、筋肉
内、または皮下的に）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、
局所的に（例えば、散剤、軟膏剤または点滴剤）または
バッカル剤もしくは鼻スプレー剤としてのいずれかで患
者に投与することができる。

【０１８８】非経口注射に好適な組成物は、生理学的に
許容することのできる滅菌水性もしくは非水性液剤、分
散液剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射用液剤もし
くは分散液剤への再構成用滅菌散剤を含んでも良い。適
切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または賦形
剤の例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロ
ール等）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油のよ
うな）およびオレイン酸エチルのような注射用有機酸エ
ステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシ
チンのような被覆剤の使用により、分散液剤の場合は必
要とされる粒子サイズの維持により、および表面活性剤
の使用により維持することができる。

【０１８９】これらの組成物は、保存料、湿潤剤(wetti
ng agent)、乳化剤および分散化剤のようなアジュバン
トを含有することもできる。本組成物の微生物汚染の防
止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン
類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用
いて達成することができる。また、等張化剤、例えば、
糖類、塩化ナトリウム等を含有することも望ましい。注
射用医薬組成物の延長された吸収は、吸収を遅らすこと
のできる物質、例えば、一ステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチンの使用によりもたらすことができる。

【０１９０】経口投与用固形剤形としては、カプセル
剤、錠剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このよう
な固形剤形では、クエン酸ナトリウムもしくは燐酸二カ
ルシウムのような少なくとも１種の不活性な慣習的医薬
品添加物（もしくは担体）または（ａ）例えば、デンプ
ン類、ラクトース、ショ糖、マンニトール、および珪酸
のような賦形剤もしくは増量剤；（ｂ）例えば、カルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムのような
結合剤；（ｃ）例えば、グリセロールのような湿潤剤(h
umectant)；（ｄ）例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウ
ム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン
酸、特定の複合珪酸塩、および炭酸ナトリウムのような
崩壊剤；（ｅ）例えば、パラフィンのような溶解遅延剤
(solution retarder)；（ｆ）例えば、四級アンモニウ
ム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルア
ルコールおよび一ステアリン酸グリセロールのような湿
潤剤(wetting agent)；（ｈ）例えば、カオリンおよび
ベントナイトのような吸着剤；および／または（ｉ）例
えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような滑沢剤と本
活性化合物を混合する。カプセル剤および錠剤の場合、
剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。

【０１９１】同様の型の固形組成物は、ラクトース即ち
乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類等のよ
うな医薬品添加物を用いる軟および硬ゼラチンカプセル
に充填する賦形剤として用いることもできる。

【０１９２】錠剤、糖衣錠、カプセル剤、および顆粒剤
のような固形剤形は、当業界で周知の腸溶被覆剤及びそ
の他のような被覆剤および外殻剤(shells)と共に調製す
ることができる。また、乳白剤を含有することもでき、
遅延した様式で活性化合物を放出するような組成物であ
ってもよい。用いることのできる包埋組成物の例は、重
合物質およびワックス類である。また、本活性化合物
は、適切であれば、１種以上の上述の医薬品添加物と共
にマイクロカプセル化形態であってもよい。

【０１９３】経口投与のための液体剤形としては、薬学
的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ
プ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に
加え、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル
アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミ
ド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール類ならびにソルビタンの脂肪酸エステル類、
又はこれらの物質の混合物等のような、水または他の溶
媒、可溶化剤および乳化剤のような当業界で普通に用い
られる不活性な希釈剤を含有することができる。

【０１９４】このような不活性な希釈剤の他に、本組成
物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香
剤、および香料のようなアジュバントを含有することも
できる。

【０１９５】懸濁剤は、本活性化合物に加え、例えば、
エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシ
エチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微
結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイ
ト、寒天−寒天、およびトラガカント又はこれらの物質
の混合物等のような懸濁化剤を更に含むことができる。

【０１９６】直腸または膣投与のための組成物は、好ま
しくは、本発明の化合物と、普通の室温では固形である
が体温で液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解
し、それにより活性成分を放出するココアバター、ポリ
エチレングリコールまたは坐剤ワックスのような適切な
無刺激の医薬品添加物または担体とを混合することによ
り調製することのできる坐剤から成る。

【０１９７】一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体お
よびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異性体、お
よびプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩の
局所投与のための剤形としては、軟膏、散剤、スプレー
剤および吸入剤が含まれても良い。本活性物質を、滅菌
条件下、生理学的に許容することのできる担体、および
必要とされてもよい保存料、緩衝化剤、または噴射剤と
混合する。眼用処方物、眼用軟膏、散剤、および液剤
も、本発明の範囲内にあるものとする。

【０１９８】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の化合物、その立体
異性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異
性体、およびプロドラッグの薬学的に許容することので
きる塩は、１日当たり約０．７から約７，０００ｍｇの
範囲の用量水準で患者に投与することができる。約７０
ｋｇの体重を有する普通のヒト成人には、体重キログラ
ム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量で、
代表的には、充分である。用いることのできる特定の用
量および用量範囲は、患者の要件、治療しようとする症
状または疾患の重篤度、および投与する化合物の薬理学
的活性を含む多数の因子に依存する。特定の患者にとっ
ての用量範囲および最適用量の決定は、充分、本開示物
の恩恵に浴する当業者の能力内にある。また、本発明の
化合物は、その形態が当業者に周知である持続放出、制
御放出および遅延放出処方物に用いることができること
を特記する。

【０１９９】以下のパラグラフは、ヒトではない動物に
有用な例示的処方物、用量等を説明する。一般式（Ｉ）
の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならび
に本化合物、立体異性体、およびプロドラッグの薬学的
に許容することのできる塩の投与は、経口的にまたは非
経口的に、例えば注射により達成することができる。

【０２００】一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性
体もしくはプロドラッグ、または本化合物、立体異性
体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容することので
きる塩の量は、効果的な用量を、通常毎日の用量で受取
るように投与するが、それは、動物に経口的に投与する
場合、通常、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、
好ましくは約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。

【０２０１】便宜的には、治療的用量の本化合物を毎日
の水供給と共に摂取するように飲み水に本化合物を入れ
ることができる。本化合物は、好ましくは液状の水溶性
濃縮物（水溶性塩の水溶液のような）の形態で飲み水に
直接量り入れることができる。

【０２０２】便宜的には、本化合物を、そのまま、また
はプレミックスもしくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料サ
プリメントの形態で飼料に直接加えることもできる。担
体中の本化合物のプレミックスまたは濃縮物は、飼料に
本薬物を包含させるため、より普通に用いられる。適切
な担体は、所望に応じて、液体または固体、例えば、
水、アルファルファミール、ダイズミール、綿実油ミー
ル、亜麻仁油ミール、トウモロコシの穂軸ミールおよび
コーンミールのような種々のミール、モラセス、尿素、
骨粉、ならびに家禽飼料に普通に用いられるようなミネ
ラルミックスである。特に有効な担体は、それぞれの動
物飼料自体、即ち、少量のこのような飼料である。担体
は、プレミックスが混合される最終飼料における本化合
物の均一な分布を容易にする。本化合物が、プレミック
スに、次いで、飼料に充分に混合されることが重要であ
る。この点で、本化合物は、ダイズ油、トウモロコシ
油、綿実油等のような適切な油性賦形剤中に、または揮
発性有機溶媒中に分散または溶解させ、次いで、担体と
混合することができる。最終飼料中の活性化合物の量
は、所望の水準の化合物を得るように適切な割合のプレ
ミックスと飼料を混合することにより調整することがで
きることから、濃縮物中の化合物の割合は、広く変化さ
せることができると考えられる。

【０２０３】動物への直接供給に好適である濃縮サプリ
メントを製造すべく、上述したようなダイズ油ミールお
よび他のミール類のような蛋白様の担体と高い効能の濃
縮物を、飼料製造業者により混合することができる。こ
のような場合、動物は、いつもの食餌を食い尽くすこと
が許される。あるいは、このような濃縮サプリメントを
飼料に直接加えて、治療上効果的な水準の本発明の化合
物を含む栄養的にバランスのとれた最終飼料を得ること
ができる。均一性を保証するためにツインシェルブレン
ダー(twin shell blender)のような標準手法により混合
物を十分に混合する。

【０２０４】本サプリメントを、飼料の補肥として用い
るならば、それは、同様に、仕上げをした飼料の表面全
体への本化合物の分布の均一性を保証するのに役立つ。

【０２０５】好ましい薬物添加ブタ、ウシ、ヒツジおよ
びヤギ飼料は、通常、飼料１トン当たり約１から約４０
０グラムの本発明の化合物を含有しているが、これらの
動物にとって最適な量は、通常、飼料１トン当たり約５
０から約３００グラムである。

【０２０６】好ましい家禽および家庭用ペット飼料は、
通常、飼料１トン当たり約１から約４００グラム、好ま
しくは約１０から約４００グラムの一般式（Ｉ）の化合
物、又はその立体異性体もしくはプロドラッグ、または
本化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的
に許容することのできる塩を含有する。

【０２０７】動物における非経口投与には、一般式
（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、
ならびに本化合物、立体異性体、およびプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩を、ペーストまたはペ
レットの形態に調製し、通常、動物の頭部または耳の皮
膚下に移植物として投与することができる。

【０２０８】通常、医薬組成物の非経口投与は、動物に
一日当たり約０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇの有
効成分を提供するよう十分な量の一般式（Ｉ）の化合
物、又はその立体異性体もしくはプロドラッグ、または
本化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的
に許容することのできる塩の注射を含む。家禽、ブタ、
ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットにとって好まし
い用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で
ある。

