JP2001335579A - フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents
フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】優れたホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害剤の
提供。 【解決手段】下記化学式式（１）で表わされる部分構造
を有する化合物又はその塩。本化合物は下記反応式
（２）に代表される反応工程に従って製造され得る。
提供。 【解決手段】下記化学式式（１）で表わされる部分構造
を有する化合物又はその塩。本化合物は下記反応式
（２）に代表される反応工程に従って製造され得る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ホスホジエステラ
ーゼ(PDE)IV阻害作用を有し、炎症に起因する疾患、例え
ば気管支喘息・慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、慢性関節リウ
マチ、自己免疫疾患、糖尿病などの予防、治療剤として
有用な新規フロイソキノリン誘導体、その製造法および
用途に関する。
ーゼ(PDE)IV阻害作用を有し、炎症に起因する疾患、例え
ば気管支喘息・慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、慢性関節リウ
マチ、自己免疫疾患、糖尿病などの予防、治療剤として
有用な新規フロイソキノリン誘導体、その製造法および
用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】今日、多くのホルモンや神経伝達物質は
細胞内のセカンドメッセンジャーであるサイクリックア
デノシン-3',5'-一リン酸 (cAMP) の細胞内濃度の上昇
あるいは低下させることにより、それらの細胞機能を調
節している。この cAMP の細胞内濃度は合成酵素および
分解酵素により制御されている。すなわち cAMP はアデ
ニルシクラーゼにより産生され、ホスホジエステラーゼ
(PDE) により分解される。この分解酵素はサイクリック
グアノシン-3',5'-一リン酸 (cGMP) の分解をも制御し
ている。 これまでにPDE は、７種のアイソザイムの存在が明らか
にされており [フィジオロジカル レビュー（Physiolo
gical Reviews）, 75巻, 725頁 (1995)., エンドクリン
レビュー（Endocrine Reviews）, 16巻, 370頁 (199
5).]、中枢、循環器、呼吸器、消化器、生殖器、血球、気管平
滑筋などの各種の細胞においてそれらが細胞内 cAMP、 c
GMP の濃度を調節し、細胞機能を制御している。そして好
酸球、好中球、単球、Ｔ−リンパ球、マクロファージな
どの炎症細胞には PDE の1つのアイソザイムである PDE
IV 型が主に存在することが知られている [クリニカル
アンド エクスペリメンタル アレルギー（Clinical a
nd Experimental Allergy）, 22巻, 337頁 (1992).]。 気管支喘息の治療薬として主に３種類に大別される薬物
が用いられている。すなわち、気管支拡張薬(例えば、β-
アドレナリン受容体作動薬)、抗炎症薬(例えば、コルチコ
ステロイド)、および気管拡張作用と抗炎症作用を併有す
るキサンチン誘導体(例えば、テオフィリン)の３種類で
ある。なかでもテオフィリンは古くから喘息の治療薬と
して広く用いられている。そして、テオフィリンの気管
支拡張作用が PDE阻害作用に基づくことが明らかにな
り、最近注目を集めている。しかしながら、テオフィリン
は非選択的 PDE 阻害剤であり、心血管系への副作用がし
ばしば観察され、血中濃度を厳格にコントロールする必
要がある。したがって喘息等の炎症性疾患の治療薬には
PDE IV 型のみを選択的に阻害して、PDE のその他のアイ
ソザイムには作用しない薬物が望まれている。 PDE IV 型選択的阻害剤が有効な喘息等の炎症性疾患の
治療薬となり得る可能性を示した研究結果が報告されて
いる [プルモナリー ファーマコロジー（Pulmonary Ph
armacology）, 7巻, 1頁 (1994).]。それ故に PDE IV 型
選択的阻害剤が抗炎症作用と気管支拡張作用を有するこ
とが示唆され、喘息等の炎症性疾患の治療効果を示すも
のと期待できる。 事実 PDE IV 型選択的阻害作用を有す
る化合物の開発が全世界で活発に進められている。例え
ば、式
細胞内のセカンドメッセンジャーであるサイクリックア
デノシン-3',5'-一リン酸 (cAMP) の細胞内濃度の上昇
あるいは低下させることにより、それらの細胞機能を調
節している。この cAMP の細胞内濃度は合成酵素および
分解酵素により制御されている。すなわち cAMP はアデ
ニルシクラーゼにより産生され、ホスホジエステラーゼ
(PDE) により分解される。この分解酵素はサイクリック
グアノシン-3',5'-一リン酸 (cGMP) の分解をも制御し
ている。 これまでにPDE は、７種のアイソザイムの存在が明らか
にされており [フィジオロジカル レビュー（Physiolo
gical Reviews）, 75巻, 725頁 (1995)., エンドクリン
レビュー（Endocrine Reviews）, 16巻, 370頁 (199
5).]、中枢、循環器、呼吸器、消化器、生殖器、血球、気管平
滑筋などの各種の細胞においてそれらが細胞内 cAMP、 c
GMP の濃度を調節し、細胞機能を制御している。そして好
酸球、好中球、単球、Ｔ−リンパ球、マクロファージな
どの炎症細胞には PDE の1つのアイソザイムである PDE
IV 型が主に存在することが知られている [クリニカル
アンド エクスペリメンタル アレルギー（Clinical a
nd Experimental Allergy）, 22巻, 337頁 (1992).]。 気管支喘息の治療薬として主に３種類に大別される薬物
が用いられている。すなわち、気管支拡張薬(例えば、β-
アドレナリン受容体作動薬)、抗炎症薬(例えば、コルチコ
ステロイド)、および気管拡張作用と抗炎症作用を併有す
るキサンチン誘導体(例えば、テオフィリン)の３種類で
ある。なかでもテオフィリンは古くから喘息の治療薬と
して広く用いられている。そして、テオフィリンの気管
支拡張作用が PDE阻害作用に基づくことが明らかにな
り、最近注目を集めている。しかしながら、テオフィリン
は非選択的 PDE 阻害剤であり、心血管系への副作用がし
ばしば観察され、血中濃度を厳格にコントロールする必
要がある。したがって喘息等の炎症性疾患の治療薬には
PDE IV 型のみを選択的に阻害して、PDE のその他のアイ
ソザイムには作用しない薬物が望まれている。 PDE IV 型選択的阻害剤が有効な喘息等の炎症性疾患の
治療薬となり得る可能性を示した研究結果が報告されて
いる [プルモナリー ファーマコロジー（Pulmonary Ph
armacology）, 7巻, 1頁 (1994).]。それ故に PDE IV 型
選択的阻害剤が抗炎症作用と気管支拡張作用を有するこ
とが示唆され、喘息等の炎症性疾患の治療効果を示すも
のと期待できる。 事実 PDE IV 型選択的阻害作用を有す
る化合物の開発が全世界で活発に進められている。例え
ば、式
【化２４】 で示される構造式を有するロリプラム(特開昭５０−１
５７３６０号公報)や式
５７３６０号公報)や式
【化２５】 で示される構造式を有するＳＢ ２０７４９９［ザ ジ
ャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペ
リメンタル セラピューティック（The Journalof Phar
macology and Experimental Therapeutics）, 287巻,98
8頁(1998)., ジャーナル オブ メディシナル ケミス
トリー（Journal of Medicinal Chemistry）, 41巻,821
頁(1998).］が開発研究の途上にある。しかしながら、
現在までに臨床上適用されるまでには至っておらず、さ
らに有用な薬剤の開発が嘱望されている。一方、インデ
ィアン ジャーナル オブ ケミストリー セクション
Ｂ（Indian Journal of Chemistry, Section B）３１Ｂ
巻、５７８頁（1992）には、式
ャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペ
リメンタル セラピューティック（The Journalof Phar
macology and Experimental Therapeutics）, 287巻,98
8頁(1998)., ジャーナル オブ メディシナル ケミス
トリー（Journal of Medicinal Chemistry）, 41巻,821
頁(1998).］が開発研究の途上にある。しかしながら、
現在までに臨床上適用されるまでには至っておらず、さ
らに有用な薬剤の開発が嘱望されている。一方、インデ
ィアン ジャーナル オブ ケミストリー セクション
Ｂ（Indian Journal of Chemistry, Section B）３１Ｂ
巻、５７８頁（1992）には、式
【化２６】 〔Ｒ1はエチル基またはフェニル基を示す〕で表される
化合物の合成法が開示されている。また、インディアン
ジャーナル オブ ケミストリー セクションＢ（In
dian Journal of Chemistry, Section B）３３Ｂ巻、５
５２頁（1994）には、式
化合物の合成法が開示されている。また、インディアン
ジャーナル オブ ケミストリー セクションＢ（In
dian Journal of Chemistry, Section B）３３Ｂ巻、５
５２頁（1994）には、式
【化２７】 で表される抗菌作用を有する化合物が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】新規な化学構造を有
し、強い選択的 PDE IV 型阻害剤は炎症を伴う広範囲な
疾患に対して充分な予防あるいは治療効果が期待でき、
その開発が求められている。本発明の課題は PDE IV 型
選択的阻害作用を有し、細胞内の cAMP 濃度を上昇させ
ることにより、気管支拡張作用および抗炎症作用を示し、
さらに安全性面などの点で優れた新規複素環化合物を提
供することにある。
し、強い選択的 PDE IV 型阻害剤は炎症を伴う広範囲な
疾患に対して充分な予防あるいは治療効果が期待でき、
その開発が求められている。本発明の課題は PDE IV 型
選択的阻害作用を有し、細胞内の cAMP 濃度を上昇させ
ることにより、気管支拡張作用および抗炎症作用を示し、
さらに安全性面などの点で優れた新規複素環化合物を提
供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々鋭意
研究を行った結果、式
研究を行った結果、式
【化２８】 〔式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有し
ていてもよい〕で表わされる部分構造を有する新規なフ
ロイソキノリン化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する
場合がある）、特に、フロイソキノリン骨格の１位、２
位、３位、４位、５位、６位、８位、９位などに置換基を
導入したところに化学構造上の大きな特徴を持つ、式
ていてもよい〕で表わされる部分構造を有する新規なフ
ロイソキノリン化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する
場合がある）、特に、フロイソキノリン骨格の１位、２
位、３位、４位、５位、６位、８位、９位などに置換基を
導入したところに化学構造上の大きな特徴を持つ、式
【化２９】 〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置
換基を有していてもよいアミノ基を、Ｒ2およびＲ3はそ
れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と
共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成し
てもよく、Ｒ4は水素原子、シアノ基、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有して
いてもよい水酸基を、Ｒ5は（１）水素原子、（２）置
換基を有していてもよい炭化水素基、（３）アシル基、
（４）置換基を有していてもよい複素環基または（５）
ハロゲン原子を、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6と
Ｒ7は隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよ
い３ないし８員環を形成してもよく、Ｒ8およびＲ9はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を、Ｘは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい
硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基またはカルボ
ニル基を、ｎは０または１を示す。〕で表される新規な
フロイソキノリン化合物（以下、化合物（Ｉ’）と略記
する場合がある）もしくはその塩またはそのプロドラッ
グあるいはそれらの水和物を初めて合成することに成功
し、これらの化合物がその特異な化学構造に基づいて、
予想外にも優れたホスホジエステラーゼ (PDE)IV阻害作
用を有し、炎症に起因する疾患、例えば気管支喘息、慢性
閉塞性肺疾患 (COPD)、慢性関節リウマチ、自己免疫疾
患、糖尿病などの予防、治療剤として用いられることを
見出した。本発明者らは、これらの知見に基づき、さら
に検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置
換基を有していてもよいアミノ基を、Ｒ2およびＲ3はそ
れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と
共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成し
てもよく、Ｒ4は水素原子、シアノ基、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有して
いてもよい水酸基を、Ｒ5は（１）水素原子、（２）置
換基を有していてもよい炭化水素基、（３）アシル基、
（４）置換基を有していてもよい複素環基または（５）
ハロゲン原子を、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6と
Ｒ7は隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよ
い３ないし８員環を形成してもよく、Ｒ8およびＲ9はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を、Ｘは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい
硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基またはカルボ
ニル基を、ｎは０または１を示す。〕で表される新規な
フロイソキノリン化合物（以下、化合物（Ｉ’）と略記
する場合がある）もしくはその塩またはそのプロドラッ
グあるいはそれらの水和物を初めて合成することに成功
し、これらの化合物がその特異な化学構造に基づいて、
予想外にも優れたホスホジエステラーゼ (PDE)IV阻害作
用を有し、炎症に起因する疾患、例えば気管支喘息、慢性
閉塞性肺疾患 (COPD)、慢性関節リウマチ、自己免疫疾
患、糖尿病などの予防、治療剤として用いられることを
見出した。本発明者らは、これらの知見に基づき、さら
に検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、〔１〕式
【化３０】 で表わされる部分構造を有する化合物またはその塩、
〔２〕式
〔２〕式
【化３１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置
換基を有していてもよいアミノ基を、Ｒ2およびＲ3はそ
れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と
共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成し
てもよく、Ｒ4は水素原子、シアノ基、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有して
いてもよい水酸基を、Ｒ5は（１）水素原子、（２）置
換基を有していてもよい炭化水素基、（３）アシル基、
（４）置換基を有していてもよい複素環基または（５）
ハロゲン原子を、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6と
Ｒ7は隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよ
い３ないし８員環を形成してもよく、Ｒ8およびＲ9はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を、Ｘは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい
硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基またはカルボ
ニル基を、ｎは０または１を示す。〕で表される第
〔１〕項記載の化合物、〔３〕Ｒ2およびＲ3がそれぞれ
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
アシル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共に置
換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環
を形成してもよく、Ｒ4が水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水
素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示
し、Ｒ6とＲ7は隣接する炭素原子と共に置換基を有して
いてもよい３ないし８員同素環を形成してもよく、Ｙが
水酸基を有していてもよいメチレン基またはカルボニル
基を示す第〔２〕項記載の化合物、〔４〕Ｒ1が以下の
（ｉ）〜（iii）のいずれかを示す： （ｉ）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-3アルキレンジオ
キシ基、（3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、（6）ハロゲン
化されていてもよいＣ2-6アルケニル基、（7）ハロゲン
化されていてもよいＣ2-6アルキニル基、（8）Ｃ3-6シ
クロアルキル基、（9）Ｃ6-14アリール基、（10）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、（11）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、（1
2）ヒドロキシ基、（13）アミノ基、（14）モノ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基、（15）モノ−Ｃ6-14アリールアミノ
基、（16）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（17）ジ−Ｃ
6-14アリールアミノ基、（18）ホルミル、カルボキシ、
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シク
ロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−
カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルボ
ニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキ
ルオキシ−チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボニ
ル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカ
ルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ
−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ 6-14アリールスル
ファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリー
ルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アル
コキシスルフィニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニ
ル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよびＣ6-14アリール
オキシスルホニルから選ばれるアシル基、（19）ホルミ
ルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ6 -14ア
リール−カルボキサミド、Ｃ1-6アルコキシ−カルボキ
サミド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノおよびＣ6-14
アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ
基、（20）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ6-14
アリール−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニルオキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオ
キシ、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ
6-14アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイル
オキシから選ばれるアシルオキシ基、（21）炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員複素
環基、（22）ホスホノ基、（23）Ｃ6-14アリールオキシ
基、（24）ジ−Ｃ1-6アルコキシ−ホスホリル基、（2
5）Ｃ6-14アリールチオ基、(26)ヒドラジノ基、（27）
イミノ基、（28）オキソ基、(29）ウレイド基、（30）
Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（31）ジ−Ｃ1-6アルキル
−ウレイド基、（32）オキシド基および（33）前記
（1）〜（32）の基から選ばれる２ないし３個が結合し
てできる基などからなる群（以下、置換基Ａ群と略記す
る）から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有して
いてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ
2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラル
キル基、（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１
ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１な
いし４個含む５ないし１４員複素環基、（iii）以下の
（ia）〜（iiia）から選ばれる１または２個の置換基を
有していてもよいアミノ基： （ia）水素原子、（iia）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iiia）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基；Ｒ2およびＲ3がそれぞれ以下の
（i）〜（iii）のいずれかを示す： （i）水素原子、（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iii）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基；Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共
に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-1 6アラルキ
ル、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−Ｃ
6-14アリールアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−
Ｃ6-14アリールアミノおよび４ないし１０員芳香族複素
環基から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有して
いてもよいＣ3-8シクロアルカンまたは３ないし８員複
素環を形成してもよく；Ｒ4が（i）水素原子、（ii）シ
アノ基、（iii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル
基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シ
クロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14ア
リール基またはＣ7-16アラルキル基、（iv）前記置換基
Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよ
い、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16ア
ラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ 6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフ
ィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14
アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホ
ニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれ
るアシル基、または （v）式−ＯＲ4’ （Ｒ4’は水素原子、 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個そ
れぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケ
ニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
7-16アラルキル基、または 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル
−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14
アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7- 16アラル
キルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、
Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリー
ルオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィ
ニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィ
ニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アル
コキシスルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニ
ルから選ばれるアシル基を示す）で表される基を；Ｒ5
が以下の（i）〜（v）のいずれかを示す： （i）水素原子、（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iii）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基、（iv）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環、（v）
ハロゲン原子；Ｒ6およびＲ7がそれぞれ（i）水素原子
または（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１な
いし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、
Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロ
アルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリー
ル基またはＣ7-16アラルキル基を示し、Ｒ6とＲ7は隣接
する炭素原子と共に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリー
ル、Ｃ7-1 6アラルキル、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル
アミノ、モノ−Ｃ6-14アリールアミノ、ジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ、ジ−Ｃ6-14アリールアミノおよび４ないし
１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３
個それぞれ有していてもよいＣ3-8シクロアルカンまた
は３ないし８員複素環を形成してもよく；Ｒ8およびＲ9
がそれぞれ（i）水素原子または（ii）前記置換基Ａ群
から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していて
もよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6ア
ルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアル
ケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基
を；Ｘが（i）結合手、（ii）酸素原子、（iii）酸化さ
れていてもよい硫黄原子、（iv）前記置換基Ａ群から選
ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニ
ル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル
基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基を有し
ていてもよい窒素原子、（v）前記置換基Ａ群から選ば
れる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモ
イル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6
アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チ
オカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基を有する窒素原子、または（vi）前記置換基Ａ群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環
基を有する窒素原子を；Ｙが前記置換基Ａ群から選ば
れる置換基を有していてもよいメチレン基またはカル
ボニル基を；ｎが０または１を示す第〔２〕項記載の化
合物、〔５〕Ｒ1が（１）置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい複素
環基、（３）置換基を有していてもよい脂肪族環状炭化
水素基または（４）式−Ｌ−Ｒ1a〔式中、Ｌはメチレ
ン、カルボニルまたは置換基を有していてもよい窒素原
子を、Ｒ1aは水素原子、置換基を有していてもよい芳香
族基、置換基を有していてもよい水酸基または置換基を
有していてもよいアミノ基を示す〕で表わされる基であ
る第〔２〕項または第〔３〕項記載の化合物、〔６〕Ｒ
1が以下の（ｉ）〜（iv）のいずれかを示す第〔５〕項
記載の化合物： （ｉ）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ6- 14アリール基、（ii）前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１
４員複素環基、（iii）前記置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個有していてもよいＣ3 -6シクロアル
キル基、（iv）式 −Ｌ−Ｒ1a〔式中、Ｌが（a）メチ
レン、（b）カルボニルまたは（c）以下の（ia）〜（ii
ia）で置換されていてもよい窒素原子： （ia）水素原子、（iia）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iiia）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基、Ｒ1aが（i）水素原子、（ii）前記
置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよいＣ 6-14アリール基または炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１種また
は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員
芳香族複素環基、（iii）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基を有していて
もよい水酸基または（iv）以下の（ia）〜（iiia）で置
換されていてもよいアミノ基： （ia）水素原子、（iia）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iiia）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基を示す〕で表わされる基、〔７〕Ｒ1
が式
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置
換基を有していてもよいアミノ基を、Ｒ2およびＲ3はそ
れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と
共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成し
てもよく、Ｒ4は水素原子、シアノ基、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有して
いてもよい水酸基を、Ｒ5は（１）水素原子、（２）置
換基を有していてもよい炭化水素基、（３）アシル基、
（４）置換基を有していてもよい複素環基または（５）
ハロゲン原子を、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6と
Ｒ7は隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよ
い３ないし８員環を形成してもよく、Ｒ8およびＲ9はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を、Ｘは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい
硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基またはカルボ
ニル基を、ｎは０または１を示す。〕で表される第
〔１〕項記載の化合物、〔３〕Ｒ2およびＲ3がそれぞれ
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
アシル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共に置
換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環
を形成してもよく、Ｒ4が水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水
素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示
し、Ｒ6とＲ7は隣接する炭素原子と共に置換基を有して
いてもよい３ないし８員同素環を形成してもよく、Ｙが
水酸基を有していてもよいメチレン基またはカルボニル
基を示す第〔２〕項記載の化合物、〔４〕Ｒ1が以下の
（ｉ）〜（iii）のいずれかを示す： （ｉ）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-3アルキレンジオ
キシ基、（3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、（6）ハロゲン
化されていてもよいＣ2-6アルケニル基、（7）ハロゲン
化されていてもよいＣ2-6アルキニル基、（8）Ｃ3-6シ
クロアルキル基、（9）Ｃ6-14アリール基、（10）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、（11）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、（1
2）ヒドロキシ基、（13）アミノ基、（14）モノ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基、（15）モノ−Ｃ6-14アリールアミノ
基、（16）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（17）ジ−Ｃ
6-14アリールアミノ基、（18）ホルミル、カルボキシ、
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シク
ロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−
カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルボ
ニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキ
ルオキシ−チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボニ
ル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカ
ルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ
−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ 6-14アリールスル
ファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリー
ルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アル
コキシスルフィニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニ
ル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよびＣ6-14アリール
オキシスルホニルから選ばれるアシル基、（19）ホルミ
ルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ6 -14ア
リール−カルボキサミド、Ｃ1-6アルコキシ−カルボキ
サミド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノおよびＣ6-14
アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ
基、（20）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ6-14
アリール−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニルオキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオ
キシ、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ
6-14アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイル
オキシから選ばれるアシルオキシ基、（21）炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員複素
環基、（22）ホスホノ基、（23）Ｃ6-14アリールオキシ
基、（24）ジ−Ｃ1-6アルコキシ−ホスホリル基、（2
5）Ｃ6-14アリールチオ基、(26)ヒドラジノ基、（27）
イミノ基、（28）オキソ基、(29）ウレイド基、（30）
Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（31）ジ−Ｃ1-6アルキル
−ウレイド基、（32）オキシド基および（33）前記
（1）〜（32）の基から選ばれる２ないし３個が結合し
てできる基などからなる群（以下、置換基Ａ群と略記す
る）から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有して
いてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ
2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラル
キル基、（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１
ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１な
いし４個含む５ないし１４員複素環基、（iii）以下の
（ia）〜（iiia）から選ばれる１または２個の置換基を
有していてもよいアミノ基： （ia）水素原子、（iia）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iiia）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基；Ｒ2およびＲ3がそれぞれ以下の
（i）〜（iii）のいずれかを示す： （i）水素原子、（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iii）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基；Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共
に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-1 6アラルキ
ル、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−Ｃ
6-14アリールアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−
Ｃ6-14アリールアミノおよび４ないし１０員芳香族複素
環基から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有して
いてもよいＣ3-8シクロアルカンまたは３ないし８員複
素環を形成してもよく；Ｒ4が（i）水素原子、（ii）シ
アノ基、（iii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル
基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シ
クロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14ア
リール基またはＣ7-16アラルキル基、（iv）前記置換基
Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよ
い、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16ア
ラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ 6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフ
ィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14
アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホ
ニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれ
るアシル基、または （v）式−ＯＲ4’ （Ｒ4’は水素原子、 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個そ
れぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケ
ニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
7-16アラルキル基、または 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル
−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14
アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7- 16アラル
キルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、
Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリー
ルオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィ
ニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィ
ニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アル
コキシスルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニ
ルから選ばれるアシル基を示す）で表される基を；Ｒ5
が以下の（i）〜（v）のいずれかを示す： （i）水素原子、（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iii）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基、（iv）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環、（v）
ハロゲン原子；Ｒ6およびＲ7がそれぞれ（i）水素原子
または（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１な
いし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、
Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロ
アルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリー
ル基またはＣ7-16アラルキル基を示し、Ｒ6とＲ7は隣接
する炭素原子と共に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリー
ル、Ｃ7-1 6アラルキル、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル
アミノ、モノ−Ｃ6-14アリールアミノ、ジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ、ジ−Ｃ6-14アリールアミノおよび４ないし
１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３
個それぞれ有していてもよいＣ3-8シクロアルカンまた
は３ないし８員複素環を形成してもよく；Ｒ8およびＲ9
がそれぞれ（i）水素原子または（ii）前記置換基Ａ群
から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していて
もよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6ア
ルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアル
ケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基
を；Ｘが（i）結合手、（ii）酸素原子、（iii）酸化さ
れていてもよい硫黄原子、（iv）前記置換基Ａ群から選
ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニ
ル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル
基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基を有し
ていてもよい窒素原子、（v）前記置換基Ａ群から選ば
れる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモ
イル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6
アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チ
オカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基を有する窒素原子、または（vi）前記置換基Ａ群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環
基を有する窒素原子を；Ｙが前記置換基Ａ群から選ば
れる置換基を有していてもよいメチレン基またはカル
ボニル基を；ｎが０または１を示す第〔２〕項記載の化
合物、〔５〕Ｒ1が（１）置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい複素
環基、（３）置換基を有していてもよい脂肪族環状炭化
水素基または（４）式−Ｌ−Ｒ1a〔式中、Ｌはメチレ
ン、カルボニルまたは置換基を有していてもよい窒素原
子を、Ｒ1aは水素原子、置換基を有していてもよい芳香
族基、置換基を有していてもよい水酸基または置換基を
有していてもよいアミノ基を示す〕で表わされる基であ
る第〔２〕項または第〔３〕項記載の化合物、〔６〕Ｒ
1が以下の（ｉ）〜（iv）のいずれかを示す第〔５〕項
記載の化合物： （ｉ）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ6- 14アリール基、（ii）前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１
４員複素環基、（iii）前記置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個有していてもよいＣ3 -6シクロアル
キル基、（iv）式 −Ｌ−Ｒ1a〔式中、Ｌが（a）メチ
レン、（b）カルボニルまたは（c）以下の（ia）〜（ii
ia）で置換されていてもよい窒素原子： （ia）水素原子、（iia）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iiia）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基、Ｒ1aが（i）水素原子、（ii）前記
置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよいＣ 6-14アリール基または炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１種また
は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員
芳香族複素環基、（iii）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基を有していて
もよい水酸基または（iv）以下の（ia）〜（iiia）で置
換されていてもよいアミノ基： （ia）水素原子、（iia）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iiia）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基を示す〕で表わされる基、〔７〕Ｒ1
が式
【化３２】 〔式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基
を、Ｄ環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環
または置換基を有していてもよい複素環を、Ｅは結合
手、メチレン、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
子、置換基を有していてもよい窒素原子または式−ＣＳ
−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−
ＣＯ−、−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−Ｓ
Ｏ2−（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、
−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−
ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−
ＮＲ1c−〔式中、Ｒ1cは水素原子、置換基を有していて
もよいアルキル基またはアシル基を、ｋは０または１
を、ｍは０ないし３の整数を示す〕で表される基である
第〔２〕項記載の化合物、〔８〕Ｒ1bが（i）前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有し
ていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ
2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ 7-16アラル
キル基、または（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換
基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を；Ｄ環が
（i）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ6-14アリール環、または（ii）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５な
いし１４員複素環を；Ｅが以下の（i）〜（viii）のい
ずれかを示す： （i）結合手、（ii）メチレン、（iii）酸素原子、（i
v）酸化されていてもよい硫黄原子、（v）前記置換基Ａ
群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有してい
てもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6
アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロア
ルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル
基を有していてもよい窒素原子、（vi）前記置換基Ａ群
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボ
ニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリール
オキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボ
ニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアル
キル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボ
ニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラル
キル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイ
ル、Ｃ 6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニ
ルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれる
アシル基を有する窒素原子、（vii）前記置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素
環基を有する窒素原子、（viii）式−ＣＳ−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−ＣＯ−、−Ｎ
Ｒ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＳＯ2−（Ｃ
Ｈ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−Ｏ−Ｃ
Ｓ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−ＮＲ1c−
（ＣＨ2）m−または−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−ＮＲ
1c−〔式中、Ｒ 1cが（ia）水素原子、（iia）前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よいＣ1-6アルキル基または（iiia）前記置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホ
ルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオ
キシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアル
キル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボ
ニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラル
キル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイ
ル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニ
ルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれる
アシル基；ｋが０または１を、ｍが０ないし３の整数を
示す〕で表される基、である第〔７〕項記載の化合物、
い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基
を、Ｄ環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環
または置換基を有していてもよい複素環を、Ｅは結合
手、メチレン、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
子、置換基を有していてもよい窒素原子または式−ＣＳ
−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−
ＣＯ−、−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−Ｓ
Ｏ2−（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、
−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−
ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−
ＮＲ1c−〔式中、Ｒ1cは水素原子、置換基を有していて
もよいアルキル基またはアシル基を、ｋは０または１
を、ｍは０ないし３の整数を示す〕で表される基である
第〔２〕項記載の化合物、〔８〕Ｒ1bが（i）前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有し
ていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ
2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ 7-16アラル
キル基、または（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換
基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を；Ｄ環が
（i）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ6-14アリール環、または（ii）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５な
いし１４員複素環を；Ｅが以下の（i）〜（viii）のい
ずれかを示す： （i）結合手、（ii）メチレン、（iii）酸素原子、（i
v）酸化されていてもよい硫黄原子、（v）前記置換基Ａ
群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有してい
てもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6
アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロア
ルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル
基を有していてもよい窒素原子、（vi）前記置換基Ａ群
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボ
ニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリール
オキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボ
ニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアル
キル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボ
ニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラル
キル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイ
ル、Ｃ 6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニ
ルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれる
アシル基を有する窒素原子、（vii）前記置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素
環基を有する窒素原子、（viii）式−ＣＳ−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−ＣＯ−、−Ｎ
Ｒ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＳＯ2−（Ｃ
Ｈ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−Ｏ−Ｃ
Ｓ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−ＮＲ1c−
（ＣＨ2）m−または−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−ＮＲ
1c−〔式中、Ｒ 1cが（ia）水素原子、（iia）前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よいＣ1-6アルキル基または（iiia）前記置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホ
ルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオ
キシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアル
キル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボ
ニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラル
キル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイ
ル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニ
ルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれる
アシル基；ｋが０または１を、ｍが０ないし３の整数を
示す〕で表される基、である第〔７〕項記載の化合物、
〔９〕Ｒ1bが（1）Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6アルキ
ル基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル
−アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、
Ｃ1- 6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、
Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ 1-6アルキルスルフィニル、Ｃ
1-6アルキルスルホニルアミノ、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環−アミノ、スルファモ
イル−Ｃ6-14アリール、カルボキシ−Ｃ6-14アリール、
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ6-14アリール、カル
バモイル−Ｃ6-14アリール、ヒドロキシを有していても
よいＣ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ6-14アリール、
および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員複素環−カルバモイル−Ｃ6-14アリールか
ら選ばれる置換基を有していてもよい］、（2）Ｃ3-6シ
クロアルキル基、（3）Ｃ6-14アリール基［このＣ6-14
アリール基は、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、カルボキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カル
ボニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ、
ホルミルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6アルキルスルホニル
アミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル）アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アル
キルアミノ、Ｃ1-6アルキルでエステル化されていても
よいホスホノ−Ｃ1-6アルキル、モノ−またはジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイルおよびＣ7-16アラルキルオキシ
−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していても
よい］、または（4）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原
子を含有する５ないし１４員複素環基［この複素環基
は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル−Ｃ1-6アルキル、カルバモイル、オキソ、お
よび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基から選ばれる１ないし２個の置換基
で置換されていてもよい］を；Ｄ環が(i)Ｃ6-14アリー
ル環または(ii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む
５ないし１４員複素環を；Ｅが(i)結合手、(ii)メチレ
ン、（iii）Ｏ、(iv)Ｓ、（v）ＳＯ、(vi)ＳＯ2、(vii)
−ＮＨ−、(viii)−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、(ix)−Ｎ
（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−、(x)−Ｎ（Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル）−、(xi)−Ｎ（Ｃ1- 6アルキル
−スルホニル）−、(xii)−ＣＯ−Ｏ−、(xiii)−Ｓ−
ＣＯ−、(xiv)式−（ＣＨ2）k−ＣＯ−〔式中、ｋは０
または１を示す〕で表される基、(xv)−ＮＲf−ＣＯ−
（ＣＨ2）m1−〔式中、Ｒfは水素原子またはＣ1-6アル
コキシ−カルボニルまたは炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する複素環基で置換されていてもよいＣ1- 6
アルキル基を、ｍ1は０ないし３の整数を示す〕で表さ
れる基、(xvi)−ＮＲg−ＳＯ2−（ＣＨ2）m2−〔式中、
Ｒgは水素原子またはＣ1-6アルキル−スルホニル基を、
ｍ2は０を示す〕で表される基、(xvii)−ＳＯ2−ＮＲh
−（ＣＨ2）m3−〔式中、Ｒhは水素原子またはＣ1-6ア
ルキル基を、ｍ3は０または１を示す〕で表される基(xv
iii)−Ｏ−ＣＳ−ＮＲi−（ＣＨ2）m4−〔式中、Ｒiは
水素原子またはＣ1-6アルキル基を、ｍ4は０または１を
示す〕で表される基、(xix)−ＮＲj−ＣＯ−ＮＲk−
（ＣＨ2）m5−〔式中、Ｒjは水素原子またはＣ1-6アル
キル基を、Ｒkは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、ｍ
5は０または１を示す〕で表される基、(xx)−ＮＲL−Ｃ
Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨ2）m6−ＮＲm−〔式中、ＲLは水素原
子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒmは水素原子またはＣ
1-6アルキル基を、ｍ6は０または１を示す〕で表される
基を示す第〔７〕項記載の化合物、〔１０〕Ｒ1が式
ル基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル
−アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、
Ｃ1- 6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、
Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ 1-6アルキルスルフィニル、Ｃ
1-6アルキルスルホニルアミノ、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環−アミノ、スルファモ
イル−Ｃ6-14アリール、カルボキシ−Ｃ6-14アリール、
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ6-14アリール、カル
バモイル−Ｃ6-14アリール、ヒドロキシを有していても
よいＣ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ6-14アリール、
および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員複素環−カルバモイル−Ｃ6-14アリールか
ら選ばれる置換基を有していてもよい］、（2）Ｃ3-6シ
クロアルキル基、（3）Ｃ6-14アリール基［このＣ6-14
アリール基は、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、カルボキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カル
ボニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ、
ホルミルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6アルキルスルホニル
アミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル）アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アル
キルアミノ、Ｃ1-6アルキルでエステル化されていても
よいホスホノ−Ｃ1-6アルキル、モノ−またはジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイルおよびＣ7-16アラルキルオキシ
−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していても
よい］、または（4）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原
子を含有する５ないし１４員複素環基［この複素環基
は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル−Ｃ1-6アルキル、カルバモイル、オキソ、お
よび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基から選ばれる１ないし２個の置換基
で置換されていてもよい］を；Ｄ環が(i)Ｃ6-14アリー
ル環または(ii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む
５ないし１４員複素環を；Ｅが(i)結合手、(ii)メチレ
ン、（iii）Ｏ、(iv)Ｓ、（v）ＳＯ、(vi)ＳＯ2、(vii)
−ＮＨ−、(viii)−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、(ix)−Ｎ
（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−、(x)−Ｎ（Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル）−、(xi)−Ｎ（Ｃ1- 6アルキル
−スルホニル）−、(xii)−ＣＯ−Ｏ−、(xiii)−Ｓ−
ＣＯ−、(xiv)式−（ＣＨ2）k−ＣＯ−〔式中、ｋは０
または１を示す〕で表される基、(xv)−ＮＲf−ＣＯ−
（ＣＨ2）m1−〔式中、Ｒfは水素原子またはＣ1-6アル
コキシ−カルボニルまたは炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する複素環基で置換されていてもよいＣ1- 6
アルキル基を、ｍ1は０ないし３の整数を示す〕で表さ
れる基、(xvi)−ＮＲg−ＳＯ2−（ＣＨ2）m2−〔式中、
Ｒgは水素原子またはＣ1-6アルキル−スルホニル基を、
ｍ2は０を示す〕で表される基、(xvii)−ＳＯ2−ＮＲh
−（ＣＨ2）m3−〔式中、Ｒhは水素原子またはＣ1-6ア
ルキル基を、ｍ3は０または１を示す〕で表される基(xv
iii)−Ｏ−ＣＳ−ＮＲi−（ＣＨ2）m4−〔式中、Ｒiは
水素原子またはＣ1-6アルキル基を、ｍ4は０または１を
示す〕で表される基、(xix)−ＮＲj−ＣＯ−ＮＲk−
（ＣＨ2）m5−〔式中、Ｒjは水素原子またはＣ1-6アル
キル基を、Ｒkは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、ｍ
5は０または１を示す〕で表される基、(xx)−ＮＲL−Ｃ
Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨ2）m6−ＮＲm−〔式中、ＲLは水素原
子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒmは水素原子またはＣ
1-6アルキル基を、ｍ6は０または１を示す〕で表される
基を示す第〔７〕項記載の化合物、〔１０〕Ｒ1が式
【化３３】 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｄ環は第〔７〕項記
載と同意義を示す〕で表される基である第〔２〕項記載
の化合物、〔１１〕Ｒ1が式
載と同意義を示す〕で表される基である第〔２〕項記載
の化合物、〔１１〕Ｒ1が式
【化３４】 〔式中、各記号は第〔７〕項記載と同意義を示す〕で表
される基または式
される基または式
【化３５】 〔式中、各記号は第〔７〕項記載と同意義を示す〕で表
される基を、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3が
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３な
いし８員環を形成してもよく、Ｒ4が水素原子、シアノ
基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基ま
たは式−ＯＲ4’（Ｒ4’は水素原子、置換基を有してい
てもよい炭化水素基またはアシル基を示す）で表される
基を、Ｒ5が置換基を有していてもよい炭化水素基を、
Ｒ6およびＲ7がそれぞれ置換基を有していてもよい炭化
水素基を示し、Ｒ6とＲ7が隣接する炭素原子と共に置換
基を有していてもよい３ないし８員環を形成してもよ
く、Ｒ8およびＲ9が水素原子を、Ｘが酸素原子または酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙが１または２個のＣ
1-6アルキル基を有していてもよいメチレンを、ｎが０
または１を示す第〔２〕項記載の化合物、〔１２〕Ｒ1
が（ｉ）以下の（1）〜（23）から選ばれる置換基を１
ないし３個有していてもよいＣ6-14アリール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルおよびカル
ボキシから選ばれる置換基を有していてもよい］、
（4）Ｃ3-6シクロアルキル基、（5）Ｃ6-14アリール基
［このＣ6-14アリール基は、アミノ、カルボキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有していてもよい
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ6-14アリール−
カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミ
ノ、ウレイド、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルウレイ
ド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキ
ル）（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ、（Ｃ1-6アル
キル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ6-14
アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ、Ｃ 1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルア
ミノ、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル−Ｃ1-6アルキル−
カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−スルホニル−Ｃ1- 6
アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニルアミノおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ−Ｃ
6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、
（7）Ｃ6-14アリールオキシ基、（8）カルバモイルを有
していてもよいＣ1-6アルキルチオ基、（9）カルバモイ
ルを有していてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、
（10）Ｃ6-14アリールチオ基、（11）ヒドロキシ基、
（12）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５
ないし１４員複素環基［この複素環基は、オキソ、カル
ボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ア
ルキル−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる置
換基を有していてもよい］、(13)カルボキシ基、(14)式
−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表さ
れる基、(15)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(16)Ｃ1-6
アルキル−スルホニル基、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル基、(18)スルファモイル基［このスルファモイル
基は、Ｃ1-6アルキル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ 1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、オキソ
基を有していてもよい５ないし８員複素環−Ｃ1-6アル
キルおよびＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ6- 14
アリールから選ばれる置換基を１または２個有していて
もよい］、(19)式−ＮＲaＲbで表わされる基［Ｒaおよ
びＲbはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(ii
i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルア
ミノ−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(v
i)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル
−Ｃ1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、
(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6 -14ア
リール、(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環基[この５または６員複素環
基は、アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミドおよび
Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノから選ばれる置換基
を有していてもよい]、(xiii)ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル−カルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキル
チオ−Ｃ1 -6アルキル−カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキル
スルフィニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ
1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、
(xvii)アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xviii)ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1 -6アルキル−カルボニル
−アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xix)Ｃ6-14ア
リール−カルボニル、(xx)カルボキシ−Ｃ6-14アリール
−カルボニル、(xxi)Ｃ1 -6アルキルでエステル化されて
いてもよいホスホノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール
−カルボニル、(xxii)ハロゲン原子、オキソまたはＣ
1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよい、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環−カルボニル、(xxiii)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−
カルボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(xxv
i)カルバモイル、(xxvii)ハロゲン化されていてもよい
Ｃ 1-6アルキルカルバモイル、（xxviii）Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノを有していてもよいＣ6-14アリール
カルバモイル、（xxix）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環−カルバモイル、
（xxx）Ｃ2-6アルケニル−カルボニル、（xxxi）オキソ
基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、（xxxii）（オキソ基を有していて
もよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、（xxxiii）（オキソ基を有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環）（Ｃ1-6アルキルカルボニル）ア
ミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、（xxxiv）Ｃ1-6ア
ルキルチオ−Ｃ1-6アルキルカルボニル（硫黄原子は酸
化されていてもよい）、（xxxv）ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキルスルホニル、（xxxvi）スルファモ
イルまたは（xxxvii）Ｃ1-6アルキルスルファモイルを
示す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdで表わされる基
［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アル
キル、(iii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)カルボ
キシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ
1-6アルキル、(vii)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（v
iii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（i
x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6ア
ルキル、（x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アルキル、
（xi）スルファモイル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキ
ル、（xii）Ｃ1-6アルコキシを有していてもよいＣ6-14
アリール、（xiii）Ｃ1-6アルキルでエステル化されて
いてもよいホスホノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリー
ル、（xiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環［この４ないし１０員複素環
基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルおよびオキソから
選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよい］、(x
v)Ｃ6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（x
vi）ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルまたは（xvii）オキソ
基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環−カルバモイル−Ｃ
1-6アルキルを示す。］、(21)シアノ基、(22)モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルチオ基、(23)モノ
−またはジ−Ｃ1-6アルキルチオカルバモイルオキシ
基；（ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３
個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含有する５ないし１４員複素環基：（1）
ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアルキル
は、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-6
アルキル−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを有して
いてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキソを有
していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する４ないし１０員複素環基、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環−カルバ
モイル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル
から選ばれる置換基を有していてもよい］、（3）Ｃ1-6
アルコキシ基、（4）Ｃ6-14アリール基、（5）Ｃ7-16ア
ラルキル基［このＣ7-16アラルキルは、カルボキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、ヒドロキ
シを有していてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし
１０員複素環−カルバモイルから選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、（6）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基［この４ないし
１０員複素環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、カルバモイル、オキソ、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基か
ら選ばれる置換基を有していてもよい］、（7）オキソ
基、（8）オキシド基；（iii）Ｃ3-6シクロアルキル
基；または（iv）式−Ｌ’−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、
カルボニルまたは置換基を有していてもよい窒素原子を
示し、Ｒ1a'は（1）水素原子、（2）Ｃ1-6アルキルおよ
びＣ 1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし５個
有していてもよいＣ6-14アリール基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基で置換されていてもよい水酸基、（4）炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環
基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−アミノ基、
（6）Ｃ6-14アリール−アミノ基または（7）炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環
−アミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ2およびＲ3
がそれぞれ（1）水素原子、（2）ハロゲン原子、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
キルスルホニルおよびＣ7-16アラルキルから選ばれる置
換基で置換されていてもよい水酸基、１または２個の
Ｃ 1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルおよびＣ
6-14アリール−カルボニルから選ばれる置換基で置換さ
れていてもよいアミノ基、炭素原子以外に窒素原子、
酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基、Ｃ
1-6アルキルで置換されていてもよいチオ基、Ｃ1-6ア
ルキル−スルフィニル基またはＣ1-6アルキル−スル
ホニル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基また
は（3）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を示し、Ｒ2と
Ｒ3は隣接する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカンを形
成してもよく、Ｒ4が（ｉ）水素原子、（ii）シアノ
基、（iii）Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6アルキル基
は、（1）ハロゲン原子、（2）シアノ基、（3）Ｃ1-6ア
ルコキシ基、（4）ヒドロキシ基、（5）アミノ基、
（6）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（7）ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、（8）トリ−Ｃ1-6アルキルアンモニウ
ム基、（8）オキソを有していてもよい炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環
基、（9）Ｃ6-14アリールチオ、（10）ウレイド、（1
1）カルボキシ、（12）カルバモイル、（13）Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、（14）モノ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、（15）ホルミルアミノおよび（16）Ｃ1-6
アルキル−カルボキサミドから選ばれる置換基を有して
いてもよい］、（iv）Ｃ2-6アルケニル基または（v）ホ
ルミル基を；Ｘが結合手、酸素原子、酸化されていても
よい硫黄原子、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−を示
し、Ｒ5がＸが結合手の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6ア
ルキル基または(iii)ハロゲン原子を示し、Ｘが酸素原
子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒドロキシ
基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）カルバモ
イル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（7）モノ
−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、（8）ジ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、（9）オキソを有していてもよい
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし
１０員複素環基から選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［このＣ2-6アルケニル
基はＣ6-14アリールを有していてもよい］、(iv)Ｃ2-6
アルキニル基、(v)Ｃ3- 6シクロアルキル基、(vi)Ｃ7-16
アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v
iii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(ix)Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基、(x)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキ
ル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(xii)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複
素環基［この複素環基はＣ6-14アリールを有していても
よい］を示し、Ｘが酸化されていてもよい硫黄原子の
時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基を、Ｘが−ＮＨ−または
−Ｎ（メチル）−の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボ
ニルを有していてもよい］、(iii)ホルミル、(iv)Ｃ1-6
アルキル−カルボニル基、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、(vi)カルバモイル基、(vii)モノ−またはジ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基または(viii)Ｃ1-6アル
キル−スルホニル基を示し、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水
素原子またはＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ6とＲ7は隣接
する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカンを形成しても
よく、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ水素原子またはＣ1-6ア
ルキル基を、Ｙが１または２個のＣ1-6アルキルまた
は水酸基を有していてもよいメチレン基またはカルボ
ニル基を、ｎが０または１を示す第〔２〕項記載の化合
物、〔１３〕Ｒ1が（ｉ）以下の（1）〜（20）から選ば
れる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-14アリ
ール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルボキ
シから選ばれる置換基を有していてもよい］、（4）Ｃ
3-6シクロアルキル基、（5）Ｃ6-14アリール基［このＣ
6-14アリール基は、アミノ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6
アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6
アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を有
していてもよい］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アル
コキシ−Ｃ6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アル
コキシ基、（7）Ｃ6-14アリールオキシ基、（8）Ｃ1-6
アルキルチオ基、（9）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、
（10）Ｃ6-14アリールチオ基、（11）ヒドロキシ基、
（12）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５
ないし１４員複素環基［この複素環基は、オキソ、カル
ボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ1-6
アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよ
い］、(13)カルボキシ基、(14)式−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａ
ｌはハロゲン原子を示す）で表される基、(15)Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基、(16)Ｃ1-6アルキル−スルホニ
ル基、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(18)スル
ファモイル基［このスルファモイル基は、Ｃ1-6アルキ
ル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ
1-6アルキルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(19)式−ＮＲaＲbで表わされる基［ＲaおよびＲb
はそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(vi)カ
ルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル−Ｃ
1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(ix)
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6-14アリー
ル、(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環基［この複素環基は、アミノ、Ｃ
1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル−スルホ
ニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい］、
(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カ
ルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキルスルフィニル−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ1-6アルキルスルホニル−
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvii)アミノ−Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、(xviii)ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、(xix)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(x
x)カルボキシ−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxi)Ｃ
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ−
Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxii)
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環−カルボニル、(xxiii)Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−カル
ボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ1-6アルキルまたは（xx
vi）カルバモイルを示す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc
Ｒdで表わされる基［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原
子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ 1-6ア
ルキル、(iv)カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、(vii)カルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（viii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（ix）窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ
1-6アルキル、（x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アルキ
ル、（xi）スルファモイル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6ア
ルキル、（xii）Ｃ1-6アルコキシを有していてもよいＣ
6-14アリール、（xiii）Ｃ1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいホスホノ基を有するＣ1-6アルキル−Ｃ
6-14アリール、（xiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基［この複素環基
は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、オキソから選ばれ
る置換基を１ないし２個有していてもよい］または（x
v）Ｃ6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルを示
す］； （ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ない
し４個含有する５ないし１４員複素環基：（1）ハロゲ
ン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアルキルは、カル
ボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル
−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを有していてもよ
いＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキソを有していて
もよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員複素環基、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環−カルバモイル、
カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルから選ば
れる置換基を有していてもよい］（3）Ｃ1-6アルコキシ
基、（4）Ｃ6-14アリール基、（5）Ｃ7-16アラルキル基
［このＣ7-16アラルキルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシを有して
いてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環−カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（6）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環基［この４ないし１０員複素
環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、カルバモイル、オキソ、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する４ないし１０員複素環基から選ばれ
る置換基を有していてもよい］、（7）オキソ基、（8）
オキシド基； （iii）Ｃ3-6シクロアルキル基；または（iv）式−Ｌ’
−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、カルボニルまたは−ＮＨ−
を示し、Ｒ1a'は（1）水素原子、（2）Ｃ1-6アルキルお
よびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ6-14アリール基、（3）Ｃ1-6アル
キル基で置換されていてもよい水酸基、（4）炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−アミノ
基、（6）Ｃ6-14アリール−アミノ基または（7）炭素原
子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複
素環−アミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ2およ
びＲ3がそれぞれ（1）水素原子、（2）ハロゲン化され
ていてもよいＣ 1-6アルキル基または（3）Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原
子と共にＣ3-8シクロアルカンを形成してもよく、Ｒ4が
（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6ア
ルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）シアノ基、
（3）Ｃ1-6アルコキシ基、（4）ヒドロキシ基、（5）ア
ミノ基、（6）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（7）ジ
−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（8）トリ−Ｃ1-6アルキル
アンモニウム基、（9）オキソを有していてもよい炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０
員複素環基、（10）Ｃ6-14アリールチオ、（11）ウレイ
ド、（12）カルボキシ、（13）カルバモイル、（14）Ｃ
1- 6アルコキシ−カルボニル、（15）モノ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル、（16）ホルミルアミノ、（17）Ｃ
1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置換基を有
していてもよい］または（iii）Ｃ2-6アルケニル基を；
Ｘが結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−Ｎ
（メチル）−を示し、Ｒ5がＸが結合手の時、(i)水素原
子、(ii)Ｃ1-6アルキル基または(iii)ハロゲン原子を示
し、Ｘが酸素原子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アル
キル基［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、
（2）ヒドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキ
シ、（5）カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル、（7）モノ−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、
（8）ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソ
を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基
を有していてもよい］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［この
Ｃ2-6アルケニル基はＣ6-14アリールを有していてもよ
い］、(iv)Ｃ2-6アルキニル基、(v)Ｃ3- 6シクロアルキ
ル基、(vi)Ｃ7-16アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−
カルボニル基、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、
(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(x)モノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基ま
たは(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有す
る４ないし１０員複素環基［この複素環基はＣ6-14アリ
ールを有していてもよい］を示し、Ｘが硫黄原子の時、
(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル基を、Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ
（メチル）−の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基
［このＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニル
を有していてもよい］、(iii)ホルミル、(iv)Ｃ1-6アル
キル−カルボニル基、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基、(vi)カルバモイル基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル基または(viii)Ｃ1-6アルキル
−スルホニル基を示し、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原
子またはＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ6とＲ7は隣接する
炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカンを形成してもよ
く、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アル
キル基を、Ｙが水酸基を有していてもよいメチレン基ま
たはカルボニル基を、ｎが０または１を示す第〔３〕項
記載の化合物、〔１４〕Ｒ2およびＲ3がそれぞれＣ1-6
アルキル基を示す第〔２〕項記載の化合物、〔１５〕Ｒ
4が水素原子を示す第〔２〕項記載の化合物、〔１６〕
Ｒ6およびＲ7がそれぞれＣ1-6アルキル基を示す第
〔２〕項記載の化合物、〔１７〕Ｒ8およびＲ9が水素原
子を示す第〔２〕項記載の化合物、〔１８〕ｎが０を示
す第〔２〕項記載の化合物、〔１９〕（i）2-(メチルス
ルフィニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]アセトアミド、（ii）N-(メチルスルホニ
ル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]メタンスルホンアミド、（iii）N-[2-(4-ピリジニ
ル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド、（iv）N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、
（v）N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンズアミド、（vi）N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（vii）N-[3'-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3
-イル]アセトアミド、（viii）N-(2-アミノ-1,1-ジメチ
ル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンズアミド、（ix）3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-N-メチルベンズアミド、（x）N-[2-アミ
ノ-2-オキソエチル]-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンズアミド、（xi）N-(2-アミノ-1,1-ジメチル
-2-オキソエチル)-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド、（xii）N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド、（x
iii）N-(ヒドロキシメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)ベンズアミド、またはその塩、〔２０〕第
〔２〕項記載の化合物のプロドラッグ、〔２１〕（１）
式
される基を、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3が
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３な
いし８員環を形成してもよく、Ｒ4が水素原子、シアノ
基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基ま
たは式−ＯＲ4’（Ｒ4’は水素原子、置換基を有してい
てもよい炭化水素基またはアシル基を示す）で表される
基を、Ｒ5が置換基を有していてもよい炭化水素基を、
Ｒ6およびＲ7がそれぞれ置換基を有していてもよい炭化
水素基を示し、Ｒ6とＲ7が隣接する炭素原子と共に置換
基を有していてもよい３ないし８員環を形成してもよ
く、Ｒ8およびＲ9が水素原子を、Ｘが酸素原子または酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙが１または２個のＣ
1-6アルキル基を有していてもよいメチレンを、ｎが０
または１を示す第〔２〕項記載の化合物、〔１２〕Ｒ1
が（ｉ）以下の（1）〜（23）から選ばれる置換基を１
ないし３個有していてもよいＣ6-14アリール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルおよびカル
ボキシから選ばれる置換基を有していてもよい］、
（4）Ｃ3-6シクロアルキル基、（5）Ｃ6-14アリール基
［このＣ6-14アリール基は、アミノ、カルボキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有していてもよい
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ6-14アリール−
カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミ
ノ、ウレイド、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルウレイ
ド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキ
ル）（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ、（Ｃ1-6アル
キル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ6-14
アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ、Ｃ 1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルア
ミノ、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル−Ｃ1-6アルキル−
カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−スルホニル−Ｃ1- 6
アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニルアミノおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ−Ｃ
6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、
（7）Ｃ6-14アリールオキシ基、（8）カルバモイルを有
していてもよいＣ1-6アルキルチオ基、（9）カルバモイ
ルを有していてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、
（10）Ｃ6-14アリールチオ基、（11）ヒドロキシ基、
（12）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５
ないし１４員複素環基［この複素環基は、オキソ、カル
ボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ア
ルキル−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる置
換基を有していてもよい］、(13)カルボキシ基、(14)式
−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表さ
れる基、(15)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(16)Ｃ1-6
アルキル−スルホニル基、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル基、(18)スルファモイル基［このスルファモイル
基は、Ｃ1-6アルキル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ 1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、オキソ
基を有していてもよい５ないし８員複素環−Ｃ1-6アル
キルおよびＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ6- 14
アリールから選ばれる置換基を１または２個有していて
もよい］、(19)式−ＮＲaＲbで表わされる基［Ｒaおよ
びＲbはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(ii
i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルア
ミノ−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(v
i)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル
−Ｃ1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、
(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6 -14ア
リール、(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環基[この５または６員複素環
基は、アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミドおよび
Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノから選ばれる置換基
を有していてもよい]、(xiii)ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル−カルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキル
チオ−Ｃ1 -6アルキル−カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキル
スルフィニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ
1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、
(xvii)アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xviii)ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1 -6アルキル−カルボニル
−アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xix)Ｃ6-14ア
リール−カルボニル、(xx)カルボキシ−Ｃ6-14アリール
−カルボニル、(xxi)Ｃ1 -6アルキルでエステル化されて
いてもよいホスホノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール
−カルボニル、(xxii)ハロゲン原子、オキソまたはＣ
1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよい、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環−カルボニル、(xxiii)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−
カルボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(xxv
i)カルバモイル、(xxvii)ハロゲン化されていてもよい
Ｃ 1-6アルキルカルバモイル、（xxviii）Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノを有していてもよいＣ6-14アリール
カルバモイル、（xxix）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環−カルバモイル、
（xxx）Ｃ2-6アルケニル−カルボニル、（xxxi）オキソ
基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、（xxxii）（オキソ基を有していて
もよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、（xxxiii）（オキソ基を有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環）（Ｃ1-6アルキルカルボニル）ア
ミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、（xxxiv）Ｃ1-6ア
ルキルチオ−Ｃ1-6アルキルカルボニル（硫黄原子は酸
化されていてもよい）、（xxxv）ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキルスルホニル、（xxxvi）スルファモ
イルまたは（xxxvii）Ｃ1-6アルキルスルファモイルを
示す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdで表わされる基
［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アル
キル、(iii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)カルボ
キシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ
1-6アルキル、(vii)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（v
iii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（i
x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6ア
ルキル、（x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アルキル、
（xi）スルファモイル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキ
ル、（xii）Ｃ1-6アルコキシを有していてもよいＣ6-14
アリール、（xiii）Ｃ1-6アルキルでエステル化されて
いてもよいホスホノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリー
ル、（xiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環［この４ないし１０員複素環
基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルおよびオキソから
選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよい］、(x
v)Ｃ6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（x
vi）ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルまたは（xvii）オキソ
基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環−カルバモイル−Ｃ
1-6アルキルを示す。］、(21)シアノ基、(22)モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルチオ基、(23)モノ
−またはジ−Ｃ1-6アルキルチオカルバモイルオキシ
基；（ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３
個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含有する５ないし１４員複素環基：（1）
ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアルキル
は、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-6
アルキル−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを有して
いてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキソを有
していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する４ないし１０員複素環基、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環−カルバ
モイル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル
から選ばれる置換基を有していてもよい］、（3）Ｃ1-6
アルコキシ基、（4）Ｃ6-14アリール基、（5）Ｃ7-16ア
ラルキル基［このＣ7-16アラルキルは、カルボキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、ヒドロキ
シを有していてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし
１０員複素環−カルバモイルから選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、（6）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基［この４ないし
１０員複素環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、カルバモイル、オキソ、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基か
ら選ばれる置換基を有していてもよい］、（7）オキソ
基、（8）オキシド基；（iii）Ｃ3-6シクロアルキル
基；または（iv）式−Ｌ’−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、
カルボニルまたは置換基を有していてもよい窒素原子を
示し、Ｒ1a'は（1）水素原子、（2）Ｃ1-6アルキルおよ
びＣ 1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし５個
有していてもよいＣ6-14アリール基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基で置換されていてもよい水酸基、（4）炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環
基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−アミノ基、
（6）Ｃ6-14アリール−アミノ基または（7）炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環
−アミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ2およびＲ3
がそれぞれ（1）水素原子、（2）ハロゲン原子、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
キルスルホニルおよびＣ7-16アラルキルから選ばれる置
換基で置換されていてもよい水酸基、１または２個の
Ｃ 1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルおよびＣ
6-14アリール−カルボニルから選ばれる置換基で置換さ
れていてもよいアミノ基、炭素原子以外に窒素原子、
酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基、Ｃ
1-6アルキルで置換されていてもよいチオ基、Ｃ1-6ア
ルキル−スルフィニル基またはＣ1-6アルキル−スル
ホニル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基また
は（3）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を示し、Ｒ2と
Ｒ3は隣接する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカンを形
成してもよく、Ｒ4が（ｉ）水素原子、（ii）シアノ
基、（iii）Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6アルキル基
は、（1）ハロゲン原子、（2）シアノ基、（3）Ｃ1-6ア
ルコキシ基、（4）ヒドロキシ基、（5）アミノ基、
（6）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（7）ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、（8）トリ−Ｃ1-6アルキルアンモニウ
ム基、（8）オキソを有していてもよい炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環
基、（9）Ｃ6-14アリールチオ、（10）ウレイド、（1
1）カルボキシ、（12）カルバモイル、（13）Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、（14）モノ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、（15）ホルミルアミノおよび（16）Ｃ1-6
アルキル−カルボキサミドから選ばれる置換基を有して
いてもよい］、（iv）Ｃ2-6アルケニル基または（v）ホ
ルミル基を；Ｘが結合手、酸素原子、酸化されていても
よい硫黄原子、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−を示
し、Ｒ5がＸが結合手の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6ア
ルキル基または(iii)ハロゲン原子を示し、Ｘが酸素原
子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒドロキシ
基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）カルバモ
イル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（7）モノ
−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、（8）ジ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、（9）オキソを有していてもよい
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし
１０員複素環基から選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［このＣ2-6アルケニル
基はＣ6-14アリールを有していてもよい］、(iv)Ｃ2-6
アルキニル基、(v)Ｃ3- 6シクロアルキル基、(vi)Ｃ7-16
アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v
iii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(ix)Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基、(x)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキ
ル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(xii)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複
素環基［この複素環基はＣ6-14アリールを有していても
よい］を示し、Ｘが酸化されていてもよい硫黄原子の
時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基を、Ｘが−ＮＨ−または
−Ｎ（メチル）−の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボ
ニルを有していてもよい］、(iii)ホルミル、(iv)Ｃ1-6
アルキル−カルボニル基、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、(vi)カルバモイル基、(vii)モノ−またはジ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基または(viii)Ｃ1-6アル
キル−スルホニル基を示し、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水
素原子またはＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ6とＲ7は隣接
する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカンを形成しても
よく、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ水素原子またはＣ1-6ア
ルキル基を、Ｙが１または２個のＣ1-6アルキルまた
は水酸基を有していてもよいメチレン基またはカルボ
ニル基を、ｎが０または１を示す第〔２〕項記載の化合
物、〔１３〕Ｒ1が（ｉ）以下の（1）〜（20）から選ば
れる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-14アリ
ール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルボキ
シから選ばれる置換基を有していてもよい］、（4）Ｃ
3-6シクロアルキル基、（5）Ｃ6-14アリール基［このＣ
6-14アリール基は、アミノ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6
アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6
アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を有
していてもよい］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アル
コキシ−Ｃ6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アル
コキシ基、（7）Ｃ6-14アリールオキシ基、（8）Ｃ1-6
アルキルチオ基、（9）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、
（10）Ｃ6-14アリールチオ基、（11）ヒドロキシ基、
（12）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５
ないし１４員複素環基［この複素環基は、オキソ、カル
ボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ1-6
アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよ
い］、(13)カルボキシ基、(14)式−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａ
ｌはハロゲン原子を示す）で表される基、(15)Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基、(16)Ｃ1-6アルキル−スルホニ
ル基、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(18)スル
ファモイル基［このスルファモイル基は、Ｃ1-6アルキ
ル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ
1-6アルキルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(19)式−ＮＲaＲbで表わされる基［ＲaおよびＲb
はそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(vi)カ
ルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル−Ｃ
1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(ix)
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6-14アリー
ル、(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環基［この複素環基は、アミノ、Ｃ
1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル−スルホ
ニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい］、
(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カ
ルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキルスルフィニル−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ1-6アルキルスルホニル−
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvii)アミノ−Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、(xviii)ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、(xix)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(x
x)カルボキシ−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxi)Ｃ
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ−
Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxii)
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環−カルボニル、(xxiii)Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−カル
ボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ1-6アルキルまたは（xx
vi）カルバモイルを示す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc
Ｒdで表わされる基［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原
子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ 1-6ア
ルキル、(iv)カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、(vii)カルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（viii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（ix）窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ
1-6アルキル、（x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アルキ
ル、（xi）スルファモイル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6ア
ルキル、（xii）Ｃ1-6アルコキシを有していてもよいＣ
6-14アリール、（xiii）Ｃ1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいホスホノ基を有するＣ1-6アルキル−Ｃ
6-14アリール、（xiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基［この複素環基
は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、オキソから選ばれ
る置換基を１ないし２個有していてもよい］または（x
v）Ｃ6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルを示
す］； （ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ない
し４個含有する５ないし１４員複素環基：（1）ハロゲ
ン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアルキルは、カル
ボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル
−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを有していてもよ
いＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキソを有していて
もよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員複素環基、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環−カルバモイル、
カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルから選ば
れる置換基を有していてもよい］（3）Ｃ1-6アルコキシ
基、（4）Ｃ6-14アリール基、（5）Ｃ7-16アラルキル基
［このＣ7-16アラルキルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシを有して
いてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環−カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（6）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環基［この４ないし１０員複素
環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、カルバモイル、オキソ、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する４ないし１０員複素環基から選ばれ
る置換基を有していてもよい］、（7）オキソ基、（8）
オキシド基； （iii）Ｃ3-6シクロアルキル基；または（iv）式−Ｌ’
−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、カルボニルまたは−ＮＨ−
を示し、Ｒ1a'は（1）水素原子、（2）Ｃ1-6アルキルお
よびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ6-14アリール基、（3）Ｃ1-6アル
キル基で置換されていてもよい水酸基、（4）炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−アミノ
基、（6）Ｃ6-14アリール−アミノ基または（7）炭素原
子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複
素環−アミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ2およ
びＲ3がそれぞれ（1）水素原子、（2）ハロゲン化され
ていてもよいＣ 1-6アルキル基または（3）Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原
子と共にＣ3-8シクロアルカンを形成してもよく、Ｒ4が
（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6ア
ルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）シアノ基、
（3）Ｃ1-6アルコキシ基、（4）ヒドロキシ基、（5）ア
ミノ基、（6）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（7）ジ
−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（8）トリ−Ｃ1-6アルキル
アンモニウム基、（9）オキソを有していてもよい炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０
員複素環基、（10）Ｃ6-14アリールチオ、（11）ウレイ
ド、（12）カルボキシ、（13）カルバモイル、（14）Ｃ
1- 6アルコキシ−カルボニル、（15）モノ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル、（16）ホルミルアミノ、（17）Ｃ
1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置換基を有
していてもよい］または（iii）Ｃ2-6アルケニル基を；
Ｘが結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−Ｎ
（メチル）−を示し、Ｒ5がＸが結合手の時、(i)水素原
子、(ii)Ｃ1-6アルキル基または(iii)ハロゲン原子を示
し、Ｘが酸素原子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アル
キル基［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、
（2）ヒドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキ
シ、（5）カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル、（7）モノ−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、
（8）ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソ
を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基
を有していてもよい］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［この
Ｃ2-6アルケニル基はＣ6-14アリールを有していてもよ
い］、(iv)Ｃ2-6アルキニル基、(v)Ｃ3- 6シクロアルキ
ル基、(vi)Ｃ7-16アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−
カルボニル基、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、
(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(x)モノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基ま
たは(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有す
る４ないし１０員複素環基［この複素環基はＣ6-14アリ
ールを有していてもよい］を示し、Ｘが硫黄原子の時、
(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル基を、Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ
（メチル）−の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基
［このＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニル
を有していてもよい］、(iii)ホルミル、(iv)Ｃ1-6アル
キル−カルボニル基、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基、(vi)カルバモイル基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル基または(viii)Ｃ1-6アルキル
−スルホニル基を示し、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原
子またはＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ6とＲ7は隣接する
炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカンを形成してもよ
く、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アル
キル基を、Ｙが水酸基を有していてもよいメチレン基ま
たはカルボニル基を、ｎが０または１を示す第〔３〕項
記載の化合物、〔１４〕Ｒ2およびＲ3がそれぞれＣ1-6
アルキル基を示す第〔２〕項記載の化合物、〔１５〕Ｒ
4が水素原子を示す第〔２〕項記載の化合物、〔１６〕
Ｒ6およびＲ7がそれぞれＣ1-6アルキル基を示す第
〔２〕項記載の化合物、〔１７〕Ｒ8およびＲ9が水素原
子を示す第〔２〕項記載の化合物、〔１８〕ｎが０を示
す第〔２〕項記載の化合物、〔１９〕（i）2-(メチルス
ルフィニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]アセトアミド、（ii）N-(メチルスルホニ
ル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]メタンスルホンアミド、（iii）N-[2-(4-ピリジニ
ル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド、（iv）N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、
（v）N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンズアミド、（vi）N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（vii）N-[3'-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3
-イル]アセトアミド、（viii）N-(2-アミノ-1,1-ジメチ
ル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンズアミド、（ix）3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-N-メチルベンズアミド、（x）N-[2-アミ
ノ-2-オキソエチル]-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンズアミド、（xi）N-(2-アミノ-1,1-ジメチル
-2-オキソエチル)-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド、（xii）N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド、（x
iii）N-(ヒドロキシメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)ベンズアミド、またはその塩、〔２０〕第
〔２〕項記載の化合物のプロドラッグ、〔２１〕（１）
式
【化３６】 〔式中、Ｒ10は置換基を有していてもよいビニル基また
はアリル基を示す〕で表される部分構造を有する化合物
またはその塩と式Ｒ1−ＣＮまたは 式 Ｒ1−ＣＯＮＨ
2〔式中、Ｒ1は第〔２〕項記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させるか、または
（２）式
はアリル基を示す〕で表される部分構造を有する化合物
またはその塩と式Ｒ1−ＣＮまたは 式 Ｒ1−ＣＯＮＨ
2〔式中、Ｒ1は第〔２〕項記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させるか、または
（２）式
【化３７】 〔式中、Ｒ11は置換基を有していてもよいメチル基を、
Ｚは置換基を有していてもよい水酸基またはハロゲン原
子を示す〕で表される部分構造を有する化合物またはそ
の塩と式 Ｒ1−ＣＮ 〔式中、Ｒ1は第〔２〕項記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る式
Ｚは置換基を有していてもよい水酸基またはハロゲン原
子を示す〕で表される部分構造を有する化合物またはそ
の塩と式 Ｒ1−ＣＮ 〔式中、Ｒ1は第〔２〕項記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る式
【化３８】 〔式中、Ｒ1は前記と同意義を示す〕で表される部分構
造を有する化合物またはその塩の製造法、〔２２〕式
造を有する化合物またはその塩の製造法、〔２２〕式
【化３９】 〔式中、各記号は第〔２〕項記載と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩と式 Ｒ1−ＣＮまたは 式
Ｒ1−ＣＯＮＨ2〔式中、Ｒ1は第〔２〕項記載と同意
義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させ
るか、または
される化合物またはその塩と式 Ｒ1−ＣＮまたは 式
Ｒ1−ＣＯＮＨ2〔式中、Ｒ1は第〔２〕項記載と同意
義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させ
るか、または
【化４０】 〔式中、Ｚは置換基を有していてもよい水酸基またはハ
ロゲン原子を、他の記号は第〔２〕項記載と同意義を示
す〕で表される化合物またはその塩と式 Ｒ1−ＣＮ 〔式中、Ｒ1は第〔２〕項記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る第〔２〕項記載の化合物の製造法、〔２３〕式
ロゲン原子を、他の記号は第〔２〕項記載と同意義を示
す〕で表される化合物またはその塩と式 Ｒ1−ＣＮ 〔式中、Ｒ1は第〔２〕項記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る第〔２〕項記載の化合物の製造法、〔２３〕式
【化４１】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩を含有して
なるホスホジエステラーゼIV阻害剤、〔２４〕第〔１〕
項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成
物、〔２５〕第〔２〕項記載の化合物またはその塩ある
いはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、〔２
６〕ホスホジエステラーゼIV阻害剤である第〔２４〕項
または第〔２５〕項記載の医薬組成物、〔２７〕炎症性
疾患の予防・治療剤である第〔２３〕項〜第〔２６〕項
記載の医薬組成物、〔２８〕喘息、慢性閉塞性肺疾患
（COPD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿
病の予防・治療剤である第〔２３〕項〜第〔２６〕項記
載の医薬組成物、〔２９〕（１）式
される部分構造を有する化合物またはその塩を含有して
なるホスホジエステラーゼIV阻害剤、〔２４〕第〔１〕
項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成
物、〔２５〕第〔２〕項記載の化合物またはその塩ある
いはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、〔２
６〕ホスホジエステラーゼIV阻害剤である第〔２４〕項
または第〔２５〕項記載の医薬組成物、〔２７〕炎症性
疾患の予防・治療剤である第〔２３〕項〜第〔２６〕項
記載の医薬組成物、〔２８〕喘息、慢性閉塞性肺疾患
（COPD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿
病の予防・治療剤である第〔２３〕項〜第〔２６〕項記
載の医薬組成物、〔２９〕（１）式
【化４２】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩と（２）抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌
剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれる薬物とを
組み合わせてなる医薬、〔３０〕（１）第〔１〕項記載
の化合物またはその塩と（２）抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗
糖尿病用剤から選ばれる薬物とを組み合わせてなる医
薬、〔３１〕（１）第〔２〕項記載の化合物またはその
塩あるいはそのプロドラッグと（２）抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤お
よび抗糖尿病用剤から選ばれる薬物とを組み合わせてな
る医薬、〔３２〕炎症性疾患の予防・治療剤である第
〔２９〕項〜第〔３１〕項記載の医薬、〔３３〕喘息、
慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ、自己免
疫疾患または糖尿病の予防・治療剤である第〔２９〕項
〜第〔３１〕項記載の医薬、〔３４〕エシェリヒア コ
リ ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ３（ＦＥＲＭ ＢＰ−７０
７５）、〔３５〕哺乳動物に対して式
される部分構造を有する化合物またはその塩と（２）抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌
剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれる薬物とを
組み合わせてなる医薬、〔３０〕（１）第〔１〕項記載
の化合物またはその塩と（２）抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗
糖尿病用剤から選ばれる薬物とを組み合わせてなる医
薬、〔３１〕（１）第〔２〕項記載の化合物またはその
塩あるいはそのプロドラッグと（２）抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤お
よび抗糖尿病用剤から選ばれる薬物とを組み合わせてな
る医薬、〔３２〕炎症性疾患の予防・治療剤である第
〔２９〕項〜第〔３１〕項記載の医薬、〔３３〕喘息、
慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ、自己免
疫疾患または糖尿病の予防・治療剤である第〔２９〕項
〜第〔３１〕項記載の医薬、〔３４〕エシェリヒア コ
リ ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ３（ＦＥＲＭ ＢＰ−７０
７５）、〔３５〕哺乳動物に対して式
【化４３】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量を
投与することを特徴とするホスホジエステラーゼIV阻害
方法、〔３６〕哺乳動物に対して式
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量を
投与することを特徴とするホスホジエステラーゼIV阻害
方法、〔３６〕哺乳動物に対して式
【化４４】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量を
投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・治療方
法、〔３７〕哺乳動物に対して式
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量を
投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・治療方
法、〔３７〕哺乳動物に対して式
【化４５】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量を
投与することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾患（CO
PD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の
予防・治療方法、〔３８〕哺乳動物に対して第〔１〕項
記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特
徴とするホスホジエステラーゼIV阻害方法、〔３９〕哺
乳動物に対して第〔１〕項記載の化合物またはその塩の
有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・
治療方法、〔４０〕哺乳動物に対して第〔１〕項記載の
化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とす
る喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマ
チ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法、〔４
１〕哺乳動物に対して第〔２〕項記載の化合物またはそ
の塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与すること
を特徴とするホスホジエステラーゼIV阻害方法、〔４
２〕哺乳動物に対して第〔２〕項記載の化合物またはそ
の塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与すること
を特徴とする炎症性疾患の予防・治療方法、〔４３〕哺
乳動物に対して第〔２〕項記載の化合物またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴
とする喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウ
マチ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法、
〔４４〕哺乳動物に対して（１）式
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量を
投与することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾患（CO
PD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の
予防・治療方法、〔３８〕哺乳動物に対して第〔１〕項
記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特
徴とするホスホジエステラーゼIV阻害方法、〔３９〕哺
乳動物に対して第〔１〕項記載の化合物またはその塩の
有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・
治療方法、〔４０〕哺乳動物に対して第〔１〕項記載の
化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とす
る喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマ
チ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法、〔４
１〕哺乳動物に対して第〔２〕項記載の化合物またはそ
の塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与すること
を特徴とするホスホジエステラーゼIV阻害方法、〔４
２〕哺乳動物に対して第〔２〕項記載の化合物またはそ
の塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与すること
を特徴とする炎症性疾患の予防・治療方法、〔４３〕哺
乳動物に対して第〔２〕項記載の化合物またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴
とする喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウ
マチ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法、
〔４４〕哺乳動物に対して（１）式
【化４６】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量と
（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症
剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれる
薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とす
る炎症性疾患の予防・治療方法、〔４５〕哺乳動物に対
して（１）式
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量と
（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症
剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれる
薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とす
る炎症性疾患の予防・治療方法、〔４５〕哺乳動物に対
して（１）式
【化４７】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量と
（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症
剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれる
薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とす
る喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマ
チ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法、〔４
６〕哺乳動物に対して（１）第〔１〕項記載の化合物ま
たはその塩の有効量と（２）抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗
糖尿病用剤から選ばれる薬物の有効量とを組み合わせて
投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・治療方
法、〔４７〕哺乳動物に対して（１）第〔１〕項記載の
化合物またはその塩の有効量と（２）抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤お
よび抗糖尿病用剤から選ばれる薬物の有効量とを組み合
わせて投与することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾
患（COPD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患または糖
尿病の予防・治療方法、〔４８〕哺乳動物に対して
（１）第〔２〕項記載の化合物またはその塩あるいはそ
のプロドラッグの有効量と（２）抗喘息剤、抗アレルギ
ー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤および
抗糖尿病用剤から選ばれる薬物の有効量とを組み合わせ
て投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・治療方
法、〔４９〕哺乳動物に対して（１）第〔２〕項記載の
化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量
と（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎
症剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれ
る薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴と
する喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマ
チ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法、〔５
０〕ホスホジエステラーゼIV阻害剤を製造するための式
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量と
（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症
剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれる
薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とす
る喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマ
チ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法、〔４
６〕哺乳動物に対して（１）第〔１〕項記載の化合物ま
たはその塩の有効量と（２）抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗
糖尿病用剤から選ばれる薬物の有効量とを組み合わせて
投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・治療方
法、〔４７〕哺乳動物に対して（１）第〔１〕項記載の
化合物またはその塩の有効量と（２）抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤お
よび抗糖尿病用剤から選ばれる薬物の有効量とを組み合
わせて投与することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾
患（COPD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患または糖
尿病の予防・治療方法、〔４８〕哺乳動物に対して
（１）第〔２〕項記載の化合物またはその塩あるいはそ
のプロドラッグの有効量と（２）抗喘息剤、抗アレルギ
ー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤および
抗糖尿病用剤から選ばれる薬物の有効量とを組み合わせ
て投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・治療方
法、〔４９〕哺乳動物に対して（１）第〔２〕項記載の
化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量
と（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎
症剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれ
る薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴と
する喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマ
チ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法、〔５
０〕ホスホジエステラーゼIV阻害剤を製造するための式
【化４８】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔５１〕炎症性疾患の予防・治療剤を製造するための式
される部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔５１〕炎症性疾患の予防・治療剤を製造するための式
【化４９】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔５２〕喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リ
ウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療剤を製
造するための式
される部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔５２〕喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リ
ウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療剤を製
造するための式
【化５０】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔５３〕ホスホジエステラーゼIV阻害剤を製造するため
の第〔１〕項記載の化合物またはその塩の使用、〔５
４〕炎症性疾患の予防・治療剤を製造するための第
〔１〕項記載の化合物またはその塩の使用、〔５５〕喘
息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ、自
己免疫疾患または糖尿病の予防・治療剤を製造するため
の第〔１〕項記載の化合物またはその塩の使用、〔５
６〕ホスホジエステラーゼIV阻害剤を製造するための第
〔２〕項記載の化合物またはその塩あるいはそのプロド
ラッグの使用、〔５７〕炎症性疾患の予防・治療剤を製
造するための第〔２〕項記載の化合物またはその塩ある
いはそのプロドラッグの使用、〔５８〕喘息、慢性閉塞
性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患ま
たは糖尿病の予防・治療剤を製造するための第〔２〕項
記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの
使用、〔５９〕式
される部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔５３〕ホスホジエステラーゼIV阻害剤を製造するため
の第〔１〕項記載の化合物またはその塩の使用、〔５
４〕炎症性疾患の予防・治療剤を製造するための第
〔１〕項記載の化合物またはその塩の使用、〔５５〕喘
息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ、自
己免疫疾患または糖尿病の予防・治療剤を製造するため
の第〔１〕項記載の化合物またはその塩の使用、〔５
６〕ホスホジエステラーゼIV阻害剤を製造するための第
〔２〕項記載の化合物またはその塩あるいはそのプロド
ラッグの使用、〔５７〕炎症性疾患の予防・治療剤を製
造するための第〔２〕項記載の化合物またはその塩ある
いはそのプロドラッグの使用、〔５８〕喘息、慢性閉塞
性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患ま
たは糖尿病の予防・治療剤を製造するための第〔２〕項
記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの
使用、〔５９〕式
【化５１】 〔式中、Ｒ2aおよびＲ3aはそれぞれ置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、Ｒ4aは
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシ
ル基または置換基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5aは
置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘaは結合
手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置
換基を有していてもよい窒素原子を示す。〕または式
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、Ｒ4aは
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシ
ル基または置換基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5aは
置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘaは結合
手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置
換基を有していてもよい窒素原子を示す。〕または式
【化５２】 〔式中、Ｒ2aおよびＲ3aはそれぞれ置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、Ｒ4aは
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシ
ル基または置換基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5aは
置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘaは結合
手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置
換基を有していてもよい窒素原子を、Ｚは置換基を有し
ていてもよい水酸基またはハロゲン原子を示す。〕で表
される化合物またはその塩、〔６０〕Ｒ2aおよびＲ3aが
それぞれ以下の（i）〜（ii）のいずれかを示す： （i）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-3アルキレンジオキ
シ基、（3）ニトロ基、（4）ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル基、（5）Ｃ3-6シクロアルキル基、
（6）Ｃ6-14アリール基、（7）ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルコキシ基、（8）ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキルチオ基、（9）ヒドロキシ基、（10）
アミノ基、（11）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（1
2）モノ−Ｃ6 -14アリールアミノ基、（13）ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、（14）ジ−Ｃ6-14アリールアミノ基、
（15）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16ア
ラルキル−チオカルボニル、Ｃ 6-14アリールオキシ−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフ
ィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14
アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホ
ニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれ
るアシル基、（16）ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−
カルボキサミド、Ｃ6-14アリール−カルボキサミド、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノおよびＣ6-14アリールスルホニルアミノから
選ばれるアシルアミノ基、（17）Ｃ1-6アルキル−カル
ボニルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシお
よびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ基、
（18）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１４員複素環基、（19）ホスホノ基、（20）Ｃ
6-14アリールオキシ基、（21）ジ−Ｃ1-6アルコキシ−
ホスホリル基、（22）Ｃ6-14アリールチオ基、(23)ヒド
ラジノ基、（24）イミノ基、（25）オキソ基、(26）ウ
レイド基、（27）Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（28）
ジ−Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（29）オキシド基お
よび（30）前記（1）〜（29）の基から選ばれる２ない
し３個が結合してできる基などからなる群（以下、置換
基Ｂ群と略記する）から選ばれる置換基を１ないし５個
それぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基またはＣ
3-6シクロアルキル基、（ii）前記置換基Ｂ群から選ば
れる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモ
イル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6
アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チ
オカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基；Ｒ4aが（i）水素原子、（ii）前記置換基Ｂ群から
選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-14ア
リール基またはＣ7-16アラルキル基、（iii）前記置換
基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16ア
ラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフ
ィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14
アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホ
ニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれ
るアシル基、または （iv）式−ＯＲ4a’ （Ｒ4a’は水素原子、 前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個そ
れぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルキル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキ
ル基、または 前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル
−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14
アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7- 16アラル
キルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、
Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリー
ルオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィ
ニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィ
ニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アル
コキシスルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニ
ルから選ばれるアシル基を示す）で表される基を；Ｒ5
が以下の（i）〜（iv）のいずれかを示す： （i）前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５
個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シ
クロアルキル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラル
キル基、（ii）前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１
ないし５個有していてもよい、ホルミル、カルボキシ、
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シク
ロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−
カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルボ
ニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキ
ルオキシ−チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボニ
ル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカ
ルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ
−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ 6-14アリールスル
ファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリー
ルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アル
コキシスルフィニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニ
ル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよびＣ6-14アリール
オキシスルホニルから選ばれるアシル基、（iii）前記
置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ない
し１４員複素環、（iv）ハロゲン原子；Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ
8aおよびＲ9aがそれぞれ（i）水素原子または（ii）前
記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞ
れ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアル
キル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基
を；Ｘaが（i）結合手、（ii）酸素原子、（iii）酸化
されていてもよい硫黄原子、（iv）前記置換基Ｂ群から
選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキ
ニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニ
ル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基を有
していてもよい窒素原子、（v）前記置換基Ｂ群から選
ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモ
イル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6
アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チ
オカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基を有する窒素原子、または（vi）前記置換基Ｂ群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環
基を有する窒素原子を；Ｚが（i）式−ＯＺa（Ｚaは
水素原子、 前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個そ
れぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケ
ニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
7-16アラルキル基、または 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル
−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14
アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7- 16アラル
キルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、
Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリー
ルオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィ
ニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィ
ニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アル
コキシスルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニ
ルから選ばれるアシル基を示す）で表される基または
（ii）ハロゲン原子基を示す第〔５９〕項記載の化合
物、〔６１〕Ｒ2aおよびＲ3aがそれぞれ（1）ハロゲ
ン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ 1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニルおよびＣ7-16アラルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、
１または２個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニルおよびＣ6-14アリール−カルボニルから選ばれる置
換基で置換されていてもよいアミノ基、炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子などから選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環基、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチオ
基、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル基またはＣ1-6ア
ルキル−スルホニル基で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル基または（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を
示し、Ｒ4aが（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基
［このＣ1-6アルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）
Ｃ1-6アルコキシ基、（3）ヒドロキシ基、（4）アミノ
基、（5）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（6）ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、（7）オキソを有していてもよい
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし
１０員複素環基、（8）Ｃ6-14アリールチオ、（9）ウレ
イド、（10）カルボキシ、（11）カルバモイル、（12）
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（13）モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、（14）ホルミルアミノおよび（1
5）Ｃ1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置換基
を有していてもよい］または（iii）ホルミル基を；Ｘa
が結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、
−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−を示し、Ｒ5aがＸaが
結合手の時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)ハロゲン原
子を示し、Ｘaが酸素原子の時、（i）Ｃ1-6アルキル基
［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒ
ドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）
カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、
（7）モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（8）ジ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基を有してい
てもよい］、(ii)Ｃ3-6シクロアルキル基、(iii)Ｃ7-16
アラルキル基、(iv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v)
Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(vi)Ｃ1- 6アルコキシ
−カルボニル基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル基、(viii)ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(ix)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複
素環基［この複素環基はＣ6- 14アリールを有していても
よい］を示し、Ｘaが酸化されていてもよい硫黄原子の
時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基を、Ｘaが−ＮＨ−または
−Ｎ（メチル）−の時、(i)Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニルを有して
いてもよい］、(ii)ホルミル、(iii)Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(v)
カルバモイル基、(vi)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル基または(vii)Ｃ1-6アルキル−スルホニ
ル基を示し、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aがそれぞれ水
素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｚが（i）Ｃ1-6アル
キル−カルボニルで置換されていてもよい水酸基または
（ii）ハロゲン原子を示す第〔５９〕項記載の化合物、
および〔６２〕第〔２〕項記載の化合物またはその塩を
製造するための第〔５９〕項記載の化合物またはその塩
の使用を提供する。
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、Ｒ4aは
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシ
ル基または置換基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5aは
置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘaは結合
手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置
換基を有していてもよい窒素原子を、Ｚは置換基を有し
ていてもよい水酸基またはハロゲン原子を示す。〕で表
される化合物またはその塩、〔６０〕Ｒ2aおよびＲ3aが
それぞれ以下の（i）〜（ii）のいずれかを示す： （i）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-3アルキレンジオキ
シ基、（3）ニトロ基、（4）ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル基、（5）Ｃ3-6シクロアルキル基、
（6）Ｃ6-14アリール基、（7）ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルコキシ基、（8）ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキルチオ基、（9）ヒドロキシ基、（10）
アミノ基、（11）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（1
2）モノ−Ｃ6 -14アリールアミノ基、（13）ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、（14）ジ−Ｃ6-14アリールアミノ基、
（15）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16ア
ラルキル−チオカルボニル、Ｃ 6-14アリールオキシ−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフ
ィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14
アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホ
ニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれ
るアシル基、（16）ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−
カルボキサミド、Ｃ6-14アリール−カルボキサミド、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノおよびＣ6-14アリールスルホニルアミノから
選ばれるアシルアミノ基、（17）Ｃ1-6アルキル−カル
ボニルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシお
よびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ基、
（18）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１４員複素環基、（19）ホスホノ基、（20）Ｃ
