JP2001523267A

JP2001523267A - 多発性嚢胞腎の治療のためのキナゾリン化合物の使用

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Publication number: JP2001523267A
Application number: JP54816098A
Authority: JP
Inventors: フロスト，フィリップ
Original assignee: アメリカン・サイアナミド・カンパニー
Priority date: 1997-05-06
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2001-11-20
Anticipated expiration: 2018-04-28
Also published as: EP0980244A1; DE69815340T2; HK1025262A1; ATE241986T1; CA2288705A1; AR012660A1; DK0980244T3; JP4327259B2; DE69815340D1; EP0980244B1; CN1255062A; ES2201484T3; WO1998050038A1; PT980244E; CN1195521C; CA2288705C; ZA983731B; AU7165698A

Abstract

(57)【要約】本発明は、それを必要とする哺乳動物の多発性嚢胞腎を治療または阻害する方法を提供する。かかる方法は、該哺乳動物に式(１)：［式中、Ｘは所望により置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｙは、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)および(ｇ)からなる群から選択される基；Ｒ₃は、独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、フェニル、またはカルボアルキル；ｎ＝２〜４；ただし、Ｙの各Ｒ₃は同一であっても相異なっていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】多発性嚢胞腎の治療のためのキナゾリン化合物の使用本発明は、多発性嚢胞腎の治療における数種のキナゾリン化合物の使用に関する。多発性嚢胞腎は、常染色体劣性型(ＡＲＰＫＤ)および常染色体優性型(ＡＤＰＫＤ)という２つの形態で発生する。この疾患のかかる２つの形態は異なる遺伝的基礎を有し、ＡＤＰＫＤを引き起こす２つの遺伝子は同定されているが、ＡＲＰＫＤのそれは同定されていない。しかし、この疾患の徴候は非常に類似している。いずれも細管上皮細胞の過増殖に起因し、かかる過増殖により細管構造が破壊され、嚢胞形成が慢性的な腎不全をもたらす。嚢胞形成の理由は、成長因子ＥＧＦ/ＴＧＦα(これら２つの成長因子は、同一の細胞受容体を共有している)のレベルが、これら病変部の嚢胞液中で著しく上昇する確かな証拠が存在するという点で、より明らかになりつつある。加えて、ＡＲＰＫＤおよびＡＤＰＫＤのいずれにおいても、ＥＧＦ受容体の位置が誤っており、正常な細管上皮細胞のように基底外側領域とは逆に、嚢胞液近くの内腔表面上に存在することが注目されている。また、ＴＧＦαおよびＥＧＦがインビトロで腎組織中に嚢胞を誘発することも知られている。加えて、遺伝子組換えマウスにおけるＴＧＦαの過発現は、インビボで嚢胞を発生させる。すなわち、ＴＧＦαの構成的な過発現を伴う動物は、腎嚢胞を発生する。さらに、腎嚢胞液はＥＧＲ様およびＥＧＦ様のペプチドを分裂促進濃度で含有し、最終的な嚢胞腎組織はＴＧＦαの発現が増大している。ＥＰ-Ａ-０７８７７２２は、抗新生物薬として有用な下記の式１で示される化合物を開示している。本発明は、それを必要とする哺乳動物の多発性嚢胞腎を治療または阻害する方法を提供する。かかる方法は、該哺乳動物に式１：［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｙは、下記のものからなる群から選択される基：Ｒ₃は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、または炭素数２〜７のカルボアルキル；ｎ＝２〜４；ただし、Ｙの各Ｒ₃は同一であっても相異なっていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。アルキル、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボアルキル、およびアルカノイルアミノ置換基のアルキル部分としては、直鎖および有枝鎖の炭素鎖が挙げられる。カルボキシは、-ＣＯ₂Ｈ基として定義される。炭素数２〜７のカルボアルコキシは、-ＣＯ₂Ｒ''基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。カルボアルキルは、-ＣＯＲ''基として定義される。ここで、Ｒ' 'は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｘが置換されている場合、それは、一置換、二置換、または三置換であることが好ましく、一置換であることが最も好ましい。本発明の化合物が不斉中心を有する場合、本発明は、各々のＲおよびＳ形の鏡像異性体だけでなく、かかる化合物のラセミ体を包含する。本発明の化合物のうち、好ましい部類としては、Ｒ、Ｒ¹、およびＲ²が水素であるもの；ならびに、Ｒ、Ｒ¹、およびＲ²が水素であり、Ｘが無置換であるか、あるいはハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルで一置換されているものが挙げられる。式９に包含される本発明の化合物の製造を下記のフローチャートＡに示す。ここで、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、およびｎは上記と同意義であり、Ｒ₄は炭素数１〜６のアルキル(好ましくは、イソブチル)である。Ｙ'は、下記のものからなる群から選択される基である： [式中、各Ｒ₃'は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、または炭素数２〜７のカルボアルキル] 。フローチャートＡに概説する一連の反応に従って、式２で示される５-ニトロ- アントラニロニトリルを、必要に応じて、過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含有する溶媒を用いて、約１００℃に加熱し、式３で示されるアミジンを得る。酢酸中におけるアミジン３およびアニリン４の溶液を１〜５時間加熱して、式５で示される６-ニトロ-４-アニリノキナゾリンを得る。高温で、酢酸-アルコール混合物中における鉄などの還元剤を用いて、５のニトロ基を還元して、式６で示される６-アミノ-４-アニリノキナゾリンを得る。６をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、式７で示される酸塩化物または式８で示される混合無水物 (対応するカルボン酸から調製)でアシル化して、式９で示される本発明の化合物を得る。７または８が不斉炭素原子を有する場合、それらは、ラセミ体として、あるいは各々のＲまたはＳ形の鏡像異性体として用いることができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれラセミ形またはＲおよびＳ形の光学活性体である。本発明の化合物を製造するのに必要とされる、式２で示される５-ニトロ-アントラニロニトリルは、当該分野で既に公知であるか、あるいは、下記の文献に詳細が報告されているように、当該分野で公知の方法で製造することができる。ボーデット(Baudet)、レクエイル・デ・トラボウクス・キミクエス・デ・ペイズ- バス(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas),43,710(1924)；ハートマンズ(Hartmans)、レクエイル・デ・トラボウクス・キミクエス・デ・ペイズ-バス(Recl.Trav.Chim.Pay s-Bas),65,468,469(1946)；テイラー(Taylor)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサイエティ(J.Amer.Chem.Soc.),82,6058,6063(1960)；テイラー(Tay1or)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサイエティ(J .Amer.Chem.Soc.),82,3152,3154(1960)；デシュパンデ(Deshpande)；セシャドリ (Seshadri)、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian J.Chem.) ,11,538(1973)；カトリツキー，アラン・アール(Katritzky，Alan R.)；ロレンツォ，カトリーン・エス(Laurenzo，Kathleen S.)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),51(1986)；ニクラス，ハンス-ヨアヒム (Niclas,Hans-Joachim)；ボーレ，マチアス(Bohle，Matthias)；リック，ジェンス-デトレヴ(Rick，Jens-Detlev)；チューナー，フランク(Zeuner，Frank)；ツェルヒ，ロタール(Zoelch，Lothar)、ツァイトシュリフト・フュア・ヒェミー(Z .Chem.),25(4),137-138(1985)。フローシートＡ式１２で示される本発明の化合物の製造を下記のフローシートＢに示す。ここで、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、およびｎは上記と同意義である。各Ｒ₅は、独立して、水素、フェニル、または炭素数１〜６のアルキルである。フローシートＢに概説する反応に従って、式１０で示される６-アミノ-４-アニリノキナゾリン(フローシートＡのように調製)を、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触媒の存在下、式１１で示される環状無水物でアシル化する。フローシートＢ本発明の代表的な化合物をいくつかの標準的な薬理学的試験法で評価したところ、本発明の化合物がタンパクチロシンキナーゼの阻害薬として有意な活性を有し、抗増殖薬であることを示した。標準的な薬理学的試験法で示される活性に基づいて、本発明の化合物は、それゆえ、抗新生物薬として有用である。用いた試験法および得られた結果を以下に示す。式１９で示される本発明の化合物の製造を下記のフローチャートＣに示す。ここで、Ｙ'、Ｒ₄、およびＸは上記と同意義である。フローチャートＣに概説する反応に従って、４-クロロ-６-ニトロキナゾリン１３(モーリー，ジェイ・エス(M orley，J.S.)およびシンプソン(Simpson)、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J．Chem．Soc.),360(1948))を、テトラヒドロフランおよび水からなる二相系中、少量の相間移動触媒の存在下、亜二チオン酸ナトリウムなどの還元剤を用いて、６-アミノ-４-クロロキナゾリン１４に還元する。１４をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジンまたはＮ-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、式１５で示される酸塩化物または式１６で示される混合無水物(対応するカルボン酸から調製)でアシル化して、式１７で示される化合物を得る。１５または１６が不斉炭素原子を有する場合、それらは、ラセミ体として、あるいは各々のＲまたはＳ形の鏡像異性体として用いることができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれラセミ形またはＲおよびＳ形の光学活性体である。式１７で示される化合物を、イソプロパノールなどの不活性溶媒中で、式１８で示されるアニリンと加熱して、式１９で示される本発明の化合物を得る。フローシートＣ式２６で示される本発明の化合物の製造を下記のフローシートＤに示す。ここで、Ｙ'、Ｒ₄、およびＸは上記と同意義である。フローシートＤに概説する反応に従って、２０(フローシートＡのように調製)のニトロ基を、パラジウム触媒および水素源を用いて、対応するアミノ化合物２１に還元する。なお、水素源は、水素自体またはシクロヘキセンとすることができる。２１をテトラヒドロフラン (ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジンまたはＮ-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、式２２で示される酸塩化物または式２３で示される混合無水物( 対応するカルボン酸から調製)でアシル化して、式２４で示される化合物を得る。２２または２３が不斉炭素原子を有する場合、それらは、ラセミ体として、あるいは各々のＲまたはＳ形の鏡像異性体として用いることができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれラセミ形またはＲおよびＳ形の光学活性体である。式２４で示される化合物を、酢酸などの不活性溶媒中で、式２５で示されるアニリンと加熱して、式２６で示される本発明の化合物を得る。フローシートＤ本発明の化合物が多発性嚢胞腎を治療または阻害する能力は、下記のインビトロおよびインビボでの標準的な薬理学的試験法で立証された。実施例９の化合物は、本発明の代表的な化合物として、これらの方法で評価したが、かかる方法はヒトの多発性嚢胞腎を模倣するものである。