【０２０９】ペースト処方物は、落花生油、ゴマ油、ト
ウモロコシ油等のような薬学的に許容することのできる
油中に本発明の化合物を分散させることにより調製する
ことができる。

【０２１０】有効量の一般式（Ｉ）の化合物、その立体
異性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異
性体、およびプロドラッグの薬学的に許容することので
きる塩を含有するペレットは、本発明の化合物とカルボ
ワックス、カルナウバろう等のような希釈剤とを混合す
ることにより調製することができ、ステアリン酸マグネ
シウムまたはカルシウムのような滑沢剤を加えてペレッ
ト化処理を改善することができる。

【０２１１】当然のことながら、所望の用量水準を達成
するために一つより多いペレットを動物に投与すること
ができることは、認められるところである。更には、動
物体内の適切な活性物質水準を維持するために、動物治
療期間中、移植を定期的に行うこともできると考えられ
る。

【０２１２】薬学的に許容することのできる塩、エステ
ル類、アミド類、またはプロドラッグとは、健全な医学
的判定の範囲内にある、不当な毒性、刺激、アレルギー
応答等がなく患者の使用に適した、合理的な恩恵／危険
比率と釣り合った、そして意図した用途に効果的な、な
らびに、可能な場合、双性イオン形態である、化合物の
カルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル類、アミド類
およびプロドラッグを意味する。

【０２１３】゛塩゛とは、一般式（Ｉ）の化合物、又はそ
の立体異性体もしくはプロドラッグの無機および有機塩
を指す。これらの塩は、化合物の最終的単離および精製
中にその場で、または一般式（Ｉ）の化合物、又はその
立体異性体もしくはプロドラッグと適切な有機または無
機酸とを別々に反応させ、このように形成した塩を単離
することにより調製することができる。代表的塩として
は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸
塩、酢酸塩、蓚酸塩、ベシラート、パルミチン酸塩、ス
テアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳
酸塩、燐酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩
(naphthylate)、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラ
クトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が挙げら
れる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアル
カリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、それらに限
定される訳ではないが、アンモニウム、テトラメチルア
ンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、エチルアミン等を含む非毒性のアンモニウム、四
級アンモニウム、およびアミンカチオンを含むことがで
きる。例えば、バージ(Berge)等, J Pharm Sci, 66: 1-
19 (1977)参照。

【０２１４】゛プロドラッグ゛とは、インビボで変換され
て一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または本化合
物もしくは立体異性体の薬学的に許容することのできる
塩を得られる化合物を意味する。変換は、血中で加水分
解を介するような種々のメカニズムにより起こっても良
い。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．ヒグチお
よびＷ．ステラ(W. Stella),“新規な供給系としてのプ
ロドラッグ゛, Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１
４巻、および薬物設計における生体可逆担体,エドワー
ドＢ．ロシュ(Edward B. Roche)編, アメリカ製薬協会
およびパーガモン(Pergamon)印刷, 1987により提供され
る。

【０２１５】例えば、一般式（Ｉ）の化合物、その立体
異性体または本化合物もしくは立体異性体の薬学的に許
容することのできる塩がカルボン酸官能基を有する場
合、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２
−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭
素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５
から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アル
カノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の
炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）
エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１
−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個
の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミ
ノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−
（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリ
ジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクト
ン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルア
ミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルア
ミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジ
ノ−またはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルのような
基での酸基の水素原子の置換により形成されるエステル
を含むことができる。

【０２１６】同様に、一般式（Ｉ）の化合物又はその立
体異性体が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッ
グは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−
（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メ
チル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチ
ル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメ
チル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α
−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシル
およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α
−アミノアシル｛ここで、各α−アミノアシル基は、天
然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ
（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシ
ル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の
除去に起因する基）から独立に選ばれる｝のような基で
のアルコール基の水素原子の置換により形成することが
できる。

【０２１７】一般式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体
が、アミン官能基を含む場合、プロドラッグは、Ｒ−カ
ルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ´−カルボニル
｛ここで、ＲおよびＲ´は、それぞれ独立に、（Ｃ_１−
Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ _７）シクロアルキル、ベ
ンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−
アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル−天然の
α−アミノアシルである｝、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ
｛ここで、Ｙは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはベ
ンジルである｝、−Ｃ（ＯＹ_０）Ｙ_１｛ここで、Ｙ
_０は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ_１は、（（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−も
しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアル
キルである｝、−Ｃ（Ｙ_２）Ｙ_３｛ここで、Ｙ_２は、Ｈ
またはメチルであり、Ｙ_３は、モノ−Ｎ−もしくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノである｝、モル
ホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−
イルのような基でのアミン基の水素原子の置換により形
成することができる。

【０２１８】一般式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラ
ル中心を有しても良く、従って、異なる立体異性体形態
で存在することができる。ラセミ混合物を含む一般式
（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態およびその混合物
は、本発明の一部を形成すると考えられる。更に、本発
明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例え
ば、一般式（Ｉ）の化合物が二重結合を有する場合、シ
スおよびトランス形態の両方、ならびに混合物が、本発
明の範囲内に包含される。

【０２１９】ジアステレオマー混合物は、クロマトグラ
フィーおよび／または分別結晶のような当業者等に周知
の方法により物理的化学的差異に基づいて個々のジアス
テレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適
切な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）との
反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物
に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステ
レオマーを相当する純粋な鏡像異性体に変換する（例え
ば、加水分解する）ことにより分離することができる。
また、一般式（Ｉ）の化合物のあるものは、アトロプ異
性体（例えば、置換したビアリール類）であってもよ
く、本発明の一部であると考えられる。

【０２２０】一般式（Ｉ）の化合物は、水、エタノール
等のような薬学的に許容することのできる溶媒との未溶
媒和および溶媒和形態で存在することができ、本発明
は、溶媒和および未溶媒和形態の両方を包含するものと
する。

【０２２１】また、一般式（Ｉ）の化合物は、異なる互
変異性形態で存在することも可能であり、このような形
態全てが、本発明の範囲内に包含される。例えば、イミ
ダゾール部分の全ての互変異性形態が、本発明に含まれ
る。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールま
たはイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる。

【０２２２】本明細書に開示された一般式（Ｉ）の化合
物に関係した化合物名が、化合物の特定の互変異性体に
基づいても良いことは当業者の認める処である。ほんの
特定の互変異性体のための名前を用いることができると
同時に、特定の互変異性体の名前により全互変異性体を
包含し、全互変異性体が本発明の一部であるとみなされ
ることを意図している。

【０２２３】また、ここで開示される発明は、普通の技
術を有する有機合成化学者に周知のもののような実験室
技術を用いてインビトロで合成することができるか又は
代謝、醗酵、消化等を介するようなインビボ技術を用い
て合成することのできる一般式（Ｉ）の化合物を包含す
ることを意図している。また、一般式（Ｉ）の化合物
は、インビトロおよびインビボ技術の組み合わせを用い
て合成することもできると考えられる。

【０２２４】また、本発明は、１個以上の原子が、普通
に天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子
質量または質量数を有する原子により置換されていると
いう事実を除いては本明細書で列挙したものと同一であ
る一般式（Ｉ）の同位体標識をした化合物も包含する。
本発明の化合物の中に含有することのできる同位体の例
としては、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、
^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、
^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸
素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述
の同位体および／または他の原子の他の同位体を有する
一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロドラ
ッグ、ならびに本化合物、立体異性体もしくはプロドラ
ッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範
囲内にあるものとする。

【０２２５】一般式（Ｉ）の特定の同位体標識をした化
合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位体
を含むものは、化合物および／または基質組織分布測定
に有用である。トリチウム化、即ち、^３Ｈ、および炭素
−１４、即ち^１４Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出能
故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち^２Ｈの
ようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定
性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増加した
インビボ半減期または減少した必要量を得ることがで
き、従って、ある状況では好ましいかもしれない。同位
体標識した一般式（Ｉ）の化合物は、通常、同位体標識
していない試薬を容易に入手可能な同位体標識をした試
薬に代えることにより、下記の模式図および／または実
施例に開示されたものと類似した手法を実施することに
より調製することができる。

【０２２６】構造式（Ｉ）の化合物は、通常、下記の模
式図１から５に示した合成法により調製することができ
る。 模式図１

【化１１】

【０２２７】チアゾリジンジオン誘導体１−６および１
−７の調製を、模式図１において具体的に説明する。鍵
となる中間体ジアリールエーテル１−３は、銅触媒およ
び適切な塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存
在下、ジクロロメタンのような適切な有機溶媒中で室温
でビス−アリール ヨードニウム テトラフルオロボラー
ト１−１とｐ−ヒドロキシベンゾエート１−２とのカッ
プリングにより合成することができる。ビス−アリール
ヨードニウム テトラフルオロボラート１−１の調製
は、J. Med. Chem, 38, 695 ? 707 (1995)に開示された
手法に従い相当する公知のアニソール誘導体から達成す
ることができる。エステル１−３のベンズアルデヒド１
−４への還元は、当業者に周知である方法により達成す
ることができる。例えば、エステル１−３は、適切な還
元試薬、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ
ＩＢＡＬ）との反応により相当するアルコールに還元す
ることができ、続いて二酸化マンガンによりアルデヒド
１−４に酸化することができる。このように得たアルデ
ヒド反応生成物は、次いで、触媒量の酢酸ピペリジニウ
ムの存在下クネベナーゲル縮合を介してチアゾリジンジ
オンと反応させてベンジリデンチアゾリジンジオン１−
５を得ることができる。三臭化硼素を用いた縮合生成物
１−５の脱メチル化により、フェノール１−６を得る。
１−５の水素化により飽和ベンジルチアゾリジンジオン
を得、三臭化硼素と反応させてフェノール１−７を得
る。 模式図２