6-14アリールオキシ基、（21）ジ−Ｃ1-6アルコキシ−
ホスホリル基、（22）Ｃ6-14アリールチオ基、(23)ヒド
ラジノ基、（24）イミノ基、（25）オキソ基、(26）ウ
レイド基、（27）Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（28）
ジ−Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（29）オキシド基お
よび（30）前記（1）〜（29）の基から選ばれる２ない
し３個が結合してできる基などからなる群（以下、置換
基Ｂ群と略記する）から選ばれる置換基を１ないし５個
それぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基またはＣ
3-6シクロアルキル基、（ii）前記置換基Ｂ群から選ば
れる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモ
イル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6
アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チ
オカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基；Ｒ4aが（i）水素原子、（ii）前記置換基Ｂ群から
選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-14ア
リール基またはＣ7-16アラルキル基、（iii）前記置換
基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16ア
ラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフ
ィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14
アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホ
ニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれ
るアシル基、または （iv）式−ＯＲ4a’ （Ｒ4a’は水素原子、 前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個そ
れぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルキル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキ
ル基、または 前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル
−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14
アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7- 16アラル
キルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、
Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリー
ルオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィ
ニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィ
ニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アル
コキシスルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニ
ルから選ばれるアシル基を示す）で表される基を；Ｒ5
が以下の（i）〜（iv）のいずれかを示す： （i）前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５
個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シ
クロアルキル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラル
キル基、（ii）前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１
ないし５個有していてもよい、ホルミル、カルボキシ、
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シク
ロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−
カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルボ
ニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキ
ルオキシ−チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボニ
ル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカ
ルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ
−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ 6-14アリールスル
ファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリー
ルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アル
コキシスルフィニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニ
ル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよびＣ6-14アリール
オキシスルホニルから選ばれるアシル基、（iii）前記
置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ない
し１４員複素環、（iv）ハロゲン原子；Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ
8aおよびＲ9aがそれぞれ（i）水素原子または（ii）前
記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞ
れ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアル
キル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基
を；Ｘaが（i）結合手、（ii）酸素原子、（iii）酸化
されていてもよい硫黄原子、（iv）前記置換基Ｂ群から
選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキ
ニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニ
ル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基を有
していてもよい窒素原子、（v）前記置換基Ｂ群から選
ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモ
イル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6
アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チ
オカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基を有する窒素原子、または（vi）前記置換基Ｂ群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環
基を有する窒素原子を；Ｚが（i）式−ＯＺa（Ｚaは
水素原子、 前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個そ
れぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケ
ニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
7-16アラルキル基、または 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル
−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14
アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7- 16アラル
キルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、
Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリー
ルオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィ
ニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィ
ニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アル
コキシスルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニ
ルから選ばれるアシル基を示す）で表される基または
（ii）ハロゲン原子基を示す第〔５９〕項記載の化合
物、〔６１〕Ｒ2aおよびＲ3aがそれぞれ（1）ハロゲ
ン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ 1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニルおよびＣ7-16アラルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、
１または２個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニルおよびＣ6-14アリール−カルボニルから選ばれる置
換基で置換されていてもよいアミノ基、炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子などから選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環基、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチオ
基、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル基またはＣ1-6ア
ルキル−スルホニル基で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル基または（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を
示し、Ｒ4aが（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基
［このＣ1-6アルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）
Ｃ1-6アルコキシ基、（3）ヒドロキシ基、（4）アミノ
基、（5）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（6）ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、（7）オキソを有していてもよい
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし
１０員複素環基、（8）Ｃ6-14アリールチオ、（9）ウレ
イド、（10）カルボキシ、（11）カルバモイル、（12）
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（13）モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、（14）ホルミルアミノおよび（1
5）Ｃ1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置換基
を有していてもよい］または（iii）ホルミル基を；Ｘa
が結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、
−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−を示し、Ｒ5aがＸaが
結合手の時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)ハロゲン原
子を示し、Ｘaが酸素原子の時、（i）Ｃ1-6アルキル基
［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒ
ドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）
カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、
（7）モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（8）ジ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基を有してい
てもよい］、(ii)Ｃ3-6シクロアルキル基、(iii)Ｃ7-16
アラルキル基、(iv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v)
Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(vi)Ｃ1- 6アルコキシ
−カルボニル基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル基、(viii)ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(ix)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複
素環基［この複素環基はＣ6- 14アリールを有していても
よい］を示し、Ｘaが酸化されていてもよい硫黄原子の
時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基を、Ｘaが−ＮＨ−または
−Ｎ（メチル）−の時、(i)Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニルを有して
いてもよい］、(ii)ホルミル、(iii)Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(v)
カルバモイル基、(vi)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル基または(vii)Ｃ1-6アルキル−スルホニ
ル基を示し、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aがそれぞれ水
素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｚが（i）Ｃ1-6アル
キル−カルボニルで置換されていてもよい水酸基または
（ii）ハロゲン原子を示す第〔５９〕項記載の化合物、
および〔６２〕第〔２〕項記載の化合物またはその塩を
製造するための第〔５９〕項記載の化合物またはその塩
の使用を提供する。
【０００６】さらに、本発明は、〔６３〕式
【化５３】 〔式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有し
ていてもよい。〕で表わされる化合物またはその塩、
〔６４〕Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基が、（1）置換
基を有していてもよい炭化水素基、（2）置換基を有し
ていてもよい複素環基、（3）置換基を有していてもよ
いアミノ基、（4）アシル基、（5）置換基を有していて
もよい水酸基基、（6）置換基を有していてもよいスル
フェニル基、（7）ハロゲン原子、（8）低級アルキレン
ジオキシ基、（9）ニトロ基、（10）シアノ基、（11）
置換基を有していてもよいイミノ基、（12）オキソ基、
（13）置換基を有していてもよいウレイド基、（14）ア
ジド基、（15）置換基を有していてもよいアミジノ基、
（16）置換基を有していてもよいグアニジノ基、（17）
置換基を有していてもよいヒドラジノ基および（18）オ
キシド基から成る群から選ばれる１ないし５個の置換基
である第〔６３〕項記載の化合物、〔６５〕置換基が置
換基Ａ群から選ばれる基である第〔６４〕項記載の化合
物、〔６６〕化合物（Ａ−１）が、式
ていてもよい。〕で表わされる化合物またはその塩、
〔６４〕Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基が、（1）置換
基を有していてもよい炭化水素基、（2）置換基を有し
ていてもよい複素環基、（3）置換基を有していてもよ
いアミノ基、（4）アシル基、（5）置換基を有していて
もよい水酸基基、（6）置換基を有していてもよいスル
フェニル基、（7）ハロゲン原子、（8）低級アルキレン
ジオキシ基、（9）ニトロ基、（10）シアノ基、（11）
置換基を有していてもよいイミノ基、（12）オキソ基、
（13）置換基を有していてもよいウレイド基、（14）ア
ジド基、（15）置換基を有していてもよいアミジノ基、
（16）置換基を有していてもよいグアニジノ基、（17）
置換基を有していてもよいヒドラジノ基および（18）オ
キシド基から成る群から選ばれる１ないし５個の置換基
である第〔６３〕項記載の化合物、〔６５〕置換基が置
換基Ａ群から選ばれる基である第〔６４〕項記載の化合
物、〔６６〕化合物（Ａ−１）が、式
【化５４】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を、Ａ環、Ｂ環
およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。〕で
表される化合物である第〔２３〕項記載の医薬組成物、
〔６７〕化合物（Ａ−１）が、式
およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。〕で
表される化合物である第〔２３〕項記載の医薬組成物、
〔６７〕化合物（Ａ−１）が、式
【化５５】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を、他の記号は
請求項２記載と同意義を示す。〕で表される化合物であ
る第〔２３〕項記載の医薬組成物を提供する。さらに、
化合物（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ａ−１）、（Ｉ−
１）、（Ｉ’−１）またはその塩が構造中に不斉炭素を
含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発
明の範囲に含まれ、化合物（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、
（Ａ−１）、（Ｉ−１）、（Ｉ’−１）またはその塩は
水和物、無水物のどちらであってもよい。
請求項２記載と同意義を示す。〕で表される化合物であ
る第〔２３〕項記載の医薬組成物を提供する。さらに、
化合物（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ａ−１）、（Ｉ−
１）、（Ｉ’−１）またはその塩が構造中に不斉炭素を
含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発
明の範囲に含まれ、化合物（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、
（Ａ−１）、（Ｉ−１）、（Ｉ’−１）またはその塩は
水和物、無水物のどちらであってもよい。
【０００７】本発明の化合物は、式
【化５６】 で表される部分構造を有し、具体的には、式式
【化５７】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される。
【０００８】上記式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環は、置換
可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよ
い。Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基としては、それぞれ
（1）置換基を有していてもよい炭化水素基、（2）置換
基を有していてもよい複素環基、（3）置換基を有して
いてもよいアミノ基、（4）アシル基、（5）置換基を有
していてもよい水酸基、（6）置換基を有していてもよ
いスルフェニル基、（7）ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、（8）低級アルキレンジオ
キシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
などのＣ1-3アルキレンジオキシ基など）、（9）ニトロ
基、（10）シアノ基、（11）置換基を有していてもよい
イミノ基、（12）オキソ基、（13）置換基を有していて
もよいウレイド基、（14）アジド基、（15）置換基を有
していてもよいアミジノ基、（16）置換基を有していて
もよいグアニジノ基、（17）置換基を有していてもよい
ヒドラジノ基、（18）オキシド基などが用いられる。
可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよ
い。Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基としては、それぞれ
（1）置換基を有していてもよい炭化水素基、（2）置換
基を有していてもよい複素環基、（3）置換基を有して
いてもよいアミノ基、（4）アシル基、（5）置換基を有
していてもよい水酸基、（6）置換基を有していてもよ
いスルフェニル基、（7）ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、（8）低級アルキレンジオ
キシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
などのＣ1-3アルキレンジオキシ基など）、（9）ニトロ
基、（10）シアノ基、（11）置換基を有していてもよい
イミノ基、（12）オキソ基、（13）置換基を有していて
もよいウレイド基、（14）アジド基、（15）置換基を有
していてもよいアミジノ基、（16）置換基を有していて
もよいグアニジノ基、（17）置換基を有していてもよい
ヒドラジノ基、（18）オキシド基などが用いられる。
【０００９】Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用い
られる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の炭化
水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラル
キル基などの鎖状または環状炭化水素基が用いられ、な
かでも炭素数１ないし１６個の鎖状（直鎖状あるいは分
枝状）または環状炭化水素基（例、芳香族炭化水素基、
脂肪族環状炭化水素基）などが好ましい。具体的には、
以下のものが用いられる。 （１）鎖状炭化水素基： ａ）アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基など）］、 ｂ）アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、４−ペンテニル、５
−ヘキセニルなどのＣ2-6アルケニル基など）］、 ｃ）アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例
えば、プロパルギル、エチニル、２−ブチニル、２−ヘ
キシニルなどのＣ2-6アルキニル基など）］ （２）脂肪族環状炭化水素基： ａ）シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキ
ル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル
基）であり、ベンゼン環と縮合していてもよい］、 ｂ）シクロアルケニル基［好ましくは、低級シクロアル
ケニル基（例えば、１−シクロプロペニル、１−シクロ
ブテニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニ
ルなどのＣ3-6シクロアルケニル基）であり、ベンゼン
環と縮合していてもよい］ （３）芳香族炭化水素基：アリール基（例えば、フェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２
−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、
２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナ
ントリルまたは９−フェナントリルなどのＣ6-14アリー
ル基など、好ましくはフェニル基） （４）アラルキル基：低級アラルキル基（例えば、ベン
ジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメ
チル、２−ナフチルメチル、２−フェネチル、２，２−
ジフェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニ
ルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチルなどのＣ7-16アラルキル基な
ど、好ましくはベンジル基）。
られる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の炭化
水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラル
キル基などの鎖状または環状炭化水素基が用いられ、な
かでも炭素数１ないし１６個の鎖状（直鎖状あるいは分
枝状）または環状炭化水素基（例、芳香族炭化水素基、
脂肪族環状炭化水素基）などが好ましい。具体的には、
以下のものが用いられる。 （１）鎖状炭化水素基： ａ）アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基など）］、 ｂ）アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、４−ペンテニル、５
−ヘキセニルなどのＣ2-6アルケニル基など）］、 ｃ）アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例
えば、プロパルギル、エチニル、２−ブチニル、２−ヘ
キシニルなどのＣ2-6アルキニル基など）］ （２）脂肪族環状炭化水素基： ａ）シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキ
ル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル
基）であり、ベンゼン環と縮合していてもよい］、 ｂ）シクロアルケニル基［好ましくは、低級シクロアル
ケニル基（例えば、１−シクロプロペニル、１−シクロ
ブテニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニ
ルなどのＣ3-6シクロアルケニル基）であり、ベンゼン
環と縮合していてもよい］ （３）芳香族炭化水素基：アリール基（例えば、フェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２
−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、
２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナ
ントリルまたは９−フェナントリルなどのＣ6-14アリー
ル基など、好ましくはフェニル基） （４）アラルキル基：低級アラルキル基（例えば、ベン
ジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメ
チル、２−ナフチルメチル、２−フェネチル、２，２−
ジフェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニ
ルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチルなどのＣ7-16アラルキル基な
ど、好ましくはベンジル基）。
【００１０】これら炭化水素基の置換基としては、例え
ば、（1）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、（2）低級アルキレンジオキシ基（例え
ば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-3
アルキレンジオキシ基など）、（3）ニトロ基、（4）シ
アノ基、（5）ハロゲン化されていてもよい低級アルキ
ル基、（6）ハロゲン化されていてもよい低級アルケニ
ル基、（7）ハロゲン化されていてもよい低級アルキニ
ル基、（8）低級シクロアルキル基（例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなどのＣ3-6シクロアルキル基など）、（9）Ｃ6-14ア
リール基（例、フェニル、２−ナフチルなど）、（10）
ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、（11）
ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基、（1
2）ヒドロキシ基、（13）アミノ基、（14）モノ−低級
アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノな
どのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（15）モノ
−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ、２−
ナフチルアミノなど）、（16）ジ−低級アルキルアミノ
基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなどのジ
−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（17）ジ−Ｃ6-14ア
リールアミノ基（例、ジフェニルアミノ、ジ（２−ナフ
チル）アミノなど）、（18）アシル基、（19）アシルア
ミノ基、（20）アシルオキシ基、（21）４ないし１４員
複素環基（好ましくは４ないし１０員、より好ましくは
４ないし７員複素環、特に好ましくは５または６員複素
環基）（例、４−ピリジル、２−チエニル、２−フリ
ル、２−チアゾリル、３−インドリル、モルホリノ、ピ
ペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
ル、２−イソインドリニルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１４員、好ましくは４な
いし７員、より好ましくは５または６員複素環基な
ど）、（22）ホスホノ基、（23）Ｃ6-14アリールオキシ
基（例、フェノキシ）、（24）ジＣ1-6アルコキシ−ホ
スホリル基（例、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホ
スホリル）、（25）Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニ
ルチオ）、(26)ヒドラジノ基、（27）イミノ基、（28）
オキソ基、(29）ウレイド基、（30）Ｃ1 -6アルキル−ウ
レイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイドな
ど）、（31）ジ−Ｃ1-6アルキル−ウレイド基（例、ジ
メチルウレイド、ジエチルウレイドなど）、（32）オキ
シド基、（33）前記（1）〜（32）の基から選ばれる２
ないし３個が結合してできる基などからなる群（置換基
Ａ群）から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし
３個が用いられる。
ば、（1）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、（2）低級アルキレンジオキシ基（例え
ば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-3
アルキレンジオキシ基など）、（3）ニトロ基、（4）シ
アノ基、（5）ハロゲン化されていてもよい低級アルキ
ル基、（6）ハロゲン化されていてもよい低級アルケニ
ル基、（7）ハロゲン化されていてもよい低級アルキニ
ル基、（8）低級シクロアルキル基（例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなどのＣ3-6シクロアルキル基など）、（9）Ｃ6-14ア
リール基（例、フェニル、２−ナフチルなど）、（10）
ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、（11）
ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基、（1
2）ヒドロキシ基、（13）アミノ基、（14）モノ−低級
アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノな
どのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（15）モノ
−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ、２−
ナフチルアミノなど）、（16）ジ−低級アルキルアミノ
基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなどのジ
−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（17）ジ−Ｃ6-14ア
リールアミノ基（例、ジフェニルアミノ、ジ（２−ナフ
チル）アミノなど）、（18）アシル基、（19）アシルア
ミノ基、（20）アシルオキシ基、（21）４ないし１４員
複素環基（好ましくは４ないし１０員、より好ましくは
４ないし７員複素環、特に好ましくは５または６員複素
環基）（例、４−ピリジル、２−チエニル、２−フリ
ル、２−チアゾリル、３−インドリル、モルホリノ、ピ
ペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
ル、２−イソインドリニルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１４員、好ましくは４な
いし７員、より好ましくは５または６員複素環基な
ど）、（22）ホスホノ基、（23）Ｃ6-14アリールオキシ
基（例、フェノキシ）、（24）ジＣ1-6アルコキシ−ホ
スホリル基（例、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホ
スホリル）、（25）Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニ
ルチオ）、(26)ヒドラジノ基、（27）イミノ基、（28）
オキソ基、(29）ウレイド基、（30）Ｃ1 -6アルキル−ウ
レイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイドな
ど）、（31）ジ−Ｃ1-6アルキル−ウレイド基（例、ジ
メチルウレイド、ジエチルウレイドなど）、（32）オキ
シド基、（33）前記（1）〜（32）の基から選ばれる２
ないし３個が結合してできる基などからなる群（置換基
Ａ群）から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし
３個が用いられる。
【００１１】前記置換基Ａ群中の「ハロゲン化されてい
てもよい低級アルキル基」としては、例えば、１ないし
３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどのＣ1-6アルキル基など）などが用いられ、具体
例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプ
ロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロ
ペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシ
ルなどが挙げられる。前記置換基Ａ群中の「ハロゲン化
されていてもよい低級アルケニル基」としては、例え
ば、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルケニル
基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブ
テニル、２−メチル−２−プロペニル、４−ペンテニ
ル、５−へキセニルなどのＣ2-6アルケニル基）などが
用いられる。前記置換基Ａ群中の「ハロゲン化されてい
てもよい低級アルキニル基」としては、例えば、１ない
し３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）を有していてもよい低級アルキニル基（例え
ば、プロパルギル、エチニル、２−ブチニル、２−ヘキ
シニルなどのＣ2-6アルキニル基など）などが用いられ
る。前記置換基Ａ群中の「ハロゲン化されていてもよい
低級アルコキシ基」としては、例えば、１ないし３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有
していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオ
キシなどのＣ1-6アルコキシ基など）などが用いられ、
具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、トリクロロメトキシ、３，３，３
−トリフルオロプロポキシ、４，４，４−トリフルオロ
ブトキシ、５，５，５−トリフルオロペンチルオキシ、
６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシなどが用いら
れる。前記置換基Ａ群中の「ハロゲン化されていてもよ
い低級アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例えば、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、te
rt−ブチルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基）などが用
いられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−ト
リフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオな
どが挙げられる。
てもよい低級アルキル基」としては、例えば、１ないし
３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどのＣ1-6アルキル基など）などが用いられ、具体
例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプ
ロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロ
ペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシ
ルなどが挙げられる。前記置換基Ａ群中の「ハロゲン化
されていてもよい低級アルケニル基」としては、例え
ば、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルケニル
基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブ
テニル、２−メチル−２−プロペニル、４−ペンテニ
ル、５−へキセニルなどのＣ2-6アルケニル基）などが
用いられる。前記置換基Ａ群中の「ハロゲン化されてい
てもよい低級アルキニル基」としては、例えば、１ない
し３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）を有していてもよい低級アルキニル基（例え
ば、プロパルギル、エチニル、２−ブチニル、２−ヘキ
シニルなどのＣ2-6アルキニル基など）などが用いられ
る。前記置換基Ａ群中の「ハロゲン化されていてもよい
低級アルコキシ基」としては、例えば、１ないし３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有
していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオ
キシなどのＣ1-6アルコキシ基など）などが用いられ、
具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、トリクロロメトキシ、３，３，３
−トリフルオロプロポキシ、４，４，４−トリフルオロ
ブトキシ、５，５，５−トリフルオロペンチルオキシ、
６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシなどが用いら
れる。前記置換基Ａ群中の「ハロゲン化されていてもよ
い低級アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例えば、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、te
rt−ブチルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基）などが用
いられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−ト
リフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオな
どが挙げられる。
【００１２】前記置換基Ａ群中の「アシル基」として
は、例えば、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニ
ルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シ
クロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルな
ど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル（例、ベンゾイル、２−ナフトイルな
ど）、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルア
セチル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ6-14アリ
ールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル、
２−ナフチルオキシカルボニルなど）、Ｃ7-16アラルキ
ルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニ
ル、２−ナフチルメチルオキシカルボニルなど）、５ま
たは６員複素環カルボニル（例、１−ピロリジニルカル
ボニル、４−ピペリジルカルボニル、１−ピペラジニル
カルボニル、２−モルホリニルカルボニル、４−ピリジ
ルカルボニル、３−チエニルカルボニル、２−フリルカ
ルボニル、２−チアゾリルカルボニルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カ
ルボニルなど）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル
（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルな
ど）、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、Ｃ6-14
アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、
２−ナフチルカルバモイルなど）、５または６員複素環
カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルバモイル、４
−ピペリジルカルバモイル、１−ピペラジニルカルバモ
イル、２−モルホリニルカルバモイル、４−ピリジルカ
ルバモイル、３−チエニルカルバモイル、２−フリルカ
ルバモイル、２−チアゾリルカルバモイルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環カルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニ
ル（例、メチルチオカルボニルなど）、Ｃ3-6シクロア
ルキル−チオカルボニル（例、シクロペンチルチオカル
ボニル、シクロヘキシルチオカルボニルなど）、Ｃ1-6
アルコキシ−チオカルボニル（例、メトキシチオカルボ
ニル、エトキシチオカルボニル、プロポキシチオカルボ
ニル、ブトキシチオカルボニルなど）、Ｃ6-14アリール
−チオカルボニル（例、フェニルチオカルボニル、２−
ナフチルチオカルボニルなど）、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル（例、ベンジルチオカルボニル、フェネチ
ルチオカルボニルなど）、Ｃ6-14アリールオキシ−チオ
カルボニル（例、フェノキシチオカルボニル、２−ナフ
チルオキシチオカルボニルなど）、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−チオカルボニル（例、ベンジルオキシチオカルボ
ニル、２−ナフチルメチルオキシチオカルボニルな
ど）、５または６員複素環チオカルボニル（例、１−ピ
ロリジニルチオカルボニル、４−ピペリジルチオカルボ
ニル、１−ピペラジニルチオカルボニル、２−モルホリ
ニルチオカルボニル、４−ピリジルチオカルボニル、３
−チエニルチオカルボニル、２−フリルチオカルボニ
ル、２−チアゾリルチオカルボニルなどの炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオ
カルボニルなど）、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキル−チオカルバモイル（例、メチルチオカルバモイ
ル、エチルチオカルバモイルなど）、ジ−Ｃ1-6アルキ
ル−チオカルバモイル（例えば、ジメチルチオカルバモ
イル、ジエチルチオカルバモイルなど）、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル（例、フェニルチオカルバモイ
ル、２−ナフチルチオカルバモイルなど）、スルファモ
イル、モノ−Ｃ1-6アルキル−スルファモイル（例、メ
チルスルファモイル、エチルスルファモイルなど）、ジ
−Ｃ1-6アルキル−スルファモイル（例、ジメチルスル
ファモイル、ジエチルスルファモイルなど）、Ｃ6-14ア
リール−スルファモイル（例、フェニルスルファモイル
など）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ6-14アリールスルホ
ニル（例、フェニルスルホニル、２−ナフチルスルホニ
ルなど）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ6-14アリー
ルスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、２−ナフ
チルスルフィニルなど）、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6
アルコキシスルフィニル（例、メトキシスルフィニル、
エトキシスルフィニル）、Ｃ6-14アリールオキシスルフ
ィニル（例、フェノキシスルフィニル）、Ｃ1-6アルコ
キシスルホニル（例、メトキシスルホニル、エトキシス
ルホニル）およびＣ6-14アリールオキシスルホニル
（例、フェノキシスルホニル）などが用いられる。なか
でも、ホルミル、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル、Ｃ1 -6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、スルファモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキル−スルファモイルなどのＣ1-7アシ
ル基が好ましい。
は、例えば、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニ
ルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シ
クロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルな
ど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル（例、ベンゾイル、２−ナフトイルな
ど）、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルア
セチル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ6-14アリ
ールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル、
２−ナフチルオキシカルボニルなど）、Ｃ7-16アラルキ
ルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニ
ル、２−ナフチルメチルオキシカルボニルなど）、５ま
たは６員複素環カルボニル（例、１−ピロリジニルカル
ボニル、４−ピペリジルカルボニル、１−ピペラジニル
カルボニル、２−モルホリニルカルボニル、４−ピリジ
ルカルボニル、３−チエニルカルボニル、２−フリルカ
ルボニル、２−チアゾリルカルボニルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カ
ルボニルなど）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル
（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルな
ど）、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、Ｃ6-14
アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、
２−ナフチルカルバモイルなど）、５または６員複素環
カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルバモイル、４
−ピペリジルカルバモイル、１−ピペラジニルカルバモ
イル、２−モルホリニルカルバモイル、４−ピリジルカ
ルバモイル、３−チエニルカルバモイル、２−フリルカ
ルバモイル、２−チアゾリルカルバモイルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環カルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニ
ル（例、メチルチオカルボニルなど）、Ｃ3-6シクロア
ルキル−チオカルボニル（例、シクロペンチルチオカル
ボニル、シクロヘキシルチオカルボニルなど）、Ｃ1-6
アルコキシ−チオカルボニル（例、メトキシチオカルボ
ニル、エトキシチオカルボニル、プロポキシチオカルボ
ニル、ブトキシチオカルボニルなど）、Ｃ6-14アリール
−チオカルボニル（例、フェニルチオカルボニル、２−
ナフチルチオカルボニルなど）、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル（例、ベンジルチオカルボニル、フェネチ
ルチオカルボニルなど）、Ｃ6-14アリールオキシ−チオ
カルボニル（例、フェノキシチオカルボニル、２−ナフ
チルオキシチオカルボニルなど）、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−チオカルボニル（例、ベンジルオキシチオカルボ
ニル、２−ナフチルメチルオキシチオカルボニルな
ど）、５または６員複素環チオカルボニル（例、１−ピ
ロリジニルチオカルボニル、４−ピペリジルチオカルボ
ニル、１−ピペラジニルチオカルボニル、２−モルホリ
ニルチオカルボニル、４−ピリジルチオカルボニル、３
−チエニルチオカルボニル、２−フリルチオカルボニ
ル、２−チアゾリルチオカルボニルなどの炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオ
カルボニルなど）、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキル−チオカルバモイル（例、メチルチオカルバモイ
ル、エチルチオカルバモイルなど）、ジ−Ｃ1-6アルキ
ル−チオカルバモイル（例えば、ジメチルチオカルバモ
イル、ジエチルチオカルバモイルなど）、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル（例、フェニルチオカルバモイ
ル、２−ナフチルチオカルバモイルなど）、スルファモ
イル、モノ−Ｃ1-6アルキル−スルファモイル（例、メ
チルスルファモイル、エチルスルファモイルなど）、ジ
−Ｃ1-6アルキル−スルファモイル（例、ジメチルスル
ファモイル、ジエチルスルファモイルなど）、Ｃ6-14ア
リール−スルファモイル（例、フェニルスルファモイル
など）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ6-14アリールスルホ
ニル（例、フェニルスルホニル、２−ナフチルスルホニ
ルなど）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ6-14アリー
ルスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、２−ナフ
チルスルフィニルなど）、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6
アルコキシスルフィニル（例、メトキシスルフィニル、
エトキシスルフィニル）、Ｃ6-14アリールオキシスルフ
ィニル（例、フェノキシスルフィニル）、Ｃ1-6アルコ
キシスルホニル（例、メトキシスルホニル、エトキシス
ルホニル）およびＣ6-14アリールオキシスルホニル
（例、フェノキシスルホニル）などが用いられる。なか
でも、ホルミル、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル、Ｃ1 -6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、スルファモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキル−スルファモイルなどのＣ1-7アシ
ル基が好ましい。
【００１３】前記置換基Ａ群中の「アシルアミノ基」と
しては、例えば、ホルミルアミノ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキル−カルボキサミド（例、アセト
アミド、プロピオンアミド、２−クロロアセトアミド、
２，２−ジクロロアセトアミド、２，２，２−トリクロ
ロアセトアミドなど）、Ｃ6-14アリール−カルボキサミ
ド（例、ベンズアミド、２−ナフチルカルボキサミドな
ど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキ
シカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、イソプロ
ポキシカルボキサミド、tert−ブトキシカルボキサミド
など）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、ビ
ス（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、ビス（メ
チルスルホニル）アミノ、ビス（エチルスルホニル）ア
ミノなど）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ（例、フ
ェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミ
ノなど）などが用いられる。なかでも、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カル
ボキサミド、Ｃ1-6アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ1- 6
アルキルスルホニルアミノ、ビス（Ｃ1-6アルキルスル
ホニル）アミノなどのＣ 1-7アシルアミノ基が好まし
い。前記置換基Ａ群中の「アシルオキシ基」としては、
例えば、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセ
チルオキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、２−ナ
フトイルオキシなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
オキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカル
ボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、tert
−ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオ
キシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイ
ルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ6-14
アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモ
イルオキシ、２−ナフチルカルバモイルオキシなど）な
どが用いられる。なかでも、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシなどの
Ｃ2-7アシルオキシ基が好ましい。
しては、例えば、ホルミルアミノ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキル−カルボキサミド（例、アセト
アミド、プロピオンアミド、２−クロロアセトアミド、
２，２−ジクロロアセトアミド、２，２，２−トリクロ
ロアセトアミドなど）、Ｃ6-14アリール−カルボキサミ
ド（例、ベンズアミド、２−ナフチルカルボキサミドな
ど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキ
シカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、イソプロ
ポキシカルボキサミド、tert−ブトキシカルボキサミド
など）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、ビ
ス（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、ビス（メ
チルスルホニル）アミノ、ビス（エチルスルホニル）ア
ミノなど）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ（例、フ
ェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミ
ノなど）などが用いられる。なかでも、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カル
ボキサミド、Ｃ1-6アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ1- 6
アルキルスルホニルアミノ、ビス（Ｃ1-6アルキルスル
ホニル）アミノなどのＣ 1-7アシルアミノ基が好まし
い。前記置換基Ａ群中の「アシルオキシ基」としては、
例えば、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセ
チルオキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、２−ナ
フトイルオキシなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
オキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカル
ボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、tert
−ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオ
キシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイ
ルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ6-14
アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモ
イルオキシ、２−ナフチルカルバモイルオキシなど）な
どが用いられる。なかでも、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシなどの
Ｃ2-7アシルオキシ基が好ましい。
【００１４】前記置換基Ａ群において、前記（1）〜（3
2）の基から選ばれる２ないし３個が結合してできる基
としては、例えば、(33a)置換Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基は、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、５または６員複素環（例、ピリジルなどの
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アル
キルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、カルボキシなどから選ばれる置換基を有する］、
（33b）置換Ｃ6-14アリール基［このＣ6-14アリール基
は、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6アルキルスル
ホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルスル
ホニル）アミノ、Ｃ 1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6
アルキルアミノなどから選ばれる置換基を有する］、
（33c）Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アル
コキシ基、（33d）置換基を有する炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を含有する５ないし１４員複素環基［この
複素環基は、オキソ、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ1-6アルキル
などから選ばれる置換基を有する］、(33e)式−ＮＲ12
Ｒ13で表わされる基［Ｒ12およびＲ13はそれぞれ(i)５
または６員複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル、
(ii)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ 1-6アルキル、(i
ii)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−メチレン−スルファモイ
ル−Ｃ1 -6アルキル、(iv)カルバモイル−Ｃ1-6アルキ
ル、(v)スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(vi)Ｃ1-6ア
ルキル−スルホニル、(vii)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、(viii)ジ−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ2-6ア
ルケニル、(ix)５または６員複素環基（例、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
基）[この５または６員複素環基は、アミノ、Ｃ1-6アル
キル−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル−スルホニルア
ミノなどから選ばれる置換基を有していてもよい]、(x)
ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニ
ル、(xi)Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、(xii)Ｃ1-6アルキルスルフィニル−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、(xiii)Ｃ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6
アルキル−カルボニル、(xiv)アミノ−Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、(xv)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6ア
ルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル、(xvi)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xvii)カル
ボキシ−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xviii)Ｃ1-6ア
ルキルでエステル化されていてもよいホスホノ−Ｃ1-6
アルキル−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xix)Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニルを有していてもよい５または６員
複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）−カルボニル、(xx)５または６
員複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環）−Ｃ1- 6アルキル−カルボニ
ル、(xxi)Ｃ6-14アリール−オキシ−カルボニル、（xxi
i）カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(xxiii)カルバモイル
などを示す］、(33f)式−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロ
ゲン原子を示す）で表される基、(33g)置換スルファモ
イル基［このスルファモイル基は、カルバモイル−Ｃ
1-6アルキル、５または６員複素環−Ｃ1-6アルキルなど
から選ばれる置換基を有する］、(33h)式−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ14Ｒ15で表わされる基［Ｒ14およびＲ15はそれぞれ
(i)５または６員複素環（例、ピリジル、イミダゾリル
などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環）−Ｃ1-6アルキル、(ii)カルボキシ−
Ｃ1-6アルキル、(iii)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルキル、(iv)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6
アルキル、(v)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（vi）Ｃ
1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（vii）５
または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）−Ｃ
1- 6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（viii）５
または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）−ア
ミノ−Ｃ1-6アルキル、（ix）スルファモイル−Ｃ6-14
アリール−Ｃ1-6アルキル、（x）Ｃ1-6アルコキシを有
していてもよいＣ6-14アリール、（xi）Ｃ1-6アルキル
でエステル化されていてもよいホスホノ−Ｃ1-6アルキ
ル−Ｃ6-14アリール、（xii）４ないし１０員複素環基
（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環）［この４ないし１０員複素環基は、
ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、オキソなどから選ばれ
る置換基を１ないし２個有していてもよい］、(xiii)Ｃ
6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどを示
す。Ｒ14としては水素原子が好ましい。］などが用いら
れる。
2）の基から選ばれる２ないし３個が結合してできる基
としては、例えば、(33a)置換Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基は、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、５または６員複素環（例、ピリジルなどの
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アル
キルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、カルボキシなどから選ばれる置換基を有する］、
（33b）置換Ｃ6-14アリール基［このＣ6-14アリール基
は、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6アルキルスル
ホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルスル
ホニル）アミノ、Ｃ 1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6
アルキルアミノなどから選ばれる置換基を有する］、
（33c）Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アル
コキシ基、（33d）置換基を有する炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を含有する５ないし１４員複素環基［この
複素環基は、オキソ、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ1-6アルキル
などから選ばれる置換基を有する］、(33e)式−ＮＲ12
Ｒ13で表わされる基［Ｒ12およびＲ13はそれぞれ(i)５
または６員複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル、
(ii)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ 1-6アルキル、(i
ii)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−メチレン−スルファモイ
ル−Ｃ1 -6アルキル、(iv)カルバモイル−Ｃ1-6アルキ
ル、(v)スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(vi)Ｃ1-6ア
ルキル−スルホニル、(vii)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、(viii)ジ−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ2-6ア
ルケニル、(ix)５または６員複素環基（例、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
基）[この５または６員複素環基は、アミノ、Ｃ1-6アル
キル−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル−スルホニルア
ミノなどから選ばれる置換基を有していてもよい]、(x)
ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニ
ル、(xi)Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、(xii)Ｃ1-6アルキルスルフィニル−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、(xiii)Ｃ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6
アルキル−カルボニル、(xiv)アミノ−Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、(xv)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6ア
ルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル、(xvi)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xvii)カル
ボキシ−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xviii)Ｃ1-6ア
ルキルでエステル化されていてもよいホスホノ−Ｃ1-6
アルキル−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xix)Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニルを有していてもよい５または６員
複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）−カルボニル、(xx)５または６
員複素環（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環）−Ｃ1- 6アルキル−カルボニ
ル、(xxi)Ｃ6-14アリール−オキシ−カルボニル、（xxi
i）カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(xxiii)カルバモイル
などを示す］、(33f)式−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロ
ゲン原子を示す）で表される基、(33g)置換スルファモ
イル基［このスルファモイル基は、カルバモイル−Ｃ
1-6アルキル、５または６員複素環−Ｃ1-6アルキルなど
から選ばれる置換基を有する］、(33h)式−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ14Ｒ15で表わされる基［Ｒ14およびＲ15はそれぞれ
(i)５または６員複素環（例、ピリジル、イミダゾリル
などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環）−Ｃ1-6アルキル、(ii)カルボキシ−
Ｃ1-6アルキル、(iii)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルキル、(iv)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6
アルキル、(v)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（vi）Ｃ
1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（vii）５
または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）−Ｃ
1- 6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（viii）５
または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）−ア
ミノ−Ｃ1-6アルキル、（ix）スルファモイル−Ｃ6-14
アリール−Ｃ1-6アルキル、（x）Ｃ1-6アルコキシを有
していてもよいＣ6-14アリール、（xi）Ｃ1-6アルキル
でエステル化されていてもよいホスホノ−Ｃ1-6アルキ
ル−Ｃ6-14アリール、（xii）４ないし１０員複素環基
（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環）［この４ないし１０員複素環基は、
ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、オキソなどから選ばれ
る置換基を１ないし２個有していてもよい］、(xiii)Ｃ
6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどを示
す。Ｒ14としては水素原子が好ましい。］などが用いら
れる。
【００１５】Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用い
られる「置換基を有していてもよい複素環基」として
は、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む（好
ましくは１ないし３個）４ないし１４員複素環基などが
用いられ、具体的には、（a）４ないし１４員芳香族複
素環基、（b）４ないし１４員脂肪族複素環基、（c）４
ないし１４員複素環とベンゼン環との２または３環性縮
合環基などが用いられる。該４ないし１４員芳香族複素
環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４
個含む（好ましくは１ないし３個）４ないし１４員芳香
族複素環基などが用いられ、具体的には、チオフェン、
フラン、インドリジン、ピロール、イミダゾール、トリ
アゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピ
リジン、Ｎ−オキシド化ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、プリン、４Ｈ−キノリジン、ナフチリ
ジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラザンな
どが挙げられる。なかでも、ピリジン、チオフェン、フ
ランなどが好ましく用いられる。該４ないし１４員脂肪
族複素環基としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
（好ましくは１ないし３個）を含む４ないし１４員脂肪
族複素環基などが用いられ、具体的には、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、１，２−ジヒドロピリジン、イミダゾリジンなどが
挙げられる。該４ないし１４員複素環とベンゼン環との
２または３環性縮合環基としては、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個（好ましくは１ないし３個）を含む複素環と
ベンゼン環との２または３環性縮合環基などが用いら
れ、具体的には、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾフラ
ン、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、
ベンゾチアゾール、１，２−ベンズイソチアゾール、ナ
フト〔２，３−ｂ〕チオフェン、チアントレン、キサン
テン、フェノキサチイン、インドール、イソインドー
ル、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、キノリン、フ
タラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カ
ルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アク
リジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジ
ン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフランなどが挙げら
れる。これら複素環基の置換基としては、前記置換基Ａ
群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個
が用いられる。
られる「置換基を有していてもよい複素環基」として
は、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む（好
ましくは１ないし３個）４ないし１４員複素環基などが
用いられ、具体的には、（a）４ないし１４員芳香族複
素環基、（b）４ないし１４員脂肪族複素環基、（c）４
ないし１４員複素環とベンゼン環との２または３環性縮
合環基などが用いられる。該４ないし１４員芳香族複素
環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４
個含む（好ましくは１ないし３個）４ないし１４員芳香
族複素環基などが用いられ、具体的には、チオフェン、
フラン、インドリジン、ピロール、イミダゾール、トリ
アゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピ
リジン、Ｎ−オキシド化ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、プリン、４Ｈ−キノリジン、ナフチリ
ジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラザンな
どが挙げられる。なかでも、ピリジン、チオフェン、フ
ランなどが好ましく用いられる。該４ないし１４員脂肪
族複素環基としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
（好ましくは１ないし３個）を含む４ないし１４員脂肪
族複素環基などが用いられ、具体的には、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、１，２−ジヒドロピリジン、イミダゾリジンなどが
挙げられる。該４ないし１４員複素環とベンゼン環との
２または３環性縮合環基としては、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個（好ましくは１ないし３個）を含む複素環と
ベンゼン環との２または３環性縮合環基などが用いら
れ、具体的には、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾフラ
ン、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、
ベンゾチアゾール、１，２−ベンズイソチアゾール、ナ
フト〔２，３−ｂ〕チオフェン、チアントレン、キサン
テン、フェノキサチイン、インドール、イソインドー
ル、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、キノリン、フ
タラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カ
ルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アク
リジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジ
ン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフランなどが挙げら
れる。これら複素環基の置換基としては、前記置換基Ａ
群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個
が用いられる。
【００１６】Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用い
られる「置換基を有していてもよいアミノ基」として
は、上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、上
記「置換基を有していてもよい複素環基」、置換基Ａ群
中の「アシル基」（この「アシル基」は、さらに置換基
Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３
個の置換基を有していてもよい）などから選ばれる置換
基を１ないし２個有していてもよいアミノ基などが用い
られる。Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用いられ
る「アシル基」としては、前記した置換基Ａ群中の「ア
シル基」と同様のものが用いられる。この「アシル基」
は、さらに置換基Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。Ａ
環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用いられる「置換基
を有していてもよいオキシ基」、「置換基を有していて
もよいスルフェニル基」、「置換基を有していてもよい
イミノ基」、「置換基を有していてもよいウレイド
基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置
換基を有していてもよいグアニジノ基」および「置換基
を有していてもよいヒドラジノ基」の置換基としては、
上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、上記
「置換基を有していてもよい複素環基」、置換基Ａ群中
の「アシル基」（この「アシル基」は、さらに置換基Ａ
群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個
の置換基を有していてもよい）などが用いられる。
られる「置換基を有していてもよいアミノ基」として
は、上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、上
記「置換基を有していてもよい複素環基」、置換基Ａ群
中の「アシル基」（この「アシル基」は、さらに置換基
Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３
個の置換基を有していてもよい）などから選ばれる置換
基を１ないし２個有していてもよいアミノ基などが用い
られる。Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用いられ
る「アシル基」としては、前記した置換基Ａ群中の「ア
シル基」と同様のものが用いられる。この「アシル基」
は、さらに置換基Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。Ａ
環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用いられる「置換基
を有していてもよいオキシ基」、「置換基を有していて
もよいスルフェニル基」、「置換基を有していてもよい
イミノ基」、「置換基を有していてもよいウレイド
基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置
換基を有していてもよいグアニジノ基」および「置換基
を有していてもよいヒドラジノ基」の置換基としては、
上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、上記
「置換基を有していてもよい複素環基」、置換基Ａ群中
の「アシル基」（この「アシル基」は、さらに置換基Ａ
群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個
の置換基を有していてもよい）などが用いられる。
【００１７】Ａ環、Ｂ環およびＣ環がそれぞれ置換基を
有する化合物としては、具体的には、式
有する化合物としては、具体的には、式
【化５８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物などが用いられる。
合物などが用いられる。
【００１８】上記式中、Ｒ1は（１）水素原子、（２）
置換基を有していてもよい炭化水素基、（３）置換基を
有していてもよい複素環基または（４）置換基を有して
いてもよいアミノ基を示す。Ｒ1で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置換基
として例示した「置換基を有していてもよい炭化水素
基」と同様のものが用いられる。Ｒ1で示される「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、Ａ環の置換
基として例示した「置換基を有していてもよい複素環
基」と同様のものが用いられる。Ｒ1で示される「置換
基を有していてもよいアミノ基」としては、Ａ環の置換
基として例示した「置換基を有していてもよいアミノ
基」と同様のものが用いられる。Ｒ1としては、（１）
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（２）置
換基を有していてもよい複素環基、（３）置換基を有し
ていてもよい脂肪族環状炭化水素基、（４）式−Ｌ−Ｒ
1a〔式中、Ｌはメチレン、カルボニルまたは置換基を有
していてもよい窒素原子を、Ｒ1aは水素原子、置換基を
有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい
水酸基または置換基を有していてもよいアミノ基を示
す〕で表わされる基などが好ましい。
置換基を有していてもよい炭化水素基、（３）置換基を
有していてもよい複素環基または（４）置換基を有して
いてもよいアミノ基を示す。Ｒ1で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置換基
として例示した「置換基を有していてもよい炭化水素
基」と同様のものが用いられる。Ｒ1で示される「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、Ａ環の置換
基として例示した「置換基を有していてもよい複素環
基」と同様のものが用いられる。Ｒ1で示される「置換
基を有していてもよいアミノ基」としては、Ａ環の置換
基として例示した「置換基を有していてもよいアミノ
基」と同様のものが用いられる。Ｒ1としては、（１）
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（２）置
換基を有していてもよい複素環基、（３）置換基を有し
ていてもよい脂肪族環状炭化水素基、（４）式−Ｌ−Ｒ
1a〔式中、Ｌはメチレン、カルボニルまたは置換基を有
していてもよい窒素原子を、Ｒ1aは水素原子、置換基を
有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい
水酸基または置換基を有していてもよいアミノ基を示
す〕で表わされる基などが好ましい。
【００１９】また、この「置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複
素環基」としては、式
香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複
素環基」としては、式
【化５９】 〔式中、Ｒ1bは水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｄ環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環また
は置換基を有していてもよい複素環を、Ｅは結合手、メ
チレン、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置
換基を有していてもよい窒素原子または式−ＣＳ−Ｏ
−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−ＣＯ
−、−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＳＯ2
−（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−
Ｏ−ＣＳ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−Ｎ
Ｒ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−ＣＨ2−（Ｃ
Ｈ2）m−ＮＲ1c−〔式中、Ｒ1cは水素原子、置換基を有
していてもよいアルキル基またはアシル基を、ｋは０ま
たは１を、ｍは０ないし３の整数を示す〕で表される
基、式
化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｄ環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環また
は置換基を有していてもよい複素環を、Ｅは結合手、メ
チレン、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置
換基を有していてもよい窒素原子または式−ＣＳ−Ｏ
−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−ＣＯ
−、−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＳＯ2
−（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−
Ｏ−ＣＳ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−Ｎ
Ｒ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−ＣＨ2−（Ｃ
Ｈ2）m−ＮＲ1c−〔式中、Ｒ1cは水素原子、置換基を有
していてもよいアルキル基またはアシル基を、ｋは０ま
たは１を、ｍは０ないし３の整数を示す〕で表される
基、式
【化６０】 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｄ環は前記と同意義
を示す〕で表される基などが好ましく用いられる。
を示す〕で表される基などが好ましく用いられる。
【００２０】Ｒ1の好ましい基である「芳香族炭化水素
基」としては、例えば、炭素数６ないし１４員の単環式
あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基（Ｃ6-14アリール
基）などが用いられる。Ｃ6-14アリール基としては、例
えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ア
ントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェ
ナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリ
ル、４−フェナントリル、９−フェナントリルなどが用
いられ、なかでも、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チルなどが好ましく、特にフェニルなどが好適である。
この「芳香族炭化水素基」の置換基としては、前記した
置換基Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１な
いし３個が用いられる。これら置換基の中でも、（1）
ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキル基
（メチル、イソプロピル、tert−ブチルなど）［このＣ
1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、５または６員複素環（例、ピ
リジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル、カルボキシなどから選ばれる置換基を有
していてもよい］、（4）Ｃ3-6シクロアルキル基（例、
シクロヘキシル）、（5）Ｃ6-14アリール基（例、フェ
ニル）［このＣ6-14アリール基は、アミノ、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モ
ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ホルミル
アミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有していても
よいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、トリフルオロアセチルア
ミノ、ピバロイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニ
ルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミ
ノ）、ウレイド、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルウレ
イド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1 -6アルキル
スルホニル）アミノ（例、メチル（メチルスルホニル）
アミノなど）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル）アミノ（例、メチル（アセチル）アミノな
ど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルア
ミノ（例、２−エトキシカルボニル−２−プロピルアミ
ノなど）、Ｃ7-15アラルキルオキシ−カルボニルアミノ
（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル
アミノ（例、アセチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6
アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
（例、メチルチオアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルキル−
スルフィニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
（例、メチルスルフィニルアセチルアミノ）、Ｃ1-6ア
ルキル−スルホニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ（例、メチルスルホニルアセチルアミノ）、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニルアミノ（例、フェノキシカル
ボニルアミノ）、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル（例、ヒドロキシメチルカルバモイル、ヒドロキ
シエチルカルバモイル）などから選ばれる置換基を有し
ていてもよく、特にアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル、ホルミルアミノ、ハロゲン
原子またはカルボキシを有していてもよいＣ1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ピバロイル
アミノ）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、
メトキシカルボニルアミノ）、ウレイド、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、
（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ
（例、メチル（メチルスルホニル）アミノなど）、（Ｃ
1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ
（例、メチル（アセチル）アミノなど）、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、２−エ
トキシカルボニル−２−プロピルアミノなど）、Ｃ7-15
アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）などから選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、
基」としては、例えば、炭素数６ないし１４員の単環式
あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基（Ｃ6-14アリール
基）などが用いられる。Ｃ6-14アリール基としては、例
えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ア
ントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェ
ナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリ
ル、４−フェナントリル、９−フェナントリルなどが用
いられ、なかでも、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チルなどが好ましく、特にフェニルなどが好適である。
この「芳香族炭化水素基」の置換基としては、前記した
置換基Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１な
いし３個が用いられる。これら置換基の中でも、（1）
ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキル基
（メチル、イソプロピル、tert−ブチルなど）［このＣ
1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、５または６員複素環（例、ピ
リジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル、カルボキシなどから選ばれる置換基を有
していてもよい］、（4）Ｃ3-6シクロアルキル基（例、
シクロヘキシル）、（5）Ｃ6-14アリール基（例、フェ
ニル）［このＣ6-14アリール基は、アミノ、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モ
ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ホルミル
アミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有していても
よいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、トリフルオロアセチルア
ミノ、ピバロイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニ
ルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミ
ノ）、ウレイド、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルウレ
イド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1 -6アルキル
スルホニル）アミノ（例、メチル（メチルスルホニル）
アミノなど）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル）アミノ（例、メチル（アセチル）アミノな
ど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルア
ミノ（例、２−エトキシカルボニル−２−プロピルアミ
ノなど）、Ｃ7-15アラルキルオキシ−カルボニルアミノ
（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、Ｃ1-6アル
キル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル
アミノ（例、アセチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6
アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
（例、メチルチオアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルキル−
スルフィニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
（例、メチルスルフィニルアセチルアミノ）、Ｃ1-6ア
ルキル−スルホニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ（例、メチルスルホニルアセチルアミノ）、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニルアミノ（例、フェノキシカル
ボニルアミノ）、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル（例、ヒドロキシメチルカルバモイル、ヒドロキ
シエチルカルバモイル）などから選ばれる置換基を有し
ていてもよく、特にアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル、ホルミルアミノ、ハロゲン
原子またはカルボキシを有していてもよいＣ1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ピバロイル
アミノ）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、
メトキシカルボニルアミノ）、ウレイド、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、
（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ
（例、メチル（メチルスルホニル）アミノなど）、（Ｃ
1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ
（例、メチル（アセチル）アミノなど）、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、２−エ
トキシカルボニル−２−プロピルアミノなど）、Ｃ7-15
アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）などから選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、
【００２１】（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ
−Ｃ6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アルコキシ
基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポ
キシ、２−（４−メトキシフェニル）エトキシなど）、
（7）Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（8）カルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキルチ
オ基（例、メチルチオ、カルバモイルメチルチオ）、
（9）カルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル基（例、メチルスルフィニル、カルバモイル
メチルスルフィニル）、（10）Ｃ6-14アリールチオ基
（例、フェニルチオ）、（11）ヒドロキシ基、（12）炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４
員複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、イソイン
ドリニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、ベ
ンゾフラニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イミダゾ
リジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、
アゼチニルなど）［この複素環基は、オキソ、カルボキ
シ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ
−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどから選ばれる置換基
を有していてもよい］、(13)カルボキシ基、(14)式−Ｃ
Ｏ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される
基（例、クロロホルミル）、(15)Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル基（例、アセチルなど）、(16)Ｃ1-6アルキル−
スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(17)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニ
ルなど）、(18)スルファモイル基［このスルファモイル
基は、Ｃ1-6アルキル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ 1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、オキソ
基を有していてもよい５ないし７員複素環基（例、ピリ
ジル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員
複素環基）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ−Ｃ6-14アリールなどから選ばれる置換基を１
または２個有していてもよい］、
−Ｃ6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アルコキシ
基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポ
キシ、２−（４−メトキシフェニル）エトキシなど）、
（7）Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（8）カルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキルチ
オ基（例、メチルチオ、カルバモイルメチルチオ）、
（9）カルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル基（例、メチルスルフィニル、カルバモイル
メチルスルフィニル）、（10）Ｃ6-14アリールチオ基
（例、フェニルチオ）、（11）ヒドロキシ基、（12）炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４
員複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、イソイン
ドリニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、ベ
ンゾフラニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イミダゾ
リジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、
アゼチニルなど）［この複素環基は、オキソ、カルボキ
シ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ
−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどから選ばれる置換基
を有していてもよい］、(13)カルボキシ基、(14)式−Ｃ
Ｏ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される
基（例、クロロホルミル）、(15)Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル基（例、アセチルなど）、(16)Ｃ1-6アルキル−
スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(17)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニ
ルなど）、(18)スルファモイル基［このスルファモイル
基は、Ｃ1-6アルキル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ 1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、オキソ
基を有していてもよい５ないし７員複素環基（例、ピリ
ジル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員
複素環基）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ−Ｃ6-14アリールなどから選ばれる置換基を１
または２個有していてもよい］、
【００２２】(19)式−ＮＲaＲbで表わされる基［Ｒaお
よびＲbはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、
(iii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）−Ｃ1- 6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−メ
チレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(vi)カルバ
モイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル−Ｃ1-6
アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(ix)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6-14アリー
ル、(xii)５または６員複素環基（例、ピリジルなどの
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環基）[この５または６員複素環基は、アミノ、
Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル−スル
ホニルアミノなどから選ばれる置換基を有していてもよ
い]、(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル
−カルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキルスルフィニル−Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ1-6アルキルスルホ
ニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvii)アミノ−Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、(xviii)ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xix)Ｃ6-14アリール−カルボニ
ル、(xx)カルボキシ−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(x
xi)Ｃ1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホ
ノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xx
ii)ハロゲン原子、オキソまたはＣ1-6アルコキシ−カル
ボニルを有していてもよい５または６員複素環（例、ピ
ロリジニル、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環）−カルボニル、
(xxiii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14ア
リール−オキシ−カルボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ
1-6アルキル、(xxvi)カルバモイル、(xxvii)ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルキルカルバモイル、（xxvii
i）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノを有していてもよ
いＣ6-14アリールカルバモイル、（xxix）５または６員
複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環）−カルバモイ
ル、（xxx）Ｃ2-6アルケニル−カルボニル、（xxxi）オ
キソ基を有していてもよい５または６員複素環（例、ピ
ロリジニルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、
酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環）−アミノ−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、（xxxii）（オキソ基を有していてもよ
い５または６員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環））（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、（xxxiii）（オキソ基を有していてもよい５ま
たは６員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環））
（Ｃ 1-6アルキルカルボニル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、（xxxiv）Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アル
キルカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、
（xxxv）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルホニル、（xxxvi）スルファモイル、（xxxvii）Ｃ1-6
アルキルスルファモイルなどを示す］、
よびＲbはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、
(iii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）−Ｃ1- 6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−メ
チレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(vi)カルバ
モイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル−Ｃ1-6
アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(ix)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6-14アリー
ル、(xii)５または６員複素環基（例、ピリジルなどの
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環基）[この５または６員複素環基は、アミノ、
Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル−スル
ホニルアミノなどから選ばれる置換基を有していてもよ
い]、(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル
−カルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキルスルフィニル−Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ1-6アルキルスルホ
ニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvii)アミノ−Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、(xviii)ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xix)Ｃ6-14アリール−カルボニ
ル、(xx)カルボキシ−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(x
xi)Ｃ1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホ
ノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xx
ii)ハロゲン原子、オキソまたはＣ1-6アルコキシ−カル
ボニルを有していてもよい５または６員複素環（例、ピ
ロリジニル、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環）−カルボニル、
(xxiii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14ア
リール−オキシ−カルボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ
1-6アルキル、(xxvi)カルバモイル、(xxvii)ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルキルカルバモイル、（xxvii
i）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノを有していてもよ
いＣ6-14アリールカルバモイル、（xxix）５または６員
複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環）−カルバモイ
ル、（xxx）Ｃ2-6アルケニル−カルボニル、（xxxi）オ
キソ基を有していてもよい５または６員複素環（例、ピ
ロリジニルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、
酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環）−アミノ−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、（xxxii）（オキソ基を有していてもよ
い５または６員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環））（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、（xxxiii）（オキソ基を有していてもよい５ま
たは６員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環））
（Ｃ 1-6アルキルカルボニル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、（xxxiv）Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アル
キルカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、
（xxxv）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルホニル、（xxxvi）スルファモイル、（xxxvii）Ｃ1-6
アルキルスルファモイルなどを示す］、
【００２３】(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdで表わされる
基［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6ア
ルキル、(iii)５または６員複素環（例、ピリジル、イ
ミダゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、
酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル、(iv)カ
ルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
−Ｃ1-6アルキル、(vii)カルバモイル−Ｃ1-6アルキ
ル、（viii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキ
ル、（ix）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環）−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキ
ル、（x）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環）−アミノ−Ｃ1-6アルキル、（xi）スルファモ
イル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル、（xii）Ｃ1-6
アルコキシを有していてもよいＣ6-14アリール、（xii
i）Ｃ1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホ
ノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール、（xiv）４ないし
１０員複素環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）
［この４ないし１０員複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ
1-6アルキル、オキソなどから選ばれる置換基を１ない
し２個有していてもよい］、(xv)Ｃ6-14アリール−カル
バモイル−Ｃ1-6アルキル、（xvi）ヒドロキシ−Ｃ1-6
アルキル、（xvii）オキソ基を有していてもよい５また
は６員複素環（例、ピロリニジル、ピリジルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどを示す。Ｒc
としては水素原子が好ましい。］、(21)シアノ基、(22)
モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルチオ基
（例、ジメチルカルバモイルチオ）、(23)モノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキルチオカルバモイルオキシ基（例、ジ
メチルチオカルバモイルオキシ）などが好ましい。
基［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6ア
ルキル、(iii)５または６員複素環（例、ピリジル、イ
ミダゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、
酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル、(iv)カ
ルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
−Ｃ1-6アルキル、(vii)カルバモイル−Ｃ1-6アルキ
ル、（viii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキ
ル、（ix）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環）−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキ
ル、（x）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環）−アミノ−Ｃ1-6アルキル、（xi）スルファモ
イル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル、（xii）Ｃ1-6
アルコキシを有していてもよいＣ6-14アリール、（xii
i）Ｃ1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホ
ノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール、（xiv）４ないし
１０員複素環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）
［この４ないし１０員複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ
1-6アルキル、オキソなどから選ばれる置換基を１ない
し２個有していてもよい］、(xv)Ｃ6-14アリール−カル
バモイル−Ｃ1-6アルキル、（xvi）ヒドロキシ−Ｃ1-6
アルキル、（xvii）オキソ基を有していてもよい５また
は６員複素環（例、ピロリニジル、ピリジルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどを示す。Ｒc
としては水素原子が好ましい。］、(21)シアノ基、(22)
モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルチオ基
（例、ジメチルカルバモイルチオ）、(23)モノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキルチオカルバモイルオキシ基（例、ジ
メチルチオカルバモイルオキシ）などが好ましい。
【００２４】Ｒ1の好ましい基として示される「複素環
基」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、キノリル、１，２−ジヒドロピリジ
ル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベ
ンゾチアゾリル、ピペリジル、ピペラジニルなどが好ま
しく、特にピリジル、１，２−ジヒドロピリジルなどが
好適である。この「複素環基」の置換基としては、
（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）［このアルキルは、カルボキシ、Ｃ
1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、モノ−
Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、
カルバモイル、ヒドロキシを有していてもよいＣ1-6ア
ルキル−カルバモイル、オキソを有していてもよい４な
いし１０員複素環基（例、ピリジル、キノリルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０
員複素環基）、４ないし１０員複素環（例、ピリジル、
キノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環）−カルバモイル、カルバモ
イル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルなどから選ばれる
置換基を有していてもよい］（3）Ｃ1-6アルコキシ基
（例、メトキシ）、（4）Ｃ6-14アリール基（例、フェ
ニル）、（5）Ｃ7-16アラルキル基（例、ベンジル）
［このＣ7-16アラルキルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシを有して
いてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、４ないし１
０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）−カルバ
モイルなどから選ばれる置換基を有していてもよい］、
（6）４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、キノリ
ル、イソキノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環基）［この４ないし
１０員複素環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、カルバモイル、オキソ、４ないし１０員複
素環基（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）などから選
ばれる置換基を有していてもよい］、（7）オキソ基、
（8）オキシド基などから選ばれる１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個の置換基が好ましい。
基」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、キノリル、１，２−ジヒドロピリジ
ル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベ
ンゾチアゾリル、ピペリジル、ピペラジニルなどが好ま
しく、特にピリジル、１，２−ジヒドロピリジルなどが
好適である。この「複素環基」の置換基としては、
（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）［このアルキルは、カルボキシ、Ｃ
1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、モノ−
Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、
カルバモイル、ヒドロキシを有していてもよいＣ1-6ア
ルキル−カルバモイル、オキソを有していてもよい４な
いし１０員複素環基（例、ピリジル、キノリルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０
員複素環基）、４ないし１０員複素環（例、ピリジル、
キノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環）−カルバモイル、カルバモ
イル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルなどから選ばれる
置換基を有していてもよい］（3）Ｃ1-6アルコキシ基
（例、メトキシ）、（4）Ｃ6-14アリール基（例、フェ
ニル）、（5）Ｃ7-16アラルキル基（例、ベンジル）
［このＣ7-16アラルキルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシを有して
いてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、４ないし１
０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）−カルバ
モイルなどから選ばれる置換基を有していてもよい］、
（6）４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、キノリ
ル、イソキノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環基）［この４ないし
１０員複素環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、カルバモイル、オキソ、４ないし１０員複
素環基（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）などから選
ばれる置換基を有していてもよい］、（7）オキソ基、
（8）オキシド基などから選ばれる１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個の置換基が好ましい。
【００２５】Ｒ1がオキシド基を有する複素環基として
は、例えば、Ｎ−オキシド化ピリジルなどが好ましい。
Ｒ1の好ましい基として示される「脂肪族環状炭化水素
基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3- 6シク
ロアルキル基などが用いられ、特にシクロペンチル、シ
クロヘキシルが好ましい。この「脂肪族環状炭化水素
基」は前記したＲ1で示される炭化水素基が有していて
もよい置換基と同様の置換基を有していてもよい。Ｒ1
の好ましい基として例示される「置換基を有していても
よい芳香族炭化水素基」および「置換基を有していても
よい複素環基」としては、式
は、例えば、Ｎ−オキシド化ピリジルなどが好ましい。
Ｒ1の好ましい基として示される「脂肪族環状炭化水素
基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3- 6シク
ロアルキル基などが用いられ、特にシクロペンチル、シ
クロヘキシルが好ましい。この「脂肪族環状炭化水素
基」は前記したＲ1で示される炭化水素基が有していて
もよい置換基と同様の置換基を有していてもよい。Ｒ1
の好ましい基として例示される「置換基を有していても
よい芳香族炭化水素基」および「置換基を有していても
よい複素環基」としては、式
【化６１】 〔各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基が好ま
しく用いられる。
しく用いられる。
【００２６】Ｒ1bで示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。なかでも、（1）Ｃ1-6アルキル基（メチ
ル、イソプロピル、tert−ブチルなど）［このＣ1-6ア
ルキル基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カル
ボニル−アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、５または６員複素環（例、ピリジル、イ
ミダゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、
酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、５または６員複
素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル
カルバモイル、５または６員複素環（例、ピリジルなど
の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環）−アミノ、スルファモイル−Ｃ6-14アリー
ル、カルボキシ−Ｃ6-14アリール、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ6-14アリール、カルバモイル−Ｃ6-14ア
リール、ヒドロキシを有していてもよいＣ1-6アルキル
−カルバモイル−Ｃ6-14アリール、４ないし１０員複素
環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環）−カルバモイル−
Ｃ6-14アリールなどから選ばれる置換基を有していても
よい］、（2）Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロヘキ
シル）、（3）Ｃ6-14アリール基（例、フェニル）［こ
のＣ6-14アリール基は、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキ
シ）、アミノ、カルボキシ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルア
ミノ、トリフルオロアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミ
ノ）、ホルミルアミノ、ウレイド、Ｃ1- 6アルキルスル
ホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（Ｃ
1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ
（例、メチル（メチルスルホニル）アミノなど）、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルアミノ
（例、２−エトキシカルボニル−２−プロピルアミノな
ど）、Ｃ1-6アルキルでエステル化されていてもよいホ
スホノ−Ｃ1-6アルキル、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニ
ルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）など
から選ばれる置換基を有していてもよい］などが好まし
い。
い炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。なかでも、（1）Ｃ1-6アルキル基（メチ
ル、イソプロピル、tert−ブチルなど）［このＣ1-6ア
ルキル基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カル
ボニル−アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、５または６員複素環（例、ピリジル、イ
ミダゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、
酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、５または６員複
素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル
カルバモイル、５または６員複素環（例、ピリジルなど
の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環）−アミノ、スルファモイル−Ｃ6-14アリー
ル、カルボキシ−Ｃ6-14アリール、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ6-14アリール、カルバモイル−Ｃ6-14ア
リール、ヒドロキシを有していてもよいＣ1-6アルキル
−カルバモイル−Ｃ6-14アリール、４ないし１０員複素
環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環）−カルバモイル−
Ｃ6-14アリールなどから選ばれる置換基を有していても
よい］、（2）Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロヘキ
シル）、（3）Ｃ6-14アリール基（例、フェニル）［こ
のＣ6-14アリール基は、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキ
シ）、アミノ、カルボキシ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルア
ミノ、トリフルオロアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミ
ノ）、ホルミルアミノ、ウレイド、Ｃ1- 6アルキルスル
ホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（Ｃ
1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ
（例、メチル（メチルスルホニル）アミノなど）、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルアミノ
（例、２−エトキシカルボニル−２−プロピルアミノな
ど）、Ｃ1-6アルキルでエステル化されていてもよいホ
スホノ−Ｃ1-6アルキル、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニ
ルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）など
から選ばれる置換基を有していてもよい］などが好まし
い。
【００２７】Ｒ1bで示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。なかでも、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキ
ル、カルボキシル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル、カルバモイル、オキソ、４ないし１０員複素環基
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する４ないし１０員複素環基）などから選ばれる
１ないし２個の置換基で置換されていてもよい、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員複
素環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ヘキサ
ヒドロアゼピニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、
テトラゾリル、イミダゾリニル、ピラジニル、ピリダジ
ニルなど）、(4)Ｃ2-6アルケニル基などが好ましい。Ｄ
環で示される芳香族炭化水素環としては、例えば、炭素
数６ないし１４員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭
化水素環（Ｃ6-14アリール環）などが用いられる。Ｃ
6-14アリール環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタ
レン環、アントリル環、フェナントリル環などが用いら
れ、なかでも、ベンゼン環、ナフタレン環などが好まし
く、特に好ましくはベンゼン環が好適である。これら芳
香族炭化水素環は、前記した置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよい。Ｄ環で示される複素環としては、例えば、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３
個）含む５ないし１４員複素環などが用いられ、具体的
には、（a）５ないし１４員芳香族複素環、（b）５ない
し１４員脂肪族複素環、（c）５ないし１４員複素環と
ベンゼン環との２または３環性縮合環などが用いられ
る。該５ないし１４員芳香族複素環としては、例えば、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし
３個）含む５ないし１４員芳香族複素環などが用いら
れ、具体的には、チオフェン、フラン、インドリジン、
ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、
オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、Ｎ−オキシド化
ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、プリ
ン、４Ｈ−キノリジン、ナフチリジン、イソチアゾー
ル、イソオキサゾール、フラザンなどが挙げられる。な
かでも、ピリジン、チオフェン、フランなどが好ましく
用いられる。該５ないし１４員脂肪族複素環としては、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし
３個）を含む５ないし１４員脂肪族複素環などが用いら
れ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、１，２−ジヒドロピ
リジン、イミダゾリジンなどが挙げられる。該５ないし
１４員複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環と
しては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１
ないし３個）を含む複素環とベンゼン環との２または３
環性縮合環などが用いられ、具体的には、ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン、ベンゾフラン、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−
ベンズイソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン、チアントレン、キサンテン、フェノキサチイン、イ
ンドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、イソ
キノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナ
ゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、
フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチ
アジン、フェノキサジン、イソクロマン、ジヒドロベン
ゾフランなどが挙げられる。なかでもＤ環で示される複
素環としては、ピリジン、チオフェン、フラン、イミダ
ゾール、チアゾール、キノリン、Ｎ−オキシド化ピリジ
ン、１，２−ジヒドロピリジン、ジヒドロベンゾフラ
ン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ピペリジ
ン、ピペラジンなどが好ましく、特にピリジン、１，２
−ジヒドロピリジンなどが好適である。これら複素環
は、前記した置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし
５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
い複素環基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。なかでも、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキ
ル、カルボキシル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル、カルバモイル、オキソ、４ないし１０員複素環基
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する４ないし１０員複素環基）などから選ばれる
１ないし２個の置換基で置換されていてもよい、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員複
素環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ヘキサ
ヒドロアゼピニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、
テトラゾリル、イミダゾリニル、ピラジニル、ピリダジ
ニルなど）、(4)Ｃ2-6アルケニル基などが好ましい。Ｄ
環で示される芳香族炭化水素環としては、例えば、炭素
数６ないし１４員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭
化水素環（Ｃ6-14アリール環）などが用いられる。Ｃ
6-14アリール環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタ
レン環、アントリル環、フェナントリル環などが用いら
れ、なかでも、ベンゼン環、ナフタレン環などが好まし
く、特に好ましくはベンゼン環が好適である。これら芳
香族炭化水素環は、前記した置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよい。Ｄ環で示される複素環としては、例えば、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３
個）含む５ないし１４員複素環などが用いられ、具体的
には、（a）５ないし１４員芳香族複素環、（b）５ない
し１４員脂肪族複素環、（c）５ないし１４員複素環と
ベンゼン環との２または３環性縮合環などが用いられ
る。該５ないし１４員芳香族複素環としては、例えば、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし
３個）含む５ないし１４員芳香族複素環などが用いら
れ、具体的には、チオフェン、フラン、インドリジン、
ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、
オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、Ｎ−オキシド化
ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、プリ
ン、４Ｈ−キノリジン、ナフチリジン、イソチアゾー
ル、イソオキサゾール、フラザンなどが挙げられる。な
かでも、ピリジン、チオフェン、フランなどが好ましく
用いられる。該５ないし１４員脂肪族複素環としては、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし
３個）を含む５ないし１４員脂肪族複素環などが用いら
れ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、１，２−ジヒドロピ
リジン、イミダゾリジンなどが挙げられる。該５ないし
１４員複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環と
しては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１
ないし３個）を含む複素環とベンゼン環との２または３
環性縮合環などが用いられ、具体的には、ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン、ベンゾフラン、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−
ベンズイソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン、チアントレン、キサンテン、フェノキサチイン、イ
ンドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、イソ
キノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナ
ゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、
フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチ
アジン、フェノキサジン、イソクロマン、ジヒドロベン
ゾフランなどが挙げられる。なかでもＤ環で示される複
素環としては、ピリジン、チオフェン、フラン、イミダ
ゾール、チアゾール、キノリン、Ｎ−オキシド化ピリジ
ン、１，２−ジヒドロピリジン、ジヒドロベンゾフラ
ン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ピペリジ
ン、ピペラジンなどが好ましく、特にピリジン、１，２
−ジヒドロピリジンなどが好適である。これら複素環
は、前記した置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし
５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２８】Ｅで示される「酸化されていてもよい硫黄
原子」としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2が用いられる。Ｅで
示される置換基を有していてもよい窒素原子としては、
例えば、（i）水素原子、（ii）置換基を有していても
よい炭化水素基、（iii）アシル基などを１ないし２個
有していてもよい窒素原子などが用いられる。該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置
換基として例示した「置換基を有していてもよい炭化水
素基」と同様のものが用いられる。該「アシル基」とし
ては、Ａ環の置換基として例示した「アシル基」と同様
のものが用いられ、このアシル基はさらに置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。Ｅで示される式−ＣＳ−Ｏ−、
−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−ＣＯ−、
−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＳＯ2−
（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−Ｏ
−ＣＳ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−ＮＲ
1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−ＣＨ2−（ＣＨ2）
m−ＮＲ1c−〔式中、Ｒ1cは水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基またはアシル基を、ｋは０または
１を、ｍは０ないし３の整数を示す〕で表わされる基に
おいて、Ｒ1cで示されるアルキル基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどのＣ1-6アルキル基などが用いられる。Ｒ1c
で示されるアルキル基は、前記した置換基Ａ群から選ば
れる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有
していてもよい。Ｒ1cで示されるアシル基としては、Ａ
環の置換基として例示した「アシル基」と同様のものが
用いられ、このアシル基はさらに置換基Ａ群から選ばれ
る置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有し
ていてもよい。ｋは０または１を示し、特に０が好まし
い。ｍは０ないし３の整数を示し、なかでも０または１
が好ましい。
原子」としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2が用いられる。Ｅで
示される置換基を有していてもよい窒素原子としては、
例えば、（i）水素原子、（ii）置換基を有していても
よい炭化水素基、（iii）アシル基などを１ないし２個
有していてもよい窒素原子などが用いられる。該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置
換基として例示した「置換基を有していてもよい炭化水
素基」と同様のものが用いられる。該「アシル基」とし
ては、Ａ環の置換基として例示した「アシル基」と同様
のものが用いられ、このアシル基はさらに置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。Ｅで示される式−ＣＳ−Ｏ−、
−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−ＣＯ−、
−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＳＯ2−
（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−Ｏ
−ＣＳ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−ＮＲ
1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−ＣＨ2−（ＣＨ2）
m−ＮＲ1c−〔式中、Ｒ1cは水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基またはアシル基を、ｋは０または
１を、ｍは０ないし３の整数を示す〕で表わされる基に
おいて、Ｒ1cで示されるアルキル基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどのＣ1-6アルキル基などが用いられる。Ｒ1c
で示されるアルキル基は、前記した置換基Ａ群から選ば
れる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有
していてもよい。Ｒ1cで示されるアシル基としては、Ａ
環の置換基として例示した「アシル基」と同様のものが
用いられ、このアシル基はさらに置換基Ａ群から選ばれ
る置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有し
ていてもよい。ｋは０または１を示し、特に０が好まし
い。ｍは０ないし３の整数を示し、なかでも０または１
が好ましい。
【００２９】上記した中でも、Ｅとしては、(i)結合
手、(ii)メチレン、（iii）Ｏ、(iv)Ｓ、（v）ＳＯ、(v
i)ＳＯ2、(vii)−ＮＨ−、(viii)−Ｎ（Ｃ1-6アルキ
ル）−（例、−Ｎ（メチル）−など）、(ix)−Ｎ（Ｃ
1-6アルキル−カルボニル）−（例、−Ｎ（アセチル）
−など）、(x)−Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）−
（例、−Ｎ（エトキシカルボニル）−など）、(xi)−Ｎ
（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）−（例、−Ｎ（メチル
スルホニル）−など）、(xii)−ＣＯ−Ｏ−、(xiii)−
Ｓ−ＣＯ−、(xiv)−（ＣＨ2）k−ＣＯ−〔式中、ｋは
０または１を示す〕で表される基、(xv)−ＮＲf−ＣＯ
−（ＣＨ2）m1−〔式中、Ｒfは水素原子またはＣ1-6ア
ルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）また
は炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する複素環基
（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基を、ｍ1は０ないし３の整数を示す〕で表される
基、(xvi)−ＮＲg−ＳＯ2−（ＣＨ2）m2−〔式中、Ｒg
は水素原子またはＣ1-6アルキル−スルホニル基（例、
メチルスルホニル）を、ｍ2は０を示す〕で表される
基、(xvii)−ＳＯ2−ＮＲh−（ＣＨ2）m3−〔式中、Ｒh
は水素原子またはＣ1-6アルキル基（例、メチル）を、
ｍ3は０または１を示す〕で表される基(xviii)−Ｏ−Ｃ
Ｓ−ＮＲi−（ＣＨ2）m4−〔式中、Ｒiは水素原子また
はＣ1-6アルキル基（例、メチル）を、ｍ4は０または１
を示す〕で表される基、(xix)−ＮＲj−ＣＯ−ＮＲk−
（ＣＨ2）m5−〔式中、Ｒjは水素原子またはＣ1-6アル
キル基（例、メチル）を、Ｒkは水素原子またはＣ1-6ア
ルキル基（例、メチル）を、ｍ5は０または１を示す〕
で表される基、(xx)−ＮＲL−ＣＯ−ＣＨ2（ＣＨ2）m6
−ＮＲm−〔式中、ＲLは水素原子またはＣ1-6アルキル
基（例、メチル）を、Ｒmは水素原子またはＣ1-6アルキ
ル基（例、メチル）を、ｍ6は０または１を示す〕で表
される基、などが好ましい。
手、(ii)メチレン、（iii）Ｏ、(iv)Ｓ、（v）ＳＯ、(v
i)ＳＯ2、(vii)−ＮＨ−、(viii)−Ｎ（Ｃ1-6アルキ
ル）−（例、−Ｎ（メチル）−など）、(ix)−Ｎ（Ｃ
1-6アルキル−カルボニル）−（例、−Ｎ（アセチル）
−など）、(x)−Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）−
（例、−Ｎ（エトキシカルボニル）−など）、(xi)−Ｎ
（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）−（例、−Ｎ（メチル
スルホニル）−など）、(xii)−ＣＯ−Ｏ−、(xiii)−
Ｓ−ＣＯ−、(xiv)−（ＣＨ2）k−ＣＯ−〔式中、ｋは
０または１を示す〕で表される基、(xv)−ＮＲf−ＣＯ
−（ＣＨ2）m1−〔式中、Ｒfは水素原子またはＣ1-6ア
ルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）また
は炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する複素環基
（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基を、ｍ1は０ないし３の整数を示す〕で表される
基、(xvi)−ＮＲg−ＳＯ2−（ＣＨ2）m2−〔式中、Ｒg
は水素原子またはＣ1-6アルキル−スルホニル基（例、
メチルスルホニル）を、ｍ2は０を示す〕で表される
基、(xvii)−ＳＯ2−ＮＲh−（ＣＨ2）m3−〔式中、Ｒh
は水素原子またはＣ1-6アルキル基（例、メチル）を、
ｍ3は０または１を示す〕で表される基(xviii)−Ｏ−Ｃ
Ｓ−ＮＲi−（ＣＨ2）m4−〔式中、Ｒiは水素原子また
はＣ1-6アルキル基（例、メチル）を、ｍ4は０または１
を示す〕で表される基、(xix)−ＮＲj−ＣＯ−ＮＲk−
（ＣＨ2）m5−〔式中、Ｒjは水素原子またはＣ1-6アル
キル基（例、メチル）を、Ｒkは水素原子またはＣ1-6ア
ルキル基（例、メチル）を、ｍ5は０または１を示す〕
で表される基、(xx)−ＮＲL−ＣＯ−ＣＨ2（ＣＨ2）m6
−ＮＲm−〔式中、ＲLは水素原子またはＣ1-6アルキル
基（例、メチル）を、Ｒmは水素原子またはＣ1-6アルキ
ル基（例、メチル）を、ｍ6は０または１を示す〕で表
される基、などが好ましい。
【００３０】Ｒ1の好ましい基として例示される「置換
基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、式
基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、式
【化６２】 〔各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基も好ま
しく用いられる。Ｈａｌで示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
が用いられ、なかでも塩素原子が好ましい。Ｄ環として
は、前記と同様のものが用いられる。
しく用いられる。Ｈａｌで示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
が用いられ、なかでも塩素原子が好ましい。Ｄ環として
は、前記と同様のものが用いられる。
【００３１】Ｒ1の好ましい基として例示される式−Ｌ
−Ｒ1a〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わさ
れる基において、Ｌで示される「置換基を有していても
よい窒素原子」としては、Ｅで示される「置換基を有し
ていてもよい窒素原子」と同様のものが用いられる。Ｌ
としては、メチレン、カルボニル、−ＮＨ−などが好ま
しい。Ｒ1aで示される芳香族基としては、例えば、 単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具
体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−
アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フ
ェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリ
ル、４−フェナントリルまたは９−フェナントリルなど
のＣ6-14アリール基（好ましくは、フェニル、１−ナフ
チルまたは２−ナフチルなど、特に好ましくはフェニ
ル）などの６ないし１４員の単環式あるいは縮合多環式
芳香族炭化水素基、 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から
選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個以上（例え
ば、１ないし４個、好ましくは１ないし３個）を含む４
ないし１４員芳香族複素環基などが用いられる。この４
ないし１４員芳香族複素環基としては、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１種また
は２種のヘテロ原子を１個以上（例えば、１ないし４
個、好ましくは１ないし３個）を含む単環複素環基（好
ましくは５ないし８員）またはその縮合芳香族複素環
基、より具体的には、チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン、ベンゾフラン、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベン
ズオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンズイ
ソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン、チア
ントレン、フラン、インドリジン、キサンテン、フェノ
キサチイン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、
チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ
ラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソイ
ンドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリ
ジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリ
ジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバ
ゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジ
ン、フェナジン、イソチアゾール、フェノチアジン、イ
ソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、イソクロ
マンなどの芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオ
フェンまたはフランなど、より好ましくはピリジン）ま
たはこれらの環（好ましくは、単環複素環）が１個ある
いは複数個（好ましくは１または２個、さらに好ましく
は１個）と芳香環（例えば、上記した芳香族炭化水素基
など、好ましくはベンゼン環）との縮合環基などが用い
られる。該芳香族基の置換基としては、前記した置換基
Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３
個の置換基が用いられる。Ｒ1aで示される置換基を有し
ていてもよい芳香族基としては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
アルコキシなどの置換基を１ないし５個有していてもよ
いＣ6-14アリール基（例、フェニル）などが好ましい。
−Ｒ1a〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わさ
れる基において、Ｌで示される「置換基を有していても
よい窒素原子」としては、Ｅで示される「置換基を有し
ていてもよい窒素原子」と同様のものが用いられる。Ｌ
としては、メチレン、カルボニル、−ＮＨ−などが好ま
しい。Ｒ1aで示される芳香族基としては、例えば、 単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具
体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−
アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フ
ェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリ
ル、４−フェナントリルまたは９−フェナントリルなど
のＣ6-14アリール基（好ましくは、フェニル、１−ナフ
チルまたは２−ナフチルなど、特に好ましくはフェニ
ル）などの６ないし１４員の単環式あるいは縮合多環式
芳香族炭化水素基、 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から
選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個以上（例え
ば、１ないし４個、好ましくは１ないし３個）を含む４
ないし１４員芳香族複素環基などが用いられる。この４
ないし１４員芳香族複素環基としては、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１種また
は２種のヘテロ原子を１個以上（例えば、１ないし４
個、好ましくは１ないし３個）を含む単環複素環基（好
ましくは５ないし８員）またはその縮合芳香族複素環
基、より具体的には、チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン、ベンゾフラン、１Ｈ−ベンズイミダゾール、ベン
ズオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンズイ
ソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン、チア
ントレン、フラン、インドリジン、キサンテン、フェノ
キサチイン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、
チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ
ラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソイ
ンドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリ
ジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリ
ジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバ
ゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジ
ン、フェナジン、イソチアゾール、フェノチアジン、イ
ソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、イソクロ
マンなどの芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオ
フェンまたはフランなど、より好ましくはピリジン）ま
たはこれらの環（好ましくは、単環複素環）が１個ある
いは複数個（好ましくは１または２個、さらに好ましく
は１個）と芳香環（例えば、上記した芳香族炭化水素基
など、好ましくはベンゼン環）との縮合環基などが用い
られる。該芳香族基の置換基としては、前記した置換基
Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３
個の置換基が用いられる。Ｒ1aで示される置換基を有し
ていてもよい芳香族基としては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
アルコキシなどの置換基を１ないし５個有していてもよ
いＣ6-14アリール基（例、フェニル）などが好ましい。
【００３２】Ｒ1aで示される「置換基を有していてもよ
い水酸基」としては、前記したＡ環の置換基として例示
される「置換基を有していてもよい水酸基」と同様のも
のが用いられ、なかでもＣ1-6アルキル基（例、メチ
ル）を有していてもよい水酸基が好ましい。Ｒ1aで示さ
れる「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、
Ａ環の置換基として例示した「置換基を有していてもよ
いアミノ基」と同様のものが用いられる。Ｒ1aで示され
る「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例
えば、置換基を有していてもよいアルキル基や置換基を
有していてもよいアリール基などを１ないし２個有して
いてもよいアミノ基が好ましく、特に、４ないし１０
員複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄
原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有す
る４ないし１０員複素環基、例、ピリジル）で置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル−アミノ基、Ｃ6-14アリ
ール−アミノ基、４ないし１０員複素環（炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環、例、ピリジル）−アミノ基などが好ましい。
い水酸基」としては、前記したＡ環の置換基として例示
される「置換基を有していてもよい水酸基」と同様のも
のが用いられ、なかでもＣ1-6アルキル基（例、メチ
ル）を有していてもよい水酸基が好ましい。Ｒ1aで示さ
れる「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、
Ａ環の置換基として例示した「置換基を有していてもよ
いアミノ基」と同様のものが用いられる。Ｒ1aで示され
る「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例
えば、置換基を有していてもよいアルキル基や置換基を
有していてもよいアリール基などを１ないし２個有して
いてもよいアミノ基が好ましく、特に、４ないし１０
員複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄
原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有す
る４ないし１０員複素環基、例、ピリジル）で置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル−アミノ基、Ｃ6-14アリ
ール−アミノ基、４ないし１０員複素環（炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環、例、ピリジル）−アミノ基などが好ましい。
【００３３】Ｒ2およびＲ3で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として
例示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられる。この「置換基を有していても
よい炭化水素基」としては、例えば、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい水酸基（例えば、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、Ｃ7-16アラルキルなどで置換されていてもよ
い水酸基など）、 置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、１また
は２個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、
Ｃ6-14アリール−カルボニルなどで置換されていてもよ
いアミノ基）、 置換基を有していてもよい４ないし１０員複素環基
（例えば、オキソ基を有していてもよい、炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基
（例、フタルイミド、イミダゾリニル、ピペリジニル、
ピロリジニル））、 置換基を有していてもよいチオ基（例えば、Ｃ1-6ア
ルキルなどで置換されていてもよいチオ基）、 Ｃ1-6アルキル−スルフィニル基、 Ｃ1-6アルキル−スルホニル基、 などで置換されていてもよい炭化水素基（特に、Ｃ1-6
アルキル基）が用いられる。なかでも、ハロゲン原子
（特に、臭素原子）、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルオキシ（例、アセトキシ）、アミノ、
オキソ基を有していてもよい４ないし１０員複素環基
（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などか
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし
１０員複素環基（例、フタルイミド、イミダゾリニル、
ピペリジニル、ピロリジニル）などで置換されていても
よいＣ1-6アルキル基などが好ましく、さらにはハロゲ
ン原子（特に、臭素原子）などでハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）な
どが好ましく、特にメチル基が好適である。
いてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として
例示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられる。この「置換基を有していても
よい炭化水素基」としては、例えば、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい水酸基（例えば、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、Ｃ7-16アラルキルなどで置換されていてもよ
い水酸基など）、 置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、１また
は２個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、
Ｃ6-14アリール−カルボニルなどで置換されていてもよ
いアミノ基）、 置換基を有していてもよい４ないし１０員複素環基
（例えば、オキソ基を有していてもよい、炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基
（例、フタルイミド、イミダゾリニル、ピペリジニル、
ピロリジニル））、 置換基を有していてもよいチオ基（例えば、Ｃ1-6ア
ルキルなどで置換されていてもよいチオ基）、 Ｃ1-6アルキル−スルフィニル基、 Ｃ1-6アルキル−スルホニル基、 などで置換されていてもよい炭化水素基（特に、Ｃ1-6
アルキル基）が用いられる。なかでも、ハロゲン原子
（特に、臭素原子）、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルオキシ（例、アセトキシ）、アミノ、
オキソ基を有していてもよい４ないし１０員複素環基
（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などか
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし
１０員複素環基（例、フタルイミド、イミダゾリニル、
ピペリジニル、ピロリジニル）などで置換されていても
よいＣ1-6アルキル基などが好ましく、さらにはハロゲ
ン原子（特に、臭素原子）などでハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）な
どが好ましく、特にメチル基が好適である。
【００３４】Ｒ2およびＲ3で示される「アシル基」とし
ては、Ａ環の置換基として例示される「アシル基」と同
様のものが用いられ、なかでもＣ1-6アルコキシ−カル
ボニル基が好ましく、特にメトキシカルボニル基が好適
である。Ｒ2とＲ3が隣接する炭素原子と共に形成する３
ないし８員環としては、例えば、３ないし８員同素環ま
たは複素環が用いられる。Ｒ2とＲ3が隣接する炭素原子
と共に形成する３ないし８員同素環としては、炭素原子
からなる３ないし８員の環状炭化水素が用いられ、具体
的には、Ｃ3-8シクロアルカン（例えば、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン）、Ｃ3-8シクロアルケン（例え
ば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、
シクロヘプテン、シクロオクテン）などが挙げられる。
なかでもＣ3-8シクロアルカンが好ましく、特にシクロ
ペンタン、シクロヘキサンなどの５または６員の同素環
（特に、シクロヘキサン）が好ましい。Ｒ2とＲ3が隣接
する炭素原子と共に形成する３ないし８員複素環として
は、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個以上
（例えば、１個ないし４個、好ましくは１個ないし３
個）含む５ないし８員の脂肪族複素環（好ましくは５ま
たは６員の脂肪族複素環）などが用いられる。より具体
的には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン環な
どの炭素原子および窒素原子以外に、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし
３個含む５ないし８員（好ましくは５または６員）の脂
肪族複素環などが用いられる。これらのＲ2とＲ3が隣接
する炭素原子と共に形成する３ないし８員同素または複
素環は、前記したＲ1で示される複素環が有していても
よい置換基と同様の置換基を１ないし５個、好ましくは
１ないし３個有していてもよい。置換基としては、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-16アラルキル、ア
ミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−Ｃ6-14アリ
ールアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ6-14ア
リールアミノ、４ないし１０員複素環基（例、炭素原子
以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
たヘテロ原子を１個ないし３個含む４ないし１０員（好
ましくは５または６員）の複素環）などから選ばれる１
ないし３個が好ましい。上記した中でも、Ｒ2およびＲ3
としては、それぞれハロゲン原子などで置換されていて
もよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基が好ましく、特にメチル基、メトキシカルボニル基が
好適である。さらに、Ｒ2とＲ3が隣接する炭素原子と共
にＣ3-8シクロアルカン、好ましくはシクロペンタン、
シクロヘキサンなどの５または６員の同素環（特に、シ
クロヘキサン）を形成する場合も好ましい。
ては、Ａ環の置換基として例示される「アシル基」と同
様のものが用いられ、なかでもＣ1-6アルコキシ−カル
ボニル基が好ましく、特にメトキシカルボニル基が好適
である。Ｒ2とＲ3が隣接する炭素原子と共に形成する３
ないし８員環としては、例えば、３ないし８員同素環ま
たは複素環が用いられる。Ｒ2とＲ3が隣接する炭素原子
と共に形成する３ないし８員同素環としては、炭素原子
からなる３ないし８員の環状炭化水素が用いられ、具体
的には、Ｃ3-8シクロアルカン（例えば、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン）、Ｃ3-8シクロアルケン（例え
ば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、
シクロヘプテン、シクロオクテン）などが挙げられる。
なかでもＣ3-8シクロアルカンが好ましく、特にシクロ
ペンタン、シクロヘキサンなどの５または６員の同素環
（特に、シクロヘキサン）が好ましい。Ｒ2とＲ3が隣接
する炭素原子と共に形成する３ないし８員複素環として
は、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個以上
（例えば、１個ないし４個、好ましくは１個ないし３
個）含む５ないし８員の脂肪族複素環（好ましくは５ま
たは６員の脂肪族複素環）などが用いられる。より具体
的には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン環な
どの炭素原子および窒素原子以外に、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし
３個含む５ないし８員（好ましくは５または６員）の脂
肪族複素環などが用いられる。これらのＲ2とＲ3が隣接
する炭素原子と共に形成する３ないし８員同素または複
素環は、前記したＲ1で示される複素環が有していても
よい置換基と同様の置換基を１ないし５個、好ましくは
１ないし３個有していてもよい。置換基としては、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-16アラルキル、ア
ミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−Ｃ6-14アリ
ールアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ6-14ア
リールアミノ、４ないし１０員複素環基（例、炭素原子
以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
たヘテロ原子を１個ないし３個含む４ないし１０員（好
ましくは５または６員）の複素環）などから選ばれる１
ないし３個が好ましい。上記した中でも、Ｒ2およびＲ3
としては、それぞれハロゲン原子などで置換されていて
もよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基が好ましく、特にメチル基、メトキシカルボニル基が
好適である。さらに、Ｒ2とＲ3が隣接する炭素原子と共
にＣ3-8シクロアルカン、好ましくはシクロペンタン、
シクロヘキサンなどの５または６員の同素環（特に、シ
クロヘキサン）を形成する場合も好ましい。
【００３５】Ｒ4で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。Ｒ4で示される炭化水素基としては、Ｃ
1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルなど）、Ｃ2-6アルケニル基（例、２−メチル
−２−プロペニルなど）が好ましく、特にメチル、イソ
プロピルなどのＣ1-3アルキル基が好ましい。該炭化水
素基の置換基としては、（1）ハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（2）シアノ基、（3）
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（4）
ヒドロキシ基、（5）アミノ基、（6）モノ−低級アルキ
ルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなどのモ
ノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（7）ジ−低級アル
キルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
どのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（8）オキソを
有していてもよい炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３
個含む４ないし１０員複素環（例、ピペリジノ、２−イ
ソインドリニルなど）、（9）Ｃ6-14アリールチオ
（例、フェニルチオなど）、（10）ウレイド、（11）カ
ルボキシ、（12）カルバモイル、（13）Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、（14）モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル
など）、（15）ホルミルアミノ、（16）Ｃ1-6アルキル
−カルボキサミド（例、アセトアミド、プロピオンアミ
ドなど）などが好ましい。Ｒ4で示される「アシル基」
としては、Ａ環の置換基として例示した「アシル基」と
同様のものが用いられ、具体的には、(1)ホルミル、(2)
Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、(3)Ｃ6-14アリール−カルボニル基
（例、ベンゾイルなど）、(4)Ｃ7-16アラルキル−カル
ボニル基（例、フェニルアセチルなど）、(5)Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ−
またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、メチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モ
ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基
（例、メチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモ
イルなど）、(9)Ｃ1-6アルキル−スルホニル基（例、メ
チルスルホニルなど）、(10)Ｃ1-6アルキル−スルフィ
ニル基（例、メチルスルフィニルなど）などが用いら
れ、なかでもホルミルが好ましい。
い炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。Ｒ4で示される炭化水素基としては、Ｃ
1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルなど）、Ｃ2-6アルケニル基（例、２−メチル
−２−プロペニルなど）が好ましく、特にメチル、イソ
プロピルなどのＣ1-3アルキル基が好ましい。該炭化水
素基の置換基としては、（1）ハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（2）シアノ基、（3）
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（4）
ヒドロキシ基、（5）アミノ基、（6）モノ−低級アルキ
ルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなどのモ
ノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（7）ジ−低級アル
キルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
どのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（8）オキソを
有していてもよい炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３
個含む４ないし１０員複素環（例、ピペリジノ、２−イ
ソインドリニルなど）、（9）Ｃ6-14アリールチオ
（例、フェニルチオなど）、（10）ウレイド、（11）カ
ルボキシ、（12）カルバモイル、（13）Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、（14）モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル
など）、（15）ホルミルアミノ、（16）Ｃ1-6アルキル
−カルボキサミド（例、アセトアミド、プロピオンアミ
ドなど）などが好ましい。Ｒ4で示される「アシル基」
としては、Ａ環の置換基として例示した「アシル基」と
同様のものが用いられ、具体的には、(1)ホルミル、(2)
Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、(3)Ｃ6-14アリール−カルボニル基
（例、ベンゾイルなど）、(4)Ｃ7-16アラルキル−カル
ボニル基（例、フェニルアセチルなど）、(5)Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ−
またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、メチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モ
ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基
（例、メチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモ
イルなど）、(9)Ｃ1-6アルキル−スルホニル基（例、メ
チルスルホニルなど）、(10)Ｃ1-6アルキル−スルフィ
ニル基（例、メチルスルフィニルなど）などが用いら
れ、なかでもホルミルが好ましい。
【００３６】Ｒ4で示される「置換基を有していてもよ
い水酸基」としては、例えば、式−ＯＲ4’（Ｒ4’は水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）で表される基などが用いられる。Ｒ4’
で示される置換基を有していてもよい炭化水素基として
は、Ａ環の置換基として例示した「置換基を有していて
もよい炭化水素基」と同様のものが用いられ、なかでも
Ｃ1-6アルキルなどが好ましい。Ｒ4’で示されるアシル
基としては、Ａ環の置換基として例示した「アシル基」
と同様のものが用いられ、なかでもＣ1-6アルキル−カ
ルボニルなどが好ましい。Ｒ4としては、特に水素原
子、シアノ基、シアノで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル基、ホルミルなどが好ましく、特に水素原子が好
ましい。
い水酸基」としては、例えば、式−ＯＲ4’（Ｒ4’は水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）で表される基などが用いられる。Ｒ4’
で示される置換基を有していてもよい炭化水素基として
は、Ａ環の置換基として例示した「置換基を有していて
もよい炭化水素基」と同様のものが用いられ、なかでも
Ｃ1-6アルキルなどが好ましい。Ｒ4’で示されるアシル
基としては、Ａ環の置換基として例示した「アシル基」
と同様のものが用いられ、なかでもＣ1-6アルキル−カ
ルボニルなどが好ましい。Ｒ4としては、特に水素原
子、シアノ基、シアノで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル基、ホルミルなどが好ましく、特に水素原子が好
ましい。
【００３７】Ｒ5で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。Ｒ5で示される炭化水素基としては、Ｃ
1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、Ｃ2-6アル
ケニル基（例、アリル、２−メチル−２−プロペニルな
ど）、Ｃ2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど）、
Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）、
Ｃ7-16アラルキル基（例、ベンジル、３−フェニルプロ
ピル、５−フェニルペンチルなど）などが好ましく、特
にＣ1-6アルキル基（特に、メチル）が好適である。該
炭化水素基の置換基としては、（1）ハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（2）ヒドロキ
シ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）カルバ
モイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、（7）モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイルなど）、（8）ジ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジ
エチルカルバモイルなど）、（9）オキソを有していて
もよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基（例、ピリジル、２−イソインドリ
ニルなど）、（11）Ｃ6-14アリール基（例、フェニルな
ど）などが好ましい。Ｒ5で示される「アシル基」とし
ては、Ａ環の置換基として例示した「アシル基」と同様
のものが用いられ、このアシル基はさらに置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。なかでも、(1)ホルミル、(2)Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオ
ニルなど）、(3)Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、
ベンゾイルなど）、(4)Ｃ7-16アラルキル−カルボニル
基（例、フェニルアセチルなど）、(5)Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、メチルカル
バモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基（例、メ
チルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(9)Ｃ1-6アルキル−スルホニル基（例、メチルス
ルホニルなど）、(10)Ｃ1-6アルキル−スルフィニル基
（例、メチルスルフィニルなど）などが好ましい。Ｒ5
で示される「置換基を有していてもよい複素環基」とし
ては、Ａ環の置換基として例示した「置換基を有してい
てもよい複素環基」と同様のものが用いられる。なかで
も、Ｒ5で示される複素環基としては、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員芳香族複素
環基（例、テトラゾリルなど）などが好ましい。該複素
環基の置換基としては、Ｃ6-14アリール基（例、フェニ
ルなど）などが好ましい。Ｒ5で示されるハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が用いられ、なかでも塩素原子などが好ましい。
い炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。Ｒ5で示される炭化水素基としては、Ｃ
1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、Ｃ2-6アル
ケニル基（例、アリル、２−メチル−２−プロペニルな
ど）、Ｃ2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど）、
Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）、
Ｃ7-16アラルキル基（例、ベンジル、３−フェニルプロ
ピル、５−フェニルペンチルなど）などが好ましく、特
にＣ1-6アルキル基（特に、メチル）が好適である。該
炭化水素基の置換基としては、（1）ハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（2）ヒドロキ
シ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）カルバ
モイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、（7）モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイルなど）、（8）ジ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジ
エチルカルバモイルなど）、（9）オキソを有していて
もよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基（例、ピリジル、２−イソインドリ
ニルなど）、（11）Ｃ6-14アリール基（例、フェニルな
ど）などが好ましい。Ｒ5で示される「アシル基」とし
ては、Ａ環の置換基として例示した「アシル基」と同様
のものが用いられ、このアシル基はさらに置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。なかでも、(1)ホルミル、(2)Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオ
ニルなど）、(3)Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、
ベンゾイルなど）、(4)Ｃ7-16アラルキル−カルボニル
基（例、フェニルアセチルなど）、(5)Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、メチルカル
バモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基（例、メ
チルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(9)Ｃ1-6アルキル−スルホニル基（例、メチルス
ルホニルなど）、(10)Ｃ1-6アルキル−スルフィニル基
（例、メチルスルフィニルなど）などが好ましい。Ｒ5
で示される「置換基を有していてもよい複素環基」とし
ては、Ａ環の置換基として例示した「置換基を有してい
てもよい複素環基」と同様のものが用いられる。なかで
も、Ｒ5で示される複素環基としては、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員芳香族複素
環基（例、テトラゾリルなど）などが好ましい。該複素
環基の置換基としては、Ｃ6-14アリール基（例、フェニ
ルなど）などが好ましい。Ｒ5で示されるハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が用いられ、なかでも塩素原子などが好ましい。
【００３８】Ｒ5はＸの種類によって、次のような場合
が好ましい。 〔Ｘ＝酸素原子の時〕 (i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチルなど）［このＣ1-6アルキル
基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒドロキシ基、（3）ア
ミノ基、（4）カルボキシ、（5）カルバモイル、（6）
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（7）モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、（8）ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル、（9）オキソを有していてもよい炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員芳香族複
素環基（例、ピリジル、２−イソインドリニルなど）な
どから選ばれる置換基を有していてもよい］ (iii)Ｃ2-6アルケニル基（例、アリル、２−メチル−２
−プロペニルなど）［このＣ2-6アルケニル基はＣ6-14
アリール（例、フェニル）を有していてもよい］ (iv)Ｃ2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど） (v)Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロペンチルなど） (vi)Ｃ7-16アラルキル基（例、ベンジル、３−フェニル
プロピル、５−フェニルペンチルなど） (vii)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチルな
ど）、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、ベン
ゾイルなど）、(ix)Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基
（例、フェニルアセチルなど）、(x)Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）、(xi)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−
チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、ジ