インビトロでの評価：後腎の臓器培養このインビトロでの標準的な薬理学的試験法は、試験化合物がＥＧＦ受容体結合を阻害する能力(免疫沈降した活性型ＲＧＦ-Ｒのウェスタン分析)およびマウス胎児後腎細胞培養物における細管嚢胞の形成を阻害する能力(嚢胞指数)を測定した。マウス胎児後腎の無血清培養を用いた方法は、すでに詳細に報告されている[アヴナー，イー・ディー(Avner，E.D.)、ペディアトリック・ネフロロジー(P ediatr.Nephrol.),2:92(1989)；アヴナー，イー・ディー(Avner，E.D.)、キドニー・インターナショナル(Kidney Int.),36:960(1989)；ペディアトリック・ネフロロジー(Pediatr.Nephrol.),4:372(1990)；スウィーニー，ダブリュー・イー(S weeney，W.E.)、ジャーナル・オブ・ティシュ・カルチャー・メソッズ(J.Tiss. Cult.Meth.),13:163(1991)；プー，ジェイ・ピー(Pugh，J.P.),キドニー・インターナショナル(Kidney Int.),47:774(1995)]。簡単に説明すると、スイス・ウェブスター・シロネズミの胚(妊娠Ｅ１３±０.４日目)またはＥ-１５日目からＰ -１４日目の全腎臓に由来する無損傷後腎を厚さ１５０μｍの薄片に切断し、トラウェル(Trowell)型の臓器培養装置中、３６±０.５℃および湿度９５％、混合空気-５％ＣＯ₂雰囲気下、既知組成培地で１２０時間培養した。基礎培地は、等量のダルベッコ修正イーグル培地と、インスリン(８.３×１０^-7Ｍ)、プロスタグランジンＥ₁（７.１×１０^-8Ｍ)、セレニウム（６.８×１０^-9Ｍ)、トランスフェリン(６.２×１０^-8Ｍ)およびトリヨードサイロニン(２×１０^-9Ｍ)を補足したハムＦ-１２培地とから構成されていた。補足培地は、ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)またはＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)のいずれかと実施例９の化合物とをそれぞれ０.１ｎＭおよび１ｎＭの濃度で加えた(ＤＭＳＯ中に可溶化した)基礎培地から構成されていた。１４日目に、嚢胞性(ＢＰＫ) および対照(Balb/Ｃ)の外植片を下記の条件下で１２０時間培養した。１．ＤＭＳＯを薬物溶剤の対照として加えた基礎培地２．ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ) ３．ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)で１２０時間および実施例９(０.１ｎＭ)で毎日２時間４．ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)および実施例９(０.１ｎＭ)で１２０時間５．ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)および実施例９(１.０ｎＭ)で１２０時間各培養において、組織培養の培地は、２４時間ごとに新しく調製した培地と交換した。外植片の培養物を１２０時間で採取し、ホモゲナイズし、２１番ゲージの針に通過させて、細胞を破砕した。[ドナルドソン，アール・ダブリュー(Donaldson, R.W.)、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc.Natl.Aca d.Sic.USA),89:8477(1992)；ホネッガー，エイ・エム(Honegger，A.M.)、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(J.Cell Biol.),110:1541(1990)]。細胞破砕物をペレット化し、上澄を微小遠心管に移し、そこに全タンパク１μｇあたり４.０μgの抗ＥＧＦＲを加えた。この混合物を１時間インキュベートし、タンパクＡ/Ｇプラス(ＰＬＵＳ)-アガロース５０μｇを加え、この混合物を４℃でさらに１２時間インキュベートした。これらの遠心管を４℃で２０分間遠心して、免疫沈降物を採取した。上澄を捨てて、ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ１ｍｌ緩衝液で２回洗浄した。最終的な洗浄の後、ペレットを、５ ×のラネリ(Lanelli)試料緩衝液を加えたＲＩＰＡ２５μｌに再懸濁した。この混合物を５分間煮沸した後、抗ホスホチロシン抗体によるウェスタン分析法を用いて分析した。この試験法の結果は、ＥＧＦ成長因子のホスホリル化がＥＧＦの存在下で起こるが、３つのプロトコルのいずれの下でも、実施例９の化合物により阻害されることを示した。なお、１.０ｎＭが最大の阻害を示した。これらの発見は、受容体機能の阻害と一致している。近位細管嚢胞の形成度は、嚢胞指数の利用により定量された。この指数は、基本的な光学形態測定法から誘導されており[ラウド，エイ・ヴィー(Loud，A.V.) 、ラボラトリー・インベスティゲイション(Lab.Invest.),50:250(1984)]、臓器培養系における嚢胞形成の定量手段として標準化されている[プー，ジェイ・ピー(Pugh，J.P.),キドニー・インターナショナル(Kidney Int.),47:774(1995)；アヴナー，イー・ディー(Avner，E.D.)、キドニー・インターナショナル(Kidney Int.),28:447(1985)；アヴナー，イー・ディー(Avner，E.D.)、ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン(J.Lab.Clin.Med.),109:44 1(1987)]。所定の組織調製の後、接眼マイクロメーターを用いて、無損傷外植片の３μｍ連続薄片８〜１０枚を、ロータス・テトラゴノロバス(Lotus tetra-gon olobus)陽性の細管区域およびドリコス・ビフロラス(Dolichos biflorus)陽性の細管区域における嚢胞形成について、０級(観察可能な嚢胞なし)から５級(０.２０ｍｍより大きい多数の嚢胞あり)に分類した。各処理群に対し、１２０時間のインキュベーション後の合計６〜８個の外植片について、嚢胞指数を下記の基準に従って求めた。嚢胞指数０−嚢胞が観察されず１−単一または多数の嚢胞０.０５ｍｍ２−多数の嚢胞＞０.０５ｍｍ；≦０.１０ｍｍ３−多数の嚢胞＞０.１０ｍｍ；≦０.１５ｍｍ４−多数の嚢胞＞０.１５ｍｍ；≦０.２０ｍｍ５−多数の嚢胞＞０.２０ｍｍ下記の表に得られた結果をまとめて示す。これらの結果は、実施例９の化合物が用量に依存して集合管嚢胞病変部を減少させたことを示しており、このことは多発性嚢胞腎に関連する嚢胞形成の阻害を立証するものである。１２０時間のインキュベーション後に、対照および処理群の無損傷外植片を組織学的に評価した。組織を４℃、リン酸緩衝液(ｐＨ７.４)中における４.０％パラホルムアルデヒドで３０分間固定した。次いで、外植片を洗浄し、勾配アセトンで脱水し、プラスティック包埋媒体中に包埋した。