【化１２】

【０２２８】スルホンアミド誘導体２−５および２−６
は、模式図２に示した通りに調製する。ビス−アリール
ヨードニウム テトラフルオロボラート２−１を、銅青
銅およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）のような適切な塩
基の存在下、ジクロロメタン中で室温で４−ヒドロキシ
ベンゾエート１−２と結合させてジアリールエーテル２
−２を得る。エーテル２−２のＤＩＢＡＬでの還元によ
り相当するアルコールを得、二酸化マンガンを用いてベ
ンズアルデヒド２−３に酸化する。アルデヒド２−３と
チアゾリジンジオンとの縮合により中間体ベンジリデン
チアゾリジンジオンを得、水素化してベンジルチアゾリ
ジンジオン２−４を得る。次のクロロスルホニル化反応
により塩化３´−スルホニルを得、次いで、一級または
二級アミンと反応させて３´−スルホニルアミド２−５
を得る。三臭化硼素を用いた２−５の脱メチル化により
ヒドロキシスルホンアミド２−６を得る。 模式図３

【化１３】 模式図３（続き）

【化１４】

【０２２９】アミド誘導体３−８および３−９の形成
は、模式図３に示す通りに実施する。エステル２−２
は、当業者に周知である方法、例えば、ＤＩＢＡＬ還元
により相当するアルコール３−１に還元することができ
る。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の水素化ナトリ
ウムの存在下、沃化メチルとの反応によるベンジルアル
コール３−１の保護により、メチルベンジルエーテル３
−２を得る。アルデヒド３−３を得るためのエーテル３
−２のホルミル化は、公知の方法により、例えば、トリ
フルオロ酢酸中で６５℃でエーテル３−２のヘキサメチ
レンテトラミンでの処理により達成することができる。
３−３の相当するカルボン酸３−４への酸化は、従来法
によっても実施することができる。通常好ましい酸化法
としては、ジョーンズ試薬、即ち、クロム酸／水性硫酸
の使用、あるいは、次亜塩素酸ナトリウム、例えば、緩
衝化水性ＮａＣｌＯおよびｔert−ブタノール／テトラ
ヒドロフラン中の２−メチル−２−ブテンを用いる方法
が挙げられる。カルボン酸３−４は、公知の方法によ
り、例えば、ＴＥＡ、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）またはピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタ
ン（ＤＭＥ）またはジエトキシエタン（ＤＥＥ）のよう
な乾燥非プロトン性溶媒中で、カルボン酸３−４の酸塩
化物または混合無水物と一級または二級アミンとの反応
によりカルボキサミド３−５に変換することができる。
あるいは、カルボン酸３−４は、１，２−ジメトキシエ
タン中でＴＥＡのような塩基の存在下でＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、お
よびアミンと反応させることができる。三臭化硼素を用
いた３−５の脱メチル化により、臭化ベンジル３−６を
得る。アセトニトリル中のＮ−メチルモルホリンＮ−オ
キシドを用いた臭化ベンジル３−６の酸化によりベンズ
アルデヒド３−７を得、クネベナーゲル縮合続いて水素
化によりベンジルチアゾリジンジオン３−９に変換す
る。 模式図４

【化１５】

【０２３０】オキサジアゾリジンジオン誘導体４−４の
調製は、模式図４に概説した通りに達成することができ
る。ＤＩＢＡＬを用いた化合物１−３の還元により、ベ
ンジルアルコール４−２を得る。ジクロロメタン中の三
臭化硼素での４−２の処理により、臭化ベンジル４−３
を得る。ＤＭＦ中の炭酸ナトリウムの存在下、臭化ベン
ジル４−３とオキサジアゾリジンジオンとの反応によ
り、ベンジルオキサゾリジンジオン４−４を得る。 模式図５

【化１６】

【０２３１】トリアゾロン誘導体５−４の形成を、模式
図５に具体的に説明する。酢酸ナトリウムの存在下、セ
ミカルバジドを用いたベンズアルデヒド１−４の処理に
より、相当するセミカルバゾン５−２を得る。酢酸エチ
ルと酢酸の混合物中の一塩化硫黄を用いたセミカルバゾ
ン５−２の環化により、トリアゾロン５−３を得、次
に、三臭化硼素を用いて脱メチル化してヒドロキシ化合
物５−４を得る。

【０２３２】

【一般的実施例手順】本発明を、以下の実施例により具
体的に説明する。しかしながら、本実施例は、本発明の
具体的説明のために提供するものであり、いかなる様式
であってもその制限と解するべきではないことは当然の
ことである。

【０２３３】化学合成 この説明を通じて、以下の略号または頭字語は、指示さ
れた意味で用いられる： ＡｃＯＨ 酢酸 ＡＰＣＩ^＋ 大気圧化学イオン化、陽イオンモード ＡＰＣＩ⁻ 大気圧化学イオン化、陰イオンモード Ｃａｌｃ 理論値 ＤＥＥ ジエトキシエタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＳ^＋ エレクトロスプレーイオン化、陽性イオンモード Ｅｔ エチル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール Ｅｑｕｉｖ 当量 Ｈｅｘ ヘキサン類 ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ＭＳ 質量分析法 ＭＳＡ メタンスルホン酸 ＮＭＰ １−メチルピロリドン ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＲＴ 室温 ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＥＳ トリエチルシラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

【０２３４】以下の合成例は、模式図１で包括的に示し
た化合物１−３から１−７の連続調製のために上記で示
し説明した手法の実例である。

【実施例】

【０２３５】実施例１ ５−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−
イソプロピル−フェノキシ）−ベンジル］−チアゾリジ
ン−２，４−ジオン 工程Ａ： ３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メト
キシ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル 標記化合物を、Med. Chem., 38, 695 ? 707 (1995)に記
載の方法論により、銅青銅およびトリエチルアミンの存
在下でビス−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェ
ニル）−ヨードニウム テトラフルオロボラートおよび
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエ
ステルから調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３８
２．１、測定値：３８３．０（Ｍ＋１）．

【０２３６】工程Ｂ： ３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メト
キシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド 乾燥窒素下０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中の工程Ａ
の生成物（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液に、
攪拌しながら約１分にわたり徐々に水素化ジイソブチル
アルミニウム（ヘキサン類中の１Ｍ、０．６ｍｌ、０．
６ミリモル）を加えた。反応混合液を室温に温め、１時
間攪拌した。反応をメタノールで停止し、続いて酒石酸
カリウム（５ｍｌ、０．５Ｎ）を加え、混合液を塩化メ
チレン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を
乾燥し、濾過し、濃縮して粗製中間体アルコールを油状
物質として得た。塩化メチレン中の粗製アルコール溶液
（５ｍｌ）に、二酸化マンガン（４５０ｍｇ）を加え
た。室温で約２．５時間攪拌後、反応混合物を、珪藻土
を介して濾過し、濾過ケーキを、温塩化メチレン（３ｘ
１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して標記生
成物を固形物として得、精製することなく次の工程に用
いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３３８．０、測定
値：３３６．９（Ｍ−１）．

【０２３７】工程Ｃ： ５−［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４
−メトキシ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリ
ジン−２，４−ジオン 乾燥トルエン（２ｍｌ）中の工程Ｂの標記化合物（６０
ｍｇ、０．１８ミリモル）およびチアゾリジンジオン
（２１ｍｇ、０．１８ミリモル）の懸濁液に、ピペリジ
ン（１．５ｍｇ、０．０１８ミリモル）および酢酸
（１．１ｍｇ、０．０１８ミリモル）の添加により得ら
れた触媒量の酢酸ピペリジニウムを加えた。混合物を、
窒素下で２時間加熱還流した。溶液を冷まし、酢酸エチ
ル（１５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３ｘ１０ｍ
ｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過
し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン
中の５％メタノール）により精製して標記化合物（２
６．１ｍｇ）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：４３７．０、測定値：４３６．１（Ｍ−
１）．

【０２３８】工程Ｄ： ５−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−
イソプロピル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾ
リジン−２，４−ジオン 室温でジクロロメタン（１ｍｌ）中の工程Ｃの標記化合
物（２６ｍｇ、０．０６０ミリモル）の溶液に、三臭化
硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、０．１２ｍｌ、０．１
２ミリモル）を加えた。添加後、褐色溶液を得、室温で
約３時間攪拌した。更に４当量の三臭化硼素を加え、混
合物を室温で１５分間攪拌した。褐色析出物を形成し
た。反応を水（５ｍｌ）で停止し、ジクロロメタン（３
ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、濾
過し、濃縮し、残分を調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中
の７％メタノール）により精製して標記化合物（１３ｍ
ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ⁻）理論値：４２３．０、測定値：４２２．０（Ｍ−
１）．

【０２３９】工程Ｅ： ５−［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４
−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−チアゾリジン
−２，４−ジオン 酢酸エチル／メタノール（１ｍｌ／１ｍｌ）に溶解した
工程Ｄの標記化合物（３１ｍｇ、０．０７２ミリモル）
の溶液を、炭素担持１０％パラジウムを入れた水素化瓶
に入れた。混合物を、５０ｐ．ｓ．ｉ．の水素下で２時
間パー(Parr)の震盪機上に置き、次いで、珪藻土を介し
て濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル／メタノールで洗浄
した。合わせた濾液を濃縮して標記化合物（２６ｍｇ）
を透明な粘稠油状物質として得、精製することなく次の
工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４３９．
０、測定値：４３８．１（Ｍ−１）．