メチルチオカルバモイルなど）、(xii)ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基（例、メチ
ルスルホニルなど）、(xiii)炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個のヘテ
ロ原子を含有する４ないし１０員芳香族複素環基（例、
テトラゾリルなど）［この複素環基はＣ6-14アリール
（例、フェニル）を有していてもよい。］
が好ましい。 〔Ｘ＝酸素原子の時〕 (i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチルなど）［このＣ1-6アルキル
基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒドロキシ基、（3）ア
ミノ基、（4）カルボキシ、（5）カルバモイル、（6）
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（7）モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、（8）ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイル、（9）オキソを有していてもよい炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員芳香族複
素環基（例、ピリジル、２−イソインドリニルなど）な
どから選ばれる置換基を有していてもよい］ (iii)Ｃ2-6アルケニル基（例、アリル、２−メチル−２
−プロペニルなど）［このＣ2-6アルケニル基はＣ6-14
アリール（例、フェニル）を有していてもよい］ (iv)Ｃ2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど） (v)Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロペンチルなど） (vi)Ｃ7-16アラルキル基（例、ベンジル、３−フェニル
プロピル、５−フェニルペンチルなど） (vii)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチルな
ど）、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、ベン
ゾイルなど）、(ix)Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基
（例、フェニルアセチルなど）、(x)Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）、(xi)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−
チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、ジ
メチルチオカルバモイルなど）、(xii)ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基（例、メチ
ルスルホニルなど）、(xiii)炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個のヘテ
ロ原子を含有する４ないし１０員芳香族複素環基（例、
テトラゾリルなど）［この複素環基はＣ6-14アリール
（例、フェニル）を有していてもよい。］
【００３９】〔Ｘ＝窒素原子の時〕 水素原子、 Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、［こ
のＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニルを有
していてもよい。］ ホルミル、 Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロ
ピオニルなど）、 Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなど）、 カルバモイル基、 モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルな
ど）、 Ｃ1-6アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニ
ルなど） 〔Ｘ＝硫黄原子の時〕 Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、 モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルな
ど） 〔Ｘ＝結合手の時〕 水素原子 Ｃ1-6アルキル基（例、メチル） ハロゲン原子（例、塩素原子）
のＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニルを有
していてもよい。］ ホルミル、 Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロ
ピオニルなど）、 Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなど）、 カルバモイル基、 モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルな
ど）、 Ｃ1-6アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニ
ルなど） 〔Ｘ＝硫黄原子の時〕 Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、 モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルな
ど） 〔Ｘ＝結合手の時〕 水素原子 Ｃ1-6アルキル基（例、メチル） ハロゲン原子（例、塩素原子）
【００４０】Ｒ6およびＲ7で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として
例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同
様のものが用いられ、なかでもＣ1-6アルキル基（例、
メチル、エチルなど）などが好ましく、特にメチル基が
好適である。Ｒ6とＲ7が隣接する炭素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい３ないし８員環」として
は、前記したＲ2とＲ3が隣接する炭素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい３ないし８員環」と同様
のものが用いられ、なかでも置換基を有していてもよい
３ないし８員同素環が好ましく、なかでもＣ3-8シクロ
アルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）が好
ましく、特にシクロペンタン、シクロヘキサンなどの５
または６員の同素環（特に、シクロペンタン）が好まし
い。Ｒ8およびＲ9で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。なかでも（1）ハロゲン原子、（2）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、（3）ハロゲン
化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、（4）ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、（5）ヒドロキ
シ、（6）アミノ、（7）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
（8）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノなどから選ばれる置換基
を１ないし５個有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ
2-6アルケニル基またはＣ2-6アルキニル基が好ましく、
特にＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）が好
ましい。Ｒ8およびＲ9としては、例えば、水素原子、Ｃ
1-6アルキル基（例、メチル、エチル）などが好まし
く、特に水素原子が好ましい。
いてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として
例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同
様のものが用いられ、なかでもＣ1-6アルキル基（例、
メチル、エチルなど）などが好ましく、特にメチル基が
好適である。Ｒ6とＲ7が隣接する炭素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい３ないし８員環」として
は、前記したＲ2とＲ3が隣接する炭素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい３ないし８員環」と同様
のものが用いられ、なかでも置換基を有していてもよい
３ないし８員同素環が好ましく、なかでもＣ3-8シクロ
アルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）が好
ましく、特にシクロペンタン、シクロヘキサンなどの５
または６員の同素環（特に、シクロペンタン）が好まし
い。Ｒ8およびＲ9で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、Ａ環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。なかでも（1）ハロゲン原子、（2）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、（3）ハロゲン
化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、（4）ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、（5）ヒドロキ
シ、（6）アミノ、（7）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
（8）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノなどから選ばれる置換基
を１ないし５個有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ
2-6アルケニル基またはＣ2-6アルキニル基が好ましく、
特にＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）が好
ましい。Ｒ8およびＲ9としては、例えば、水素原子、Ｃ
1-6アルキル基（例、メチル、エチル）などが好まし
く、特に水素原子が好ましい。
【００４１】Ｘで示される酸化されていてもよい硫黄原
子としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2が用いられ、なかでも
Ｓ、ＳＯが好ましい。Ｘで示される「置換基を有してい
てもよい窒素原子」としては、前記Ｅで示される「置換
基を有していてもよい窒素原子」と同様のものが用いら
れ、なかでも（1）−ＮＨ−、（2）−Ｎ（Ｃ1-6アルキ
ル）−（例、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（エチル）−、−
Ｎ（プロピル）−、−Ｎ（イソプロピル）−など）、
（3）−Ｎ（Ｃ6-14アリール）−（例、−Ｎ（フェニ
ル）−、−Ｎ（２−ナフチル）−など）、（4）−Ｎ
（Ｃ7-16アラルキル）−（例、−Ｎ（ベンジル）−、−
Ｎ（フェネチル）−など）などが好ましく、特に−ＮＨ
−、−Ｎ（メチル）−などが好適である。Ｘとしては、
結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−な
どが好ましい。Ｙは（１）置換基を有していてもよいメ
チレン基または（２）カルボニル基を示す。メチレン基
の置換基としては、上記置換基Ａ群から選ばれる基など
が用いられ、なかでも１または２個のＣ1-6アルキル基
（例、メチル、エチルなど）、水酸基などが好ましい。
Ｙとしては、（１）１または２個のＣ1-6アルキル基
（例、メチル、エチルなど）または水酸基を有していて
もよいメチレン基または（２）カルボニル基が好まし
く、なかでも１または２個のメチルを有していてもよい
メチレン基が好ましく、特にメチレン基が好ましい。ｎ
は０または１を示し、なかでも０が好ましい。
子としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2が用いられ、なかでも
Ｓ、ＳＯが好ましい。Ｘで示される「置換基を有してい
てもよい窒素原子」としては、前記Ｅで示される「置換
基を有していてもよい窒素原子」と同様のものが用いら
れ、なかでも（1）−ＮＨ−、（2）−Ｎ（Ｃ1-6アルキ
ル）−（例、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（エチル）−、−
Ｎ（プロピル）−、−Ｎ（イソプロピル）−など）、
（3）−Ｎ（Ｃ6-14アリール）−（例、−Ｎ（フェニ
ル）−、−Ｎ（２−ナフチル）−など）、（4）−Ｎ
（Ｃ7-16アラルキル）−（例、−Ｎ（ベンジル）−、−
Ｎ（フェネチル）−など）などが好ましく、特に−ＮＨ
−、−Ｎ（メチル）−などが好適である。Ｘとしては、
結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−な
どが好ましい。Ｙは（１）置換基を有していてもよいメ
チレン基または（２）カルボニル基を示す。メチレン基
の置換基としては、上記置換基Ａ群から選ばれる基など
が用いられ、なかでも１または２個のＣ1-6アルキル基
（例、メチル、エチルなど）、水酸基などが好ましい。
Ｙとしては、（１）１または２個のＣ1-6アルキル基
（例、メチル、エチルなど）または水酸基を有していて
もよいメチレン基または（２）カルボニル基が好まし
く、なかでも１または２個のメチルを有していてもよい
メチレン基が好ましく、特にメチレン基が好ましい。ｎ
は０または１を示し、なかでも０が好ましい。
【００４２】本発明の化合物としては、次のようなもの
が好ましい。 〔化合物（Ｉ）−I〕Ｒ1が式
が好ましい。 〔化合物（Ｉ）−I〕Ｒ1が式
【化６３】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基ま
たは式
たは式
【化６４】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基
を、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3が隣接する
炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員
環を形成してもよく、Ｒ4が水素原子、シアノ基、置換
基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換
基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5が置換基を有して
いてもよい炭化水素基を、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6とＲ7が隣
接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ない
し８員環を形成してもよく、Ｒ8およびＲ9が水素原子
を、Ｘが酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子
を、Ｙが１または２個のＣ1-6アルキル基を有していて
もよいメチレンを、ｎが０または１である化合物
（Ｉ）。
を、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3が隣接する
炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員
環を形成してもよく、Ｒ4が水素原子、シアノ基、置換
基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換
基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5が置換基を有して
いてもよい炭化水素基を、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6とＲ7が隣
接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ない
し８員環を形成してもよく、Ｒ8およびＲ9が水素原子
を、Ｘが酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子
を、Ｙが１または２個のＣ1-6アルキル基を有していて
もよいメチレンを、ｎが０または１である化合物
（Ｉ）。
【００４３】〔化合物（Ｉ）−II〕Ｒ1が式
【化６５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基ま
たは式
たは式
【化６６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基
を、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3が隣接する
炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員
同素または複素環を形成してもよく、Ｒ4が水素原子
を、Ｒ5が置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ6
およびＲ7がそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水
素基を示し、Ｒ6とＲ7が隣接する炭素原子と共に置換基
を有していてもよい３ないし８員同素環を形成してもよ
く、Ｒ8およびＲ9が水素原子を、Ｘが酸素原子または硫
黄原子を、Ｙがメチレンを、ｎが０または１である化合
物（Ｉ）。
を、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3が隣接する
炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員
同素または複素環を形成してもよく、Ｒ4が水素原子
を、Ｒ5が置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ6
およびＲ7がそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水
素基を示し、Ｒ6とＲ7が隣接する炭素原子と共に置換基
を有していてもよい３ないし８員同素環を形成してもよ
く、Ｒ8およびＲ9が水素原子を、Ｘが酸素原子または硫
黄原子を、Ｙがメチレンを、ｎが０または１である化合
物（Ｉ）。
【００４４】〔化合物（Ｉ）−III〕Ｒ1が（ｉ）以下の
（1）〜（23）から選ばれる置換基を１ないし３個有し
ていてもよいＣ6-14アリール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基（メチル、イソプロピル、tert−ブチルなど）［こ
のＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ、カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル、カルボキシなどから選ばれる置
換基を有していてもよい］、（4）Ｃ3-6シクロアルキル
基（例、シクロヘキシル）、（5）Ｃ6-14アリール基
（例、フェニル）［このＣ6-14アリール基は、アミノ、
カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモ
イル、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、
ホルミルアミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有し
ていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、トリフルオロア
セチルアミノ、ピバロイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−
カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニル
アミノ）、ウレイド、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
ウレイド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチ
ルスルホニルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1 -6アル
キルスルホニル）アミノ（例、メチル（メチルスルホニ
ル）アミノなど）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル
−カルボニル）アミノ（例、メチル（アセチル）アミノ
など）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル
アミノ（例、２−エトキシカルボニル−２−プロピルア
ミノなど）、Ｃ6-14アラルキルオキシ−カルボニルアミ
ノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ（例、アセチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ
1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、メトキシア
セチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルキルチオ−
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、メチルチオア
セチルアミノ）、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル−Ｃ1-6
アルキル−カルボニルアミノ（例、メチルスルフィニル
アセチルアミノ）、Ｃ1-6アルキル−スルホニル−Ｃ1-6
アルキル−カルボニルアミノ（例、メチルスルホニルア
セチルアミノ）、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニルア
ミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ）、ヒドロキシ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、ヒドロキシメチ
ルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）など
から選ばれる置換基を有していてもよく、特にアミノ、
カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモ
イル、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、
ホルミルアミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有し
ていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、トリフルオロア
セチルアミノ、ピバロイルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミ
ノ）、ウレイド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ
（例、メチルスルホニルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）
（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチル（メ
チルスルホニル）アミノなど）、（Ｃ1-6アルキル）
（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ（例、メチル
（アセチル）アミノなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、２−エトキシカルボ
ニル−２−プロピルアミノなど）、Ｃ6-14アラルキルオ
キシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）などから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ−Ｃ
6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキ
シ、２−（４−メトキシフェニル）エトキシなど）、
（7）Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（8）カルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキルチ
オ基（例、メチルチオ、カルバモイルメチルチオ）、
（9）カルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル基（例、メチルスルフィニル、カルバモイル
メチルスルフィニル）、（10）Ｃ6-14アリールチオ基
（例、フェニルチオ）、（11）ヒドロキシ基、（12）炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４
員複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、イソイン
ドリニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、ベ
ンゾフラニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イミダゾ
リジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、
アゼチニルなど）、［この複素環基は、オキソ、カルボ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキ
シ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどから選ばれる置換
基を有していてもよい］、(13)カルボキシ基、(14)式−
ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表され
る基（例、クロロホルミル）、(15)Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基（例、アセチルなど）、(16)Ｃ1-6アルキル
−スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(17)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニ
ルなど）、(18)スルファモイル基［このスルファモイル
基は、Ｃ1-6アルキル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ 1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、オキソ
基を有していてもよい５ないし７員複素環基（例、ピリ
ジル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員
複素環基）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ−Ｃ6-14アリールなどから選ばれる置換基を１
または２個有していてもよい］、(19)式−ＮＲaＲbで表
わされる基［ＲaおよびＲbはそれぞれ(i)水素原子、(i
i)Ｃ1-6アルキル、(iii)５または６員複素環（例、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環）−Ｃ1- 6アルキル、(iv)Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アル
キル、(vi)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルフ
ァモイル−Ｃ1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スル
ホニル、(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ
6-14アリール、(xii)５または６員複素環基（例、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環基）[この５または６員複素環基
は、アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ1-6ア
ルキル−スルホニルアミノなどから選ばれる置換基を有
していてもよい]、(xiii)ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキルチオ
−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキルスル
フィニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvi
i)アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xviii)ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル−ア
ミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xix)Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、(xx)カルボキシ−Ｃ6-14アリール−カ
ルボニル、(xxi)Ｃ1-6アルキルでエステル化されていて
もよいホスホノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール−カ
ルボニル、(xxii)ハロゲン原子、オキソまたはＣ1-6ア
ルコキシ−カルボニルを有していてもよい５または６員
複素環（例、ピロリジニル、ピリジルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）
−カルボニル、(xxiii)５または６員複素環（例、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、
(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−カルボニル、（xxv）
カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(xxvi)カルバモイル、(xx
vii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルバ
モイル、（xxviii）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
を有していてもよいＣ6-14アリールカルバモイル、（xx
ix）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）−カルバモイル、（xxx）Ｃ2-6アルケニル−カルボ
ニル、（xxxi）オキソ基を有していてもよい５または６
員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）−アミノ
−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、（xxxii）（オキソ基を
有していてもよい５または６員複素環（例、ピロリジニ
ルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環））（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6
アルキル−カルボニル、（xxxiii）（オキソ基を有して
いてもよい５または６員複素環（例、ピロリジニルなど
の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環））（Ｃ 1-6アルキルカルボニル）アミノ−
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、（xxxiv）Ｃ1-6アルキル
チオ−Ｃ1-6アルキルカルボニル（硫黄原子は酸化され
ていてもよい）、（xxxv）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキルスルホニル、（xxxvi）スルファモイル、
（xxxvii）Ｃ1-6アルキルスルファモイルなどを示
す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdで表わされる基［Ｒ
cおよびＲdはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキ
ル、(iii)５または６員複素環（例、ピリジル、イミダ
ゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル、(iv)カルボ
キシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ
1-6アルキル、(vii)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（v
iii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（i
x）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、
（x）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）−アミノ−Ｃ1-6アルキル、（xi）スルファモイル
−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル、（xii）Ｃ1-6アル
コキシを有していてもよいＣ6-14アリール、（xiii）Ｃ
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ−
Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール、（xiv）４ないし１０
員複素環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）
［この４ないし１０員複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ
1-6アルキル、オキソなどから選ばれる置換基を１ない
し２個有していてもよい］、(xv)Ｃ6-14アリール−カル
バモイル−Ｃ1-6アルキル、（xvi）ヒドロキシ−Ｃ1-6
アルキル、（xvii）オキソ基を有していてもよい５また
は６員複素環（例、ピロリニジル、ピリジルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどを示す。Ｒc
としては水素原子が好ましい。］、(21)シアノ基、(22)
モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルチオ基
（例、ジメチルカルバモイルチオ）、(23)モノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキルチオカルバモイルオキシ基（例、ジ
メチルチオカルバモイルオキシ）； （ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ない
し４個含有する４ないし１４員複素環基： （1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアル
キルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−
Ｃ1-6アルキル−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを
有していてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキ
ソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環基、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環−
カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイルから選ばれる置換基を有していてもよい］（3）
Ｃ1-6アルコキシ基、（4）Ｃ6-14アリール基、（5）Ｃ
7-16アラルキル基［このＣ7-16アラルキルは、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、ヒ
ドロキシを有していてもよいＣ1-6アルキル−カルバモ
イル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員複素環−カルバモイルから選ばれる置換基
を有していてもよい］、（6）炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基［この
４ないし１０員複素環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、カルバモイル、オキソ、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複
素環基から選ばれる置換基を有していてもよい］、
（7）オキソ基、（8）オキシド基； （iii）Ｃ3-6シクロアルキル基；または（iv）式−Ｌ’
−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、カルボニルまたは置換基を
有していてもよい窒素原子を示し、Ｒ1a'は（1）水素原
子、（2）Ｃ1-6アルキルおよびＣ 1-6アルコキシから選
ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ6-14ア
リール基、（3）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよ
い水酸基、（4）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
有する４ないし１０員複素環基で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル−アミノ基、（6）Ｃ6-14アリール−アミ
ノ基または（7）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
有する４ないし１０員複素環−アミノ基を示す）で表さ
れる基を示し、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ（1）水素原
子、（2）ハロゲン原子、置換基を有していてもよ
い水酸基（例えば、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ7-16アラルキ
ルなどで置換されていてもよい水酸基など）、置換基
を有していてもよいアミノ基（例えば、１または２個の
Ｃ1- 6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リール−カルボニルなどで置換されていてもよいアミノ
基）、置換基を有していてもよい４ないし１０員複素
環基（例えば、オキソ基を有していてもよい、炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環基（例、フタルイミド、イミダゾリニル、ピペリジニ
ル、ピロリジニル））、置換基を有していてもよいチ
オ基（例えば、Ｃ1-6アルキルなどで置換されていても
よいチオ基）、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル基また
はＣ1-6アルキル−スルホニル基で置換されていても
よいＣ1-6アルキル基または（3）Ｃ 1-6アルコキシ−カ
ルボニル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共に
Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、Ｒ4が（ｉ）水
素原子、（ii）シアノ基、（iii）Ｃ1-6アルキル基［こ
のＣ1-6アルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）シア
ノ基、（3）Ｃ1-6アルコキシ基、（4）ヒドロキシ基、
（5）アミノ基、（6）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（7）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（8）トリ−Ｃ1-6ア
ルキルアンモニウム基、（8）オキソを有していてもよ
い炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ない
し１０員複素環基、（9）Ｃ6-14アリールチオ、（10）
ウレイド、（11）カルボキシ、（12）カルバモイル、
（13）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（14）モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、（15）ホルミルアミノ、
（16）Ｃ1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置
換基を有していてもよい］、（iv）Ｃ2-6アルケニル基
または（v）ホルミル基を；Ｘが結合手、酸素原子、酸
化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または−Ｎ（メ
チル）−を示し、Ｒ5がＸが結合手の時、(i)水素原子、
(ii)Ｃ1-6アルキル基または(iii)ハロゲン原子を示し、
Ｘが酸素原子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル
基［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）
ヒドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、
（5）カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、（7）モノ−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、（8）
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有し
ていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［このＣ2-6
アルケニル基はＣ6-14アリールを有していてもよい］、
(iv)Ｃ2-6アルキニル基、(v)Ｃ3- 6シクロアルキル基、
(vi)Ｃ7-16アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル基、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(ix)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基、(x)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(xi
i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ない
し１０員複素環基［この複素環基はＣ6-14アリールを有
していてもよい］を示し、Ｘが酸化されていてもよい硫
黄原子の時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−また
はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基を、Ｘが−ＮＨ
−または−Ｎ（メチル）−の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ
1-6アルキル基［このＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキ
シ−カルボニルを有していてもよい］、(iii)ホルミ
ル、(iv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v)Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル基、(vi)カルバモイル基、(vii)モ
ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基または
(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル基を示し、Ｒ6および
Ｒ7がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ6とＲ7は隣接する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカ
ンを形成してもよく、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ水素原子
またはＣ1-6アルキル基を、Ｙが１または２個のＣ1-6
アルキル基もしくは水酸基を有していてもよいメチレン
基またはカルボニル基を、ｎが０または１を示す化合
物（Ｉ）。
（1）〜（23）から選ばれる置換基を１ないし３個有し
ていてもよいＣ6-14アリール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基（メチル、イソプロピル、tert−ブチルなど）［こ
のＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ、カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル、カルボキシなどから選ばれる置
換基を有していてもよい］、（4）Ｃ3-6シクロアルキル
基（例、シクロヘキシル）、（5）Ｃ6-14アリール基
（例、フェニル）［このＣ6-14アリール基は、アミノ、
カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモ
イル、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、
ホルミルアミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有し
ていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、トリフルオロア
セチルアミノ、ピバロイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−
カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニル
アミノ）、ウレイド、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
ウレイド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチ
ルスルホニルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1 -6アル
キルスルホニル）アミノ（例、メチル（メチルスルホニ
ル）アミノなど）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル
−カルボニル）アミノ（例、メチル（アセチル）アミノ
など）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル
アミノ（例、２−エトキシカルボニル−２−プロピルア
ミノなど）、Ｃ6-14アラルキルオキシ−カルボニルアミ
ノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ（例、アセチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ
1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、メトキシア
セチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルキルチオ−
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、メチルチオア
セチルアミノ）、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル−Ｃ1-6
アルキル−カルボニルアミノ（例、メチルスルフィニル
アセチルアミノ）、Ｃ1-6アルキル−スルホニル−Ｃ1-6
アルキル−カルボニルアミノ（例、メチルスルホニルア
セチルアミノ）、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニルア
ミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ）、ヒドロキシ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、ヒドロキシメチ
ルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）など
から選ばれる置換基を有していてもよく、特にアミノ、
カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモ
イル、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、
ホルミルアミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有し
ていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、トリフルオロア
セチルアミノ、ピバロイルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミ
ノ）、ウレイド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ
（例、メチルスルホニルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）
（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチル（メ
チルスルホニル）アミノなど）、（Ｃ1-6アルキル）
（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ（例、メチル
（アセチル）アミノなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、２−エトキシカルボ
ニル−２−プロピルアミノなど）、Ｃ6-14アラルキルオ
キシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）などから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ−Ｃ
6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキ
シ、２−（４−メトキシフェニル）エトキシなど）、
（7）Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（8）カルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキルチ
オ基（例、メチルチオ、カルバモイルメチルチオ）、
（9）カルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキルス
ルフィニル基（例、メチルスルフィニル、カルバモイル
メチルスルフィニル）、（10）Ｃ6-14アリールチオ基
（例、フェニルチオ）、（11）ヒドロキシ基、（12）炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４
員複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、イソイン
ドリニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、ベ
ンゾフラニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イミダゾ
リジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、
アゼチニルなど）、［この複素環基は、オキソ、カルボ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキ
シ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどから選ばれる置換
基を有していてもよい］、(13)カルボキシ基、(14)式−
ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表され
る基（例、クロロホルミル）、(15)Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基（例、アセチルなど）、(16)Ｃ1-6アルキル
−スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(17)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニ
ルなど）、(18)スルファモイル基［このスルファモイル
基は、Ｃ1-6アルキル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ 1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、オキソ
基を有していてもよい５ないし７員複素環基（例、ピリ
ジル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員
複素環基）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ−Ｃ6-14アリールなどから選ばれる置換基を１
または２個有していてもよい］、(19)式−ＮＲaＲbで表
わされる基［ＲaおよびＲbはそれぞれ(i)水素原子、(i
i)Ｃ1-6アルキル、(iii)５または６員複素環（例、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環）−Ｃ1- 6アルキル、(iv)Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アル
キル、(vi)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルフ
ァモイル−Ｃ1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スル
ホニル、(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ
6-14アリール、(xii)５または６員複素環基（例、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環基）[この５または６員複素環基
は、アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ1-6ア
ルキル−スルホニルアミノなどから選ばれる置換基を有
していてもよい]、(xiii)ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキルチオ
−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキルスル
フィニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvi
i)アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xviii)ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル−ア
ミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xix)Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、(xx)カルボキシ−Ｃ6-14アリール−カ
ルボニル、(xxi)Ｃ1-6アルキルでエステル化されていて
もよいホスホノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール−カ
ルボニル、(xxii)ハロゲン原子、オキソまたはＣ1-6ア
ルコキシ−カルボニルを有していてもよい５または６員
複素環（例、ピロリジニル、ピリジルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）
−カルボニル、(xxiii)５または６員複素環（例、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、
(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−カルボニル、（xxv）
カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(xxvi)カルバモイル、(xx
vii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルバ
モイル、（xxviii）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ
を有していてもよいＣ6-14アリールカルバモイル、（xx
ix）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）−カルバモイル、（xxx）Ｃ2-6アルケニル−カルボ
ニル、（xxxi）オキソ基を有していてもよい５または６
員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）−アミノ
−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、（xxxii）（オキソ基を
有していてもよい５または６員複素環（例、ピロリジニ
ルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環））（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6
アルキル−カルボニル、（xxxiii）（オキソ基を有して
いてもよい５または６員複素環（例、ピロリジニルなど
の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環））（Ｃ 1-6アルキルカルボニル）アミノ−
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、（xxxiv）Ｃ1-6アルキル
チオ−Ｃ1-6アルキルカルボニル（硫黄原子は酸化され
ていてもよい）、（xxxv）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキルスルホニル、（xxxvi）スルファモイル、
（xxxvii）Ｃ1-6アルキルスルファモイルなどを示
す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdで表わされる基［Ｒ
cおよびＲdはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキ
ル、(iii)５または６員複素環（例、ピリジル、イミダ
ゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）−Ｃ1-6アルキル、(iv)カルボ
キシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ
1-6アルキル、(vii)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（v
iii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（i
x）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、
（x）５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）−アミノ−Ｃ1-6アルキル、（xi）スルファモイル
−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル、（xii）Ｃ1-6アル
コキシを有していてもよいＣ6-14アリール、（xiii）Ｃ
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ−
Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール、（xiv）４ないし１０
員複素環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）
［この４ないし１０員複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ
1-6アルキル、オキソなどから選ばれる置換基を１ない
し２個有していてもよい］、(xv)Ｃ6-14アリール−カル
バモイル−Ｃ1-6アルキル、（xvi）ヒドロキシ−Ｃ1-6
アルキル、（xvii）オキソ基を有していてもよい５また
は６員複素環（例、ピロリニジル、ピリジルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルなどを示す。Ｒc
としては水素原子が好ましい。］、(21)シアノ基、(22)
モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルチオ基
（例、ジメチルカルバモイルチオ）、(23)モノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキルチオカルバモイルオキシ基（例、ジ
メチルチオカルバモイルオキシ）； （ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ない
し４個含有する４ないし１４員複素環基： （1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアル
キルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−
Ｃ1-6アルキル−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを
有していてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキ
ソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環基、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環−
カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイルから選ばれる置換基を有していてもよい］（3）
Ｃ1-6アルコキシ基、（4）Ｃ6-14アリール基、（5）Ｃ
7-16アラルキル基［このＣ7-16アラルキルは、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、ヒ
ドロキシを有していてもよいＣ1-6アルキル−カルバモ
イル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員複素環−カルバモイルから選ばれる置換基
を有していてもよい］、（6）炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基［この
４ないし１０員複素環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、カルバモイル、オキソ、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複
素環基から選ばれる置換基を有していてもよい］、
（7）オキソ基、（8）オキシド基； （iii）Ｃ3-6シクロアルキル基；または（iv）式−Ｌ’
−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、カルボニルまたは置換基を
有していてもよい窒素原子を示し、Ｒ1a'は（1）水素原
子、（2）Ｃ1-6アルキルおよびＣ 1-6アルコキシから選
ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ6-14ア
リール基、（3）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよ
い水酸基、（4）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
有する４ないし１０員複素環基で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル−アミノ基、（6）Ｃ6-14アリール−アミ
ノ基または（7）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
有する４ないし１０員複素環−アミノ基を示す）で表さ
れる基を示し、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ（1）水素原
子、（2）ハロゲン原子、置換基を有していてもよ
い水酸基（例えば、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ7-16アラルキ
ルなどで置換されていてもよい水酸基など）、置換基
を有していてもよいアミノ基（例えば、１または２個の
Ｃ1- 6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リール−カルボニルなどで置換されていてもよいアミノ
基）、置換基を有していてもよい４ないし１０員複素
環基（例えば、オキソ基を有していてもよい、炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環基（例、フタルイミド、イミダゾリニル、ピペリジニ
ル、ピロリジニル））、置換基を有していてもよいチ
オ基（例えば、Ｃ1-6アルキルなどで置換されていても
よいチオ基）、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル基また
はＣ1-6アルキル−スルホニル基で置換されていても
よいＣ1-6アルキル基または（3）Ｃ 1-6アルコキシ−カ
ルボニル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共に
Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、Ｒ4が（ｉ）水
素原子、（ii）シアノ基、（iii）Ｃ1-6アルキル基［こ
のＣ1-6アルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）シア
ノ基、（3）Ｃ1-6アルコキシ基、（4）ヒドロキシ基、
（5）アミノ基、（6）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（7）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（8）トリ−Ｃ1-6ア
ルキルアンモニウム基、（8）オキソを有していてもよ
い炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ない
し１０員複素環基、（9）Ｃ6-14アリールチオ、（10）
ウレイド、（11）カルボキシ、（12）カルバモイル、
（13）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（14）モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、（15）ホルミルアミノ、
（16）Ｃ1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置
換基を有していてもよい］、（iv）Ｃ2-6アルケニル基
または（v）ホルミル基を；Ｘが結合手、酸素原子、酸
化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または−Ｎ（メ
チル）−を示し、Ｒ5がＸが結合手の時、(i)水素原子、
(ii)Ｃ1-6アルキル基または(iii)ハロゲン原子を示し、
Ｘが酸素原子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル
基［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）
ヒドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、
（5）カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、（7）モノ−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、（8）
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有し
ていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［このＣ2-6
アルケニル基はＣ6-14アリールを有していてもよい］、
(iv)Ｃ2-6アルキニル基、(v)Ｃ3- 6シクロアルキル基、
(vi)Ｃ7-16アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル基、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(ix)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基、(x)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(xi
i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ない
し１０員複素環基［この複素環基はＣ6-14アリールを有
していてもよい］を示し、Ｘが酸化されていてもよい硫
黄原子の時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−また
はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基を、Ｘが−ＮＨ
−または−Ｎ（メチル）−の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ
1-6アルキル基［このＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキ
シ−カルボニルを有していてもよい］、(iii)ホルミ
ル、(iv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v)Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル基、(vi)カルバモイル基、(vii)モ
ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基または
(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル基を示し、Ｒ6および
Ｒ7がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ6とＲ7は隣接する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカ
ンを形成してもよく、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ水素原子
またはＣ1-6アルキル基を、Ｙが１または２個のＣ1-6
アルキル基もしくは水酸基を有していてもよいメチレン
基またはカルボニル基を、ｎが０または１を示す化合
物（Ｉ）。
【００４５】〔化合物（Ｉ）−IV〕Ｒ1が（ｉ）以下の
（1）〜（20）から選ばれる置換基を１ないし３個有し
ていてもよいＣ6-14アリール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルボキ
シから選ばれる置換基を有していてもよい］、（4）Ｃ
3-6シクロアルキル基、（5）Ｃ6-14アリール基［このＣ
6-14アリール基は、アミノ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6
アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6
アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を有
していてもよい］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アル
コキシ−Ｃ6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アル
コキシ基、（7）Ｃ6-14アリールオキシ基、（8）Ｃ1-6
アルキルチオ基、（9）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、
（10）Ｃ6-14アリールチオ基、（11）ヒドロキシ基、
（12）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５
ないし１４員複素環基［この複素環基は、オキソ、カル
ボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ1-6
アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよ
い］、(13)カルボキシ基、(14)式−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａ
ｌはハロゲン原子を示す）で表される基、(15)Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基、(16)Ｃ1-6アルキル−スルホニ
ル基、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(18)スル
ファモイル基［このスルファモイル基は、Ｃ1-6アルキ
ル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ
1-6アルキルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(19)式−ＮＲaＲbで表わされる基［ＲaおよびＲb
はそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(vi)カ
ルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル−Ｃ
1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(ix)
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6-14アリー
ル、(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環基［この複素環基は、アミノ、Ｃ
1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル−スルホ
ニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい］、
(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カ
ルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキルスルフィニル−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ1-6アルキルスルホニル−
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvii)アミノ−Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、(xviii)ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、(xix)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(x
x)カルボキシ−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxi)Ｃ
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ−
Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxii)
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環−カルボニル、(xxiii)Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−カル
ボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ1-6アルキルまたは（xx
vi）カルバモイルを示す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc
Ｒdで表わされる基［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原
子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ 1-6ア
ルキル、(iv)カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、(vii)カルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（viii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（ix）窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ
1-6アルキル、（x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アルキ
ル、（xi）スルファモイル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6ア
ルキル、（xii）Ｃ1-6アルコキシを有していてもよいＣ
6-14アリール、（xiii）Ｃ1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいホスホノ基を有するＣ1-6アルキル−Ｃ
6-14アリール、（xiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基［この複素環基
は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、オキソから選ばれ
る置換基を１ないし２個有していてもよい］または（x
v）Ｃ6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルを示
す］； （ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ない
し４個含有する５ないし１４員複素環基：（1）ハロゲ
ン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアルキルは、カル
ボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル
−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを有していてもよ
いＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキソを有していて
もよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員複素環基、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環−カルバモイル、
カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルから選ば
れる置換基を有していてもよい］（3）Ｃ1-6アルコキシ
基、（4）Ｃ6-14アリール基、（5）Ｃ7-16アラルキル基
［このＣ7-16アラルキルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシを有して
いてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環−カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（6）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環基［この４ないし１０員複素
環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、カルバモイル、オキソ、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する４ないし１０員複素環基から選ばれ
る置換基を有していてもよい］、（7）オキソ基、（8）
オキシド基； （iii）Ｃ3-6シクロアルキル基；または （iv）式−Ｌ’−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、カルボニル
または置換基を有していてもよい窒素原子を示し、Ｒ
1a'は（1）水素原子、（2）Ｃ1-6アルキルおよびＣ 1-6
アルコキシから選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよいＣ6-14アリール基、（3）Ｃ1-6アルキル基で置
換されていてもよい水酸基、（4）炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基で置換
されていてもよいＣ1-6アルキル−アミノ基、（6）Ｃ
6-14アリール−アミノ基または（7）炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環−アミ
ノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ2およびＲ3がそれ
ぞれ（1）水素原子、（2）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ 1-6アルキル基または（3）Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共にＣ
3-8シクロアルカンを形成してもよく、Ｒ4が（ｉ）水素
原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6アルキル基
は、（1）ハロゲン原子、（2）シアノ基、（3）Ｃ1-6ア
ルコキシ基、（4）ヒドロキシ基、（5）アミノ基、
（6）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（7）ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、（8）トリ−Ｃ1-6アルキルアンモニウ
ム基、（8）オキソを有していてもよい炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環
基、（9）Ｃ6-14アリールチオ、（10）ウレイド、（1
1）カルボキシ、（12）カルバモイル、（13）Ｃ1- 6アル
コキシ−カルボニル、（14）モノ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、（15）ホルミルアミノ、（16）Ｃ1-6アル
キル−カルボキサミドから選ばれる置換基を有していて
もよい］または（iii）Ｃ2-6アルケニル基を；Ｘが結合
手、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−Ｎ（メチ
ル）−を示し、Ｒ5がＸが結合手の時、(i)水素原子、(i
i)Ｃ1-6アルキル基または(iii)ハロゲン原子を示し、Ｘ
が酸素原子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基
［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒ
ドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）
カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、
（7）モノ−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、（8）ジ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有してい
てもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基を有して
いてもよい］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［このＣ2-6ア
ルケニル基はＣ6-14アリールを有していてもよい］、(i
v)Ｃ2-6アルキニル基、(v)Ｃ 3-6シクロアルキル基、(v
i)Ｃ7-16アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル基、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(ix)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基、(x)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(xi
i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ない
し１０員複素環基［この複素環基はＣ6-14アリールを有
していてもよい］を示し、Ｘが硫黄原子の時、(i)Ｃ1-6
アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル基を、Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ（メチ
ル）−の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基［この
Ｃ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニルを有し
ていてもよい］、(iii)ホルミル、(iv)Ｃ1-6アルキル−
カルボニル基、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(v
i)カルバモイル基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル基または(viii)Ｃ1-6アルキル−スル
ホニル基を示し、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原子また
はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ6とＲ7は隣接する炭素原
子と共にＣ3-8シクロアルカンを形成してもよく、Ｒ8お
よびＲ9がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル基を、
Ｙが水酸基を有していてもよいメチレン基またはカ
ルボニル基を、ｎが０または１を示す化合物（Ｉ）。
（1）〜（20）から選ばれる置換基を１ないし３個有し
ていてもよいＣ6-14アリール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルボキ
シから選ばれる置換基を有していてもよい］、（4）Ｃ
3-6シクロアルキル基、（5）Ｃ6-14アリール基［このＣ
6-14アリール基は、アミノ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6
アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6
アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を有
していてもよい］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アル
コキシ−Ｃ6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アル
コキシ基、（7）Ｃ6-14アリールオキシ基、（8）Ｃ1-6
アルキルチオ基、（9）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、
（10）Ｃ6-14アリールチオ基、（11）ヒドロキシ基、
（12）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５
ないし１４員複素環基［この複素環基は、オキソ、カル
ボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ1-6
アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよ
い］、(13)カルボキシ基、(14)式−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａ
ｌはハロゲン原子を示す）で表される基、(15)Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基、(16)Ｃ1-6アルキル−スルホニ
ル基、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(18)スル
ファモイル基［このスルファモイル基は、Ｃ1-6アルキ
ル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ
1-6アルキルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(19)式−ＮＲaＲbで表わされる基［ＲaおよびＲb
はそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(vi)カ
ルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル−Ｃ
1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(ix)
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6-14アリー
ル、(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環基［この複素環基は、アミノ、Ｃ
1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル−スルホ
ニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい］、
(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カ
ルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキルスルフィニル−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ1-6アルキルスルホニル−
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvii)アミノ−Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、(xviii)ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、(xix)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(x
x)カルボキシ−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxi)Ｃ
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ−
Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxii)
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環−カルボニル、(xxiii)Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−カル
ボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ1-6アルキルまたは（xx
vi）カルバモイルを示す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc
Ｒdで表わされる基［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原
子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ 1-6ア
ルキル、(iv)カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、(vii)カルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（viii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（ix）窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ
1-6アルキル、（x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アルキ
ル、（xi）スルファモイル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6ア
ルキル、（xii）Ｃ1-6アルコキシを有していてもよいＣ
6-14アリール、（xiii）Ｃ1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいホスホノ基を有するＣ1-6アルキル−Ｃ
6-14アリール、（xiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基［この複素環基
は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、オキソから選ばれ
る置換基を１ないし２個有していてもよい］または（x
v）Ｃ6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルを示
す］； （ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ない
し４個含有する５ないし１４員複素環基：（1）ハロゲ
ン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアルキルは、カル
ボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル
−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを有していてもよ
いＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキソを有していて
もよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員複素環基、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環−カルバモイル、
カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルから選ば
れる置換基を有していてもよい］（3）Ｃ1-6アルコキシ
基、（4）Ｃ6-14アリール基、（5）Ｃ7-16アラルキル基
［このＣ7-16アラルキルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシを有して
いてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環−カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（6）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環基［この４ないし１０員複素
環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、カルバモイル、オキソ、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する４ないし１０員複素環基から選ばれ
る置換基を有していてもよい］、（7）オキソ基、（8）
オキシド基； （iii）Ｃ3-6シクロアルキル基；または （iv）式−Ｌ’−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、カルボニル
または置換基を有していてもよい窒素原子を示し、Ｒ
1a'は（1）水素原子、（2）Ｃ1-6アルキルおよびＣ 1-6
アルコキシから選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよいＣ6-14アリール基、（3）Ｃ1-6アルキル基で置
換されていてもよい水酸基、（4）炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基で置換
されていてもよいＣ1-6アルキル−アミノ基、（6）Ｃ
6-14アリール−アミノ基または（7）炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環−アミ
ノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ2およびＲ3がそれ
ぞれ（1）水素原子、（2）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ 1-6アルキル基または（3）Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共にＣ
3-8シクロアルカンを形成してもよく、Ｒ4が（ｉ）水素
原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6アルキル基
は、（1）ハロゲン原子、（2）シアノ基、（3）Ｃ1-6ア
ルコキシ基、（4）ヒドロキシ基、（5）アミノ基、
（6）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（7）ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、（8）トリ−Ｃ1-6アルキルアンモニウ
ム基、（8）オキソを有していてもよい炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環
基、（9）Ｃ6-14アリールチオ、（10）ウレイド、（1
1）カルボキシ、（12）カルバモイル、（13）Ｃ1- 6アル
コキシ−カルボニル、（14）モノ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、（15）ホルミルアミノ、（16）Ｃ1-6アル
キル−カルボキサミドから選ばれる置換基を有していて
もよい］または（iii）Ｃ2-6アルケニル基を；Ｘが結合
手、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−Ｎ（メチ
ル）−を示し、Ｒ5がＸが結合手の時、(i)水素原子、(i
i)Ｃ1-6アルキル基または(iii)ハロゲン原子を示し、Ｘ
が酸素原子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基
［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒ
ドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）
カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、
（7）モノ−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、（8）ジ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有してい
てもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基を有して
いてもよい］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［このＣ2-6ア
ルケニル基はＣ6-14アリールを有していてもよい］、(i
v)Ｃ2-6アルキニル基、(v)Ｃ 3-6シクロアルキル基、(v
i)Ｃ7-16アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル基、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(ix)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基、(x)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(xi
i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ない
し１０員複素環基［この複素環基はＣ6-14アリールを有
していてもよい］を示し、Ｘが硫黄原子の時、(i)Ｃ1-6
アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル基を、Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ（メチ
ル）−の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基［この
Ｃ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニルを有し
ていてもよい］、(iii)ホルミル、(iv)Ｃ1-6アルキル−
カルボニル基、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(v
i)カルバモイル基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル基または(viii)Ｃ1-6アルキル−スル
ホニル基を示し、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原子また
はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ6とＲ7は隣接する炭素原
子と共にＣ3-8シクロアルカンを形成してもよく、Ｒ8お
よびＲ9がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル基を、
Ｙが水酸基を有していてもよいメチレン基またはカ
ルボニル基を、ｎが０または１を示す化合物（Ｉ）。
【００４６】〔化合物（Ｉ）−V〕実施例１〜５８８で
製造された化合物またはその塩 〔化合物（Ｉ）−VI〕実施例１〜４３８で製造された化
合物またはその塩 〔化合物（Ｉ）−VII〕（i）2-(メチルスルフィニル)-N
-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド、（ii）N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホ
ンアミド、（iii）N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（i
v）N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（v）N-メチル-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、
（vi）N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンズアミド、（vii）N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトア
ミド、（viii）N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエ
チル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズ
アミド、（ix）(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
N-メチルベンズアミド、（x）N-[2-アミノ-2-オキソエ
チル]-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズ
アミド、（xi）N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエ
チル)-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズ
アミド、（xii）N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]メタンスルホンアミド、（xiii）N-(ヒ
ドロキシメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンズアミド、またはその塩。 〔化合物（Ｉ）−VIII〕（i）2-(メチルスルフィニル)-
N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド、（ii）N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホ
ンアミド、（iii）N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（i
v）N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（v）N-メチル-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、
（vi）N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンズアミド、（vii）N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトア
ミド、またはその塩。
製造された化合物またはその塩 〔化合物（Ｉ）−VI〕実施例１〜４３８で製造された化
合物またはその塩 〔化合物（Ｉ）−VII〕（i）2-(メチルスルフィニル)-N
-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド、（ii）N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホ
ンアミド、（iii）N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（i
v）N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（v）N-メチル-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、
（vi）N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンズアミド、（vii）N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトア
ミド、（viii）N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエ
チル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズ
アミド、（ix）(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
N-メチルベンズアミド、（x）N-[2-アミノ-2-オキソエ
チル]-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズ
アミド、（xi）N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエ
チル)-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズ
アミド、（xii）N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]メタンスルホンアミド、（xiii）N-(ヒ
ドロキシメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンズアミド、またはその塩。 〔化合物（Ｉ）−VIII〕（i）2-(メチルスルフィニル)-
N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド、（ii）N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホ
ンアミド、（iii）N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（i
v）N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（v）N-メチル-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、
（vi）N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンズアミド、（vii）N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトア
ミド、またはその塩。
【００４７】本発明の医薬組成物に用いられる式
【化６７】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す〕で表さ
れる部分構造を有する化合物としては、具体的には、式
れる部分構造を有する化合物としては、具体的には、式
【化６８】 〔式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ前記と同様の
置換基を有していてもよい〕で表される化合物などが用
いられ、より具体的には、式
置換基を有していてもよい〕で表される化合物などが用
いられ、より具体的には、式
【化６９】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を、他の記号は
前記と同意義を示す〕で表される化合物などが用いられ
る。なお、- - -が単結合の時、Ｎは水素原子または前
記したＣ環の置換基を有していてもよい。本発明の化合
物（A-1）、（I-1）または（I’-1）としては、具体的
には、実施例１〜５８８および参考例１０〜１２、１１
２、１３４、１３５、１３８、１３９で製造された化合
物などが用いられる。
前記と同意義を示す〕で表される化合物などが用いられ
る。なお、- - -が単結合の時、Ｎは水素原子または前
記したＣ環の置換基を有していてもよい。本発明の化合
物（A-1）、（I-1）または（I’-1）としては、具体的
には、実施例１〜５８８および参考例１０〜１２、１１
２、１３４、１３５、１３８、１３９で製造された化合
物などが用いられる。
【００４８】本発明の化合物（I）および（I'）の製造
法について以下に述べる。なお、化合物（Ia）、（Ib）
および（Ic）は化合物（I）に含まれる化合物である。
本発明の化合物（I）および（I'）は、例えば以下の反
応式１〜１７で示される方法またはこれに準じた方法等
により得られる。なお、化合物（Ａ）、（Ａ−１）、
（Ｉ−１）、（I'−１）も下記の製造法に準じて製造す
ることができる。以下の反応式の略図中の化合物の各記
号は特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式
中の化合物（II'）〜（LII'）、（LIII）〜（LXII）お
よび（LXIII’）〜（LXIX’）は塩を形成している場合
も含み、該塩としては、例えば化合物（I）または
（I'）の塩と同様のもの等が挙げられる。化合物（I
I'）、（III'）、（VI'）、（VIb'）、（VII'）、(VII
a')、（IX'）、（XI'）、（XII'）、（XIII'）、（XVII
I'）、（XVIIIa'）、（XX'）、（XXI'）、（XXVII'）、
（XXIX'）、（XXXI'）、（XXXIII'）、（XXXIIIa'）、
（XXXVII'）、（XXXVIII'）、（XL'）、（XLI'）、（XL
VII'）、（L'）、（LI'）、（LIII）、（LVI）、（LVII
I）、（LXIII’）、（LXV’）および（LXVII’）は市販
されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方
法またはこれらに準じた方法に従って製造することもで
きる。以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒と
しては、特に記載がないかぎり、アルコール類としてメ
タノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパ
ノール、tert-ブチルアルコールなど、エーテル類とし
てジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェ
ニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタンなど、炭化水素類として
ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなど、
アミド類としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックト
リアミドなど、ハロゲン化炭化水素類としてジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエ
タンなど、ニトリル類としてアセトニトリル、プロピオ
ニトリルなど、ケトン類としてアセトン、エチルメチル
ケトンなど、有機酸類としてギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など、芳香族
アミン類として、ピリジン、２，６−ルチジン、キノリ
ンなど、スルホキシド類としてジメチルスルホキシドな
どを示す。以下の反応で用いられる、総称で示される塩
基としては、特に記載がないかぎり、無機塩基類として
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化バリウムなど、塩基性塩類として炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなど、芳香族ア
ミン類としてピリジン、ルチジンなど、第３級アミン類
としてトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンな
ど、アルカリ金属水素化物類として水素化ナトリウム、
水素化カリウムなど、金属アミド類としてナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラジドなど、アルキル金属類としてブチルリ
チウム、tert-ブチルリチウムなど、アリール金属類と
してフェニルリチウムなど、金属アルコキシド類として
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシドなど
を示す。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として
次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合
物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製す
ることもできる。
法について以下に述べる。なお、化合物（Ia）、（Ib）
および（Ic）は化合物（I）に含まれる化合物である。
本発明の化合物（I）および（I'）は、例えば以下の反
応式１〜１７で示される方法またはこれに準じた方法等
により得られる。なお、化合物（Ａ）、（Ａ−１）、
（Ｉ−１）、（I'−１）も下記の製造法に準じて製造す
ることができる。以下の反応式の略図中の化合物の各記
号は特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式
中の化合物（II'）〜（LII'）、（LIII）〜（LXII）お
よび（LXIII’）〜（LXIX’）は塩を形成している場合
も含み、該塩としては、例えば化合物（I）または
（I'）の塩と同様のもの等が挙げられる。化合物（I
I'）、（III'）、（VI'）、（VIb'）、（VII'）、(VII
a')、（IX'）、（XI'）、（XII'）、（XIII'）、（XVII
I'）、（XVIIIa'）、（XX'）、（XXI'）、（XXVII'）、
（XXIX'）、（XXXI'）、（XXXIII'）、（XXXIIIa'）、
（XXXVII'）、（XXXVIII'）、（XL'）、（XLI'）、（XL
VII'）、（L'）、（LI'）、（LIII）、（LVI）、（LVII
I）、（LXIII’）、（LXV’）および（LXVII’）は市販
されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方
法またはこれらに準じた方法に従って製造することもで
きる。以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒と
しては、特に記載がないかぎり、アルコール類としてメ
タノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパ
ノール、tert-ブチルアルコールなど、エーテル類とし
てジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェ
ニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタンなど、炭化水素類として
ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなど、
アミド類としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックト
リアミドなど、ハロゲン化炭化水素類としてジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエ
タンなど、ニトリル類としてアセトニトリル、プロピオ
ニトリルなど、ケトン類としてアセトン、エチルメチル
ケトンなど、有機酸類としてギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など、芳香族
アミン類として、ピリジン、２，６−ルチジン、キノリ
ンなど、スルホキシド類としてジメチルスルホキシドな
どを示す。以下の反応で用いられる、総称で示される塩
基としては、特に記載がないかぎり、無機塩基類として
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化バリウムなど、塩基性塩類として炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなど、芳香族ア
ミン類としてピリジン、ルチジンなど、第３級アミン類
としてトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンな
ど、アルカリ金属水素化物類として水素化ナトリウム、
水素化カリウムなど、金属アミド類としてナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラジドなど、アルキル金属類としてブチルリ
チウム、tert-ブチルリチウムなど、アリール金属類と
してフェニルリチウムなど、金属アルコキシド類として
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシドなど
を示す。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として
次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合
物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製す
ることもできる。
【００４９】反応式１
【化７０】
【００５０】化合物（IV'）は、化合物（II'）と化合物
（III'）〔式中、Ｒ16およびＲ17は、Ｒ7の一部を形成
する、置換基を有していてもよい炭化水素基で、Ｒ7と
同様のものが挙げられ、Ｒ16がＲ6との間で同素環を形
成する場合は、「３ないし８員同素環」が有していても
よい置換基と同様の置換基を有していてもよく、Ｗは脱
離基を示す〕とを所望により塩基の存在下で反応させる
ことにより製造される。該「脱離基」としては、例えば
ヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-5ア
ルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスル
ホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ6-10ア
リールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有
していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」とし
ては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル
等）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）
およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有して
いてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェ
ニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）
等が挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオ
キシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ等が挙げられる。化合物（III'）
の使用量は、化合物（II'）１モルに対し約１ないし約
５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。該「塩
基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族
アミン類、第３級アミン類、金属水素化物類、金属アミ
ド類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用
量は、化合物（II'）１モルに対し約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約２モルである。本反応は反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン
類、スルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等
が好ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時
間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応
温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０
ないし約１００℃である。前記反応に代え、光延反応
（シンセシス（Synthesis）、１９８１年、１〜２７
頁）を用いることもできる。該反応は、化合物（II'）
と化合物（III'）中、ＷがＯＨである化合物とを、アゾ
ジカルボキシラート類（例、ジエチルアゾジカルボキシ
ラート等）およびホスフィン類（例、トリフェニルホス
フィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させ
る。化合物（III'）中、ＷがＯＨである化合物の使用量
は、化合物（II'）１モルに対し、約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約２モルである。該「アゾジ
カルボキシラート類」および「ホスフィン類」の使用量
は、それぞれ化合物（II'）１モルに対し、約１ないし
約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホ
キシド類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好まし
い。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましく
は約１０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約
−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１０
０℃である。
（III'）〔式中、Ｒ16およびＲ17は、Ｒ7の一部を形成
する、置換基を有していてもよい炭化水素基で、Ｒ7と
同様のものが挙げられ、Ｒ16がＲ6との間で同素環を形
成する場合は、「３ないし８員同素環」が有していても
よい置換基と同様の置換基を有していてもよく、Ｗは脱
離基を示す〕とを所望により塩基の存在下で反応させる
ことにより製造される。該「脱離基」としては、例えば
ヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-5ア
ルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスル
ホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ6-10ア
リールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有
していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」とし
ては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル
等）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）
およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有して
いてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェ
ニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）
等が挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオ
キシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ等が挙げられる。化合物（III'）
の使用量は、化合物（II'）１モルに対し約１ないし約
５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。該「塩
基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族
アミン類、第３級アミン類、金属水素化物類、金属アミ
ド類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用
量は、化合物（II'）１モルに対し約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約２モルである。本反応は反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン
類、スルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等
が好ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時
間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応
温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０
ないし約１００℃である。前記反応に代え、光延反応
（シンセシス（Synthesis）、１９８１年、１〜２７
頁）を用いることもできる。該反応は、化合物（II'）
と化合物（III'）中、ＷがＯＨである化合物とを、アゾ
ジカルボキシラート類（例、ジエチルアゾジカルボキシ
ラート等）およびホスフィン類（例、トリフェニルホス
フィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させ
る。化合物（III'）中、ＷがＯＨである化合物の使用量
は、化合物（II'）１モルに対し、約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約２モルである。該「アゾジ
カルボキシラート類」および「ホスフィン類」の使用量
は、それぞれ化合物（II'）１モルに対し、約１ないし
約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホ
キシド類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好まし
い。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましく
は約１０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約
−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１０
０℃である。
【００５１】化合物（V'）は、化合物（IV'）をクライ
ゼン転位させることにより製造される。本反応は、無溶
媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒としては、反応が進行する限り
特に限定されないが、例えばアルコール類、炭化水素
類、有機酸類、エーテル類、アニリン類（例、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなど）、
フェノール類（例、２，６−ジメチルフェノールな
ど）、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒な
どが用いられる。また、所望により酸触媒を用いて本反
応を行ってもよい。酸触媒としては、塩化アルミニウ
ム、三臭化ホウ素等のルイス酸類などが用いられる。酸
触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物
（IV'）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ま
しくは約０．１ないし約５モルである。反応時間は通常
約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６
時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００
℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。化合
物（VI'）は化合物（V'）をプロトン酸、ルイス酸また
はヨウ素存在下、閉環することにより製造することがで
きる。プロトン酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、フルオロスルホン酸等のスルホン酸類が
用いられる。ルイス酸類としては、例えば塩化アルミニ
ウム、臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(I
V)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化
ホウ素等が用いられる。通常、プロトン酸あるいはルイ
ス酸はそれぞれ単独で用いられるが、所望により両者を
組み合わせてもよい。プロトン酸を用いる場合は、化合
物（V'）１モルに対し約１ないし約２００モル、好まし
くは約１ないし約１００モル用いる。ルイス酸を用いる
場合は、化合物（V'）１モルに対し約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約３モル用いる。ヨウ素を用
いる場合は化合物（V'）１モルに対し約０．０５ないし
約１モル、好ましくは約０．１ないし約０．５モル用い
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有
利である。このような溶媒として反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン
類、スルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等
が好ましい。反応温度は通常約−２０ないし約１５０
℃、好ましくは約０ないし約１２０℃である。反応時間
は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分な
いし約５時間である。
ゼン転位させることにより製造される。本反応は、無溶
媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒としては、反応が進行する限り
特に限定されないが、例えばアルコール類、炭化水素
類、有機酸類、エーテル類、アニリン類（例、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなど）、
フェノール類（例、２，６−ジメチルフェノールな
ど）、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒な
どが用いられる。また、所望により酸触媒を用いて本反
応を行ってもよい。酸触媒としては、塩化アルミニウ
ム、三臭化ホウ素等のルイス酸類などが用いられる。酸
触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物
（IV'）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ま
しくは約０．１ないし約５モルである。反応時間は通常
約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６
時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００
℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。化合
物（VI'）は化合物（V'）をプロトン酸、ルイス酸また
はヨウ素存在下、閉環することにより製造することがで
きる。プロトン酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、フルオロスルホン酸等のスルホン酸類が
用いられる。ルイス酸類としては、例えば塩化アルミニ
ウム、臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(I
V)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化
ホウ素等が用いられる。通常、プロトン酸あるいはルイ
ス酸はそれぞれ単独で用いられるが、所望により両者を
組み合わせてもよい。プロトン酸を用いる場合は、化合
物（V'）１モルに対し約１ないし約２００モル、好まし
くは約１ないし約１００モル用いる。ルイス酸を用いる
場合は、化合物（V'）１モルに対し約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約３モル用いる。ヨウ素を用
いる場合は化合物（V'）１モルに対し約０．０５ないし
約１モル、好ましくは約０．１ないし約０．５モル用い
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有
利である。このような溶媒として反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン
類、スルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等
が好ましい。反応温度は通常約−２０ないし約１５０
℃、好ましくは約０ないし約１２０℃である。反応時間
は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分な
いし約５時間である。
【００５２】化合物（VIII'）は、化合物（VI'）と化合
物（VII'）〔式中、Ｒ18は炭化水素基、halはハロゲン
を示す〕とを所望により塩基の存在下で反応させること
により製造される。該「炭化水素基」としては、例え
ば、鎖状または環状炭化水素基（例、Ｃ1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなど）、Ｃ6-14アリール（例えば、フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２
−アンスリルなど）など）などが挙げられる。化合物
（VII'）の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１
ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルであ
る。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩
類、芳香族アミン類、第３級アミン類、アルカリ金属水
素化物類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アミ
ド類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用
量は、化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約２モルである。本反応は反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキ
シド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好
ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好
ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は
通常約−１００ないし約２００℃、好ましくは約−８０
ないし約１５０℃である。
物（VII'）〔式中、Ｒ18は炭化水素基、halはハロゲン
を示す〕とを所望により塩基の存在下で反応させること
により製造される。該「炭化水素基」としては、例え
ば、鎖状または環状炭化水素基（例、Ｃ1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなど）、Ｃ6-14アリール（例えば、フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２
−アンスリルなど）など）などが挙げられる。化合物
（VII'）の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１
ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルであ
る。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩
類、芳香族アミン類、第３級アミン類、アルカリ金属水
素化物類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アミ
ド類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用
量は、化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約２モルである。本反応は反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキ
シド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好
ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好
ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は
通常約−１００ないし約２００℃、好ましくは約−８０
ないし約１５０℃である。
【００５３】化合物（VIII'）は、化合物（VI'）と化合
物（VIIa'）〔式中、Ｒ19は置換基を有していてもよい
炭化水素基を示す〕とを所望により塩基の存在下で反応
させることによっても製造される。該「炭化水素基」と
しては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、Ｃ
1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ3-6シクロアル
キル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ6-14アリール（例
えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェ
ニリル、２−アンスリルなど）、Ｃ7-16アラルキル（例
えば、ベンジル、１−ナフチルメチルなど））などが挙
げられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキルなどが挙げられる。化合物（VII
a'）の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１ない
し約３モル、好ましくは約１ないし約１．５モルであ
る。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩
類、芳香族アミン類、第３級アミン類、金属水素化物
類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アミド類、
金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ま
しくは約１ないし約２モルである。本反応は反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、
水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは
約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−
１００ないし約２００℃、好ましくは約−８０ないし約
１５０℃である。
物（VIIa'）〔式中、Ｒ19は置換基を有していてもよい
炭化水素基を示す〕とを所望により塩基の存在下で反応
させることによっても製造される。該「炭化水素基」と
しては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、Ｃ
1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ3-6シクロアル
キル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ6-14アリール（例
えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェ
ニリル、２−アンスリルなど）、Ｃ7-16アラルキル（例
えば、ベンジル、１−ナフチルメチルなど））などが挙
げられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキルなどが挙げられる。化合物（VII
a'）の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１ない
し約３モル、好ましくは約１ないし約１．５モルであ
る。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩
類、芳香族アミン類、第３級アミン類、金属水素化物
類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アミド類、
金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ま
しくは約１ないし約２モルである。本反応は反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、
水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは
約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−
１００ないし約２００℃、好ましくは約−８０ないし約
１５０℃である。
【００５４】化合物（X'）〔式中、Ｚは置換基を有して
いてもよい水酸基あるいはハロゲンを示す〕は、化合物
（VI'）と化合物（IX'）〔式中、Ｍは金属を示す。ただ
し、Ｍが多価の場合は塩を含む〕とを反応させ、所望に
よりアシル化あるいはハロゲン化を行うことにより製造
される。該「置換基を有していてもよい水酸基」で示さ
れるＺとしては例えばヒドロキシ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ（例、アセチ
ルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、プロピオニル
オキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ等）、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール
スルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有してい
てもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」としては、
例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよ
びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していて
もよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェニル
スルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が
挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキ
シ、ｐ−クロロフェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロ
フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ等が挙げられる。該「金属」としては、マグネシウ
ムハライド（例、マグネシウムブロミド、マグネシウム
クロリドなど）、リチウムなどが挙げられる。化合物
（IX'）の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１な
いし約３モル、好ましくは約１ないし約１．５モルであ
る。本反応は所望により添加剤を用いてもよい。該「添
加剤」としては、塩化セリウム(III)、ヨウ化銅(I)など
が挙げられる。添加剤の使用量は、化合物（VI'）１モ
ルに対し約０．１ないし約５モル、好ましくは約０．１
ないし約２モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を
用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル
類、炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒など
が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時
間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応
温度は通常約−１００ないし約１５０℃、好ましくは約
−８０ないし約１００℃である。
いてもよい水酸基あるいはハロゲンを示す〕は、化合物
（VI'）と化合物（IX'）〔式中、Ｍは金属を示す。ただ
し、Ｍが多価の場合は塩を含む〕とを反応させ、所望に
よりアシル化あるいはハロゲン化を行うことにより製造
される。該「置換基を有していてもよい水酸基」で示さ
れるＺとしては例えばヒドロキシ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ（例、アセチ
ルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、プロピオニル
オキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ等）、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール
スルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有してい
てもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」としては、
例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよ
びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していて
もよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェニル
スルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が
挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキ
シ、ｐ−クロロフェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロ
フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ等が挙げられる。該「金属」としては、マグネシウ
ムハライド（例、マグネシウムブロミド、マグネシウム
クロリドなど）、リチウムなどが挙げられる。化合物
（IX'）の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１な
いし約３モル、好ましくは約１ないし約１．５モルであ
る。本反応は所望により添加剤を用いてもよい。該「添
加剤」としては、塩化セリウム(III)、ヨウ化銅(I)など
が挙げられる。添加剤の使用量は、化合物（VI'）１モ
ルに対し約０．１ないし約５モル、好ましくは約０．１
ないし約２モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を
用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル
類、炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒など
が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時
間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応
温度は通常約−１００ないし約１５０℃、好ましくは約
−８０ないし約１００℃である。
【００５５】得られたアルコール体は必要に応じ、アシ
ル化反応に付す。化合物（X'）（式中、Ｚは水酸基を示
す）とアシル化剤とを、所望により塩基または酸の存在
下反応させる。該「アシル化剤」としては、例えば、対
応するカルボン酸またはその反応性誘導体（例えば、酸
ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。化
合物（X'）１モルに対しアシル化剤を約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約２モル用いる。本反応は無
溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利で
ある。このような溶媒として反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、ス
ルホキシド類、芳香族アミン類、水等の溶媒またはそれ
らの混合溶媒等が好ましい。所望により用いられる塩基
としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミ
ン類、第３級アミン類等が挙げられる。所望により用い
られる酸としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられ
る。反応温度は約−２０ないし約２００℃、好ましくは
約０ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分な
いし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間
である。
ル化反応に付す。化合物（X'）（式中、Ｚは水酸基を示
す）とアシル化剤とを、所望により塩基または酸の存在
下反応させる。該「アシル化剤」としては、例えば、対
応するカルボン酸またはその反応性誘導体（例えば、酸
ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。化
合物（X'）１モルに対しアシル化剤を約１ないし約５モ
ル、好ましくは約１ないし約２モル用いる。本反応は無
溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利で
ある。このような溶媒として反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、ス
ルホキシド類、芳香族アミン類、水等の溶媒またはそれ
らの混合溶媒等が好ましい。所望により用いられる塩基
としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミ
ン類、第３級アミン類等が挙げられる。所望により用い
られる酸としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられ
る。反応温度は約−２０ないし約２００℃、好ましくは
約０ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分な
いし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間
である。
【００５６】また、得られたアルコール体は必要に応
じ、ハロゲン化反応に付す。化合物（X'）（式中、Ｚは
水酸基を示す）とハロゲン化剤とを、所望により塩基の
存在下反応させる。該「ハロゲン化剤」としては、例え
ば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル
類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等のハロゲン化ホ
スホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三
臭化リン等のハロゲン化リン類、オキサリルクロリド等
のオキサリルハライド類、ホスゲン等が挙げられる。化
合物（X'）１モルに対してハロゲン化剤を約１ないし約
３０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。該
「塩基」としては、第３級アミン類などが挙げられる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて
行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進
行する限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、エ
ーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒ま
たはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約
１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約
５時間である。反応温度は通常約−１０ないし約２００
℃、好ましくは約−１０ないし約１２０℃である。化合
物（I'）〔式中、ＹはＣＨ2あるいはＣＨ（ＯＨ）を、
ｎは０を示す〕は、化合物（VIII'）と化合物（XI'）と
を酸あるいはハロゲン化試薬の存在下反応させることに
より製造される。化合物（XI'）の使用量は、化合物（V
III'）１モルに対し約０．５ないし約５モル、好ましく
は約０．５ないし約２モルである。なお、化合物（X
I'）を溶媒として用いることもでき、その場合の使用量
は、化合物（VIII'）１グラムに対し約０．５ないし約
１０ミリリットル、好ましくは約１ないし約５ミリリッ
トルである。該「酸」としては、硫酸、塩化水素、臭化
水素、ヨウ化水素、過塩素酸等の鉱酸、三フッ化ホウ素
ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等
のルイス酸等が用いられる。酸の使用量は化合物（VII
I'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましくは約１
ないし約３モルである。該「ハロゲン化試薬」として
は、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモス
クシンイミド等のイミド類、ジクロロヨウ素酸ベンジル
トリメチルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチルア
ンモニウム等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロ
ゲン化試薬の使用量は、化合物（VIII'）１モルに対し
約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルで
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒としては反応が進行する限り
特に限定されないが、例えば炭化水素類、有機酸類、ハ
ロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物等が好まし
い。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好まし
くは約１５分ないし約２４時間である。反応温度は通常
約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１
００℃である。
じ、ハロゲン化反応に付す。化合物（X'）（式中、Ｚは
水酸基を示す）とハロゲン化剤とを、所望により塩基の
存在下反応させる。該「ハロゲン化剤」としては、例え
ば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル
類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等のハロゲン化ホ
スホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三
臭化リン等のハロゲン化リン類、オキサリルクロリド等
のオキサリルハライド類、ホスゲン等が挙げられる。化
合物（X'）１モルに対してハロゲン化剤を約１ないし約
３０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。該
「塩基」としては、第３級アミン類などが挙げられる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて
行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進
行する限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、エ
ーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒ま
たはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約
１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約
５時間である。反応温度は通常約−１０ないし約２００
℃、好ましくは約−１０ないし約１２０℃である。化合
物（I'）〔式中、ＹはＣＨ2あるいはＣＨ（ＯＨ）を、
ｎは０を示す〕は、化合物（VIII'）と化合物（XI'）と
を酸あるいはハロゲン化試薬の存在下反応させることに
より製造される。化合物（XI'）の使用量は、化合物（V
III'）１モルに対し約０．５ないし約５モル、好ましく
は約０．５ないし約２モルである。なお、化合物（X
I'）を溶媒として用いることもでき、その場合の使用量
は、化合物（VIII'）１グラムに対し約０．５ないし約
１０ミリリットル、好ましくは約１ないし約５ミリリッ
トルである。該「酸」としては、硫酸、塩化水素、臭化
水素、ヨウ化水素、過塩素酸等の鉱酸、三フッ化ホウ素
ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等
のルイス酸等が用いられる。酸の使用量は化合物（VII
I'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましくは約１
ないし約３モルである。該「ハロゲン化試薬」として
は、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモス
クシンイミド等のイミド類、ジクロロヨウ素酸ベンジル
トリメチルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチルア
ンモニウム等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロ
ゲン化試薬の使用量は、化合物（VIII'）１モルに対し
約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルで
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒としては反応が進行する限り
特に限定されないが、例えば炭化水素類、有機酸類、ハ
ロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物等が好まし
い。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好まし
くは約１５分ないし約２４時間である。反応温度は通常
約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１
００℃である。
【００５７】化合物（I'）〔式中、ＹはＣＨ2を、ｎは
０を示す〕は、化合物（VIII'）と化合物（XII'）とを
塩化ホスホリルの存在下反応させることによっても製造
される。化合物（XII'）の使用量は、化合物（VIII'）
１モルに対し約０．５ないし約５モル、好ましくは約
０．５ないし約３モルである。塩化ホスホリルの使用量
は化合物（VIII'）１モルに対し約０．５ないし約５モ
ル、好ましくは約０．５ないし約３モルである。なお、
塩化ホスホリルを溶媒として用いることもでき、その場
合の使用量は、化合物（VIII'）１グラムに対し約０．
５ないし約２０ミリリットル、好ましくは約１ないし約
１０ミリリットルである。本反応は反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、例えば炭化水
素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物等が
好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、
好ましくは約１５分ないし約２４時間である。反応温度
は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ない
し約１００℃である。化合物（I'）〔式中、ＹはＣＨ2
あるいはＣＨ（ＯＨ）を、ｎは０を示す〕は、化合物
（VIII'）と化合物（XI'）から化合物（I'）を製造する
ときと同様にして、化合物（X'）と化合物（XI'）から
も製造される。
０を示す〕は、化合物（VIII'）と化合物（XII'）とを
塩化ホスホリルの存在下反応させることによっても製造
される。化合物（XII'）の使用量は、化合物（VIII'）
１モルに対し約０．５ないし約５モル、好ましくは約
０．５ないし約３モルである。塩化ホスホリルの使用量
は化合物（VIII'）１モルに対し約０．５ないし約５モ
ル、好ましくは約０．５ないし約３モルである。なお、
塩化ホスホリルを溶媒として用いることもでき、その場
合の使用量は、化合物（VIII'）１グラムに対し約０．
５ないし約２０ミリリットル、好ましくは約１ないし約
１０ミリリットルである。本反応は反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、例えば炭化水
素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物等が
好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、
好ましくは約１５分ないし約２４時間である。反応温度
は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ない
し約１００℃である。化合物（I'）〔式中、ＹはＣＨ2
あるいはＣＨ（ＯＨ）を、ｎは０を示す〕は、化合物
（VIII'）と化合物（XI'）から化合物（I'）を製造する
ときと同様にして、化合物（X'）と化合物（XI'）から
も製造される。
【００５８】化合物（I'）は反応式２に示した工程によ
っても製造される。 反応式２
っても製造される。 反応式２
【化７１】
【００５９】化合物（XIV'）〔式中、halはハロゲンを
示す〕は化合物（XIII'）とハロゲン化試薬とを反応さ
せることにより製造される。該「ハロゲン化試薬」とし
ては、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド等のイミド類、ジクロロヨウ素酸ベンジ
ルトリメチルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチル
アンモニウム等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハ
ロゲン化試薬の使用量は、化合物（XIII'）１モルに対
し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モル
である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが
有利である。このような溶媒としては反応が進行する限
り特に限定されないが、例えば炭化水素類、有機酸類、
ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物等が好まし
い。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好まし
くは約１５分ないし約２４時間である。反応温度は通常
約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１
００℃である。化合物（XIV'）から化合物（XVII'）ま
での工程は、反応式１の化合物（II'）から化合物（V
I'）を製造する方法に準じて行われる。化合物（XIX'）
は化合物（XVII'）と化合物（XVIII'）〔式中、Ｒ3aは
Ｒ3から水素原子を一つ除いた二価基、Ｗａは脱離基を
示す〕とを塩基の存在下反応させることにより製造され
る。化合物（XVIII'）の使用量は、化合物（XVII'）１
モルに対し約１ないし約３モル、好ましくは約１ないし
約１．５モルである。該「脱離基」としては、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-5アルキルスル
ホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキ
シ等）、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールスル
ホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していても
よいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例え
ばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、Ｃ1-6アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ等）およびニトロから
選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-10
アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオ
キシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具
体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロ
フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ等が挙げられる。該「塩基」としては、金属アミド
類、アルキル金属類、アリール金属類などが挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物（XVII'）１モルに対し約
１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルであ
る。本反応は所望により添加剤を用いてもよい。該「添
加剤」としては、塩化セリウム(III)、ヨウ化銅(I)など
が挙げられる。添加剤の使用量は、化合物（XVII'）１
モルに対し約０．１ないし約５モル、好ましくは約０．
１ないし約２モルである。本反応は反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテ
ル類、炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒な
どが好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時
間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応
温度は通常約−１００ないし約１５０℃、好ましくは約
−８０ないし約１００℃である。化合物（I'）〔式中、
ＹはＣＨ2を、ｎは０を示す〕は、化合物（VIII'）と化
合物（XI'）から化合物（I'）を製造するときと同様に
して、化合物（XIX'）と化合物（XI'）からも製造され
る。
示す〕は化合物（XIII'）とハロゲン化試薬とを反応さ
せることにより製造される。該「ハロゲン化試薬」とし
ては、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド等のイミド類、ジクロロヨウ素酸ベンジ
ルトリメチルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチル
アンモニウム等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハ
ロゲン化試薬の使用量は、化合物（XIII'）１モルに対
し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モル
である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが
有利である。このような溶媒としては反応が進行する限
り特に限定されないが、例えば炭化水素類、有機酸類、
ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物等が好まし
い。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好まし
くは約１５分ないし約２４時間である。反応温度は通常
約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１
００℃である。化合物（XIV'）から化合物（XVII'）ま
での工程は、反応式１の化合物（II'）から化合物（V
I'）を製造する方法に準じて行われる。化合物（XIX'）
は化合物（XVII'）と化合物（XVIII'）〔式中、Ｒ3aは
Ｒ3から水素原子を一つ除いた二価基、Ｗａは脱離基を
示す〕とを塩基の存在下反応させることにより製造され
る。化合物（XVIII'）の使用量は、化合物（XVII'）１
モルに対し約１ないし約３モル、好ましくは約１ないし
約１．５モルである。該「脱離基」としては、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-5アルキルスル
ホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキ
シ等）、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールスル
ホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していても
よいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例え
ばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、Ｃ1-6アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ等）およびニトロから
選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-10
アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオ
キシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具
体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロ
フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ等が挙げられる。該「塩基」としては、金属アミド
類、アルキル金属類、アリール金属類などが挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物（XVII'）１モルに対し約
１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルであ
る。本反応は所望により添加剤を用いてもよい。該「添
加剤」としては、塩化セリウム(III)、ヨウ化銅(I)など
が挙げられる。添加剤の使用量は、化合物（XVII'）１
モルに対し約０．１ないし約５モル、好ましくは約０．
１ないし約２モルである。本反応は反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテ
ル類、炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒な
どが好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時
間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応
温度は通常約−１００ないし約１５０℃、好ましくは約
−８０ないし約１００℃である。化合物（I'）〔式中、
ＹはＣＨ2を、ｎは０を示す〕は、化合物（VIII'）と化
合物（XI'）から化合物（I'）を製造するときと同様に
して、化合物（XIX'）と化合物（XI'）からも製造され
る。
【００６０】化合物（I'）は反応式３に示した工程によ
っても製造される。 反応式３
っても製造される。 反応式３
【化７２】
【００６１】化合物（XXII'）は化合物（VI'）と化合物
（XX'）〔式中、Ｒ19は置換基を有していてもよい炭化
水素基を示す〕を塩基の存在下反応させることにより製
造される。該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状ま
たは環状炭化水素基（例、Ｃ1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
など）、Ｃ6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリルな
ど）、Ｃ7-16アラルキル（例えば、ベンジル、２−ナフ
チルメチルなど）など）などが挙げられる。該「置換基
を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ルなどが挙げられる。化合物（XX'）の使用量は、化合
物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましく
は約１ないし約２モルである。該「塩基」としては、例
えばアルカリ金属水素化物類、アルキル金属類、アリー
ル金属類、金属アミド類等が挙げられる。塩基の使用量
は、化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、
好ましくは約１ないし約２モルである。本反応は反応に
不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような
溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、
例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒またはこれら
の混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約３０分な
いし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間
である。反応温度は通常約−１００ないし約１５０℃、
好ましくは約−８０ないし約１００℃である。化合物
（XXII'）は化合物（VI'）と化合物（XXI'）〔式中、Ｒ
19およびhalは上記と同意義を示す〕を亜鉛の存在下反
応させることにより製造される。化合物（XXI'）および
亜鉛の使用量は、それぞれ化合物（VI'）１モルに対し
約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルで
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒としては反応が進行する限り
特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、
ニトリル類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好
ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好
ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は
通常約０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１
５０℃である。
（XX'）〔式中、Ｒ19は置換基を有していてもよい炭化
水素基を示す〕を塩基の存在下反応させることにより製
造される。該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状ま
たは環状炭化水素基（例、Ｃ1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
など）、Ｃ6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリルな
ど）、Ｃ7-16アラルキル（例えば、ベンジル、２−ナフ
チルメチルなど）など）などが挙げられる。該「置換基
を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ルなどが挙げられる。化合物（XX'）の使用量は、化合
物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましく
は約１ないし約２モルである。該「塩基」としては、例
えばアルカリ金属水素化物類、アルキル金属類、アリー
ル金属類、金属アミド類等が挙げられる。塩基の使用量
は、化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、
好ましくは約１ないし約２モルである。本反応は反応に
不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような
溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、
例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒またはこれら
の混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約３０分な
いし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間
である。反応温度は通常約−１００ないし約１５０℃、
好ましくは約−８０ないし約１００℃である。化合物
（XXII'）は化合物（VI'）と化合物（XXI'）〔式中、Ｒ
19およびhalは上記と同意義を示す〕を亜鉛の存在下反
応させることにより製造される。化合物（XXI'）および
亜鉛の使用量は、それぞれ化合物（VI'）１モルに対し
約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルで
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒としては反応が進行する限り
特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、
ニトリル類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好
ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好
ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は
通常約０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１
５０℃である。
【００６２】化合物（XXIII'）は化合物（XXII'）を還
元することにより製造される。還元に使用される還元剤
としては、例えばトリエチルシランなどのシラン類、水
素化トリブチルすず、水素化アルミニウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水
素錯化合物類、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラン
ジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボ
ラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラ
ン、または亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類、
ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニ
ア（バーチ還元）等が挙げられる。 還元剤の使用量は、例えばシラン類、金属水素化物
類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XXII'）１モ
ルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは
約１ないし約３モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類
またはジボランの場合、化合物（XXII'）１モルに対し
て約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モ
ル、金属類、アルカリ金属の場合それぞれ約１ないし約
２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反
応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイ
ス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、
三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用い
られる。ルイス酸の使用量は化合物（XXII'）１モルに
対して約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２
モルである。また、水素添加反応によっても還元され、
この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネ
ーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。
触媒の使用量は化合物（XXII'）に対して約５ないし約
１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量
％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒として反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル
類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、有
機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性
および量によって異なるが、通常約１時間ないし約１０
０時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。
反応温度は通常約−２０ないし約１２０℃、好ましくは
約０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場
合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。
元することにより製造される。還元に使用される還元剤
としては、例えばトリエチルシランなどのシラン類、水
素化トリブチルすず、水素化アルミニウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水
素錯化合物類、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラン
ジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボ
ラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラ
ン、または亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類、
ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニ
ア（バーチ還元）等が挙げられる。 還元剤の使用量は、例えばシラン類、金属水素化物
類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XXII'）１モ
ルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは
約１ないし約３モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類
またはジボランの場合、化合物（XXII'）１モルに対し
て約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モ
ル、金属類、アルカリ金属の場合それぞれ約１ないし約
２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反
応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイ
ス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、
三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用い
られる。ルイス酸の使用量は化合物（XXII'）１モルに
対して約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２
モルである。また、水素添加反応によっても還元され、
この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネ
ーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。
触媒の使用量は化合物（XXII'）に対して約５ないし約
１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量
％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒として反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル
類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、有
機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性
および量によって異なるが、通常約１時間ないし約１０
０時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。
反応温度は通常約−２０ないし約１２０℃、好ましくは
約０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場
合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。
【００６３】化合物（XXIV'）は酸あるいは塩基を用い
て化合物（XXIII'）のエステル基を加水分解することに
よって製造される。酸加水分解には、一般に塩酸、硫酸
などの鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイ
ス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機
酸類が用いられる。塩基性加水分解には、無機塩基類、
塩基性塩類、金属アルコキシドなどが用いられる。これ
ら酸および塩基の使用量は化合物（XXIII'）１モルに対
して約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．５な
いし約５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用
いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応
が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール
類、炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、ハ
ロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキ
シド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好
ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好
ましくは約１５分ないし約２４時間である。反応温度は
通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし
約１００℃である。化合物（XXV'）は化合物（XXIV'）
を直接、またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライ
ド、酸アミド、酸無水物、エステル等）等に変換した後
転位反応に付すことにより製造される。該「転位反応」
としては、クルチウス（Curtius）転位、ホフマン（Hof
mann）転位、シュミット（Schmidt）転位などが用いら
れる。以下にジフェニルホスホリルアジドを用いる例を
挙げる。ジフェニルホスホリルアジドの使用量は、化合
物（XXIV'）１モルに対し約１ないし約３モル、好まし
くは約１ないし約１．５モルである。本反応は所望に応
じて塩基の存在下行われる。該「塩基」としては第３級
アミン類、芳香族アミン類などが好ましい。本反応は反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル類またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通
常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約１５分ない
し約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約
２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
て化合物（XXIII'）のエステル基を加水分解することに
よって製造される。酸加水分解には、一般に塩酸、硫酸
などの鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイ
ス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機
酸類が用いられる。塩基性加水分解には、無機塩基類、
塩基性塩類、金属アルコキシドなどが用いられる。これ
ら酸および塩基の使用量は化合物（XXIII'）１モルに対
して約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．５な
いし約５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用
いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応
が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール
類、炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、ハ
ロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキ
シド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好
ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好
ましくは約１５分ないし約２４時間である。反応温度は
通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし
約１００℃である。化合物（XXV'）は化合物（XXIV'）
を直接、またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライ
ド、酸アミド、酸無水物、エステル等）等に変換した後
転位反応に付すことにより製造される。該「転位反応」
としては、クルチウス（Curtius）転位、ホフマン（Hof
mann）転位、シュミット（Schmidt）転位などが用いら
れる。以下にジフェニルホスホリルアジドを用いる例を
挙げる。ジフェニルホスホリルアジドの使用量は、化合
物（XXIV'）１モルに対し約１ないし約３モル、好まし
くは約１ないし約１．５モルである。本反応は所望に応
じて塩基の存在下行われる。該「塩基」としては第３級
アミン類、芳香族アミン類などが好ましい。本反応は反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル類またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通
常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約１５分ない
し約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約
２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００６４】他の反応の条件としては、第４版実験化学
講座２０（日本化学会編）、３０４、４７７〜４７９頁
記載の方法およびそれに準じる方法などが用いられる。
化合物（XXVI'）は化合物（XXV'）を酸加水分解するこ
とにより製造される。酸加水分解には、一般に塩酸、硫
酸などの鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのル
イス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併
用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸類が用いられる。これら酸の使用量は化合物（XX
V'）１モルに対して約０．５ないし約１０モル、好まし
くは約０．５ないし約５モルである。本反応は反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例
えば炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、
ケトン類、スルホキシド類、水などの溶媒またはこれら
の混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約１０分な
いし約４８時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間
である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好
ましくは約０ないし約１５０℃である。
講座２０（日本化学会編）、３０４、４７７〜４７９頁
記載の方法およびそれに準じる方法などが用いられる。
化合物（XXVI'）は化合物（XXV'）を酸加水分解するこ
とにより製造される。酸加水分解には、一般に塩酸、硫
酸などの鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのル
イス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併
用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸類が用いられる。これら酸の使用量は化合物（XX
V'）１モルに対して約０．５ないし約１０モル、好まし
くは約０．５ないし約５モルである。本反応は反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例
えば炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、
ケトン類、スルホキシド類、水などの溶媒またはこれら
の混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約１０分な
いし約４８時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間
である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好
ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００６５】化合物（XXVIII'）は化合物（XXVI'）と化
合物（XXVII'）〔式中、Ｖは置換基を有していてもよい
水酸基、ハロゲンなどを示す〕とを所望により塩基また
は酸の存在下反応させることにより製造される。該「置
換基を有していてもよい水酸基」で示されるＶとしては
例えばヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
アルキルカルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、トリ
フルオロアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオ
キシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置
換基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキ
シ、あるいは式Ｒ1−ＣＯ2等が挙げられる。「置換基を
有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」と
しては、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ
キシおよびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有
していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、
フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ
等）等が挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニ
ルオキシ、ｐ−クロロフェニルスルホニルオキシ、ｍ−
ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ等が挙げられる。化合物（XXVII'）は化合物
（XXVI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましく
は約１ないし約２モル用いる。本反応は無溶媒または反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒として反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド
類、芳香族アミン類、水等の溶媒またはそれらの混合溶
媒等が好ましい。所望により用いられる塩基としては、
例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３
級アミン類等が挙げられる。所望により用いられる酸と
しては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応温度
は約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約
１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時
間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。
合物（XXVII'）〔式中、Ｖは置換基を有していてもよい
水酸基、ハロゲンなどを示す〕とを所望により塩基また
は酸の存在下反応させることにより製造される。該「置
換基を有していてもよい水酸基」で示されるＶとしては
例えばヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
アルキルカルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、トリ
フルオロアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオ
キシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置
換基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキ
シ、あるいは式Ｒ1−ＣＯ2等が挙げられる。「置換基を
有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」と
しては、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ
キシおよびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有
していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、
フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ
等）等が挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニ
ルオキシ、ｐ−クロロフェニルスルホニルオキシ、ｍ−
ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ等が挙げられる。化合物（XXVII'）は化合物
（XXVI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましく
は約１ないし約２モル用いる。本反応は無溶媒または反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒として反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド
類、芳香族アミン類、水等の溶媒またはそれらの混合溶
媒等が好ましい。所望により用いられる塩基としては、
例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３
級アミン類等が挙げられる。所望により用いられる酸と
しては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応温度
は約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約
１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時
間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。
【００６６】化合物（XXVIII'）は化合物（XXV'）と化
合物（XXIX'）〔式中、Ｒ1dおよびＲ 1eはＲ1の一部を形
成する置換基で、それぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示す〕とを所望により塩基ま