微細ミクロトームで、厚さ３μｍの薄片を切断し、スライドガラス上に載置し、ヘマトキシリンまたは区域特異的なレクチンで染色した。すでに報告されているように[スウィーニー，ダブリュー・イー(Sweeney，W.E.)、ジャーナル・オブ・ティシュ・カルチャー・メソッズ(J.Tiss.Cult.Meth.),13:163(1991)]、糸球体を組織学的に同定した。近位細管はレクチン・ロータス・テトラゴノロバス(Lotus tetragonolobus) (ＬＴＡ)で染色することにより同定し、集合管はレクチン・ドリコス・ビフロラス(Dolichos biflorus)(ＤＢＡ)で染色することにより同定した[プー，ジェイ・ピー(Pugh，J.P.),キドニー・インターナショナル(Kidney Int.),47:774(1995) ；ナウタ，ジェイ(Nauta，J.)、ペディアトリック・ネフロロジー(Pediatr.Neph rol.),７:163(1993)]。これらの研究は、培地中におけるＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ) の存在が後腎の嚢胞構造を維持することを立証した。これらの嚢胞は、ＤＢＡで染色されるが、このことは、それらが集合管起源であることを示している。ＥＧＦ１５ｎｇ/ｍｌ＋実施例９の化合物１.０ｎＭの存在下で増殖した同等の後腎は、集合管嚢胞の著しい退行を示す。なお、周囲の実質組織には、毒性が、たとえあったとしても、ほとんど見られない。インビボでの評価マウスを４つの群に分けた。第１群は、７日目、１４日目、および２１日目に実施例９の化合物０.２５ｍｇで処理(腹腔内投与)したＢＰＫ(常染色体劣性型ＰＫＤのネズミモデル)動物であり、第２群は無処理のＢＰＫ対照から構成され、第３群は(上記と同一の投与計画で)処理した正常な対照であり、第４群は無処理の正常な対照であった。無処理のＢＰＫ同腹子のうちの子ネズミ２匹は、１７日目に、目視可能な嚢胞を有していた。２４日目に、両方の群から組織を採取した。両方の同腹子から採取した腎臓および肝臓を新鮮な４％パラホルムアルデヒド中で３０分間固定し、すすいで、勾配アセトンで脱水した。これらの組織を免疫ベッド(immunobed)に４０時間放置した後、包埋した。処理ＢＰＫ群の新鮮な腎臓の肉眼分析により、８匹の動物のうち３匹が嚢胞腎を有することがわかったが、これらの嚢胞腎は動物を開腹して初めて明白であった。腎臓の寸法は、他の処理動物の腎臓より大きいが、無処理の嚢胞腎よりはるかに小さかった(無処理の嚢胞腎の約４０％)。処理した対照の腎臓は、無処理の対照の腎臓よりわずかに小さかった。全腎臓容積を４群すべてについて評価した。無処理ＢＰＫ群の腎臓は、無処理対照群の腎臓の寸法の約６倍であった。処理ＢＰＫ群の腎臓は、無処理ＢＰＫ群の腎臓の約２倍の寸法であり、無処理ＢＰＫ群の腎臓より３倍小さかった。処理対照群の腎臓は、明らかな形態学的変化を示すことなく、無処理対照群の腎臓と比べて腎臓容積がわずかに減少していた。実施例９の化合物で処理した正常マウスには、腎毒性が全く観察されなかった。対照(非嚢胞)腎臓の組織学的評価は、処理群(実施例９の化合物による)および無処理群のいずれにおいても、形態学的に正常な外観を示した。これらの非嚢胞腎の(線維形成に関する)三色染色は、処理腎臓および無処理腎臓のいずれにおいても、線維形成変化(コラーゲン沈着)を示さなかった。２４日目の無処理嚢胞腎の組織薄片は、重篤な嚢胞腎を示したが、正常な腎構造の小さい散在部分が拡大する嚢胞病変部により圧迫されていた。ＤＢＡおよびＬＴＡによる染色は、このような嚢胞発生後期では、病変部はほぼ完全に集合管起源であることを示した。嚢胞病変部の集合管起源がヒトＡＲＰＫＤに特徴的であることは注目すべきである。これらの無処理腎臓とは対照的に、３週間にわたる実施例９の化合物(３０ｍｇ/ｋｇ)の注射で処理した動物の腎臓は、軽度から中程度の嚢胞腎を示したにずぎず、正常な集合管が残りの小さい近位細管嚢胞の中にあって明確に示された。加えて、実施例９の化合物で処理した群の腎臓の(線維形成に関する)三色染色は、コラーゲン沈着のかなりの減少と細管構造の充分に組織化された配列を示した。肝臓の組織染色により、対照の無処理動物における正常な門脈三分枝が見られた。対照的に、ＢＰＫ動物の肝臓は、多数の胆管および著しい胆管上皮過形成が見られて異常であった。実施例９の化合物で処理したＢＰＫ動物の肝臓は、胆管の過形成がほんのわずかしか見られず、形態学的に劇的な向上を示した。肝臓における実施例９の化合物の効果は、このネズミによるＰＫＤの標準的な薬理学的試験法における肝臓病の可能な好転性に関する最初の証明である。本発明の代表的な化合物について得られた結果に基づいて、本発明に化合物は、多発性嚢胞腎を治療または阻害するのに有用である。本発明の化合物は、そのまま処方するか、あるいは、例えば、溶媒、希釈剤などの１種またはそれ以上の医薬上許容される投与用担体と組み合わせてもよく、錠剤、カプセル剤、分散剤、顆粒剤、または、例えば約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば約１０〜５０％の砂糖を含有するシロップ剤、例えば約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などの形態で経口的に投与するか、あるいは、無菌注射用溶液、または等張性媒体中に約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する無菌注射用懸濁液の形態で非経口的に投与してもよい。かかる医薬製剤は、例えば約０.０５〜約９０重量％まで、より一般的には約５〜６０重量％の有効成分を、担体と組み合わせて含有してもよい。用いる有効成分の有効量は、用いる特定の化合物、投与の様式、および治療する症状の重篤度に依存して変化する。しかし、一般的には、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０.５〜約１０００ｍｇの一日量で、所望により１日に２〜４回の分割量または持続放出型の形態で投与した場合に満足な結果が得られる。大抵の大型動物については、合計一日量は、約１〜１０００ｍｇ、好ましくは約２〜５００ｍｇである。内服用に適した投与形態は、医薬上許容される固形または液状担体と均質に混合した約０.５〜１０００ｍｇの活性化合物を含有する。この投与計画は、最適な治療応答を与えるように調節すればよい。例えば、数回の分割量を毎日投与し、かかる投与量は治療状況の緊急性に応じて減少させればよい。これらの活性化合物は、経口的だけでなく、静脈内、筋肉内または皮下経路により投与してもよい。有効成分の性質および所望の特定投与形態に応じて、固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ショ糖、およびカオリンが挙げられ、液状担体としては、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ならびに、トウモロコシ油、落花生油およびゴマ油などの食用油が挙げられる。