【０２４０】工程Ｆ： ５−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−
イソプロピル−フェノキシ）−ベンジル］−チアゾリジ
ン−２，４−ジオン 室温でジクロロメタン（１ｍｌ）中の工程Ｅの標記化合
物（２６ｍｇ、０．０５８ミリモル）の溶液に、三臭化
硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、０．１２ｍｌ、０．１
２ミリモル）を加えた。直ちに黄褐色析出物を形成し
た。室温で約３０分間攪拌後、混合物を水（５ｍｌ）で
反応停止し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮した。残分
を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の７％メタノー
ル）により精製して標記化合物（１９ｍｇ）を固形物と
して得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４２５．０、測
定値：４２４．０（Ｍ−１）．

【０２４１】適切な出発物質を用い、実施例２および３
を、適宜、実施例１で説明した反応列と同様の方法で調
製した。

【０２４２】実施例２ ５−［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェ
ノキシ）−３，５−ジメチル−ベンジリデン］−チアゾ
リデン−２，４−ジオン ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３８３．１、測定値：３８
２．３（Ｍ−１）．

【０２４３】実施例３ ５−［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェ
ノキシ）−３，５−ジメチル−ベンジル］−チアゾリジ
ン−２，４−ジオン ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３８５．１、測定値：３８
４．２（Ｍ−１）．

【０２４４】以下の合成例は、模式図２で総括的に示し
た化合物２−３から２−６の連続的調製のために上記で
示し説明した手法の具体例である。

【０２４５】実施例４ Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）
−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンア
ミド 工程Ａ： ３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）
−安息香酸エチルエステル ０℃で塩化メチレン（３０ｍｌ）中のビス−（４−メト
キシフェニル）ヨードニウム テトラフルオロボラート
（１５ｇ、３５ミリモル）および銅青銅（３．０ｇ、４
６．７ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）中の３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸
エチルエステル（５．５０ｇ、２３ミリモル）およびト
リエチルアミン（３．６ｍｌ、２６ミリモル）の溶液を
滴下した。その結果できた混合物を、暗所で室温で約５
日間攪拌し、次いで、シリカゲルのショートパッドを介
して濾過し、３％酢酸エチルで溶出して基線物質を除去
した。濾過液を濃縮し、残分をエーテル（３０ｍｌ）に
溶解した。生成物を結晶化して標記化合物を固形物
（４．８ｇ）として得た。濾液を濃縮しクロマトグラフ
ィーにより精製して更に１．５７ｇの生成物を得た。反
応の全収率は、８１％であった。ＭＳ（ＡＰＤＩ^＋）理
論値：３４０．０、測定値：３１４．８（Ｍ＋１、−Ｅ
ｔ）．

【０２４６】工程Ｂ： ３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）
−ベンズアルデヒド 標記化合物を、実施例１工程Ｂで述べた手法により３，
５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−安
息香酸エチルエステルから調製した。ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ⁻）理論値：２９７．１、測定値：２９６．０（Ｍ−
１）．

【０２４７】工程Ｃ： ５−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノ
キシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオ
ン） トルエン（１６ｍｌ）中の工程Ｂの標記化合物（２８４
ｍｇ、０．９６ミリモル）の溶液に、２，４−チアゾリ
ジンジオン（１４０ｍｇ、１．２ミリモル）、ピペリジ
ン（５滴）および酢酸（５滴）から得た触媒量の酢酸ピ
ペリジニウム、ならびに４オームストロング分子ふるい
を加えた。混合物を約４時間還流下で攪拌し室温に冷ま
し、濾過し、濃縮した。生成物を、調製用ＴＬＣ（ジク
ロロメタン中の４％メタノール）により精製して標記化
合物（１５３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論
値：３９５．０、測定値：３９４．０（Ｍ−１）．

【０２４８】工程Ｄ： ５−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノ
キシ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン 工程Ｃの標記化合物（９３ｍｇ）を酢酸エチル／メタノ
ール（４ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、次いで、炭素担持１
０％パラジウム（７０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、
室温で５０ｐ．ｓ．ｉ．の水素下で４時間パーの震盪機
上に置いた。溶液を、珪藻土を介して濾過し、濃縮し
た。残分を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の３％メ
タノール）により精製して標記化合物（５２ｍｇ）を固
形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３９７．
０、測定値：３９６．０（Ｍ−１）．

【０２４９】工程Ｅ： 塩化５−［２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジオキソ
−チアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−２
−メトキシ−ベンゼンスルホニル 工程Ｄの標記化合物（５２ｍｇ、０．１３ミリモル）を
０℃に冷却し、クロルスルホン酸（０．５ｍＬ）を加え
た。混合液を室温に温め、約１．５時間攪拌した。溶液
を氷（７５ｇ）に注ぎ入れ、氷が溶けるまで攪拌し、次
いで、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせ
た抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮して標記化合物（３８．０ｍｇ）を褐
色がかった固形物として得、精製することなく次の工程
に用いた。

【０２５０】工程Ｆ： Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）
−フェノキシ］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ド 室温で乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の工程Ｅの
標記化合物（３８ｍｇ、０．０８ミリモル）に、シクロ
プロピルアミン（８．０ｍＬ、０．１２ミリモル）およ
びＮ−メチルモルホリン（１７ｍｌ、０．１５ミリモ
ル）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、１Ｎ
のＨＣｌ（１５ｍｌ）で反応停止し、酢酸エチル（３ｘ
１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を１ＮのＨＣｌ
（２ｘ１５ｍｌ）、食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調
製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の８％メタノール）によ
り精製して標記化合物（１６ｍｇ、４１％収率）を得
た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：５１６．０、測定値：
５１６．９（Ｍ＋１）．

【０２５１】工程Ｇ： Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）
−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンア
ミド ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の工程Ｆの標記化合物
（１６ｍｇ、０．０３２ミリモル）の溶液に、三臭化硼
素（ジクロロメタン中の１Ｍ、０．０６ｍｌ、０．０６
ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌
し、次いで、１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）の添加により反応
停止した。その結果できた溶液をジクロロメタン（３ｘ
５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ
（ジクロロメタン中の７％メタノール）により精製して
標記化合物（１１ｍｇ、６８％収率）を白色固形物とし
て得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：５０２．０、測定
値：５０１．２（Ｍ−１）．

【０２５２】以下の合成例は、模式図３で総括的に示し
た化合物３−１から３−９の連続的調製のために上記で
示し説明した手法の具体例である。

【０２５３】実施例５ Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）
−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズ
アミド 工程Ａ： ［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノキ
シ）−フェニル］−メタノール ０℃でジクロロメタン中の３，５−ジクロロ−４−（４
−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル
（１．３６ｇ、４．０１ミリモル）の溶液に、水素化ジ
イソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍ、１２ｍ
ｌ、１２ミリモル）を加え、混合液を０℃で２．５時間
攪拌した。反応混合液を、酒石酸ナトリウムカリウム四
水塩（０．５Ｍ水溶液、５０ｍｌ）で反応停止し、室温
で２０分間攪拌し、次いで、珪藻土を介して濾過した。
濾液を濃縮し、次いで、水（６０ｍｌ）に溶解した。水
溶液を、酢酸エチル（４ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の
２％酢酸エチル）により精製して標記化合物（８７１ｍ
ｇ）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
７．３９（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，４
Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），
１．８３（ｔ，１Ｈ）．

【０２５４】工程Ｂ： ４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシメチル−フェノ
キシ）−アニソール 窒素下０℃で乾燥ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中
の工程Ａの標記化合物（４００ｍｇ、１．３４ミリモ
ル）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１３４
ｍｇ、３．３ミリモル）を加えた。水素の発生が収まる
まで０℃で３０分間攪拌した後、沃化メチル（９４９ｍ
ｇ、６．６１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に
温め、約１９時間攪拌した。溶液を水（１００ｍｌ）に
注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。
合わせた抽出液を１ＭのＨＣｌ（３ｘ１００ｍｌ）、食
塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
濃縮した。粗生成物を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン
中の３０％ヘキサン）により精製して標記化合物（４１
０ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ７．３６（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，４
Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），
３．４３（ｓ，３Ｈ）．

【０２５５】工程Ｃ： ５−（２，６−ジクロロ−４−メトキシメチル−フェノ
キシ）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド 窒素下で工程Ｂの標記化合物（４１０ｍｇ、１．３１ミ
リモル）、ヘキサメチレンテトラミン（２５６ｍｇ、
２．０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍ
ｌ）の混合物を、７５℃に加熱し、約３時間攪拌した。
溶液を真空で濃縮して黄色の粘稠な油状物質を得た。黄
色油状物質に水（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で約
３０分間攪拌した。水溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中
和し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍ
ｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、
濃縮して標記化合物（４４０ｍｇ）を粗生成物として
得、更に精製することなく次の工程に用いた。ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．３６（ｓ，１
Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１６
（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，
２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３
Ｈ）．

【０２５６】工程Ｄ： ５−（２，６−ジクロロ−４−メトキシメチル−フェノ
キシ）−２−メトキシ−安息香酸 ｔｅｒｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン（１ｍｌ／
３ｍｌ）中の工程Ｃの標記化合物（２２８ｍｇ、０．６
７ミリモル）および２−メチル−２−ブテン（テトラヒ
ドロフラン中の２Ｍ、５ｍｌ、１０．０ミリモル）の溶
液に、燐酸二水素カリウム水溶液（０．６Ｍ、８ｍｌ）
中の次亜塩素酸ナトリウム（５４３ｍｇ、６．０ミリモ
ル）の溶液を徐々に加えた。反応混合液を室温で１時間
攪拌した。混合液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチ
ル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液
を、１ＮのＨＣｌ（２ｘ４０ｍｌ）、食塩水（４０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物
（２４１ｍｇ）を粘稠な油状物質として得、更に精製す
ることなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論
値：３５６．０、測定値：３５５．０（Ｍ−１）．