たは酸の存在下反応させることによっても製造される。
該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭
化水素基（例、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、
Ｃ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ
6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリルなど）、Ｃ
7-16アラルキル（例えば、ベンジル、１−ナフチルメチ
ルなど））などが挙げられる。該「置換基を有していて
もよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルなどが挙げら
れる。化合物（XXIX'）の使用量は、化合物（XXV'）１
モルに対し約１ないし約３モル、好ましくは約１ないし
約２モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて
行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進
行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭
化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、スルホキシド類などの溶媒またはこれらの混合溶媒
などが好ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８
時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反
応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約
０ないし約１００℃である。
合物（XXIX'）〔式中、Ｒ1dおよびＲ 1eはＲ1の一部を形
成する置換基で、それぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示す〕とを所望により塩基ま
たは酸の存在下反応させることによっても製造される。
該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭
化水素基（例、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、
Ｃ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ
6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリルなど）、Ｃ
7-16アラルキル（例えば、ベンジル、１−ナフチルメチ
ルなど））などが挙げられる。該「置換基を有していて
もよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルなどが挙げら
れる。化合物（XXIX'）の使用量は、化合物（XXV'）１
モルに対し約１ないし約３モル、好ましくは約１ないし
約２モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて
行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進
行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭
化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、スルホキシド類などの溶媒またはこれらの混合溶媒
などが好ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８
時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反
応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約
０ないし約１００℃である。
【００６７】化合物（I'）〔式中、ＹはＣＨ2を、ｎは
０を示す〕は、化合物（XXVIII'）をハロゲン化剤等を
用いて分子内環化させることにより製造される。該「ハ
ロゲン化剤等」としては塩化ホスホリル、五塩化リン、
五酸化二リン、塩化アルミニウム等が挙げられる。該
「ハロゲン化剤等」の使用量は化合物（XXVIII'）１モ
ルに対して約１ないし約２０モル、好ましくは約１モル
ないし約５モルである。なお、該「ハロゲン化剤等」を
溶媒として用いることもでき、その場合の使用量は、化
合物（XXVIII'）１グラムに対し約０．５ないし約２０
ミリリットル、好ましくは約１ないし約１０ミリリット
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒としては反応が進行する
限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、ニトリル
類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合
溶媒等が好ましい。反応温度は約−２０ないし約２００
℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。反応時間
は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分な
いし約２４時間である。
０を示す〕は、化合物（XXVIII'）をハロゲン化剤等を
用いて分子内環化させることにより製造される。該「ハ
ロゲン化剤等」としては塩化ホスホリル、五塩化リン、
五酸化二リン、塩化アルミニウム等が挙げられる。該
「ハロゲン化剤等」の使用量は化合物（XXVIII'）１モ
ルに対して約１ないし約２０モル、好ましくは約１モル
ないし約５モルである。なお、該「ハロゲン化剤等」を
溶媒として用いることもでき、その場合の使用量は、化
合物（XXVIII'）１グラムに対し約０．５ないし約２０
ミリリットル、好ましくは約１ないし約１０ミリリット
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒としては反応が進行する
限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、ニトリル
類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合
溶媒等が好ましい。反応温度は約−２０ないし約２００
℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。反応時間
は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分な
いし約２４時間である。
【００６８】化合物（I'）は反応式４に示した工程によ
っても製造される。 反応式４
っても製造される。 反応式４
【化７３】
【００６９】化合物（XXX'）は、化合物（I'）〔式中、
ｎは０を示す〕を還元することにより製造される。還元
に使用される還元剤としては、例えば水素化トリブチル
すず、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、
ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフ
ィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミ
ルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン、または亜
鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類、ナトリウム、
リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還
元）等が挙げられる。 還元剤の使用量は、例えばシラン類、金属水素化物類、
金属水素錯化合物類の場合、化合物（I'）１モルに対し
てそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ない
し約３モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジ
ボランの場合、化合物（I'）１モルに対して約１ないし
約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル、金属類、
アルカリ金属の場合それぞれ約１ないし約２０当量、好
ましくは約１ないし約５当量である。本反応では所望に
よりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」とし
ては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩
化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ
素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。ル
イス酸の使用量は化合物（I'）１モルに対して約１ない
し約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。ま
た、水素添加反応によっても還元され、この場合、例え
ばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラ
ネーコバルト等の触媒等が用いられる。触媒の使用量は
化合物（I'）に対して約５ないし約１０００重量％、好
ましくは約１０ないし約３００重量％である。本反応は
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒として反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が
好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは
触媒の活性および量によって異なるが、通常約１時間な
いし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時
間である。反応温度は通常約−２０ないし約１２０℃、
好ましくは約０ないし約８０℃である。水素添加触媒を
用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧
である。
ｎは０を示す〕を還元することにより製造される。還元
に使用される還元剤としては、例えば水素化トリブチル
すず、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、
ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフ
ィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミ
ルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン、または亜
鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類、ナトリウム、
リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還
元）等が挙げられる。 還元剤の使用量は、例えばシラン類、金属水素化物類、
金属水素錯化合物類の場合、化合物（I'）１モルに対し
てそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ない
し約３モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジ
ボランの場合、化合物（I'）１モルに対して約１ないし
約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル、金属類、
アルカリ金属の場合それぞれ約１ないし約２０当量、好
ましくは約１ないし約５当量である。本反応では所望に
よりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」とし
ては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩
化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ
素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。ル
イス酸の使用量は化合物（I'）１モルに対して約１ない
し約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。ま
た、水素添加反応によっても還元され、この場合、例え
ばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラ
ネーコバルト等の触媒等が用いられる。触媒の使用量は
化合物（I'）に対して約５ないし約１０００重量％、好
ましくは約１０ないし約３００重量％である。本反応は
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒として反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が
好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは
触媒の活性および量によって異なるが、通常約１時間な
いし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時
間である。反応温度は通常約−２０ないし約１２０℃、
好ましくは約０ないし約８０℃である。水素添加触媒を
用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧
である。
【００７０】化合物（I'）〔式中、ｎは１を示す〕は、
化合物（XXX'）を酸化することにより製造される。酸化
に使用される酸化剤としては、例えば過酸化水素などが
用いられる。酸化剤の使用量は、化合物（XXX'）１モル
に対し約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約
５モルである。本反応ではタングステン(VI)酸ナトリウ
ムなどを触媒を用いるのが好ましい。触媒の使用量は化
合物（XXX'）１モルに対し約０．０５ないし約１モル、
好ましくは約０．０５ないし約０．５モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばアルコール類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、水などの溶媒またはこれら
の混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約３０分な
いし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間
である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好
ましくは約０ないし約１００℃である。
化合物（XXX'）を酸化することにより製造される。酸化
に使用される酸化剤としては、例えば過酸化水素などが
用いられる。酸化剤の使用量は、化合物（XXX'）１モル
に対し約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約
５モルである。本反応ではタングステン(VI)酸ナトリウ
ムなどを触媒を用いるのが好ましい。触媒の使用量は化
合物（XXX'）１モルに対し約０．０５ないし約１モル、
好ましくは約０．０５ないし約０．５モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばアルコール類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、水などの溶媒またはこれら
の混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約３０分な
いし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間
である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好
ましくは約０ないし約１００℃である。
【００７１】反応式５
【化７４】
【００７２】化合物（XXXII'）は、化合物（II'）と化
合物（III'）から化合物（IV'）を製造するときと同様
にして、化合物（XIII'）と化合物（XXXI'）〔式中、Ｒ
16、Ｒ17およびＷは上記と同意義を示す〕から製造され
る。化合物（XXXIV'）は、化合物（VI'）と化合物（VI
I'）から化合物（VIII'）を製造するときと同様にし
て、化合物（XXXII'）と化合物（XXXIII'）〔式中、Ｒ1
8およびhalは上記と同意義を示す〕から製造される。化
合物（XXXIV'）は、化合物（VI'）と化合物（VIIa'）か
ら化合物（VIII'）を製造するときと同様にして、化合
物（XXXII'）と化合物（XXXIIIa'）〔式中、Ｒ19は上記
と同意義を示す〕からも製造される。化合物（XXXIV'）
は、化合物（II'）と化合物（III'）から化合物（IV'）
を製造するときと同様にして、化合物（XIII'）と化合
物（III'）からも製造される。化合物（XXXIV'）から化
合物（XXXVI'）までの工程は、反応式１の化合物（I
V'）から化合物（VI'）を製造する方法に準じて行われ
る。化合物（VI'）は、化合物（XXXVI'）を酸触媒の存
在下、ホルムアミド類を反応させることにより製造され
る。該「ホルムアミド類」としては、例えばジメチルホ
ルムアミドやＮ−メチルホルムアニリド等が挙げられ
る。ホルムアミド類は、化合物（XXXVI'）１モルに対し
約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル
用いる。該「酸触媒」としては、例えば塩化ホスホリル
や塩化チオニル等が挙げられる。酸触媒は通常化合物
（XXXVI'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好まし
くは約１ないし約５モル用いる。本反応は反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
して反応が進行する限り特に限定されないが、例えばア
ミド類、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類、ニトリル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒など
が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時
間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応
温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０
ないし約１００℃である。
合物（III'）から化合物（IV'）を製造するときと同様
にして、化合物（XIII'）と化合物（XXXI'）〔式中、Ｒ
16、Ｒ17およびＷは上記と同意義を示す〕から製造され
る。化合物（XXXIV'）は、化合物（VI'）と化合物（VI
I'）から化合物（VIII'）を製造するときと同様にし
て、化合物（XXXII'）と化合物（XXXIII'）〔式中、Ｒ1
8およびhalは上記と同意義を示す〕から製造される。化
合物（XXXIV'）は、化合物（VI'）と化合物（VIIa'）か
ら化合物（VIII'）を製造するときと同様にして、化合
物（XXXII'）と化合物（XXXIIIa'）〔式中、Ｒ19は上記
と同意義を示す〕からも製造される。化合物（XXXIV'）
は、化合物（II'）と化合物（III'）から化合物（IV'）
を製造するときと同様にして、化合物（XIII'）と化合
物（III'）からも製造される。化合物（XXXIV'）から化
合物（XXXVI'）までの工程は、反応式１の化合物（I
V'）から化合物（VI'）を製造する方法に準じて行われ
る。化合物（VI'）は、化合物（XXXVI'）を酸触媒の存
在下、ホルムアミド類を反応させることにより製造され
る。該「ホルムアミド類」としては、例えばジメチルホ
ルムアミドやＮ−メチルホルムアニリド等が挙げられ
る。ホルムアミド類は、化合物（XXXVI'）１モルに対し
約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル
用いる。該「酸触媒」としては、例えば塩化ホスホリル
や塩化チオニル等が挙げられる。酸触媒は通常化合物
（XXXVI'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好まし
くは約１ないし約５モル用いる。本反応は反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
して反応が進行する限り特に限定されないが、例えばア
ミド類、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類、ニトリル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒など
が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時
間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応
温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０
ないし約１００℃である。
【００７３】また、化合物（VI'）は化合物（XXXVI'）
をジクロロメチルアルキルエーテル類と酸触媒の存在下
で反応させることにより製造することもできる。該「ジ
クロロメチルアルキルエーテル類」としては、例えばジ
クロロメチルメチルエーテルやジクロロメチルブチルエ
ーテル等が挙げられる。ジクロロメチルアルキルエーテ
ル類は、化合物（XXXVI'）１モルに対し約１ないし約５
モル、好ましくは約１ないし約３モル用いる。該「酸触
媒」としては、例えば塩化チタン(IV)、塩化アルミニウ
ムあるいは塩化すず(IV)等が挙げられる。酸触媒は通常
化合物（XXXVI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好
ましくは約１ないし約３モル用いる。本反応は反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニ
トリル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ま
しい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ま
しくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通
常約−２０ないし約１００℃、好ましくは約０ないし約
８０℃である。
をジクロロメチルアルキルエーテル類と酸触媒の存在下
で反応させることにより製造することもできる。該「ジ
クロロメチルアルキルエーテル類」としては、例えばジ
クロロメチルメチルエーテルやジクロロメチルブチルエ
ーテル等が挙げられる。ジクロロメチルアルキルエーテ
ル類は、化合物（XXXVI'）１モルに対し約１ないし約５
モル、好ましくは約１ないし約３モル用いる。該「酸触
媒」としては、例えば塩化チタン(IV)、塩化アルミニウ
ムあるいは塩化すず(IV)等が挙げられる。酸触媒は通常
化合物（XXXVI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好
ましくは約１ないし約３モル用いる。本反応は反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニ
トリル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ま
しい。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ま
しくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通
常約−２０ないし約１００℃、好ましくは約０ないし約
８０℃である。
【００７４】反応式６
【化７５】
【００７５】化合物（XXXIX'）は、化合物（II'）と化
合物（III'）から化合物（IV'）を製造するときと同様
にして、化合物（XXXVII'）〔式中、halはハロゲンを示
す〕と化合物（XXXVIII'）〔式中、Ｒ8aはＲ8から水素
原子を一つ除いた二価基を、Ｗは上記と同意義を示す〕
から製造される。化合物（VI'）は化合物（XXXIX'）を
触媒の存在下、あるいはラジカル開始剤の存在下、閉環
することにより製造することができる。触媒を用いる閉
環反応の場合、該「触媒」としては、酢酸パラジウム(I
I)、塩化パラジウム(II)などのパラジウム類などが挙げ
られる。触媒の使用量は化合物（XXXIX'）１モルに対し
約０．０１ないし約０．５モル、好ましくは約０．０１
ないし約０．２モルである。本反応は添加剤を用いるの
が好ましい。該「添加剤」として、例えば、塩化テトラ
ブチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、
塩化テトラエチルアンモニウムクロリドなどの４級アン
モニウム塩、塩化リチウムなどのハロゲン化金属、トリ
フェニルホスフィンなどが挙げられる。添加剤の使用量
は化合物（XXXIX'）１モルに対し約１ないし約５モル、
好ましくは約１ないし約２モルである。本反応は所望に
より塩基を用いるのが好ましい。該「塩基」としては、
無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミ
ン類、金属アルコキシド類などが挙げられる。塩基の使
用量は、化合物（XXXIX'）１モルに対し約１ないし約５
モル、好ましくは約１ないし約２モルである。さらに、
本反応はギ酸ナトリウムなどのギ酸塩を添加するのが好
ましい。ギ酸塩の使用量は化合物（XXXIX'）１モルに対
し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モル
である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが
有利である。このような溶媒としては反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル
類、炭化水素類、アミド類、ケトン類などの溶媒または
これらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０
分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４
時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好
ましくは約０ないし約１２０℃である。
合物（III'）から化合物（IV'）を製造するときと同様
にして、化合物（XXXVII'）〔式中、halはハロゲンを示
す〕と化合物（XXXVIII'）〔式中、Ｒ8aはＲ8から水素
原子を一つ除いた二価基を、Ｗは上記と同意義を示す〕
から製造される。化合物（VI'）は化合物（XXXIX'）を
触媒の存在下、あるいはラジカル開始剤の存在下、閉環
することにより製造することができる。触媒を用いる閉
環反応の場合、該「触媒」としては、酢酸パラジウム(I
I)、塩化パラジウム(II)などのパラジウム類などが挙げ
られる。触媒の使用量は化合物（XXXIX'）１モルに対し
約０．０１ないし約０．５モル、好ましくは約０．０１
ないし約０．２モルである。本反応は添加剤を用いるの
が好ましい。該「添加剤」として、例えば、塩化テトラ
ブチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、
塩化テトラエチルアンモニウムクロリドなどの４級アン
モニウム塩、塩化リチウムなどのハロゲン化金属、トリ
フェニルホスフィンなどが挙げられる。添加剤の使用量
は化合物（XXXIX'）１モルに対し約１ないし約５モル、
好ましくは約１ないし約２モルである。本反応は所望に
より塩基を用いるのが好ましい。該「塩基」としては、
無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミ
ン類、金属アルコキシド類などが挙げられる。塩基の使
用量は、化合物（XXXIX'）１モルに対し約１ないし約５
モル、好ましくは約１ないし約２モルである。さらに、
本反応はギ酸ナトリウムなどのギ酸塩を添加するのが好
ましい。ギ酸塩の使用量は化合物（XXXIX'）１モルに対
し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モル
である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが
有利である。このような溶媒としては反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル
類、炭化水素類、アミド類、ケトン類などの溶媒または
これらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０
分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４
時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好
ましくは約０ないし約１２０℃である。
【００７６】ラジカル開始剤を用いる閉環反応の場合、
該「ラジカル開始剤」としては例えば過酸化ベンゾイ
ル、2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)等が挙げられ
る。ラジカル開始剤の使用量は、化合物（XXXIX'）１モ
ルに対し約０.０１ないし約１モル、好ましくは約０．
０１ないし０．１モルである。本反応ではラジカル源等
が用いられる。該「ラジカル源等」として、例えば、次
亜リン酸、トリス（トリメチルシリル）シラン、水素化
トリブチルすずなどが挙げられる。ラジカル源等の使用
量は化合物（XXXIX'）１モルに対し約１ないし約１００
モル、好ましくは約１ないし約５０モルである。本反応
は所望により塩基を用いるのが好ましい。該「塩基」と
しては、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第
３級アミン類、金属アルコキシド類などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXXIX'）１モルに対し約１な
いし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ケトン類などの溶媒またはこれらの
混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし
約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間であ
る。反応温度は通常約０ないし約２００℃、好ましくは
約０ないし約１５０℃である。
該「ラジカル開始剤」としては例えば過酸化ベンゾイ
ル、2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)等が挙げられ
る。ラジカル開始剤の使用量は、化合物（XXXIX'）１モ
ルに対し約０.０１ないし約１モル、好ましくは約０．
０１ないし０．１モルである。本反応ではラジカル源等
が用いられる。該「ラジカル源等」として、例えば、次
亜リン酸、トリス（トリメチルシリル）シラン、水素化
トリブチルすずなどが挙げられる。ラジカル源等の使用
量は化合物（XXXIX'）１モルに対し約１ないし約１００
モル、好ましくは約１ないし約５０モルである。本反応
は所望により塩基を用いるのが好ましい。該「塩基」と
しては、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第
３級アミン類、金属アルコキシド類などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXXIX'）１モルに対し約１な
いし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ケトン類などの溶媒またはこれらの
混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし
約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間であ
る。反応温度は通常約０ないし約２００℃、好ましくは
約０ないし約１５０℃である。
【００７７】反応式７
【化７６】
【００７８】化合物（XLII'）は、化合物（II'）と化合
物（III'）から化合物（IV'）を製造するときと同様に
して、化合物（XL'）と化合物（XLI'）〔式中、Ｒ19お
よびＷは上記と同意義を示す〕から製造される。化合物
（XLIII'）は、化合物（XLII'）を塩基の存在下、閉環
することにより製造できる。該「塩基」としては、無機
塩類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XLI
I'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約
１ないし約５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコー
ル類、エーテル類、炭化水素類、水などの溶媒またはそ
れらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約１０
分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４
時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好
ましくは約０ないし約１２０℃である。化合物（XLI
V'）は、化合物（XLIII'）を銅の存在下脱炭酸を行うこ
とにより製造される。銅の使用量は化合物（XLIII'）１
モルに対して約０．１ないし約５モル、好ましくは約
０．５モルないし約３モルである。本反応は反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばテトラヒドロナフタレンなどの炭化水素類、ジフェニ
ルエーテルなどのエーテル類、キノリンなどの芳香族ア
ミン類、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの第３級アミン
類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは
約１５分ないし約１２時間である。反応温度は通常約１
００ないし約３００℃、好ましくは約１００ないし約２
５０℃である。
物（III'）から化合物（IV'）を製造するときと同様に
して、化合物（XL'）と化合物（XLI'）〔式中、Ｒ19お
よびＷは上記と同意義を示す〕から製造される。化合物
（XLIII'）は、化合物（XLII'）を塩基の存在下、閉環
することにより製造できる。該「塩基」としては、無機
塩類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XLI
I'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約
１ないし約５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコー
ル類、エーテル類、炭化水素類、水などの溶媒またはそ
れらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約１０
分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４
時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好
ましくは約０ないし約１２０℃である。化合物（XLI
V'）は、化合物（XLIII'）を銅の存在下脱炭酸を行うこ
とにより製造される。銅の使用量は化合物（XLIII'）１
モルに対して約０．１ないし約５モル、好ましくは約
０．５モルないし約３モルである。本反応は反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばテトラヒドロナフタレンなどの炭化水素類、ジフェニ
ルエーテルなどのエーテル類、キノリンなどの芳香族ア
ミン類、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの第３級アミン
類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは
約１５分ないし約１２時間である。反応温度は通常約１
００ないし約３００℃、好ましくは約１００ないし約２
５０℃である。
【００７９】化合物（XXXVIa'）は、化合物（XLIV'）を
水素添加することにより製造される。本反応では水素添
加触媒として例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラ
ネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられ
る。触媒の使用量は化合物（XLIV'）に対して約５ない
し約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００
重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行
うのが有利である。このような溶媒として反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エー
テル類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒また
はそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる触
媒の活性および量によって異なるが、通常約１時間ない
し約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間
である。反応温度は通常約−２０ないし約１２０℃、好
ましくは約０ないし約８０℃である。水素の圧力は通常
約１ないし約１００気圧である。化合物（VIa'）は、化
合物（XXXVI'）から化合物（VI'）を製造するときと同
様にして、化合物（XXXVIa'）から製造される。
水素添加することにより製造される。本反応では水素添
加触媒として例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラ
ネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられ
る。触媒の使用量は化合物（XLIV'）に対して約５ない
し約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００
重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行
うのが有利である。このような溶媒として反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エー
テル類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒また
はそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる触
媒の活性および量によって異なるが、通常約１時間ない
し約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間
である。反応温度は通常約−２０ないし約１２０℃、好
ましくは約０ないし約８０℃である。水素の圧力は通常
約１ないし約１００気圧である。化合物（VIa'）は、化
合物（XXXVI'）から化合物（VI'）を製造するときと同
様にして、化合物（XXXVIa'）から製造される。
【００８０】反応式８
【化７７】
【００８１】化合物（XLV'）は、化合物（I'）から化合
物（XXX'）を製造するときと同様にして、化合物（V
I'）から製造される。化合物（XLVI'）〔式中、Ｒ18お
よびhalは上記と同意義を示す〕は化合物（XLV'）をハ
ロゲン化し、次いで対応するホスフィン類を反応させる
ことにより製造される。ハロゲン化に使用されるハロゲ
ン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等
のハロゲン化チオニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホ
リル等のハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化
リン、五臭化リン、三臭化リン等のハロゲン化リン類、
オキサリルクロリド等のオキサリルハライド類、ホスゲ
ン等が挙げられる。化合物（XLV'）１モルに対してハロ
ゲン化剤を約０．１ないし約３０モル、好ましくは約
０．２ないし約１０モル用いる。本反応は所望により塩
基の存在下行われる。該「塩基」としては、第３級アミ
ン類などが挙げられる。本反応は無溶媒で行うか、反応
に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば炭化水素類、エーテル類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好
ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好
ましくは約１０分ないし約５時間である。反応温度は通
常約−１０ないし約２００℃、好ましくは約−１０ない
し約１２０℃である。続く、ホスフィン類との反応に使
用されるホスフィン類としては、トリフェニルホスフィ
ン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリブチルホスフィ
ンなどが挙げられる。ホスフィン類は化合物（XLV'）１
モルに対して約１ないし約３モル、好ましくは約１ない
し約１．５モル用いる。本反応は無溶媒または反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニ
トリル類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好まし
い。反応温度は約−２０ないし約２００℃、好ましくは
約０ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分な
いし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間
である。化合物（VIII'）は、化合物（VI'）と化合物
（VII'）から化合物（VIII'）を製造するときと同様に
して、化合物（XLVI'）と化合物（XLVII'）からも製造
される。
物（XXX'）を製造するときと同様にして、化合物（V
I'）から製造される。化合物（XLVI'）〔式中、Ｒ18お
よびhalは上記と同意義を示す〕は化合物（XLV'）をハ
ロゲン化し、次いで対応するホスフィン類を反応させる
ことにより製造される。ハロゲン化に使用されるハロゲ
ン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等
のハロゲン化チオニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホ
リル等のハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化
リン、五臭化リン、三臭化リン等のハロゲン化リン類、
オキサリルクロリド等のオキサリルハライド類、ホスゲ
ン等が挙げられる。化合物（XLV'）１モルに対してハロ
ゲン化剤を約０．１ないし約３０モル、好ましくは約
０．２ないし約１０モル用いる。本反応は所望により塩
基の存在下行われる。該「塩基」としては、第３級アミ
ン類などが挙げられる。本反応は無溶媒で行うか、反応
に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば炭化水素類、エーテル類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好
ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好
ましくは約１０分ないし約５時間である。反応温度は通
常約−１０ないし約２００℃、好ましくは約−１０ない
し約１２０℃である。続く、ホスフィン類との反応に使
用されるホスフィン類としては、トリフェニルホスフィ
ン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリブチルホスフィ
ンなどが挙げられる。ホスフィン類は化合物（XLV'）１
モルに対して約１ないし約３モル、好ましくは約１ない
し約１．５モル用いる。本反応は無溶媒または反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニ
トリル類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好まし
い。反応温度は約−２０ないし約２００℃、好ましくは
約０ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分な
いし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間
である。化合物（VIII'）は、化合物（VI'）と化合物
（VII'）から化合物（VIII'）を製造するときと同様に
して、化合物（XLVI'）と化合物（XLVII'）からも製造
される。
【００８２】化合物（VIII'）は反応式９に示した工程
によっても製造される。 反応式９
によっても製造される。 反応式９
【化７８】
【００８３】化合物（XXXV'）から化合物（VIII'）まで
の工程〔式中、Ｒ3aおよびＷは上記と同意義を示す〕
は、反応式１の化合物（II'）から化合物（VI'）を製造
する方法に準じて行われる。
の工程〔式中、Ｒ3aおよびＷは上記と同意義を示す〕
は、反応式１の化合物（II'）から化合物（VI'）を製造
する方法に準じて行われる。
【００８４】反応式１０
【化７９】
【００８５】化合物（VIc'）〔式中、halはハロゲンを
示す〕は、化合物（XIII'）から化合物（XIV'）を製造
するときと同様にして、化合物（VIb'）から製造され
る。化合物（VIIIa'）は、化合物（VI'）と化合物（VI
I'）から化合物（VIII'）を製造するときと同様にし
て、化合物（VIc'）と化合物（VII'）〔式中、Ｒ18およ
びhalは上記と同意義を示す〕から製造される。化合物
（VIIIa'）は、化合物（VI'）と化合物（VIIa'）から化
合物（VIII'）を製造するときと同様にして、化合物（V
Ic'）と化合物（VIIa'）〔式中、Ｒ19は上記と同意義を
示す〕からも製造される。化合物（VIII'）〔式中、Ｘ
は硫黄原子を示す〕は化合物（VIIIa'）とジスルフィド
化合物（L'）とを塩基の存在下反応させることによって
製造される。化合物（L'）の使用量は化合物（VIIIa'）
１モルに対し約１ないし約３０モル、好ましくは約１な
いし約１５モルである。該「塩基」としては、例えばア
ルキル金属類、アリール金属類等が挙げられる。塩基の
使用量は、化合物（VIIIa'）１モルに対し約１ないし約
１５モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。本
反応は所望により添加剤が用いられる。該「添加剤」と
しては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジ
アミンなどが挙げられる。添加剤の使用量は化合物（VI
IIa'）１モルに対し約１ないし約１５モル、好ましくは
約１ないし約１０モルである。本反応は反応に不活性な
溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし
ては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエ
ーテル類、炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶
媒などが好ましい。反応時間は通常３０分ないし４８時
間、好ましくは１時間ないし２４時間である。反応温度
は通常約−１００ないし約１００℃、好ましくは約−８
０ないし約６０℃である。
示す〕は、化合物（XIII'）から化合物（XIV'）を製造
するときと同様にして、化合物（VIb'）から製造され
る。化合物（VIIIa'）は、化合物（VI'）と化合物（VI
I'）から化合物（VIII'）を製造するときと同様にし
て、化合物（VIc'）と化合物（VII'）〔式中、Ｒ18およ
びhalは上記と同意義を示す〕から製造される。化合物
（VIIIa'）は、化合物（VI'）と化合物（VIIa'）から化
合物（VIII'）を製造するときと同様にして、化合物（V
Ic'）と化合物（VIIa'）〔式中、Ｒ19は上記と同意義を
示す〕からも製造される。化合物（VIII'）〔式中、Ｘ
は硫黄原子を示す〕は化合物（VIIIa'）とジスルフィド
化合物（L'）とを塩基の存在下反応させることによって
製造される。化合物（L'）の使用量は化合物（VIIIa'）
１モルに対し約１ないし約３０モル、好ましくは約１な
いし約１５モルである。該「塩基」としては、例えばア
ルキル金属類、アリール金属類等が挙げられる。塩基の
使用量は、化合物（VIIIa'）１モルに対し約１ないし約
１５モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。本
反応は所望により添加剤が用いられる。該「添加剤」と
しては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジ
アミンなどが挙げられる。添加剤の使用量は化合物（VI
IIa'）１モルに対し約１ないし約１５モル、好ましくは
約１ないし約１０モルである。本反応は反応に不活性な
溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし
ては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエ
ーテル類、炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶
媒などが好ましい。反応時間は通常３０分ないし４８時
間、好ましくは１時間ないし２４時間である。反応温度
は通常約−１００ないし約１００℃、好ましくは約−８
０ないし約６０℃である。
【００８６】反応式１１
【化８０】
【００８７】化合物（LII'）は、化合物（VI'）と化合
物（LI'）とを所望により塩基の存在下で反応させるこ
とにより製造される。化合物（LI'）の使用量は、化合
物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましく
は約１ないし約２モルである。なお、化合物（LI'）を
溶媒として用いることもでき、その場合の使用量は、化
合物（VI'）１グラムに対し約０．５ないし約２０ミリ
リットル、好ましくは約１ないし約１０ミリリットルで
ある。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性
塩類、芳香族アミン類、第１級アミン類（ｎ−ブチルア
ミン等）、第３級アミン類、金属水素化物類、金属アミ
ド類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用
量は、化合物（VI'）１モルに対し約０．１ないし約１
０モル、好ましくは約０．５ないし約５モルである。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、水等の溶媒
またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常
約約３０分ないし約１２時間、好ましくは約１時間ない
し約６時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２
００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
物（LI'）とを所望により塩基の存在下で反応させるこ
とにより製造される。化合物（LI'）の使用量は、化合
物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましく
は約１ないし約２モルである。なお、化合物（LI'）を
溶媒として用いることもでき、その場合の使用量は、化
合物（VI'）１グラムに対し約０．５ないし約２０ミリ
リットル、好ましくは約１ないし約１０ミリリットルで
ある。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性
塩類、芳香族アミン類、第１級アミン類（ｎ−ブチルア
ミン等）、第３級アミン類、金属水素化物類、金属アミ
ド類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用
量は、化合物（VI'）１モルに対し約０．１ないし約１
０モル、好ましくは約０．５ないし約５モルである。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、水等の溶媒
またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常
約約３０分ないし約１２時間、好ましくは約１時間ない
し約６時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２
００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００８８】化合物（XXVIa'）は、化合物（LII'）を還
元することによって製造される。還元に使用される還元
剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素
錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類
等が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化
物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（LII'）１モ
ルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは
約１ないし約５モル、金属類の場合約１ないし約２０当
量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反応では
所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸
類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩
化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられ
る。ルイス酸の使用量は化合物（LII'）１モルに対して
約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル
である。また、水素添加反応によっても還元され、この
場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネーニ
ッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。触媒
の使用量は化合物（LII'）に対して約５ないし約１００
０重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％であ
る。この場合、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用
いることもできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸ア
ンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン
酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の
使用量は、化合物（LII'）１モルに対してそれぞれ約１
ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルであ
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒として反応が進行する限り特に
限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭
化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの
混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類
や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通
常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間な
いし約５０時間である。反応温度は通常約−２０ないし
約１２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。水
素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし
約１００気圧である。
元することによって製造される。還元に使用される還元
剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素
錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類
等が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化
物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（LII'）１モ
ルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは
約１ないし約５モル、金属類の場合約１ないし約２０当
量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反応では
所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸
類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩
化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられ
る。ルイス酸の使用量は化合物（LII'）１モルに対して
約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル
である。また、水素添加反応によっても還元され、この
場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネーニ
ッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。触媒
の使用量は化合物（LII'）に対して約５ないし約１００
０重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％であ
る。この場合、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用
いることもできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸ア
ンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン
酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の
使用量は、化合物（LII'）１モルに対してそれぞれ約１
ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルであ
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒として反応が進行する限り特に
限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭
化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの
混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類
や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通
常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間な
いし約５０時間である。反応温度は通常約−２０ないし
約１２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。水
素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし
約１００気圧である。
【００８９】化合物（Ia）〔式中、Ｃ''環はＲ1、Ｒ2お
よびＲ3以外に置換基を有していてもよい〕は反応式１
２に示した工程によって製造される。 反応式１２
よびＲ3以外に置換基を有していてもよい〕は反応式１
２に示した工程によって製造される。 反応式１２
【化８１】
【００９０】化合物（LIV）は、化合物（VI'）と化合物
（VII'）から化合物（VIII'）を製造するときと同様に
して、化合物（LIII）と化合物（VII'）〔式中、Ｒ18お
よびhalは上記と同意義を示す〕から製造される。化合
物（LIV）は、化合物（VI'）と化合物（VIIa'）から化
合物（VIII'）を製造するときと同様にして、化合物（L
III）と化合物（VIIa'）〔式中、Ｒ19は上記と同意義を
示す〕からも製造される。化合物（LV）〔式中、Ｚは上
記と同意義を示す〕は、化合物（VI'）と化合物（IX'）
から化合物（X'）を製造するときと同様にして、化合物
（LIII）と化合物（IX'）〔式中、Ｍは上記と同意義を
示す〕から製造される。化合物（Ia）は、化合物（VII
I'）と化合物（XI'）から化合物（I'）を製造するとき
と同様にして、化合物（LIV）と化合物（XI'）から製造
される。化合物（Ia）は、化合物（VIII'）と化合物（X
II'）から化合物（I'）を製造するときと同様にして、
化合物（LIV）と化合物（XII'）からも製造される。化
合物（Ia）は、化合物（X'）と化合物（XI'）から化合
物（I'）を製造するときと同様にして、化合物（LV）と
化合物（XI'）からも製造される。
（VII'）から化合物（VIII'）を製造するときと同様に
して、化合物（LIII）と化合物（VII'）〔式中、Ｒ18お
よびhalは上記と同意義を示す〕から製造される。化合
物（LIV）は、化合物（VI'）と化合物（VIIa'）から化
合物（VIII'）を製造するときと同様にして、化合物（L
III）と化合物（VIIa'）〔式中、Ｒ19は上記と同意義を
示す〕からも製造される。化合物（LV）〔式中、Ｚは上
記と同意義を示す〕は、化合物（VI'）と化合物（IX'）
から化合物（X'）を製造するときと同様にして、化合物
（LIII）と化合物（IX'）〔式中、Ｍは上記と同意義を
示す〕から製造される。化合物（Ia）は、化合物（VII
I'）と化合物（XI'）から化合物（I'）を製造するとき
と同様にして、化合物（LIV）と化合物（XI'）から製造
される。化合物（Ia）は、化合物（VIII'）と化合物（X
II'）から化合物（I'）を製造するときと同様にして、
化合物（LIV）と化合物（XII'）からも製造される。化
合物（Ia）は、化合物（X'）と化合物（XI'）から化合
物（I'）を製造するときと同様にして、化合物（LV）と
化合物（XI'）からも製造される。
【００９１】化合物（Ia）〔式中、Ｃ''環は上記と同意
義を示す〕は反応式１３に示した工程によっても製造さ
れる。 反応式１３
義を示す〕は反応式１３に示した工程によっても製造さ
れる。 反応式１３
【化８２】
【００９２】化合物（LVII）は、化合物（XVII'）と化
合物（XVIII'）から化合物（XIX'）を製造するときと同
様にして、化合物（LVI）〔式中、halはハロゲンを示
す〕と化合物（XVIII'）〔式中、Ｒ3aおよびＷａは上記
と同意義を示す〕から製造される。化合物（Ia）は、化
合物（XIX'）と化合物（XI'）から化合物（I'）を製造
するときと同様にして、化合物（LVII）と化合物（X
I'）からも製造される。
合物（XVIII'）から化合物（XIX'）を製造するときと同
様にして、化合物（LVI）〔式中、halはハロゲンを示
す〕と化合物（XVIII'）〔式中、Ｒ3aおよびＷａは上記
と同意義を示す〕から製造される。化合物（Ia）は、化
合物（XIX'）と化合物（XI'）から化合物（I'）を製造
するときと同様にして、化合物（LVII）と化合物（X
I'）からも製造される。
【００９３】化合物（Ia）〔式中、Ｃ''環は上記と同意
義を示す〕は反応式１４に示した工程によっても製造さ
れる。 反応式１４
義を示す〕は反応式１４に示した工程によっても製造さ
れる。 反応式１４
【化８３】
【００９４】化合物（LIX）〔式中、Ｙは１または２個
の置換基を有していてもよいメチレン基を示す〕は、化
合物（XXIV'）から化合物（XXV'）を製造するときと同
様にして、化合物（LVIII）から製造される。該「置換
基を有していてもよいメチレン基」の「置換基」として
は、例えばＣ 1-6アルキル基などが挙げられる。化合物
（LX）は、化合物（XXV'）から化合物（XXVI'）を製造
するときと同様にして、化合物（LIX）から製造され
る。化合物（LXI）は、化合物（XXVI'）と化合物（XXVI
I'）から化合物（XXVIII'）を製造するときと同様にし
て、化合物（LX）と化合物（XXVII'）〔式中、Ｖは上記
と同意義を示す〕から製造される。化合物（LXI）は、
化合物（XXV'）と化合物（XXIX'）から化合物（XXVII
I'）を製造するときと同様にして、化合物（LIX）と化
合物（XXIX'）〔式中、Ｒ1dおよびＲ1eは上記と同意義
を示す〕からも製造される。
の置換基を有していてもよいメチレン基を示す〕は、化
合物（XXIV'）から化合物（XXV'）を製造するときと同
様にして、化合物（LVIII）から製造される。該「置換
基を有していてもよいメチレン基」の「置換基」として
は、例えばＣ 1-6アルキル基などが挙げられる。化合物
（LX）は、化合物（XXV'）から化合物（XXVI'）を製造
するときと同様にして、化合物（LIX）から製造され
る。化合物（LXI）は、化合物（XXVI'）と化合物（XXVI
I'）から化合物（XXVIII'）を製造するときと同様にし
て、化合物（LX）と化合物（XXVII'）〔式中、Ｖは上記
と同意義を示す〕から製造される。化合物（LXI）は、
化合物（XXV'）と化合物（XXIX'）から化合物（XXVII
I'）を製造するときと同様にして、化合物（LIX）と化
合物（XXIX'）〔式中、Ｒ1dおよびＲ1eは上記と同意義
を示す〕からも製造される。
【００９５】化合物（Ic）〔式中、Ｃa環は窒素原子を
除く位置に置換基を有していてもよい〕は反応式１５に
示した工程によっても製造される。 反応式１５
除く位置に置換基を有していてもよい〕は反応式１５に
示した工程によっても製造される。 反応式１５
【化８４】
【００９６】化合物（LXII）は、化合物（I'）から化合
物（XXX'）を製造するときと同様にして、化合物（Ib）
〔式中、Ｃa環は上記と同意義を示す〕から製造され
る。化合物（Ic）は、化合物（XXX'）から化合物（I'）
を製造するときと同様にして、化合物（LXII）から製造
される。化合物（Ia）は、化合物（XXVIII'）から化合
物（I'）を製造するときと同様にして、化合物（LXI）
からも製造される。
物（XXX'）を製造するときと同様にして、化合物（Ib）
〔式中、Ｃa環は上記と同意義を示す〕から製造され
る。化合物（Ic）は、化合物（XXX'）から化合物（I'）
を製造するときと同様にして、化合物（LXII）から製造
される。化合物（Ia）は、化合物（XXVIII'）から化合
物（I'）を製造するときと同様にして、化合物（LXI）
からも製造される。
【００９７】反応式１６
【化８５】
【００９８】化合物（LXIV'）は化合物（VI'）と化合物
（LXIII'）とを酸無水物および塩基の存在下で反応させ
ることにより製造される。化合物（LXIII'）の使用量
は、化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、
好ましくは約１ないし約２モルである。該「酸無水物」
としては、例えば無水酢酸等が挙げられる。酸無水物の
使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約２
０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。該
「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳
香族アミン類、第３級アミン類、フッ化カリウム／アル
ミナ等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（VI'）
１モルに対し約１ないし約５モル、好ましくは約１ない
し約２モルである。本反応は無溶媒または反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
しては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合
物等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１２
時間、好ましくは約１５分ないし約６時間である。反応
温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０
ないし約１２０℃である。化合物（LXVI'）は化合物（L
XIV'）と化合物（LXV'）〔式中、Ｒ19は上記と同意義を
示す〕とを塩基の存在下で反応させることにより製造さ
れる。化合物（LXV'）の使用量は、化合物（LXIV'）１
モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ない
し約５モルである。なお、化合物（LXV'）を溶媒として
用いることもでき、その場合の使用量は、化合物（LXI
V'）１グラムに対し約０．５ないし約５０ミリリット
ル、好ましくは約１ないし約２０ミリリットルである。
該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、
芳香族アミン類、第３級アミン類等が挙げられる。塩基
の使用量は、化合物（LXIV'）１モルに対し約０．０１
ないし約１モル、好ましくは約０．０１ないし約０．１
モルである。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコ
ール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン
化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド類
またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約
１０分ないし約１２時間、好ましくは約１５分ないし約
６時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０
℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
（LXIII'）とを酸無水物および塩基の存在下で反応させ
ることにより製造される。化合物（LXIII'）の使用量
は、化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約５モル、
好ましくは約１ないし約２モルである。該「酸無水物」
としては、例えば無水酢酸等が挙げられる。酸無水物の
使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１ないし約２
０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。該
「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳
香族アミン類、第３級アミン類、フッ化カリウム／アル
ミナ等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（VI'）
１モルに対し約１ないし約５モル、好ましくは約１ない
し約２モルである。本反応は無溶媒または反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
しては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合
物等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１２
時間、好ましくは約１５分ないし約６時間である。反応
温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０
ないし約１２０℃である。化合物（LXVI'）は化合物（L
XIV'）と化合物（LXV'）〔式中、Ｒ19は上記と同意義を
示す〕とを塩基の存在下で反応させることにより製造さ
れる。化合物（LXV'）の使用量は、化合物（LXIV'）１
モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ない
し約５モルである。なお、化合物（LXV'）を溶媒として
用いることもでき、その場合の使用量は、化合物（LXI
V'）１グラムに対し約０．５ないし約５０ミリリット
ル、好ましくは約１ないし約２０ミリリットルである。
該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、
芳香族アミン類、第３級アミン類等が挙げられる。塩基
の使用量は、化合物（LXIV'）１モルに対し約０．０１
ないし約１モル、好ましくは約０．０１ないし約０．１
モルである。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコ
ール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン
化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド類
またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約
１０分ないし約１２時間、好ましくは約１５分ないし約
６時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０
℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００９９】化合物（XXVIIIa'）〔式中、Ｒ2aは置換基
を有していてもよい炭化水素基またはアシル基で、Ｒ2
と同様のものが挙げられる〕は、化合物（LXVI'）を還
元することにより製造される。還元に使用される還元剤
としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯
化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類等
が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物
類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（LXVI'）１モ
ルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは
約１ないし約５モル、金属類の場合約１ないし約２０当
量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反応では
所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸
類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩
化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられ
る。ルイス酸の使用量は化合物（LXVI'）１モルに対し
て約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モ
ルである。また、水素添加反応によっても還元され、こ
の場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネー
ニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。触
媒の使用量は化合物（LXVI'）に対して約５ないし約１
０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％
である。この場合、ガス状水素の代わりに種々の水素源
を用いることもできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ
酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフ
ィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素
源の使用量は、化合物（LXVI'）１モルに対してそれぞ
れ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モ
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒として反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル
類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒またはそ
れらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤
の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なる
が、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１
時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約−２０
ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃であ
る。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１
ないし約１００気圧である。
を有していてもよい炭化水素基またはアシル基で、Ｒ2
と同様のものが挙げられる〕は、化合物（LXVI'）を還
元することにより製造される。還元に使用される還元剤
としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯
化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類等
が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物
類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（LXVI'）１モ
ルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは
約１ないし約５モル、金属類の場合約１ないし約２０当
量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反応では
所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸
類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩
化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられ
る。ルイス酸の使用量は化合物（LXVI'）１モルに対し
て約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モ
ルである。また、水素添加反応によっても還元され、こ
の場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネー
ニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。触
媒の使用量は化合物（LXVI'）に対して約５ないし約１
０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％
である。この場合、ガス状水素の代わりに種々の水素源
を用いることもできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ
酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフ
ィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素
源の使用量は、化合物（LXVI'）１モルに対してそれぞ
れ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モ
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒として反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル
類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒またはそ
れらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤
の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なる
が、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１
時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約−２０
ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃であ
る。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１
ないし約１００気圧である。
【０１００】反応式１７
【化８６】
【０１０１】化合物（LXVIII'）は化合物（VI'）と化合
物（LXVII'）とを塩基の存在下で反応させ、続いてアル
コール類と反応させることにより製造される。化合物
（LXVII'）の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約
１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルであ
る。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩
類、芳香族アミン類、第３級アミン類、金属水素化物
類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１
ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルであ
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒としては反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキ
シド類またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は
通常約１０分ないし約６時間、好ましくは約１５分ない
し約３時間である。反応温度は通常約−１００ないし約
５０℃、好ましくは約−８０ないし約５０℃である。続
いて用いられるアルコール類の使用量は化合物（VI'）
１グラムに対し約１ないし約３０ミリリットル、好まし
くは約２ないし約２０ミリリットルである。反応時間は
通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１５分な
いし約６時間である。反応温度は通常約−１００ないし
約１５０℃、好ましくは約−８０ないし約１００℃であ
る。
物（LXVII'）とを塩基の存在下で反応させ、続いてアル
コール類と反応させることにより製造される。化合物
（LXVII'）の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約
１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルであ
る。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩
類、芳香族アミン類、第３級アミン類、金属水素化物
類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し約１
ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルであ
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒としては反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、ア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキ
シド類またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は
通常約１０分ないし約６時間、好ましくは約１５分ない
し約３時間である。反応温度は通常約−１００ないし約
５０℃、好ましくは約−８０ないし約５０℃である。続
いて用いられるアルコール類の使用量は化合物（VI'）
１グラムに対し約１ないし約３０ミリリットル、好まし
くは約２ないし約２０ミリリットルである。反応時間は
通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１５分な
いし約６時間である。反応温度は通常約−１００ないし
約１５０℃、好ましくは約−８０ないし約１００℃であ
る。
【０１０２】化合物（LXIX'）〔式中、Ｙ'は１または２
個の置換基を有しているメチレン基を示す〕は化合物
（LXVIII'）を塩基の存在下でアルキル化させることに
より製造される。該「置換基を有しているメチレン基」
の「置換基」としては、例えばＣ1-6アルキル基などが
挙げられる。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、
塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類、金属水
素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物（LXVIII'）１モルに
対し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モ
ルである。アルキル化剤としては脱離基を有する炭化水
素が挙げられる。該「脱離基」としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-5アルキルスルホニルオ
キシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、
置換基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオ
キシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ
6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ
1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、Ｃ1-6アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ等）およびニトロから選ば
れる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-10アリ
ールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキ
シ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体
例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフ
ェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ等が挙げられる。該「炭化水素」としては、例えばＣ
1-6アルキル基などが挙げられる。本反応で用いられる
アルキル化剤の使用量は化合物（LXVIII'）１モルに対
し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モ
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒としては反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、
ニトリル類、スルホキシド類、水などの溶媒またはこれ
らの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約３０分
ないし約１２時間、好ましくは約１時間ないし約６時間
である。反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好
ましくは約−２０ないし約１００℃である。
個の置換基を有しているメチレン基を示す〕は化合物
（LXVIII'）を塩基の存在下でアルキル化させることに
より製造される。該「置換基を有しているメチレン基」
の「置換基」としては、例えばＣ1-6アルキル基などが
挙げられる。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、
塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類、金属水
素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物（LXVIII'）１モルに
対し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モ
ルである。アルキル化剤としては脱離基を有する炭化水
素が挙げられる。該「脱離基」としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-5アルキルスルホニルオ
キシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、
置換基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオ
キシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ
6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ
1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、Ｃ1-6アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ等）およびニトロから選ば
れる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-10アリ
ールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキ
シ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体
例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフ
ェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ等が挙げられる。該「炭化水素」としては、例えばＣ
1-6アルキル基などが挙げられる。本反応で用いられる
アルキル化剤の使用量は化合物（LXVIII'）１モルに対
し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モ
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒としては反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、
ニトリル類、スルホキシド類、水などの溶媒またはこれ
らの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約３０分
ないし約１２時間、好ましくは約１時間ないし約６時間
である。反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好
ましくは約−２０ないし約１００℃である。
【０１０３】化合物（XXVIb'）〔式中、Ｙは１または２
個の置換基を有していてもよいメチレン基を示す〕は、
化合物（LXIX'）のニトリルを加水分解して酸アミドと
し、続いて還元することにより製造される。該「置換基
を有していてもよいメチレン基」の「置換基」として
は、例えばＣ 1-6アルキル基などが挙げられる。該「加
水分解」反応としては、過酸化水素の存在下塩基を用い
ることにより行われる。過酸化水素の使用量は、化合物
（LXIX'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましく
は約１ないし約３モルである。該「塩基」としては無機
塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物（LXIX'）１モルに対し約１ないし約５モル、好
ましくは約１ないし約３モルである。本反応は反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例
えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水などの
溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間
は通常約３０分ないし約３６時間、好ましくは約１時間
ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ない
し約１００℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。
他の加水分解反応の条件としては、第４版実験化学講座
２２（日本化学会編）、１５１〜１５３頁記載の方法お
よびそれに準じる方法などが用いられる。続く還元反応
は、還元剤として、例えば水素化アルミニウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金
属水素錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の
金属類等を用いることによって行われる。還元剤の使用
量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類の場
合、化合物（LXIX'）１モルに対してそれぞれ約１ない
し約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル、金属類
の場合約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約
５当量である。本反応では所望によりルイス酸類を用い
てもよい。該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化す
ず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フ
ッ化ホウ素等が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物
（LXIX'）１モルに対して約１ないし約１０モル、好ま
しくは約１ないし約５モルである。本反応は反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、有
機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量によって異なるが、
通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間
ないし約５０時間である。反応温度は通常約−２０ない
し約１２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。
個の置換基を有していてもよいメチレン基を示す〕は、
化合物（LXIX'）のニトリルを加水分解して酸アミドと
し、続いて還元することにより製造される。該「置換基
を有していてもよいメチレン基」の「置換基」として
は、例えばＣ 1-6アルキル基などが挙げられる。該「加
水分解」反応としては、過酸化水素の存在下塩基を用い
ることにより行われる。過酸化水素の使用量は、化合物
（LXIX'）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましく
は約１ないし約３モルである。該「塩基」としては無機
塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物（LXIX'）１モルに対し約１ないし約５モル、好
ましくは約１ないし約３モルである。本反応は反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例
えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水などの
溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間
は通常約３０分ないし約３６時間、好ましくは約１時間
ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ない
し約１００℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。
他の加水分解反応の条件としては、第４版実験化学講座
２２（日本化学会編）、１５１〜１５３頁記載の方法お
よびそれに準じる方法などが用いられる。続く還元反応
は、還元剤として、例えば水素化アルミニウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金
属水素錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の
金属類等を用いることによって行われる。還元剤の使用
量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類の場
合、化合物（LXIX'）１モルに対してそれぞれ約１ない
し約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル、金属類
の場合約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約
５当量である。本反応では所望によりルイス酸類を用い
てもよい。該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化す
ず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フ
ッ化ホウ素等が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物
（LXIX'）１モルに対して約１ないし約１０モル、好ま
しくは約１ないし約５モルである。本反応は反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
アルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、有
機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量によって異なるが、
通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間
ないし約５０時間である。反応温度は通常約−２０ない
し約１２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。
【０１０４】化合物（XXVIb'）は、化合物（LXIX'）を
直接還元することによっても製造される。還元に使用さ
れる還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素
化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素
化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の
金属水素錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等
の金属類等が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金
属水素化物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（LX
IX'）１モルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、
好ましくは約１ないし約５モル、金属類の場合約１ない
し約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。
本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該
「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化
亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等
が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物（LXIX'）１
モルに対して約１ないし約１０モル、好ましくは約１な
いし約５モルである。また、水素添加反応によっても還
元され、この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(I
V)、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用い
られる。触媒の使用量は化合物（LXIX'）に対して約５
ないし約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３
００重量％である。本反応では所望によりアンモニアな
どのアミン類を添加してもよい。アミン類の使用量は化
合物（LXIX'）１モルに対してそれぞれ約１ないし約５
０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。ま
た、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることも
できる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸アンモニウ
ム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリ
ウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の使用量
は、化合物（LXIX'）１モルに対してそれぞれ約１ない
し約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定
されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水
素類、アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合
溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量
あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約
１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし
約５０時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１
２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。水素添
加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１
００気圧である。化合物（XXVIb'）は、化合物（LXI
X'）から化合物（XXVIb'）を製造するときと同様にし
て、化合物（LXVIII'）からも製造される。化合物（XXV
IIIa'）は、化合物（XXVI'）と化合物（XXVII'）から化
合物（XXVIII'）を製造するときと同様にして、化合物
（XXVIb'）と化合物（XXVII'）から製造される。化合物
（I'）は、化合物（XXVIII'）から化合物（I'）を製造
するときと同様にして、化合物（XXVIIIa'）から製造さ
れる。
直接還元することによっても製造される。還元に使用さ
れる還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素
化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素
化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の
金属水素錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等
の金属類等が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金
属水素化物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（LX
IX'）１モルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、
好ましくは約１ないし約５モル、金属類の場合約１ない
し約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。
本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該
「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化
亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等
が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物（LXIX'）１
モルに対して約１ないし約１０モル、好ましくは約１な
いし約５モルである。また、水素添加反応によっても還
元され、この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(I
V)、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用い
られる。触媒の使用量は化合物（LXIX'）に対して約５
ないし約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３
００重量％である。本反応では所望によりアンモニアな
どのアミン類を添加してもよい。アミン類の使用量は化
合物（LXIX'）１モルに対してそれぞれ約１ないし約５
０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。ま
た、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることも
できる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸アンモニウ
ム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリ
ウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の使用量
は、化合物（LXIX'）１モルに対してそれぞれ約１ない
し約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定
されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水
素類、アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合
溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量
あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約
１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし
約５０時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１
２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。水素添
加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１
００気圧である。化合物（XXVIb'）は、化合物（LXI
X'）から化合物（XXVIb'）を製造するときと同様にし
て、化合物（LXVIII'）からも製造される。化合物（XXV
IIIa'）は、化合物（XXVI'）と化合物（XXVII'）から化
合物（XXVIII'）を製造するときと同様にして、化合物
（XXVIb'）と化合物（XXVII'）から製造される。化合物
（I'）は、化合物（XXVIII'）から化合物（I'）を製造
するときと同様にして、化合物（XXVIIIa'）から製造さ
れる。
【０１０５】上記各反応において、原料化合物が置換基
としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、
これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるよう
な保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必
要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。アミノの保護基としては、例えばホル
ミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6ア
ルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
等）、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例
えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、
フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−
カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、
トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基
としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等
が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。カ
ルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有
していてもよいＣ1- 6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル
等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ 1-6アルキ
ル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブ
チルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ6-10アリー
ル（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置
換基の数は１ないし３個程度である。ヒドロキシの保護
基としては、例えばホルミル、またはそれぞれ置換基を
有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル
等）、フェニル、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジル
等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチ
ル、プロピオニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ
7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、tert−ブチル等）、Ｃ7-11アラルキル（例えば、
ベンジル等）、Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル、ナ
フチル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ない
し４個程度である。また、保護基の除去方法としては、
自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例え
ば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム(II)等
で処理する方法または還元反応が用いられる。
としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、
これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるよう
な保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必
要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。アミノの保護基としては、例えばホル
ミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6ア
ルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
等）、ベンゾイル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例
えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、
フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−
カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、
トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基
としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等
が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。カ
ルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有
していてもよいＣ1- 6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル
等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ 1-6アルキ
ル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブ
チルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ6-10アリー
ル（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置
換基の数は１ないし３個程度である。ヒドロキシの保護
基としては、例えばホルミル、またはそれぞれ置換基を
有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル
等）、フェニル、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジル
等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチ
ル、プロピオニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ
7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、tert−ブチル等）、Ｃ7-11アラルキル（例えば、
ベンジル等）、Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル、ナ
フチル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ない
し４個程度である。また、保護基の除去方法としては、
自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例え
ば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム(II)等
で処理する方法または還元反応が用いられる。
【０１０６】いずれの場合にも、さらに所望により、脱
保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反
応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換
反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて
行うことにより化合物（Ａ）、（I）、（I'）、（A-
1）、（I-1）または（I’-1）を合成することができ
る。これらの反応は、例えば、新実験化学講座１４、１
５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方法が採用さ
れる。上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる
場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩と
して得られる場合には、常法に従って遊離体または他の
塩に変換することもできる。かくして得られる化合物
（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’
-1）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分
溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応
溶液から単離、精製することができる。化合物（Ａ）、
（I）、（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’-1）が、
コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性
体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在
する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によ
りそれぞれを単離することができる。また、化合物
（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’
-1）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段に
よりＳ体およびＲ体に分離することができる。化合物
（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’
-1）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単
独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれ
る。また、化合物（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、
（I-1）または（I’-1）は、水和物または非水和物であ
ってもよい。化合物（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、
（I-1）または（I’-1）は同位元素（例えば、3Ｈ、14
Ｃ、35Ｓ）等で標識されていてもよい。
保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反
応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換
反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて
行うことにより化合物（Ａ）、（I）、（I'）、（A-
1）、（I-1）または（I’-1）を合成することができ
る。これらの反応は、例えば、新実験化学講座１４、１
５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方法が採用さ
れる。上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる
場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩と
して得られる場合には、常法に従って遊離体または他の
塩に変換することもできる。かくして得られる化合物
（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’
-1）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分
溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応
溶液から単離、精製することができる。化合物（Ａ）、
（I）、（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’-1）が、
コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性
体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在
する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によ
りそれぞれを単離することができる。また、化合物
（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’
-1）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段に
よりＳ体およびＲ体に分離することができる。化合物
（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’
-1）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単
独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれ
る。また、化合物（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、
（I-1）または（I’-1）は、水和物または非水和物であ
ってもよい。化合物（Ａ）、（I）、（I'）、（A-1）、
（I-1）または（I’-1）は同位元素（例えば、3Ｈ、14
Ｃ、35Ｓ）等で標識されていてもよい。
【０１０７】なお、本発明の化合物（Ａ）、（I）、
（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’-1）の製造に用
いられる式
（I'）、（A-1）、（I-1）または（I’-1）の製造に用
いられる式
【化８７】 〔式中、Ｒ2aおよびＲ3aはそれぞれ置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、Ｒ4aは
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシ
ル基または置換基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5aは
置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘaは結合
手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置
換基を有していてもよい窒素原子を示す。〕、または式
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、Ｒ4aは
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシ
ル基または置換基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5aは
置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘaは結合
手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置
換基を有していてもよい窒素原子を示す。〕、または式
【化８８】 〔式中、Ｒ2aおよびＲ3aはそれぞれ置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、Ｒ4aは
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシ
ル基または置換基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5aは
置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘaは結合
手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置
換基を有していてもよい窒素原子を、Ｚは置換基を有し
ていてもよい水酸基またはハロゲン原子を示す。〕で表
される化合物またはその塩は新規化合物である。
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、Ｒ4aは
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシ
ル基または置換基を有していてもよい水酸基を、Ｒ5aは
置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘaは結合
手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置
換基を有していてもよい窒素原子を、Ｚは置換基を有し
ていてもよい水酸基またはハロゲン原子を示す。〕で表
される化合物またはその塩は新規化合物である。
【０１０８】Ｒ2aおよびＲ3aで示される「置換基を有し
ていてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素
基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基などの鎖状炭化水素また
は脂肪族環状炭化水素基が用いられ、なかでも炭素数１
ないし１６個の鎖状（直鎖状あるいは分枝状）または脂
肪族環状炭化水素基などが好ましい。具体的には、以下
のものが用いられる。 （１）鎖状炭化水素基：アルキル基［好ましくは、低級
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基な
ど）］、（２）脂肪族環状炭化水素基：シクロアルキル
基［好ましくは、低級シクロアルキル基（例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなどのＣ3-6シクロアルキル基）であり、ベンゼ
ン環と縮合していてもよい］、これら「脂肪族炭化水素
基」の置換基としては、例えば、（1）ハロゲン原子、
（2）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、（3）ニトロ基、
（4）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（5）Ｃ3-6シクロアルキル基、（6）Ｃ6-14アリール
基、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
基、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチ
オ基、（9）ヒドロキシ基、（10）アミノ基、（11）モ
ノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（12）モノ−Ｃ6-14アリ
ールアミノ基、（13）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（1
4）ジ−Ｃ6-14アリールアミノ基、（15）ホルミル、カ
ルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ7-16
アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カル
ボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チオ
カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基、（16）ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキ
サミド、Ｃ6 -14アリール−カルボキサミド、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキルスルホニルア
ミノおよびＣ6-14アリールスルホニルアミノから選ばれ
るアシルアミノ基、（17）Ｃ1-6アルキル−カルボニル
オキシ、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシおよび
ニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ基、（1
8）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１４員複素環基、（19）ホスホノ基、（20）Ｃ6-14
アリールオキシ基、（21）ジ−Ｃ1-6アルコキシ−ホス
ホリル基、（22）Ｃ6-14アリールチオ基、(23)ヒドラジ
ノ基、（24）イミノ基、（25）オキソ基、(26）ウレイ
ド基、（27）Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（28）ジ−
Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（29）オキソドおよび（3
0）前記（1）〜（29）の基から選ばれる２ないし３個が
結合してできる基などからなる群（以下、置換基Ｂ群と
略記する）から選ばれる基が用いられる。これら置換基
の具体例としては、前記の置換基Ａ群で例示したものと
同様のものが挙げられる。
ていてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素
基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基などの鎖状炭化水素また
は脂肪族環状炭化水素基が用いられ、なかでも炭素数１
ないし１６個の鎖状（直鎖状あるいは分枝状）または脂
肪族環状炭化水素基などが好ましい。具体的には、以下
のものが用いられる。 （１）鎖状炭化水素基：アルキル基［好ましくは、低級
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基な
ど）］、（２）脂肪族環状炭化水素基：シクロアルキル
基［好ましくは、低級シクロアルキル基（例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなどのＣ3-6シクロアルキル基）であり、ベンゼ
ン環と縮合していてもよい］、これら「脂肪族炭化水素
基」の置換基としては、例えば、（1）ハロゲン原子、
（2）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、（3）ニトロ基、
（4）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（5）Ｃ3-6シクロアルキル基、（6）Ｃ6-14アリール
基、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
基、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチ
オ基、（9）ヒドロキシ基、（10）アミノ基、（11）モ
ノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（12）モノ−Ｃ6-14アリ
ールアミノ基、（13）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（1
4）ジ−Ｃ6-14アリールアミノ基、（15）ホルミル、カ
ルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ7-16
アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カル
ボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チオ
カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基、（16）ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキ
サミド、Ｃ6 -14アリール−カルボキサミド、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキルスルホニルア
ミノおよびＣ6-14アリールスルホニルアミノから選ばれ
るアシルアミノ基、（17）Ｃ1-6アルキル−カルボニル
オキシ、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシおよび
ニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ基、（1
8）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１４員複素環基、（19）ホスホノ基、（20）Ｃ6-14
アリールオキシ基、（21）ジ−Ｃ1-6アルコキシ−ホス
ホリル基、（22）Ｃ6-14アリールチオ基、(23)ヒドラジ
ノ基、（24）イミノ基、（25）オキソ基、(26）ウレイ
ド基、（27）Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（28）ジ−
Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（29）オキソドおよび（3
0）前記（1）〜（29）の基から選ばれる２ないし３個が
結合してできる基などからなる群（以下、置換基Ｂ群と
略記する）から選ばれる基が用いられる。これら置換基
の具体例としては、前記の置換基Ａ群で例示したものと
同様のものが挙げられる。
【０１０９】Ｒ2aおよびＲ3aで示される「アシル基」と
しては、Ｒ2およびＲ3で示される「アシル基」と同様の
ものが用いられる。Ｒ4aで示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」、「アシル基」および「置換基を
有していてもよい水酸基」としては、Ｒ4で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル
基」および「置換基を有していてもよい水酸基」と同様
のものが用いられる。Ｒ5aで示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換基を有
していてもよい複素環基」および「ハロゲン原子」とし
ては、Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化
水素基」、「アシル基」、「置換基を有していてもよい
複素環基」および「ハロゲン原子」と同様のものが用い
られる。Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aで示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8およびＲaで示される「置換基を有していても
よい炭化水素基」と同様のものが用いられる。Ｘaで示
される「酸化されていてもよい硫黄原子」および「置換
基を有していてもよい窒素原子」としては、Ｘで示され
る「酸化されていてもよい硫黄原子」および「置換基を
有していてもよい窒素原子」と同様のものが用いられ
る。Ｚで示される「置換基を有していてもよい水酸基」
としては、式−ＯＺa（Ｚaは水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）で表され
る基などが用いられる。Ｚaで示される「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」および「アシル基」として
は、Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水
素基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
Ｚで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
しては、Ｒ2およびＲ3で示される「アシル基」と同様の
ものが用いられる。Ｒ4aで示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」、「アシル基」および「置換基を
有していてもよい水酸基」としては、Ｒ4で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル
基」および「置換基を有していてもよい水酸基」と同様
のものが用いられる。Ｒ5aで示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換基を有
していてもよい複素環基」および「ハロゲン原子」とし
ては、Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化
水素基」、「アシル基」、「置換基を有していてもよい
複素環基」および「ハロゲン原子」と同様のものが用い
られる。Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aで示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8およびＲaで示される「置換基を有していても
よい炭化水素基」と同様のものが用いられる。Ｘaで示
される「酸化されていてもよい硫黄原子」および「置換
基を有していてもよい窒素原子」としては、Ｘで示され
る「酸化されていてもよい硫黄原子」および「置換基を
有していてもよい窒素原子」と同様のものが用いられ
る。Ｚで示される「置換基を有していてもよい水酸基」
としては、式−ＯＺa（Ｚaは水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）で表され
る基などが用いられる。Ｚaで示される「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」および「アシル基」として
は、Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水
素基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
Ｚで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
【０１１０】化合物（Ｂ）または（Ｃ）としては、次の
化合物などが好ましい。 （１）Ｒ2aおよびＲ3aがそれぞれ（1）ハロゲン原
子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1- 6アルキル−カルボニル、Ｃ
1-6アルキルスルホニルおよびＣ7-16アラルキルから選
ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、１また
は２個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルお
よびＣ6-14アリール−カルボニルから選ばれる置換基で
置換されていてもよいアミノ基、炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基、
Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチオ基、Ｃ
1-6アルキル−スルフィニル基またはＣ1-6アルキル−
スルホニル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基
または（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を示し、Ｒ
4aが（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アル
コキシ基、（3）ヒドロキシ基、（4）アミノ基、（5）
モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（6）ジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基、（7）オキソを有していてもよい炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複
素環基、（8）Ｃ6-14アリールチオ、（9）ウレイド、
（10）カルボキシ、（11）カルバモイル、（12）Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル、（13）モノ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル、（14）ホルミルアミノおよび（15）Ｃ
1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置換基を有
していてもよい］または（iii）ホルミル基を；Ｘaが結
合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｎ
Ｈ−または−Ｎ（メチル）−を示し、Ｒ5aがＸaが結合
手の時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)ハロゲン原子を
示し、Ｘaが酸素原子の時、（i）Ｃ1-6アルキル基［こ
のＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒドロ
キシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）カル
バモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（7）
モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（8）ジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有していても
よい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基から選ばれる置換基を有していても
よい］、(ii)Ｃ3-6シクロアルキル基、(iii)Ｃ7-16アラ
ルキル基、(iv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v)Ｃ
6-14アリール−カルボニル基、(vi)Ｃ1- 6アルコキシ−
カルボニル基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−
チオカルバモイル基、(viii)ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−スルホニル基または(ix)炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環基［この複素環基はＣ6- 14アリールを有していてもよ
い］を示し、Ｘaが酸化されていてもよい硫黄原子の
時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基を、Ｘaが−ＮＨ−または
−Ｎ（メチル）−の時、(i)Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニルを有して
いてもよい］、(ii)ホルミル、(iii)Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(v)
カルバモイル基、(vi)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル基または(vii)Ｃ1-6アルキル−スルホニ
ル基を示し、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aがそれぞれ水
素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｚが（i）Ｃ1-6アル
キル−カルボニルで置換されていてもよい水酸基または
（ii）ハロゲン原子を示す化合物（Ｂ）または（Ｃ）。 （２）参考例５、６、２６、２７、３０、５７、６０、
６３、９５、１３７で製造される化合物（Ｂ）。 （３）参考例７、８、１１５で製造される化合物
（Ｃ）。
化合物などが好ましい。 （１）Ｒ2aおよびＲ3aがそれぞれ（1）ハロゲン原
子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1- 6アルキル−カルボニル、Ｃ
1-6アルキルスルホニルおよびＣ7-16アラルキルから選
ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、１また
は２個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルお
よびＣ6-14アリール−カルボニルから選ばれる置換基で
置換されていてもよいアミノ基、炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基、
Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチオ基、Ｃ
1-6アルキル−スルフィニル基またはＣ1-6アルキル−
スルホニル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基
または（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を示し、Ｒ
4aが（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アル
コキシ基、（3）ヒドロキシ基、（4）アミノ基、（5）
モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（6）ジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基、（7）オキソを有していてもよい炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複
素環基、（8）Ｃ6-14アリールチオ、（9）ウレイド、
（10）カルボキシ、（11）カルバモイル、（12）Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル、（13）モノ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル、（14）ホルミルアミノおよび（15）Ｃ
1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置換基を有
していてもよい］または（iii）ホルミル基を；Ｘaが結
合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｎ
Ｈ−または−Ｎ（メチル）−を示し、Ｒ5aがＸaが結合
手の時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)ハロゲン原子を
示し、Ｘaが酸素原子の時、（i）Ｃ1-6アルキル基［こ
のＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒドロ
キシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）カル
バモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（7）
モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（8）ジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有していても
よい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基から選ばれる置換基を有していても
よい］、(ii)Ｃ3-6シクロアルキル基、(iii)Ｃ7-16アラ
ルキル基、(iv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v)Ｃ
6-14アリール−カルボニル基、(vi)Ｃ1- 6アルコキシ−
カルボニル基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−
チオカルバモイル基、(viii)ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−スルホニル基または(ix)炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環基［この複素環基はＣ6- 14アリールを有していてもよ
い］を示し、Ｘaが酸化されていてもよい硫黄原子の
時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基を、Ｘaが−ＮＨ−または
−Ｎ（メチル）−の時、(i)Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−カルボニルを有して
いてもよい］、(ii)ホルミル、(iii)Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(v)
カルバモイル基、(vi)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル基または(vii)Ｃ1-6アルキル−スルホニ
ル基を示し、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aがそれぞれ水
素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｚが（i）Ｃ1-6アル
キル−カルボニルで置換されていてもよい水酸基または
（ii）ハロゲン原子を示す化合物（Ｂ）または（Ｃ）。 （２）参考例５、６、２６、２７、３０、５７、６０、
６３、９５、１３７で製造される化合物（Ｂ）。 （３）参考例７、８、１１５で製造される化合物
（Ｃ）。
【０１１１】化合物（I）、（I’）、（I-1）または
(I’-1)のプロドラッグは、生体内における生理条件下
で酵素や胃酸等による反応により化合物（I）、
（I’）、（I-1）または(I’-1)に変換する化合物、す
なわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて化合物
（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)に変化する化合
物、胃酸等により加水分解等を受けて化合物（I）、
（I’）、（I-1）または(I’-1)に変化する化合物をい
う。化合物（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)のプ
ロドラッグとしては、化合物（I）、（I’）、（I-1）
または(I’-1)のアミノ基がアシル化、アルキル化、り
ん酸化された化合物（例えば、化合物（I）、（I’）、
（I-1）または(I’-1)のアミノ基がエイコサノイル化、
アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
トキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリ
ジノメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチ
ル化された化合物等）；化合物（I）、（I’）、（I-
1）または(I’-1)の水酸基がアシル化、アルキル化、り
ん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物
（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)の水酸基がアセ
チル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル
化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチル
アミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物
（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)のカルボキシ基
がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物
（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)のカルボキシ基
がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシ
メチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、
ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカル
ボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物
等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法
によって化合物（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)
から製造することができる。また、化合物（I）、
（I’）、（I-1）または(I’-1)のプロドラッグは、広
川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１
６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件で化
合物（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)に変化する
ものであってもよい。
(I’-1)のプロドラッグは、生体内における生理条件下
で酵素や胃酸等による反応により化合物（I）、
（I’）、（I-1）または(I’-1)に変換する化合物、す
なわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて化合物
（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)に変化する化合
物、胃酸等により加水分解等を受けて化合物（I）、
（I’）、（I-1）または(I’-1)に変化する化合物をい
う。化合物（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)のプ
ロドラッグとしては、化合物（I）、（I’）、（I-1）
または(I’-1)のアミノ基がアシル化、アルキル化、り
ん酸化された化合物（例えば、化合物（I）、（I’）、
（I-1）または(I’-1)のアミノ基がエイコサノイル化、
アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
トキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリ
ジノメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチ
ル化された化合物等）；化合物（I）、（I’）、（I-
1）または(I’-1)の水酸基がアシル化、アルキル化、り
ん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物
（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)の水酸基がアセ
チル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル
化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチル
アミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物
（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)のカルボキシ基
がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物
（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)のカルボキシ基
がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシ
メチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、
ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカル
ボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物
等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法
によって化合物（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)
から製造することができる。また、化合物（I）、
（I’）、（I-1）または(I’-1)のプロドラッグは、広
川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１
６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件で化
合物（I）、（I’）、（I-1）または(I’-1)に変化する
ものであってもよい。
【０１１２】化合物（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ａ−
１）、（Ｉ−１）、（Ｉ’−１）、（Ｂ）または（Ｃ）
の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩等が用い
られる。例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との
塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金属塩、またはアルミニウム塩等が挙
げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩
の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と
の塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例と
しては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との
塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例として
は、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙
げられる。中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、そ
の例としては、化合物（I）または（I'）内に塩基性官
能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢酸、フタル
酸、フマル酸、シュウ酸、 酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する
場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
１）、（Ｉ−１）、（Ｉ’−１）、（Ｂ）または（Ｃ）
の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩等が用い
られる。例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との
塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金属塩、またはアルミニウム塩等が挙
げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩
の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と
の塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例と
しては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との
塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例として
は、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙
げられる。中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、そ
の例としては、化合物（I）または（I'）内に塩基性官
能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢酸、フタル
酸、フマル酸、シュウ酸、 酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する
場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１１３】本発明の化合物（Ａ）、（Ｉ）、
（Ｉ’）、（Ａ−１）、（Ｉ−１）、（Ｉ’−１）また
はその塩（化合物（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ’）、
（Ｉ’−１）のプロドラッグを含む）（以下、本発明の
化合物と略記する）は、優れたホスホジエステラーゼ(P
DE)IV阻害作用を有しており、かつ毒性が低く、安全で
あるので、哺乳動物（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラ
ット，ウシなど）における炎症に起因する疾患、例え
ば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性関節リ
ウマチ、自己免疫疾患、糖尿病、移植片対宿主疾患、多
発性硬化症、敗血症、乾癬、骨粗そう症、うつ病、脳血
管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管痴呆症、アルツハイ
マー型痴呆症、肥満、心不全、アトピー性皮膚炎などの
予防・治療剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害剤と
して用いることができる。投与経路は経口、非経口のい
ずれでもよい。剤形の具体例としては、例えば、錠剤
（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カ
プセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒
剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入
剤、軟膏、点眼剤、エアゾール剤、眼軟膏剤、硬膏剤、
座剤、トローチ剤、パップ剤、リニメント剤などが用い
られる。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方記載
の方法など）に従って調製される。本発明の製剤におい
て、本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相
違するが、通常製剤全体に対して０．０１ないし１００
重量％、好ましくは０．１ないし５０重量％、さらに好
ましくは０．５ないし２０重量％程度である。具体的に
は、錠剤の製造法は、医薬品をそのまま、賦形剤、結合
剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均
等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢
剤などを加え、圧縮成型するかまたは、医薬品をそのま
ま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの
適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮
成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にその
まま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した
後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤
は、必要に応じて着色剤、矯味剤などを加えることがで
きる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を
施すこともできる。注射剤の製造法は、医薬品の一定量
を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル
液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸
濁もしくは乳化して一定量とするか、または医薬品の一
定量をとり注射用の容器に密封して製することができ
る。経口用製剤担体としては、例えば、デンプン、マン
ニット、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムなどの製剤分野において常用されている物質
が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、
生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられ
る。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加す
ることもできる。これらの製剤の投与量は、年令，体
重，症状，投与経路，投与回数などにより異なるが、例
えば、成人の喘息患者に対して、１日当たり有効成分
（本発明の化合物）に換算して通常０.０１ないし１０
０mg/kg、好ましくは０．０１ないし５０mg／kg、より
好ましくは０．０５ないし１０mg／kgを１日１または２
回に分割して経口投与するのがよい。
（Ｉ’）、（Ａ−１）、（Ｉ−１）、（Ｉ’−１）また
はその塩（化合物（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ’）、
（Ｉ’−１）のプロドラッグを含む）（以下、本発明の
化合物と略記する）は、優れたホスホジエステラーゼ(P
DE)IV阻害作用を有しており、かつ毒性が低く、安全で
あるので、哺乳動物（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラ
ット，ウシなど）における炎症に起因する疾患、例え
ば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性関節リ
ウマチ、自己免疫疾患、糖尿病、移植片対宿主疾患、多
発性硬化症、敗血症、乾癬、骨粗そう症、うつ病、脳血
管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管痴呆症、アルツハイ
マー型痴呆症、肥満、心不全、アトピー性皮膚炎などの
予防・治療剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害剤と
して用いることができる。投与経路は経口、非経口のい
ずれでもよい。剤形の具体例としては、例えば、錠剤
（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カ
プセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒
剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入
剤、軟膏、点眼剤、エアゾール剤、眼軟膏剤、硬膏剤、
座剤、トローチ剤、パップ剤、リニメント剤などが用い
られる。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方記載
の方法など）に従って調製される。本発明の製剤におい
て、本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相
違するが、通常製剤全体に対して０．０１ないし１００
重量％、好ましくは０．１ないし５０重量％、さらに好
ましくは０．５ないし２０重量％程度である。具体的に
は、錠剤の製造法は、医薬品をそのまま、賦形剤、結合
剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均
等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢
剤などを加え、圧縮成型するかまたは、医薬品をそのま
ま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの
適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮
成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にその
まま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した
後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤
は、必要に応じて着色剤、矯味剤などを加えることがで
きる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を
施すこともできる。注射剤の製造法は、医薬品の一定量
を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル
液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸
濁もしくは乳化して一定量とするか、または医薬品の一
定量をとり注射用の容器に密封して製することができ
る。経口用製剤担体としては、例えば、デンプン、マン
ニット、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムなどの製剤分野において常用されている物質
が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、
生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられ
る。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加す
ることもできる。これらの製剤の投与量は、年令，体
重，症状，投与経路，投与回数などにより異なるが、例
えば、成人の喘息患者に対して、１日当たり有効成分
（本発明の化合物）に換算して通常０.０１ないし１０
０mg/kg、好ましくは０．０１ないし５０mg／kg、より
好ましくは０．０５ないし１０mg／kgを１日１または２
回に分割して経口投与するのがよい。
【０１１４】本発明の化合物は単剤として使用しても優
れたホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害作用を示すが、
さらに本発明の化合物以外の他の医薬成分（以下、併用
薬物と略記する）と併用（多剤併用）することもでき
る。このような併用薬物としては、例えば抗喘息剤（例
えば、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロ
メタゾン、テオフィリン 、プロカテロール、ケトチフ
ェン、アゼラスチン、セラトロダストなど）、抗アレル
ギー剤（例えば、フェキソフェナジン、エピナスチン、
エバスチンなど）、抗コリン剤（例えば、臭化イプラト
ロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム
など）、抗炎症剤（例えば、ジクロフェナクナトリウ
ム、イブプロフェン、インドメタシン、ロキソプロフェ
ンナトリウムなど）、抗菌剤（例えば、セフィキシム、
セフジニル、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシ
ン、レボフロキサシンなど）、抗真菌剤（例えば、フル
コナゾール、イトラコナゾールなど）、抗糖尿病用剤
（例えば、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ボグリボー
ス、アカルボースなど）などが挙げられる。本発明の化
合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と
併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併
用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよい
し、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量
は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与
対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択
することができる。本発明の化合物と併用薬物の投与形
態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併
用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与
形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬
物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して
得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して
得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいて
の投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製
剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時
投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤
化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差
をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の
順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げ
られる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の
併用剤と略記する。本発明の併用剤は、毒性が低く、例
えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を
自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と
混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ
ーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソ
フトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等
として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投
与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈
内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳
内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位
などへの投与あるいは直接病巣に投与することができ
る。
れたホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害作用を示すが、
さらに本発明の化合物以外の他の医薬成分（以下、併用
薬物と略記する）と併用（多剤併用）することもでき
る。このような併用薬物としては、例えば抗喘息剤（例
えば、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロ
メタゾン、テオフィリン 、プロカテロール、ケトチフ
ェン、アゼラスチン、セラトロダストなど）、抗アレル
ギー剤（例えば、フェキソフェナジン、エピナスチン、
エバスチンなど）、抗コリン剤（例えば、臭化イプラト
ロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム
など）、抗炎症剤（例えば、ジクロフェナクナトリウ
ム、イブプロフェン、インドメタシン、ロキソプロフェ
ンナトリウムなど）、抗菌剤（例えば、セフィキシム、
セフジニル、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシ
ン、レボフロキサシンなど）、抗真菌剤（例えば、フル
コナゾール、イトラコナゾールなど）、抗糖尿病用剤
（例えば、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ボグリボー
ス、アカルボースなど）などが挙げられる。本発明の化
合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と
併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併
用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよい
し、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量
は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与
対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択
することができる。本発明の化合物と併用薬物の投与形
態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併
用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与
形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬
物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して
得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して
得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいて
の投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製
剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時
投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤
化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差
をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の
順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げ
られる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の
併用剤と略記する。本発明の併用剤は、毒性が低く、例
えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を
自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と
混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ
ーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソ
フトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等
として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投
与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈
内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳
内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位
などへの投与あるいは直接病巣に投与することができ
る。
【０１１５】本発明の併用剤の製造に用いられてもよい
薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の
医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用するこ
とができる。本発明の併用剤における本発明の化合物と
併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等
により適宜選択することができる。例えば、本発明の併
用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態に
よって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１な
いし１００重量％、好ましくは約０．１ないし約５０重
量％、さらに好ましくは約０．５ないし約２０重量％程
度である。本発明の併用剤における併用薬物の含有量
は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対
して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．
１ないし約５０重量％、さらに好ましくは約０．５ない
し約２０重量％程度である。本発明の併用剤における担
体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違する
が、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量
％、好ましくは約１０ないし約９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に
製剤化する場合も同様の含有量でよい。
薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の
医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用するこ
とができる。本発明の併用剤における本発明の化合物と
併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等
により適宜選択することができる。例えば、本発明の併
用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態に
よって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１な
いし１００重量％、好ましくは約０．１ないし約５０重
量％、さらに好ましくは約０．５ないし約２０重量％程
度である。本発明の併用剤における併用薬物の含有量
は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対
して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．
１ないし約５０重量％、さらに好ましくは約０．５ない
し約２０重量％程度である。本発明の併用剤における担
体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違する
が、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量
％、好ましくは約１０ないし約９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に
製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１１６】これらの製剤は、製剤工程において通常一
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散
剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社
製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソル
ベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリ
ン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアル
カリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニト
ール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、
塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ
安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピル
パラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グ
リセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレ
ングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベ
ンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるい
はオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物
油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸
濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とする
ことができる。経口投与用製剤とするには、自体公知の
方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）な
どを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマス
キング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の
方法でコーティングすることにより経口投与製剤とする
ことができる。そのコーティング剤としては、例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン
８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタア
クリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガ
ラ、二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製
剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発
明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固
状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物
に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリ
セリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイト
ノーベル社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグ
リオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）な
ど〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油な
ど）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例え
ばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、
水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体などが挙げら
れる。上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセ
ル剤などが挙げられる。徐放型マイクロカプセルとする
には、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記
〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好まし
い。本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型する
か、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好まし
い。特に経口投与用製剤が好ましい。併用薬物は、薬物
の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散
剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社
製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソル
ベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリ
ン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアル
カリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニト
ール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、
塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ
安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピル
パラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グ
リセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレ
ングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベ
ンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるい
はオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物
油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸
濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とする
ことができる。経口投与用製剤とするには、自体公知の
方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）な
どを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマス
キング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の
方法でコーティングすることにより経口投与製剤とする
ことができる。そのコーティング剤としては、例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン
８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタア
クリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガ
ラ、二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製
剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発
明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固
状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物
に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリ
セリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイト
ノーベル社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグ
リオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）な
ど〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油な
ど）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例え
ばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、
水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体などが挙げら
れる。上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセ
ル剤などが挙げられる。徐放型マイクロカプセルとする
には、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記
〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好まし
い。本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型する
か、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好まし
い。特に経口投与用製剤が好ましい。併用薬物は、薬物
の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０１１７】以下に、〔１〕本発明の化合物または併用
薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物ま
たは併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調
製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バ
ッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体
的に示す。 〔１〕注射剤およびその調製 本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射
剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサ
リチル酸塩を含有させてもよい。該注射剤は、本発明の
化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／お
よびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得ら
れる。上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば
ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有
機酸塩などが挙げられる。注射剤中の本発明の化合物ま
たは併用薬物の濃度は約０.５〜約５０ｗ／ｖ％、好ま
しくは約３〜約２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸
塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は約０.５〜約５０
ｗ／ｖ％、好ましくは約３〜約２０ｗ／ｖ％が好まし
い。また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、
例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウ
ム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴー
ル等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤
（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのア
ルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カ
リウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナト
リウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息
香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶
解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤
（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合す
ることができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常
用いられる割合で配合される。注射剤のｐＨは、ｐＨ調
節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調
整することができる。注射剤は本発明の化合物または併
用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸
塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解する
ことにより得られる。これらの溶解はどのような順序で
行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うこ
とができる。注射用水溶液は加温するのがよく、また通
常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌な
どを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５
分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。さらに多回分割
投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与
した製剤としてもよい。
薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物ま
たは併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調
製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バ
ッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体
的に示す。 〔１〕注射剤およびその調製 本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射
剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサ
リチル酸塩を含有させてもよい。該注射剤は、本発明の
化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／お
よびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得ら
れる。上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば
ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有
機酸塩などが挙げられる。注射剤中の本発明の化合物ま
たは併用薬物の濃度は約０.５〜約５０ｗ／ｖ％、好ま
しくは約３〜約２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸
塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は約０.５〜約５０
ｗ／ｖ％、好ましくは約３〜約２０ｗ／ｖ％が好まし
い。また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、
例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウ
ム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴー
ル等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤
（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのア
ルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カ
リウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナト
リウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息
香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶
解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤
（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合す
ることができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常
用いられる割合で配合される。注射剤のｐＨは、ｐＨ調
節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調
整することができる。注射剤は本発明の化合物または併
用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸
塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解する
ことにより得られる。これらの溶解はどのような順序で
行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うこ
とができる。注射用水溶液は加温するのがよく、また通
常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌な
どを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５
分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。さらに多回分割
投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与
した製剤としてもよい。
【０１１８】〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびそ
の調製 本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望に
より水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆
してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与
型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。被膜剤に用いら
れる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、
ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロ
ースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセル
ロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニル
ブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／
メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合
体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメ
タクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合
体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸
アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチ
ル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ア
ミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリ
ル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合
体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１０
０，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−
ＰＯ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタク
リル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合
体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタクリル酸メチ
ル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット
類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマ
ー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント
産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸
グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポ
リグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。膨潤性ポ
リマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨
潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域で
は膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大
きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。こ
のような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポ
リマーとしては、例えばカーボマー（carbomer）９３４
Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、
ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリ
カーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいず
れもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、
１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）
などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。徐放
性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んで
いてもよい。該親水性物質としては、例えばプルラン、
デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基
を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキ
ル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。徐放
性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０
ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８
０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w
/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％
（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。
被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場
合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)
以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ま
しくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/
w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノ
ール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対
する重量％を示す。徐放性製剤は、以下に例示するよう
に薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶
性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に
溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造
される。
の調製 本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望に
より水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆
してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与
型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。被膜剤に用いら
れる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、
ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロ
ースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセル
ロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニル
ブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／
メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合
体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメ
タクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合
体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸
アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチ
ル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ア
ミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリ
ル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合
体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１０
０，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−
ＰＯ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタク
リル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合
体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタクリル酸メチ
ル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット
類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマ
ー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント
産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸
グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポ
リグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。膨潤性ポ
リマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨
潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域で
は膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大
きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。こ
のような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポ
リマーとしては、例えばカーボマー（carbomer）９３４
Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、
ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリ
カーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいず
れもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、
１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）
などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。徐放
性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んで
いてもよい。該親水性物質としては、例えばプルラン、
デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基
を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキ
ル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。徐放
性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０
ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８
０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w
/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％
（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。
被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場
合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)
以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ま
しくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/
w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノ
ール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対
する重量％を示す。徐放性製剤は、以下に例示するよう
に薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶
性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に
溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造
される。
【０１１９】Ｉ．薬剤を含む核の調製 被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１
５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５０
０ないし約１,４００μｍである。核の調製は通常の製
造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合
し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製
する。核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/
w）、好ましくは約５ないし約８０％（w/w）、さらに好
ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。核に含
まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトー
ル、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リ
ン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中
でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。結
合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴ
ム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤として
は、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG
505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架
橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用い
られる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、また潤滑剤としてポ
リエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤とし
ては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸などの酸が用いられる。核は上記製造法以外にも、例
えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコ
ール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶
媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいは
これと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加し
て行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コー
ティング法や溶融造粒法によっても調製することができ
る。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱
粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使
用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５
００μｍであるものが好ましい。核に含まれる薬物と被
膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆して
もよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水
不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリ
エチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボ
キシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒
石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の
酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤
を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１
５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、
さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。防
護剤は通常のコーティング法により被覆することがで
き、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング
法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティ
ングすることで被覆することができる。
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１
５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５０
０ないし約１,４００μｍである。核の調製は通常の製
造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合
し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製
する。核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/
w）、好ましくは約５ないし約８０％（w/w）、さらに好
ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。核に含
まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトー
ル、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リ
ン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中
でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。結
合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴ
ム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤として
は、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG
505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架
橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用い
られる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、また潤滑剤としてポ
リエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤とし
ては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸などの酸が用いられる。核は上記製造法以外にも、例
えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコ
ール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶
媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいは
これと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加し
て行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コー
ティング法や溶融造粒法によっても調製することができ
る。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱
粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使
用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５
００μｍであるものが好ましい。核に含まれる薬物と被
膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆して
もよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水
不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリ
エチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボ
キシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒
石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の
酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤
を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１
５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、
さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。防
護剤は通常のコーティング法により被覆することがで
き、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング
法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティ
ングすることで被覆することができる。
【０１２０】II．核の被膜剤による被覆 前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆する
ことにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液によ
る被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法な
どが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポ
リマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含
有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に
対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５な
いし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３
５％（w/w）である。被膜剤液の溶媒としては水又は有
機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができ
る。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有
機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化さ
せることができ、好ましくは１ないし約３０％である。
該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであ
れば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルア
ルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アル
カノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロ
ライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好
ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが
特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の
溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば
被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えて
もよい。噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は
通常のコーティング法により実施することができ、具体
的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パン
コーティング法等により核にスプレーコーティングする
ことで実施することができる。この時必要であれば、タ
ルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤とし
て、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン
酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ルなどを可塑剤として添加してもよい。被膜剤による被
膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合して
もよい。速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物な
ど)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であ
ってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用
いられるが、経口投与剤が好ましい。速放性製剤は、通
常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用され
る担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称すること
がある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤
は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限
定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、
乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭
化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラ
ニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げら
れ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなど
が挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組
み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全
量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好
ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましく
は約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。速放性製剤における
薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約
９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択
することができる。速放性製剤が経口固型製剤の場合、
通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカル
メロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジ
ゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリ
ドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷
化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木
村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化
成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触
して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と
賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊さ
せるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一
種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配
合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計
などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対し
て、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約
０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。速放性製剤が経口固型
製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に
加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさ
らに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例
えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム
末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、
デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレング
リコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無
水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、
界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのア
ニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系
界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カ
ラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必
要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着
剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。ま
た、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマ
ル酸などの有機酸を加えてもよい。上記結合剤として
は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリ
コールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用い
られる。速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づ
き、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、
成型することにより調製することができる。上記混合
は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などに
より行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状
に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の
手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機
（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック
社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、
流動層造粒法などにより造粒することにより調製するこ
とができる。このようにして得られた速放性製剤と徐放
性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共
に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与
間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、
また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に
一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプ
セル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細
粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製
剤としてもよい。
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆する
ことにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液によ
る被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法な
どが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポ
リマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含
有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に
対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５な
いし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３
５％（w/w）である。被膜剤液の溶媒としては水又は有
機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができ
る。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有
機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化さ
せることができ、好ましくは１ないし約３０％である。
該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであ
れば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルア
ルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アル
カノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロ
ライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好
ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが
特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の
溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば
被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えて
もよい。噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は
通常のコーティング法により実施することができ、具体
的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パン
コーティング法等により核にスプレーコーティングする
ことで実施することができる。この時必要であれば、タ
ルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤とし
て、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン
酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ルなどを可塑剤として添加してもよい。被膜剤による被
膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合して
もよい。速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物な
ど)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であ
ってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用
いられるが、経口投与剤が好ましい。速放性製剤は、通
常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用され
る担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称すること
がある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤
は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限
定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、
乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭
化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラ
ニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げら
れ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなど
が挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組
み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全
量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好
ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましく
は約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。速放性製剤における
薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約
９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択
することができる。速放性製剤が経口固型製剤の場合、
通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカル
メロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジ
ゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリ
ドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷
化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木
村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化
成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触
して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と
賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊さ
せるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一
種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配
合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計
などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対し
て、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約
０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。速放性製剤が経口固型
製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に
加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさ
らに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例
えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム
末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、
デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレング
リコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無
水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、
界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのア
ニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系
界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カ
ラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必
要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着
剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。ま
た、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマ
ル酸などの有機酸を加えてもよい。上記結合剤として
は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリ
コールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用い
られる。速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づ
き、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、
成型することにより調製することができる。上記混合
は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などに
より行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状
に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の
手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機
（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック
社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、
流動層造粒法などにより造粒することにより調製するこ
とができる。このようにして得られた速放性製剤と徐放
性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共
に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与
間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、
また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に
一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプ
セル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細
粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製
剤としてもよい。
【０１２１】〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊
剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤
としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを
含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親
水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を
含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利
用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シ
クロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよ
い。上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ
などが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコ
ロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリ
ウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソル
ビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿
素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水
性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架
橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水ケイ酸、ケイ酸、
リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水
性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セ
ルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしては
ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガ
ム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セ
ルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル
酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニル
アルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロ
リドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン
酸エステルなどが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチ
ン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤
としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、ク
エン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、
亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やア
スコルビン酸が好ましい。
剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤
としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを
含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親
水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を
含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利
用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シ
クロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよ
い。上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ
などが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコ
ロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリ
ウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソル
ビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿
素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水
性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架
橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水ケイ酸、ケイ酸、
リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水
性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セ
ルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしては
ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガ
ム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セ
ルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル
酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニル
アルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロ
リドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン
酸エステルなどが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチ
ン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤
としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、ク
エン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、
亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やア
スコルビン酸が好ましい。
【０１２２】舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、
本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の
方法により混合することにより製造することができる。
さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性
担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、
防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時
に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形す
ることにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が
得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前
後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用い
て加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよ
い。粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明
の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマ
ー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水な
どの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)
フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止
剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加
えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエ
チレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコ
ール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィ
ルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリ
カーボフィル、カーボポール）を含有させてもよい。流
延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードな
どの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００
ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフ
ィルムを形成することにより達成される。このように形
成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望
の表面積に切断すればよい。好ましい口腔内速崩壊剤と
しては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化
合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水
拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散
投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物また
は併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成され
ている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによっ
て得られる。該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明
の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤
と二次成分とを含んでいるのが好ましい。該マトリック
ス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに
大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクな
どの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラ
ビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴ
ム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセ
ルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン
類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラ
チン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される
物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロー
ス、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースな
どの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸
ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウ
ムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アス
パラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリ
ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェ
ニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミ
ノ酸などが含まれる。マトリックス形成剤は、その１種
若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中
に導入することができる。かかるマトリックス形成剤
は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面
活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス
形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本
発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は
懸濁液中に維持する助けをすることができる。
本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の
方法により混合することにより製造することができる。
さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性
担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、
防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時
に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形す
ることにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が
得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前
後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用い
て加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよ
い。粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明
の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマ
ー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水な
どの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)
フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止
剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加
えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエ
チレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコ
ール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィ
ルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリ
カーボフィル、カーボポール）を含有させてもよい。流
延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードな
どの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００
ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフ
ィルムを形成することにより達成される。このように形
成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望
の表面積に切断すればよい。好ましい口腔内速崩壊剤と
しては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化
合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水
拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散
投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物また
は併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成され
ている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによっ
て得られる。該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明
の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤
と二次成分とを含んでいるのが好ましい。該マトリック
ス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに
大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクな
どの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラ
ビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴ
ム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセ
ルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン
類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラ
チン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される
物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロー
ス、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースな
どの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸
ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウ
ムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アス
パラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリ
ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェ
ニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミ
ノ酸などが含まれる。マトリックス形成剤は、その１種
若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中
に導入することができる。かかるマトリックス形成剤
は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面
活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス
形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本
発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は
懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０１２３】保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘
剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味
マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していて
よい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色
酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆
Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ
＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラ
スベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルー
ツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレ
ーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ
調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレ
イン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテー
ム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含ま
れる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリ
ウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合
物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフ
ィンが含まれる。製剤には通常約０．１〜約５０重量
％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合
物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ま
しくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜
約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の
９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下
錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて約１ないし
約６０秒以内に、好ましくは約１ないし約３０秒以内
に、さらに好ましくは約１ないし約１０秒以内に崩壊す
る口腔内速崩壊剤が好ましい。上記賦形剤の製剤全体に
対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約
３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又
はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含
有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対
する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは
約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する
含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１
０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対す
る含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０
〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に
対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは
約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対
する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１
〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味
剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよ
い。
剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味
マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していて
よい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色
酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆
Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ
＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラ
スベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルー
ツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレ
ーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ
調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレ
イン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテー
ム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含ま
れる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリ
ウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合
物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフ
ィンが含まれる。製剤には通常約０．１〜約５０重量
％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合
物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ま
しくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜
約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の
９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下
錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて約１ないし
約６０秒以内に、好ましくは約１ないし約３０秒以内
に、さらに好ましくは約１ないし約１０秒以内に崩壊す
る口腔内速崩壊剤が好ましい。上記賦形剤の製剤全体に
対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約
３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又
はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含
有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対
する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは
約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する
含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１
０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対す
る含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０
〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に
対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは
約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対
する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１
〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味
剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよ
い。
【０１２４】本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合
物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期
間などにより異なるが、例えば、乳癌の患者（成人、体
重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物およ
び併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１００
０mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、よ
り好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ
約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約
３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与され
る。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変
動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあ
り、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような
量を設定することも可能である。併用薬物としての一日
投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、
感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺
乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、
好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましく
は、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日
１〜４回に分けて投与する。本発明の併用剤を投与する
に際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先
に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本
発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与し
てもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与
する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例え
ば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した
後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より
好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与
する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する
場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、
好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分
から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられ
る。
物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期
間などにより異なるが、例えば、乳癌の患者（成人、体
重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物およ
び併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１００
０mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、よ
り好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ
約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約
３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与され
る。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変
動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあ
り、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような
量を設定することも可能である。併用薬物としての一日
投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、
感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺
乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、
好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましく
は、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日
１〜４回に分けて投与する。本発明の併用剤を投与する
に際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先
に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本
発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与し
てもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与
する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例え
ば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した
後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より
好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与
する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する
場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、
好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分
から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられ
る。
【０１２５】
【発明の実施の形態】本発明は、更に以下の参考例、実
施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、
これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するも
のではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化
させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は通
常約１０ ℃ないし約３５ ℃を示す。％は、収率はmol/
mol％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積
％を、その他は重量％を示す。また塩基性シリカゲル
は、富士シリシア化学株式会社製ＮＨ−ＤＭ１０２０を
用いた。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロ
トン等ブロードで確認できないものについてはデータに
記載していない。その他の本文中で用いられている略号
は下記の意味を示す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） q ： クァルテット（quartet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） J ： カップリング定数（coupling constant） Hz ： ヘルツ（Hertz） CDCl3 ： 重クロロホルム DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド1 H NMR ： プロトン核磁気共鳴
施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、
これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するも
のではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化
させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は通
常約１０ ℃ないし約３５ ℃を示す。％は、収率はmol/
mol％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積
％を、その他は重量％を示す。また塩基性シリカゲル
は、富士シリシア化学株式会社製ＮＨ−ＤＭ１０２０を
用いた。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロ
トン等ブロードで確認できないものについてはデータに
記載していない。その他の本文中で用いられている略号
は下記の意味を示す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） q ： クァルテット（quartet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） J ： カップリング定数（coupling constant） Hz ： ヘルツ（Hertz） CDCl3 ： 重クロロホルム DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド1 H NMR ： プロトン核磁気共鳴
【０１２６】後述の試験例１で得られた形質転換体エシ
ェリヒア コリ（Escherichia coli）ＢＬ２１／ｐＰＤ
Ｅ４Ｄ３は、平成１２年３月８日から通商産業省工業技
術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ）に寄託番号Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−７０７５として、平成１２年２月２４日
から財団法人・発酵研究所（ＩＦＯ）に寄託番号ＩＦＯ
１６３８３として寄託されている。なお、大腸菌を用
いての遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング
（Molecular cloning）に記載されている方法に従っ
た。本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示
す。 〔配列番号：１〕試験例１において使用したプライマー
の塩基配列を示す。 〔配列番号：２〕試験例において使用したプライマーの
塩基配列を示す。 〔配列番号：３〕試験例１で得られた大腸菌（Escheric
hia coli）ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ３が保持するｃＤＮ
Ａの塩基配列を示す。 〔配列番号：４〕試験例１で得られた大腸菌（Escheric
hia coli）ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ３が保持するｃＤＮ
Ａの塩基配列にコードされるアミノ酸配列を示す。
ェリヒア コリ（Escherichia coli）ＢＬ２１／ｐＰＤ
Ｅ４Ｄ３は、平成１２年３月８日から通商産業省工業技
術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ）に寄託番号Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−７０７５として、平成１２年２月２４日
から財団法人・発酵研究所（ＩＦＯ）に寄託番号ＩＦＯ
１６３８３として寄託されている。なお、大腸菌を用
いての遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング
（Molecular cloning）に記載されている方法に従っ
た。本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示
す。 〔配列番号：１〕試験例１において使用したプライマー
の塩基配列を示す。 〔配列番号：２〕試験例において使用したプライマーの
塩基配列を示す。 〔配列番号：３〕試験例１で得られた大腸菌（Escheric
hia coli）ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ３が保持するｃＤＮ
Ａの塩基配列を示す。 〔配列番号：４〕試験例１で得られた大腸菌（Escheric
hia coli）ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ３が保持するｃＤＮ
Ａの塩基配列にコードされるアミノ酸配列を示す。
【０１２７】
【実施例】参考例１ 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド バニリン (25.6 g、0.168 mol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (150 mL) 溶液に3-クロロ-2-メチル-1-プロペン
(19.9 mL, 0.202 mol) および炭酸カリウム (30.2 g,
0.219 mol) を加え、窒素雰囲気下 75 ℃ で 2.5 時間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、3-メトキシ-4-(2-メチ
ル-2-プロペニルオキシ)ベンズアルデヒド (35.4 g) を
油状物として得た。この 34.3 g を N,N-ジエチルアニ
リン (80 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、200℃ で 5 時
間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルに溶
解し、1 M 塩酸 (２回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (27.1 g、収率 79%) を
得た。 融点 53-54 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.97
(3H, s), 4.69-4.75 (1H, m), 4.82-4.97 (1H, m), 6.3
1 (1H, s), 7.31 (2H, s), 9.81 (1H, s)。 参考例２ 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド 3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (25.6 g、
0.154 mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) 溶
液に 3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (16.7 mL、0.169
mol) および炭酸カリウム (24.5 g、0.177 mol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃ で 3 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮して、3-エトキシ-4-(2-
メチル-2-プロペニルオキシ)ベンズアルデヒド (35.5
g) を油状物として得た。これを N,N-ジエチルアニリン
(25 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、210 ℃ で 5時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、1 M 塩酸で
２回、水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をジイソプロ
ピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(26.7 g、収率 79%) を得た。 融点 85-86 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75 (3
H, s), 3.42 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.6
8-4.73 (1H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 6.34 (1H,s), 7.
29 (2H, s), 9.80 (1H, s)。
ベンズアルデヒド バニリン (25.6 g、0.168 mol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (150 mL) 溶液に3-クロロ-2-メチル-1-プロペン
(19.9 mL, 0.202 mol) および炭酸カリウム (30.2 g,
0.219 mol) を加え、窒素雰囲気下 75 ℃ で 2.5 時間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、3-メトキシ-4-(2-メチ
ル-2-プロペニルオキシ)ベンズアルデヒド (35.4 g) を
油状物として得た。この 34.3 g を N,N-ジエチルアニ
リン (80 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、200℃ で 5 時
間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルに溶
解し、1 M 塩酸 (２回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (27.1 g、収率 79%) を
得た。 融点 53-54 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.97
(3H, s), 4.69-4.75 (1H, m), 4.82-4.97 (1H, m), 6.3
1 (1H, s), 7.31 (2H, s), 9.81 (1H, s)。 参考例２ 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド 3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (25.6 g、
0.154 mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) 溶
液に 3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (16.7 mL、0.169
mol) および炭酸カリウム (24.5 g、0.177 mol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃ で 3 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮して、3-エトキシ-4-(2-
メチル-2-プロペニルオキシ)ベンズアルデヒド (35.5
g) を油状物として得た。これを N,N-ジエチルアニリン
(25 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、210 ℃ で 5時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、1 M 塩酸で
２回、水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をジイソプロ
ピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(26.7 g、収率 79%) を得た。 融点 85-86 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75 (3
H, s), 3.42 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.6
8-4.73 (1H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 6.34 (1H,s), 7.
29 (2H, s), 9.80 (1H, s)。
【０１２８】参考例３ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド (26.2g、0.127 mol) のトルエン (13
0 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1
7.2 mL, 0.140 mol) を加え、110 ℃ で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗
浄、硫酸ナトリウムおよびシリカゲルを通して乾燥 (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣
をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (17.1 g、収率 65%) を得た。 融点 58-59 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.56 (6H, s), 3.11 (2H, s), 3.94
(3H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 9.80 (1H, s)。 （別途合成法）4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-
2-プロペニル)ベンズアルデヒド (88.4g, 0.429 mol)
および Amberlyst 15 (商品名) (17 g) のトルエン (30
0 mL) 懸濁液を 100 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混
合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を 0.5 M
水酸化ナトリウム水溶液および水 (２回) で洗浄、減圧
濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物(72.1 g、収率 82%) を得
た。 参考例４ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド (28.9g、0.131 mol) のトルエン (15
0 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1
7.8 mL, 0.145 mol) を加え、100 ℃ で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムおよび
シリカゲルを通して乾燥 (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 で
溶出)、減圧濃縮して表題化合物 (26.8 g、収率 93%)
を得た。 融点 33-36 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56 (6
H, s), 3.09 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.2
6-7.35 (2H, m), 9.78 (1H, s)。
ンカルボキサルデヒド 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド (26.2g、0.127 mol) のトルエン (13
0 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1
7.2 mL, 0.140 mol) を加え、110 ℃ で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗
浄、硫酸ナトリウムおよびシリカゲルを通して乾燥 (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣
をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (17.1 g、収率 65%) を得た。 融点 58-59 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.56 (6H, s), 3.11 (2H, s), 3.94
(3H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 9.80 (1H, s)。 （別途合成法）4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-
2-プロペニル)ベンズアルデヒド (88.4g, 0.429 mol)
および Amberlyst 15 (商品名) (17 g) のトルエン (30
0 mL) 懸濁液を 100 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混
合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を 0.5 M
水酸化ナトリウム水溶液および水 (２回) で洗浄、減圧
濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物(72.1 g、収率 82%) を得
た。 参考例４ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド (28.9g、0.131 mol) のトルエン (15
0 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1
7.8 mL, 0.145 mol) を加え、100 ℃ で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムおよび
シリカゲルを通して乾燥 (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 で
溶出)、減圧濃縮して表題化合物 (26.8 g、収率 93%)
を得た。 融点 33-36 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56 (6
H, s), 3.09 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.2
6-7.35 (2H, m), 9.78 (1H, s)。
【０１２９】参考例５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (1.50 g, 7.27 mmol) およびイ
ソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド (3.77
g, 8.73 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁液
に水素化ナトリウム (66% 油分散物) (397 mg, 11 mmo
l) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を 10%
塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 50:1 のあと 30:1) に供し、表
題化合物 (1.22 g、収率 72%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.867 (3H, d, J =
1.4 Hz), 1.874 (3H, d,J = 1.4 Hz), 3.02 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.65 (1
H, s)。 〔別途合成法〕グアヤコール (124 g, 1.00 mol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (500 mL) 溶液に3-クロロ-2-
メチル-1-プロペン (128 mL, 1.30 mol) および 炭酸カ
リウム (166 g, 1.20 mol) を加え、窒素雰囲気下 80
℃ で 5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサ
ンで２回抽出した。合わせた有機層を 0.5 M 水酸化ナ
トリウム水溶液および水でそれぞれ２回洗浄、減圧濃縮
して 1-メトキシ-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]
ベンゼン (178 g) を油状物として得た。これを N,N-ジ
エチルアニリン (250 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、20
5 ℃ で 5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩
酸 (850 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水で２回洗浄、減圧濃縮して、2-メトキシ-6-(2-メチル
-2-プロペニル)フェノール (178 g) を油状物として得
た。これを N,N-ジメチルホルムアミド (600 mL) に溶
解し、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (128 mL, 1.30 m
ol) および炭酸カリウム (166 g, 1.20 mol) を加え、
窒素雰囲気下 80 ℃ で 7 時間攪拌した。反応混合物に
水を加え、ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層を
水、0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液および水でそれぞれ
２回洗浄、減圧濃縮して1-メトキシ-3-(2-メチル-2-プ
ロペニル)-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]ベンゼ
ン (231 g) を油状物として得た。これを N,N-ジエチル
アニリン (250 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、205 ℃
で 5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩酸 (85
0 mL) を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し
て2-メトキシ-4,6-ビス(2-メチル-2-プロペニル)フェノ
ール (186 g、収率80%) を得た。 沸点 104-115 ℃ /0.11 kPa (0.8 mmHg)。 この 164 g (0.706 mol) をエタノール (300 mL) に溶
解し、濃塩酸 (75 mL) およびエタノール (75 mL) の混
合物を加え、13 時間加熱還流した。反応混合物にヘキ
サンと水を加え、有機層を分離、水層をヘキサンで抽出
した。合わせた有機層を水、5 M 水酸化ナトリウム水溶
液、および水 (２回) で洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧
濃縮して表題化合物 (163 g) を油状物として得た。こ
のものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (1.50 g, 7.27 mmol) およびイ
ソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド (3.77
g, 8.73 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁液
に水素化ナトリウム (66% 油分散物) (397 mg, 11 mmo
l) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を 10%
塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 50:1 のあと 30:1) に供し、表
題化合物 (1.22 g、収率 72%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.867 (3H, d, J =
1.4 Hz), 1.874 (3H, d,J = 1.4 Hz), 3.02 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.65 (1
H, s)。 〔別途合成法〕グアヤコール (124 g, 1.00 mol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (500 mL) 溶液に3-クロロ-2-
メチル-1-プロペン (128 mL, 1.30 mol) および 炭酸カ
リウム (166 g, 1.20 mol) を加え、窒素雰囲気下 80
℃ で 5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサ
ンで２回抽出した。合わせた有機層を 0.5 M 水酸化ナ
トリウム水溶液および水でそれぞれ２回洗浄、減圧濃縮
して 1-メトキシ-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]
ベンゼン (178 g) を油状物として得た。これを N,N-ジ
エチルアニリン (250 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、20
5 ℃ で 5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩
酸 (850 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水で２回洗浄、減圧濃縮して、2-メトキシ-6-(2-メチル
-2-プロペニル)フェノール (178 g) を油状物として得
た。これを N,N-ジメチルホルムアミド (600 mL) に溶
解し、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (128 mL, 1.30 m
ol) および炭酸カリウム (166 g, 1.20 mol) を加え、
窒素雰囲気下 80 ℃ で 7 時間攪拌した。反応混合物に
水を加え、ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層を
水、0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液および水でそれぞれ
２回洗浄、減圧濃縮して1-メトキシ-3-(2-メチル-2-プ
ロペニル)-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]ベンゼ
ン (231 g) を油状物として得た。これを N,N-ジエチル
アニリン (250 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、205 ℃
で 5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩酸 (85
0 mL) を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し
て2-メトキシ-4,6-ビス(2-メチル-2-プロペニル)フェノ
ール (186 g、収率80%) を得た。 沸点 104-115 ℃ /0.11 kPa (0.8 mmHg)。 この 164 g (0.706 mol) をエタノール (300 mL) に溶
解し、濃塩酸 (75 mL) およびエタノール (75 mL) の混
合物を加え、13 時間加熱還流した。反応混合物にヘキ
サンと水を加え、有機層を分離、水層をヘキサンで抽出
した。合わせた有機層を水、5 M 水酸化ナトリウム水溶
液、および水 (２回) で洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧
濃縮して表題化合物 (163 g) を油状物として得た。こ
のものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０１３０】参考例６ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により、7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドか
ら表題化合物を得た。収率 91%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.51 (6
H, s), 1.83-1.89 (6H,m), 3.00 (2H, s), 4.11 (2H,
q, J = 6.9 Hz), 6.18 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.6
4 (1H, s)。 参考例７ 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール 15% イソプロピルマグネシウムブロミド/テトラヒドロ
フラン溶液 (101 g, 0.10mol) に 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
(20.2 g, 97.9 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL)
溶液を滴下、室温で 40 分間攪拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処
理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して表題化合物 (17.4 g、収率 71%) を得
た。 融点 113-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (6H, s), 1.92 (1H, sixtet,
J = 6.9 Hz), 3.02 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.23 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 6.71 (2H, s)。 参考例８ 酢酸 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチル-1-プロピルエステル 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (937 mg, 3.74 mmo
l) のピリジン (5 mL) 溶液に氷冷下無水酢酸 (0.35 m
L, 3.7 mmol) を滴下、60 ℃ で 2 時間攪拌した。反応
混合物をジイソプロピルエーテルに溶解し、水、1 M 塩
酸 (２回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物 (915 mg、収率 84%)を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (6H, s), 1.95-2.17 (1H,
m), 2.06 (3H, s), 3.01 (2H, s), 3.86 (3H, s),5.35
(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により、7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドか
ら表題化合物を得た。収率 91%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.51 (6
H, s), 1.83-1.89 (6H,m), 3.00 (2H, s), 4.11 (2H,
q, J = 6.9 Hz), 6.18 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.6
4 (1H, s)。 参考例７ 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール 15% イソプロピルマグネシウムブロミド/テトラヒドロ
フラン溶液 (101 g, 0.10mol) に 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
(20.2 g, 97.9 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL)
溶液を滴下、室温で 40 分間攪拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処
理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して表題化合物 (17.4 g、収率 71%) を得
た。 融点 113-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (6H, s), 1.92 (1H, sixtet,
J = 6.9 Hz), 3.02 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.23 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 6.71 (2H, s)。 参考例８ 酢酸 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチル-1-プロピルエステル 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (937 mg, 3.74 mmo
l) のピリジン (5 mL) 溶液に氷冷下無水酢酸 (0.35 m
L, 3.7 mmol) を滴下、60 ℃ で 2 時間攪拌した。反応
混合物をジイソプロピルエーテルに溶解し、水、1 M 塩
酸 (２回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物 (915 mg、収率 84%)を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (6H, s), 1.95-2.17 (1H,
m), 2.06 (3H, s), 3.01 (2H, s), 3.86 (3H, s),5.35
(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
【０１３１】参考例９ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン グアヤコール (12.5 g, 0.101 mol) のジクロロメタン
(50 mL) 溶液に臭素 (5.3 mL, 0.10 mol) のジクロロメ
タン (10 mL) 溶液を -10 ℃ で 50 分間かけて滴下、
室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機
層を分離、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。これを N,N-ジメチ
ルホルムアミド (80 mL) に溶解し、3-クロロ-2-メチル
-1-プロペン (11 mL, 0.11 mol) および炭酸カリウム
(16.6 g, 0.120 mol) を加え、窒素雰囲気下 80 ℃ で
3 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/
ヘキサン (1:1) で２回抽出した。合わせた有機層を 0.
5 M 水酸化ナトリウム水溶液および水 (２回) で洗浄、
活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。これを
N,N-ジエチルアニリン (20 mL) に溶解し、窒素雰囲気
下、205 ℃ で 5時間攪拌した。反応混合物をジイソプ
ロピルエーテルに溶解し、1 M 塩酸 (２回) および水で
洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。
これをエタノール (40 mL) に溶解し、濃塩酸 (10 mL)
およびエタノール (10 mL) の混合物を加え、2.5 時間
加熱還流した。反応混合物にヘキサンを加え、有機層を
分離、水層をヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで
抽出した。合わせた有機層を 2 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (２回) および水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 20:1) に供して油状物 (15.7 g) を得た。この
2.57 g をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、1.6
M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (7.5 mL, 12 mmol)
を -40 ℃ で滴下、同温で 1 時間攪拌した。これにヨ
ウ化銅(I) (1.14 g, 5.99 mmol) を加えて -40 ℃ で 2
0 分間攪拌した。得られた混合物に 3-クロロ-2-メチル
-1-プロペン (1.1 mL, 11 mmol) を滴下し、室温で 1
時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、不溶物をろ
過、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離、水層を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題
化合物 (1.77 g、収率 46%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 1.69 (3H, s), 3.00
(2H, s), 3.24 (2H, s),3.85 (3H, s), 4.74 (1H, br
s), 4.79 (1H, br s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H,s)。
-プロペニル)ベンゾフラン グアヤコール (12.5 g, 0.101 mol) のジクロロメタン
(50 mL) 溶液に臭素 (5.3 mL, 0.10 mol) のジクロロメ
タン (10 mL) 溶液を -10 ℃ で 50 分間かけて滴下、
室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機
層を分離、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。これを N,N-ジメチ
ルホルムアミド (80 mL) に溶解し、3-クロロ-2-メチル
-1-プロペン (11 mL, 0.11 mol) および炭酸カリウム
(16.6 g, 0.120 mol) を加え、窒素雰囲気下 80 ℃ で
3 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/
ヘキサン (1:1) で２回抽出した。合わせた有機層を 0.
5 M 水酸化ナトリウム水溶液および水 (２回) で洗浄、
活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。これを
N,N-ジエチルアニリン (20 mL) に溶解し、窒素雰囲気
下、205 ℃ で 5時間攪拌した。反応混合物をジイソプ
ロピルエーテルに溶解し、1 M 塩酸 (２回) および水で
洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。
これをエタノール (40 mL) に溶解し、濃塩酸 (10 mL)
およびエタノール (10 mL) の混合物を加え、2.5 時間
加熱還流した。反応混合物にヘキサンを加え、有機層を
分離、水層をヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで
抽出した。合わせた有機層を 2 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (２回) および水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 20:1) に供して油状物 (15.7 g) を得た。この
2.57 g をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、1.6
M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (7.5 mL, 12 mmol)
を -40 ℃ で滴下、同温で 1 時間攪拌した。これにヨ
ウ化銅(I) (1.14 g, 5.99 mmol) を加えて -40 ℃ で 2
0 分間攪拌した。得られた混合物に 3-クロロ-2-メチル
-1-プロペン (1.1 mL, 11 mmol) を滴下し、室温で 1
時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、不溶物をろ
過、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離、水層を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題
化合物 (1.77 g、収率 46%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 1.69 (3H, s), 3.00
(2H, s), 3.24 (2H, s),3.85 (3H, s), 4.74 (1H, br
s), 4.79 (1H, br s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H,s)。
【０１３２】参考例１０ 6-エトキシ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.27 g, 6.50
mmol) のメタノール (30 mL) 溶液に 0.8 M 塩化水素/
メタノール溶液 (9.7 mL) を滴下した。得られた混合物
を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (90%) (0.28 g, 7.
8 mmol) を少しずつ加え、室温で 10 分間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物 (2.20 g、収率 96%) を得た。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.
76 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.43 (1H, d, J = 15.7 H
z), 2.54 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.80 (1H, d, J = 1
5.0 Hz), 4.11 (2H,q, J = 7.0 Hz), 4.93 (1H, s), 6.
49 (1H, s), 7.16-7.38 (5H, m)。 参考例１１ 1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 参考例１０と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3
-h]イソキノリンから表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.76 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.44 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.55 (1H, d, J =15.0 H
z), 2.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.93
(1H, s), 6.49 (1H, s), 7.13-7.38 (5H, m)。
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.27 g, 6.50
mmol) のメタノール (30 mL) 溶液に 0.8 M 塩化水素/
メタノール溶液 (9.7 mL) を滴下した。得られた混合物
を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (90%) (0.28 g, 7.
8 mmol) を少しずつ加え、室温で 10 分間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物 (2.20 g、収率 96%) を得た。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.
76 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.43 (1H, d, J = 15.7 H
z), 2.54 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.80 (1H, d, J = 1
5.0 Hz), 4.11 (2H,q, J = 7.0 Hz), 4.93 (1H, s), 6.
49 (1H, s), 7.16-7.38 (5H, m)。 参考例１１ 1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 参考例１０と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3
-h]イソキノリンから表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.76 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.44 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.55 (1H, d, J =15.0 H
z), 2.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.93
(1H, s), 6.49 (1H, s), 7.13-7.38 (5H, m)。
【０１３３】参考例１２ 4-(6-エトキシ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミド 参考例１０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を得た。
収率 96%。 融点 157-163 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.
76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.42 (1H, d, J = 15.5 H
z), 2.54 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.82 (1H, d, J = 1
5.4 Hz), 4.11 (2H,q, J = 7.0 Hz), 5.00 (1H, s), 5.
45-6.40 (2H, m), 6.50 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.
2 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz)。 参考例１３ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチ
ルエステル 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン (1.88 g、11.6 m
mol) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に、-78 ℃
で 1.53 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (7.61 mL、
11.6 mmol) を滴下し、混合物を同温度で 15 分間撹拌
した。反応混合物にイソ酪酸エチル (1.35 g、11.6 mmo
l) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を滴下し、混合
物を氷冷下で 30 分間撹拌した。反応混合物を再び -78
℃ に冷却した後 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (2.00 g、9.7
0 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液を滴下し
た。反応混合物を 1 時間撹拌した後、塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1 から 13:7)
に供し、表題化合物 (1.56 g、収率 50%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.28
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.50 (6H, s), 3.01 (2H, s), 3.8
6 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.80 (1H,s), 6.
70 (1H, s), 6.71 (1H, s)。 （別途合成法）亜鉛 (粉末, 11 g, 170 mmol) とトルエ
ン (300 mL) の混合物に2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (17 g, 8
2 mmol)と2-ブロモイソ酪酸 エチルエステル (35 g, 1
80 mmol) のトルエン (300 mL)溶液を 100 ℃ で加え
た。反応液を 3 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、不溶物を濾別した。濾液を 1 M 塩酸なら
びに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 5:1)で精製して、表題化合物 (17 g、収率
62%) を得た。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミド 参考例１０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を得た。
収率 96%。 融点 157-163 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.
76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.42 (1H, d, J = 15.5 H
z), 2.54 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.82 (1H, d, J = 1
5.4 Hz), 4.11 (2H,q, J = 7.0 Hz), 5.00 (1H, s), 5.
45-6.40 (2H, m), 6.50 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.
2 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz)。 参考例１３ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチ
ルエステル 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン (1.88 g、11.6 m
mol) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に、-78 ℃
で 1.53 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (7.61 mL、
11.6 mmol) を滴下し、混合物を同温度で 15 分間撹拌
した。反応混合物にイソ酪酸エチル (1.35 g、11.6 mmo
l) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を滴下し、混合
物を氷冷下で 30 分間撹拌した。反応混合物を再び -78
℃ に冷却した後 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (2.00 g、9.7
0 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液を滴下し
た。反応混合物を 1 時間撹拌した後、塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1 から 13:7)
に供し、表題化合物 (1.56 g、収率 50%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.28
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.50 (6H, s), 3.01 (2H, s), 3.8
6 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.80 (1H,s), 6.
70 (1H, s), 6.71 (1H, s)。 （別途合成法）亜鉛 (粉末, 11 g, 170 mmol) とトルエ
ン (300 mL) の混合物に2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (17 g, 8
2 mmol)と2-ブロモイソ酪酸 エチルエステル (35 g, 1
80 mmol) のトルエン (300 mL)溶液を 100 ℃ で加え
た。反応液を 3 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、不溶物を濾別した。濾液を 1 M 塩酸なら
びに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 5:1)で精製して、表題化合物 (17 g、収率
62%) を得た。
【０１３４】参考例１４ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチルエステル 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチ
ルエステル (1.50 g、4.65 mmol) およびトリエチルシ
ラン (0.817 mL、5.12 mmol) のジクロロメタン (15 m
L) 溶液に、氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体 (0.648 mL、5.12 mmol) を加え、混合物を氷冷下
で 1 時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 9:1) に供し、
表題化合物 (1.30 g、収率 91%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.24 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.49 (6H, s), 2.77 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.8
3 (3H, s), 4.11 (2H, q, J=7.4 Hz), 6.49 (1H,s), 6.
52 (1H, s)。 参考例１５ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチルエステル
(1.25 g、4.08 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に、2
M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を1.5 時間
撹拌した。反応混合物を 1 M 塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル3:2) に供した後、ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶し、表題化合物 (0.87 g、収率 69%) を得た。 融点 88-89 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.81
(2H, s), 2.99 (2H, s),3.82 (3H, s), 6.55 (2H, s)。 参考例１６ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-フェニル尿素 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 (0.80 g、2.87 mmo
l) およびジフェニルホスホリルアジド (0.650 mL、3.0
1 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液に、トリエチルアミン
(0.421 mL、3.01mmol) を加え、混合物を 70 ℃ で 1
時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、アニリン
(0.275 mL、3.01 mmol) を加え、混合物を80 ℃ で 1
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、
1 M 塩酸、水の順で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 7:3) に供し、表題化合物 (0.69 g、収率 65%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.96
(4H, s), 3.73 (3H, s),4.54 (1H, br s), 6.28 (1H, b
r s), 6.55 (2H, s), 7.04 (1H, t, J=7.0 Hz),7.18-7.
30 (4H, m)。
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチルエステル 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチ
ルエステル (1.50 g、4.65 mmol) およびトリエチルシ
ラン (0.817 mL、5.12 mmol) のジクロロメタン (15 m
L) 溶液に、氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体 (0.648 mL、5.12 mmol) を加え、混合物を氷冷下
で 1 時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 9:1) に供し、
表題化合物 (1.30 g、収率 91%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.24 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.49 (6H, s), 2.77 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.8
3 (3H, s), 4.11 (2H, q, J=7.4 Hz), 6.49 (1H,s), 6.
52 (1H, s)。 参考例１５ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチルエステル
(1.25 g、4.08 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に、2
M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を1.5 時間
撹拌した。反応混合物を 1 M 塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル3:2) に供した後、ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶し、表題化合物 (0.87 g、収率 69%) を得た。 融点 88-89 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.81
(2H, s), 2.99 (2H, s),3.82 (3H, s), 6.55 (2H, s)。 参考例１６ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-フェニル尿素 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 (0.80 g、2.87 mmo
l) およびジフェニルホスホリルアジド (0.650 mL、3.0
1 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液に、トリエチルアミン
(0.421 mL、3.01mmol) を加え、混合物を 70 ℃ で 1
時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、アニリン
(0.275 mL、3.01 mmol) を加え、混合物を80 ℃ で 1
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、
1 M 塩酸、水の順で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 7:3) に供し、表題化合物 (0.69 g、収率 65%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.96
(4H, s), 3.73 (3H, s),4.54 (1H, br s), 6.28 (1H, b
r s), 6.55 (2H, s), 7.04 (1H, t, J=7.0 Hz),7.18-7.
30 (4H, m)。
【０１３５】参考例１７ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-(4-メトキシフェ
ニル)尿素 参考例１６と同様の方法により、4-メトキシアニリンを
用いて表題化合物を得た。収率 88%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.93
(2H, s), 2.97 (2H, s),3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s),
4.37 (1H, br s), 6.01 (1H, br s), 6.53 (2H,s), 6.8
0 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz)。 参考例１８ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1-ピペリジンカルボ
キサミド 参考例１６と同様の方法により、ピペリジンを用いて表
題化合物を得た。融点 133-134 ℃ (酢酸エチル−ヘキ
サン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48-1.60 (6H, m),
1.50 (6H, s), 2.93 (2H, s), 2.99 (2H, s), 3.21-3.2
8 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.11 (1H, br s), 6.53 (1
H, s), 6.55 (1H, s)。 参考例１９ シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド シクロヘキシルブロミド (10.0 g、61.3 mmol) および
トリフェニルホスフィン(16.1 g、61.3 mmol) の混合物
を、140 から 150 ℃ で 72 時間撹拌した。反応液を冷
却した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物 (19.1
g、収率 73%) を得た。このものは、これ以上精製する
ことなく次の反応に用いた。 参考例２０ 5-(シクロヘキシリデンメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチルベンゾフラン シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド (7.
42 g、17.4 mmol) のテトラヒドロフラン (70 mL) 懸濁
液を -78 ℃ に冷却し、これに 1.53 M n-ブチルリチウ
ムヘキサン溶液 (11.4 mL、17.4 mmol) を滴下し、混合
物を氷冷下で 1時間撹拌した。これに2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデ
ヒド (3.00 g、14.5 mmol) を加え、氷冷下でさらに 1
時間撹拌を続けた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 19:1) に供し、表題化合物 (0.87 g、収率 22%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.59 (6H, br s), 2.
20-2.26 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 3.02 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.63 (1
H, s)。
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-(4-メトキシフェ
ニル)尿素 参考例１６と同様の方法により、4-メトキシアニリンを
用いて表題化合物を得た。収率 88%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.93
(2H, s), 2.97 (2H, s),3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s),
4.37 (1H, br s), 6.01 (1H, br s), 6.53 (2H,s), 6.8
0 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz)。 参考例１８ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1-ピペリジンカルボ
キサミド 参考例１６と同様の方法により、ピペリジンを用いて表
題化合物を得た。融点 133-134 ℃ (酢酸エチル−ヘキ
サン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48-1.60 (6H, m),
1.50 (6H, s), 2.93 (2H, s), 2.99 (2H, s), 3.21-3.2
8 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.11 (1H, br s), 6.53 (1
H, s), 6.55 (1H, s)。 参考例１９ シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド シクロヘキシルブロミド (10.0 g、61.3 mmol) および
トリフェニルホスフィン(16.1 g、61.3 mmol) の混合物
を、140 から 150 ℃ で 72 時間撹拌した。反応液を冷
却した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物 (19.1
g、収率 73%) を得た。このものは、これ以上精製する
ことなく次の反応に用いた。 参考例２０ 5-(シクロヘキシリデンメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチルベンゾフラン シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド (7.
42 g、17.4 mmol) のテトラヒドロフラン (70 mL) 懸濁
液を -78 ℃ に冷却し、これに 1.53 M n-ブチルリチウ
ムヘキサン溶液 (11.4 mL、17.4 mmol) を滴下し、混合
物を氷冷下で 1時間撹拌した。これに2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデ
ヒド (3.00 g、14.5 mmol) を加え、氷冷下でさらに 1
時間撹拌を続けた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 19:1) に供し、表題化合物 (0.87 g、収率 22%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.59 (6H, br s), 2.
20-2.26 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 3.02 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.63 (1
H, s)。
【０１３６】参考例２１ 3-ホルミル-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステ
ル 3-メチルベンゼン酢酸 エチルエステル (10.0 g, 56.1
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (80 mL) 溶液に氷
冷下水素化ナトリウム (66% 油分散物) (4.29 g, 118 m
mol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。氷冷下ヨードメ
タン (7.34 mL,118 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (20 mL) 溶液を滴下し、室温で 3.5時間攪拌した。
反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を希塩化ナトリウム水溶液で２回および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上
で乾燥、ろ過、減圧濃縮してα,α,3-トリメチルベンゼ
ン酢酸 エチルエステルを含む混合物 (13.3 g) を油状
物として得た。これを酢酸エチル (100 mL) に溶解し、
N-ブロモスクシンイミド (10.5 g, 58.9mmol) および
2,2-アゾビス(イソブチロニトリル) (92 mg, 0.561 mmo
l) を加え、60 ℃ で 9 時間攪拌した。反応混合物に氷
水を注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
50:1 の後 10:1) に供し、3-(ブロモメチル)-α,α-ジ
メチルベンゼン酢酸 エチルエステルを含む混合物(15.6
g) を油状物として得た。これを酢酸 (35 mL) および
水 (35 mL) に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン (15.
7 g, 112 mmol) を加え、90 ℃ で1 時間加熱還流し
た。反応混合物に酢酸エチルを注ぎ、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 50:1 の後 30:1) に供し、表題化合物 (5.
84 g、収率 47%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63 (6
H, s), 4.14 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.46-7.65 (2H, m),
7.74-7.89 (2H, m), 10.02 (1H, s)。 参考例２２ 3-シアノ-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステル 3-ホルミル-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステ
ル (5.49 g, 24.9 mmol)をエタノール (30 mL) に溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.46 g, 49.9 mmol)
および酢酸ナトリウム (4.09 g, 49.9 mmol) を加え、4
0 時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣に
酢酸エチルを注ぎ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を無水酢酸 (30 mL) に溶解し、130 ℃ で15
時間攪拌した。反応混合物に 5 M 水酸化ナトリウム水
溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 40:1 の後 20:1) に供し、表題
化合物 (4.21 g、収率 78%)を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59 (6
H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.39-7.65 (4H,
m)。
ル 3-メチルベンゼン酢酸 エチルエステル (10.0 g, 56.1
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (80 mL) 溶液に氷
冷下水素化ナトリウム (66% 油分散物) (4.29 g, 118 m
mol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。氷冷下ヨードメ
タン (7.34 mL,118 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (20 mL) 溶液を滴下し、室温で 3.5時間攪拌した。
反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を希塩化ナトリウム水溶液で２回および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上
で乾燥、ろ過、減圧濃縮してα,α,3-トリメチルベンゼ
ン酢酸 エチルエステルを含む混合物 (13.3 g) を油状
物として得た。これを酢酸エチル (100 mL) に溶解し、
N-ブロモスクシンイミド (10.5 g, 58.9mmol) および
2,2-アゾビス(イソブチロニトリル) (92 mg, 0.561 mmo
l) を加え、60 ℃ で 9 時間攪拌した。反応混合物に氷
水を注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
50:1 の後 10:1) に供し、3-(ブロモメチル)-α,α-ジ
メチルベンゼン酢酸 エチルエステルを含む混合物(15.6
g) を油状物として得た。これを酢酸 (35 mL) および
水 (35 mL) に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン (15.
7 g, 112 mmol) を加え、90 ℃ で1 時間加熱還流し
た。反応混合物に酢酸エチルを注ぎ、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 50:1 の後 30:1) に供し、表題化合物 (5.
84 g、収率 47%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63 (6
H, s), 4.14 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.46-7.65 (2H, m),
7.74-7.89 (2H, m), 10.02 (1H, s)。 参考例２２ 3-シアノ-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステル 3-ホルミル-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステ
ル (5.49 g, 24.9 mmol)をエタノール (30 mL) に溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.46 g, 49.9 mmol)
および酢酸ナトリウム (4.09 g, 49.9 mmol) を加え、4
0 時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣に
酢酸エチルを注ぎ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を無水酢酸 (30 mL) に溶解し、130 ℃ で15
時間攪拌した。反応混合物に 5 M 水酸化ナトリウム水
溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 40:1 の後 20:1) に供し、表題
化合物 (4.21 g、収率 78%)を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59 (6
H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.39-7.65 (4H,
m)。
【０１３７】参考例２３ 4-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデ
ヒド 参考例１と同様の方法により、p-ヒドロキシベンズアル
デヒドから表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.89
(1H, s), 4.98 (1H, s),6.19 (1H, br s), 6.96 (1H,
d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1
H, s), 9.86 (1H, s)。 参考例２４ 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサ
ルデヒド 4-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデ
ヒド (8.52 g, 4.8.4 mmol) のトルエン (40 mL) 溶液
に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (6.74 mL, 53.
2 mmol) を加え、110 ℃ で1 時間攪拌した。反応混合
物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に
供し、表題化合物 (6.41 g、収率 75%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 3.06 (2H, s), 6.82
(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.71 (2H, m), 9.82 (1H,
s)。 参考例２５ 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラン
カルボキサルデヒド 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサ
ルデヒド(5.90 g, 33.5mmol) の酢酸 (20 mL) 溶液に臭
素 (2.07 mL, 40.2 mmol) の酢酸 (5 mL) 溶液を加え、
室温で 5 時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
10:1) に供し、表題化合物 (8.08g、収率 94%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.57 (6H, s), 3.16 (2H, s), 7.63
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.7
7 (1H, s)。
ヒド 参考例１と同様の方法により、p-ヒドロキシベンズアル
デヒドから表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.89
(1H, s), 4.98 (1H, s),6.19 (1H, br s), 6.96 (1H,
d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1
H, s), 9.86 (1H, s)。 参考例２４ 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサ
ルデヒド 4-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデ
ヒド (8.52 g, 4.8.4 mmol) のトルエン (40 mL) 溶液
に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (6.74 mL, 53.
2 mmol) を加え、110 ℃ で1 時間攪拌した。反応混合
物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に
供し、表題化合物 (6.41 g、収率 75%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 3.06 (2H, s), 6.82
(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.71 (2H, m), 9.82 (1H,
s)。 参考例２５ 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラン
カルボキサルデヒド 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサ
ルデヒド(5.90 g, 33.5mmol) の酢酸 (20 mL) 溶液に臭
素 (2.07 mL, 40.2 mmol) の酢酸 (5 mL) 溶液を加え、
室温で 5 時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
10:1) に供し、表題化合物 (8.08g、収率 94%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.57 (6H, s), 3.16 (2H, s), 7.63
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.7
7 (1H, s)。
【０１３８】参考例２６ 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-
プロペニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから
表題化合物を得た。収率 81%。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 1.83 (3H, d, J = 1.
1 Hz), 1.86 (3H, d, J= 1.1 Hz), 3.07 (2H, s), 6.12
(1H, s), 6.91 (1H, s), 7.13 (1H, s)。 参考例２７ 7-エチルチオ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル
-1-プロペニル)ベンゾフラン 1.54 M tert-ブチルリチウム/ペンタン溶液 (3.45 mL,
5.34 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液に N,N,
N',N'-テトラメチルエチレンジアミン (0.81 mL, 5.34
mmol) および7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-
(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (300 mg, 1.07
mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を加え、-78
℃ で 30 分間攪拌した。ジエチルジスルフィド (1.32
mL, 10.7 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を
加え、-78 ℃ から徐々に室温まで昇温させた後、15 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サンの後ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合
物 (264 mg、収率 94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (6
H, s), 1.84 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.90 (2H, q, J
= 7.3 Hz), 6.15 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.00(1H,
s)。 参考例２８ 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチルベンゾフラン o-クレゾール (19.1 mL, 184 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (100 mL) 溶液に 3-クロロ-2-メチル-1-プ
ロペン (20.1 mL, 203 mmol) および炭酸カリウム(30.5
g, 221 mmol) 加え、80 ℃ で 3 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
して 1-メチル-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]ベ
ンゼン (30.8 g) を油状物として得た。これを N,N-ジ
エチルアニリン (27 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、210
℃ で 5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを注
ぎ、1 M 塩酸、2 M 塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
して2-メチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール
(34.3 g) を油状物として得た。この 1.20 g をエタノ
ール (6 mL) に溶解し、濃塩酸 (1.5 mL) を加え、2 時
間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣に酢酸
エチルを注ぎ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン) に供し、表題化合物 (710 mg、収率 59%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.00
(2H, s), 6.69-6.76 (1H, m), 6.91-6.98 (2H, m)。
プロペニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから
表題化合物を得た。収率 81%。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 1.83 (3H, d, J = 1.
1 Hz), 1.86 (3H, d, J= 1.1 Hz), 3.07 (2H, s), 6.12
(1H, s), 6.91 (1H, s), 7.13 (1H, s)。 参考例２７ 7-エチルチオ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル
-1-プロペニル)ベンゾフラン 1.54 M tert-ブチルリチウム/ペンタン溶液 (3.45 mL,
5.34 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液に N,N,
N',N'-テトラメチルエチレンジアミン (0.81 mL, 5.34
mmol) および7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-
(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (300 mg, 1.07
mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を加え、-78
℃ で 30 分間攪拌した。ジエチルジスルフィド (1.32
mL, 10.7 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を
加え、-78 ℃ から徐々に室温まで昇温させた後、15 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サンの後ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合
物 (264 mg、収率 94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (6
H, s), 1.84 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.90 (2H, q, J
= 7.3 Hz), 6.15 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.00(1H,
s)。 参考例２８ 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチルベンゾフラン o-クレゾール (19.1 mL, 184 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (100 mL) 溶液に 3-クロロ-2-メチル-1-プ
ロペン (20.1 mL, 203 mmol) および炭酸カリウム(30.5
g, 221 mmol) 加え、80 ℃ で 3 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
して 1-メチル-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]ベ
ンゼン (30.8 g) を油状物として得た。これを N,N-ジ
エチルアニリン (27 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、210
℃ で 5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを注
ぎ、1 M 塩酸、2 M 塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
して2-メチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール
(34.3 g) を油状物として得た。この 1.20 g をエタノ
ール (6 mL) に溶解し、濃塩酸 (1.5 mL) を加え、2 時
間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣に酢酸
エチルを注ぎ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン) に供し、表題化合物 (710 mg、収率 59%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.00
(2H, s), 6.69-6.76 (1H, m), 6.91-6.98 (2H, m)。
【０１３９】参考例２９ 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-ベンゾフランカルボ
キサルデヒド オキシ塩化リン (0.78 mL, 8.38 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (0.71 mL, 9.22 mmol) 溶液に2,3-ジヒ
ドロ-2,2,7-トリメチルベンゾフラン (680 mg, 4.19 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液を加
え、80 ℃ で 15 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水 (２回) および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 30:1 の後 10:
1) に供し、表題化合物 (640 mg、収率 80%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 2.23 (3H, s), 3.05
(2H, s), 7.50 (1H, d,J = 0.8 Hz), 7.53 (1H, d, J =
0.8 Hz), 9.78 (1H, s)。 参考例３０ 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリ
メチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから表題化
合物を得た。収率 93%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 1.85 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.99 (2H, s),6.16 (1H, s), 6.80 (1H, s),
6.85 (1H, s)。 参考例３１ 4-シクロヘキシルベンズアルデヒド フェニルシクロヘキサン (24.9 g, 155 mmol) と塩化ア
ルミニウム (20.9 g, 157 mmol) のニトロメタン (200
mL) の混合物にジクロロメチルメチルエーテル (18.0
g, 157 mmol) のニトロメタン (50 mL) 溶液を 0 ℃ で
40分間かけて滴下し、0 ℃ で 40 分間攪拌した。反応
溶液を氷冷水に注ぎ、有機物をジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
て表題化合物を含む混合物 (27.8 g)を得た。このもの
はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。 油状物。 参考例３２ 4-シクロヘキシルベンゾニトリル 4-シクロヘキシルベンズアルデヒド (13.4 g, 71.1 mmo
l) とヒドロキシルアミン塩酸塩 (6.82 g, 98.1 mmol)
のギ酸 (200 mL) 溶液を 2 時間加熱還流した。反応溶
液を室温まで冷却した後、氷冷水に注ぎ、水酸化カリウ
ムでアルカリ性にした。有機物をヘキサンで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) で精製して、表題化合
物 (5.75 g、収率 44%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26-1.52 (4H, m), 1.74-1.89 (6H,
m), 2.56 (1H, br), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50-7.62
(2H, m)。
キサルデヒド オキシ塩化リン (0.78 mL, 8.38 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (0.71 mL, 9.22 mmol) 溶液に2,3-ジヒ
ドロ-2,2,7-トリメチルベンゾフラン (680 mg, 4.19 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液を加
え、80 ℃ で 15 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水 (２回) および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 30:1 の後 10:
1) に供し、表題化合物 (640 mg、収率 80%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 2.23 (3H, s), 3.05
(2H, s), 7.50 (1H, d,J = 0.8 Hz), 7.53 (1H, d, J =
0.8 Hz), 9.78 (1H, s)。 参考例３０ 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリ
メチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから表題化
合物を得た。収率 93%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 1.85 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.99 (2H, s),6.16 (1H, s), 6.80 (1H, s),
6.85 (1H, s)。 参考例３１ 4-シクロヘキシルベンズアルデヒド フェニルシクロヘキサン (24.9 g, 155 mmol) と塩化ア
ルミニウム (20.9 g, 157 mmol) のニトロメタン (200
mL) の混合物にジクロロメチルメチルエーテル (18.0
g, 157 mmol) のニトロメタン (50 mL) 溶液を 0 ℃ で
40分間かけて滴下し、0 ℃ で 40 分間攪拌した。反応
溶液を氷冷水に注ぎ、有機物をジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
て表題化合物を含む混合物 (27.8 g)を得た。このもの
はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。 油状物。 参考例３２ 4-シクロヘキシルベンゾニトリル 4-シクロヘキシルベンズアルデヒド (13.4 g, 71.1 mmo
l) とヒドロキシルアミン塩酸塩 (6.82 g, 98.1 mmol)
のギ酸 (200 mL) 溶液を 2 時間加熱還流した。反応溶
液を室温まで冷却した後、氷冷水に注ぎ、水酸化カリウ
ムでアルカリ性にした。有機物をヘキサンで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) で精製して、表題化合
物 (5.75 g、収率 44%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26-1.52 (4H, m), 1.74-1.89 (6H,
m), 2.56 (1H, br), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50-7.62
(2H, m)。
【０１４０】参考例３３ 4-フェノキシベンズアルデヒド 4-フルオロベンズアルデヒド (30.5 g, 246 mmol)、フ
ェノール (23.5 g, 249 mmol) および炭酸カリウム (3
4.8 g, 252 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (500
mL) 懸濁液を 11.5 時間加熱還流した。反応溶液を室温
まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を
含む混合物 (48.1 g) を得た。このものはこれ以上精製
することなく次の反応に用いた。 油状物。 参考例３４ 4-フェノキシベンゾニトリル 実施例３２と同様の方法により、4-フェノキシベンズア
ルデヒドから表題化合物を得た。収率 80%。1 H NMR (CDCl3) δ6.97-7.19 (4H, m), 7.20-7.28 (1H,
m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.57-7.64 (2H, m)。 参考例３５ 4-(1-ピペリジニル)ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル (6.0 g, 50 mmol)、ピペリ
ジン (4.0 g, 47 mmol)および炭酸カリウム (8.5 g, 62
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)懸濁液
を 95 ℃ で 37 時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷
却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水
を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エ
チル 20:1 の後 5:1） で精製して、表題化合物 (8.3
g、収率 90%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.66 (6H, s), 3.33 (4H, s), 6.84
(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz)。 参考例３６ 3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシベンゾニ
トリル 実施例３２と同様の方法により、3,5-ビス(1,1-ジメチ
ルエチル)-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから表題化合
物を得た。収率 45%。1H NMR (CDCl3) δ1.44 (18H,
s), 5.74 (1H, s), 7.47 (2H, s)。
ェノール (23.5 g, 249 mmol) および炭酸カリウム (3
4.8 g, 252 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (500
mL) 懸濁液を 11.5 時間加熱還流した。反応溶液を室温
まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を
含む混合物 (48.1 g) を得た。このものはこれ以上精製
することなく次の反応に用いた。 油状物。 参考例３４ 4-フェノキシベンゾニトリル 実施例３２と同様の方法により、4-フェノキシベンズア
ルデヒドから表題化合物を得た。収率 80%。1 H NMR (CDCl3) δ6.97-7.19 (4H, m), 7.20-7.28 (1H,
m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.57-7.64 (2H, m)。 参考例３５ 4-(1-ピペリジニル)ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル (6.0 g, 50 mmol)、ピペリ
ジン (4.0 g, 47 mmol)および炭酸カリウム (8.5 g, 62
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)懸濁液
を 95 ℃ で 37 時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷
却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水
を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エ
チル 20:1 の後 5:1） で精製して、表題化合物 (8.3
g、収率 90%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.66 (6H, s), 3.33 (4H, s), 6.84
(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz)。 参考例３６ 3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシベンゾニ
トリル 実施例３２と同様の方法により、3,5-ビス(1,1-ジメチ
ルエチル)-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから表題化合
物を得た。収率 45%。1H NMR (CDCl3) δ1.44 (18H,
s), 5.74 (1H, s), 7.47 (2H, s)。
【０１４１】参考例３７ 4-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリ
ル 実施例３２と同様の方法により、4-メチル-2-フェニル-
1H-イミダゾール-5-カルボキサルデヒドから表題化合物
を得た。収率 54%。1 H NMR (DMSO-d6) δ2.41 (3H, s), 3.19 (1H, s), 7.4
2-7.54 (3H, m), 7.92 (2H, dd, J=7.8, 1.4Hz)。 参考例３８ 4-(1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル 2-プロパノール (4.4 g, 73 mmol) と水素化ナトリウム
(60% 油性, 2.9 g, 73mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (100 mL) 溶液を 0 ℃ で 10 分間攪拌した。反応
溶液に4-フルオロベンゾニトリル (7.1 g, 59 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) 溶液を 0 ℃ で加
え、同温で 3 時間さらに室温で 15.5時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘ
キサンから結晶化させて、表題化合物 (7.4 g、収率 85
%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, d, J=6.2Hz), 4.52-4.64
(1H, m), 6.91 (2H, d,J=8.6Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6H
z)。 参考例３９ 酢酸 4-シアノベンジルエステル 4-シアノベンジルブロミド (12.6 g, 64 mmol) と酢酸
ナトリウム (10.6 g, 129mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (50 mL) 混合物を 80 ℃ で 25 時間攪拌した。
減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、有機
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の
後2:1） で精製して、表題化合物 (8.9 g、収率 80%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.14 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.47
(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz)。 参考例４０ 4-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾニトリル 参考例３８と同様の方法により、4-メトキシフェネチル
アルコールと4-フルオロベンゾニトリルから表題化合物
を得た。収率 93%。1 H NMR (CDCl3) δ3.06 (2H, t, J=7.0Hz), 3.80 (3H,
s), 4.17 (2H, t, J=7.0Hz), 6.87 (2H, t, J=8.7Hz),
6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.19 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57
(2H, d, J=9.0Hz)。
ル 実施例３２と同様の方法により、4-メチル-2-フェニル-
1H-イミダゾール-5-カルボキサルデヒドから表題化合物
を得た。収率 54%。1 H NMR (DMSO-d6) δ2.41 (3H, s), 3.19 (1H, s), 7.4
2-7.54 (3H, m), 7.92 (2H, dd, J=7.8, 1.4Hz)。 参考例３８ 4-(1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル 2-プロパノール (4.4 g, 73 mmol) と水素化ナトリウム
(60% 油性, 2.9 g, 73mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (100 mL) 溶液を 0 ℃ で 10 分間攪拌した。反応
溶液に4-フルオロベンゾニトリル (7.1 g, 59 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) 溶液を 0 ℃ で加
え、同温で 3 時間さらに室温で 15.5時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘ
キサンから結晶化させて、表題化合物 (7.4 g、収率 85
%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, d, J=6.2Hz), 4.52-4.64
(1H, m), 6.91 (2H, d,J=8.6Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6H
z)。 参考例３９ 酢酸 4-シアノベンジルエステル 4-シアノベンジルブロミド (12.6 g, 64 mmol) と酢酸
ナトリウム (10.6 g, 129mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (50 mL) 混合物を 80 ℃ で 25 時間攪拌した。
減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、有機
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の
後2:1） で精製して、表題化合物 (8.9 g、収率 80%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.14 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.47
(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz)。 参考例４０ 4-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾニトリル 参考例３８と同様の方法により、4-メトキシフェネチル
アルコールと4-フルオロベンゾニトリルから表題化合物
を得た。収率 93%。1 H NMR (CDCl3) δ3.06 (2H, t, J=7.0Hz), 3.80 (3H,
s), 4.17 (2H, t, J=7.0Hz), 6.87 (2H, t, J=8.7Hz),
6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.19 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57
(2H, d, J=9.0Hz)。
【０１４２】参考例４１ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボニトリ
ル 参考例３２と同様の方法により7-メトキシ-2,3-ジヒド
ロ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから表題化合物
を得た。収率 77%。1 H NMR (CDCl3) δ3.28 (2H, t, J=8.8Hz), 3.89 (3H,
s), 4.73 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H, s)。 参考例４２ 4-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-
イル)メチル]ベンゾニトリル 4-シアノベンジルブロミド (4.0 g, 20 mmol) とフタル
イミドカリウム (3.8 g,21 mmol) の N,N-ジメチルホル
ムアミド (40 mL) 混合物を 20 時間室温で攪拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を含む混合物
(4.6 g) を得た。このものはこれ以上精製することなく
次の反応に用いた。 参考例４３ 4-(アミノメチル)ベンゾニトリル 4-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-
イル)メチル]ベンゾニトリル (4.6 g, 18 mmol) とヒド
ラジン一水和物 (8.9 g, 180 mmol) のエタノール (90
mL) 溶液を 33 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷
却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、水酸化カリウ
ムでアルカリ性にした後ジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題化合
物 (1.9 g、収率 81%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.96 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8.0H
z), 7.63 (2H, d, J=8.0Hz)。 参考例４４ N-[(4-シアノフェニル)メチル]メタンスルホンアミド 4-(アミノメチル)ベンゾニトリル (1.9 g, 14 mmol) と
トリエチルアミン (3.0mL, 22 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (30 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド(1.1 m
L, 14 mmol) を 0 ℃ で滴下した。反応液を室温で 9
時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘキサン−ジエ
チルエーテルで洗浄し、表題化合物(2.0 g、収率 66%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.94 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=6.6H
z), 5.01 (1H, br), 7.50 (2H, d, J=8.6Hz), 7.67 (2
H, d, J=8.6Hz)。
ル 参考例３２と同様の方法により7-メトキシ-2,3-ジヒド
ロ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから表題化合物
を得た。収率 77%。1 H NMR (CDCl3) δ3.28 (2H, t, J=8.8Hz), 3.89 (3H,
s), 4.73 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H, s)。 参考例４２ 4-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-
イル)メチル]ベンゾニトリル 4-シアノベンジルブロミド (4.0 g, 20 mmol) とフタル
イミドカリウム (3.8 g,21 mmol) の N,N-ジメチルホル
ムアミド (40 mL) 混合物を 20 時間室温で攪拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を含む混合物
(4.6 g) を得た。このものはこれ以上精製することなく
次の反応に用いた。 参考例４３ 4-(アミノメチル)ベンゾニトリル 4-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-
イル)メチル]ベンゾニトリル (4.6 g, 18 mmol) とヒド
ラジン一水和物 (8.9 g, 180 mmol) のエタノール (90
mL) 溶液を 33 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷
却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、水酸化カリウ
ムでアルカリ性にした後ジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題化合
物 (1.9 g、収率 81%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.96 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8.0H
z), 7.63 (2H, d, J=8.0Hz)。 参考例４４ N-[(4-シアノフェニル)メチル]メタンスルホンアミド 4-(アミノメチル)ベンゾニトリル (1.9 g, 14 mmol) と
トリエチルアミン (3.0mL, 22 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (30 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド(1.1 m
L, 14 mmol) を 0 ℃ で滴下した。反応液を室温で 9
時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘキサン−ジエ
チルエーテルで洗浄し、表題化合物(2.0 g、収率 66%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.94 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=6.6H
z), 5.01 (1H, br), 7.50 (2H, d, J=8.6Hz), 7.67 (2
H, d, J=8.6Hz)。
【０１４３】参考例４５ 6-メトキシ-3-ピリジンカルボニトリル ナトリウムメトキシド (2.42 g, 44.8 mmol) と 6-クロ
ロニコチノニトリル (3.04 g, 21.9 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (50 mL) 溶液を室温で 10 時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1)で精製し、表題化合物 (2.28 g、収率 78%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ4.00 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J=8.