医薬組成物の製造に慣用的に用いられる補助剤としては、香味剤、着色剤、保存剤、ならびに、酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アルコルビン酸、ＢＨＴ、およびＢＨＡなどが挙げられる。製造および投与の容易性の観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に錠剤、および硬質充填カプセルまたは液体充填カプセルである。上記化合物の経口投与が好ましい。場合によっては、上記化合物をエアロゾルの形態で気管に直接投与することが望ましい。これらの活性化合物は、非経口的または腹腔内に投与してもよい。遊離塩基または医薬上許容される塩であるこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中に調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中混合物中に分散剤を調製することもできる。保存および使用の通常条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために保存剤を含有する。注射用に適した医薬形態としては、無菌の水溶液剤または水性懸濁剤、および無菌注射用の液剤または懸濁剤を現場で調製するための無菌散剤が挙げられる。すべての場合に、その形態は無菌であり、かつ容易注射可能性が存在する程度に流体でなければならない。製造および保存の条件下で安定であり、かつ細菌類および真菌類などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール)、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体とすることができる。本発明の化合物の代表的な例の製造を以下に示す。実施例１Ｎ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン５-ニトロ-アントラニロニトリル４０.８ｇおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０ｍｌを蒸気浴上で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液をマグネゾル(Magnesol)に通過させた後、溶媒を除去した。エーテルで洗浄した後、Ｎ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン５０.８ｇを得た。実施例２Ｎ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミン氷酢酸１００ｍｌ中における３-ブロモアニリン２３.７４ｍｌおよびＮ'-(２- シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン４０.５ｇの溶液を、油浴中、１４８℃で１.５時間攪拌加熱した。冷却した後、得られた固形物を濾過して、定量的な収量のＮ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミンを得た。融点＝２６７〜２７０℃；質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３４５。実施例３Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミンエタノール１５０ｍｌおよび氷酢酸１５０ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミン３４.５ｇおよび鉄粉１６.８ｇの混合物を、油浴中、１２０℃で２時間加熱した。固形物を濾過した後、濾液に固体の炭酸ナトリウムを加えて、固形物を得た。これを濾過し、固形物をメタノールで抽出した。抽出物を活性炭で処理し、エバポレートして固形物とした。この固形物をエーテルで洗浄した後、Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン２７.５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３１５。実施例４４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(Ｚ)-２-ブテン酸ピリジン１５ｍｌをＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ｇおよび無水マレイン酸０.６ｇに加えた。一晩攪拌した後、溶媒を回転エバポレーターで除去した。固形物を熱エタノール約４００ｍｌに溶解し、不溶物を濾過して、４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(Ｚ)-２-ブテン酸０.３３ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ４１３，４１５。実施例５４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-4- オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸エチルエステルピリジン１５ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミンの溶液を氷浴中で冷却し、塩化メチレン１０ｍｌ中におけるエチルフマリルクロリド１.２２ｇの溶液を滴下した。１.５時間攪拌した後、反応物を室温に戻した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。赤色の固形物を濾過し、熱アセトンに抽出した。不溶物を濾過した後、濾液を濃縮して、４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸エチルエステル０.４５ｇを得た。融点＝２５９〜２６３℃；質量スペクトル（ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ４４１，４４３。実施例６Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３- メチル-２-ブテンアミドピリジン１５ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５８ｇの溶液を氷浴中で冷却し、エーテル７ｍｌ中における３,３-ジメチルアクリロイルクロリド０.６７ｍｌの溶液を滴下した。２時間攪拌冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、得られた固形物をメチルセロソルブから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル ]-３-メチル-２-ブテンアミド０.９７ｇを得た。融点＝３００〜３０１℃；質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３９６，３９8。