【０２５７】工程Ｅ： Ｎ−シクロブチル−５−（２，６−ジクロロ−４−メト
キシメチル−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアミ
ド 窒素下０℃でテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の工程Ｄ
の標記化合物（２３８ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液
に、クロル蟻酸イソブチル（０．１３ｍＬ、１ミリモ
ル）およびＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ、１．
３ミリモル）を加えた。０℃で約３０分間攪拌した後、
シクロブチルアミン（０．１１ｍｌ、１．３ミリモル）
を加えた。反応混合液を室温に温め、約１９時間攪拌し
た。反応溶液を１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽
出液を、１ＮのＨＣｌ（２ｘ５０ｍｌ）、食塩水（５０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物
を、調製用ＴＬＣ（ヘキサン類中の５０％酢酸エチル）
により精製して標記化合物（１７０ｍｇ）を粘稠な油状
物質として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４０９．
１、測定値：４０９．７（Ｍ＋１）

【０２５８】工程Ｆ： Ｎ−シクロブチル−５−（２，６−ジクロロ−４−メト
キシメチル−フェノキシ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル
−ベンズアミド 窒素下０℃でジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の工程
Ｅの標記化合物（１７０ｍｇ、０．４１ミリモル）の溶
液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４１
ｍｇ、１ミリモル）を加えた。その結果できたスラリー
混合液を、０℃で約３０分間攪拌した処、次第に褐色が
かった黄色溶液になった。この溶液に０℃で沃化メチル
（０．１３ｍｌ、２ミリモル）を加えた。その結果でき
た溶液を室温に温め、約１９時間攪拌した。溶液を１Ｎ
のＨＣｌ（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、１ＮのＨＣ
ｌ（３ｘ５０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（ヘキサン類中の
５０％酢酸エチル）により精製して標記化合物（１５５
ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４２３．
１、測定値：４２４．０（Ｍ＋１）．

【０２５９】工程Ｇ： ５−（４−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−フェノキ
シ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
−ベンズアミド 室温でジクロロメタン（２．２ｍｌ）中の工程Ｆの標記
化合物の溶液に、三臭化硼素（ジクロロメタン中の１
Ｍ、１．５ｍｌ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合
液を室温で約２時間攪拌し、水（２０ｍｌ）で反応停止
した。約１５分間攪拌した後、溶液をジクロロメタン
（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食
塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、活性炭で処理し、珪藻土を
介して濾過し、乾燥し、濃縮して標記化合物（１６３ｍ
ｇ）をオフホワイトの固形物として得、更に精製するこ
となく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：
４５７．０、測定値：４５６．０（Ｍ−１）．

【０２６０】工程Ｈ： Ｎ−シクロブチル−５−（２，６−ジクロロ−４−ホル
ミル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミド 窒素下室温で乾燥アセトニトリル（６ｍｌ）中の工程Ｇ
の標記化合物（１３０ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液
に、分子ふるい（４オームストロング、５０ｍｇ）を加
えた。室温で約１５分間攪拌した後、Ｎ−メチルモルホ
リンＮ−オキシド（６６ｍｇ、０．５７ミリモル）を加
えた。その結果できた混合物を室温で約１８時間攪拌
し、次いで、シリカゲルのショートパッドを介して濾過
し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮して標記化
合物（８８ｍｇ）をオフホワイトの泡状物質として得、
更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ⁻）理論値：３９３．１、測定値：３９２．１（Ｍ−
１）．

【０２６１】工程Ｉ： Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチ
ル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミド トルエン（２ｍｌ）中の工程Ｈの標記化合物（４０ｍ
ｇ、０．１０ミリモル）およびチアゾリジンジオン（１
３ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、酢酸（１．５μ
ｌ、０．０２５ミリモル）、ピペリジン（２．５μｌ、
０．０２５ミリモル）および粉末の３オームストロング
分子ふるいを加えた。反応混合物を加熱還流し、約１８
時間還流攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残分を酢酸
エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に分配した。
有機相を１ＮのＨＣｌ（２ｘ１０ｍｌ）、食塩水（１０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物
を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の７％ＭｅＯＨ）
により精製して標記化合物（３７ｍｇ）を得た。ＭＳ
（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４９２．０、測定値：４９１．
０（Ｍ−１）．

【０２６２】工程Ｊ： Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）
−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズ
アミド 水素化瓶に入った酢酸エチル／メタノール（４ｍｌ／１
ｍｌ）中の工程Ｉの標記化合物（３５ｍｇ、０．０７３
ミリモル）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム（７０
ｍｇ）を加えた。溶液を、室温で５５ｐｓｉの水素下で
１時間パーの震盪機にのせ、次いで、珪藻土を介して濾
過した。濾液を濃縮して標記化合物（１３ｍｇ）を黄色
固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４９
４．０、測定値：４９３（Ｍ−１）．

【０２６３】以下の合成例は、模式図４で総括的に示し
た化合物４−２から４−４の連続的調製のために上記で
示し説明した手法の具体例である。

【０２６４】実施例６ ２−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−
イソプロピル−フェノキシ）−ベンジル］−［１，２，
４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン 工程Ａ： ［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メ
トキシ−フェノキシ）−フェニル］−メタノール 窒素下−７８℃で塩化メチレン（３ｍＬ）中の３，５−
ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フ
ェノキシ）−安息香酸エチルエステル（実施例１工程Ａ
で述べた通りに調製した）（１００ｍｇ、０．２６ミリ
モル）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘ
キサン中の１Ｍ、０．６ｍｌ、０．６ミリモル）を加え
た。反応混合液を室温に温め、約１９時間攪拌した。メ
タノール（１ｍｌ）および酒石酸ナトリウムカリウム
（０．５Ｍ水溶液、２ｍｌ）で反応停止した。約１５分
間攪拌した後、溶液を塩化メチレン（３ｘ１０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。
粗生成物を、調製用ＴＬＣ（塩化メチレン）により精製
して標記化合物（７５ｍｇ）を固形物として得た。ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９（ｓ，２
Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），
６．４３−６．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２
Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３０（７
重線，１Ｈ），２．０３（ｂｓ，１Ｈ），１．１８
（ｄ，６Ｈ）．

【０２６５】工程Ｂ： ４−（４−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−フェノキ
シ）−２−イソプロピル−フェノール 窒素下室温で乾燥塩化メチレン（２ｍｌ）中の工程Ａの
標記化合物（７５ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、
三臭化硼素（塩化メチレン中の１Ｍ、０．４４ｍｌ、
０．４４ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で約１
時間攪拌し、水（５ｍｌ）で反応停止し、塩化メチレン
（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥
し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、調製用ＴＬＣ（塩
化メチレン）により精製して標記化合物（５９ｍｇ）を
油状物質として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）理論値：３８
８．０、測定値：３８６．９（Ｍ−１）．

【０２６６】工程Ｃ： ２−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−
イソプロピル−フェノキシ）−ベンジル］−［１，２，
４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン 標記化合物を、Synthesis, 265 ? 266 (1991)に記載の
方法論により調製した。

【０２６７】室温でＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の工程Ｂの
標記化合物（５９ｍｇ、０．１５ミリモル）および
［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン
（１６ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、炭酸ナトリ
ウム（３２ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。室温で
約２時間攪拌した後、溶液を０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍ
ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機抽出液を、水（３ｘ１５ｍｌ）、食塩
水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。
粗生成物を、調製用ＴＬＣ（２２％メタノール／３．５
％水／７４．５％クロロホルム）により精製して標記化
合物（６１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）理論値：
４１０．０、測定値：４０９．１（Ｍ−１）．

【０２６８】適切な出発物質を用い、実施例７および８
を、適宜、実施例６で説明した反応列と同様の方法で調
製した。

【０２６９】実施例７ ２−［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノ
キシ）−３，５−ジメチル−ベンジル］−［１，２，
４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３８４．２、測定値：３８
３．２（Ｍ−１）．

【０２７０】実施例８ ２−［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェ
ノキシ）−３，５−ジメチル−ベンジル］−［１，２，
４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３７０．２、測定値：３６
９．２（Ｍ−１）．

【０２７１】以下の合成例は、模式図５で総括的に示し
た化合物５−２から５−４の連続的調製のために上記で
示し説明した手法の具体例である。

【０２７２】実施例９ ５−［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェ
ノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２，４−ジ
ヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン 工程Ａ： ３，５−ジメチル−４−（３−イソプロピル−４−メト
キシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド−セミカルバゾ
ン 室温でエタノール（１ｍｌ）中の４−（３−イソプロピ
ル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−
ベンズアルデヒド（１９ｍｇ、０．０６３ミリモル）の
溶液に、セミカルバジド（７．７ｍｇ、０．６９ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム（５．１ｍｇ、０．０６３ミ
リモル）を加えた。室温で約１時間攪拌した後、溶媒を
真空下で除去し、残分を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し
た。酢酸エチル溶液を、水（３ｘ５ｍｌ）、食塩水（５
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物
（２０ｍｇ）を黄色固形物として得、更に精製すること
なく次の工程に直接用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論
値：３５５．２、測定値：３５４．３（Ｍ−１）．