8, 0.8Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 8.50 (1H,
d, J=1.4Hz)。 参考例４６ 3-(1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル 参考例３８と同様の方法により、2-プロパノールと3-フ
ルオロベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率 78
%。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, d, J=6.0Hz), 4.51-4.63
(1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, dt, J=7.6,
1.2Hz), 7.36 (1H, td, J=7.6, 1.4Hz)。 参考例４７ 4-ピリジンカルボキサミド 1-オキシド イソニコチンアミド (52 g, 430 mmol) と 30% 過酸化
水素水 (65 mL, 570 mmol) の酢酸 (170 mL) 溶液を 80
℃ で 12 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析
出した結晶を濾取し，水とヘキサンで洗浄して表題化合
物 (30 g、収率 50%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ7.66 (1H, br), 7.82-7.87 (2H,
m), 8.17 (1H, br), 8.26-8.33 (2H, m)。 参考例４８ 4-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、4-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率75%。1 H NMR (CDCl3) δ2.67 (3H, s), 7.14 (1H, d, J=6.2H
z), 7.65-7.84 (2H, m),7.96-8.01 (1H, m), 8.45 (1H,
d, J=6.4Hz), 8.79-8.84 (1H, m)。 参考例４９ 3-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、3-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率91%。1 H NMR (CDCl3) δ2.46 (3H, s), 7.53-7.81 (4H, m),
8.43 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=8.8Hz)。
ロニコチノニトリル (3.04 g, 21.9 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (50 mL) 溶液を室温で 10 時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1)で精製し、表題化合物 (2.28 g、収率 78%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ4.00 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J=8.
8, 0.8Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 8.50 (1H,
d, J=1.4Hz)。 参考例４６ 3-(1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル 参考例３８と同様の方法により、2-プロパノールと3-フ
ルオロベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率 78
%。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, d, J=6.0Hz), 4.51-4.63
(1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, dt, J=7.6,
1.2Hz), 7.36 (1H, td, J=7.6, 1.4Hz)。 参考例４７ 4-ピリジンカルボキサミド 1-オキシド イソニコチンアミド (52 g, 430 mmol) と 30% 過酸化
水素水 (65 mL, 570 mmol) の酢酸 (170 mL) 溶液を 80
℃ で 12 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析
出した結晶を濾取し，水とヘキサンで洗浄して表題化合
物 (30 g、収率 50%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ7.66 (1H, br), 7.82-7.87 (2H,
m), 8.17 (1H, br), 8.26-8.33 (2H, m)。 参考例４８ 4-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、4-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率75%。1 H NMR (CDCl3) δ2.67 (3H, s), 7.14 (1H, d, J=6.2H
z), 7.65-7.84 (2H, m),7.96-8.01 (1H, m), 8.45 (1H,
d, J=6.4Hz), 8.79-8.84 (1H, m)。 参考例４９ 3-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、3-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率91%。1 H NMR (CDCl3) δ2.46 (3H, s), 7.53-7.81 (4H, m),
8.43 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=8.8Hz)。
【０１４４】参考例５０ 7-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、7-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率46%。1 H NMR (CDCl3) δ2.61 (3H, s), 7.20-7.27 (1H, m),
7.46-7.51 (1H, m), 7.69-7.79 (2H, m), 8.50-8.56 (2
H, m)。 参考例５１ 4-ピリジンカルボン酸 エチルエステル 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、イソニコチン酸 エチ
ルエステルから表題化合物を得た。収率 80%。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 4.42 (2H,
q, J=7.0Hz), 7.92-7.97(2H, m), 8.33-8.39 (2H, m)。 参考例５２ 6-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、6-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率87%。1 H NMR (CDCl3) δ2.55 (3H, s), 7.22-7.29 (1H, m),
7.56-7.68 (3H, m), 8.47 (1H, d, J=6.0Hz), 8.64 (1
H, d, J=8.8Hz)。 参考例５３ 7-メトキシ-2-ベンゾフランカルボン酸 o-バニリン (51 g, 340 mmol)、ブロモマロン酸 ジエ
チルエステル (73 g, 310mmol)と炭酸カリウム (82 g,
590 mmol) の 2-ブタノン (200 mL) 溶液を 3.5時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒
を留去した。得られた残渣に水を加え、有機物をジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣と水酸化カリウム (43
g, 740 mmol) のエタノール (400mL) 溶液を 1 時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、反応液を水
に注ぎ、6 M 塩酸を加えて酸性にした。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルから
結晶化させて、表題化合物 (26 g、収率 45%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ3.97 (3H, s), 5.71 (1H, s), 7.0
9 (1H, dd, J=7.4, 1.5Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz),
7.33 (1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.65 (1H, s)。
表題化合物を得た。収率46%。1 H NMR (CDCl3) δ2.61 (3H, s), 7.20-7.27 (1H, m),
7.46-7.51 (1H, m), 7.69-7.79 (2H, m), 8.50-8.56 (2
H, m)。 参考例５１ 4-ピリジンカルボン酸 エチルエステル 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、イソニコチン酸 エチ
ルエステルから表題化合物を得た。収率 80%。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 4.42 (2H,
q, J=7.0Hz), 7.92-7.97(2H, m), 8.33-8.39 (2H, m)。 参考例５２ 6-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、6-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率87%。1 H NMR (CDCl3) δ2.55 (3H, s), 7.22-7.29 (1H, m),
7.56-7.68 (3H, m), 8.47 (1H, d, J=6.0Hz), 8.64 (1
H, d, J=8.8Hz)。 参考例５３ 7-メトキシ-2-ベンゾフランカルボン酸 o-バニリン (51 g, 340 mmol)、ブロモマロン酸 ジエ
チルエステル (73 g, 310mmol)と炭酸カリウム (82 g,
590 mmol) の 2-ブタノン (200 mL) 溶液を 3.5時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒
を留去した。得られた残渣に水を加え、有機物をジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣と水酸化カリウム (43
g, 740 mmol) のエタノール (400mL) 溶液を 1 時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、反応液を水
に注ぎ、6 M 塩酸を加えて酸性にした。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルから
結晶化させて、表題化合物 (26 g、収率 45%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ3.97 (3H, s), 5.71 (1H, s), 7.0
9 (1H, dd, J=7.4, 1.5Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz),
7.33 (1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.65 (1H, s)。
【０１４５】参考例５４ 7-メトキシベンゾフラン 7-メトキシ-2-ベンゾフランカルボン酸 (23 g, 120 mmo
l) と銅 (粉末, 5.8 g,92 mmol) のキノリン (70 mL)
懸濁液を 12 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した。不溶物を濾去し、濾液を水に注ぎ、2 M 塩酸を加
えて酸性にした。有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 10:1) で精製して、表題化合物 (8.0 g、収
率 46%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ4.02 (3H, s), 6.77 (1H, d, J =2.2
Hz), 6.81 (1H, dd, J =6.8, 2.2Hz), 7.12-7.22 (2H,
m), 7.63 (1H, d, J =2.2Hz)。 参考例５５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン 7-メトキシベンゾフラン (8.0 g, 54 mmol) の酢酸 (55
mL) 溶液に 10% パラジウム/炭素 (3.9 g, 49% 含水
品) を加え、混合物を室温で水素雰囲気下 8 時間攪拌
した。反応液を濾過して触媒を除去した後、濾液を減圧
下濃縮した。得られた残渣に 8 M 水酸化ナトリウム水
溶液を加えて中性にした後、有機物をジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して、表題化合物 (7.2 g、収率 90%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.17 (2H, t, J =8.6Hz), 3.82 (3H,
s), 4.56 (2H, t, J =8.6Hz), 6.65-6.72 (1H, m), 6.
72-6.78 (2H, m)。 参考例５６ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサル
デヒド N,N-ジメチルホルムアミド (8.0 mL) にオキシ塩化リン
(8.0 mL, 86 mmol) を0 ℃ で滴下した。反応溶液に2,
3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン (6.7 g, 44 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (26 mL) 溶液を室温で
加え、80 ℃ で 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
した後、水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1の後 5:2) で精製して、表
題化合物 (3.5 g、収率 44%)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.32 (2H, t, J =8.8Hz), 3.94 (3H,
s), 4.77 (2H, t, J =8.8Hz), 7.32 (1H, d, J =1.2H
z), 7.38 (1H, d, J =1.2Hz), 9.82 (1H, s)。 参考例５７ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)
ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサル
デヒド (3.5 g, 20 mmol) とイソプロピルトリフェニル
ホスホニウムヨージド (10 g, 24 mmol) のテトラヒド
ロフラン (60 mL) 懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油
性, 1.1 g, 28 mmol) を 0 ℃ で加え、2.5 時間加熱還
流した。反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。有機物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 50:1の後 10:
1）で精製して、表題化合物 (2.0 g、収率 50%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.86-1.88 (6H, m), 3.22 (2H, t, J
=8.6Hz), 3.86 (3H, s), 4.62 (2H, t, J =8.6Hz), 6.
20 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
l) と銅 (粉末, 5.8 g,92 mmol) のキノリン (70 mL)
懸濁液を 12 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した。不溶物を濾去し、濾液を水に注ぎ、2 M 塩酸を加
えて酸性にした。有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 10:1) で精製して、表題化合物 (8.0 g、収
率 46%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ4.02 (3H, s), 6.77 (1H, d, J =2.2
Hz), 6.81 (1H, dd, J =6.8, 2.2Hz), 7.12-7.22 (2H,
m), 7.63 (1H, d, J =2.2Hz)。 参考例５５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン 7-メトキシベンゾフラン (8.0 g, 54 mmol) の酢酸 (55
mL) 溶液に 10% パラジウム/炭素 (3.9 g, 49% 含水
品) を加え、混合物を室温で水素雰囲気下 8 時間攪拌
した。反応液を濾過して触媒を除去した後、濾液を減圧
下濃縮した。得られた残渣に 8 M 水酸化ナトリウム水
溶液を加えて中性にした後、有機物をジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して、表題化合物 (7.2 g、収率 90%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.17 (2H, t, J =8.6Hz), 3.82 (3H,
s), 4.56 (2H, t, J =8.6Hz), 6.65-6.72 (1H, m), 6.
72-6.78 (2H, m)。 参考例５６ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサル
デヒド N,N-ジメチルホルムアミド (8.0 mL) にオキシ塩化リン
(8.0 mL, 86 mmol) を0 ℃ で滴下した。反応溶液に2,
3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン (6.7 g, 44 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (26 mL) 溶液を室温で
加え、80 ℃ で 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
した後、水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1の後 5:2) で精製して、表
題化合物 (3.5 g、収率 44%)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.32 (2H, t, J =8.8Hz), 3.94 (3H,
s), 4.77 (2H, t, J =8.8Hz), 7.32 (1H, d, J =1.2H
z), 7.38 (1H, d, J =1.2Hz), 9.82 (1H, s)。 参考例５７ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)
ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサル
デヒド (3.5 g, 20 mmol) とイソプロピルトリフェニル
ホスホニウムヨージド (10 g, 24 mmol) のテトラヒド
ロフラン (60 mL) 懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油
性, 1.1 g, 28 mmol) を 0 ℃ で加え、2.5 時間加熱還
流した。反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。有機物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 50:1の後 10:
1）で精製して、表題化合物 (2.0 g、収率 50%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.86-1.88 (6H, m), 3.22 (2H, t, J
=8.6Hz), 3.86 (3H, s), 4.62 (2H, t, J =8.6Hz), 6.
20 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
【０１４６】参考例５８ 3-ヨード-5-メトキシ-4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキ
シ]ベンズアルデヒド 5-ヨードバニリン (20 g, 72 mmol)、3-クロロ-2-メチ
ル-1-プロペン (13 g, 140 mmol) と炭酸カリウム (20
g, 140 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100mL)
懸濁液を 80 ℃ で 6 時間攪拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1の後 5:1) で精製して、表題化合物 (22 g、収率 93
%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.54
(2H, s), 5.01 (1H, s),5.17 (1H, s), 7.41 (1H, d, J
=1.8Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8Hz), 9.83 (1H, s)。 参考例５９ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 3-ヨード-5-メトキシ-4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキ
シ]ベンズアルデヒド (22 g, 66 mmol)、酢酸パラジウ
ム(II) (0.60 g, 27 mmol)、炭酸カリウム (9.0 g, 65
mmol)、ギ酸ナトリウム (4.3 g, 63 mmol) とテトラブ
チルアンモニウムブロミド (18 g, 55 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (300 mL) 懸濁液を 100℃ で 2.5
時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル10:1の後 2:1) で精製し
て、表題化合物 (7.7 g、収率 57%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.43
(2H, s), 7.31-7.32 (2H, m), 9.84 (1H, s)。 参考例６０ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例５７と同様の方法により、2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-3,3-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
とイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージドから
表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.87-1.89 (6H, m),
3.87 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.23 (1H, br s), 6.61
(1H, s), 6.62 (1H, s)。
シ]ベンズアルデヒド 5-ヨードバニリン (20 g, 72 mmol)、3-クロロ-2-メチ
ル-1-プロペン (13 g, 140 mmol) と炭酸カリウム (20
g, 140 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100mL)
懸濁液を 80 ℃ で 6 時間攪拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1の後 5:1) で精製して、表題化合物 (22 g、収率 93
%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.54
(2H, s), 5.01 (1H, s),5.17 (1H, s), 7.41 (1H, d, J
=1.8Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8Hz), 9.83 (1H, s)。 参考例５９ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 3-ヨード-5-メトキシ-4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキ
シ]ベンズアルデヒド (22 g, 66 mmol)、酢酸パラジウ
ム(II) (0.60 g, 27 mmol)、炭酸カリウム (9.0 g, 65
mmol)、ギ酸ナトリウム (4.3 g, 63 mmol) とテトラブ
チルアンモニウムブロミド (18 g, 55 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (300 mL) 懸濁液を 100℃ で 2.5
時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル10:1の後 2:1) で精製し
て、表題化合物 (7.7 g、収率 57%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.43
(2H, s), 7.31-7.32 (2H, m), 9.84 (1H, s)。 参考例６０ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例５７と同様の方法により、2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-3,3-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
とイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージドから
表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.87-1.89 (6H, m),
3.87 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.23 (1H, br s), 6.61
(1H, s), 6.62 (1H, s)。
【０１４７】参考例６１ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンメタノール 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (7.5 g, 36 mmol) と水素化ホウ
素ナトリウム (0.72 g, 19 mmol) のメタノール (60 m
L) 溶液を 0 ℃ で 3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣に水を加えた。1 M 塩酸を加えて酸
性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 5:1の後 2:1)で精製して、表題化合物 (5.8
g、収率77%) を得た。 油状物1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.20 (1H, br), 3.01
(2H, s), 3.86 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.76 (2H,
s)。 参考例６２ [(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンメタノール (5.8 g, 28mmol) のジエチルエーテル (9
0 mL) 溶液に三臭化リン (0.90 mL, 9.5 mmol)を 0 ℃
で滴下した。反応液を 0 ℃ で 30 分間攪拌した後、水
に注いだ。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣 (7.2 g) とトリフェニルホスフィ
ン (7.5 g, 29 mmol) のトルエン (70 mL) 溶液を 80
℃ で 10 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した
後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し
て、表題化合物 (12 g、収率 84%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.45 (6H, s), 2.83 (2H, s), 3.49
(3H, s), 5.33 (2H, d,J=13.6Hz), 6.50 (1H, s), 6.58
(1H, s), 7.59-7.81 (15H, m)。 参考例６３ 5-(2-エチル-1-ブテニル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチルベンゾフラン [(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド (5.
6 g, 10 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL)懸濁液に
カリウム tert-ブトキシド (1.3 g, 11 mmol) を 0 ℃
で加えた。反応溶液に3-ペンタノン (2.2 mL, 21 mmol)
を加え、20 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した後、水に注いだ。1 M 塩酸を加えて酸性にした後、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5
0:1の後 5:1) で精製して、表題化合物 (2.4 g、収率 8
7%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ 1.09 (6H, td, J=7.6, 1.8Hz), 1.5
1 (6H, s), 2.12-2.34 (4H, m), 3.02 (2H, s), 3.85
(3H, s), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.64 (1H,
s)。 参考例６４ 2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフランカルボニトリル 2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (5.0
0 g, 33.7 mmol) およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.
52 g, 50.6 mmol) のギ酸 (70 mL) 溶液を 2 時間加熱
還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化カリウムで
中和して析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸
エチルに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て表題化合物 (3.03 g、収率 62%) を得た。 融点 69-70 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz),
7.42-7.46 (2H, m)。
ンメタノール 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (7.5 g, 36 mmol) と水素化ホウ
素ナトリウム (0.72 g, 19 mmol) のメタノール (60 m
L) 溶液を 0 ℃ で 3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣に水を加えた。1 M 塩酸を加えて酸
性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 5:1の後 2:1)で精製して、表題化合物 (5.8
g、収率77%) を得た。 油状物1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.20 (1H, br), 3.01
(2H, s), 3.86 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.76 (2H,
s)。 参考例６２ [(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンメタノール (5.8 g, 28mmol) のジエチルエーテル (9
0 mL) 溶液に三臭化リン (0.90 mL, 9.5 mmol)を 0 ℃
で滴下した。反応液を 0 ℃ で 30 分間攪拌した後、水
に注いだ。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣 (7.2 g) とトリフェニルホスフィ
ン (7.5 g, 29 mmol) のトルエン (70 mL) 溶液を 80
℃ で 10 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した
後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し
て、表題化合物 (12 g、収率 84%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.45 (6H, s), 2.83 (2H, s), 3.49
(3H, s), 5.33 (2H, d,J=13.6Hz), 6.50 (1H, s), 6.58
(1H, s), 7.59-7.81 (15H, m)。 参考例６３ 5-(2-エチル-1-ブテニル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチルベンゾフラン [(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド (5.
6 g, 10 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL)懸濁液に
カリウム tert-ブトキシド (1.3 g, 11 mmol) を 0 ℃
で加えた。反応溶液に3-ペンタノン (2.2 mL, 21 mmol)
を加え、20 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した後、水に注いだ。1 M 塩酸を加えて酸性にした後、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5
0:1の後 5:1) で精製して、表題化合物 (2.4 g、収率 8
7%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ 1.09 (6H, td, J=7.6, 1.8Hz), 1.5
1 (6H, s), 2.12-2.34 (4H, m), 3.02 (2H, s), 3.85
(3H, s), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.64 (1H,
s)。 参考例６４ 2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフランカルボニトリル 2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (5.0
0 g, 33.7 mmol) およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.
52 g, 50.6 mmol) のギ酸 (70 mL) 溶液を 2 時間加熱
還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化カリウムで
中和して析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸
エチルに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て表題化合物 (3.03 g、収率 62%) を得た。 融点 69-70 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz),
7.42-7.46 (2H, m)。
【０１４８】参考例６５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボニトリル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (8.40 g, 40.7 mmol) およびヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 (4.25 g, 61.1 mmol) のギ酸
(100 mL) 溶液を 3 時間加熱還流した。反応混合物を氷
水に注ぎ、水酸化カリウムで中和して析出した結晶を濾
取した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
5:1) に供し、表題化合物 (6.73 g、収率 81%) を得
た。 融点 73-74 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.54 (6H, s), 3.07 (2H, s), 3.89
(3H, s), 7.00 (1H, brs), 7.12 (1H, br s)。 参考例６６ 4-(フェニルチオ)ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル (5.00 g, 41.3 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド(100 mL) 溶液にチオフェノー
ル (4.55 g, 41.3 mmol) および炭酸カリウム (5.71 g,
41.3 mmol) を加え、窒素雰囲気下 150 ℃ で 2.5 日
間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を減圧
下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
の後ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物
(6.03 g、収率 69%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ7.15-7.20 (2H, m), 7.42-7.55 (7H,
m)。 参考例６７ 4-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル 参考例６５と同様の方法により 4-(1-メチルエチル)ベ
ンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 77%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89-3.
03 (1H, m), 7.00 (2H,ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz),
7.12 (2H, ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz)。 参考例６８ 5-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 参考例６５と同様の方法により 5-メチル-2-チオフェン
カルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 6
0%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ2.46 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 5.
0 Hz), 7.47 (1H, d, J= 5.0 Hz)。
ンカルボニトリル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (8.40 g, 40.7 mmol) およびヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 (4.25 g, 61.1 mmol) のギ酸
(100 mL) 溶液を 3 時間加熱還流した。反応混合物を氷
水に注ぎ、水酸化カリウムで中和して析出した結晶を濾
取した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
5:1) に供し、表題化合物 (6.73 g、収率 81%) を得
た。 融点 73-74 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.54 (6H, s), 3.07 (2H, s), 3.89
(3H, s), 7.00 (1H, brs), 7.12 (1H, br s)。 参考例６６ 4-(フェニルチオ)ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル (5.00 g, 41.3 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド(100 mL) 溶液にチオフェノー
ル (4.55 g, 41.3 mmol) および炭酸カリウム (5.71 g,
41.3 mmol) を加え、窒素雰囲気下 150 ℃ で 2.5 日
間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を減圧
下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
の後ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物
(6.03 g、収率 69%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ7.15-7.20 (2H, m), 7.42-7.55 (7H,
m)。 参考例６７ 4-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル 参考例６５と同様の方法により 4-(1-メチルエチル)ベ
ンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 77%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89-3.
03 (1H, m), 7.00 (2H,ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz),
7.12 (2H, ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz)。 参考例６８ 5-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 参考例６５と同様の方法により 5-メチル-2-チオフェン
カルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 6
0%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ2.46 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 5.
0 Hz), 7.47 (1H, d, J= 5.0 Hz)。
【０１４９】参考例６９ 4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル 参考例６５と同様の方法により 4-(トリフルオロメトキ
シ)ベンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率
71%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2
H, d, J = 8.6 Hz)。 参考例７０ 3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボキサルデヒド ジイソプロピルアミン (24.9 mL, 177 mmol) のテトラ
ヒドロフラン (150 mL)溶液に 1.6 M n-ブチルリチウム
/ヘキサン溶液 (116 mL, 186 mmol) を、窒素雰囲気
下、-78 ℃ で 20 分間かけて滴下、ついで3,5-ジクロ
ロピリジン (25.0 g,169 mmol) のテトラヒドロフラン
(100 mL) 溶液を 15 分間かけて滴下し、さらに同温で
20 分間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (18.3 m
L, 237 mmol)を加え、室温で18 時間攪拌した。反応液
を濃塩酸 (60 mL) の水 (400 mL) 溶液に注ぎ、室温で2
4 時間攪拌した。水層を分離し、有機物をジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物 (7.9
6 g、収率 27%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ8.64 (2H, s), 10.46 (1H, s)。 参考例７１ 3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボニトリル 参考例６４と同様の方法により 3,5-ジクロロ-4-ピリジ
ンカルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率
86%。 融点 114-115 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ8.69 (2H, s)。 参考例７２ 3-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 参考例６５と同様の方法により 3-メチル-2-チオフェン
カルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 5
9%。1 H NMR (CDCl3) δ2.55 (3H, d, J = 1.0 Hz), 6.78 (1
H, dd, J = 4.0, 1.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 4.0 H
z)。
シ)ベンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率
71%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2
H, d, J = 8.6 Hz)。 参考例７０ 3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボキサルデヒド ジイソプロピルアミン (24.9 mL, 177 mmol) のテトラ
ヒドロフラン (150 mL)溶液に 1.6 M n-ブチルリチウム
/ヘキサン溶液 (116 mL, 186 mmol) を、窒素雰囲気
下、-78 ℃ で 20 分間かけて滴下、ついで3,5-ジクロ
ロピリジン (25.0 g,169 mmol) のテトラヒドロフラン
(100 mL) 溶液を 15 分間かけて滴下し、さらに同温で
20 分間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (18.3 m
L, 237 mmol)を加え、室温で18 時間攪拌した。反応液
を濃塩酸 (60 mL) の水 (400 mL) 溶液に注ぎ、室温で2
4 時間攪拌した。水層を分離し、有機物をジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物 (7.9
6 g、収率 27%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ8.64 (2H, s), 10.46 (1H, s)。 参考例７１ 3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボニトリル 参考例６４と同様の方法により 3,5-ジクロロ-4-ピリジ
ンカルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率
86%。 融点 114-115 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ8.69 (2H, s)。 参考例７２ 3-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 参考例６５と同様の方法により 3-メチル-2-チオフェン
カルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 5
9%。1 H NMR (CDCl3) δ2.55 (3H, d, J = 1.0 Hz), 6.78 (1
H, dd, J = 4.0, 1.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 4.0 H
z)。
【０１５０】参考例７３ 4-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (5.00 g, 33.5 mmol)
のメタノール (200 mL)、テトラヒドロフラン (50 mL)
および水 (50 mL) の混合溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム (7.89 g, 36.9 mmol) を加え 2 時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取、水
で洗浄後、風乾して表題化合物 (4.39 g、収率79%) を
得た。 融点 87-90 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.81 (3H, s), 7.89 (2H, dd, J =
8.4, 2.0 Hz), 8.07 (2H,dd, J = 8.4, 2.0 Hz)。 参考例７４ 4-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (5.00 g, 33.5 mmol)
のジクロロメタン (150 mL) 溶液に m-クロロ過安息香
酸 (15.0 g, 73.7 mmol) を加え 0 ℃ で 30 分間攪拌
し、さらに室温で 5時間攪拌した。反応液を 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムお
よびよう化ナトリウムの混合水溶液および飽和塩化ナト
リウムで洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、表題化合物 (4.53 g、収率 75%) を得た。 融点 142-144 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.10 (3H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.
8 Hz), 8.10 (2H, d, J= 8.8 Hz)。 参考例７５ 3,4,5-トリメトキシベンゾニトリル 参考例６５と同様の方法により 3,4,5-トリメトキシベ
ンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 60%。 融点 93-94 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.89 (6H, s), 3.91 (3H, s), 6.87
(2H, s)。 参考例７６ 2,2'-ビピリジル 1-オキシド 2,2'-ビピリジル (25.0 g, 160 mmol) のクロロホルム
(400 mL) 溶液に氷冷下m-クロロ過安息香酸 (38.4 g, 1
60 mmol) を加え、室温で 12 時間攪拌した。反応液を
5% 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメ
タンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合
物 (16.1 g、収率 58%) を得た。 融点 58-60 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ7.45-7.52 (3H, m), 7.89-7.98 (1H,
m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.35-8.39 (1H, m), 8.73-8.
78 (2H, m)。
のメタノール (200 mL)、テトラヒドロフラン (50 mL)
および水 (50 mL) の混合溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム (7.89 g, 36.9 mmol) を加え 2 時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取、水
で洗浄後、風乾して表題化合物 (4.39 g、収率79%) を
得た。 融点 87-90 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.81 (3H, s), 7.89 (2H, dd, J =
8.4, 2.0 Hz), 8.07 (2H,dd, J = 8.4, 2.0 Hz)。 参考例７４ 4-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (5.00 g, 33.5 mmol)
のジクロロメタン (150 mL) 溶液に m-クロロ過安息香
酸 (15.0 g, 73.7 mmol) を加え 0 ℃ で 30 分間攪拌
し、さらに室温で 5時間攪拌した。反応液を 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムお
よびよう化ナトリウムの混合水溶液および飽和塩化ナト
リウムで洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、表題化合物 (4.53 g、収率 75%) を得た。 融点 142-144 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.10 (3H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.
8 Hz), 8.10 (2H, d, J= 8.8 Hz)。 参考例７５ 3,4,5-トリメトキシベンゾニトリル 参考例６５と同様の方法により 3,4,5-トリメトキシベ
ンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 60%。 融点 93-94 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.89 (6H, s), 3.91 (3H, s), 6.87
(2H, s)。 参考例７６ 2,2'-ビピリジル 1-オキシド 2,2'-ビピリジル (25.0 g, 160 mmol) のクロロホルム
(400 mL) 溶液に氷冷下m-クロロ過安息香酸 (38.4 g, 1
60 mmol) を加え、室温で 12 時間攪拌した。反応液を
5% 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメ
タンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合
物 (16.1 g、収率 58%) を得た。 融点 58-60 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ7.45-7.52 (3H, m), 7.89-7.98 (1H,
m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.35-8.39 (1H, m), 8.73-8.
78 (2H, m)。
【０１５１】参考例７７ 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボキサミド 6-クロロニコチンアミド (4.70 g, 30.0 mmol) および
2,2'-ビピリジル 1-オキシド (10.3 g, 60.0 mmol) の
キシレン (90 mL) および酢酸 (18 mL) 溶液に25%臭化
水素/酢酸溶液 (12 mL) を加え、10 時間加熱還流し
た。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出
した結晶を濾取、風乾して、表題化合物 (3.20g、収率
36%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ6.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.39-
7.66 (3H, m), 7.83-8.03(3H, m), 8.14-8.51 (3H, m),
8.68-8.75 (2H, m)。 参考例７８ 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボニトリル N,N-ジメチルホルムアミド (2.04 mL, 26.4 mmol) のア
セトニトリル (30 mL)溶液に氷冷下オキサリルクロリド
(2.09 mL, 24.0 mmol) を滴下し、同温で 15分間攪拌
した。1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オ
キソ-3-ピリジンカルボキサミド (3.50 g, 12.0 mmol)
を加え、さらにトリエチルアミン (7.36 mL, 52.8 mmo
l) を氷冷下滴下した後、室温で 24 時間攪拌した。反
応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。析出
した結晶を濾取し、クロロホルムに溶解した。これを硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルで洗浄して、表題化合物 (2.06 g、収率
63%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ6.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.51 (1
H, ddd, J = 7.4, 4.8,1.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.
6, 2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.99(1H, td,
J = 7.6, 1.8 Hz), 8.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.42
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.7
4 (1H, dd, J = 4.8, 0.6 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.2
Hz)。 参考例７９ 1,6-ジヒドロ-1-(8-メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル 6-クロロニコチンアミド (5.90 g, 37.7 mmol) および
8-メチルキノリン 1-オキシド (9.00 g, 56.5 mmol) の
キシレン (90 mL) および酢酸 (18 mL) 溶液に25% 臭化
水素/酢酸溶液 (12 mL) を加え、6 時間加熱還流した。
反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した
結晶を濾取、風乾して、1,6-ジヒドロ-1-(8-メチル-2-
キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサミド (9.0
3 g、収率86%) を得た。つぎにN,N-ジメチルホルムアミ
ド (7.48 mL, 96.6 mmol) のアセトニトリル (200 mL)
溶液に氷冷下オキサリルクロリド (8.43 mL, 96.6 mmo
l) を滴下し、同温で 15 分間攪拌した。1,6-ジヒドロ-
1-(8-メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカル
ボキサミド (9.00 g, 32.2 mmol) を加え、さらにトリ
エチルアミン(26.9 mL, 193 mmol) を氷冷下滴下した
後、室温で 20 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮
留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機
物を酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、飽和塩化
ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、析出し
た結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物 (2.
04 g、収率 25%) を得た。 融点 269-271 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.73 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J =
9.6, 0.6 Hz), 7.62 (1H,dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.73
(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.8
4 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.6
Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.
6 Hz)。
-ピリジンカルボキサミド 6-クロロニコチンアミド (4.70 g, 30.0 mmol) および
2,2'-ビピリジル 1-オキシド (10.3 g, 60.0 mmol) の
キシレン (90 mL) および酢酸 (18 mL) 溶液に25%臭化
水素/酢酸溶液 (12 mL) を加え、10 時間加熱還流し
た。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出
した結晶を濾取、風乾して、表題化合物 (3.20g、収率
36%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ6.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.39-
7.66 (3H, m), 7.83-8.03(3H, m), 8.14-8.51 (3H, m),
8.68-8.75 (2H, m)。 参考例７８ 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボニトリル N,N-ジメチルホルムアミド (2.04 mL, 26.4 mmol) のア
セトニトリル (30 mL)溶液に氷冷下オキサリルクロリド
(2.09 mL, 24.0 mmol) を滴下し、同温で 15分間攪拌
した。1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オ
キソ-3-ピリジンカルボキサミド (3.50 g, 12.0 mmol)
を加え、さらにトリエチルアミン (7.36 mL, 52.8 mmo
l) を氷冷下滴下した後、室温で 24 時間攪拌した。反
応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。析出
した結晶を濾取し、クロロホルムに溶解した。これを硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルで洗浄して、表題化合物 (2.06 g、収率
63%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ6.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.51 (1
H, ddd, J = 7.4, 4.8,1.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.
6, 2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.99(1H, td,
J = 7.6, 1.8 Hz), 8.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.42
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.7
4 (1H, dd, J = 4.8, 0.6 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.2
Hz)。 参考例７９ 1,6-ジヒドロ-1-(8-メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル 6-クロロニコチンアミド (5.90 g, 37.7 mmol) および
8-メチルキノリン 1-オキシド (9.00 g, 56.5 mmol) の
キシレン (90 mL) および酢酸 (18 mL) 溶液に25% 臭化
水素/酢酸溶液 (12 mL) を加え、6 時間加熱還流した。
反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した
結晶を濾取、風乾して、1,6-ジヒドロ-1-(8-メチル-2-
キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサミド (9.0
3 g、収率86%) を得た。つぎにN,N-ジメチルホルムアミ
ド (7.48 mL, 96.6 mmol) のアセトニトリル (200 mL)
溶液に氷冷下オキサリルクロリド (8.43 mL, 96.6 mmo
l) を滴下し、同温で 15 分間攪拌した。1,6-ジヒドロ-
1-(8-メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカル
ボキサミド (9.00 g, 32.2 mmol) を加え、さらにトリ
エチルアミン(26.9 mL, 193 mmol) を氷冷下滴下した
後、室温で 20 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮
留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機
物を酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、飽和塩化
ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、析出し
た結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物 (2.
04 g、収率 25%) を得た。 融点 269-271 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.73 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J =
9.6, 0.6 Hz), 7.62 (1H,dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.73
(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.8
4 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.6
Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.
6 Hz)。
【０１５２】参考例８０ 1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボキサミド 6-クロロニコチンアミド (6.68 g, 42.7 mmol) および
4-メチルピリジン 1-オキシド (9.32 g, 85.4 mmol) の
キシレン (120 mL) および酢酸 (25 mL) 溶液に25% 臭
化水素/酢酸溶液 (15 mL) を加え、3 時間加熱還流し
た。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出
した結晶を濾取、風乾して、表題化合物 (5.14 g、収率
56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.42 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.
4 Hz), 7.33 (1H, br s), 7.36-7.40 (1H, m), 7.61-7.
62 (1H, m), 7.86 (1H, br s), 7.96 (1H, dd, J= 9.4,
2.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, s)。 参考例８１ 1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリルN,N-ジメチルホルムアミド (2.
30 mL, 29.7 mmol) のアセトニトリル (70 mL)溶液に氷
冷下オキサリルクロリド (2.36 mL, 27.0 mmol) を滴下
し、同温で 15分間攪拌した。1,6-ジヒドロ-1-(4-メチ
ル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサミド
(2.88 g, 13.5 mmol) を加え、さらにトリエチルアミ
ン (4.14mL, 29.7 mmol) を氷冷下滴下した後、室温で
12 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残
渣を水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 2:1 の後 1:1) に供し、析出した結晶をジエチルエ
ーテルで洗浄して、表題化合物 (2.02 g、収率 71%) を
得た。 融点 166-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.47 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J =
9.4, 0.8 Hz), 7.20-7.24(1H, m), 7.45 (1H, dd, J =
9.4, 2.6 Hz), 7.71-7.73 (1H, m), 8.43 (1H, d, J =
5.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 0.8 Hz)。 参考例８２ 2-クロロシクロペンタノン シクロペンタノン (84.1 g, 1.00 mol) およびN-クロロ
スクシンイミド (134 g,1.00 mol) の四塩化炭素 (250
mL) 溶液に 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (1.64
g, 0.10 mol) を加え、光照射下 6 時間攪拌した。反
応液をろ過、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留して、表題
化合物 (59.2 g、収率 50%) を得た。 沸点 80-86 ℃ /1.7 kPa (13 mmHg)。1 H NMR (CDCl3) δ1.84-2.72 (6H, m), 4.12 (1H, t, J
= 6.8 Hz)。 参考例８３ 2-(2-メトキシフェノキシ)シクロペンタノン グアヤコール (31.0 g, 250 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (400 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油
分散物) (12.0 g, 300 mmol) を加え、0 ℃ で 30 分間
攪拌した。2-クロロシクロペンタノン (59.2 g, 499 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) 溶液を滴
下し、さらに 0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応溶媒を減
圧下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 4:1) に供し、表題化合物 (28.4 g、収率
55%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.62-2.51 (6H, m), 3.86 (3H, s),
4.61 (1H, td, J = 7.8,1.4 Hz), 6.84-7.04 (4H, m)。
ピリジンカルボキサミド 6-クロロニコチンアミド (6.68 g, 42.7 mmol) および
4-メチルピリジン 1-オキシド (9.32 g, 85.4 mmol) の
キシレン (120 mL) および酢酸 (25 mL) 溶液に25% 臭
化水素/酢酸溶液 (15 mL) を加え、3 時間加熱還流し
た。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出
した結晶を濾取、風乾して、表題化合物 (5.14 g、収率
56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.42 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.
4 Hz), 7.33 (1H, br s), 7.36-7.40 (1H, m), 7.61-7.
62 (1H, m), 7.86 (1H, br s), 7.96 (1H, dd, J= 9.4,
2.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, s)。 参考例８１ 1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリルN,N-ジメチルホルムアミド (2.
30 mL, 29.7 mmol) のアセトニトリル (70 mL)溶液に氷
冷下オキサリルクロリド (2.36 mL, 27.0 mmol) を滴下
し、同温で 15分間攪拌した。1,6-ジヒドロ-1-(4-メチ
ル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサミド
(2.88 g, 13.5 mmol) を加え、さらにトリエチルアミ
ン (4.14mL, 29.7 mmol) を氷冷下滴下した後、室温で
12 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残
渣を水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 2:1 の後 1:1) に供し、析出した結晶をジエチルエ
ーテルで洗浄して、表題化合物 (2.02 g、収率 71%) を
得た。 融点 166-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.47 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J =
9.4, 0.8 Hz), 7.20-7.24(1H, m), 7.45 (1H, dd, J =
9.4, 2.6 Hz), 7.71-7.73 (1H, m), 8.43 (1H, d, J =
5.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 0.8 Hz)。 参考例８２ 2-クロロシクロペンタノン シクロペンタノン (84.1 g, 1.00 mol) およびN-クロロ
スクシンイミド (134 g,1.00 mol) の四塩化炭素 (250
mL) 溶液に 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (1.64
g, 0.10 mol) を加え、光照射下 6 時間攪拌した。反
応液をろ過、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留して、表題
化合物 (59.2 g、収率 50%) を得た。 沸点 80-86 ℃ /1.7 kPa (13 mmHg)。1 H NMR (CDCl3) δ1.84-2.72 (6H, m), 4.12 (1H, t, J
= 6.8 Hz)。 参考例８３ 2-(2-メトキシフェノキシ)シクロペンタノン グアヤコール (31.0 g, 250 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (400 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油
分散物) (12.0 g, 300 mmol) を加え、0 ℃ で 30 分間
攪拌した。2-クロロシクロペンタノン (59.2 g, 499 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) 溶液を滴
下し、さらに 0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応溶媒を減
圧下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 4:1) に供し、表題化合物 (28.4 g、収率
55%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.62-2.51 (6H, m), 3.86 (3H, s),
4.61 (1H, td, J = 7.8,1.4 Hz), 6.84-7.04 (4H, m)。
【０１５３】参考例８４ 1-メトキシ-2-[(2-メチレンシクロペンチル)オキシ]ベ
ンゼン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (103 g, 289
mmol) のテトラヒドロフラン (600 mL) 溶液にカリウ
ム tert-ブトキシド (30.9 g, 275 mmol) を加え0 ℃
で 3 時間攪拌した。2-(2-メトキシフェノキシ)シクロ
ペンタノン (28.4g, 138 mmol) のテトラヒドロフラン
(200 mL) 溶液を滴下し、さらに 0 ℃ で1 時間攪拌し
た。反応液に水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸
エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物 (2
2.4 g、収率 79%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.60-2.55 (6H, m), 3.85 (3H, s),
4.89-4.93 (1H, m), 5.07-5.17 (2H, m), 6.83-7.00 (4
H, m)。 参考例８５ 2-(1-シクロペンテン-1-イルメチル)-6-メトキシフェノ
ール 1-メトキシ-2-[(2-メチレンシクロペンチル)オキシ]ベ
ンゼン (22.4 g, 110 mmol) を N,N-ジエチルアニリン
(30 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、180 ℃ で 3時間攪
拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合物 (19.3 g、
収率 86%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.78-1.94 (2H, m), 2.24-2.36 (4H,
m), 3.42 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.30-5.32 (1H,
m), 5.68 (1H, s), 6.70-6.83 (3H, m)。 参考例８６ 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン] 2-(1-シクロペンテン-1-イルメチル)-6-メトキシフェノ
ール (22.4 g, 110 mmol) の メタノール (200 mL) 溶
液に氷冷下濃硫酸 (20 mL) を滴下し、4 時間加熱還流
した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を氷水に注
いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合物
(17.0 g、収率 88%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.67-2.21 (8H, m), 3.19 (2H, s),
3.86 (3H, s), 6.70-6.80 (3H, m)。 参考例８７ 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン]-5-カルボキサルデヒド オキシ塩化リン (15.5 mL, 166 mmol) を氷冷下 N,N-ジ
メチルホルムアミド (6.44 mL, 166 mmol) に滴下し、
さらに7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シク
ロペンタン] (17.0 g, 83.2 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (30 mL)溶液を氷冷下滴下した後、80 ℃ で
6 時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、8 M 水酸
化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
10:1)に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化
させて、表題化合物 (11.0 g、収率 57%) を得た。 融点 54 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.70-2.26 (8H, m), 3.26 (2H, s),
3.93 (3H, s), 7.31-7.34 (2H, m), 9.80 (1H, s)。
ンゼン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (103 g, 289
mmol) のテトラヒドロフラン (600 mL) 溶液にカリウ
ム tert-ブトキシド (30.9 g, 275 mmol) を加え0 ℃
で 3 時間攪拌した。2-(2-メトキシフェノキシ)シクロ
ペンタノン (28.4g, 138 mmol) のテトラヒドロフラン
(200 mL) 溶液を滴下し、さらに 0 ℃ で1 時間攪拌し
た。反応液に水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸
エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物 (2
2.4 g、収率 79%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.60-2.55 (6H, m), 3.85 (3H, s),
4.89-4.93 (1H, m), 5.07-5.17 (2H, m), 6.83-7.00 (4
H, m)。 参考例８５ 2-(1-シクロペンテン-1-イルメチル)-6-メトキシフェノ
ール 1-メトキシ-2-[(2-メチレンシクロペンチル)オキシ]ベ
ンゼン (22.4 g, 110 mmol) を N,N-ジエチルアニリン
(30 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、180 ℃ で 3時間攪
拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合物 (19.3 g、
収率 86%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.78-1.94 (2H, m), 2.24-2.36 (4H,
m), 3.42 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.30-5.32 (1H,
m), 5.68 (1H, s), 6.70-6.83 (3H, m)。 参考例８６ 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン] 2-(1-シクロペンテン-1-イルメチル)-6-メトキシフェノ
ール (22.4 g, 110 mmol) の メタノール (200 mL) 溶
液に氷冷下濃硫酸 (20 mL) を滴下し、4 時間加熱還流
した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を氷水に注
いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合物
(17.0 g、収率 88%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.67-2.21 (8H, m), 3.19 (2H, s),
3.86 (3H, s), 6.70-6.80 (3H, m)。 参考例８７ 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン]-5-カルボキサルデヒド オキシ塩化リン (15.5 mL, 166 mmol) を氷冷下 N,N-ジ
メチルホルムアミド (6.44 mL, 166 mmol) に滴下し、
さらに7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シク
ロペンタン] (17.0 g, 83.2 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (30 mL)溶液を氷冷下滴下した後、80 ℃ で
6 時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、8 M 水酸
化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
10:1)に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化
させて、表題化合物 (11.0 g、収率 57%) を得た。 融点 54 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.70-2.26 (8H, m), 3.26 (2H, s),
3.93 (3H, s), 7.31-7.34 (2H, m), 9.80 (1H, s)。
【０１５４】参考例８８ 7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)スピロ[ベンゾ
フラン-2(3H),1'-シクロペンタン] 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン]-5-カルボキサルデヒド (10.5 g, 45.2 mmol) お
よびイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド
(31.4 g, 72.6 mmol) のテトラヒドロフラン (150 mL)
懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油分散物) (3.26 g, 8
1.4 mmol) を加え、1 時間加熱還流した。反応混合物を
10% 塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物
(11.0 g、収率 94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.54-2.20 (14H, s), 3.17 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.66 (1
H, s)。 参考例８９ 2-ブロモ-3-ペンタノン 3-ペンタノン (172 g, 2.00 mol) のメタノール (500 m
L) 溶液に 臭素 (51.5 mL, 1.00 mol) を滴下し、室温
で 3 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、
残渣をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣を減圧蒸留して、表題化合物 (72.3 g、収率 44%)
を得た。 沸点 65 ℃ /3.3 kPa (25 mmHg)。1 H NMR (CDCl3) δ1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75 (3
H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 H
z), 2.87 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 4.42 (1H,q, J
= 7.0 Hz)。 参考例９０ 2-(2-メトキシフェノキシ)-3-ペンタノン 参考例８３と同様の方法により 2-ブロモ-3-ペンタノン
から表題化合物を得た。定量的。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (3
H, t, J = 6.8 Hz), 2.59 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 H
z), 2.75 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 3.87 (3H,s),
4.62 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.75-6.99 (4H, m)。 参考例９１ 1-メトキシ-2-(1-メチル-2-メチレンブトキシ)ベンゼン 参考例８４と同様の方法により 2-(2-メトキシフェノキ
シ)-3-ペンタノンから表題化合物を得た。収率 79%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (3
H, t, J = 6.6 Hz) 2.13(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.86 (3
H, s), 4.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.88 (1H,d, J =
1.4 Hz), 5.07-5.08 (1H, m), 6.78-6.91 (4H, m)。 参考例９２ 2-(2-エチル-2-ブテニル)-6-メトキシフェノール 参考例８５と同様の方法により 1-メトキシ-2-(1-メチ
ル-2-メチレンブトキシ)ベンゼンから表題化合物を得
た。収率 97%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (3
H, d, J = 7.0 Hz), 2.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35
(2H, s), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, q, J = 7.0Hz), 5.
68 (1H, s), 6.69-6.83 (3H, m)。 参考例９３ 2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン 参考例８６と同様の方法により 2-(2-エチル-2-ブテニ
ル)-6-メトキシフェノールから表題化合物を得た。収率
86%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.78 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 3.01 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.7
1-6.78 (3H, m)。 参考例９４ 2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド参考例８７と同様の方法により
2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフランか
ら表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.95 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.82 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 3.08 (2H, s), 3.93 (3H, s), 7.3
0 (1H, br s), 7.31 (1H, br s), 9.79 (1H, s)。
フラン-2(3H),1'-シクロペンタン] 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン]-5-カルボキサルデヒド (10.5 g, 45.2 mmol) お
よびイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド
(31.4 g, 72.6 mmol) のテトラヒドロフラン (150 mL)
懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油分散物) (3.26 g, 8
1.4 mmol) を加え、1 時間加熱還流した。反応混合物を
10% 塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物
(11.0 g、収率 94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.54-2.20 (14H, s), 3.17 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.66 (1
H, s)。 参考例８９ 2-ブロモ-3-ペンタノン 3-ペンタノン (172 g, 2.00 mol) のメタノール (500 m
L) 溶液に 臭素 (51.5 mL, 1.00 mol) を滴下し、室温
で 3 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、
残渣をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣を減圧蒸留して、表題化合物 (72.3 g、収率 44%)
を得た。 沸点 65 ℃ /3.3 kPa (25 mmHg)。1 H NMR (CDCl3) δ1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75 (3
H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 H
z), 2.87 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 4.42 (1H,q, J
= 7.0 Hz)。 参考例９０ 2-(2-メトキシフェノキシ)-3-ペンタノン 参考例８３と同様の方法により 2-ブロモ-3-ペンタノン
から表題化合物を得た。定量的。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (3
H, t, J = 6.8 Hz), 2.59 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 H
z), 2.75 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 3.87 (3H,s),
4.62 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.75-6.99 (4H, m)。 参考例９１ 1-メトキシ-2-(1-メチル-2-メチレンブトキシ)ベンゼン 参考例８４と同様の方法により 2-(2-メトキシフェノキ
シ)-3-ペンタノンから表題化合物を得た。収率 79%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (3
H, t, J = 6.6 Hz) 2.13(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.86 (3
H, s), 4.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.88 (1H,d, J =
1.4 Hz), 5.07-5.08 (1H, m), 6.78-6.91 (4H, m)。 参考例９２ 2-(2-エチル-2-ブテニル)-6-メトキシフェノール 参考例８５と同様の方法により 1-メトキシ-2-(1-メチ
ル-2-メチレンブトキシ)ベンゼンから表題化合物を得
た。収率 97%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (3
H, d, J = 7.0 Hz), 2.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35
(2H, s), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, q, J = 7.0Hz), 5.
68 (1H, s), 6.69-6.83 (3H, m)。 参考例９３ 2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン 参考例８６と同様の方法により 2-(2-エチル-2-ブテニ
ル)-6-メトキシフェノールから表題化合物を得た。収率
86%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.78 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 3.01 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.7
1-6.78 (3H, m)。 参考例９４ 2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド参考例８７と同様の方法により
2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフランか
ら表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.95 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.82 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 3.08 (2H, s), 3.93 (3H, s), 7.3
0 (1H, br s), 7.31 (1H, br s), 9.79 (1H, s)。
【０１５５】参考例９５ 2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例８８と同様の方法により 2,2-ジエチル-2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドか
ら表題化合物を得た。定量的。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.77 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 1.87 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.8
5 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.64(1H,
s)。 参考例９６ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 (5.0 g, 18 mmo
l)、ジフェニルホスホリルアジド (5.6 g, 20 mmol)と
トリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol) のトルエン (100
mL) 混合物を 1 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後，水ならびに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣に 6 M 塩酸 (30 mL) を加え，
60 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
にした後、有機物をジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して，表題化合
物 (3.6 g、収率 80%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.58
(2H, s), 3.02 (2H, s),3.86 (3H, s), 6.55 (1H, s),
6.59 (1H, s)。 参考例９７ 6-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジ
ンカルボキサミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン (3.7 g, 15 mmol)、6-クロ
ロニコチン酸クロリド塩酸塩 (3.9 g, 18 mmol)、炭酸
水素ナトリウム (4.7 g, 56 mmol)、テトラヒドロフラ
ン (30 mL)、トルエン (60 mL) と水 (30 mL) の混合物
を室温で 14.5 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣に水を加えた。有機物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化
合物 (4.9 g、収率 86%) を得た。 融点 118-119 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.48 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.97
(2H, s), 3.04 (2H, s),3.73 (3H, s), 5.72 (1H, br),
6.51 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.4H
z), 7.96 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.62 (1H, d, J=2.
1Hz)。
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例８８と同様の方法により 2,2-ジエチル-2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドか
ら表題化合物を得た。定量的。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.77 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 1.87 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.8
5 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.64(1H,
s)。 参考例９６ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 (5.0 g, 18 mmo
l)、ジフェニルホスホリルアジド (5.6 g, 20 mmol)と
トリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol) のトルエン (100
mL) 混合物を 1 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後，水ならびに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣に 6 M 塩酸 (30 mL) を加え，
60 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
にした後、有機物をジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して，表題化合
物 (3.6 g、収率 80%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.58
(2H, s), 3.02 (2H, s),3.86 (3H, s), 6.55 (1H, s),
6.59 (1H, s)。 参考例９７ 6-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジ
ンカルボキサミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン (3.7 g, 15 mmol)、6-クロ
ロニコチン酸クロリド塩酸塩 (3.9 g, 18 mmol)、炭酸
水素ナトリウム (4.7 g, 56 mmol)、テトラヒドロフラ
ン (30 mL)、トルエン (60 mL) と水 (30 mL) の混合物
を室温で 14.5 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣に水を加えた。有機物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化
合物 (4.9 g、収率 86%) を得た。 融点 118-119 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.48 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.97
(2H, s), 3.04 (2H, s),3.73 (3H, s), 5.72 (1H, br),
6.51 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.4H
z), 7.96 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.62 (1H, d, J=2.
1Hz)。
【０１５６】参考例９８ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1,6-ジヒドロ-1-(6-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサ
ミド 6-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジ
ンカルボキサミド (1.5 g, 3.9 mmol)、6-メチルキノリ
ン 1-オキシド (3.9 g, 24 mmol)、25％臭化水素/酢酸
溶液 (1.6 mL) および酢酸 (2.4 mL) のトルエン (13 m
L) 溶液を 19.5 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却後、反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
1:1:1の後 1:1:2） で精製し、ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテルより結晶化し、表題化合物 (1.2 g、収率
59%) を得た。 融点 192-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.45 (12H, s), 2.57 (3H, s), 2.92
(2H, s), 3.03 (2H, s), 3.75 (3H, s), 5.60 (1H, br
s), 6.54 (2H, d, J=7.4Hz), 6.65 (1H, d, J=9.4Hz),
7.58-7.70 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1
H, d, J=8.4Hz),8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.51 (1H, d,
J=2.2Hz)。 参考例９９ 5-(3-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-1-酢酸 メチル
エステル 3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (1.77 g,
10 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶
かし、氷冷下で炭酸カリウム (1.65 g, 12 mmol)とブロ
モ酢酸メチル (1.84 g, 12 mmol) とを加えて室温にも
どし 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を
集めて濃縮し、ヘキサンから再結晶して表記化合物 (1.
98 g、収率81%) を得た。 融点 67-69℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.86 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.5-
8.6 (4H, m)。 参考例１００ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロエ
テニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (17.5 g, 84.9 mmol)、酢酸アン
モニウム (4.36 g, 56.6 mmol) のニトロメタン (85 m
L) 混合物を 100-105 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応混
合物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して表題化合物 (17.1 g、収率 81%) を得
た。 融点 154-156 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.55 (6H, s), 3.08 (2H, s), 3.92
(3H, s), 6.91 (1H, s),7.04 (1H, s), 7.51 (1H, d, J
= 13.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 13.6 Hz)。
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1,6-ジヒドロ-1-(6-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサ
ミド 6-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジ
ンカルボキサミド (1.5 g, 3.9 mmol)、6-メチルキノリ
ン 1-オキシド (3.9 g, 24 mmol)、25％臭化水素/酢酸
溶液 (1.6 mL) および酢酸 (2.4 mL) のトルエン (13 m
L) 溶液を 19.5 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却後、反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
1:1:1の後 1:1:2） で精製し、ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテルより結晶化し、表題化合物 (1.2 g、収率
59%) を得た。 融点 192-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.45 (12H, s), 2.57 (3H, s), 2.92
(2H, s), 3.03 (2H, s), 3.75 (3H, s), 5.60 (1H, br
s), 6.54 (2H, d, J=7.4Hz), 6.65 (1H, d, J=9.4Hz),
7.58-7.70 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1
H, d, J=8.4Hz),8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.51 (1H, d,
J=2.2Hz)。 参考例９９ 5-(3-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-1-酢酸 メチル
エステル 3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (1.77 g,
10 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶
かし、氷冷下で炭酸カリウム (1.65 g, 12 mmol)とブロ
モ酢酸メチル (1.84 g, 12 mmol) とを加えて室温にも
どし 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を
集めて濃縮し、ヘキサンから再結晶して表記化合物 (1.
98 g、収率81%) を得た。 融点 67-69℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.86 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.5-
8.6 (4H, m)。 参考例１００ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロエ
テニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (17.5 g, 84.9 mmol)、酢酸アン
モニウム (4.36 g, 56.6 mmol) のニトロメタン (85 m
L) 混合物を 100-105 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応混
合物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して表題化合物 (17.1 g、収率 81%) を得
た。 融点 154-156 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.55 (6H, s), 3.08 (2H, s), 3.92
(3H, s), 6.91 (1H, s),7.04 (1H, s), 7.51 (1H, d, J
= 13.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 13.6 Hz)。
【０１５７】参考例１０１ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)エチル]ベンズアミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロエ
テニル)ベンゾフラン (16.3 g, 65.4 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (250 mL) 溶液に氷冷下水素化リチウムアル
ミニウム (7.44 g, 0.196 mol) を徐々に加え、4 時間
加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフロスーパー
セル (商品名) (37 g) を加え、酢酸エチル (100 mL)、
次いで水 (15 mL) を滴下した。得られた混合物を同温
で 10 分間攪拌し、ろ過、減圧濃縮して 2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランエタンアミン
を含む混合物 (12.9 g) を得た。この 2.22 g をテトラ
ヒドロフラン (10 mL) に溶解し、炭酸ナトリウム (1.3
8 g, 13.0 mmol) の水 (10 mL) 溶液を加え、氷冷下ベ
ンゾイルクロリド (1.28 mL, 11.0 mmol) を滴下、同温
で 20 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 3:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (929 mg、
収率 25%) を得た。 融点 137-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.
8 Hz), 3.01 (2H, s), 3.61-3.75 (2H, m), 3.83 (3H,
s), 6.08-6.22 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.65 (1H, s),
7.35-7.55 (3H, m), 7.67-7.75 (2H, m)。 参考例１０２ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロ-1
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (20.0 g, 97.0 mmol)、ニトロエ
タン (7.70 mL, 107 mmol)、ピペリジン (2.00 mL, 20.
2 mmol)と酢酸 (5.60 mL, 97.8 mmol) のトルエン (37
mL) の溶液をディーン−スターク (Dean-Stark) 水分離
装置を用いて 5 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイ
ソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物 (20.9
g,収率 82%) を得た。 融点 120-121 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.55 (6H, s), 2.50 (3H, s), 3.09
(2H, s), 3.91 (3H, s),6.85 (1H, s), 6.96 (1H, s),
8.08 (1H, s)。 参考例１０３ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾ
フランエタンアミン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロ-1
-プロペニル)ベンゾフラン (10.9 g, 41.4 mmol) のテ
トラヒドロフラン (150 mL) 溶液に水素化リチウムアル
ミニウム (3.35 g, 88.3 mmol) を 0 ℃ で徐々に加え
た。反応液を 0 ℃で 15 分間攪拌した後、1 時間加熱
還流した。反応液を氷冷し、水を徐々に加え、不溶物を
濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下留去して、表題化合物 (9.00 g, 収率 92%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.50 (6H,
s), 2.40 (1H, dd, J=13.2, 8.4Hz), 2.66 (1H, dd, J=
13.2, 5.2Hz), 3.01 (2H, s), 3.07-3.17 (1H, m), 3.8
5 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.59 (1H, s)。
ゾフラニル)エチル]ベンズアミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロエ
テニル)ベンゾフラン (16.3 g, 65.4 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (250 mL) 溶液に氷冷下水素化リチウムアル
ミニウム (7.44 g, 0.196 mol) を徐々に加え、4 時間
加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフロスーパー
セル (商品名) (37 g) を加え、酢酸エチル (100 mL)、
次いで水 (15 mL) を滴下した。得られた混合物を同温
で 10 分間攪拌し、ろ過、減圧濃縮して 2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランエタンアミン
を含む混合物 (12.9 g) を得た。この 2.22 g をテトラ
ヒドロフラン (10 mL) に溶解し、炭酸ナトリウム (1.3
8 g, 13.0 mmol) の水 (10 mL) 溶液を加え、氷冷下ベ
ンゾイルクロリド (1.28 mL, 11.0 mmol) を滴下、同温
で 20 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 3:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (929 mg、
収率 25%) を得た。 融点 137-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.
8 Hz), 3.01 (2H, s), 3.61-3.75 (2H, m), 3.83 (3H,
s), 6.08-6.22 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.65 (1H, s),
7.35-7.55 (3H, m), 7.67-7.75 (2H, m)。 参考例１０２ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロ-1
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (20.0 g, 97.0 mmol)、ニトロエ
タン (7.70 mL, 107 mmol)、ピペリジン (2.00 mL, 20.
2 mmol)と酢酸 (5.60 mL, 97.8 mmol) のトルエン (37
mL) の溶液をディーン−スターク (Dean-Stark) 水分離
装置を用いて 5 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイ
ソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物 (20.9
g,収率 82%) を得た。 融点 120-121 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.55 (6H, s), 2.50 (3H, s), 3.09
(2H, s), 3.91 (3H, s),6.85 (1H, s), 6.96 (1H, s),
8.08 (1H, s)。 参考例１０３ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾ
フランエタンアミン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロ-1
-プロペニル)ベンゾフラン (10.9 g, 41.4 mmol) のテ
トラヒドロフラン (150 mL) 溶液に水素化リチウムアル
ミニウム (3.35 g, 88.3 mmol) を 0 ℃ で徐々に加え
た。反応液を 0 ℃で 15 分間攪拌した後、1 時間加熱
還流した。反応液を氷冷し、水を徐々に加え、不溶物を
濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下留去して、表題化合物 (9.00 g, 収率 92%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.50 (6H,
s), 2.40 (1H, dd, J=13.2, 8.4Hz), 2.66 (1H, dd, J=
13.2, 5.2Hz), 3.01 (2H, s), 3.07-3.17 (1H, m), 3.8
5 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.59 (1H, s)。
【０１５８】参考例１０４ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1-メチルエチル]ベンズアミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾ
フランエタンアミン (3.00 g, 12.7 mmol)、トリエチル
アミン (2.10 mL, 15.1 mmol) のテトラヒドロフラン
(50.0 mL) と酢酸エチル (50.0 mL) の溶液にベンゾイ
ルクロリド (1.50 mL, 12.9 mmol) を 0 ℃ で滴下し
た。反応液を室温で 4 時間攪拌した後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残渣に水を加え、有機物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して、表題化合物 (1.94 g, 収率 4
5%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, d, J=6.6Hz), 1.50 (6H,
s), 2.76 (1H, dd, J=13.4, 7.0Hz), 2.88 (1H, dd, J=
13.8, 5.6Hz), 3.00 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.34-4.4
8 (1H, m), 5.93 (1H, br), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H,
s), 7.37-7.53 (3H, m), 7.71 (2H, dd, J=8.6, 2.0H
z)。 参考例１０５ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1-メチルエチル]-4-ピリジンカルボキサミ
ド 参考例９７と同様の方法により、2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾフランエタンアミン
とイソニコチノイルクロリド塩酸塩から表題化合物を得
た。収率 75%。 融点 159-160 ℃ (酢酸エチル-ジイソプロピルエーテ
ル)。1H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, d, J=6.6Hz), 1.51
(6H, s), 2.71-2.93 (2H, m),3.00 (2H, s), 3.82 (3H,
s), 4.34-4.47 (1H, m), 6.00 (1H, br d, J=8.4Hz),
6.56 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 8.7
1-8.74 (2H, m)。 参考例１０６ 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエ
ステル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (12.8 g, 62.1 mmol)、馬尿酸
(12.2 g, 68.1 mmol) および酢酸ナトリウム (5.60g, 6
8.3 mmol) の無水酢酸 (65 mL) 懸濁液を 100 ℃ で 1.
5 時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチル
エーテルを加え、結晶をろ取して 4-[(2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)メチレン]-2
-フェニル-5(4H)-オキサゾロンを含む混合物 (16.9 g)
を得た。また、母液を濃縮し、結晶をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して同混合物 (3.72 g) を得た。これらを
メタノール (100 mL) に懸濁し、炭酸ナトリウム (0.20
g, 1.9 mmol) を加え、3 時間加熱還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−水に分配した。水
層を分離し、有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をメタ
ノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (10.5 g、収率 44%) を得た。 融点 184-186 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.66
(3H, s), 3.85 (3H, s),7.00 (2H, s), 7.43-7.64 (4H,
m), 7.67 (1H, br s), 7.86-7.95 (2H, m)。
ゾフラニル)-1-メチルエチル]ベンズアミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾ
フランエタンアミン (3.00 g, 12.7 mmol)、トリエチル
アミン (2.10 mL, 15.1 mmol) のテトラヒドロフラン
(50.0 mL) と酢酸エチル (50.0 mL) の溶液にベンゾイ
ルクロリド (1.50 mL, 12.9 mmol) を 0 ℃ で滴下し
た。反応液を室温で 4 時間攪拌した後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残渣に水を加え、有機物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して、表題化合物 (1.94 g, 収率 4
5%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, d, J=6.6Hz), 1.50 (6H,
s), 2.76 (1H, dd, J=13.4, 7.0Hz), 2.88 (1H, dd, J=
13.8, 5.6Hz), 3.00 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.34-4.4
8 (1H, m), 5.93 (1H, br), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H,
s), 7.37-7.53 (3H, m), 7.71 (2H, dd, J=8.6, 2.0H
z)。 参考例１０５ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1-メチルエチル]-4-ピリジンカルボキサミ
ド 参考例９７と同様の方法により、2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾフランエタンアミン
とイソニコチノイルクロリド塩酸塩から表題化合物を得
た。収率 75%。 融点 159-160 ℃ (酢酸エチル-ジイソプロピルエーテ
ル)。1H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, d, J=6.6Hz), 1.51
(6H, s), 2.71-2.93 (2H, m),3.00 (2H, s), 3.82 (3H,
s), 4.34-4.47 (1H, m), 6.00 (1H, br d, J=8.4Hz),
6.56 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 8.7
1-8.74 (2H, m)。 参考例１０６ 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエ
ステル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (12.8 g, 62.1 mmol)、馬尿酸
(12.2 g, 68.1 mmol) および酢酸ナトリウム (5.60g, 6
8.3 mmol) の無水酢酸 (65 mL) 懸濁液を 100 ℃ で 1.
5 時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチル
エーテルを加え、結晶をろ取して 4-[(2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)メチレン]-2
-フェニル-5(4H)-オキサゾロンを含む混合物 (16.9 g)
を得た。また、母液を濃縮し、結晶をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して同混合物 (3.72 g) を得た。これらを
メタノール (100 mL) に懸濁し、炭酸ナトリウム (0.20
g, 1.9 mmol) を加え、3 時間加熱還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−水に分配した。水
層を分離し、有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をメタ
ノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (10.5 g、収率 44%) を得た。 融点 184-186 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.66
(3H, s), 3.85 (3H, s),7.00 (2H, s), 7.43-7.64 (4H,
m), 7.67 (1H, br s), 7.86-7.95 (2H, m)。
【０１５９】参考例１０７ α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエ
ステル (11.5 g, 30.2 mmol) のテトラヒドロフラン (1
00 mL) 溶液に 10% パラジウム/炭素 (50% 含水品) (1.
2 g) を加え、水素雰囲気下、50 ℃ で 4 時間攪拌し
た。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶
をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物 (1
0.1 g、収率87%) を得た。 融点 160-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.98 (2H, s), 3.15
(1H, dd, J = 13.9, 5.1Hz), 3.23 (1H, dd, J = 13.9,
5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.04(1H, dt,
J = 7.5, 5.5 Hz), 6.48 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.5
9 (1H, br d, J= 7.5 Hz), 7.36-7.57 (3H, m), 7.71-
7.79 (2H, m)。 参考例１０８ 2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)安息香酸メチルエステル 5-ヨードアントラニル酸メチル (2.78 g、10.0 mmol)
およびトリエチルアミン(4.2 mL、30 mmol) の 1,4-ジ
オキサン (20 mL) 溶液に [1,1'-ビス(ジフェニルホス
フィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメ
タン錯体 (82 mg、0.10 mmol) を加え、4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン (3.7 mL、25 mmol) を
滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で 14
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、シリカゲルを通してろ過 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物
(1.45 g、収率 52%) を得た。 融点 110-112 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.33 (12H, s), 3.86 (3H, s), 5.96
(2H, br s), 6.63 (1H,d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, dd,
J = 8.3, 1.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz)。
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエ
ステル (11.5 g, 30.2 mmol) のテトラヒドロフラン (1
00 mL) 溶液に 10% パラジウム/炭素 (50% 含水品) (1.
2 g) を加え、水素雰囲気下、50 ℃ で 4 時間攪拌し
た。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶
をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物 (1
0.1 g、収率87%) を得た。 融点 160-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.98 (2H, s), 3.15
(1H, dd, J = 13.9, 5.1Hz), 3.23 (1H, dd, J = 13.9,
5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.04(1H, dt,
J = 7.5, 5.5 Hz), 6.48 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.5
9 (1H, br d, J= 7.5 Hz), 7.36-7.57 (3H, m), 7.71-
7.79 (2H, m)。 参考例１０８ 2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)安息香酸メチルエステル 5-ヨードアントラニル酸メチル (2.78 g、10.0 mmol)
およびトリエチルアミン(4.2 mL、30 mmol) の 1,4-ジ
オキサン (20 mL) 溶液に [1,1'-ビス(ジフェニルホス
フィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメ
タン錯体 (82 mg、0.10 mmol) を加え、4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン (3.7 mL、25 mmol) を
滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で 14
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、シリカゲルを通してろ過 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物
(1.45 g、収率 52%) を得た。 融点 110-112 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.33 (12H, s), 3.86 (3H, s), 5.96
(2H, br s), 6.63 (1H,d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, dd,
J = 8.3, 1.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz)。
【０１６０】参考例１０９ 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)安息香酸 エチルエステル 4-ヨード安息香酸エチル (2.76 g、10.0 mmol) および
トリエチルアミン (4.2 mL、30 mmol) の 1,4-ジオキサ
ン (20 mL) 溶液に [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯
体 (82 mg、0.10 mmol) を加え、4,4,5,5-テトラメチル
-1,3,2-ジオキサボロラン (3.2 mL、22 mmol) を滴下し
た。得られた混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で 14 時
間、100 ℃で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シ
リカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 20:1) に供して表題化合物 (2.26
g、収率 82%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3)δ1.36 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 4.39 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.86 (2H, d, J =
8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz)。 参考例１１０ β-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパノール α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル
(3.84 g、10.0 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL)
懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム (90%) (1.26 g、30 m
mol) を加えた。得られた混合物を加熱還流しながらメ
タノール (5 mL) を 30 分間かけて滴下、さらに 5 分
間加熱還流した。反応混合物を放冷し、水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して表題化合物 (2.65 g、収率 75
%) を得た。 融点 155-158 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.50 (6H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2
Hz), 3.00 (2H, s), 3.66-3.87 (2H, m), 3.82 (3H,
s), 4.20-4.38 (1H, m), 6.37-6.48 (1H, m), 6.63 (1
H, s), 6.67 (1H, s), 7.35-7.55 (3H, m), 7.65-7.73
(2H, m)。 参考例１１１ 酢酸 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)プロピルエステ
ル β-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパノール (3.13 g、8.81
mmol) および 4-(ジメチルアミノ)ピリジン (108 mg、
0.884 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液に
トリエチルアミン(1.84 mL、13.2 mmol) および無水酢
酸 (1.16 mL、12.3 mmol) を滴下し、室温で 20 分間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶
して表題化合物 (3.26 g、収率 93%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.50 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.79
(1H, dd, J = 13.7, 8.3Hz), 2.93-3.05 (1H, m), 3.00
(2H, s), 3.82 (3H, s), 4.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.
1 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 11.4, 6.2 Hz), 4.47-4.64
(1H, m), 6.43 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H,
s), 6.64 (1H, s), 7.38-7.57 (3H, m), 7.70-7.78 (2
H, m)。
イル)安息香酸 エチルエステル 4-ヨード安息香酸エチル (2.76 g、10.0 mmol) および
トリエチルアミン (4.2 mL、30 mmol) の 1,4-ジオキサ
ン (20 mL) 溶液に [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯
体 (82 mg、0.10 mmol) を加え、4,4,5,5-テトラメチル
-1,3,2-ジオキサボロラン (3.2 mL、22 mmol) を滴下し
た。得られた混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で 14 時
間、100 ℃で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シ
リカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 20:1) に供して表題化合物 (2.26
g、収率 82%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3)δ1.36 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 4.39 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.86 (2H, d, J =
8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz)。 参考例１１０ β-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパノール α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル
(3.84 g、10.0 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL)
懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム (90%) (1.26 g、30 m
mol) を加えた。得られた混合物を加熱還流しながらメ
タノール (5 mL) を 30 分間かけて滴下、さらに 5 分
間加熱還流した。反応混合物を放冷し、水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して表題化合物 (2.65 g、収率 75
%) を得た。 融点 155-158 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.50 (6H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2
Hz), 3.00 (2H, s), 3.66-3.87 (2H, m), 3.82 (3H,
s), 4.20-4.38 (1H, m), 6.37-6.48 (1H, m), 6.63 (1
H, s), 6.67 (1H, s), 7.35-7.55 (3H, m), 7.65-7.73
(2H, m)。 参考例１１１ 酢酸 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)プロピルエステ
ル β-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパノール (3.13 g、8.81
mmol) および 4-(ジメチルアミノ)ピリジン (108 mg、
0.884 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液に
トリエチルアミン(1.84 mL、13.2 mmol) および無水酢
酸 (1.16 mL、12.3 mmol) を滴下し、室温で 20 分間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶
して表題化合物 (3.26 g、収率 93%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.50 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.79
(1H, dd, J = 13.7, 8.3Hz), 2.93-3.05 (1H, m), 3.00
(2H, s), 3.82 (3H, s), 4.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.
1 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 11.4, 6.2 Hz), 4.47-4.64
(1H, m), 6.43 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H,
s), 6.64 (1H, s), 7.38-7.57 (3H, m), 7.70-7.78 (2
H, m)。
【０１６１】参考例１１２ N-[3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 参考例１０と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセ
トアミドから表題化合物を得た。収率84%。 融点 162-165 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.85 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.20 (3H, s), 2.47 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.56(1H,
d, J = 15.4 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.87
(3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.15-7.66 (9
H, m)。 参考例１１３ 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)ベンズアミド 3-シアノ安息香酸 (2.71 g、18.4 mmol) および塩化チ
オニル (10 mL) の混合物を 1.5 時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて再び減圧濃
縮した。4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン (2.50 g、15.
3 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液を氷冷
し、水素化ナトリウム (66% 油分散物) (1.34 g、36.7
mmol) を加えて、さらに、先に調製した濃縮残渣を加え
た。混合物を室温で 2 時間撹拌した後、氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題
化合物 (0.45 g、収率 11%) を得た。母液を濃縮し、残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル/メタノール 19:1) に供した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶し、表題化合物 (0.66 g、収率 15%)
をさらに得た。 融点 242-244 ℃。1 H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ7.65 (1H, t, J=8.0 Hz),
7.87 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 8.34 (1H, dd, J=1.4,
8.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.58 (2H, s), 10.24 (1H, b
r s)。 参考例１１４ 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)
ベンズアミド 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)ベンズアミド
(1.06 g、3.78 mmol)および m-クロロ過安息香酸 (70
%) (2.80 g、11.3 mmol) の酢酸エチル (20 mL)懸濁液
を、窒素雰囲気下、50 ℃で 15 時間撹拌した。反応液
に水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル
/メタノール 49:1 から 23:2) に供した後、酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.88 g、収率 7
9%) を得た。 融点 234-235 ℃。1 H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ7.65 (1H, t, J=8.0 Hz),
7.87 (1H, d, J=8.0 Hz),8.26 (2H, s), 8.32 (1H, d,
J=8.0 Hz), 8.47 (1H, s), 10.16 (1H, br s)。
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 参考例１０と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセ
トアミドから表題化合物を得た。収率84%。 融点 162-165 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.85 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.20 (3H, s), 2.47 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.56(1H,
d, J = 15.4 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.87
(3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.15-7.66 (9
H, m)。 参考例１１３ 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)ベンズアミド 3-シアノ安息香酸 (2.71 g、18.4 mmol) および塩化チ
オニル (10 mL) の混合物を 1.5 時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて再び減圧濃
縮した。4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン (2.50 g、15.
3 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液を氷冷
し、水素化ナトリウム (66% 油分散物) (1.34 g、36.7
mmol) を加えて、さらに、先に調製した濃縮残渣を加え
た。混合物を室温で 2 時間撹拌した後、氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題
化合物 (0.45 g、収率 11%) を得た。母液を濃縮し、残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル/メタノール 19:1) に供した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶し、表題化合物 (0.66 g、収率 15%)
をさらに得た。 融点 242-244 ℃。1 H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ7.65 (1H, t, J=8.0 Hz),
7.87 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 8.34 (1H, dd, J=1.4,
8.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.58 (2H, s), 10.24 (1H, b
r s)。 参考例１１４ 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)
ベンズアミド 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)ベンズアミド
(1.06 g、3.78 mmol)および m-クロロ過安息香酸 (70
%) (2.80 g、11.3 mmol) の酢酸エチル (20 mL)懸濁液
を、窒素雰囲気下、50 ℃で 15 時間撹拌した。反応液
に水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル
/メタノール 49:1 から 23:2) に供した後、酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.88 g、収率 7
9%) を得た。 融点 234-235 ℃。1 H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ7.65 (1H, t, J=8.0 Hz),
7.87 (1H, d, J=8.0 Hz),8.26 (2H, s), 8.32 (1H, d,
J=8.0 Hz), 8.47 (1H, s), 10.16 (1H, br s)。
【０１６２】参考例１１５ 1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (30.0 g、0.136 mol) のテトラ
ヒドロフラン (50 mL) 溶液を氷冷し、これに 2-ブロモ
プロパン (25.1 g、0.204 mol) およびマグネシウム
(4.97 g、0.204 mol)から調製したグリニャール試薬の
テトラヒドロフラン (50 mL) 懸濁液を加え、混合物を
室温で 1 時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物
(29.8 g、収率 83%) を得た。 融点 100-101 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H,
d, J=6.6 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (6H,
s), 1.77 (1H, d, J=6.6 Hz), 1.80-1.99 (1H, m), 3.0
0 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21 (1H, dd, J
=2.8 Hz, 7.2 Hz),6.70 (2H, s)。 参考例１１６ 1-エトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)ベンゼン 2-エトキシフェノール (5.00 g、36.2 mmol)、3-クロロ
-2-メチル-1-プロペン (3.93 mL、39.8 mmol)、炭酸カ
リウム (5.75 g、41.6 mmol) およびヨウ化カリウム
(0.60 g、3.62 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2
5 mL) 懸濁液を、窒素雰囲気下、90 ℃で 1.5 時間撹拌
した。反応液を室温に戻した後に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄した後、減圧濃縮して、表題化合物 (5.90
g、収率 85%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.84 (3H,
s), 4.09 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.50 (2H, s), 4.97 (1
H, s), 5.10 (1H, s), 6.88-6.91 (4H, m)。 参考例１１７ 2-エトキシ-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール 1-エトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)ベンゼン
(5.80 g、30.2 mmol)の N,N-ジエチルアニリン (12 m
L) 溶液を、窒素雰囲気下、205 ℃で 3.5 時間撹拌し
た。反応液を室温に戻した後に氷冷し、2 M 塩酸 (39 m
L) を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後減圧濃縮して、表題化合物 (5.60 g、収率 97%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.75 (3H,
s), 3.36 (2H, s), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (1
H, s), 4.80 (1H, s), 6.65-6.79 (3H, m)。
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (30.0 g、0.136 mol) のテトラ
ヒドロフラン (50 mL) 溶液を氷冷し、これに 2-ブロモ
プロパン (25.1 g、0.204 mol) およびマグネシウム
(4.97 g、0.204 mol)から調製したグリニャール試薬の
テトラヒドロフラン (50 mL) 懸濁液を加え、混合物を
室温で 1 時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物
(29.8 g、収率 83%) を得た。 融点 100-101 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H,
d, J=6.6 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (6H,
s), 1.77 (1H, d, J=6.6 Hz), 1.80-1.99 (1H, m), 3.0
0 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21 (1H, dd, J
=2.8 Hz, 7.2 Hz),6.70 (2H, s)。 参考例１１６ 1-エトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)ベンゼン 2-エトキシフェノール (5.00 g、36.2 mmol)、3-クロロ
-2-メチル-1-プロペン (3.93 mL、39.8 mmol)、炭酸カ
リウム (5.75 g、41.6 mmol) およびヨウ化カリウム
(0.60 g、3.62 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2
5 mL) 懸濁液を、窒素雰囲気下、90 ℃で 1.5 時間撹拌
した。反応液を室温に戻した後に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄した後、減圧濃縮して、表題化合物 (5.90
g、収率 85%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.84 (3H,
s), 4.09 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.50 (2H, s), 4.97 (1
H, s), 5.10 (1H, s), 6.88-6.91 (4H, m)。 参考例１１７ 2-エトキシ-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール 1-エトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)ベンゼン
(5.80 g、30.2 mmol)の N,N-ジエチルアニリン (12 m
L) 溶液を、窒素雰囲気下、205 ℃で 3.5 時間撹拌し
た。反応液を室温に戻した後に氷冷し、2 M 塩酸 (39 m
L) を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後減圧濃縮して、表題化合物 (5.60 g、収率 97%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.75 (3H,
s), 3.36 (2H, s), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (1
H, s), 4.80 (1H, s), 6.65-6.79 (3H, m)。
【０１６３】参考例１１８ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフラン 2-エトキシ-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール (5.
50 g、28.6 mmol) のトルエン (30 mL) 溶液に三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体 (3.99 mL、31.5 mmol) を
加え、窒素雰囲気下、混合物を 100 ℃で 1.5 時間撹拌
した。反応液を室温に戻した後に 1 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (30 mL) を加え、ヘキサンで抽出した。抽出
液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 97:3 から 19:1) に供
し、表題化合物 (2.90 g、収率 53%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (6H,
s), 3.02 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.71-6.
78 (3H, m)。 参考例１１９ 5-ブロモ-7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベン
ゾフラン 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフラン
(10.0 g、52.0 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液を -40
℃に冷却し、臭素 (8.72 g、54.6 mmol) を滴下した。
反応液を同温度で 20 分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 19:1) に供し、表
題化合物 (13.6 g、収率 96%) を得た。 融点 55-58 ℃ (ペンタン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50 (6H,
s), 3.00 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.83-6.
85 (1H, m), 6.86-6.88 (1H, m)。 参考例１２０ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン 5-ブロモ-7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベン
ゾフラン (3.60 g、13.3mmol) のテトラヒドロフラン
(30 mL) 溶液を -78 ℃に冷却し、1.57 M n-ブチルリチ
ウムヘキサン溶液 (9.30 mL、14.6 mmol) を滴下して、
混合物を同温度で15 分間撹拌した。これにヨウ化銅
(I) (1.39 g、7.32 mmol) を加え、混合物を氷冷下で15
分間撹拌した。混合物を -40 ℃に冷却した後 3-クロ
ロ-2-メチル-1-プロペン (1.44 mL、14.6 mmol) を滴下
し、氷冷下で 15 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 19:1) に供し、表題化合物 (2.34 g、
収率 71%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50 (6H,
s), 1.68 (3H, s), 2.99 (2H, s), 3.22 (2H, s), 4.1
1 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.73 (1H, s), 4.78 (1H,s), 6.
56 (1H, s), 6.58 (1H, s)。
50 g、28.6 mmol) のトルエン (30 mL) 溶液に三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体 (3.99 mL、31.5 mmol) を
加え、窒素雰囲気下、混合物を 100 ℃で 1.5 時間撹拌
した。反応液を室温に戻した後に 1 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (30 mL) を加え、ヘキサンで抽出した。抽出
液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 97:3 から 19:1) に供
し、表題化合物 (2.90 g、収率 53%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (6H,
s), 3.02 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.71-6.
78 (3H, m)。 参考例１１９ 5-ブロモ-7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベン
ゾフラン 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフラン
(10.0 g、52.0 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液を -40
℃に冷却し、臭素 (8.72 g、54.6 mmol) を滴下した。
反応液を同温度で 20 分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 19:1) に供し、表
題化合物 (13.6 g、収率 96%) を得た。 融点 55-58 ℃ (ペンタン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50 (6H,
s), 3.00 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.83-6.
85 (1H, m), 6.86-6.88 (1H, m)。 参考例１２０ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン 5-ブロモ-7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベン
ゾフラン (3.60 g、13.3mmol) のテトラヒドロフラン
(30 mL) 溶液を -78 ℃に冷却し、1.57 M n-ブチルリチ
ウムヘキサン溶液 (9.30 mL、14.6 mmol) を滴下して、
混合物を同温度で15 分間撹拌した。これにヨウ化銅
(I) (1.39 g、7.32 mmol) を加え、混合物を氷冷下で15
分間撹拌した。混合物を -40 ℃に冷却した後 3-クロ
ロ-2-メチル-1-プロペン (1.44 mL、14.6 mmol) を滴下
し、氷冷下で 15 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 19:1) に供し、表題化合物 (2.34 g、
収率 71%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50 (6H,
s), 1.68 (3H, s), 2.99 (2H, s), 3.22 (2H, s), 4.1
1 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.73 (1H, s), 4.78 (1H,s), 6.
56 (1H, s), 6.58 (1H, s)。
【０１６４】参考例１２１ 3-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド 塩酸メチルアミン (1.67 g, 24.8 mmol) のピリジン (6
mL) 懸濁液に氷冷下、3-シアノベンゼンスルホニルク
ロリド (5.00 g, 24.8 mmol) を加え、室温で 3時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、1 M 塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を1 M
塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物
(4.49 g、収率 92%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.73 (3H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (1
H, br), 7.69 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.88 (1H, dt, J =
7.8, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.1
7 (1H, t, J = 1.5 Hz)。 参考例１２２ N-[3-[[(3-シアノベンゼン)スルホニル]アミノ]フェニ
ル]アセトアミド 3'-アミノアセトアニリド (745 mg, 4.96 mmol) のテト
ラヒドロフラン (10 mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミ
ン (0.76 mL, 5.46 mmol) および 3-シアノベンゼンス
ルホニルクロリド (1.00 g, 4.96 mmol) を加え、室温
で 3 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、表題
化合物 (1.39 g、収率 89%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.23 (3H, s), 6.97-7.03 (2H, m),
7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.64 (2H, m), 7.73-
7.81 (2H, m), 7.96-8.10 (2H, m)。 参考例１２３ 2-[[(3-シアノベンゼン)スルホニル]アミノ]アセトアミ
ド 3-シアノベンゼンスルホニルクロリド (538 mg, 2.67 m
mol) のピリジン (3 mL)溶液にグリシンアミド塩酸塩
(301 mg, 2.67 mmol) を加え、室温で 1 時間、60 ℃で
2 時間、90 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水を
注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を 1
M 塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物
(180 mg、収率 28%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.25 (1
H, br s), 7.00 (1H, brs), 7.68 (1H, t, J = 7.8 H
z), 7.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 7.
8, 1.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.14
(1H, t, J = 1.4 Hz)。
mL) 懸濁液に氷冷下、3-シアノベンゼンスルホニルク
ロリド (5.00 g, 24.8 mmol) を加え、室温で 3時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、1 M 塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を1 M
塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物
(4.49 g、収率 92%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.73 (3H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (1
H, br), 7.69 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.88 (1H, dt, J =
7.8, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.1
7 (1H, t, J = 1.5 Hz)。 参考例１２２ N-[3-[[(3-シアノベンゼン)スルホニル]アミノ]フェニ
ル]アセトアミド 3'-アミノアセトアニリド (745 mg, 4.96 mmol) のテト
ラヒドロフラン (10 mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミ
ン (0.76 mL, 5.46 mmol) および 3-シアノベンゼンス
ルホニルクロリド (1.00 g, 4.96 mmol) を加え、室温
で 3 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、表題
化合物 (1.39 g、収率 89%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.23 (3H, s), 6.97-7.03 (2H, m),
7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.64 (2H, m), 7.73-
7.81 (2H, m), 7.96-8.10 (2H, m)。 参考例１２３ 2-[[(3-シアノベンゼン)スルホニル]アミノ]アセトアミ
ド 3-シアノベンゼンスルホニルクロリド (538 mg, 2.67 m
mol) のピリジン (3 mL)溶液にグリシンアミド塩酸塩
(301 mg, 2.67 mmol) を加え、室温で 1 時間、60 ℃で
2 時間、90 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水を
注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を 1
M 塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物
(180 mg、収率 28%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.25 (1
H, br s), 7.00 (1H, brs), 7.68 (1H, t, J = 7.8 H
z), 7.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 7.