実施例７Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(Ｅ)-２-ブテンアミドピリジン１５ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ｇの溶液を氷浴中で冷却し、エーテル６ｍｌ中におけるトランス-クロトニルクロリド０.５７ｍｌの溶液を滴下した。２時間攪拌冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、得られた固形物をｎ-ブタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(Ｅ)-２-ブテンアミド０.６９ｇを得た。融点＝１５３〜１６０℃；質量スペクトル(ｍ/ｅ) ：Ｍ＋Ｈ３８３，３８５。実施例８Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２- メチル-２-プロペンアミドピリジン１５ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ｇの溶液を氷浴中で冷却し、エーテル６ｍｌ中におけるメタクリロイルクロリド０.５９ｍｌの溶液を滴下した。２時間攪拌冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、得られた固形物をｎ-ブタノール(加温)に溶解した。冷却した溶液にエーテルを加えて、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-メチル-２-プロペンアミド０.４４ｇを得た。融点＝４０〜２４５℃：質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ３８３，３８５。実施例９Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミドテトラヒドロフラン１０ｍｌ中における２-ブチン酸０.５０ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.７９ｍｌ、次いでＮ-メチルモルホリン０ .６６ｍｌを加えた。約１分後、ピリジン１０ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ｇの溶液を加えた。反応物を室温に戻し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固形物をｎ-ブタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド１.０７ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３８１，３８３。実施例１０４-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２.５ｍｌを、エタノール２５ｍｌ中における４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-( Ｅ)-２-ブテン酸エチルエステル(実施例５)２.３ｇに加えた。１時間攪拌した後、濃塩酸２.１ｍｌを加え、反応物をさらに２時間攪拌した。得られた固形物をｎ-ブタノールから再結晶して、４-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸０.９７ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ４１３。実施例１１Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２,４- ヘキサジエンアミドテトラヒドロフラン１０ｍｌ中における２,４-ヘキサジエン酸０.６７ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.７９ｍｌ、次いでＮ-メチルモルホリン０.６６ｍｌを加えた。約１分後、ピリジン１Ｏｍｌ中におけるＮ-(３- ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ｇの溶液を加えた。反応物を室温に戻し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固形物を再結晶して、Ｎ− [４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２,４-ヘキサジエンアミド１.０ｇを得た。融点＝２５８〜２６０℃。実施例１２Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２- シクロペンテンアミドテトラヒドロフラン５ｍｌ中における２-シクロペンテン酸０.４３ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.４９ｍｌ、次いでＮ-メチルモルホリン０.４１ｍｌを加えた。約１分後、ピリジン１０ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.０ｇの溶液を加えた。反応物を室温に戻し、一晩攪拌した。さらに０.５当量の混合無水物を加えた。この混合物を５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固形物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]- ２-シクロペンテンアミド０.３０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：４０９(Ｍ＋Ｈ，ＥＩ)。実施例１３Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２- プロペンアミドピリジン１０ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン２.０ｇの溶液を氷浴中で冷却し、エーテル３０ｍｌ中におけるアクリロイルクロリド０.６１ｍｌの溶液を０℃で滴下した。室温で３.５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、Ｎ-[４-[(３- ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-プロペンアミド０.２ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ３６９。実施例１４Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]- （３-フェニル-２-プロピンアミド）テトラヒドロフラン１０ｍｌ中における３-フェニル-２-プロピン酸０.９３ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.８２ｍｌ、次いでＮ-メチルモルホリン０.６９ｍｌを加えた。