【０２７３】工程Ｂ： ５−［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノ
キシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２，４−ジヒ
ドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン 酢酸エチル／酢酸（２．４ｍｌ／０．６ｍｌ）中の工程
Ａの標記化合物（２０ｍｇ、０．０５５ミリモル）およ
び一塩化硫黄（２６．７μｌ、０．３３ミリモル）の溶
液を、約８時間加熱還流した。混合液を濃縮し、残分を
調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）に
より精製して標記化合物（４．７ｍｇ）を白色固形物と
して得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３５３．２、測
定値：３５４．２（Ｍ＋１）．

【０２７４】工程Ｃ： ５−［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェ
ノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２，４−ジ
ヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン クロロホルム（０．５ｍｌ）中の工程Ｂの標記化合物
（４．７ｍｇ、０．０１３ミリモル）の溶液に、三臭化
硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、０．２６ｍｌ、０．２
６ミリモル）を加え、混合液を室温で約１時間攪拌し
た。水（５ｍｌ）で反応を停止し、１ＮのＨＣｌ（１ｍ
ｌ）で酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮して標
記化合物（４．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理
論値：３３９．２、測定値：３３８．３（Ｍ−１）．

【０２７５】生物学的測定 本発明の実施における一般式（Ｉ）の化合物、その立体
異性体およびプロドラッグ、ならびに本化合物、立体異
性体およびプロドラッグの薬学的に許容することのでき
る塩の有用性は、下記に述べる測定法の内の少なくとも
一つにおける活性により証明することができる。

【０２７６】測定１ 酸素消費量 当業者に周知であるように、増大したエネルギー消費の
間、動物は、通常、増大した量の酸素を消費する。更
に、例えば、グルコースおよび脂肪酸のような代謝燃料
は、普通、当業界で熱産生と呼ばれる作用により、熱の
同時発生と共にＣＯ_２およびＨ_２Ｏに酸化される。従っ
て、ヒトおよびコンパニオン動物を含む動物の酸素消費
量の測定は、熱産生の間接的測定であり、間接的熱量測
定法は、このようなエネルギー消費量を測定するために
当業者によって、動物、例えばヒトに普通に用いること
ができる。

【０２７７】熱の産生に帰する増大したエネルギー消費
および代謝燃料の付随する燃焼が、例えば、肥満の治療
に関して有効であり得ることは、当業者の評価するとこ
ろである。当業者には周知のことではあるが、甲状腺ホ
ルモンは、例えば、脈拍数の増加、よって、熱産生を伴
う酸素消費量の増加を引き起こすことにより心臓の機能
に影響する。

【０２７８】熱産生応答を生じさせる一般式（Ｉ）の化
合物、その立体異性体およびプロドラッグ、ならびに本
化合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩の能力は、以下のプロトコールによ
って示すことができる。

【０２７９】Ａ．実験 このインビボのプロトコールは、組織選択的甲状腺ホル
モンアゴニストである化合物の効力および心臓への影響
を評価するように設計されている。測定する効力の最終
目的は、体全体の酸素消費量および肝臓のミトコンドリ
アのアルファ−グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ（゛ｍ
ＧＰＤＨ゛）の活性である。測定する心臓の最終目的
は、心臓の重量および心臓のｍＧＰＤＨ活性である。プ
ロトコールは、（ａ）約６日間脂肪過多のズッカー(Zuc
ker)ラットに服用させ、（ｂ）酸素消費量を測定し、そ
して（ｃ）ミトコンドリアの調製のため組織を回収し、
次にそれにより酵素の活性を測定することを含む。

【０２８０】Ｂ．ラットの準備 約４００ｇから約５００ｇの範囲の体重を有する雄性の
脂肪過多のズッカーラットを、研究開始前に標準研究室
条件下で個々のケージで約３から約７日間飼育する。

【０２８１】一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異
性体もしくはプロドラッグ、または立体異性体もしくは
プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩；賦形
剤；またはＴ_３ナトリウム塩を、約６日間午後約３時か
ら午後約６時の間に１日１回量として与える経口強制法
により投与する。一般式（Ｉ）の化合物、またはその立
体異性体もしくはプロドラッグ、または立体異性体もし
くはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩；
賦形剤；またはＴ_３ナトリウム塩を、適切に約１Ｎの少
量のＮａＯＨに溶解し、次に、約０．２５％のメチルセ
ルロースを含有する約０．０１ＮのＮａＯＨで適切な容
量にする（１０：１、０．０１ＮのＮａＯＨ／ＭＣ：１
ＮのＮａＯＨ）。服用する容量は、約１ｍｌである。

【０２８２】Ｃ．酸素消費量 最後の量の化合物を投与した約１日後、酸素消費量を、
開回路の間接熱量計（オキシマックス(Oxymax)、コロン
バスインストリューメンツ、コロンバス、ＯＨ４３２０
４）を用いて測定する。各実験前にオキシマックスガス
センサーを、Ｎ_２ガスおよびガスの混合物（約０．５％
のＣＯ_２、約２０．５％のＯ_２、約７９％のＮ_２）で検
定する。

【０２８３】被験ラットを、飼育しているケージから取
り出し、体重を記録する。ラットをオキシマックス熱量
計の密閉したチャンバー（４３ｘ４３ｘ１０ｃｍ）に入
れ、チャンバーを活性モニターに入れ、チャンバーに通
じる空気の流速を、次いで、約１．６Ｌ／分から約１．
７Ｌ／分にセットする。

【０２８４】オキシマックスソフトウェアが、次いで、
チャンバーを通る空気の流速ならびに入口および出口に
おける酸素含有量の差異に基づいてラットの酸素消費量
（ｍＬ／ｋｇ／時）を算定する。活性モニターは、各中
心軸から約１インチ離して間隔をとった１５個の赤外ラ
イトビームを有し、２つの連続する光線が中断した時に
動き回る活性を記録し、結果をカウントとして記録す
る。

【０２８５】酸素消費量および動き回る活性を、約１０
分毎に約５時間から約６．５時間測定する。安静時酸素
消費量は、初めの５個の値および、動き回る活性が約１
００カウントを超える間に得られた値を除外した値を平
均することにより個々のラットについて算定する。

【０２８６】測定２ 甲状腺ホルモン受容体への結合 甲状腺ホルモン受容体に結合する一般式（Ｉ）の化合
物、またはその立体異性体もしくはプロドラッグ、また
は立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容する
ことのできる塩の能力は、以下のプロトコールで示すこ
とができる。

【０２８７】Ａ．昆虫細胞核抽出物の調製 ヒトＴＲαまたはＴＲβのいずれかを発現するバキュロ
ウィルス（ギブコ(Gibco)ＢＲＬ（登録商標）、ガイザ
ースバーグ(Gaitheresburg)、メリーランド）での感染
の約４８時間後に得られるハイファイブ(High Five)細
胞ペレット（ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４、カタログ番号
Ｂ８５５−０２、インビトローゲン(Invitrogen) （登
録商標）、カールスバッド(Carlsbad)、カリフォルニ
ア）を、氷冷サンプルバッファー（１０ｍＭトリス、ｐ
Ｈ８．０；１ｍＭのＭｇＣｌ_２；１ｍＭのＤＴＴ；０．
０５％ツィーン２０；１ｍＭの４−（２−アミノエチ
ル）−ベンゼンスルホニルフルオライド；２５μｇ／ｍ
ｌのロイペプチン）に懸濁する。氷上で約１０分のイン
キュベーション後、懸濁液を、ダウンス(Dounce)ホモゲ
ナイザー（ＶＷＲ（登録商標）サイエンティフィックプ
ロダクツ(Scientific Products)、ウェストチェスター
(West Chester)、ペンシルバニア）で２０ストローク均
質化し、４℃で約１５分間８００ｘｇで遠心分離する。
ペレット（核）を、高張バッファー（０．４ＭのＫＣ
ｌ；１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０；１ｍＭのＭｇＣ
ｌ_２；１ｍＭのＤＴＴ；０．０５％ツィーン２０）に懸
濁し、氷上で約３０分間インキュベートする。懸濁液を
４℃で約３０分間１００，０００ｘｇで遠心分離する。
上澄（核抽出液）を、−８０℃で０．５ｍＬずつ貯蔵す
る。

【０２８８】Ｂ．結合測定 一般式（Ｉ）の化合物と甲状腺ホルモン受容体α１およ
びβ１（ＴＲαおよびＴＲβ）の相互作用を測定するた
めの競合結合測定を、以下のプロトコールにより行う。

【０２８９】一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異
性体もしくはプロドラッグ、または立体異性体もしくは
プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩の溶液
（２０ｍＭの最終化合物濃度）を、溶媒として１００％
ＤＭＳＯを用いて調製する。化合物を、０．４ｎＭ
^１２５Ｉ−Ｔ_３（約２２００Ｃｉ／ミリモルの比活性）
を含有する測定用バッファー（５ｍＭトリス−ＨＣｌ、
ｐＨ８．０；５０ｍＭのＮａＣｌ；２ｍＭのＥＤＴＡ；
１０％（ｖ／ｖ）グリセロール；１ｍＭのＤＴＴ、゛測
定用バッファー゛）に連続して希釈して約１０μＭから
約０．１ｎＭの化合物濃度で変えている溶液を得る。

【０２９０】ＴＲαまたはＴＲβのいずれかを含有する
ハイファイブ昆虫細胞核抽出物を、希釈液として測定用
バッファーを用いて０．００７５ｍｇ／ｍｌの総蛋白質
濃度に希釈する。