8, 1.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.14
(1H, t, J = 1.4 Hz)。
【０１６５】参考例１２４ 3-シアノ-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イ
ル)ベンゼンスルホンアミド 3-アミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン (305 mg,
2.38 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に 1 M
水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) および 3-シアノベン
ゼンスルホニルクロリド (400 mg, 1.98 mmol) を加
え、室温で 3 時間攪拌した。反応混合物に水およびジ
イソプロピルエーテルを注ぎ、析出した結晶をろ取、水
およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物
(360 mg、収率 62%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.34-1.90 (4H, m), 2.02-2.16 (2H,
m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 5.99 (1
H, br s), 6.25 (1H, br s), 7.65 (1H, dd, J =8.4,
7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.4 Hz), 8.0
4 (1H, ddd, J =8.4, 1.6, 1.4 Hz), 8.15 (1H, dd, J
= 1.6, 1.4 Hz)。 参考例１２５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンアセトニトリル カリウム tert-ブトキシド (11.8 g, 105 mmol) をジメ
トキシエタン (75 mL)に懸濁して -70 ℃ 以下に冷や
し、トルエンスルホニルメチルイソシアニド (10.2 g,
52.5 mmol) を加える。-70 ℃ 以下で 30 分間かき混
ぜ、2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フランカルボキサルデヒド (10.4 g, 50 mmol) のジメ
トキシエタン (25 mL) 溶液を 10 分間で滴下した。-70
℃ 以下で 30分間かき混ぜ、メタノール (75 mL) を加
えて室温までゆっくり戻し、さらに 2時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物に氷水を加えて酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物にジエチルエーテル加えて、析出した結晶を
ろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して表記
化合物 (6.85 g、収率63%)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 3.03 (2H, s), 3.67
(2H, s), 3.87 (3H, s),6.66 (1H, s), 6.74 (1H, s)。 参考例１２６ 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンニトリル 60% 油性水素化ナトリウム (2.92 g, 73 mmol) を N,N-
ジメチルホルムアミド (75 mL) に懸濁して氷冷下で 2,
3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラン
アセトニトリル (7.95 g, 36.5 mmol) を少しずつ加え
た。室温で 30 分間かき混ぜ、再び氷冷下でヨードメタ
ン (13 g, 92 mmol) を 5 分間で滴下した。室温で 3
時間かき混ぜ、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサ
ン/酢酸エチル (5:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮
して表記化合物 (8.6 g、収率96%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 1.71 (6H, s), 3.04
(2H, s), 3.90 (3H, s),6.82 (1H, s), 6.87 (1H, s)。
ル)ベンゼンスルホンアミド 3-アミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン (305 mg,
2.38 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に 1 M
水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) および 3-シアノベン
ゼンスルホニルクロリド (400 mg, 1.98 mmol) を加
え、室温で 3 時間攪拌した。反応混合物に水およびジ
イソプロピルエーテルを注ぎ、析出した結晶をろ取、水
およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物
(360 mg、収率 62%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.34-1.90 (4H, m), 2.02-2.16 (2H,
m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 5.99 (1
H, br s), 6.25 (1H, br s), 7.65 (1H, dd, J =8.4,
7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.4 Hz), 8.0
4 (1H, ddd, J =8.4, 1.6, 1.4 Hz), 8.15 (1H, dd, J
= 1.6, 1.4 Hz)。 参考例１２５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンアセトニトリル カリウム tert-ブトキシド (11.8 g, 105 mmol) をジメ
トキシエタン (75 mL)に懸濁して -70 ℃ 以下に冷や
し、トルエンスルホニルメチルイソシアニド (10.2 g,
52.5 mmol) を加える。-70 ℃ 以下で 30 分間かき混
ぜ、2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フランカルボキサルデヒド (10.4 g, 50 mmol) のジメ
トキシエタン (25 mL) 溶液を 10 分間で滴下した。-70
℃ 以下で 30分間かき混ぜ、メタノール (75 mL) を加
えて室温までゆっくり戻し、さらに 2時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物に氷水を加えて酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物にジエチルエーテル加えて、析出した結晶を
ろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して表記
化合物 (6.85 g、収率63%)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 3.03 (2H, s), 3.67
(2H, s), 3.87 (3H, s),6.66 (1H, s), 6.74 (1H, s)。 参考例１２６ 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンニトリル 60% 油性水素化ナトリウム (2.92 g, 73 mmol) を N,N-
ジメチルホルムアミド (75 mL) に懸濁して氷冷下で 2,
3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラン
アセトニトリル (7.95 g, 36.5 mmol) を少しずつ加え
た。室温で 30 分間かき混ぜ、再び氷冷下でヨードメタ
ン (13 g, 92 mmol) を 5 分間で滴下した。室温で 3
時間かき混ぜ、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサ
ン/酢酸エチル (5:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮
して表記化合物 (8.6 g、収率96%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 1.71 (6H, s), 3.04
(2H, s), 3.90 (3H, s),6.82 (1H, s), 6.87 (1H, s)。
【０１６６】参考例１２７ 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンアミド 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンニトリル (8.6 g, 35 mmol)
をメタノール (105 mL) に溶かし、氷冷下で 1 M水酸化
ナトリウム水溶液 (52 mL) と 30% 過酸化水素水溶液
(7.94 mL) を加えて室温で 18 時間攪拌した。減圧下メ
タノールを留去して、残留物を酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶化させて表記化合物 (7.73 g、
収率84%) を得た。 融点 112-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.56 (6H, s), 3.03
(2H, s), 3.87 (3H, s),5.30 (1H, br), 5.45 (1H, b
r), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, s)。 参考例１２８ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.285
g, 7.5 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 懸濁液に
2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロパンアミド (0.791 g, 3 mmol)
を加える。室温で 30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間加
熱還流した。氷冷下で酢酸エチル (15 mL) を加えて 30
分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用い
て不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。抽
出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロ
フラン (10 mL) に溶かし氷冷下でピリジン (0.73 mL,
9 mmol) とベンゾイルクロリド (0.53 mL, 4.5 mmol)
を加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチ
ル (20 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へ
キサン/酢酸エチル (3:1) で溶出して目的画分を集めて
濃縮し表記化合物 (0.572 g、収率53%) を得た。ジエチ
ルエーテル/ヘキサン (1:1) から再結晶した。 融点 109-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.04
(2H, s), 3.61 (2H, d,J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80
(1H, br), 6.76 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.3-7.7 (5H,
m)。 参考例１２９ 3-シアノ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.475
g, 12.5 mmol) のテトラヒドロフラン (33 mL) 懸濁液
に 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロパンアミド (1.32 g, 5 mmo
l) を加える。室温で30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間
加熱還流する。氷冷下で酢酸エチル (25 mL)を加えて 3
0 分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用
いて不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒド
ロフラン (10 mL) に溶かし、テトラヒドロフラン (10
mL) 中で 3-シアノ安息香酸 (0.883 g, 6 mmol) と N,
N'-カルボニルジイミダゾール (0.892 g, 5.5 mmol) と
を室温で 30 分間かき混ぜて調製した活性エステル溶液
中に加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エ
チル (33 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を集め
て濃縮し表記化合物 (0.955 g、収率 50%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.52 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.62 (2H, d,J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80
(1H, br), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.4-8.0 (4H,
m)。
ラニル)-2-メチルプロパンアミド 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンニトリル (8.6 g, 35 mmol)
をメタノール (105 mL) に溶かし、氷冷下で 1 M水酸化
ナトリウム水溶液 (52 mL) と 30% 過酸化水素水溶液
(7.94 mL) を加えて室温で 18 時間攪拌した。減圧下メ
タノールを留去して、残留物を酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶化させて表記化合物 (7.73 g、
収率84%) を得た。 融点 112-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.56 (6H, s), 3.03
(2H, s), 3.87 (3H, s),5.30 (1H, br), 5.45 (1H, b
r), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, s)。 参考例１２８ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.285
g, 7.5 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 懸濁液に
2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロパンアミド (0.791 g, 3 mmol)
を加える。室温で 30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間加
熱還流した。氷冷下で酢酸エチル (15 mL) を加えて 30
分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用い
て不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。抽
出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロ
フラン (10 mL) に溶かし氷冷下でピリジン (0.73 mL,
9 mmol) とベンゾイルクロリド (0.53 mL, 4.5 mmol)
を加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチ
ル (20 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へ
キサン/酢酸エチル (3:1) で溶出して目的画分を集めて
濃縮し表記化合物 (0.572 g、収率53%) を得た。ジエチ
ルエーテル/ヘキサン (1:1) から再結晶した。 融点 109-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.04
(2H, s), 3.61 (2H, d,J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80
(1H, br), 6.76 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.3-7.7 (5H,
m)。 参考例１２９ 3-シアノ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.475
g, 12.5 mmol) のテトラヒドロフラン (33 mL) 懸濁液
に 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロパンアミド (1.32 g, 5 mmo
l) を加える。室温で30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間
加熱還流する。氷冷下で酢酸エチル (25 mL)を加えて 3
0 分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用
いて不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒド
ロフラン (10 mL) に溶かし、テトラヒドロフラン (10
mL) 中で 3-シアノ安息香酸 (0.883 g, 6 mmol) と N,
N'-カルボニルジイミダゾール (0.892 g, 5.5 mmol) と
を室温で 30 分間かき混ぜて調製した活性エステル溶液
中に加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エ
チル (33 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を集め
て濃縮し表記化合物 (0.955 g、収率 50%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.52 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.62 (2H, d,J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80
(1H, br), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.4-8.0 (4H,
m)。
【０１６７】参考例１３０ [[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-ベンゾ
フラン-5-イル)-2-メチルプロピル]アミノ]オキソ酢酸
エチルエステル 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.285
g, 7.5 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁液に
2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロパンアミド (0.791 g, 3 mmol)
を加える。室温で 30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間加
熱還流した。氷冷下で酢酸エチル (15 mL) を加えて 30
分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用い
て不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。抽
出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロ
フラン (10 mL) に溶かし氷冷下でピリジン (0.73 mL,
9 mmol) とクロログリオキシル酸エチル (0.615 g, 4.5
mmol) を加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に
酢酸エチル (20 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分
を集めて濃縮し表記化合物 (0.51 g、収率49%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.34 (6H,
s), 1.52 (6H, s), 3.03(2H, s), 3.48 (2H, d, J=6 H
z), 3.88 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 6.69(1H,
s), 6.74 (1H, s), 6.92 (1H, br)。 参考例１３１ 3-ブロモ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンアミド (1.00 g、3.80 mmol)
のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム (80%) (0.36 g、7.6 mmol) を加
え、1 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフ
ロスーパーセル (商品名) (1.5 g) を加え、酢酸エチル
(1 mL) および水 (0.5 mL) をゆっくり滴下、酢酸エチ
ルを加えて懸濁させた後ろ過、減圧濃縮して 2-(2,3-ジ
ヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2
-メチルプロパンアミンを得た。これをテトラヒドロフ
ラン (8 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.64 mL、
4.6mmol) を加えた。得られた混合物を氷冷し、3-ブロ
モベンゾイルクロリド (0.55 mL、4.2 mmol) を滴下
し、同温で 10 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ジイソ
プロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.41
g、収率 86%) を得た。 融点 157-163 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.58 (2H, d, J= 5.8 Hz), 3.89 (3H, s), 5.
65-5.80 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, s),7.21-
7.31 (1H, m), 7.51 (1H, dt, J = 7.8, 2.5 Hz), 7.59
(1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.1 Hz), 7.73 (1H, t, J =
1.8 Hz)。 参考例１３２ (4-ヨードフェニル)カルバミン酸 フェニルメチルエス
テル 4-ヨードアニリン (4.38 g、20.0 mmol) のテトラヒド
ロフラン溶液に炭酸ナトリウム (2.65 g、25.0 mmol)
の水 (15 mL) 溶液を加え、氷冷下クロロギ酸ベンジル
(3.1 mL、22 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶
して表題化合物 (4.71 g、収率 67%) を得た。 融点 132-134 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ5.20 (2H, s), 6.64 (1H, br s), 7.1
8 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.33-7.45 (5H, m), 7.60 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。
フラン-5-イル)-2-メチルプロピル]アミノ]オキソ酢酸
エチルエステル 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.285
g, 7.5 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁液に
2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロパンアミド (0.791 g, 3 mmol)
を加える。室温で 30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間加
熱還流した。氷冷下で酢酸エチル (15 mL) を加えて 30
分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用い
て不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。抽
出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロ
フラン (10 mL) に溶かし氷冷下でピリジン (0.73 mL,
9 mmol) とクロログリオキシル酸エチル (0.615 g, 4.5
mmol) を加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に
酢酸エチル (20 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分
を集めて濃縮し表記化合物 (0.51 g、収率49%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.34 (6H,
s), 1.52 (6H, s), 3.03(2H, s), 3.48 (2H, d, J=6 H
z), 3.88 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 6.69(1H,
s), 6.74 (1H, s), 6.92 (1H, br)。 参考例１３１ 3-ブロモ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンアミド (1.00 g、3.80 mmol)
のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム (80%) (0.36 g、7.6 mmol) を加
え、1 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフ
ロスーパーセル (商品名) (1.5 g) を加え、酢酸エチル
(1 mL) および水 (0.5 mL) をゆっくり滴下、酢酸エチ
ルを加えて懸濁させた後ろ過、減圧濃縮して 2-(2,3-ジ
ヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2
-メチルプロパンアミンを得た。これをテトラヒドロフ
ラン (8 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.64 mL、
4.6mmol) を加えた。得られた混合物を氷冷し、3-ブロ
モベンゾイルクロリド (0.55 mL、4.2 mmol) を滴下
し、同温で 10 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ジイソ
プロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.41
g、収率 86%) を得た。 融点 157-163 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.58 (2H, d, J= 5.8 Hz), 3.89 (3H, s), 5.
65-5.80 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, s),7.21-
7.31 (1H, m), 7.51 (1H, dt, J = 7.8, 2.5 Hz), 7.59
(1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.1 Hz), 7.73 (1H, t, J =
1.8 Hz)。 参考例１３２ (4-ヨードフェニル)カルバミン酸 フェニルメチルエス
テル 4-ヨードアニリン (4.38 g、20.0 mmol) のテトラヒド
ロフラン溶液に炭酸ナトリウム (2.65 g、25.0 mmol)
の水 (15 mL) 溶液を加え、氷冷下クロロギ酸ベンジル
(3.1 mL、22 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶
して表題化合物 (4.71 g、収率 67%) を得た。 融点 132-134 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ5.20 (2H, s), 6.64 (1H, br s), 7.1
8 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.33-7.45 (5H, m), 7.60 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。
【０１６８】参考例１３３ [4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)フェニル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル (4-ヨードフェニル)カルバミン酸 フェニルメチルエス
テル (6.50 g、18.4 mmol) およびトリエチルアミン
(7.7 mL、55 mmol) の 1,4-ジオキサン (35 mL) 溶液に
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロ
ロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (150 mg、0.184
mmol) を加え、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン (5.9 mL、41 mmol) を滴下した。得られた混
合物を窒素雰囲気下、85 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応
混合物を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1
の後 4:1) に供して表題化合物 (5.47 g、収率 84%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3)δ1.33 (12H, s), 5.20 (2H, s), 6.76
(1H, br s), 7.25-7.52(7H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 参考例１３４ N-[3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 参考例１０と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセ
トアミドから表題化合物を得た。収率88%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.35 (3H, s),1.85 (1H, d, J = 15.7 Hz),
2.19 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.57(1H,
d, J = 15.6 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.87
(3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.17 (1H, d,
J = 7.4 Hz), 7.30-7.60 (8H, m)。 参考例１３５ 3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-アミン 参考例１０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表
題化合物を得た。収率 91%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.87 (1H, d, J = 15.4 Hz),
2.43-2.60 (2H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.4 Hz),3.72
(2H, br s), 3.87 (3H, s), 4.98 (1H, s), 6.49 (1H,
s), 6.73 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.
3, 1.5 Hz), 7.25-7.47 (5H, m)。
イル)フェニル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル (4-ヨードフェニル)カルバミン酸 フェニルメチルエス
テル (6.50 g、18.4 mmol) およびトリエチルアミン
(7.7 mL、55 mmol) の 1,4-ジオキサン (35 mL) 溶液に
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロ
ロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (150 mg、0.184
mmol) を加え、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン (5.9 mL、41 mmol) を滴下した。得られた混
合物を窒素雰囲気下、85 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応
混合物を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1
の後 4:1) に供して表題化合物 (5.47 g、収率 84%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3)δ1.33 (12H, s), 5.20 (2H, s), 6.76
(1H, br s), 7.25-7.52(7H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 参考例１３４ N-[3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 参考例１０と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセ
トアミドから表題化合物を得た。収率88%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.35 (3H, s),1.85 (1H, d, J = 15.7 Hz),
2.19 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.57(1H,
d, J = 15.6 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.87
(3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.17 (1H, d,
J = 7.4 Hz), 7.30-7.60 (8H, m)。 参考例１３５ 3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-アミン 参考例１０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表
題化合物を得た。収率 91%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.87 (1H, d, J = 15.4 Hz),
2.43-2.60 (2H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.4 Hz),3.72
(2H, br s), 3.87 (3H, s), 4.98 (1H, s), 6.49 (1H,
s), 6.73 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.
3, 1.5 Hz), 7.25-7.47 (5H, m)。
【０１６９】参考例１３６ 3-シアノ-N-メチルベンズアミド 3-シアノ安息香酸 (2.00 g、13.6 mmol) のテトラヒド
ロフラン (10 mL) 溶液を氷冷し、これに N,N'-カルボ
ニルジイミダゾール (2.42 g、15.0 mmol) を加え、混
合物を氷冷下で 30 分間撹拌した。混合物に 40% メチ
ルアミン/メタノール溶液 (2 mL) を加え、さらに 30
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1 M 塩酸、1 M 水酸
化ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化
合物 (1.66 g、収率 76%) を得た。 融点 132-133 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.04 (3H, d, J=4.8 Hz), 6.33 (1H,
br s), 7.58 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.8
Hz), 8.00-8.08 (2H, m)。 参考例１３７ 2,3-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン 参考例１と同様の方法により、4-ヒドロキシ-2,3-ジメ
トキシベンズアルデヒドから 4-ヒドロキシ-2,3-ジメト
キシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデヒドを得
た。これを参考例３と同様の方法により、2,3-ジヒドロ
-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボ
キサルデヒドとし、参考例５と同様の方法により表題化
合物に導いた。収率 48%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 1.79 (3H, d, J = 1.
2 Hz), 1.89 (3H, d, J= 1.2 Hz), 2.97 (2H, s), 3.73
(3H, s), 3.93 (3H, s), 6.22 (1H, s), 6.69(1H,
s)。
ロフラン (10 mL) 溶液を氷冷し、これに N,N'-カルボ
ニルジイミダゾール (2.42 g、15.0 mmol) を加え、混
合物を氷冷下で 30 分間撹拌した。混合物に 40% メチ
ルアミン/メタノール溶液 (2 mL) を加え、さらに 30
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1 M 塩酸、1 M 水酸
化ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化
合物 (1.66 g、収率 76%) を得た。 融点 132-133 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.04 (3H, d, J=4.8 Hz), 6.33 (1H,
br s), 7.58 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.8
Hz), 8.00-8.08 (2H, m)。 参考例１３７ 2,3-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン 参考例１と同様の方法により、4-ヒドロキシ-2,3-ジメ
トキシベンズアルデヒドから 4-ヒドロキシ-2,3-ジメト
キシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデヒドを得
た。これを参考例３と同様の方法により、2,3-ジヒドロ
-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボ
キサルデヒドとし、参考例５と同様の方法により表題化
合物に導いた。収率 48%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 1.79 (3H, d, J = 1.
2 Hz), 1.89 (3H, d, J= 1.2 Hz), 2.97 (2H, s), 3.73
(3H, s), 3.93 (3H, s), 6.22 (1H, s), 6.69(1H,
s)。
【０１７０】参考例１３８ 1-(1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-2-イ
ル)エタノン 1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (503 mg,
1.49 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリ
エチルアミン (0.23 mL, 1.64 mmol) およびアセチルク
ロリド (0.12 mL,1.64 mmol) を加え、室温で 1 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。析出した結晶をろ取、ジエチルエーテルで洗浄し、
表題化合物 (380 mg、収率 67%) を得た。 融点 193-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.61
(3H, s), 1.72 (3H, s),2.17 (1H, d, J = 14.6 Hz),
2.54 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.27 (3H, s), 3.12 (2H,
s), 3.88 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.56 (1H, s),
7.03 (5H, m)。 参考例１３９ フェニル(1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
-2-イル)メタノン 1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (420 mg,
1.24 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリ
エチルアミン (0.19 mL, 1.37 mmol) およびアセチルク
ロリド (0.16 mL,1.37 mmol) を加え、室温で 3 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。析出した結晶をろ取、ヘキサンで洗浄し、表題化合
物 (415 mg、収率 76%) を得た。 融点 190-225 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.57
(3H, s), 1.75 (3H, s),2.29 (1H, d, J = 14.5 Hz),
2.60 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.71 (2H, s), 3.92 (3H,
s), 5.85 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.23-7.27 (3H, m), 7.36 (5H, m)。
トラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-2-イ
ル)エタノン 1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (503 mg,
1.49 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリ
エチルアミン (0.23 mL, 1.64 mmol) およびアセチルク
ロリド (0.12 mL,1.64 mmol) を加え、室温で 1 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。析出した結晶をろ取、ジエチルエーテルで洗浄し、
表題化合物 (380 mg、収率 67%) を得た。 融点 193-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.61
(3H, s), 1.72 (3H, s),2.17 (1H, d, J = 14.6 Hz),
2.54 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.27 (3H, s), 3.12 (2H,
s), 3.88 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.56 (1H, s),
7.03 (5H, m)。 参考例１３９ フェニル(1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
-2-イル)メタノン 1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (420 mg,
1.24 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリ
エチルアミン (0.19 mL, 1.37 mmol) およびアセチルク
ロリド (0.16 mL,1.37 mmol) を加え、室温で 3 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。析出した結晶をろ取、ヘキサンで洗浄し、表題化合
物 (415 mg、収率 76%) を得た。 融点 190-225 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.57
(3H, s), 1.75 (3H, s),2.29 (1H, d, J = 14.5 Hz),
2.60 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.71 (2H, s), 3.92 (3H,
s), 5.85 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.23-7.27 (3H, m), 7.36 (5H, m)。
【０１７１】実施例１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (2.09 g, 9.00 mmol) およ
びベンゾニトリル (1.24 g, 12.0 mmol) の酢酸 (3 mL)
溶液に 10 ℃で濃硫酸 (1.0 mL) を滴下し、室温で 40
分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
5:1 の後10:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (1.55 g、収率 51%) を得た。 融点 128-129 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.38 (5H, s)。 実施例２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(1-ナフチル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により 1-ナフトニトリルを用い
て表題化合物を得た。収率 49%。 融点 162-164 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ0.92 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.28
(3H, s), 1.29 (1H, d,J = 16.3 Hz), 1.46 (3H, s),
1.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.78 (1H, d, J =15.6 H
z), 2.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.65
(1H, s), 7.30-7.55 (4H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.8
1-7.91 (2H, m)。 実施例３ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 実施例１と同様の方法により 4-シアノフェノールを用
いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 236-239 ℃ (メタノール−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.50 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 6.60 (1H, s), 7.05 (2H, d, J =8.4 H
z)。
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (2.09 g, 9.00 mmol) およ
びベンゾニトリル (1.24 g, 12.0 mmol) の酢酸 (3 mL)
溶液に 10 ℃で濃硫酸 (1.0 mL) を滴下し、室温で 40
分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
5:1 の後10:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (1.55 g、収率 51%) を得た。 融点 128-129 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.38 (5H, s)。 実施例２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(1-ナフチル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により 1-ナフトニトリルを用い
て表題化合物を得た。収率 49%。 融点 162-164 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ0.92 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.28
(3H, s), 1.29 (1H, d,J = 16.3 Hz), 1.46 (3H, s),
1.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.78 (1H, d, J =15.6 H
z), 2.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.65
(1H, s), 7.30-7.55 (4H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.8
1-7.91 (2H, m)。 実施例３ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 実施例１と同様の方法により 4-シアノフェノールを用
いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 236-239 ℃ (メタノール−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.50 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 6.60 (1H, s), 7.05 (2H, d, J =8.4 H
z)。
【０１７２】実施例４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により 4-メトキシベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。 融点 151-152 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。 実施例５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(2-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により 2-メトキシベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 124-125 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30
(3H, s), 1.42 (3H, s),2.07 (1H, d, J = 16.2 Hz),
2.17 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.61 (1H, d, J =15.6 H
z), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.68 (3H, s), 3.91
(3H, s), 6.57 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.00 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.21-7.28 (1H, m),
7.34 (1H, ddd, J = 8.3, 7.6, 1.9 Hz)。 実施例６ (3,4-ジメトキシフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-1-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例１と同様の方法により 3,4-ジメトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 121-122 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s),
3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.87 (1H, d, J= 8.1 H
z), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.
1, 1.8 Hz)。
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により 4-メトキシベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。 融点 151-152 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。 実施例５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(2-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により 2-メトキシベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 124-125 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30
(3H, s), 1.42 (3H, s),2.07 (1H, d, J = 16.2 Hz),
2.17 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.61 (1H, d, J =15.6 H
z), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.68 (3H, s), 3.91
(3H, s), 6.57 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.00 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.21-7.28 (1H, m),
7.34 (1H, ddd, J = 8.3, 7.6, 1.9 Hz)。 実施例６ (3,4-ジメトキシフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-1-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例１と同様の方法により 3,4-ジメトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 121-122 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s),
3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.87 (1H, d, J= 8.1 H
z), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.
1, 1.8 Hz)。
【０１７３】実施例７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(フェニルメチル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法によりフェニルアセトニトリルを
用いて表題化合物を得た。収率 16%。 融点 77-79 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.65
(2H, s), 3.06 (2H, s),3.87 (3H, s), 4.01 (2H, s),
6.54 (1H, s), 7.06-7.27 (5H, m)。 実施例８ フェニル(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)メタノ
ン 実施例７において目的物をろ過した後の母液を減圧濃縮
し、残渣を室温で放置後ジイソプロピルエーテル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物を得た。収率 7.8%。 融点 135-137 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.75 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.42-7.53 (2H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 7.96-8.02 (2
H, m)。 実施例９ 1-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例１と同様の方法により 4-シアノビフェニルを用
いて表題化合物を得た。収率 33%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.32-7.52 (5H, m), 7.60-7.69 (4H, m)。 実施例１０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-メチルフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により 4-メチルベンゾニトリル
を用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 158-161 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.39 (3H, s),2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.32
(2H, m)。
ル-1-(フェニルメチル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法によりフェニルアセトニトリルを
用いて表題化合物を得た。収率 16%。 融点 77-79 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.65
(2H, s), 3.06 (2H, s),3.87 (3H, s), 4.01 (2H, s),
6.54 (1H, s), 7.06-7.27 (5H, m)。 実施例８ フェニル(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)メタノ
ン 実施例７において目的物をろ過した後の母液を減圧濃縮
し、残渣を室温で放置後ジイソプロピルエーテル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物を得た。収率 7.8%。 融点 135-137 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.75 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.42-7.53 (2H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 7.96-8.02 (2
H, m)。 実施例９ 1-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例１と同様の方法により 4-シアノビフェニルを用
いて表題化合物を得た。収率 33%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.32-7.52 (5H, m), 7.60-7.69 (4H, m)。 実施例１０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-メチルフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により 4-メチルベンゾニトリル
を用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 158-161 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.39 (3H, s),2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.32
(2H, m)。
【０１７４】実施例１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-メチルフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例１と同様の方法により2-メチルベンゾニトリルを
用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール
に溶解し、10% 塩化水素/メタノール溶液を加え、減圧
濃縮して表題化合物を得た。収率 54%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.52
(3H, s), 1.56 (3H, s),2.01 (2H, s), 2.21 (3H, s),
2.92 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.15-7.4
8 (4H, m)。 実施例１２ 1-(4-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例１１と同様の方法により 4-ブロモベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 140-145 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 (1H,
s), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J= 8.6
Hz)。 実施例１３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(3-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 実施例１１と同様の方法により 3-メトキシベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48 (6H, br s), 2.
30 (2H, s), 2.86 (2H,br s), 3.91 (3H, s), 3.97 (3
H, s), 6.67 (1H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.21(1H, b
r s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz)。 実施例１４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1,3,3,8,8-ペンタメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg, 3.00 mmol) のア
セトニトリル (0.9 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸 (0.45 mL)
を滴下、室温で 22 時間攪拌した。反応混合物を氷に
注ぎ、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層を 2 M
水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、ジイソプロピル
エーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (431
mg、収率 53%) を得た。 融点 112-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.30
(3H, s), 2.58 (2H, s),3.27 (2H, s), 3.90 (3H, s),
6.53 (1H, s)。
ル-1-(2-メチルフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例１と同様の方法により2-メチルベンゾニトリルを
用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール
に溶解し、10% 塩化水素/メタノール溶液を加え、減圧
濃縮して表題化合物を得た。収率 54%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.52
(3H, s), 1.56 (3H, s),2.01 (2H, s), 2.21 (3H, s),
2.92 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.15-7.4
8 (4H, m)。 実施例１２ 1-(4-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例１１と同様の方法により 4-ブロモベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 140-145 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 (1H,
s), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J= 8.6
Hz)。 実施例１３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(3-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 実施例１１と同様の方法により 3-メトキシベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48 (6H, br s), 2.
30 (2H, s), 2.86 (2H,br s), 3.91 (3H, s), 3.97 (3
H, s), 6.67 (1H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.21(1H, b
r s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz)。 実施例１４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1,3,3,8,8-ペンタメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg, 3.00 mmol) のア
セトニトリル (0.9 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸 (0.45 mL)
を滴下、室温で 22 時間攪拌した。反応混合物を氷に
注ぎ、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層を 2 M
水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、ジイソプロピル
エーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (431
mg、収率 53%) を得た。 融点 112-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.30
(3H, s), 2.58 (2H, s),3.27 (2H, s), 3.90 (3H, s),
6.53 (1H, s)。
【０１７５】実施例１５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 4-シアノピリジン (312 mg, 3.00 mmol) のトルエン
(1.5 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸 (1.2 mL) を滴下した。
氷浴を取り除き、2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg,
3.00 mmol) のトルエン (0.5 mL) 溶液を加え、80 ℃で
45 分間攪拌した。反応混合物に氷を加え、水とトルエ
ンで希釈した。有機層を分離し、水層を濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 3:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (294 mg、収率 29%) を得た。 融点 173-175 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J =6.0 H
z)。 実施例１６ 1-(2-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 実施例１５と同様の方法により 2-フルオロベンゾニト
リルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸
エチルに溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液を加
え、減圧濃縮して表題化合物を得た。収率 50%。非晶
質。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.61
(3H, s), 1.81 (3H, s),2.20 (1H, d, J = 17.0 Hz),
2.32-2.45 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.18
(1H, d, J = 16.2 Hz), 4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.15-7.28 (1H,m), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59-
7.76 (2H, m)。 実施例１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 3-シアノピリジン (312 mg, 3.00 mmol) のトルエン (1
mL) および酢酸 (1 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.60 m
L)、次いで 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-
(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg, 3.00
mmol) のトルエン(0.5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時
間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロピル
エーテルで洗浄、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供
し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (301 mg、収率 30%) を得た。 融点 113-114 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.34 (1H, ddd, J = 7.7, 4.9, 0.8 Hz), 7.75(1H, dt,
J = 7.7, 1.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.65
(1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz)。
ル-1-(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 4-シアノピリジン (312 mg, 3.00 mmol) のトルエン
(1.5 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸 (1.2 mL) を滴下した。
氷浴を取り除き、2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg,
3.00 mmol) のトルエン (0.5 mL) 溶液を加え、80 ℃で
45 分間攪拌した。反応混合物に氷を加え、水とトルエ
ンで希釈した。有機層を分離し、水層を濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 3:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (294 mg、収率 29%) を得た。 融点 173-175 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J =6.0 H
z)。 実施例１６ 1-(2-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 実施例１５と同様の方法により 2-フルオロベンゾニト
リルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸
エチルに溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液を加
え、減圧濃縮して表題化合物を得た。収率 50%。非晶
質。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.61
(3H, s), 1.81 (3H, s),2.20 (1H, d, J = 17.0 Hz),
2.32-2.45 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.18
(1H, d, J = 16.2 Hz), 4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.15-7.28 (1H,m), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59-
7.76 (2H, m)。 実施例１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 3-シアノピリジン (312 mg, 3.00 mmol) のトルエン (1
mL) および酢酸 (1 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.60 m
L)、次いで 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-
(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg, 3.00
mmol) のトルエン(0.5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時
間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロピル
エーテルで洗浄、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供
し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (301 mg、収率 30%) を得た。 融点 113-114 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.34 (1H, ddd, J = 7.7, 4.9, 0.8 Hz), 7.75(1H, dt,
J = 7.7, 1.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.65
(1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz)。
【０１７６】実施例１８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 2-シアノピリジンを用
いて表題化合物を得た。収率 27%。 融点 146-147 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.73 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.33 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.4 Hz), 7.56-7.63 (1
H, m), 7.99 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.63 (1H, d
dd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz)。 実施例１９ 1-(4-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 4-フルオロベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 44%。 融点 131-132 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, dd, J =8.8, 5.
4 Hz)。 実施例２０ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 3-ブロモベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 108-109 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J =7.6, 1.
6 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H,
t, J = 1.6 Hz)。 実施例２１ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスル
ホンアミド 実施例１７と同様の方法により 4-シアノベンゼンスル
ホンアミドを用いて表題化合物を得た。収率 55%。 融点 153-168 ℃ (分解) (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 (1H,
s), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J= 8.4
Hz)。
ル-1-(2-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 2-シアノピリジンを用
いて表題化合物を得た。収率 27%。 融点 146-147 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.73 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.33 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.4 Hz), 7.56-7.63 (1
H, m), 7.99 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.63 (1H, d
dd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz)。 実施例１９ 1-(4-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 4-フルオロベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 44%。 融点 131-132 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, dd, J =8.8, 5.
4 Hz)。 実施例２０ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 3-ブロモベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 108-109 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J =7.6, 1.
6 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H,
t, J = 1.6 Hz)。 実施例２１ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスル
ホンアミド 実施例１７と同様の方法により 4-シアノベンゼンスル
ホンアミドを用いて表題化合物を得た。収率 55%。 融点 153-168 ℃ (分解) (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 (1H,
s), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J= 8.4
Hz)。
【０１７７】実施例２２ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよびベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率
65%。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s),
4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38(5H,
s)。 実施例２３ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよび 4-メトキシベンゾニトリルを用いて表題化
合物を得た。収率 55%。 融点 140-142 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (2H, s), 2.65 (2H, s),
3.84 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.59(1H,
s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 実施例２４ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 3-シアノ安息香酸メチル (2.42 g, 15.0 mmol) のトル
エン (15 mL) および酢酸(8 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸
(1.8 mL)、次いで 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (3.49
g, 15.0 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液を加え、80 ℃
で 1 時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸ナトリ
ウム (6.69 g, 81.6 mmol) を含む水溶液を加えたあ
と、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水洗、1 M 塩酸で３回抽出した。
合わせた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (2.18 g、
収率 37%) を得た。 融点 137-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H,
dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.05-8.12 (2H, m)。
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよびベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率
65%。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s),
4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38(5H,
s)。 実施例２３ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１７と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよび 4-メトキシベンゾニトリルを用いて表題化
合物を得た。収率 55%。 融点 140-142 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (2H, s), 2.65 (2H, s),
3.84 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.59(1H,
s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 実施例２４ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 3-シアノ安息香酸メチル (2.42 g, 15.0 mmol) のトル
エン (15 mL) および酢酸(8 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸
(1.8 mL)、次いで 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (3.49
g, 15.0 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液を加え、80 ℃
で 1 時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸ナトリ
ウム (6.69 g, 81.6 mmol) を含む水溶液を加えたあ
と、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水洗、1 M 塩酸で３回抽出した。
合わせた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (2.18 g、
収率 37%) を得た。 融点 137-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H,
dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.05-8.12 (2H, m)。
【０１７８】実施例２５ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 実施例２４と同様の方法により 4-シアノ安息香酸メチ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 150-152 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (2H,
d, J = 8.6 Hz)。 実施例２６ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 実施例２４と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよび 4-シアノ安息香酸メチルから表題化合物を
得た。収率 43%。 融点 81-85 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s),
3.95 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61(1H,
s), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3
Hz)。 実施例２７ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン N-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミ
ド (6.43 g, 30.0 mmol)のトルエン (30 mL) および酢
酸 (15 mL) 懸濁液に氷冷下濃硫酸 (3.6 mL)、次いで
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (10.5 g, 45.2 mmol) のト
ルエン (20 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を氷冷し、水と少量のメタノールを加
え、有機層を分離、水層をジイソプロピルエーテルで洗
浄、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をエタ
ノール (30 mL) に溶解し、2 M 水酸化ナトリウム水溶
液 (15 mL, 30 mmol) を加え、40 分間加熱還流した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、
エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表
題化合物 (6.32 g、収率 60%) を得た。 融点 192-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.45-3.95 (2H, br), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.2
1 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 実施例２４と同様の方法により 4-シアノ安息香酸メチ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 150-152 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (2H,
d, J = 8.6 Hz)。 実施例２６ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 実施例２４と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよび 4-シアノ安息香酸メチルから表題化合物を
得た。収率 43%。 融点 81-85 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s),
3.95 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61(1H,
s), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3
Hz)。 実施例２７ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン N-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミ
ド (6.43 g, 30.0 mmol)のトルエン (30 mL) および酢
酸 (15 mL) 懸濁液に氷冷下濃硫酸 (3.6 mL)、次いで
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (10.5 g, 45.2 mmol) のト
ルエン (20 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を氷冷し、水と少量のメタノールを加
え、有機層を分離、水層をジイソプロピルエーテルで洗
浄、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をエタ
ノール (30 mL) に溶解し、2 M 水酸化ナトリウム水溶
液 (15 mL, 30 mmol) を加え、40 分間加熱還流した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、
エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表
題化合物 (6.32 g、収率 60%) を得た。 融点 192-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.45-3.95 (2H, br), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.2
1 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
【０１７９】実施例２８ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン 3-アミノベンゾニトリル (9.48 g, 80.2 mmol) のトル
エン (100 mL) および酢酸 (80 mL) 溶液を氷冷し、濃
硫酸 (16 mL) を滴下、次いで 1-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プ
ロパノール (22.1 g, 88.3 mmol) を少しずつ加えた。
得られた混合物を 85 ℃ で 1 時間攪拌した。反応混合
物にエタノール (160 mL) を滴下し、同温で 45 分間攪
拌した。得られた混合物を冷却し、水を加え水層を分
離、有機層を水で抽出した。合わせた水層を濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水洗した後、10% 酢酸水溶液で２回抽出した。合わ
せた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 4:1の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (12.7 g、
収率45%) を得た。 融点 131-134 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
33 (2H, s), 2.67 (2H,s), 3.69 (2H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.66-6.77 (3H, m), 7.09-7.19
(1H, m)。 (別途合成法)酢酸 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジ
メチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロピルエステ
ル (907 mg, 3.10 mmol) および 3-アミノベンゾニトリ
ル (440 mg, 3.72 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液を 85
℃に加熱し、濃硫酸 (0.56 mL) の酢酸 (3 mL) 溶液を
滴下、同温で 1.5 時間攪拌した。反応混合物にエタノ
ール (6 mL) を滴下し、同温で 1 時間攪拌した。得ら
れた混合物を氷冷し、水を加え水層を分離、有機層を水
で抽出した。合わせた水層を濃アンモニア水で中和、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水洗した
後、10% 酢酸水溶液で２回抽出した。合わせた水層を濃
アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をジエ
チルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(373 mg、収率 34%) を得た。 実施例２９ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (351 mg, 1.00 mmol) を酢酸エチル (10 mL) に溶解
し、0.8 M 塩化水素/メタノール (3 mL) を加え、減圧
濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテル
から再結晶して表題化合物 (401 mg、収率 95%) を得
た。 融点 176-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, br s), 1.43 (6H, s),
2.23-2.38 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.94 (3H, s),
6.80-7.22 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.30-7.48 (1H,
m)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン 3-アミノベンゾニトリル (9.48 g, 80.2 mmol) のトル
エン (100 mL) および酢酸 (80 mL) 溶液を氷冷し、濃
硫酸 (16 mL) を滴下、次いで 1-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プ
ロパノール (22.1 g, 88.3 mmol) を少しずつ加えた。
得られた混合物を 85 ℃ で 1 時間攪拌した。反応混合
物にエタノール (160 mL) を滴下し、同温で 45 分間攪
拌した。得られた混合物を冷却し、水を加え水層を分
離、有機層を水で抽出した。合わせた水層を濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水洗した後、10% 酢酸水溶液で２回抽出した。合わ
せた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 4:1の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (12.7 g、
収率45%) を得た。 融点 131-134 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
33 (2H, s), 2.67 (2H,s), 3.69 (2H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.66-6.77 (3H, m), 7.09-7.19
(1H, m)。 (別途合成法)酢酸 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジ
メチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロピルエステ
ル (907 mg, 3.10 mmol) および 3-アミノベンゾニトリ
ル (440 mg, 3.72 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液を 85
℃に加熱し、濃硫酸 (0.56 mL) の酢酸 (3 mL) 溶液を
滴下、同温で 1.5 時間攪拌した。反応混合物にエタノ
ール (6 mL) を滴下し、同温で 1 時間攪拌した。得ら
れた混合物を氷冷し、水を加え水層を分離、有機層を水
で抽出した。合わせた水層を濃アンモニア水で中和、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水洗した
後、10% 酢酸水溶液で２回抽出した。合わせた水層を濃
アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をジエ
チルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(373 mg、収率 34%) を得た。 実施例２９ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (351 mg, 1.00 mmol) を酢酸エチル (10 mL) に溶解
し、0.8 M 塩化水素/メタノール (3 mL) を加え、減圧
濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテル
から再結晶して表題化合物 (401 mg、収率 95%) を得
た。 融点 176-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, br s), 1.43 (6H, s),
2.23-2.38 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.94 (3H, s),
6.80-7.22 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.30-7.48 (1H,
m)。
【０１８０】実施例３０ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (351 mg, 1.00 mmol) およびトリエチルアミン(0.17
mL, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に
氷冷下アセチルクロリド (78 μL, 1.1 mmol) を滴下
し、同温で 10 分間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗
浄して表題化合物 (305 mg、収率 78%) を得た。 融点 246-247 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.0
2 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.81 (3H,
s), 6.80 (1H, s), 6.96-7.04 (1H, m), 7.31 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.55-7.67 (2H, m), 9.99 (1H, br s)。 実施例３１ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により無水トリフルオロ酢酸を
用いて表題化合物を得た。収率 86%。 融点 241-242 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.2
8 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H,
s), 7.17-7.25 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.65-7.78 (2H, m), 11.31 (1H, br s)。 実施例３２ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 実施例３０と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびメタンスルホニ
ルクロリドから表題化合物を得た。収率 58%。 融点 245-247 ℃ (エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
24 (2H, s), 2.71 (2H,s), 2.88 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 6.61 (1H, s), 7.15 (1H, dt, J = 6.3, 1.9Hz),
7.19-7.23 (1H, m), 7.26-7.40 (2H, m)。 実施例３３ 2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンと無水トリフルオロ酢
酸から表題化合物を得た。収率 89%。 融点 117-123 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J =8.6 Hz),
8.30-8.60 (1H, br)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (351 mg, 1.00 mmol) およびトリエチルアミン(0.17
mL, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に
氷冷下アセチルクロリド (78 μL, 1.1 mmol) を滴下
し、同温で 10 分間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗
浄して表題化合物 (305 mg、収率 78%) を得た。 融点 246-247 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.0
2 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.81 (3H,
s), 6.80 (1H, s), 6.96-7.04 (1H, m), 7.31 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.55-7.67 (2H, m), 9.99 (1H, br s)。 実施例３１ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により無水トリフルオロ酢酸を
用いて表題化合物を得た。収率 86%。 融点 241-242 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.2
8 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H,
s), 7.17-7.25 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.65-7.78 (2H, m), 11.31 (1H, br s)。 実施例３２ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 実施例３０と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびメタンスルホニ
ルクロリドから表題化合物を得た。収率 58%。 融点 245-247 ℃ (エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
24 (2H, s), 2.71 (2H,s), 2.88 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 6.61 (1H, s), 7.15 (1H, dt, J = 6.3, 1.9Hz),
7.19-7.23 (1H, m), 7.26-7.40 (2H, m)。 実施例３３ 2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンと無水トリフルオロ酢
酸から表題化合物を得た。収率 89%。 融点 117-123 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J =8.6 Hz),
8.30-8.60 (1H, br)。
【０１８１】実施例３４ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド 実施例３０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとアセチルクロリドか
ら表題化合物を得た。収率 90%。 融点 119-123 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H,
br s), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz)。 実施例３５ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニルカル
バミド酸 フェニルエステル 実施例３０と同様の方法によりクロロギ酸フェニルを用
いて表題化合物を得た。収率 88%。 融点 155-164 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
30 (2H, s), 2.69 (2H,br s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.13-7.57 (9H, m)。 実施例３６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ベ
ンズアミド 実施例３０と同様の方法によりベンゾイルクロリドを用
いて表題化合物を得た。収率 93%。 融点 124-130, 174-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
35 (2H, s), 2.65 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H,
s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.38 (1H, t, J
= 7.8 Hz), 7.41-7.60 (4H, m), 7.82-7.98 (3H, m),
8.26 (1H, br s)。 実施例３７ 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法によりクロロアセチルクロリド
を用いて表題化合物を得た。収率 86%。 融点 205-207 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
28 (2H, s), 2.68 (2H,s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H,
s), 6.61 (1H, s), 7.12-7.19 (1H, m), 7.37 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.73-7.80
(1H, m), 8.37 (1H, br s)。 実施例３８ 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[２，３−ｈ］イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (2.20 g, 5.15 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 懸濁液に 15% メチ
ルメルカプタンナトリウム塩水溶液 (3.1 g, 6.6 mmol)
をゆっくり滴下し、60 ℃で 40 分間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.
92 g、収率 85%) を得た。 融点 139-141 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
19 (3H, s), 2.29 (2H,s), 2.69 (2H, s), 3.34 (2H,
s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J =
7.9, 1.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H,
t, J = 2.0 Hz),7.84 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 H
z), 8.81 (1H, br s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド 実施例３０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとアセチルクロリドか
ら表題化合物を得た。収率 90%。 融点 119-123 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H,
br s), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz)。 実施例３５ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニルカル
バミド酸 フェニルエステル 実施例３０と同様の方法によりクロロギ酸フェニルを用
いて表題化合物を得た。収率 88%。 融点 155-164 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
30 (2H, s), 2.69 (2H,br s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.13-7.57 (9H, m)。 実施例３６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ベ
ンズアミド 実施例３０と同様の方法によりベンゾイルクロリドを用
いて表題化合物を得た。収率 93%。 融点 124-130, 174-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
35 (2H, s), 2.65 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H,
s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.38 (1H, t, J
= 7.8 Hz), 7.41-7.60 (4H, m), 7.82-7.98 (3H, m),
8.26 (1H, br s)。 実施例３７ 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法によりクロロアセチルクロリド
を用いて表題化合物を得た。収率 86%。 融点 205-207 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
28 (2H, s), 2.68 (2H,s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H,
s), 6.61 (1H, s), 7.12-7.19 (1H, m), 7.37 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.73-7.80
(1H, m), 8.37 (1H, br s)。 実施例３８ 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[２，３−ｈ］イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (2.20 g, 5.15 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 懸濁液に 15% メチ
ルメルカプタンナトリウム塩水溶液 (3.1 g, 6.6 mmol)
をゆっくり滴下し、60 ℃で 40 分間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.
92 g、収率 85%) を得た。 融点 139-141 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
19 (3H, s), 2.29 (2H,s), 2.69 (2H, s), 3.34 (2H,
s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J =
7.9, 1.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H,
t, J = 2.0 Hz),7.84 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 H
z), 8.81 (1H, br s)。
【０１８２】実施例３９ 2-(メチルスルフィニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アセトアミド 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (1.37 g, 3.12 mmol) の
メタノール (15 mL) 懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム (1.67 g, 7.81 mmol) の水 (10 mL) 溶液をゆっくり
滴下、室温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル/メタノ
ール 10:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (1.02g、収率 72%) を得
た。 融点 198-201 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
28 (2H, s), 2.68 (2H,s), 2.76 (3H, s), 3.38 (1H,
d, J = 14.6 Hz), 3.87 (1H, d, J = 14.6 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 H
z), 7.33 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.
66-7.75 (1H, m), 9.21 (1H, br s)。 実施例４０ 2-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]アセトアミド 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (877 mg, 2.00 mmol) の
メタノール (15 mL) 懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム (1.43 g, 6.69 mmol) の水 (10 mL) 溶液を滴下、24
時間加熱還流した。反応混合物に水および飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1、1:3、の後 1:20) に供
し、結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合物で洗浄
して表題化合物 (239 mg、収率 25%) を得た。 融点 135-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
9 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.16 (3H, s), 3.81 (3H,
s), 4.27 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.10 (1H, d,J = 7.
7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J =
7.7 Hz), 7.66 (1H, s), 10.54 (1H, br s)。 実施例４１ 3-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]プロパンアミド 実施例３０と同様の方法により 3-メチルチオプロピオ
ニルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 99%。 融点 195-197 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
16 (3H, s), 2.29 (2H,s), 2.61 (2H, t, J = 7.0 Hz),
2.68 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.2
5-7.37 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.6
Hz), 7.97 (1H, br s)。
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アセトアミド 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (1.37 g, 3.12 mmol) の
メタノール (15 mL) 懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム (1.67 g, 7.81 mmol) の水 (10 mL) 溶液をゆっくり
滴下、室温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル/メタノ
ール 10:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (1.02g、収率 72%) を得
た。 融点 198-201 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
28 (2H, s), 2.68 (2H,s), 2.76 (3H, s), 3.38 (1H,
d, J = 14.6 Hz), 3.87 (1H, d, J = 14.6 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 H
z), 7.33 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.
66-7.75 (1H, m), 9.21 (1H, br s)。 実施例４０ 2-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]アセトアミド 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (877 mg, 2.00 mmol) の
メタノール (15 mL) 懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム (1.43 g, 6.69 mmol) の水 (10 mL) 溶液を滴下、24
時間加熱還流した。反応混合物に水および飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1、1:3、の後 1:20) に供
し、結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合物で洗浄
して表題化合物 (239 mg、収率 25%) を得た。 融点 135-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
9 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.16 (3H, s), 3.81 (3H,
s), 4.27 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.10 (1H, d,J = 7.
7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J =
7.7 Hz), 7.66 (1H, s), 10.54 (1H, br s)。 実施例４１ 3-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]プロパンアミド 実施例３０と同様の方法により 3-メチルチオプロピオ
ニルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 99%。 融点 195-197 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
16 (3H, s), 2.29 (2H,s), 2.61 (2H, t, J = 7.0 Hz),
2.68 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.2
5-7.37 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.6
Hz), 7.97 (1H, br s)。
【０１８３】実施例４２ 3-(メチルスルフィニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド 実施例３９と同様の方法により3-(メチルチオ)-N-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]プロパ
ンアミドから表題化合物を得た。収率 83%。 融点 178-179 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.31 (6H, s), 2.
25 (2H, s), 2.65 (3H,s), 2.67 (2H, br s), 2.87-3.0
3 (3H, m), 3.15-3.34 (1H, m), 3.92 (3H, s),6.59 (1
H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21-7.32 (1H,
m), 7.43 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.27
(1H, br s)。 実施例４３ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.05 g, 3.00 mmol) のピリジン (7 mL) 溶液に、
氷冷下メタンスルホニルクロリド (0.50 mL, 6.5 mmol)
を滴下し、同温で1 時間、室温で 80 分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をトルエンに懸
濁し、減圧濃縮した後、エタノール−ジエチルエーテル
から再結晶して表題化合物 (500 mg、収率 39%) を得
た。 融点 235-237 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.00 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。 実施例４４ N-(メチルスルホニル)-N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド (564 mg, 1.32 mmol) およびトリ
エチルアミン (0.55 mL, 3.9 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (6 mL) 懸濁液にメタンスルホニルクロリド (0.20
mL, 2.6 mmol) を滴下し、70 ℃で 30 分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の
後 1:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (454 mg、収率 68%) を得た。 融点 223-225 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.41 (6H, s), 3.92 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H,
d, J = 8.6 Hz)。
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド 実施例３９と同様の方法により3-(メチルチオ)-N-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]プロパ
ンアミドから表題化合物を得た。収率 83%。 融点 178-179 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.31 (6H, s), 2.
25 (2H, s), 2.65 (3H,s), 2.67 (2H, br s), 2.87-3.0
3 (3H, m), 3.15-3.34 (1H, m), 3.92 (3H, s),6.59 (1
H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21-7.32 (1H,
m), 7.43 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.27
(1H, br s)。 実施例４３ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.05 g, 3.00 mmol) のピリジン (7 mL) 溶液に、
氷冷下メタンスルホニルクロリド (0.50 mL, 6.5 mmol)
を滴下し、同温で1 時間、室温で 80 分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をトルエンに懸
濁し、減圧濃縮した後、エタノール−ジエチルエーテル
から再結晶して表題化合物 (500 mg、収率 39%) を得
た。 融点 235-237 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.00 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。 実施例４４ N-(メチルスルホニル)-N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド (564 mg, 1.32 mmol) およびトリ
エチルアミン (0.55 mL, 3.9 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (6 mL) 懸濁液にメタンスルホニルクロリド (0.20
mL, 2.6 mmol) を滴下し、70 ℃で 30 分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の
後 1:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (454 mg、収率 68%) を得た。 融点 223-225 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.41 (6H, s), 3.92 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H,
d, J = 8.6 Hz)。
【０１８４】実施例４５ N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド 実施例４４と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンから表題化合物を得
た。収率 63%。 融点 192-195 ℃ (アセトン−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
05-2.55 (2H, m), 2.70(2H, br s), 3.41 (6H, s), 3.9
2 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 1.7 Hz),
7.38 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.53 (1H, t, J =
7.5 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz)。 実施例４６ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 4-ジメチルアミノピリ
ジン (611 mg, 5.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (10 mL) 溶液にニコチノイルクロリド塩酸塩 (712 m
g, 4.00 mmol) を加え、室温で 20 分間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後
1:3)に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (181 mg、収率 20%) を得た。 融点 130-137 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.31
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.38-7.51 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.25 (1H, d
t, J = 8.0, 2.0Hz), 8.79 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 H
z), 9.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz)。 実施例４７ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 実施例４６と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとイソニコチノイルク
ロリド塩酸塩から表題化合物を得た。収率 83%。 融点 233-236 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
33 (2H, s), 2.60 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H,
s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.7
Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 6.1 Hz),
7.86-7.93 (1H,m), 8.76 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.98
(1H, br s)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド 実施例４４と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンから表題化合物を得
た。収率 63%。 融点 192-195 ℃ (アセトン−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
05-2.55 (2H, m), 2.70(2H, br s), 3.41 (6H, s), 3.9
2 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 1.7 Hz),
7.38 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.53 (1H, t, J =
7.5 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz)。 実施例４６ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 4-ジメチルアミノピリ
ジン (611 mg, 5.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (10 mL) 溶液にニコチノイルクロリド塩酸塩 (712 m
g, 4.00 mmol) を加え、室温で 20 分間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後
1:3)に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (181 mg、収率 20%) を得た。 融点 130-137 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.31
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.38-7.51 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.25 (1H, d
t, J = 8.0, 2.0Hz), 8.79 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 H
z), 9.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz)。 実施例４７ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 実施例４６と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとイソニコチノイルク
ロリド塩酸塩から表題化合物を得た。収率 83%。 融点 233-236 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
33 (2H, s), 2.60 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H,
s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.7
Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 6.1 Hz),
7.86-7.93 (1H,m), 8.76 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.98
(1H, br s)。
【０１８５】実施例４８ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンカルボキサミド 実施例４６と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとピコリノイルクロリ
ド塩酸塩から表題化合物を得た。収率 86%。 融点 179-183 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
32 (2H, s), 2.70 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H,
s), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, t, J= 8.1
Hz), 7.44 (1H, m), 7.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.86-
7.96 (1H, m), 7.97-8.04 (1H, m), 8.26-8.32 (1H,
m), 8.60 (1H, dt, J = 4.7, 0.7 Hz), 10.12 (1H, br
s)。 実施例４９ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 実施例４６と同様の方法によりイソニコチノイルクロリ
ド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 90%。 融点 159-163 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J =8.4 Hz),
7.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.81
(2H, d, J = 6.2Hz)。 実施例５０ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) のテトラヒドロフラン (4mL)
溶液に炭酸ナトリウム (466 mg, 4.40 mmol) の水 (4 m
L) 溶液を加え、氷冷下、ニコチノイルクロリド塩酸塩
(392 mg, 2.20 mmol) を加え、室温で 20分間攪拌し
た。これに炭酸ナトリウム (466 mg, 4.40 mmol) の水
(2 mL) 溶液およびニコチノイルクロリド塩酸塩 (392 m
g, 2.20 mmol) を追加し、室温で 15分間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(783 mg、収率86%) を得た。 融点 213-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
34 (2H, s), 2.60 (2H,br s), 3.92 (3H, s), 6.58 (1
H, s), 7.09-7.18 (1H, m), 7.30-7.46 (2H, m),7.52-
7.58 (1H, m), 7.88-7.97 (1H, m), 8.19 (1H, dt, J =
7.9, 1.9 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.8
8-9.10 (1H, m), 9.08 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンカルボキサミド 実施例４６と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとピコリノイルクロリ
ド塩酸塩から表題化合物を得た。収率 86%。 融点 179-183 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
32 (2H, s), 2.70 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H,
s), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, t, J= 8.1
Hz), 7.44 (1H, m), 7.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.86-
7.96 (1H, m), 7.97-8.04 (1H, m), 8.26-8.32 (1H,
m), 8.60 (1H, dt, J = 4.7, 0.7 Hz), 10.12 (1H, br
s)。 実施例４９ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 実施例４６と同様の方法によりイソニコチノイルクロリ
ド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 90%。 融点 159-163 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J =8.4 Hz),
7.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.81
(2H, d, J = 6.2Hz)。 実施例５０ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) のテトラヒドロフラン (4mL)
溶液に炭酸ナトリウム (466 mg, 4.40 mmol) の水 (4 m
L) 溶液を加え、氷冷下、ニコチノイルクロリド塩酸塩
(392 mg, 2.20 mmol) を加え、室温で 20分間攪拌し
た。これに炭酸ナトリウム (466 mg, 4.40 mmol) の水
(2 mL) 溶液およびニコチノイルクロリド塩酸塩 (392 m
g, 2.20 mmol) を追加し、室温で 15分間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(783 mg、収率86%) を得た。 融点 213-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
34 (2H, s), 2.60 (2H,br s), 3.92 (3H, s), 6.58 (1
H, s), 7.09-7.18 (1H, m), 7.30-7.46 (2H, m),7.52-
7.58 (1H, m), 7.88-7.97 (1H, m), 8.19 (1H, dt, J =
7.9, 1.9 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.8
8-9.10 (1H, m), 9.08 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
【０１８６】実施例５１ N-(3-ピリジンカルボニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]グリシン メチルエステル N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド (1.37 g, 3.01 mmol)の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に氷冷下水素化ナ
トリウム (66%油分散物) (0.22 g, 6.1 mmol) を加え、
室温で 10 分間攪拌した。これにブロモ酢酸メチル (0.
62 mL, 6.5 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1、1:1
の後 1:2) に供し、表題化合物 (1.12 g、収率 71%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.
09 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.79 (3H, s), 3.92
(3H, s), 4.66 (2H, br s), 6.00 (1H, s), 7.10-7.30
(4H, m), 7.36 (1H, br s), 7.82 (1H, dt, J = 8.0,
2.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.55 (1H,
d, J = 2.0 Hz)。 実施例５２ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-3-ピリジンカルボキサミド 実施例５１と同様の方法によりヨードメタンを用いて表
題化合物を得た。収率 69%。 融点 151-153 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.
08 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.54 (3H, s), 3.92
(3H, s), 6.61 (1H, s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.13-7.
37 (4H, m), 7.76 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.47
(1H, dd, J = 4.9,1.8 Hz), 8.50-8.54 (1H, m)。 実施例５３ N-(3-ピリジニルメチル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]ベンズアミド 実施例５１と同様の方法により N-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]ベンズアミドおよび 3-
クロロメチルピリジンから表題化合物を得た。収率 95
%。 融点 98-104 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
02 (2H, s), 2.65 (2H,s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, b
r s), 6.60 (1H, s), 6.81 (1H, dt, J = 6.4,2.5 Hz),
7.05-7.32 (7H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.77 (1H, d
t, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.7, 1.9 H
z), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]グリシン メチルエステル N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド (1.37 g, 3.01 mmol)の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に氷冷下水素化ナ
トリウム (66%油分散物) (0.22 g, 6.1 mmol) を加え、
室温で 10 分間攪拌した。これにブロモ酢酸メチル (0.
62 mL, 6.5 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1、1:1
の後 1:2) に供し、表題化合物 (1.12 g、収率 71%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.
09 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.79 (3H, s), 3.92
(3H, s), 4.66 (2H, br s), 6.00 (1H, s), 7.10-7.30
(4H, m), 7.36 (1H, br s), 7.82 (1H, dt, J = 8.0,
2.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.55 (1H,
d, J = 2.0 Hz)。 実施例５２ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-3-ピリジンカルボキサミド 実施例５１と同様の方法によりヨードメタンを用いて表
題化合物を得た。収率 69%。 融点 151-153 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.
08 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.54 (3H, s), 3.92
(3H, s), 6.61 (1H, s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.13-7.
37 (4H, m), 7.76 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.47
(1H, dd, J = 4.9,1.8 Hz), 8.50-8.54 (1H, m)。 実施例５３ N-(3-ピリジニルメチル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]ベンズアミド 実施例５１と同様の方法により N-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]ベンズアミドおよび 3-
クロロメチルピリジンから表題化合物を得た。収率 95
%。 融点 98-104 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
02 (2H, s), 2.65 (2H,s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, b
r s), 6.60 (1H, s), 6.81 (1H, dt, J = 6.4,2.5 Hz),
7.05-7.32 (7H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.77 (1H, d
t, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.7, 1.9 H
z), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
【０１８７】実施例５４ N-(3-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンゼンアミン三塩酸塩 N-(3-ピリジニルメチル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]ベンズアミド (1.05 g,1.92 mmo
l) のメタノール (5 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液 (1.9 mL, 9.5 mmol) を加え、8 時間加熱還流し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
て表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール (5
mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (10 m
L) を加え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (826 mg、収率
78%) を得た。 融点 156-159 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.62 (2H,
s), 6.71-6.79 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.98 (1H, dd,
J = 8.4, 1.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.33 (1H, t, J =
7.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.60 (1H,
d, J = 8.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1
H, s)。 実施例５５ N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]グリシン メチルエステル 実施例５１と同様の方法により N-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
から表題化合物を合成した。収率 98%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
23 (2H, br s), 2.70 (2H, br s), 3.16 (3H, s), 3.75
(3H, s), 3.92 (3H, s), 4.51 (2H, br s), 6.61 (1H,
s), 7.39-7.58 (4H, m)。 実施例５６ N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスルホニル)
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]プロパンスルホンアミド 3-クロロ-1-プロパンスルホンアミド (788 mg, 5.00 mm
ol) のトルエン (10 mL)懸濁液に N,N-ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール (0.73 mL, 5.5 mmol)を加
え、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
して 3-クロロ-N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-プロ
パンスルホンアミドを含む混合物 (1.15 g)を得た。N-
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メタ
ンスルホンアミド (757 mg, 1.77 mmol) およびヨウ化
ナトリウム (69 mg, 0.46 mmol) の N,N-ジメチルホル
ムアミド (4 mL)溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散
物) (77 mg, 2.1 mmol) を加え、室温で15 分間攪拌し
た。これに、先に得られた 3-クロロ-N-[(ジメチルアミ
ノ)メチレン]-1-プロパンスルホンアミドを含む混合物
(528 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液
を加え、60 ℃で 19 時間攪拌した。反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル/
メタノール 10:1) に供し、表題化合物 (879 mg、収率
82%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
91-2.08 (2H, m), 2.23(2H, s), 2.70 (2H, s), 2.92
(3H, s), 3.02-3.13 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.13 (3
H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 6.6
1 (1H, s), 7.27-7.52 (4H, m), 8.00 (1H, s)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンゼンアミン三塩酸塩 N-(3-ピリジニルメチル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]ベンズアミド (1.05 g,1.92 mmo
l) のメタノール (5 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液 (1.9 mL, 9.5 mmol) を加え、8 時間加熱還流し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
て表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール (5
mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (10 m
L) を加え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (826 mg、収率
78%) を得た。 融点 156-159 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.62 (2H,
s), 6.71-6.79 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.98 (1H, dd,
J = 8.4, 1.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.33 (1H, t, J =
7.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.60 (1H,
d, J = 8.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1
H, s)。 実施例５５ N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]グリシン メチルエステル 実施例５１と同様の方法により N-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
から表題化合物を合成した。収率 98%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
23 (2H, br s), 2.70 (2H, br s), 3.16 (3H, s), 3.75
(3H, s), 3.92 (3H, s), 4.51 (2H, br s), 6.61 (1H,
s), 7.39-7.58 (4H, m)。 実施例５６ N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスルホニル)
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]プロパンスルホンアミド 3-クロロ-1-プロパンスルホンアミド (788 mg, 5.00 mm
ol) のトルエン (10 mL)懸濁液に N,N-ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール (0.73 mL, 5.5 mmol)を加
え、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
して 3-クロロ-N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-プロ
パンスルホンアミドを含む混合物 (1.15 g)を得た。N-
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メタ
ンスルホンアミド (757 mg, 1.77 mmol) およびヨウ化
ナトリウム (69 mg, 0.46 mmol) の N,N-ジメチルホル
ムアミド (4 mL)溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散
物) (77 mg, 2.1 mmol) を加え、室温で15 分間攪拌し
た。これに、先に得られた 3-クロロ-N-[(ジメチルアミ
ノ)メチレン]-1-プロパンスルホンアミドを含む混合物
(528 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液
を加え、60 ℃で 19 時間攪拌した。反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル/
メタノール 10:1) に供し、表題化合物 (879 mg、収率
82%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
91-2.08 (2H, m), 2.23(2H, s), 2.70 (2H, s), 2.92
(3H, s), 3.02-3.13 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.13 (3
H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 6.6
1 (1H, s), 7.27-7.52 (4H, m), 8.00 (1H, s)。
【０１８８】実施例５７ 3-[(メチルスルホニル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アミノ]プロパンスルホンアミド塩酸
塩 N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスルホニル)
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]プロパンスルホンアミド (625 mg, 1.03 mmol) を 2
M 塩酸 (2 mL)に溶解し、30 分間加熱還流した。反応
混合物に炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、水で希
釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物の遊離塩基を
得た。これをメタノール (2 mL) に溶解し、0.8 M 塩化
水素/メタノール溶液 (2 mL) を加え、減圧濃縮して表
題化合物 (582 mg、収率 96%)を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.05
(1H, d, J = 16.6 Hz), 2.31 (1H, d, J = 16.6 Hz),
2.95-3.20 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.18 (2H, br s),
3.81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.94 (3H, s), 6.84 (2H,
br s), 7.10 (1H, s), 7.50-7.82 (4H, m),12.80-12.95
(1H, br)。 実施例５８ 2-[(メチルスルホニル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アミノ]アセトアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド (643 mg, 1.50 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (5 mL) 溶液にカリウムtert-ブトキシド (9
0%) (225 mg, 1.8mmol) を加え、室温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に 2-ブロモアセトアミド (290 mg,
2.10 mmol) を加え、60 ℃で 1 時間攪拌した。これに
室温でカリウムtert-ブトキシド (90%) (56 mg, 0.45 m
mol) および2-ブロモアセトアミド (62 mg, 0.45 mmol)
を追加し、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を氷
冷し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチ
ル) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (469 mg、収率 64%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
26 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.09 (3H, s), 3.92 (3
H, s), 4.32 (2H, s), 5.36-5.58 (1H, br), 6.08-6.28
(1H, br), 6.61 (1H, s), 7.38-7.56 (4H, m)。 実施例５９ 2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (526 mg, 1.50 mmol) のテトラヒドロフラン (3mL)
溶液に無水フタル酸 (222 mg, 1.50 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (2 mL)溶液を加え、室温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、結晶
をろ取、エタノール−酢酸エチルから再結晶して表題化
合物(630 mg、収率 84%) を得た。 融点 194-197 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.3
5 (2H, br s), 2.66 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 6.82
(1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H,t, J =
7.7 Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.8
Hz), 7.81 (1H,s), 7.83-7.90 (1H, m), 10.46 (1H, br
s)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アミノ]プロパンスルホンアミド塩酸
塩 N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスルホニル)
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]プロパンスルホンアミド (625 mg, 1.03 mmol) を 2
M 塩酸 (2 mL)に溶解し、30 分間加熱還流した。反応
混合物に炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、水で希
釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物の遊離塩基を
得た。これをメタノール (2 mL) に溶解し、0.8 M 塩化
水素/メタノール溶液 (2 mL) を加え、減圧濃縮して表
題化合物 (582 mg、収率 96%)を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.05
(1H, d, J = 16.6 Hz), 2.31 (1H, d, J = 16.6 Hz),
2.95-3.20 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.18 (2H, br s),
3.81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.94 (3H, s), 6.84 (2H,
br s), 7.10 (1H, s), 7.50-7.82 (4H, m),12.80-12.95
(1H, br)。 実施例５８ 2-[(メチルスルホニル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アミノ]アセトアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド (643 mg, 1.50 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (5 mL) 溶液にカリウムtert-ブトキシド (9
0%) (225 mg, 1.8mmol) を加え、室温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に 2-ブロモアセトアミド (290 mg,
2.10 mmol) を加え、60 ℃で 1 時間攪拌した。これに
室温でカリウムtert-ブトキシド (90%) (56 mg, 0.45 m
mol) および2-ブロモアセトアミド (62 mg, 0.45 mmol)
を追加し、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を氷
冷し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチ
ル) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (469 mg、収率 64%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
26 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.09 (3H, s), 3.92 (3
H, s), 4.32 (2H, s), 5.36-5.58 (1H, br), 6.08-6.28
(1H, br), 6.61 (1H, s), 7.38-7.56 (4H, m)。 実施例５９ 2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (526 mg, 1.50 mmol) のテトラヒドロフラン (3mL)
溶液に無水フタル酸 (222 mg, 1.50 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (2 mL)溶液を加え、室温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、結晶
をろ取、エタノール−酢酸エチルから再結晶して表題化
合物(630 mg、収率 84%) を得た。 融点 194-197 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.3
5 (2H, br s), 2.66 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 6.82
(1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H,t, J =
7.7 Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.8
Hz), 7.81 (1H,s), 7.83-7.90 (1H, m), 10.46 (1H, br
s)。
【０１８９】実施例６０ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (491 mg, 1.40 mmol) および無水フタル酸 (208mg,
1.40 mmol) のキシレン (3 mL) 混合物を 10 分間加熱
還流した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後1:2)に供し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (439 mg、収
率 65%) を得た。 融点 162-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.10-
2.80 (2H, br), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.44-7.61 (4H, m), 7.73-7.84 (2H, m),7.88-
7.99 (2H, m)。 実施例６１ 6-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-5
H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 2,3-ピリジンジカルボ
ン酸無水物 (298 mg, 2.00 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (4 mL) 混合物を室温で 15 分間攪拌した。反応混合
物にジエチルエーテルを加え、結晶をろ取した。これを
無水酢酸 (4 mL) に懸濁し、100 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌し、水で
希釈した後有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:3) に供し、表題化合物 (724 mg, 7
5%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.25-
2.60 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1
H, s), 7.46-7.60 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J =7.7, 4.
8 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 9.05 (1H, d
d, J = 4.8, 1.5Hz)。 実施例６２ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン 実施例６１と同様の方法により 3,4-ピリジンジカルボ
ン酸無水物を用いて表題化合物を得た。収率 77%。 融点 123-129 ℃ (分解) (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.15-
2.70 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1
H, s), 7.42-7.63 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J =4.8, 0.
8 Hz), 9.14 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.24 (1H, d, J =
0.8 Hz)。 実施例６３ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメ
チルエチルエステル N-(tert-ブトキシカルボニル)イソニペコチン酸 (1.01
g, 4.41 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリア
ゾール一水和物 (678 mg, 4.43 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (15 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.00 g, 5.22
mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。得られた混合
物に 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン
アミン (1.41 g, 4.02 mmol) を加え、室温で 4 時間攪
拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:
1、1:1 の後 1:2) に供した。これを酢酸エチルに溶解
し、2% 酢酸水溶液 (２回)、水および飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮して表題化合物 (1.83 g、収率 81%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
46 (9H, s), 1.60-1.92(4H, m), 2.22-2.42 (1H, m),
2.30 (2H, s), 2.62-2.85 (2H, m), 2.68 (2H, br s),
3.92 (3H, s), 4.06-4.29 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.0
5 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.48 (1
H, s), 7.63-7.85 (2H, m)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (491 mg, 1.40 mmol) および無水フタル酸 (208mg,
1.40 mmol) のキシレン (3 mL) 混合物を 10 分間加熱
還流した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後1:2)に供し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (439 mg、収
率 65%) を得た。 融点 162-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.10-
2.80 (2H, br), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.44-7.61 (4H, m), 7.73-7.84 (2H, m),7.88-
7.99 (2H, m)。 実施例６１ 6-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-5
H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 2,3-ピリジンジカルボ
ン酸無水物 (298 mg, 2.00 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (4 mL) 混合物を室温で 15 分間攪拌した。反応混合
物にジエチルエーテルを加え、結晶をろ取した。これを
無水酢酸 (4 mL) に懸濁し、100 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌し、水で
希釈した後有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:3) に供し、表題化合物 (724 mg, 7
5%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.25-
2.60 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1
H, s), 7.46-7.60 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J =7.7, 4.
8 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 9.05 (1H, d
d, J = 4.8, 1.5Hz)。 実施例６２ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン 実施例６１と同様の方法により 3,4-ピリジンジカルボ
ン酸無水物を用いて表題化合物を得た。収率 77%。 融点 123-129 ℃ (分解) (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.15-
2.70 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1
H, s), 7.42-7.63 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J =4.8, 0.
8 Hz), 9.14 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.24 (1H, d, J =
0.8 Hz)。 実施例６３ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメ
チルエチルエステル N-(tert-ブトキシカルボニル)イソニペコチン酸 (1.01
g, 4.41 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリア
ゾール一水和物 (678 mg, 4.43 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (15 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.00 g, 5.22
mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。得られた混合
物に 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン
アミン (1.41 g, 4.02 mmol) を加え、室温で 4 時間攪
拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:
1、1:1 の後 1:2) に供した。これを酢酸エチルに溶解
し、2% 酢酸水溶液 (２回)、水および飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮して表題化合物 (1.83 g、収率 81%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
46 (9H, s), 1.60-1.92(4H, m), 2.22-2.42 (1H, m),
2.30 (2H, s), 2.62-2.85 (2H, m), 2.68 (2H, br s),
3.92 (3H, s), 4.06-4.29 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.0
5 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.48 (1
H, s), 7.63-7.85 (2H, m)。
【０１９０】実施例６４ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメ
チルエチルエステル (1.44 g, 2.56 mmol) の酢酸エチ
ル (15 mL) 溶液に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (2.0
mL) を加え、室温で 1.5 時間、60 ℃で1 時間攪拌し
た。得られた混合物にエタノール (3 mL) を加え、さら
に 60 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、結
晶をろ取して表題化合物 (774 mg、57%) を得た。 融点 217-224 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.44 (6H, br s),
1.68-2.07 (4H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.65-3.40 (7
H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.31 (1H,d, J =
8.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J
= 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.70-9.35 (2H, m), 10.78
-10.90 (1H, m), 12.50-12.80 (1H, br)。 実施例６５ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンアセトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol)、4-ピリジン酢酸塩酸塩 (417
mg, 2.40 mmol)、および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (368 mg, 2.40 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.7
7 mL, 5.5 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (537 mg, 2.80 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
/メタノール (5:1) 混合物で２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール
−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (523 m
g、収率 56%) を得た。 融点 124-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
27 (2H, s), 2.67 (2H,br s), 3.67 (2H, s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.24-7.40
(4H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, br s), 8.60
(2H, d, J = 5.8Hz)。 実施例６６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアセトアミド 実施例６５と同様の方法により 3-ピリジン酢酸塩酸塩
を用いて表題化合物を得た。収率 70%。 融点 122-127 ℃ (エタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
26 (2H, s), 2.67 (2H,s), 3.67 (2H, s), 3.91 (3H,
s), 6.59 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.4 Hz),7.24-7.
37 (3H, m), 7.64-7.80 (3H, m), 8.52-8.58 (2H, m)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメ
チルエチルエステル (1.44 g, 2.56 mmol) の酢酸エチ
ル (15 mL) 溶液に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (2.0
mL) を加え、室温で 1.5 時間、60 ℃で1 時間攪拌し
た。得られた混合物にエタノール (3 mL) を加え、さら
に 60 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、結
晶をろ取して表題化合物 (774 mg、57%) を得た。 融点 217-224 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.44 (6H, br s),
1.68-2.07 (4H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.65-3.40 (7
H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.31 (1H,d, J =
8.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J
= 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.70-9.35 (2H, m), 10.78
-10.90 (1H, m), 12.50-12.80 (1H, br)。 実施例６５ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンアセトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol)、4-ピリジン酢酸塩酸塩 (417
mg, 2.40 mmol)、および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (368 mg, 2.40 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.7
7 mL, 5.5 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (537 mg, 2.80 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
/メタノール (5:1) 混合物で２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール
−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (523 m
g、収率 56%) を得た。 融点 124-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
27 (2H, s), 2.67 (2H,br s), 3.67 (2H, s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.24-7.40
(4H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, br s), 8.60
(2H, d, J = 5.8Hz)。 実施例６６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアセトアミド 実施例６５と同様の方法により 3-ピリジン酢酸塩酸塩
を用いて表題化合物を得た。収率 70%。 融点 122-127 ℃ (エタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
26 (2H, s), 2.67 (2H,s), 3.67 (2H, s), 3.91 (3H,
s), 6.59 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.4 Hz),7.24-7.
37 (3H, m), 7.64-7.80 (3H, m), 8.52-8.58 (2H, m)。
【０１９１】実施例６７ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンアセトアミド 実施例６５と同様の方法により 2-ピリジン酢酸塩酸塩
を用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 176-177 ℃ (エタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.29 (6H, s), 2.
27 (2H, s), 2.68 (2H,s), 3.87 (2H, s), 3.92 (3H,
s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, dt, J = 7.7, 1.3Hz),
7.21-7.37 (3H, m), 7.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.71
(1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8.2,
2.0, 0.8 Hz), 8.63 (1H, ddd, J = 4.9,1.8, 1.1 H
z), 9.82 (1H, br s)。 実施例６８ [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.18 g, 6.22 mmol)、4-[(ジエトキシホスフィニ
ル)メチル]安息香酸 (1.86 g, 6.83 mmol)、および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (1.05 g,
6.86 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (30mL) 溶液
に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (1.55 g, 8.09 mmol) およびトリエチルア
ミン (1.0 mL, 7.2 mmol) を加え、室温で 17 時間攪拌
した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1、1:1、1:3、の後 1:10) に供し、表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル (20 mL) に溶
解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (8.5 mL) を加
え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−酢酸エチルから
再結晶して表題化合物 (3.23 g、収率 81%) を得た。 融点 196-200 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.25
(6H, br s), 1.37-1.58(6H, m), 2.16-2.57 (2H, m),
3.05-3.35 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 22.0 Hz), 3.89
-4.05 (4H, m), 3.96 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.34-7.
48 (3H, m), 7.65(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, d,
J = 8.0 Hz), 8.05-8.16 (2H, m), 10.69(1H, br s), 1
2.60-12.80 (1H, br)。 実施例６９ [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 (1.60 g, 2.50 mmol) のジクロ
ロメタン (10 mL)溶液にトリメチルシリルブロミド (1.
0 mL, 7.6 mmol) を滴下し、室温で 22 時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール (7.5 mL)
およびジエチルエーテル (10 mL) に溶解した。得られ
た溶液にプロピレンオキシド (7.5 mL) を加え、室温で
攪拌、析出した結晶をろ取して表題化合物 (1.31 g、収
率 96%) を得た。 融点 237-241 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.3
4 (2H, br s), 2.73 (2H, br s), 3.00 (2H, d, J = 2
1.2 Hz), 3.84 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, d,
J = 7.8 Hz), 7.33-7.46 (3H, m), 7.82-7.97 (4H, m),
10.32 (1H, br s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンアセトアミド 実施例６５と同様の方法により 2-ピリジン酢酸塩酸塩
を用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 176-177 ℃ (エタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.29 (6H, s), 2.
27 (2H, s), 2.68 (2H,s), 3.87 (2H, s), 3.92 (3H,
s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, dt, J = 7.7, 1.3Hz),
7.21-7.37 (3H, m), 7.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.71
(1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8.2,
2.0, 0.8 Hz), 8.63 (1H, ddd, J = 4.9,1.8, 1.1 H
z), 9.82 (1H, br s)。 実施例６８ [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.18 g, 6.22 mmol)、4-[(ジエトキシホスフィニ
ル)メチル]安息香酸 (1.86 g, 6.83 mmol)、および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (1.05 g,
6.86 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (30mL) 溶液
に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (1.55 g, 8.09 mmol) およびトリエチルア
ミン (1.0 mL, 7.2 mmol) を加え、室温で 17 時間攪拌
した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1、1:1、1:3、の後 1:10) に供し、表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル (20 mL) に溶
解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (8.5 mL) を加
え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−酢酸エチルから
再結晶して表題化合物 (3.23 g、収率 81%) を得た。 融点 196-200 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.25
(6H, br s), 1.37-1.58(6H, m), 2.16-2.57 (2H, m),
3.05-3.35 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 22.0 Hz), 3.89
-4.05 (4H, m), 3.96 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.34-7.
48 (3H, m), 7.65(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, d,
J = 8.0 Hz), 8.05-8.16 (2H, m), 10.69(1H, br s), 1
2.60-12.80 (1H, br)。 実施例６９ [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 (1.60 g, 2.50 mmol) のジクロ
ロメタン (10 mL)溶液にトリメチルシリルブロミド (1.