約１分後、ピリジン７ｍｌ中におけるＮ-( ３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.０ｇの溶液を加えた。反応物を０℃で１時間。溶媒を減圧下で除去し、固形物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]- (３-フェニル-２-プロピンアミド)０.０１ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：４４３.２，４４５.２(Ｍ＋Ｈ，エレクトロスプレー)。実施例１５６-アミノ-４-クロロキナゾリンテトラヒドロフラン９７ｍｌおよび水３２ｍｌ中における４-クロロ-６-ニトロキナゾリン３.２５ｇ、亜二チオン酸ナトリウム１０.８ｇ、および相間移動触媒(Ｃ₈Ｈ₁₇)₃Ｎ⁺ＣＨ₃Ｃｌ^-０.３ｇからなる混合物を急速に２時間攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離した。この有機溶液を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を小さいシリカゲルカラムに通過させた。溶媒を減圧下、３０℃で除去して、６-アミノ-４-クロロキナゾリンを得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いる。実施例１６ [ ４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミドテトラヒドロフラン４６ｍｌ中における２-ブチン酸１.６４ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル２.３４ｍｌ、次いでＮ-メチルモルホリン４ .１３ｍｌを加えた。約１０分後、これをテトラヒドロフラン４６ｍｌ中における６-アミノ-４-クロロキナゾリンの溶液に注ぎ込んだ。この混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を食塩水および飽和重曹水の混合物に注ぎ込み、エーテルで抽出した。このエーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、[４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミドを着色した油状物として得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いた。実施例１７Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド [４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド１.７６ｇおよび３-ブロモアニリン１.２３ｇからなる溶液を、不活性雰囲気下、イソプロパノール２３ｍｌ中で４０分間還流した。この混合物を室温に冷却し、エーテル２００ｍｌを加えて、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド０.４ｇを塩酸塩として得た。重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去し、１-ブタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６ -キナゾリニル]-２-ブチンアミドを遊離塩基として得た。実施例１８Ｎ'-(４-アミノ-２-シアノフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジンメタノール３６０ｍｌ中におけるＮ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ- ジメチルホルムアミジン６.０ｇ(２７.５ミリモル)、シクロヘキセン３３.９ｇ( ４１.８ｍｌ、４１２.４ミリモル)、および１０％Ｐｄ/Ｃ０.６ｇの溶液を４時間還流した。この熱混合物をセライトで濾過した。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム-四塩化炭素から再結晶して、表題化合物４.９ｇ(９５％)を明るい灰色の結晶性固形物として得た。質量スペクトル(ｍ/e）：１８8.９(M＋H，エレクトロスプレー)。実施例１９Ｎ-[３-シアノ-４-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]フェニル]-２- ブチンアミドテトラヒドロフラン３０ｍｌ中における２-ブチン酸２.０１ｇ(２３.９ミリモル)およびクロロギ酸イソブチル２.９ｍｌ(２２.３ミリモル)の溶液に、Ｎ-メチルモルホリン２.４２ｇ(２.６３ｍｌ、２２.３ミリモル)を３分間にわたって加えながら、窒素下、０℃で攪拌した。１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン２５ｍｌ中におけるＮ'-(４-アミノ-２-シアノフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジンおよびＮ-メチルモルホリン１.６ｇ(１.７５ｍｌ、１５.９ミリモル)の溶液を４分間にわたって加えた。この混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチル７０ｍｌで希釈し、食塩水および飽和重曹水の混合物に注ぎ込んだ。有機層を(ＭｇＳＯ₄で)乾燥させ、シリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を除去し、残渣をエーテル５０ｍｌと共に攪拌した。懸濁した固形物を採取して、オフホワイト色の固形物３.６１ｇ(８９％)を得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：２５５.０(Ｍ＋Ｈ，エレクトロスプレー)。実施例２０Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド酢酸１８ｍｌ中におけるＮ-[３-シアノ-４-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]フェニル]-２-ブチンアミド３.０ｇ(１１.８ミリモル)および３-ブロモアニリン２.２３ｇ(１２.９８ミリモル)の溶液を窒素下で攪拌しながら、１時間１５分穏やかに還流した。この混合物を氷浴中で冷却したところ、固形物が形成した。この固形物を濾過で採取し、エーテルーアセトニトリル(１：１)で洗浄して、黄色の固形物を得た。これをエタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド２.５１ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３８１，３８３。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ【要約の続き】ロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｙは、(ａ)、 (ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)および(ｇ)からなる群から選択される基；Ｒ₃は、独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、フェニル、またはカルボアルキル；ｎ＝２〜４；ただし、Ｙの各Ｒ₃は同一であっても相異なっていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。