【０２９１】１容量（１００μｌ）の各一般式（Ｉ）の
化合物の希釈物（０．４ｎＭ^１２５Ｉ−Ｔ３を含有）
を、等しい容量（１００μｌ）のＴＲα１またはＴＲβ
１含有希釈核抽出物と混合し、約９０分間ＲＴでインキ
ュベートする。結合反応の１５０μｌの試料を取り出
し、氷冷した測定用バッファーで予め洗浄しておいた９
６ウェルのフィルタープレート（ミリポア(Millipore)
（登録商標）、ベッドフォード(Bedford)、マサチュー
セッツ）に入れる。プレートを、濾過マニホールド（ミ
リポア（登録商標））を用いる真空濾過に供する。各ウ
ェルを、２００μｌの氷冷測定用バッファーの添加およ
び次に真空濾過により５回洗浄する。プレートを、真空
濾過マニホールドから取り出し、プレートの底を、ペー
パータオル上で簡単に乾燥し、次いで、２５μｌのワラ
ク(Wallac) （登録商標）（ＥＧ＆Ｇワラク（登録商
標）、ガイザースバーグ、メリーランド）オプチフェー
ズスーパーミックス(Optiphase Supermix)シンチレーシ
ョンカクテルを、各ウェルに加え、プレートの上部を、
プラスチックの密封テープ（マイクロプレートプレスオ
ンアドヘシブシーリングフィルム(Microplate Press-on
Adhesive Sealing Film)、パッカード(Packard) （登
録商標）インストリューメントCo., Inc., ダウナーズ
グローブ(Downers Grove)、イリノイ）で覆い、放射能
を、ワラク（登録商標）マイクロベータ(Microbeta)９
６ウェルプレートシンチレーションカウンターを用いて
定量する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4196 Ａ６１Ｋ 31/4196 31/4245 31/4245 31/426 31/426 31/435 31/435 31/445 31/445 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 5/14 5/14 9/00 9/00 9/06 9/06 9/10 9/10 １０３ １０３ 9/12 9/12 17/00 17/00 19/10 19/10 25/24 25/24 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 249/12 ５０６ Ｃ０７Ｄ 249/12 ５０６ 271/06 271/06 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD17 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 FA02 FB05 FC04 4C084 AA19 MA02 NA05 NA14 ZA12 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA70 ZA89 ZA97 ZC06 ZC10 ZC33 ZC35 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 BC21 BC60 BC71 BC82 CB05 MA01 MA02 MA04 MA07 NA05 NA14 ZA12 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA70 ZA89 ZA97 ZC06 ZC33 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 HA28 JA09 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA70 ZA89 ZA97 ZC06 ZC20 ZC33 ZC35

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）の化合物 【化１】 、その立体異性体およびプロドラッグ、ならびに当該化
   合物、立体異性体およびプロドラッグの薬学的に許容す
   ることのできる塩［ここで、Ｗは、酸素、硫黄、−ＳＯ
   −、−Ｓ（Ｏ）_２、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、−ＣＨＦ
   −、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ^ａ、また
   は−Ｃ（＝ＣＨ_２）−であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およ
   びＲ^６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−（Ｃ_１
   −Ｃ_８）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１
   −Ｃ_８）アルキル、または−ＣＮであり；Ｒ^４は、水
   素、群Ｖから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置
   換された−（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ
   _１２）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、ハ
   ロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）
   Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、アリール、ヘテロアリール、
   −（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアル
   キル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
   ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−
   ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、
   もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃであるか；またはＲ^３およびＲ
   ^４は、それらが結合している炭素原子と共に結合して一
   般式−（ＣＨ_２）_ｉ−の炭素環式環、もしくは一般式−
   （ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｌ−の複素環式環を形成
   し｛ここで、Ｑは、酸素、硫黄、または−ＮＲ^ｅ−であ
   り；ｉは、３、４、５または６であり；ｋは、０、１、
   ２、３、４、または５であり；そしてｌは、０、１、
   ２、３、４または５である｝；ここで、当該炭素環式環
   および当該複素環式環は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、
   −ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニルまたは−ＮＲ^ａＲ
   ^ｇから独立に選ばれる０個から４個の置換基でそれぞれ
   置換され；Ｒ^５は、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フッ素、または−Ｃ（Ｏ）
   ＯＲ^ｃであるか；またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結
   合している炭素原子と共に結合して−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−
   ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ^ａ−ＮＨ、−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−Ｏ
   −、―ＣＲ^ｃ＝ＣＲ ^ａ−Ｓ−、−ＣＲ^ｃ＝Ｎ−ＮＨ−、
   および−ＣＲ^ａ＝ＣＲ^ａ−ＣＲ^ａ＝Ｎ−から成る群から
   選ばれる複素環式環を形成し；各例のＲ^ａは、独立に、
   水素または、０個から１個の−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロア
   ルキルもしくはメトキシで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）
   アルキルであり；各例のＲ^ｂは、独立に、水素、群Ｖか
   ら独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換された−
   （Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、アリール、ヘテロアリー
   ル、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクロ
   アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ^ｆであり；各例のＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立に、
   水素、群ＶＩから独立に選ばれる０個から３個の置換基
   で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、−（Ｃ_２−
   Ｃ_{１ ２}）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、
   アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロ
   アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；但し、
   Ｒ^４が、部分−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、または−Ｓ
   （Ｏ）_２Ｒ^ｃである場合、Ｒ^ｃは水素以外であり；また
   はＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している原子と共に
   結合して酸素、−ＮＲ^ｅ−、もしくは硫黄から選ばれる
   第二のヘテロ基を任意に有しても良い３−１０員の複素
   環式環を形成し；ここで、当該複素環式環は、−（Ｃ_１
   −Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニ
   ル、もしくは−ＮＲ^ａＲ^ｇから独立に選ばれる０個から
   ４個の置換基で置換され；各例のＲ^ｅは、水素、−Ｃ
   Ｎ、群Ｖから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置
   換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ
   _１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルコキシ、−
   （Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、ヘテロア
   リール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆであり；各
   例のＲ^ｆは、独立に、群ＶＩから独立に選ばれる０個か
   ら３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキ
   ル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−
   Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキ
   ル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロア
   ルキルであり；各例のＲ^ｇは、独立に、水素、−（Ｃ_１
   −Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、アリ
   ール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）
   ＮＲ^ａＲ ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、または−（Ｃ_３−
   Ｃ_８）シクロアルキルであり；群Ｖは、水素、−Ｃ
   Ｆ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、オキソ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）
   アルコキシ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−
   （Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
   ル、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−
   Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、または−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆであり；群ＶＩは、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、オキソ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリー
   ル、ヘテロアリール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキ
   ル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＣＦ_３
   であり；但し、Ｒ^４が、群Ｖから独立に選ばれる０個か
   ら３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキ
   ル｛ここで、当該群Ｖ置換基は、オキソである｝である
   場合、当該オキソ基は、−（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル内
   でＣ_１炭素原子以外の炭素原子上で置換され；各例のア
   リールは、独立に、ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
   ル、−ＣＮ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２
   Ｒ^ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２
   ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−
   ＯＲ^ｂ、−ペルフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ま
   たは−ＣＯＯＲ^ｆから独立に選ばれる０個から４個の置
   換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；但
   し、アリール上の当該置換基が、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）
   Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、−
   ＮＲ^ａＲ^ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＯＲ^ｂ、または
   −ＣＯＯＲ^ｆである場合、当該置換基Ｒ^ｂ、Ｒ^ｆ、およ
   びＲ^ｇは、アリールまたはヘテロアリール以外であり；
   各例のヘテロアリールは、独立に、Ｏ、Ｎ、またはＳか
   ら選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する５−、６
   −、７−、８−、または９−員の単環式または二環式環
   であり；ここで、当該二環式環において、単環式ヘテロ
   アリール環は、ベンゼン環または他のヘテロアリール環
   に縮合しており、そしてハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
   ルキル、−ＣＦ_３、−ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、または−
   ＣＯＯＲ^ｆから独立に選ばれる０個から３個の置換基を
   有し；但し、ヘテロアリール上の当該置換基が、−ＮＲ
   ^ａＲ^ｇ、−ＯＲ^ｂ、または−ＣＯＯＲ^ｆである場合、当
   該置換基Ｒ^ｂ、Ｒ^ｆ、およびＲ^ｇは、アリールまたはヘ
   テロアリール以外であり；各例のヘテロシクロアルキル
   は、独立に、酸素、−ＮＲ^ｅ、または硫黄から選ばれる
   １個から３個のヘテロ原子を有する５−、６−、７−、
   ８−、または９−員の単環式または二環式シクロアルキ
   ル環であり、そして−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ
   ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲ^ａＲ^ｇか
   ら独立に選ばれる０個から４個の置換基を有し；そして
   Ｘは、 【化２】 である］。
2. 【請求項２】 Ｗが酸素である、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^１
   が３の位置にあり、Ｒ^２が５の位置にあり｛ここで、Ｒ
   ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、−（Ｃ_１−Ｃ
   _６）アルキル、ハロゲン、または−ＣＮである｝；Ｒ^３
   が、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはハロゲンで
   あり；Ｒ^４が、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、アリー
   ル、ヘテロアリール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキ
   ル、もしくはヘテロシクロアルキルから独立に選ばれる
   ０個から３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）
   アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ
   Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアル
   キル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＲ
   ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）
   Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−ＮＲ^ａＳ
   （Ｏ）_２Ｒ^ｄであるか；またはＲ^ｃおよびＲ^ｄが、それ
   らが結合している原子と共に結合して、酸素、−ＮＲ^ｅ
   −、もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ基を任意に
   有しても良い３−１０員の複素環式環を形成し；ここ
   で、複素環式環が、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ
   ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、もしくは−ＮＲ^ａＲ^ｇ
   から独立に選ばれる０個から４個の置換基で置換され；
   またはＲ^３およびＲ^４が、それらが結合している炭素原
   子と共に結合して、一般式−（ＣＨ_２）_ｉ−の炭素環式
   環、もしくは一般式−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｌ
   −の複素環式環を形成し｛ここで、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ
   −、または−ＮＲ^ｅ−であり；ｉは、３、４、５または
   ６であり；ｋは、０、１、２、３、４、または５であ
   り；そしてｌは、０、１、２、３、４または５であ
   る｝；ここで、当該炭素環式環および当該複素環式環
   が、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−
   ＣＮ、フェニルまたは−ＮＲ^ａＲ^ｇから独立に選ばれる
   ０個から４個の置換基でそれぞれ置換され；但し、Ｒ^４
   が、０個から３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ
   _１０）アルキルである場合、当該オキソ基は、−（Ｃ_１
   −Ｃ_１０）アルキル内のＣ_１炭素原子以外の炭素原子上
   で置換され；Ｒ^５が、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ^ｃ、または−Ｆであり；ここで、Ｒ^ｆが、群
   ＶＩから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換さ
   れた−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり；Ｒ^６が、水
   素、ハロゲンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
   そしてＸが、 【化３】 である、前記化合物。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、Ｒ^１
   およびＲ^２が、それぞれ独立に、水素、−（Ｃ_１−
   Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、または−ＣＮであり；Ｒ^３
   が、水素であり；Ｒ^４が、フルオロ、ヒドロキシ、オキ
   ソ、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シク
   ロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルから独立に
   選ばれる０個から３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−
   Ｃ_１０）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_３−
   Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−
   ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ま
   たは−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄであるか；またはＲ^ｃおよ
   びＲ^ｄが、それらが結合している原子と共に結合して、
   酸素、−ＮＲ^ｅ−、もしくは硫黄から選ばれる第二のヘ
   テロ基を任意に有しても良い３−１０員の複素環式環を
   形成し；ここで、複素環式環が、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
   キル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、もしくは
   −ＮＲ^ａＲ^ｇから独立に選ばれる０個から４個の置換基
   で置換され；Ｒ^５が、−ＯＨ、フルオロ、または−ＯＣ
   （Ｏ）Ｒ^ｆであり｛ここで、Ｒ^ｆは、群ＶＩから独立に
   選ばれる０個から３個の置換基で置換された−（Ｃ_１−
   Ｃ_１０）アルキルである｝；そしてＲ^６が、水素であ
   る、前記化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１およびＲ^２が、両者とも、メチル、
   ブロモ、またはクロロであり；Ｒ^４が、フルオロ、ヒド
   ロキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_３
   −Ｃ_８）シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキ
   ルから独立に選ばれる０個から２個の置換基で置換され
   た−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ
   ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^ｃ、−（Ｃ
   _３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−
   Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、
   −ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
   または−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄであるか；またはＲ^ｃお
   よびＲ^ｄが、それらが結合している原子と共に結合し
   て、酸素、−ＮＲ^ｅ−、もしくは硫黄から選ばれる第二
   のヘテロ基を任意に有しても良い３−１０員の複素環式
   環を形成し；ここで、複素環式環が、−（Ｃ_１−Ｃ_４）
   アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、もし
   くは−ＮＲ^ａＲ^ｇから独立に選ばれる０個から４個の置
   換基で置換され；そしてＲ^５が、−ＯＨである、請求項
   ４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 以下から成る群から選ばれる化合物：５
   −［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イ
   ソプロピル−フェノキシ）−ベンジル］−チアゾリジン
   −２，４−ジオン；５−［４−（４−ヒドロキシ−３−
   イソプロピル−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ベン
   ジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４
   −（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）
   −３，５−ジメチル−ベンジル］−チアゾリジン−２，
   ４−ジオン；Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジク
   ロロ−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イ
   ルメチル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼン
   スルホンアミド；Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジ
   クロロ−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−
   イルメチル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メ
   チル−ベンズアミド；２−［３，５−ジクロロ−４−
   （４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−
   ベンジル］−［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，
   ５−ジオン；２−［４−（３−イソプロピル−４−メト
   キシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ベンジル］−
   ［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン；
   ２−［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェ
   ノキシ）−３，５−ジメチル−ベンジル］−［１，２，
   ４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン；および５−
   ［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキ
   シ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２，４−ジヒド
   ロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、その立体
   異性体およびプロドラッグ、ならびに当該化合物、立体
   異性体およびプロドラッグの薬学的に許容することので
   きる塩。
7. 【請求項７】 哺乳類における、肥満、過体重状態、高
   脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、
   甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテローム動脈
   硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高
   コレステロール血症、うつ病および骨粗鬆症から成る群
   から選ばれる症状を治療する方法であって、当該哺乳類
   に治療上効果的な量の請求項１で定義した通りの一般式
   （Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッ
   グ、または当該化合物、立体異性体もしくはプロドラッ
   グの薬学的に許容することのできる塩を投与することを
   含む、前記方法。
8. 【請求項８】 当該症状が肥満である、請求項７に記載
   の方法。
9. 【請求項９】 当該症状が糖尿病である、請求項７に記
   載の方法。
10. 【請求項１０】 哺乳類における体重減少を誘発する方
    法であって、当該哺乳類に治療上効果的な量の請求項１
    で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性
    体もしくはプロドラッグ、または当該化合物、立体異性
    体もしくはプロドラッグの薬学的に許容することのでき
    る塩を投与することを含む、前記方法。
11. 【請求項１１】 哺乳類におけるエネルギー消費を増加
    させる方法であって、当該哺乳類に治療上効果的な量の
    請求項１で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、その
    立体異性体もしくはプロドラッグ、または当該化合物、
    立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容するこ
    とのできる塩を投与することを含む、前記方法。
12. 【請求項１２】 肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内
    障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下
    症、甲状腺癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血
    圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高コレステロー
    ル血症、うつ病および骨粗鬆症から成る群から選ばれる
    症状を治療する方法であって、肥満、過体重状態、高脂
    質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲
    状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテローム動脈硬
    化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高コ
    レステロール血症、うつ病および骨粗鬆症から成る群か
    ら選ばれる症状を有する、または有する恐れのある患者
    に、治療上効果的な量の： １）請求項１で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、
    その立体異性体もしくはプロドラッグ、または当該化合
    物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容す
    ることのできる塩；および ２）肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整
    脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺
    癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性
    心疾患、うっ血性心不全、高コレステロール血症、うつ
    病および骨粗鬆症から成る群から選ばれる症状を治療す
    るのに有用な更なる化合物 を投与することを含む、前記方法。
13. 【請求項１３】 当該症状が肥満である、請求項１２に
    記載の方法。
14. 【請求項１４】 当該更なる化合物が、リパーゼ阻害物
    質である、請求項１２に記載の方法。
15. 【請求項１５】 当該リパーゼ阻害物質が、リプスタチ
    ン、テトラヒドロリプスタチン、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ
    −１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクト
    ン、エステラスチン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ
    およびＲＨＣ８０２６７から成る群から選ばれる、請求
    項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 当該更なる化合物が、食欲抑制薬であ
    る、請求項１２に記載の方法。
17. 【請求項１７】 当該食欲抑制薬が、フェンテルミン、
    シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラ
    ミンおよびブロモクリプチンから成る群から選ばれる、
    請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 請求項１で定義した通りの一般式
    （Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッ
    グ、または当該化合物、立体異性体もしくはプロドラッ
    グの薬学的に許容することのできる塩を含む医薬組成
    物。
19. 【請求項１９】 肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内
    障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下
    症、甲状腺癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血
    圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高コレステロー
    ル血症、うつ病および骨粗鬆症から成る群から選ばれる
    症状の治療用キットであって、 ａ）請求項１で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、
    その立体異性体もしくはプロドラッグ、または当該化合
    物、立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容す
    ることのできる塩を含む第一医薬組成物； ｂ）肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整
    脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺
    癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性
    心疾患、うっ血性心不全、高コレステロール血症、うつ
    病および骨粗鬆症から成る群から選ばれる症状を治療す
    るのに有用な更なる化合物を含む第二医薬組成物；およ
    び ｃ）容器 を含む、前記キット。
20. 【請求項２０】 請求項１で定義した通りの一般式
    （Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッ
    グ、または当該化合物、立体異性体もしくはプロドラッ
    グの薬学的に許容することのできる塩；および肥満、過
    体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、
    甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、ア
    テローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血
    性心不全、高コレステロール血症、うつ病および骨粗鬆
    症から成る群から選ばれる症状を治療するのに有用な更
    なる化合物を含む医薬組成物。
21. 【請求項２１】 当該症状が肥満である、請求項２０に
    記載の組成物。
22. 【請求項２２】 当該更なる化合物が、リパーゼ阻害物
    質である、請求項２０に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 当該リパーゼ阻害物質が、リプスタチ
    ン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタト）、ＦＬ
    −３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７
    ６、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、
    エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７から成る群から
    選ばれる、請求項２２に記載の組成物。
24. 【請求項２４】 当該更なる化合物が、食欲抑制薬であ
    る、請求項２０に記載の組成物。
25. 【請求項２５】 当該食欲抑制薬が、フェンテルミン、
    シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラ
    ミンおよびブロモクリプチンから成る群から選ばれる、
    請求項２４に記載の組成物。