Claims

【特許請求の範囲】１．それを必要とする哺乳動物の多発性嚢胞腎を治療または阻害する方法であって、該哺乳動物に式：［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｙは、下記のものから選択される基：Ｒ₃は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、または炭素数２〜７のカルボアルキル；ｎ＝２〜４；ただし、Ｙの各Ｒ₃は同一であっても相異なっていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。２．Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂が水素またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。３．Ｘが無置換であるか、あるいはハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されている請求項２記載の方法。４．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。５．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-メチル-２- プロペンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。６．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２,４-ヘキサジエンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。７．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(Ｅ)-２-ブテンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。８．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３-メチル-２- ブテンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。９．４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-(Ｚ)-２-ブテン酸またはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。１０．４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸またはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。１１．４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(E)-２-ブテン酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。１２．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-シクロペンテンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。１３．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-プロペンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。１４．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-（３-フェニル-２-プロピンアミド）またはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。１５．哺乳動物の腎疾患を治療または阻害する医薬品の製造における式１：［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｙは、からなる群から選択される基］で示される化合物の使用。１６．Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂が水素またはその医薬上許容される塩である請求項１５記載の使用。１７．Ｘが無置換であるか、あるいはハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されている請求項１５または請求項１６記載の使用。１８．化合物が下記のうちの一つまたはその医薬上許容される塩である請求項１５記載の使用：Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド；Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-メチル-２-プロペンアミド；Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２,４-ヘキサジエンアミド；Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(E)-２-ブテンアミド；Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３-メチル-２-ブテンアミド；４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ- (Ｚ)-２-ブテン酸；４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ- (Ｅ)-２-ブテン酸；４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ- (Ｅ)-２-ブテン酸エチルエステル；Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-シクロペンテンアミド；Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-プロペンアミド；およびＮ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(３-フェニル-２-プロピンアミド)。