0 mL, 7.6 mmol) を滴下し、室温で 22 時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール (7.5 mL)
およびジエチルエーテル (10 mL) に溶解した。得られ
た溶液にプロピレンオキシド (7.5 mL) を加え、室温で
攪拌、析出した結晶をろ取して表題化合物 (1.31 g、収
率 96%) を得た。 融点 237-241 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.3
4 (2H, br s), 2.73 (2H, br s), 3.00 (2H, d, J = 2
1.2 Hz), 3.84 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, d,
J = 7.8 Hz), 7.33-7.46 (3H, m), 7.82-7.97 (4H, m),
10.32 (1H, br s)。
【０１９２】実施例７０ 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]プ
ロパンアミド塩酸塩 実施例６８と同様の方法により 2-メチル-2-[(2,2,2-ト
リフルオロアセチル)アミノ]プロピオン酸を用いて表題
化合物を得た。収率 89%。 融点 210-217 ℃ (分解) (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.30-1.60 (6H,
m), 1.53 (6H, s), 2.10-2.53 (2H, m), 3.00-3.35 (2
H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.35 (1H, d,J =
8.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, s),
7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.44 (1H, br s), 10.16
(1H, br s), 12.60-12.80 (1H, br s)。 実施例７１ 2-アミノ-2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]プロパンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (7.01 g, 20.0 mmol)、2-メチル-2-[(2,2,2-トリフ
ルオロアセチル)アミノ]プロピオン酸 (4.38 g, 22.0 m
mol)、および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一
水和物 (3.37 g, 22.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (75 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩 (4.98 g, 26.0 mmol) を
加え、室温で 4.5 時間、45 ℃で 30分間攪拌した。反
応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール (40 mL)
に溶解し、2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL, 50 mm
ol) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処理、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せて表題化合物(7.28 g、収率 84%) を得た。 融点 175-177 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
45 (6H, s), 2.30 (2H,s), 2.67 (2H, br s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.33(1H,
t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.83 (1
H, ddd, J = 8.1,2.0, 1.0 Hz), 9.93 (1H, br s)。 実施例７２ 5,5-ジメチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン 2-アミノ-2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]プロパンアミド (1.09 g, 2.50mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に N,N'-
カルボニルジイミダゾール (426 mg, 2.63 mmol) を加
え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (686 mg、収率 59%) を得た。 融点 289-294 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, br s), 1.33 (12H, s),
2.36 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61
(1H, s), 7.16 (1H, br s), 7.30-7.51 (3H, m),7.56-
7.60 (1H, m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]プ
ロパンアミド塩酸塩 実施例６８と同様の方法により 2-メチル-2-[(2,2,2-ト
リフルオロアセチル)アミノ]プロピオン酸を用いて表題
化合物を得た。収率 89%。 融点 210-217 ℃ (分解) (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.30-1.60 (6H,
m), 1.53 (6H, s), 2.10-2.53 (2H, m), 3.00-3.35 (2
H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.35 (1H, d,J =
8.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, s),
7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.44 (1H, br s), 10.16
(1H, br s), 12.60-12.80 (1H, br s)。 実施例７１ 2-アミノ-2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]プロパンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (7.01 g, 20.0 mmol)、2-メチル-2-[(2,2,2-トリフ
ルオロアセチル)アミノ]プロピオン酸 (4.38 g, 22.0 m
mol)、および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一
水和物 (3.37 g, 22.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (75 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩 (4.98 g, 26.0 mmol) を
加え、室温で 4.5 時間、45 ℃で 30分間攪拌した。反
応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール (40 mL)
に溶解し、2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL, 50 mm
ol) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処理、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せて表題化合物(7.28 g、収率 84%) を得た。 融点 175-177 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
45 (6H, s), 2.30 (2H,s), 2.67 (2H, br s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.33(1H,
t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.83 (1
H, ddd, J = 8.1,2.0, 1.0 Hz), 9.93 (1H, br s)。 実施例７２ 5,5-ジメチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン 2-アミノ-2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]プロパンアミド (1.09 g, 2.50mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に N,N'-
カルボニルジイミダゾール (426 mg, 2.63 mmol) を加
え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (686 mg、収率 59%) を得た。 融点 289-294 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, br s), 1.33 (12H, s),
2.36 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61
(1H, s), 7.16 (1H, br s), 7.30-7.51 (3H, m),7.56-
7.60 (1H, m)。
【０１９３】実施例７３ 3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-イミダゾリジンジオン イソシアナト酢酸エチル (1.42 g, 11.0 mmol) のテト
ラヒドロフラン (15 mL)溶液に 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミン (3.51 g, 10.0 mmol)
を加え、15 分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を 5 M 塩酸 (20 mL) に溶解した。得られた混
合物を 80 ℃で 2 時間攪拌した。これを氷冷し、濃ア
ンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶、さらにメタノール−酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (2.50 g、収
率 58%) を得た。 融点 214-216 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.68 (2H,s), 3.92 (3H, s), 4.04 (2H,
s), 6.22 (1H, br s), 6.60 (1H, s), 7.39-7.57(4H,
m)。 実施例７４ 1-メチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン 3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-イミダゾリジンジオン (867 mg, 2.00 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に氷冷下水素化ナ
トリウム (66% 油分散物) (80 mg, 2.2 mmol) を加え、
室温で 15 分攪拌した。得られた混合物を氷冷し、ヨー
ドメタン (0.19 mL, 3.1 mmol) を滴下、室温で 45 分
間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、表題化
合物 (724 mg、収率 81%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.38
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.07 (3H, s), 3.91 (3H,
s), 4.01 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.39-7.55 (4H,
m)。 実施例７５ 2,4-ジオキソ-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-1-イミダゾリジン酢酸 メチルエステル 実施例７４と同様の方法によりブロモ酢酸メチルを用い
て表題化合物を得た。収率 77%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 4.16 (2H, s), 4.24 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.40
-7.56 (4H, m)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-イミダゾリジンジオン イソシアナト酢酸エチル (1.42 g, 11.0 mmol) のテト
ラヒドロフラン (15 mL)溶液に 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミン (3.51 g, 10.0 mmol)
を加え、15 分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を 5 M 塩酸 (20 mL) に溶解した。得られた混
合物を 80 ℃で 2 時間攪拌した。これを氷冷し、濃ア
ンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶、さらにメタノール−酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (2.50 g、収
率 58%) を得た。 融点 214-216 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.68 (2H,s), 3.92 (3H, s), 4.04 (2H,
s), 6.22 (1H, br s), 6.60 (1H, s), 7.39-7.57(4H,
m)。 実施例７４ 1-メチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン 3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-イミダゾリジンジオン (867 mg, 2.00 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に氷冷下水素化ナ
トリウム (66% 油分散物) (80 mg, 2.2 mmol) を加え、
室温で 15 分攪拌した。得られた混合物を氷冷し、ヨー
ドメタン (0.19 mL, 3.1 mmol) を滴下、室温で 45 分
間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、表題化
合物 (724 mg、収率 81%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.38
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.07 (3H, s), 3.91 (3H,
s), 4.01 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.39-7.55 (4H,
m)。 実施例７５ 2,4-ジオキソ-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-1-イミダゾリジン酢酸 メチルエステル 実施例７４と同様の方法によりブロモ酢酸メチルを用い
て表題化合物を得た。収率 77%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 4.16 (2H, s), 4.24 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.40
-7.56 (4H, m)。
【０１９４】実施例７６ N-メチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2,4-ジオキソ-1-イミダゾリジンアセトアミ
ド 3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-ジオキソ-1-イミダゾリジン酢酸 メチルエステル
(1.87 g, 3.70 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に 5
M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温で 1
5 分間攪拌した。反応混合物に 2 M 塩酸を加え、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えて不溶物をろ過、減
圧濃縮した。同様の操作を２回繰り返した後、エタノー
ル−酢酸エチルに懸濁し、ろ過、減圧濃縮して 3-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2,4-
ジオキソ-1-イミダゾリジン酢酸を含む非晶質 (2.08 g)
を得た。この 700 mg と 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (211 mg, 1.38mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 mL) 溶液に、氷冷下、1-エチル-3-
(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (31
2 mg, 1.63 mmol) および 40% メチルアミン/メタノー
ル溶液 (0.27 mL, 6.6 mmol) を加え、室温で 43 時間
攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、表題化合物 (289 m
g、収率46%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 2.81 (3H, d, J = 5.2 Hz),
3.92 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.18 (2H, s),6.10-6.2
5 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.38-7.56 (4H, m)。 実施例７７ 1-[1,1'-ビフェニル]-3-イル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (49
7 mg, 1.20 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (6mL) 溶
液にフェニルボロン酸 (219 mg, 1.80 mmol) のエタノ
ール (2 mL) 溶液、炭酸ナトリウム (210 mg, 1.98 mmo
l) の水 (2 mL) 溶液、およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (58 mg, 0.050 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 10:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (353 mg、収率 71%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.28-7.51 (5H, m), 7.57-7.66 (4H, m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2,4-ジオキソ-1-イミダゾリジンアセトアミ
ド 3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-ジオキソ-1-イミダゾリジン酢酸 メチルエステル
(1.87 g, 3.70 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に 5
M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温で 1
5 分間攪拌した。反応混合物に 2 M 塩酸を加え、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えて不溶物をろ過、減
圧濃縮した。同様の操作を２回繰り返した後、エタノー
ル−酢酸エチルに懸濁し、ろ過、減圧濃縮して 3-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2,4-
ジオキソ-1-イミダゾリジン酢酸を含む非晶質 (2.08 g)
を得た。この 700 mg と 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (211 mg, 1.38mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 mL) 溶液に、氷冷下、1-エチル-3-
(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (31
2 mg, 1.63 mmol) および 40% メチルアミン/メタノー
ル溶液 (0.27 mL, 6.6 mmol) を加え、室温で 43 時間
攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、表題化合物 (289 m
g、収率46%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 2.81 (3H, d, J = 5.2 Hz),
3.92 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.18 (2H, s),6.10-6.2
5 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.38-7.56 (4H, m)。 実施例７７ 1-[1,1'-ビフェニル]-3-イル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (49
7 mg, 1.20 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (6mL) 溶
液にフェニルボロン酸 (219 mg, 1.80 mmol) のエタノ
ール (2 mL) 溶液、炭酸ナトリウム (210 mg, 1.98 mmo
l) の水 (2 mL) 溶液、およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (58 mg, 0.050 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 10:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (353 mg、収率 71%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.28-7.51 (5H, m), 7.57-7.66 (4H, m)。
【０１９５】実施例７８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例７７と同様の方法により 4-ピリジニルボロン酸
を用いて表題化合物を得た。収率 69%。 融点 148-150 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.44-7.57 (4H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 8.66(2H, d,
J = 6.2 Hz)。 実施例７９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-キノリニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
04 g, 2.51 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2-
キノリニル (731 mg, 2.64 mmol)、塩化リチウム (319
mg, 7.53 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0) (145 mg, 0.125 mmol) の 1,4-
ジオキサン (15 mL) 懸濁液にヘキサメチル二スズ(879
mg, 2.68 mmol) を加え、窒素雰囲気下 100 ℃で 15.5
時間攪拌した。反応混合物を 10%フッ化カリウム水溶液
(25 mL)/酢酸エチル (25 mL) 混合物に注ぎ、室温で 2
時間攪拌した。不溶物をろ過し、有機層を分離、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1、5:1 の後 3:
1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (529 mg、収率 46%) を得た。 融点 167-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.48-7.62 (3H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8.4,6.9, 1.5
Hz), 7.80-7.87 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.13-8.26 (3H, m), 8.29 (1H, dt, J = 7.0, 1.8 H
z)。 実施例８０ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル (1.81 g, 4.60 mmol) のエタノール (5 mL)
懸濁液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL, 10 m
mol) を加え、室温で 4 時間攪拌した。反応混合物に 1
M 塩酸 (10 mL, 20 mmol) を加え、得られた混合物を
減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、不溶物をハイ
フロスーパーセル (商品名) を用いてろ過、減圧濃縮し
た。同様の操作を２回繰り返した後、残渣をエタノール
−酢酸エチルから再結晶して表題化合物 (1.92 g、定量
的) を得た。 融点 184-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, br s), 1.46 (6H, br
s), 2.05-2.25 (2H, m),3.17 (2H, br s), 3.95 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.27 (1H, s)。
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例７７と同様の方法により 4-ピリジニルボロン酸
を用いて表題化合物を得た。収率 69%。 融点 148-150 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.44-7.57 (4H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 8.66(2H, d,
J = 6.2 Hz)。 実施例７９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-キノリニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
04 g, 2.51 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2-
キノリニル (731 mg, 2.64 mmol)、塩化リチウム (319
mg, 7.53 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0) (145 mg, 0.125 mmol) の 1,4-
ジオキサン (15 mL) 懸濁液にヘキサメチル二スズ(879
mg, 2.68 mmol) を加え、窒素雰囲気下 100 ℃で 15.5
時間攪拌した。反応混合物を 10%フッ化カリウム水溶液
(25 mL)/酢酸エチル (25 mL) 混合物に注ぎ、室温で 2
時間攪拌した。不溶物をろ過し、有機層を分離、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1、5:1 の後 3:
1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (529 mg、収率 46%) を得た。 融点 167-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.48-7.62 (3H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8.4,6.9, 1.5
Hz), 7.80-7.87 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.13-8.26 (3H, m), 8.29 (1H, dt, J = 7.0, 1.8 H
z)。 実施例８０ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル (1.81 g, 4.60 mmol) のエタノール (5 mL)
懸濁液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL, 10 m
mol) を加え、室温で 4 時間攪拌した。反応混合物に 1
M 塩酸 (10 mL, 20 mmol) を加え、得られた混合物を
減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、不溶物をハイ
フロスーパーセル (商品名) を用いてろ過、減圧濃縮し
た。同様の操作を２回繰り返した後、残渣をエタノール
−酢酸エチルから再結晶して表題化合物 (1.92 g、定量
的) を得た。 融点 184-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, br s), 1.46 (6H, br
s), 2.05-2.25 (2H, m),3.17 (2H, br s), 3.95 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.27 (1H, s)。
【０１９６】実施例８１ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 実施例８０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸 メチルエステルから表題化
合物を得た。収率 83%。 融点 195-204 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.31 (6H, s), 1.74 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.10 (2H, s), 4.03 (3H, s), 6.76 (1H,
s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, d, J= 8.3
Hz)。 実施例８２ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 実施例８０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸 メチルエステルから表題化
合物を得た。収率 99%。 融点 206-217 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
6.9 Hz), 1.46 (6H, s),2.16 (2H, s), 3.17 (2H, s),
4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.75 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 実施例８３ N-(4-メトキシフェニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (500 mg, 1.20 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (202 mg, 1.32 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(300 mg, 1.56 mmol) を加え、20 分間攪拌した。得ら
れた混合物に同温で 4-メトキシアニリン (177 mg, 1.4
4 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して表題化合物(442 mg、収率 76%) を得
た。 融点 120-122 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1
H, br s), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 実施例８０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸 メチルエステルから表題化
合物を得た。収率 83%。 融点 195-204 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.31 (6H, s), 1.74 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.10 (2H, s), 4.03 (3H, s), 6.76 (1H,
s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, d, J= 8.3
Hz)。 実施例８２ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 実施例８０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸 メチルエステルから表題化
合物を得た。収率 99%。 融点 206-217 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
6.9 Hz), 1.46 (6H, s),2.16 (2H, s), 3.17 (2H, s),
4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.75 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 実施例８３ N-(4-メトキシフェニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (500 mg, 1.20 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (202 mg, 1.32 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(300 mg, 1.56 mmol) を加え、20 分間攪拌した。得ら
れた混合物に同温で 4-メトキシアニリン (177 mg, 1.4
4 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して表題化合物(442 mg、収率 76%) を得
た。 融点 120-122 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1
H, br s), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【０１９７】実施例８４ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例８３と同様の方法により 4 M アンモニア/メタノ
ール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 74%。 融点 229-231 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 5.50-6.50 (2H,
m), 6.62 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84
(2H, d, J = 8.4 Hz)。 実施例８５ N-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 実施例８３と同様の方法により 40% メチルアミン水溶
液を用いて表題化合物を得た。収率 77%。 融点 168-169 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.04 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.
92 (3H, s), 6.32-6.43 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.45
(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 実施例８６ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例８３と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4 M アンモニ
ア/メタノール溶液から表題化合物を得た。収率 67%。 融点 219-220 ℃ (メタノール−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
17 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 5.30-6.60
(2H, m), 6.62 (1H, s), 7.45-7.57 (2H, m), 7.84-7.8
7 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J = 6.9, 2.1 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例８３と同様の方法により 4 M アンモニア/メタノ
ール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 74%。 融点 229-231 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 5.50-6.50 (2H,
m), 6.62 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84
(2H, d, J = 8.4 Hz)。 実施例８５ N-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 実施例８３と同様の方法により 40% メチルアミン水溶
液を用いて表題化合物を得た。収率 77%。 融点 168-169 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.04 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.
92 (3H, s), 6.32-6.43 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.45
(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 実施例８６ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例８３と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4 M アンモニ
ア/メタノール溶液から表題化合物を得た。収率 67%。 融点 219-220 ℃ (メタノール−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
17 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 5.30-6.60
(2H, m), 6.62 (1H, s), 7.45-7.57 (2H, m), 7.84-7.8
7 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J = 6.9, 2.1 Hz)。
【０１９８】実施例８７ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例８３と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4 M アンモニ
ア/メタノール溶液から表題化合物を得た。収率 71%。 融点 179-182 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s),
4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.50-6.50 (2H, m),6.61
(1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J
= 8.6 Hz)。 実施例８８ N-フェニル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (500 mg, 1.20 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (202 mg, 1.32 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(300 mg, 1.56 mmol) を加え、25 分間攪拌した。得ら
れた混合物に同温でアニリン (0.13 mL, 1.4 mmol) を
加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し
て表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル (5
mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (2.1m
L) を加え、減圧濃縮して表題化合物 (537 mg、収率 91
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.64 (6H, s), 2.24
(2H, s), 3.07 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.72 (1H, s),
7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, t, J =7.9 Hz),
7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.6 H
z), 8.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.96 (1H, br s)。 実施例８９ N,N-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンズアミド塩酸塩 実施例８８と同様の方法により 50% ジメチルアミン水
溶液を用いて表題化合物を得た。収率 88%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.01 (3H, brs), 3.05 (2H, s), 3.13 (3H, b
r s), 4.03 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.61 (2H,d, J =
8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 14.20-14.60 (1
H, br)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例８３と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4 M アンモニ
ア/メタノール溶液から表題化合物を得た。収率 71%。 融点 179-182 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s),
4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.50-6.50 (2H, m),6.61
(1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J
= 8.6 Hz)。 実施例８８ N-フェニル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (500 mg, 1.20 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (202 mg, 1.32 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(300 mg, 1.56 mmol) を加え、25 分間攪拌した。得ら
れた混合物に同温でアニリン (0.13 mL, 1.4 mmol) を
加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し
て表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル (5
mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (2.1m
L) を加え、減圧濃縮して表題化合物 (537 mg、収率 91
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.64 (6H, s), 2.24
(2H, s), 3.07 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.72 (1H, s),
7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, t, J =7.9 Hz),
7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.6 H
z), 8.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.96 (1H, br s)。 実施例８９ N,N-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンズアミド塩酸塩 実施例８８と同様の方法により 50% ジメチルアミン水
溶液を用いて表題化合物を得た。収率 88%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.01 (3H, brs), 3.05 (2H, s), 3.13 (3H, b
r s), 4.03 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.61 (2H,d, J =
8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 14.20-14.60 (1
H, br)。
【０１９９】実施例９０ [[4-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾ
イル]アミノ]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジエチルエ
ステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.37 g, 3.29 mmol)、4-アミノベンジルホスホン酸
ジエチル (730 mg, 3.00 mmol)、および 1-ヒドロキシ-
1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (506 mg, 3.30 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に 1-エチ
ル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩 (748 mg,3.90 mmol) およびトリエチルアミン (1.0
mL, 7.2 mmol) を加え、室温で 18時間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後
1:5) に供し、表題化合物 (1.16 g、収率 64%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.25 (6H, t, J = 7.
1 Hz), 1.31 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.68 (2H, s),
3.14 (2H, d, J = 21.6 Hz), 3.92-4.10 (4H, m),3.93
(3H, s), 6.63 (1H, s), 7.24-7.34 (2H, m), 7.46-7.5
3 (2H, m), 7.64(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94-8.02 (2H,
m), 8.63 (1H, br s)。 実施例９１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール臭化水素酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (500 mg, 1.49
mmol) に 48% 臭化水素酸 (7.5 mL) を加え、105 ℃で
18 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶
をろ取、水洗した後一晩風乾して表題化合物 (463 mg、
収率 77%) を得た。 融点 >300 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.09 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.57-7.80
(5H, m), 11.2-11.4 (1H, br), 12.1-12.4 (1H, br)。 実施例９２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (3.02 g, 9.00
mmol) に48% 臭化水素酸 (45 mL) を加え、16時間加熱
還流した。反応混合物を氷冷し、濃アンモニア水で中
和、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣
を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させ
て表題化合物 (2.70 g、収率 93%)を得た。 融点 208-210 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.66 (2H, s),6.54 (1H, s), 7.38 (5H, m)。
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾ
イル]アミノ]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジエチルエ
ステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.37 g, 3.29 mmol)、4-アミノベンジルホスホン酸
ジエチル (730 mg, 3.00 mmol)、および 1-ヒドロキシ-
1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (506 mg, 3.30 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に 1-エチ
ル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩 (748 mg,3.90 mmol) およびトリエチルアミン (1.0
mL, 7.2 mmol) を加え、室温で 18時間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後
1:5) に供し、表題化合物 (1.16 g、収率 64%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.25 (6H, t, J = 7.
1 Hz), 1.31 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.68 (2H, s),
3.14 (2H, d, J = 21.6 Hz), 3.92-4.10 (4H, m),3.93
(3H, s), 6.63 (1H, s), 7.24-7.34 (2H, m), 7.46-7.5
3 (2H, m), 7.64(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94-8.02 (2H,
m), 8.63 (1H, br s)。 実施例９１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール臭化水素酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (500 mg, 1.49
mmol) に 48% 臭化水素酸 (7.5 mL) を加え、105 ℃で
18 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶
をろ取、水洗した後一晩風乾して表題化合物 (463 mg、
収率 77%) を得た。 融点 >300 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.09 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.57-7.80
(5H, m), 11.2-11.4 (1H, br), 12.1-12.4 (1H, br)。 実施例９２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (3.02 g, 9.00
mmol) に48% 臭化水素酸 (45 mL) を加え、16時間加熱
還流した。反応混合物を氷冷し、濃アンモニア水で中
和、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣
を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させ
て表題化合物 (2.70 g、収率 93%)を得た。 融点 208-210 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.66 (2H, s),6.54 (1H, s), 7.38 (5H, m)。
【０２００】実施例９３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノ
リノール臭化水素酸塩 実施例９１と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。
収率 77%。 融点 194-200 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 3.03 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.99 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.59 (1
H, s), 11.17 (1H, br s), 11.80-11.95 (1H, br)。 実施例９４ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 実施例９２と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 91%。 融点 202-208 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.63 (2H, s),6.52 (1H, s), 7.24 (1H, t, J
= 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz),7.47-7.
54 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 1.4 Hz)。 実施例９５ トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.03 g, 3.20 mmo
l) のピリジン (10 mL) 溶液に氷冷下、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物 (0.60 mL, 3.6 mmol) を滴下、1
0 分間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物 (1.37 g、収率
94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.70 (2H, s),6.94 (1H, s), 7.41 (5H, s)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノ
リノール臭化水素酸塩 実施例９１と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。
収率 77%。 融点 194-200 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 3.03 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.99 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.59 (1
H, s), 11.17 (1H, br s), 11.80-11.95 (1H, br)。 実施例９４ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 実施例９２と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 91%。 融点 202-208 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.63 (2H, s),6.52 (1H, s), 7.24 (1H, t, J
= 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz),7.47-7.
54 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 1.4 Hz)。 実施例９５ トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.03 g, 3.20 mmo
l) のピリジン (10 mL) 溶液に氷冷下、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物 (0.60 mL, 3.6 mmol) を滴下、1
0 分間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物 (1.37 g、収率
94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.70 (2H, s),6.94 (1H, s), 7.41 (5H, s)。
【０２０１】実施例９６ トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル塩酸塩 実施例２９と同様の方法によりトリフルオロメタンスル
ホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-
1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)エステル
から表題化合物を得た。収率 84%。 融点 152-160 ℃ (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (6H, s), 1.43 (6H, br s),
2.32 (2H, s), 3.17 (2H, br s), 7.56 (1H, s), 7.57-
7.83 (5H, m)。 実施例９７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル (1.00 g, 2.21 mmol)、トリエ
チルアミン (0.92 mL, 6.6 mmol)、酢酸パラジウム(II)
(9.9 mg, 0.044mmol)、およびトリフェニルホスフィン
(23.1 mg, 0.0881 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (4 mL) 溶液にギ酸 (0.17 mL, 4.5 mmol) を加え、
窒素雰囲気下 60 ℃で 3.5 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を 1 M 塩酸で２回抽出した。合わせた水層を濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 15:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これ
を酢酸エチル (3 mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタ
ノール溶液 (3.0 mL) を加えた。得られた混合物を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (705 mg、収率93%) を得
た。 融点 167-179 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.1
9 (2H, s), 3.16 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.84 (5H, m)。 実施例９８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (725 m
g, 1.81 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (334 mg,
2.72 mmol) のトルエン (10 mL) およびエタノール (3
mL) 懸濁液に炭酸ナトリウム (480 mg, 4.53 mmol) の
水 (5 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0) (105 mg, 0.0909 mmol) を加え、
窒素雰囲気下90 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物を
冷却し、1 M 塩酸を加え、不溶物をろ過、有機層を分離
した。水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 20:1) に供
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (294 mg、収率 41%) を得た。 融点 141-149 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 2.21 (2H, s), 2.67
(2H, s), 6.58 (1H, s), 7.43-7.58 (4H, m), 7.64-7.
73 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル塩酸塩 実施例２９と同様の方法によりトリフルオロメタンスル
ホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-
1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)エステル
から表題化合物を得た。収率 84%。 融点 152-160 ℃ (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (6H, s), 1.43 (6H, br s),
2.32 (2H, s), 3.17 (2H, br s), 7.56 (1H, s), 7.57-
7.83 (5H, m)。 実施例９７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル (1.00 g, 2.21 mmol)、トリエ
チルアミン (0.92 mL, 6.6 mmol)、酢酸パラジウム(II)
(9.9 mg, 0.044mmol)、およびトリフェニルホスフィン
(23.1 mg, 0.0881 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (4 mL) 溶液にギ酸 (0.17 mL, 4.5 mmol) を加え、
窒素雰囲気下 60 ℃で 3.5 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を 1 M 塩酸で２回抽出した。合わせた水層を濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 15:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これ
を酢酸エチル (3 mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタ
ノール溶液 (3.0 mL) を加えた。得られた混合物を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (705 mg、収率93%) を得
た。 融点 167-179 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.1
9 (2H, s), 3.16 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.84 (5H, m)。 実施例９８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (725 m
g, 1.81 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (334 mg,
2.72 mmol) のトルエン (10 mL) およびエタノール (3
mL) 懸濁液に炭酸ナトリウム (480 mg, 4.53 mmol) の
水 (5 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0) (105 mg, 0.0909 mmol) を加え、
窒素雰囲気下90 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物を
冷却し、1 M 塩酸を加え、不溶物をろ過、有機層を分離
した。水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 20:1) に供
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (294 mg、収率 41%) を得た。 融点 141-149 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 2.21 (2H, s), 2.67
(2H, s), 6.58 (1H, s), 7.43-7.58 (4H, m), 7.64-7.
73 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
【０２０２】実施例９９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-プロポ
キシ-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(812 mg, 2.00 mmol) および 1-ヨードプロパン(0.59
mL, 6.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散物) (95 mg, 2.6
mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル10:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して表題化合物 (614mg、収率 70%) を得た。 融点 132-134 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.87 (2H, sixtet, J = 7.2 H
z), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.07 (2H, t, J= 6.
9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.43-7.57 (4H, m), 7.64-7.71
(2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 Hz)。 実施例１００ 2-[[3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3
-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリン-6-
イル]オキシ]アセトアミド 実施例９９と同様の方法により2-ブロモアセトアミドを
用いて表題化合物を得た。収率 63%。 融点 120-125 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),4.63 (2H, s), 5.55-5.85 (1H,
br), 6.65 (1H, s), 6.70-6.95 (1H, br), 7.43-7.59
(4H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 8.67 (2H, d, J = 6.4 H
z)。 実施例１０１ 1-(3-ブロモフェニル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例９９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールとヨードエタンから表題化合
物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.34 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (2H, s), 2.66 (2H, s),
4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.60 (1H, s), 7.25(1H,
t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.
52 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 1.7
Hz)。
キシ-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(812 mg, 2.00 mmol) および 1-ヨードプロパン(0.59
mL, 6.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散物) (95 mg, 2.6
mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル10:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して表題化合物 (614mg、収率 70%) を得た。 融点 132-134 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.87 (2H, sixtet, J = 7.2 H
z), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.07 (2H, t, J= 6.
9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.43-7.57 (4H, m), 7.64-7.71
(2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 Hz)。 実施例１００ 2-[[3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3
-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリン-6-
イル]オキシ]アセトアミド 実施例９９と同様の方法により2-ブロモアセトアミドを
用いて表題化合物を得た。収率 63%。 融点 120-125 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),4.63 (2H, s), 5.55-5.85 (1H,
br), 6.65 (1H, s), 6.70-6.95 (1H, br), 7.43-7.59
(4H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 8.67 (2H, d, J = 6.4 H
z)。 実施例１０１ 1-(3-ブロモフェニル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例９９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールとヨードエタンから表題化合
物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.34 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (2H, s), 2.66 (2H, s),
4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.60 (1H, s), 7.25(1H,
t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.
52 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 1.7
Hz)。
【０２０３】実施例１０２ 1-(3-ブロモフェニル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例２９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 74%。 融点 219-223 ℃ (封管) (メタノール−酢酸エチル−ジ
エチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.44 (6H, brs), 2.22 (2H, s), 3.12 (2H, b
r s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.52
-7.65 (2H, m), 7.88-7.99 (2H, m)。 実施例１０３ 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例９９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールと 1-ヨードブタンから表題化
合物を得た。収率 84%。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (6
H, s), 1.33 (6H, s), 1.38-1.59 (2H, m), 1.74-1.90
(2H, m), 2.21 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.10 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.34
(1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.48-7.55 (1H, m), 7.5
7 (1H, t, J = 1.5 Hz)。 実施例１０４ 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例２９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 75%。 融点 201-205 ℃ (封管) (メタノール−酢酸エチル−ジ
エチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-
1.60 (8H, m), 1.25 (6H, s), 1.65-1.82 (2H, m), 2.2
1 (2H, s), 3.12 (2H, br s), 4.18 (2H, t, J =6.5 H
z), 7.10 (1H, s), 7.48-7.66 (2H, m), 7.90-7.99 (2
H, m), 12.50-13.00 (1H, br)。 実施例１０５ 6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1
8.2 g, 39.9 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (5.3
8 g, 43.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (75 m
L) 懸濁液に炭酸ナトリウム (5.10 g, 48.1 mmol) の水
(45 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (1.69 g, 1.46 mmol) を加え、窒素
雰囲気下120 ℃で 1.5 時間攪拌した。反応混合物を冷
却し、水および酢酸エチルを加え有機層を分離、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 2:1)
に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して
表題化合物 (9.12 g、収率 50%) を得た。 融点 114-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39-1.60 (2H, m), 1.75-1.92
(2H, m), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t,
J = 6.9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.45-7.57 (4H, m), 7.64
-7.72 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例２９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 74%。 融点 219-223 ℃ (封管) (メタノール−酢酸エチル−ジ
エチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.44 (6H, brs), 2.22 (2H, s), 3.12 (2H, b
r s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.52
-7.65 (2H, m), 7.88-7.99 (2H, m)。 実施例１０３ 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例９９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールと 1-ヨードブタンから表題化
合物を得た。収率 84%。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (6
H, s), 1.33 (6H, s), 1.38-1.59 (2H, m), 1.74-1.90
(2H, m), 2.21 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.10 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.34
(1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.48-7.55 (1H, m), 7.5
7 (1H, t, J = 1.5 Hz)。 実施例１０４ 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例２９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 75%。 融点 201-205 ℃ (封管) (メタノール−酢酸エチル−ジ
エチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-
1.60 (8H, m), 1.25 (6H, s), 1.65-1.82 (2H, m), 2.2
1 (2H, s), 3.12 (2H, br s), 4.18 (2H, t, J =6.5 H
z), 7.10 (1H, s), 7.48-7.66 (2H, m), 7.90-7.99 (2
H, m), 12.50-13.00 (1H, br)。 実施例１０５ 6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1
8.2 g, 39.9 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (5.3
8 g, 43.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (75 m
L) 懸濁液に炭酸ナトリウム (5.10 g, 48.1 mmol) の水
(45 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (1.69 g, 1.46 mmol) を加え、窒素
雰囲気下120 ℃で 1.5 時間攪拌した。反応混合物を冷
却し、水および酢酸エチルを加え有機層を分離、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 2:1)
に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して
表題化合物 (9.12 g、収率 50%) を得た。 融点 114-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39-1.60 (2H, m), 1.75-1.92
(2H, m), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t,
J = 6.9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.45-7.57 (4H, m), 7.64
-7.72 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
【０２０４】実施例１０６ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例１０５と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニ
ル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得
た。収率 59%。 融点 102-104 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22 (2H, s), 2.70 (2H, s),
4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.42-7.58
(4H, m), 7.65-7.71 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 H
z)。 実施例１０７ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例９９と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよびヨードエタンから表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、0.8 M 塩化水
素/メタノール溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物を
得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.69 (6H, s), 2.23 (2H, s), 3.02 (2H, s),
4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, s), 7.50-7.75
(5H, m)。 実施例１０８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノール 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (1.17 g, 5.04 mmol) のベ
ンゾニトリル (10 mL) 溶液に -10 ℃で塩化アルミニウ
ム (0.68 g, 5.1 mmol) を加え、同温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に臭素 (0.26 mL, 5.0 mmol) を滴
下し、室温で 20 分間、60 ℃で 2 時間攪拌した。反応
混合物を冷却し、水およびジイソプロピルエーテルを加
え攪拌後、有機層を分離した。水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルを加えた後不溶物をろ過した。水層を
分離、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をテト
ラヒドロフラン−ジエチルエーテルから再結晶して表題
化合物 (722 mg、収率 41%) を得た。 融点 207-212 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.32
(3H, s), 2.21 (2H, s),3.96 (3H, s), 4.48 (1H, br
s), 6.96 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 実施例１０９ 3-(ブロモメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン (1.76 g, 7.58 mmol) のベ
ンゾニトリル (15 mL) 溶液に -5 ℃で塩化アルミニウ
ム (1.01 g, 7.57 mmol) を加え、同温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に臭素 (0.39 mL, 7.6 mmol) を滴
下し、室温で 25 分間、60 ℃で 30 分間攪拌した。反
応混合物を冷却し、水およびジイソプロピルエーテルを
加え攪拌後、水層を分離、有機層を 1 M 塩酸で２回抽
出した。合わせた水層を氷冷下濃アンモニア水で中和、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) に供
し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (297 mg、収率 9.5%) を得た。 融点 108-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 2.20
(2H, s), 2.80 (1H, d,J = 15.8 Hz), 2.96 (1H, d, J
= 15.8 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.57(1H, d,
J = 9.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.40 (5H,
s)。
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例１０５と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニ
ル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得
た。収率 59%。 融点 102-104 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22 (2H, s), 2.70 (2H, s),
4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.42-7.58
(4H, m), 7.65-7.71 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 H
z)。 実施例１０７ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例９９と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよびヨードエタンから表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、0.8 M 塩化水
素/メタノール溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物を
得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.69 (6H, s), 2.23 (2H, s), 3.02 (2H, s),
4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, s), 7.50-7.75
(5H, m)。 実施例１０８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノール 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (1.17 g, 5.04 mmol) のベ
ンゾニトリル (10 mL) 溶液に -10 ℃で塩化アルミニウ
ム (0.68 g, 5.1 mmol) を加え、同温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に臭素 (0.26 mL, 5.0 mmol) を滴
下し、室温で 20 分間、60 ℃で 2 時間攪拌した。反応
混合物を冷却し、水およびジイソプロピルエーテルを加
え攪拌後、有機層を分離した。水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルを加えた後不溶物をろ過した。水層を
分離、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をテト
ラヒドロフラン−ジエチルエーテルから再結晶して表題
化合物 (722 mg、収率 41%) を得た。 融点 207-212 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.32
(3H, s), 2.21 (2H, s),3.96 (3H, s), 4.48 (1H, br
s), 6.96 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 実施例１０９ 3-(ブロモメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン (1.76 g, 7.58 mmol) のベ
ンゾニトリル (15 mL) 溶液に -5 ℃で塩化アルミニウ
ム (1.01 g, 7.57 mmol) を加え、同温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に臭素 (0.39 mL, 7.6 mmol) を滴
下し、室温で 25 分間、60 ℃で 30 分間攪拌した。反
応混合物を冷却し、水およびジイソプロピルエーテルを
加え攪拌後、水層を分離、有機層を 1 M 塩酸で２回抽
出した。合わせた水層を氷冷下濃アンモニア水で中和、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) に供
し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (297 mg、収率 9.5%) を得た。 融点 108-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 2.20
(2H, s), 2.80 (1H, d,J = 15.8 Hz), 2.96 (1H, d, J
= 15.8 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.57(1H, d,
J = 9.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.40 (5H,
s)。
【０２０５】実施例１１０ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2-オキシド 6-エトキシ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.65 g,
4.69 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液にタングステン
(VI)酸ナトリウム二水和物 (310 mg, 0.940 mmol) の水
(3 mL) 溶液を加えた。これを氷冷し、30% 過酸化水素
水 (1.6 g, 14 mmol) を滴下し、室温で 15 時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機層を水、10% チオ硫酸ナトリウム水溶
液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 5:1 の後 1:1) に供し、ジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.33 g、収
率78%) を得た。 融点 125-126 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.48 (6H, s), 1.98 (2H, s), 3.04 (2H, s),
4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.32-7.47
(5H, m)。 実施例１１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2-オキシド 実施例１１０と同様の方法により 1,2,3,4,8,9-ヘキサ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル
フロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収率
84%。 融点 177-180 ℃ (ジイソプロピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.99
(2H, s), 3.06 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.27-7.47 (5H, m)。 実施例１１２ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド 実施例１１０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-1,2,
3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を
得た。収率 83%。 融点 134-136, 218-219 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 1.48 (6H, s), 2.00 (2H, s), 3.06 (2H, s),
4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.40-6.50 (2H, m),6.64
(1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J
= 8.4 Hz)。 実施例１１３ 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.50 g、4.67 mmo
l)、パラホルムアルデヒド (94%) (0.298 g、9.34 mmo
l)、2 M ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液 (7.0
0 mL、14.0 mmol)およびエタノール (7 mL) の混合物
を、60 ℃で 20 分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1) に供した後、ヘキサン−酢酸
エチルから再結晶し、表題化合物 (1.38 g、収率 78%)
を得た。 融点 164-166 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.38 (6H, s),2.58 (2H, s), 3.74 (2H, s),
7.37 (5H, s)。
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2-オキシド 6-エトキシ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.65 g,
4.69 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液にタングステン
(VI)酸ナトリウム二水和物 (310 mg, 0.940 mmol) の水
(3 mL) 溶液を加えた。これを氷冷し、30% 過酸化水素
水 (1.6 g, 14 mmol) を滴下し、室温で 15 時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機層を水、10% チオ硫酸ナトリウム水溶
液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 5:1 の後 1:1) に供し、ジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.33 g、収
率78%) を得た。 融点 125-126 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.48 (6H, s), 1.98 (2H, s), 3.04 (2H, s),
4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.32-7.47
(5H, m)。 実施例１１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2-オキシド 実施例１１０と同様の方法により 1,2,3,4,8,9-ヘキサ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル
フロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収率
84%。 融点 177-180 ℃ (ジイソプロピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.99
(2H, s), 3.06 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.27-7.47 (5H, m)。 実施例１１２ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド 実施例１１０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-1,2,
3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を
得た。収率 83%。 融点 134-136, 218-219 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 1.48 (6H, s), 2.00 (2H, s), 3.06 (2H, s),
4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.40-6.50 (2H, m),6.64
(1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J
= 8.4 Hz)。 実施例１１３ 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.50 g、4.67 mmo
l)、パラホルムアルデヒド (94%) (0.298 g、9.34 mmo
l)、2 M ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液 (7.0
0 mL、14.0 mmol)およびエタノール (7 mL) の混合物
を、60 ℃で 20 分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1) に供した後、ヘキサン−酢酸
エチルから再結晶し、表題化合物 (1.38 g、収率 78%)
を得た。 融点 164-166 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.38 (6H, s),2.58 (2H, s), 3.74 (2H, s),
7.37 (5H, s)。
【０２０６】実施例１１４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,3,3,8,8-ヘキサ
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール (0.40g、1.06 mmol)、メタノール (0.128 m
L、3.18 mmol) およびトリフェニルホスフィン (0.832
g、3.18 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に、
アゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.624mL、3.18 mmo
l) を氷冷下で加え、混合物を室温で 30 分間撹拌し
た。反応液に１M 塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。
水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル9:1) に供し、表題化合物
(0.40 g、収率 96%) を得た。一部をヘキサンから再結
晶した。 融点 124-125 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.25 (6H, s),2.77 (2H, s), 3.45 (2H, s),
3.92 (3H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例１１５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,N,3,3,8,8-ヘプ
タメチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタ
ンアミニウムヨージド 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,3,3,8,8-ヘキサ
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン (1.50 g、3.82 mmol) のトルエン (10 mL)溶液
にヨードメタン (0.309 mL、4.97 mmol) を加え、混合
物を室温で 15 時間撹拌した。反応液にヘキサンを加
え、析出結晶をろ取、乾燥した後、エタノール−酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (1.90 g、収
率 93%) を得た。 融点 174-178 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.07 (9H, s), 3.94 (3H,
s), 4.60 (2H, s), 7.37-7.46 (5H, m)。 実施例１１６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(フェニルチオ)メチル]フロ[2,3-h]
イソキノリン塩酸塩 チオフェノール (0.192 mL、1.87 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (3 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリ
ウム (66% 油分散物) (68.0 mg、1.87 mmol) を加え、
混合物を室温で 30 分間撹拌した。これに 3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-N,N,N,3,3,8,8-ヘプタメチル-1
-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミニウ
ムヨージド (0.40 g、0.748 mmol) を加え、混合物を 7
0 ℃で 1 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ル抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 7:3)
に供し、表題化合物の遊離塩基 (0.31 g、収率 91%)
を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.24 (2H, s),
7.18-7.45 (10H, m)。 これを 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、表題化合物 (0.31 g、収率 84%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H,
s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.62-7.80 (5H, m)。
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール (0.40g、1.06 mmol)、メタノール (0.128 m
L、3.18 mmol) およびトリフェニルホスフィン (0.832
g、3.18 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に、
アゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.624mL、3.18 mmo
l) を氷冷下で加え、混合物を室温で 30 分間撹拌し
た。反応液に１M 塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。
水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル9:1) に供し、表題化合物
(0.40 g、収率 96%) を得た。一部をヘキサンから再結
晶した。 融点 124-125 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.25 (6H, s),2.77 (2H, s), 3.45 (2H, s),
3.92 (3H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例１１５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,N,3,3,8,8-ヘプ
タメチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタ
ンアミニウムヨージド 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,3,3,8,8-ヘキサ
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン (1.50 g、3.82 mmol) のトルエン (10 mL)溶液
にヨードメタン (0.309 mL、4.97 mmol) を加え、混合
物を室温で 15 時間撹拌した。反応液にヘキサンを加
え、析出結晶をろ取、乾燥した後、エタノール−酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (1.90 g、収
率 93%) を得た。 融点 174-178 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.07 (9H, s), 3.94 (3H,
s), 4.60 (2H, s), 7.37-7.46 (5H, m)。 実施例１１６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(フェニルチオ)メチル]フロ[2,3-h]
イソキノリン塩酸塩 チオフェノール (0.192 mL、1.87 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (3 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリ
ウム (66% 油分散物) (68.0 mg、1.87 mmol) を加え、
混合物を室温で 30 分間撹拌した。これに 3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-N,N,N,3,3,8,8-ヘプタメチル-1
-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミニウ
ムヨージド (0.40 g、0.748 mmol) を加え、混合物を 7
0 ℃で 1 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ル抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 7:3)
に供し、表題化合物の遊離塩基 (0.31 g、収率 91%)
を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.24 (2H, s),
7.18-7.45 (10H, m)。 これを 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、表題化合物 (0.31 g、収率 84%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H,
s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.62-7.80 (5H, m)。
【０２０７】実施例１１７ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,3,8,8-ヘキサ
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン 実施例１１４と同様の方法により、エタノールを用いて
表題化合物を得た。収率89%。 融点 106-107 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.2 Hz), 2.12 (2H, s), 2.25 (6H, s), 2.7
7 (2H, s), 3.46 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz), 7.
37 (5H, s)。 実施例１１８ 酢酸 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-6-イルエステル 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール (0.30 g、0.793 mmol) のピリジン (3 mL)
溶液に無水酢酸 (82.3 μL、0.872 mmol) を加え、混合
物を室温で 1 時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.24
g、収率 72%) を得た。 融点 125-126 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (12H, s), 2.17 (2H, s), 2.21
(6H, s), 2.31 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.33 (2H,
s), 7.38 (5H, s)。 実施例１１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 実施例１１３と同様の方法により、ピペリジンを用いて
表題化合物を得た。収率85%。 融点 164-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.40-
1.72 (6H, m), 2.14 (2H, s), 2.40-2.79 (4H, m), 2.5
6 (2H, s), 3.76 (2H, s), 5.32 (1H, br s), 7.37 (5
H, s)。 実施例１２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-
h]イソキノリン二塩酸塩 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表
題化合物の遊離塩基を油状物として得た。収率 85%。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37-
1.60 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.37-2.44 (4H, m), 2.8
2 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.38(5H,
s)。 この遊離塩基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩
にした後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 80%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.5
5-1.86 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.19 (2H, s),
2.90-3.10 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 3.96 (3H,
s), 4.37 (2H, br s), 7.60-7.82 (5H, m)。
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン 実施例１１４と同様の方法により、エタノールを用いて
表題化合物を得た。収率89%。 融点 106-107 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.2 Hz), 2.12 (2H, s), 2.25 (6H, s), 2.7
7 (2H, s), 3.46 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz), 7.
37 (5H, s)。 実施例１１８ 酢酸 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-6-イルエステル 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール (0.30 g、0.793 mmol) のピリジン (3 mL)
溶液に無水酢酸 (82.3 μL、0.872 mmol) を加え、混合
物を室温で 1 時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.24
g、収率 72%) を得た。 融点 125-126 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (12H, s), 2.17 (2H, s), 2.21
(6H, s), 2.31 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.33 (2H,
s), 7.38 (5H, s)。 実施例１１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 実施例１１３と同様の方法により、ピペリジンを用いて
表題化合物を得た。収率85%。 融点 164-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.40-
1.72 (6H, m), 2.14 (2H, s), 2.40-2.79 (4H, m), 2.5
6 (2H, s), 3.76 (2H, s), 5.32 (1H, br s), 7.37 (5
H, s)。 実施例１２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-
h]イソキノリン二塩酸塩 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表
題化合物の遊離塩基を油状物として得た。収率 85%。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37-
1.60 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.37-2.44 (4H, m), 2.8
2 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.38(5H,
s)。 この遊離塩基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩
にした後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 80%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.5
5-1.86 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.19 (2H, s),
2.90-3.10 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 3.96 (3H,
s), 4.37 (2H, br s), 7.60-7.82 (5H, m)。
【０２０８】実施例１２１ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-
h]イソキノリン 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよびエ
タノールから、表題化合物を得た。収率 87%。 融点 75-77 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.58 (6H, m), 2.12 (2H,
s), 2.37-2.43 (4H, m), 2.82 (2H, s), 3.49 (2H,s),
4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.35-7.42 (5H, m)。 実施例１２２ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-6-イルエステル二塩酸塩 実施例１１８と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表
題化合物の遊離塩基を得た。これを 4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液で塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合物
を得た。収率 96%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.6
1-1.82 (4H, m), 1.93-2.45 (7H, m), 2.95-3.10 (2H,
m), 3.38-3.64 (4H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 7.60-7.8
3 (5H, m)。 実施例１２３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (6.00 g、25.8 mmol)、3-ニ
トロベンゾニトリル (3.83 g、25.8 mmol) および酢酸
(18 mL) のトルエン (24 mL) 溶液に濃硫酸 (2.75 mL、
51.6 mmol) を加え、混合物を 80 ℃で 1 時間撹拌し
た。反応液に過剰のアンモニア水を加え、酢酸エチル抽
出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 17:3) に供し、表題化合物 (4.28 g、収率
44%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.73-7.79 (1H, m),8.22-8.3
2 (2H, m)。 実施例１２４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニ
トロフェニル)-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イ
ソキノリン (4.20 g、11.0 mmol) および臭化水素酸 (4
2 mL) の混合物を、100 ℃で 20 時間撹拌した。反応液
を冷却した後アンモニア水を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:1) に供した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、表題化合物 (2.50 g、収率 62%)を得た。 融点 239-241 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),6.62 (1H, s), 7.58 (1H, t, J
=7.8 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 8.22-8.31 (2H,m)。
ル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-
h]イソキノリン 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよびエ
タノールから、表題化合物を得た。収率 87%。 融点 75-77 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.58 (6H, m), 2.12 (2H,
s), 2.37-2.43 (4H, m), 2.82 (2H, s), 3.49 (2H,s),
4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.35-7.42 (5H, m)。 実施例１２２ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-6-イルエステル二塩酸塩 実施例１１８と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表
題化合物の遊離塩基を得た。これを 4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液で塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合物
を得た。収率 96%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.6
1-1.82 (4H, m), 1.93-2.45 (7H, m), 2.95-3.10 (2H,
m), 3.38-3.64 (4H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 7.60-7.8
3 (5H, m)。 実施例１２３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (6.00 g、25.8 mmol)、3-ニ
トロベンゾニトリル (3.83 g、25.8 mmol) および酢酸
(18 mL) のトルエン (24 mL) 溶液に濃硫酸 (2.75 mL、
51.6 mmol) を加え、混合物を 80 ℃で 1 時間撹拌し
た。反応液に過剰のアンモニア水を加え、酢酸エチル抽
出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 17:3) に供し、表題化合物 (4.28 g、収率
44%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.73-7.79 (1H, m),8.22-8.3
2 (2H, m)。 実施例１２４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニ
トロフェニル)-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イ
ソキノリン (4.20 g、11.0 mmol) および臭化水素酸 (4
2 mL) の混合物を、100 ℃で 20 時間撹拌した。反応液
を冷却した後アンモニア水を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:1) に供した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、表題化合物 (2.50 g、収率 62%)を得た。 融点 239-241 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),6.62 (1H, s), 7.58 (1H, t, J
=7.8 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 8.22-8.31 (2H,m)。
【０２０９】実施例１２５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニ
トロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,
3-h]イソキノリノール 実施例１１３と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)-6-フ
ロ[2,3-h]イソキノリノールとピペリジンから表題化合
物を得た。収率 78%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46-
1.72 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.40-2.80 (4H, m), 2.5
8 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.56(1H, t,
J=8.0 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.22-8.31 (2H, m)。 実施例１２６ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]
フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1
-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノー
ルおよびエタノールから表題化合物を得た。収率 97%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37
(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 2.11 (2H,
s), 2.36-2.44 (4H, m), 2.84 (2H, s), 3.49 (2H,s),
4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.57 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.
78 (1H, d, J=8.0Hz), 8.22-8.31 (2H, m)。 実施例１２７ 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]
フロ[2,3-h]イソキノリン (1.00 g、2.03 mmol)の酢酸
(5 mL) 溶液に、20% 三塩化チタン水溶液 (9.13 mL、1
4.2 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌した。
反応液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後減圧濃縮
し、表題化合物 (0.90 g、収率 96%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.42-1.58 (6H, m), 2.27 (2H,
s), 2.38-2.45 (2H, m), 2.80 (2H, s), 3.48 (2H,s),
3.77 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.66-6.76
(3H, m), 7.13 (1H, t, J=7.4 Hz)。
トロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,
3-h]イソキノリノール 実施例１１３と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)-6-フ
ロ[2,3-h]イソキノリノールとピペリジンから表題化合
物を得た。収率 78%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46-
1.72 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.40-2.80 (4H, m), 2.5
8 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.56(1H, t,
J=8.0 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.22-8.31 (2H, m)。 実施例１２６ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]
フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1
-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノー
ルおよびエタノールから表題化合物を得た。収率 97%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37
(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 2.11 (2H,
s), 2.36-2.44 (4H, m), 2.84 (2H, s), 3.49 (2H,s),
4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.57 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.
78 (1H, d, J=8.0Hz), 8.22-8.31 (2H, m)。 実施例１２７ 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]
フロ[2,3-h]イソキノリン (1.00 g、2.03 mmol)の酢酸
(5 mL) 溶液に、20% 三塩化チタン水溶液 (9.13 mL、1
4.2 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌した。
反応液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後減圧濃縮
し、表題化合物 (0.90 g、収率 96%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.42-1.58 (6H, m), 2.27 (2H,
s), 2.38-2.45 (2H, m), 2.80 (2H, s), 3.48 (2H,s),
3.77 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.66-6.76
(3H, m), 7.13 (1H, t, J=7.4 Hz)。
【０２１０】実施例１２８ 2-[[[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カルボニル]安息
香酸 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン (0.98 g、2.12 mmol)
のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に、無水フタル酸
(0.314 g、2.12 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL)
溶液を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応液
にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取、乾
燥し、表題化合物 (1.20 g、収率 93%) を得た。 融点 155-157 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.2
8 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 2.34 (2H,
s), 2.42-2.56 (4H, m), 2.78 (2H, s), 3.60 (2H, s),
4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz),
7.36 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58-7.84 (7H, m), 10.77
(1H, br s)。 実施例１２９ 2-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2
H)-ジオン 2-[[[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カルボニル]安息
香酸および無水酢酸 (5 mL) の混合物を、100 ℃で 1
時間撹拌した。反応液に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル) に供した後、メタノール−ジ
イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (0.50
g、収率 52%) を得た。 融点 176-177 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, br s), 1.23 (3H, t, J
=7.0 Hz), 1.27 (6H, s), 1.43 (6H, br s), 2.35 (4H,
br s), 2.62-2.83 (4H, m), 3.42 (2H, s), 4.11 (2H,
q, J=7.0 Hz), 7.38-7.40 (1H, m), 7.43-7.61 (3H,
m), 7.84-7.96 (4H, m)。
トラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カルボニル]安息
香酸 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン (0.98 g、2.12 mmol)
のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に、無水フタル酸
(0.314 g、2.12 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL)
溶液を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応液
にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取、乾
燥し、表題化合物 (1.20 g、収率 93%) を得た。 融点 155-157 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.2
8 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 2.34 (2H,
s), 2.42-2.56 (4H, m), 2.78 (2H, s), 3.60 (2H, s),
4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz),
7.36 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58-7.84 (7H, m), 10.77
(1H, br s)。 実施例１２９ 2-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2
H)-ジオン 2-[[[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カルボニル]安息
香酸および無水酢酸 (5 mL) の混合物を、100 ℃で 1
時間撹拌した。反応液に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル) に供した後、メタノール−ジ
イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (0.50
g、収率 52%) を得た。 融点 176-177 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, br s), 1.23 (3H, t, J
=7.0 Hz), 1.27 (6H, s), 1.43 (6H, br s), 2.35 (4H,
br s), 2.62-2.83 (4H, m), 3.42 (2H, s), 4.11 (2H,
q, J=7.0 Hz), 7.38-7.40 (1H, m), 7.43-7.61 (3H,
m), 7.84-7.96 (4H, m)。
【０２１１】実施例１３０ N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミド 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン (0.70 g、1.52 mmol)
のピリジン (4 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド
(0.352 mL、4.56 mmol) を加え、混合物を室温で 3 時
間撹拌した。反応液に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物 (0.52 g、収率 63
%) を得た。 融点 230-231 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.12 (6H, s), 1.24 (6H, s), 1.2
8 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (6H, br s), 2.22 (2H,
s), 2.34 (4H, br s), 2.74 (2H, s), 2.99 (3H, s),
3.44 (2H, br s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.10-7.15
(2H, m), 7.28-7.43(2H, m), 9.72 (1H, br s)。 実施例１３１ N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタ
ンスルホンアミド N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミド (0.6
4 g、1.19 mmol) およびトリエチルアミン (0.496 mL、
3.57 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にメタ
ンスルホニルクロリド (0.184 mL、2.38 mmol) を加
え、混合物を 20 分間加熱還流した。反応液を冷却した
後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 2:1) に供した後、メタノール−ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (0.45 g、収
率 61%) を得た。 融点 118-119 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.10-1.31 (15H, m), 1.42 (6H, b
r s), 2.35 (4H, br s),2.60-2.83 (4H, m), 3.43 (2H,
s), 3.55 (6H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz),7.42 (1
H, s), 7.50-7.60 (3H, m)。 実施例１３２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(2-メ
チルエチル)-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノー
ル 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (0.30 g、0.933 mm
ol)、2-プロパノール (0.357 mL、4.67 mmol) および濃
硫酸 (0.995 mL、18.7 mmol) の混合物を、55 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供した
後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.
18 g、収率 53%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.38
(6H, d, J=7.2 Hz), 2.15 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.2
5-3.46 (1H, m), 7.37 (5H, m)。
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミド 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン (0.70 g、1.52 mmol)
のピリジン (4 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド
(0.352 mL、4.56 mmol) を加え、混合物を室温で 3 時
間撹拌した。反応液に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物 (0.52 g、収率 63
%) を得た。 融点 230-231 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.12 (6H, s), 1.24 (6H, s), 1.2
8 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (6H, br s), 2.22 (2H,
s), 2.34 (4H, br s), 2.74 (2H, s), 2.99 (3H, s),
3.44 (2H, br s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.10-7.15
(2H, m), 7.28-7.43(2H, m), 9.72 (1H, br s)。 実施例１３１ N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタ
ンスルホンアミド N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミド (0.6
4 g、1.19 mmol) およびトリエチルアミン (0.496 mL、
3.57 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にメタ
ンスルホニルクロリド (0.184 mL、2.38 mmol) を加
え、混合物を 20 分間加熱還流した。反応液を冷却した
後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 2:1) に供した後、メタノール−ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (0.45 g、収
率 61%) を得た。 融点 118-119 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.10-1.31 (15H, m), 1.42 (6H, b
r s), 2.35 (4H, br s),2.60-2.83 (4H, m), 3.43 (2H,
s), 3.55 (6H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz),7.42 (1
H, s), 7.50-7.60 (3H, m)。 実施例１３２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(2-メ
チルエチル)-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノー
ル 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (0.30 g、0.933 mm
ol)、2-プロパノール (0.357 mL、4.67 mmol) および濃
硫酸 (0.995 mL、18.7 mmol) の混合物を、55 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供した
後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.
18 g、収率 53%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.38
(6H, d, J=7.2 Hz), 2.15 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.2
5-3.46 (1H, m), 7.37 (5H, m)。
【０２１２】実施例１３３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表題化合物
の遊離塩基を油状物として得た。収率 69%。この遊離塩
基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後、
減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 65%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.12 (2H, s), 3.17 (2H, s),
3.23-3.45 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.52-7.78 (5H,
m)。 実施例１３４ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよびエタノール
から、表題化合物の遊離塩基を油状物として得た。収率
40%。この遊離塩基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で
塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率
39%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.11
(2H, s), 3.17 (2H, s), 3.31-3.46 (1H, m), 4.33 (2
H, q, J=7.0 Hz), 7.52-7.78 (5H, m)。 実施例１３５ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-
(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
-6-イルエステル塩酸塩 実施例１１８と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表題化合物
の遊離塩基を得た。収率 93%。これを 4 M 塩化水素/酢
酸エチル溶液で塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合
物を得た。収率 87%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.26 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.48 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.35 (3H, s),
3.23 (2H, s), 3.35 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.60-7.
80 (5H, m)。 実施例１３６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-[(2-メ
チル-2-プロペニル)オキシ]-1-フェニルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(0.80 g、2.49 mmol)、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン
(0.258 mL、2.61 mmol) および炭酸カリウム (0.361
g、2.61 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
懸濁液を、80 ℃で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え
て、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 9:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基 (0.93 g、定量的) を油状物として得た。一
部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後、
減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 1.7
8 (3H, s), 2.17 (2H, s), 3.15 (2H, s), 4.70 (2H,
s), 5.02 (1H, s), 5.08 (1H, s), 7.11 (1H, s),7.61-
7.80 (5H, m)。
ル-5-(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表題化合物
の遊離塩基を油状物として得た。収率 69%。この遊離塩
基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後、
減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 65%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.12 (2H, s), 3.17 (2H, s),
3.23-3.45 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.52-7.78 (5H,
m)。 実施例１３４ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 実施例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよびエタノール
から、表題化合物の遊離塩基を油状物として得た。収率
40%。この遊離塩基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で
塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率
39%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.11
(2H, s), 3.17 (2H, s), 3.31-3.46 (1H, m), 4.33 (2
H, q, J=7.0 Hz), 7.52-7.78 (5H, m)。 実施例１３５ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-
(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
-6-イルエステル塩酸塩 実施例１１８と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表題化合物
の遊離塩基を得た。収率 93%。これを 4 M 塩化水素/酢
酸エチル溶液で塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合
物を得た。収率 87%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.26 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.48 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.35 (3H, s),
3.23 (2H, s), 3.35 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.60-7.
80 (5H, m)。 実施例１３６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-[(2-メ
チル-2-プロペニル)オキシ]-1-フェニルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(0.80 g、2.49 mmol)、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン
(0.258 mL、2.61 mmol) および炭酸カリウム (0.361
g、2.61 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
懸濁液を、80 ℃で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え
て、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 9:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基 (0.93 g、定量的) を油状物として得た。一
部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後、
減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 1.7
8 (3H, s), 2.17 (2H, s), 3.15 (2H, s), 4.70 (2H,
s), 5.02 (1H, s), 5.08 (1H, s), 7.11 (1H, s),7.61-
7.80 (5H, m)。
【０２１３】実施例１３７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(2-メ
チル-2-プロペニル)-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-6-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン (0.78 g、2.08 mmol)の N,
N-ジエチルアニリン (4 mL) 溶液を、205 ℃で 4.5 時
間撹拌した。反応液を冷却した後ヘキサンを加え、析出
結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、
表題化合物 (0.41 g、収率 53%) を得た。 融点 196-198 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.84
(3H, s), 2.17 (2H, s),2.59 (2H, s), 3.37 (2H, s),
4.51 (1H, s), 4.80 (1H, s), 7.37 (5H, s)。 実施例１３８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(2-プロピニル)オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(1.00 g、3.11 mmol)、プロパルギルブロミド (0.305 m
L、3.42 mmol)、炭酸カリウム (0.473 g、3.42 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物
を、60 ℃で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化合物の遊離塩基 (1.1
1 g、定量的) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.55 (1H, t,J=2.4 Hz), 2.70 (2H, s), 4.83
(2H, d, J=2.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.39 (5H,s)。 一部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.76 (1H, s), 5.02 (2H,
s), 7.14 (1H, s), 7.62-7.80 (5H, m)。 実施例１３９ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルク
ロリド塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.30 g、0.721 mmol) および塩化チオニル (1mL)
の混合物を、70 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、表題化合物 (0.30 g、収率 96%) を得た。このも
のは、これ以上精製せずに次の反応に用いた。 実施例１４０ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルク
ロリド塩酸塩 実施例１３９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩を用いて表題化合
物を非晶質として得た。収率 96%。このものは、これ以
上精製せずに次の反応に用いた。 実施例１４１ N-(4-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 4-アミノピリジン (71.5 mg、0.760 mmol) およびトリ
エチルアミン (0.116 mL、0.829 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (1 mL) 溶液に、氷冷下で 4-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルクロリド塩酸
塩 (0.30 g、0.691 mmol) を加え、混合物を室温で 1
時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール 19:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基 (0.31 g、収率 98%) を油状物として得た。
これを 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、メタノール−酢酸エチルから再結晶
し、表題化合物 (0.29 g、収率 74%) を得た。 融点 194-198 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.45 (2H, d, J=8.0 H
z), 8.63 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.82 (2H, d, J=7.0 H
z), 12.55 (1H, s)。
チル-2-プロペニル)-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-6-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン (0.78 g、2.08 mmol)の N,
N-ジエチルアニリン (4 mL) 溶液を、205 ℃で 4.5 時
間撹拌した。反応液を冷却した後ヘキサンを加え、析出
結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、
表題化合物 (0.41 g、収率 53%) を得た。 融点 196-198 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.84
(3H, s), 2.17 (2H, s),2.59 (2H, s), 3.37 (2H, s),
4.51 (1H, s), 4.80 (1H, s), 7.37 (5H, s)。 実施例１３８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(2-プロピニル)オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(1.00 g、3.11 mmol)、プロパルギルブロミド (0.305 m
L、3.42 mmol)、炭酸カリウム (0.473 g、3.42 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物
を、60 ℃で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化合物の遊離塩基 (1.1
1 g、定量的) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.55 (1H, t,J=2.4 Hz), 2.70 (2H, s), 4.83
(2H, d, J=2.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.39 (5H,s)。 一部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.76 (1H, s), 5.02 (2H,
s), 7.14 (1H, s), 7.62-7.80 (5H, m)。 実施例１３９ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルク
ロリド塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.30 g、0.721 mmol) および塩化チオニル (1mL)
の混合物を、70 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、表題化合物 (0.30 g、収率 96%) を得た。このも
のは、これ以上精製せずに次の反応に用いた。 実施例１４０ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルク
ロリド塩酸塩 実施例１３９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩を用いて表題化合
物を非晶質として得た。収率 96%。このものは、これ以
上精製せずに次の反応に用いた。 実施例１４１ N-(4-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 4-アミノピリジン (71.5 mg、0.760 mmol) およびトリ
エチルアミン (0.116 mL、0.829 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (1 mL) 溶液に、氷冷下で 4-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルクロリド塩酸
塩 (0.30 g、0.691 mmol) を加え、混合物を室温で 1
時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール 19:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基 (0.31 g、収率 98%) を油状物として得た。
これを 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、メタノール−酢酸エチルから再結晶
し、表題化合物 (0.29 g、収率 74%) を得た。 融点 194-198 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.45 (2H, d, J=8.0 H
z), 8.63 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.82 (2H, d, J=7.0 H
z), 12.55 (1H, s)。
【０２１４】実施例１４２ N-(3-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、3-アミノピリジンを
用いて表題化合物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.14 (1H,
s), 7.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.08-8.17 (1H, m), 8.4
6 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J=5.4 Hz), 9.10
(1H, d, J=7.6 Hz), 9.56 (1H, s), 12.15 (1H, s)。 実施例１４３ N-(2-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、2-アミノピリジンを
用いて表題化合物を得た。収率 74%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.9
1-7.99 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m), 8.37 (2H, d, J=
7.8 Hz), 8.53 (1H, d, J=4.4 Hz), 12.04 (1H, s)。 実施例１４４ N-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 220-225 ℃ (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.77 (2H,
d, J=5.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8.4 H
z), 7.98 (2H, d, J=6.2 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.87 (2H, d, J=6.2 Hz), 9.96-10.03 (1H, m)。 実施例１４５ N-(3-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、3-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.70 (2H,
d, J=4.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=8.0 H
z), 8.01-8.08 (1H, m), 8.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.5
8 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.85 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.95
(1H, s), 9.95-10.04 (1H, m)。 実施例１４６ N-(2-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、2-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 75%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.90 (2H,
s), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.90-8.0
4 (2H, m), 8.24 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.46-8.55 (1H,
m), 8.85 (1H, d,J=4.8 Hz), 10.05 (1H, s)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、3-アミノピリジンを
用いて表題化合物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.14 (1H,
s), 7.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.08-8.17 (1H, m), 8.4
6 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J=5.4 Hz), 9.10
(1H, d, J=7.6 Hz), 9.56 (1H, s), 12.15 (1H, s)。 実施例１４３ N-(2-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、2-アミノピリジンを
用いて表題化合物を得た。収率 74%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.9
1-7.99 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m), 8.37 (2H, d, J=
7.8 Hz), 8.53 (1H, d, J=4.4 Hz), 12.04 (1H, s)。 実施例１４４ N-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 220-225 ℃ (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.77 (2H,
d, J=5.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8.4 H
z), 7.98 (2H, d, J=6.2 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.87 (2H, d, J=6.2 Hz), 9.96-10.03 (1H, m)。 実施例１４５ N-(3-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、3-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.70 (2H,
d, J=4.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=8.0 H
z), 8.01-8.08 (1H, m), 8.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.5
8 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.85 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.95
(1H, s), 9.95-10.04 (1H, m)。 実施例１４６ N-(2-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、2-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 75%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.90 (2H,
s), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.90-8.0
4 (2H, m), 8.24 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.46-8.55 (1H,
m), 8.85 (1H, d,J=4.8 Hz), 10.05 (1H, s)。
【０２１５】実施例１４７ N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 83%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.16-3.27 (4H, m), 3.65-3.76 (2H, m),
3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=7.6 H
z), 7.96-8.12 (4H, m), 8.84 (2H, d, J=5.6 Hz), 9.2
5 (1H, br s)。 実施例１４８ N-(4-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド 4-(アミノメチル)ピリジン (0.129 mL、1.27 mmol) お
よびトリエチルアミン (0.193 mL、1.38 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に、氷冷下で3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルクロリド
塩酸塩 (0.50 g、1.15 mmol) を加え、混合物を氷冷下
で 30 分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物 (0.32 g、収率 59
%) を得た。 融点 197-198 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.59 (2H, d, J
=6.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=5.8Hz), 7.4
1-7.53 (3H, m), 7.93-8.01 (2H, m), 8.51-8.56 (2H,
m)。 実施例１４９ N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１４８と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率68%。 融点 144-145 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.91 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.70
(2H, q, J=7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H,s), 6.6
5 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.41-7.50 (2
H, m), 7.79 (1H, s), 7.81-7.87 (1H, m), 8.51 (2H,
d, J=6.2 Hz)。
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１４１と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 83%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.16-3.27 (4H, m), 3.65-3.76 (2H, m),
3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=7.6 H
z), 7.96-8.12 (4H, m), 8.84 (2H, d, J=5.6 Hz), 9.2
5 (1H, br s)。 実施例１４８ N-(4-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド 4-(アミノメチル)ピリジン (0.129 mL、1.27 mmol) お
よびトリエチルアミン (0.193 mL、1.38 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に、氷冷下で3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルクロリド
塩酸塩 (0.50 g、1.15 mmol) を加え、混合物を氷冷下
で 30 分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物 (0.32 g、収率 59
%) を得た。 融点 197-198 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.59 (2H, d, J
=6.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=5.8Hz), 7.4
1-7.53 (3H, m), 7.93-8.01 (2H, m), 8.51-8.56 (2H,
m)。 実施例１４９ N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１４８と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率68%。 融点 144-145 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.91 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.70
(2H, q, J=7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H,s), 6.6
5 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.41-7.50 (2
H, m), 7.79 (1H, s), 7.81-7.87 (1H, m), 8.51 (2H,
d, J=6.2 Hz)。
【０２１６】実施例１５０ N-(2-ピリミジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンズアミド二塩酸塩 2-アミノピリミジン (72.3 mg、0.760 mmol) のピリジ
ン (3 mL) 溶液に 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.30 g、0.691 mmol)
を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を 4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後に減圧濃縮
し、表題化合物 (0.29 g、収率 79%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.11 (1H,
s), 7.38-7.51 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.5
0 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.92-9.98 (2H, m), 11.82 (1H,
br s)。 実施例１５１ N-ピラジニル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンズアミド アミノピラジン (72.3 mg、0.760 mmol) のピリジン (3
mL) 溶液に 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.30 g、0.691 mmol) を加
え、混合物を室温で 5 時間撹拌した。反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノ
ール 19:1) に供し、表題化合物 (0.27 g、収率 86%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.27-8.33 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.6
1 (1H, br s), 9.75(1H, d, J=1.6 Hz)。 実施例１５２ N-(6-クロロ-3-ピリダジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５１と同様の方法により、3-アミノ-6-クロロ
ピリダジンを用いて表題化合物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 6.74 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J=9.2 H
z), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4 H
z), 9.18 (1H, br s)。 実施例１５３ N-(4-ピリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド 4-アミノピリジン (0.119 g、1.27 mmol) のピリジン
(5 mL) 溶液に 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.50 g、1.15 mmol) を
加え、混合物を 50 ℃で 1 時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合
物 (0.25 g、収率 48%) を得た。 融点 175-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.48-7.58 (2H, m), 7.72-7.88 (2H, m), 8.00-8.06 (2
H, m), 8.48-8.54 (2H, m), 9.71 (1H, br s)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンズアミド二塩酸塩 2-アミノピリミジン (72.3 mg、0.760 mmol) のピリジ
ン (3 mL) 溶液に 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.30 g、0.691 mmol)
を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を 4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後に減圧濃縮
し、表題化合物 (0.29 g、収率 79%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.11 (1H,
s), 7.38-7.51 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.5
0 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.92-9.98 (2H, m), 11.82 (1H,
br s)。 実施例１５１ N-ピラジニル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンズアミド アミノピラジン (72.3 mg、0.760 mmol) のピリジン (3
mL) 溶液に 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.30 g、0.691 mmol) を加
え、混合物を室温で 5 時間撹拌した。反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノ
ール 19:1) に供し、表題化合物 (0.27 g、収率 86%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.27-8.33 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.6
1 (1H, br s), 9.75(1H, d, J=1.6 Hz)。 実施例１５２ N-(6-クロロ-3-ピリダジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５１と同様の方法により、3-アミノ-6-クロロ
ピリダジンを用いて表題化合物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 6.74 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J=9.2 H
z), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4 H
z), 9.18 (1H, br s)。 実施例１５３ N-(4-ピリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド 4-アミノピリジン (0.119 g、1.27 mmol) のピリジン
(5 mL) 溶液に 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.50 g、1.15 mmol) を
加え、混合物を 50 ℃で 1 時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合
物 (0.25 g、収率 48%) を得た。 融点 175-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.48-7.58 (2H, m), 7.72-7.88 (2H, m), 8.00-8.06 (2
H, m), 8.48-8.54 (2H, m), 9.71 (1H, br s)。
【０２１７】実施例１５４ N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (2.17 g、5.22 mmol) および塩化チオニル (2 mL)
の混合物を、70 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にトルエンを加えて、再び減圧濃縮した。4-
アミノ-3,5-ジクロロピリジン (0.50 g、3.07 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) を氷冷し、水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (0.379 g、10.4 mmol) を
加え、さらに先に調製した酸クロリドを加えた。混合物
を室温で 30 分間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル) に供した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、表題化合物 (0.35 g、収率 22%) を得た。 融点 227-228 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.52 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8Hz), 8.0
0-8.06 (2H, m), 8.57 (2H, s), 9.02 (1H, br s)。 実施例１５５ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン エチルエステル塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (5.00 g、12.0 mmol)、グリシンエチルエステル塩酸
塩 (1.85 g、13.2 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベ
ンゾトリアゾ−ル一水和物 (2.03 g、13.2 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液にトリエチルア
ミン (5.86 mL、42.0 mmol) を加え、さらに 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(3.00 g、15.6 mmol) を加えた。混合物を室温で 5 時
間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注い
だ。これを酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水洗、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化
合物の遊離塩基 (5.05 g、収率 94%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.31 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.9
3 (3H, s), 4.21-4.30 (4H, m), 6.62 (1H, s),6.89-6.
95 (1H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.83-7.91 (2H, m)。 一部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後
に減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.22 (3H, t, J=7.
8 Hz), 1.47 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.78 (2H, s),
3.95 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.12 (2H, q,
J=7.8 Hz), 7.12 (1H, s), 7.75-7.83 (2H, m), 8.16
(1H, s), 8.22-8.29 (1H, m), 9.28-9.35 (1H, m)。
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (2.17 g、5.22 mmol) および塩化チオニル (2 mL)
の混合物を、70 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にトルエンを加えて、再び減圧濃縮した。4-
アミノ-3,5-ジクロロピリジン (0.50 g、3.07 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) を氷冷し、水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (0.379 g、10.4 mmol) を
加え、さらに先に調製した酸クロリドを加えた。混合物
を室温で 30 分間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル) に供した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、表題化合物 (0.35 g、収率 22%) を得た。 融点 227-228 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.52 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8Hz), 8.0
0-8.06 (2H, m), 8.57 (2H, s), 9.02 (1H, br s)。 実施例１５５ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン エチルエステル塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (5.00 g、12.0 mmol)、グリシンエチルエステル塩酸
塩 (1.85 g、13.2 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベ
ンゾトリアゾ−ル一水和物 (2.03 g、13.2 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液にトリエチルア
ミン (5.86 mL、42.0 mmol) を加え、さらに 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(3.00 g、15.6 mmol) を加えた。混合物を室温で 5 時
間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注い
だ。これを酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水洗、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化
合物の遊離塩基 (5.05 g、収率 94%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.31 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.9
3 (3H, s), 4.21-4.30 (4H, m), 6.62 (1H, s),6.89-6.
95 (1H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.83-7.91 (2H, m)。 一部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後
に減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.22 (3H, t, J=7.
8 Hz), 1.47 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.78 (2H, s),
3.95 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.12 (2H, q,
J=7.8 Hz), 7.12 (1H, s), 7.75-7.83 (2H, m), 8.16
(1H, s), 8.22-8.29 (1H, m), 9.28-9.35 (1H, m)。
【０２１８】実施例１５６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン エチルエステル (5.00 g、11.1 mmol)のエタ
ノール (20 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液
(5 mL) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応
液に 5 M 塩酸 (7.5 mL) を加えて、減圧濃縮した。残
渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する操
作を 3 回繰り返した。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて析出物をろ取、乾燥し、表題化合物 (5.15 g、
収率 98%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.96-4.06
(2H, m), 7.12 (1H, s), 7.70-7.82 (2H, m), 8.18-8.2
8 (2H, m), 9.20-9.28 (1H, m)。 実施例１５７ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 (0.80 g、1.69 mmol) および 1-ヒドロ
キシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル一水和物 (0.285 g、1.86
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に 1-
エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩 (0.422 g、2.20 mmol) を加え、室温で 5 時間
撹拌した。これに濃アンモニア水 (1.7 mL) を加え、室
温でさらに 1.5 時間撹拌した。反応液に水を加えて、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール 19:1) に供
し、表題化合物 (0.43 g、収率 58%) を得た。一部を酢
酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶した。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.08 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.72 (1H, br s), 6.33 (1H, br s),6.62 (1
H, s), 7.43-7.55 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.89-
7.99 (2H, m)。 実施例１５８ N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-3-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５７と同様の方法により、40% メチルアミン/
メタノール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.83 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.93
(3H, s), 4.05 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.21 (1H,br s),
6.62 (1H, s), 7.42-7.55 (3H, m), 7.88-7.96 (2H,
m)。 実施例１５９ N-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 (0.80 g、1.69 mmol) および 1-ヒドロ
キシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.285 g、1.86
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に、
トリエチルアミン (0.707 mL, 5.07 mmol)およびアニリ
ン (0.170 mL, 1.86 mmol) を加え、さらに 1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(0.422g, 2.20 mmol) を加えて、混合物を室温で 2 時
間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 から酢酸エチル/メ
タノール 19:1) に供し、表題化合物 (0.30 g、収率35
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.1
4 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.21 (2H,
d, J=5.6 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10 (1H, t, J=7.6 H
z), 7.26-7.41 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.87-7.9
4 (2H, m), 8.06-8.15 (1H, m), 8.90 (1H, s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン エチルエステル (5.00 g、11.1 mmol)のエタ
ノール (20 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液
(5 mL) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応
液に 5 M 塩酸 (7.5 mL) を加えて、減圧濃縮した。残
渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する操
作を 3 回繰り返した。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて析出物をろ取、乾燥し、表題化合物 (5.15 g、
収率 98%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.96-4.06
(2H, m), 7.12 (1H, s), 7.70-7.82 (2H, m), 8.18-8.2
8 (2H, m), 9.20-9.28 (1H, m)。 実施例１５７ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 (0.80 g、1.69 mmol) および 1-ヒドロ
キシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル一水和物 (0.285 g、1.86
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に 1-
エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩 (0.422 g、2.20 mmol) を加え、室温で 5 時間
撹拌した。これに濃アンモニア水 (1.7 mL) を加え、室
温でさらに 1.5 時間撹拌した。反応液に水を加えて、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール 19:1) に供
し、表題化合物 (0.43 g、収率 58%) を得た。一部を酢
酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶した。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.08 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.72 (1H, br s), 6.33 (1H, br s),6.62 (1
H, s), 7.43-7.55 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.89-
7.99 (2H, m)。 実施例１５８ N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-3-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５７と同様の方法により、40% メチルアミン/
メタノール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.83 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.93
(3H, s), 4.05 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.21 (1H,br s),
6.62 (1H, s), 7.42-7.55 (3H, m), 7.88-7.96 (2H,
m)。 実施例１５９ N-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 (0.80 g、1.69 mmol) および 1-ヒドロ
キシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.285 g、1.86
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に、
トリエチルアミン (0.707 mL, 5.07 mmol)およびアニリ
ン (0.170 mL, 1.86 mmol) を加え、さらに 1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(0.422g, 2.20 mmol) を加えて、混合物を室温で 2 時
間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 から酢酸エチル/メ
タノール 19:1) に供し、表題化合物 (0.30 g、収率35
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.1
4 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.21 (2H,
d, J=5.6 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10 (1H, t, J=7.6 H
z), 7.26-7.41 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.87-7.9
4 (2H, m), 8.06-8.15 (1H, m), 8.90 (1H, s)。
【０２１９】実施例１６０ N-[2-オキソ-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]エチル]-
3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 62%。 融点 197-198 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.12 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.43 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.62 (1H,s), 7.1
1-7.19 (3H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.65-7.71 (1H,
m), 7.84-7.91(1H, m), 7.97 (1H, s), 8.48-8.55 (2H,
m)。 実施例１６１ N-[2-オキソ-2-[[2-(4-ピリジニル)エチル]アミノ]エチ
ル]-3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベンズア
ミド 実施例１５９と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 82%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.66 (2H, s),2.81 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.52
(2H, q, J=6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.97 (2H,d, J=5.
4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.72-6.78 (1H, m), 7.10 (2H,
d, J=6.2 Hz),7.41-7.50 (2H, m), 7.76-7.81 (1H, m),
7.88-7.94 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.41-8.47 (2H,
m)。 実施例１６２ N-[2-(3-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-(2-アミ
ノエチル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 88
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.87-2.96 (2H, m), 3.69 (2H,
q, J=6.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),６．７１
（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．２１−７．２８ （１
Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４８ （２Ｈ， ｍ），
７．５８−７．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０−
７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．４８−８．５０
（２Ｈ， ｍ）。 実施例１６３ N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 2-(2-アミ
ノエチル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 71
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.09 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.85
(2H, q, J=6.2 Hz), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H,s), 7.1
0-7.22 (2H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.58-7.70 (2H,
m), 7.80 (1H,m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.42 (1H, d, J
=4.4 Hz)。
3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 62%。 融点 197-198 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.12 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.43 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.62 (1H,s), 7.1
1-7.19 (3H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.65-7.71 (1H,
m), 7.84-7.91(1H, m), 7.97 (1H, s), 8.48-8.55 (2H,
m)。 実施例１６１ N-[2-オキソ-2-[[2-(4-ピリジニル)エチル]アミノ]エチ
ル]-3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベンズア
ミド 実施例１５９と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 82%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.66 (2H, s),2.81 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.52
(2H, q, J=6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.97 (2H,d, J=5.
4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.72-6.78 (1H, m), 7.10 (2H,
d, J=6.2 Hz),7.41-7.50 (2H, m), 7.76-7.81 (1H, m),
7.88-7.94 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.41-8.47 (2H,
m)。 実施例１６２ N-[2-(3-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-(2-アミ
ノエチル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 88
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.87-2.96 (2H, m), 3.69 (2H,
q, J=6.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),６．７１
（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．２１−７．２８ （１
Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４８ （２Ｈ， ｍ），
７．５８−７．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０−
７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．４８−８．５０
（２Ｈ， ｍ）。 実施例１６３ N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 2-(2-アミ
ノエチル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 71
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.09 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.85
(2H, q, J=6.2 Hz), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H,s), 7.1
0-7.22 (2H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.58-7.70 (2H,
m), 7.80 (1H,m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.42 (1H, d, J
=4.4 Hz)。
【０２２０】実施例１６４ N-[3-(4-ピリジニル)プロピル]-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-(3-アミ
ノプロピル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 63
%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.82-
1.99 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.62-2.72 (4H, m), 3.4
1-3.50 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.60-6.65 (1H,m), 7.
13 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.83-7.90
(2H, m), 8.50(2H, d, J=6.0 Hz)。 実施例１６５ N-[3-(3-ピリジニル)プロピル]-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-(3-アミ
ノプロピル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 55
%。 融点 161-162 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.79-
1.95 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.60-2.69 (4H,
m), 3.38-3.49 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H,s),
6.81-6.90 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.41-7.55 (3
H, m), 7.86-7.93(2H, m), 8.42-8.47 (2H, m)。 実施例１６６ N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および1-(3-アミ
ノプロピル)イミダゾ−ルから、表題化合物を得た。収
率 70%。 融点 104-106 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.04
(2H, quintet, J=7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.68 (2H,
s), 3.36-3.47 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, t,
J=7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 6.90-6.97 (2H, m), 7.05
(1H, s), 7.44-7.50(3H, m), 7.85-7.90 (2H, m)。 実施例１６７ N-[2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル]-3-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-(2-アミ
ノエチル)ベンゼンスルホンアミドから、表題化合物を
得た。収率 85%。 融点 138-139 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.91-2.98 (2H, m), 3.63-3.75
(2H, m), 3.93 (3H, s), 5.22 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.78-6.84 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.
46 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.73-7.80 (3H, m), 7.83-7.89
(1H, m)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-(3-アミ
ノプロピル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 63
%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.82-
1.99 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.62-2.72 (4H, m), 3.4
1-3.50 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.60-6.65 (1H,m), 7.
13 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.83-7.90
(2H, m), 8.50(2H, d, J=6.0 Hz)。 実施例１６５ N-[3-(3-ピリジニル)プロピル]-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-(3-アミ
ノプロピル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 55
%。 融点 161-162 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.79-
1.95 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.60-2.69 (4H,
m), 3.38-3.49 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H,s),
6.81-6.90 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.41-7.55 (3
H, m), 7.86-7.93(2H, m), 8.42-8.47 (2H, m)。 実施例１６６ N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および1-(3-アミ
ノプロピル)イミダゾ−ルから、表題化合物を得た。収
率 70%。 融点 104-106 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.04
(2H, quintet, J=7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.68 (2H,
s), 3.36-3.47 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, t,
J=7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 6.90-6.97 (2H, m), 7.05
(1H, s), 7.44-7.50(3H, m), 7.85-7.90 (2H, m)。 実施例１６７ N-[2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル]-3-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-(2-アミ
ノエチル)ベンゼンスルホンアミドから、表題化合物を
得た。収率 85%。 融点 138-139 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.91-2.98 (2H, m), 3.63-3.75
(2H, m), 3.93 (3H, s), 5.22 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.78-6.84 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.
46 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.73-7.80 (3H, m), 7.83-7.89
(1H, m)。
【０２２１】実施例１６８ N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-アミノ
ヘキサヒドロ-2-アゼピノンから、表題化合物を得た。
収率 65%。 融点 187-188 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30
(6H, s), 1.50-2.25 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2
H, s), 3.18-3.40 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.68-4.77
(1H, m), 6.41 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41-7.49
(2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.88-7.96 (2H, m)。 実施例１６９ N-(ヘキサヒドロ-5-オキソ-1,4-チアゼピン-6-イル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 6-アミノ-
1,4-チアゼピン-5-オンから、表題化合物を得た。収率
51%。 融点 206-207 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.50-2.89 (3H, m), 2.71 (2H, s), 2.87-2.9
7 (1H, m), 3.58-3.83 (2H, m), 3.93 (3H, s),5.05-5.
13 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.80-6.88 (1H, m), 7.45-
7.50 (2H, m), 7.89-7.96 (3H, m)。 実施例１７０ N-[2-(4-ピリジニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-[(2-ア
ミノエチル)アミノ]ピリジンから、表題化合物を得た。
収率 53%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.30-3.39 (2H, m), 3.60-3.70
(2H, m), 3.92 (3H, s), 5.12-5.18 (1H, m),6.44 (2
H, d, J=5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38-7.44 (3H, m),
7.82-7.90 (2H,m), 8.14 (2H, d, J=5.2 Hz)。 実施例１７１ N-[2-(2-ピリジニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 2-[(2-ア
ミノエチル)アミノ]ピリジンから、表題化合物を得た。
収率 33%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71
(2H, s), 3.63 (4H, s), 3.93 (3H, s), 4.91 (1H, br
s), 6.40-6.52 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.29-7.39 (1
H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.90-7.99
(2H, m), 8.49 (1H, br s)。
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-アミノ
ヘキサヒドロ-2-アゼピノンから、表題化合物を得た。
収率 65%。 融点 187-188 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30
(6H, s), 1.50-2.25 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2
H, s), 3.18-3.40 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.68-4.77
(1H, m), 6.41 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41-7.49
(2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.88-7.96 (2H, m)。 実施例１６９ N-(ヘキサヒドロ-5-オキソ-1,4-チアゼピン-6-イル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 6-アミノ-
1,4-チアゼピン-5-オンから、表題化合物を得た。収率
51%。 融点 206-207 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.50-2.89 (3H, m), 2.71 (2H, s), 2.87-2.9
7 (1H, m), 3.58-3.83 (2H, m), 3.93 (3H, s),5.05-5.
13 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.80-6.88 (1H, m), 7.45-
7.50 (2H, m), 7.89-7.96 (3H, m)。 実施例１７０ N-[2-(4-ピリジニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-[(2-ア
ミノエチル)アミノ]ピリジンから、表題化合物を得た。
収率 53%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.30-3.39 (2H, m), 3.60-3.70
(2H, m), 3.92 (3H, s), 5.12-5.18 (1H, m),6.44 (2
H, d, J=5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38-7.44 (3H, m),
7.82-7.90 (2H,m), 8.14 (2H, d, J=5.2 Hz)。 実施例１７１ N-[2-(2-ピリジニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 2-[(2-ア
ミノエチル)アミノ]ピリジンから、表題化合物を得た。
収率 33%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71
(2H, s), 3.63 (4H, s), 3.93 (3H, s), 4.91 (1H, br
s), 6.40-6.52 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.29-7.39 (1
H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.90-7.99
(2H, m), 8.49 (1H, br s)。
【０２２２】実施例１７２ N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１５５と同様の方法により、N,N-ジエチルエチレ
ンジアミンを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (6
H, s), 1.48 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.12-3.32 (4H,
m), 3.62-3.81 (6H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s),
7.72-7.81 (2H, m), 8.25-8.34 (2H, m)。 実施例１７３ N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド二
塩酸塩 実施例１５５と同様の方法により、3-アミノ-8-メチル-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて表題化合物を
得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
7-2.80 (14H, m), 2.96-3.22 (2H, m), 3.85 (2H, br
s), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72-7.79 (2H, m),
8.14-8.19 (1H, m), 8.27 (1H, s)。 実施例１７４ N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１５５と同様の方法により、3-アミノ-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタンを用いて表題化合物を得た。収
率 49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 1.8
8-2.38 (7H, m), 3.18-3.83 (8H, m), 3.97 (3H, s),
4.27-4.48 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.70-7.78 (2H,
m), 8.22-8.33 (1H, m), 8.43 (1H, s)。 実施例１７５ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩およびグリシンア
ミド塩酸塩から、表題化合物を得た。収率 31%。 融点 135-136 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.13 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.85 (1H, br s), 6.56-6.65 (2H, m), 7.44
-7.57 (3H, m), 7.86 (2H, d, J=8.0 Hz)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１５５と同様の方法により、N,N-ジエチルエチレ
ンジアミンを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (6
H, s), 1.48 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.12-3.32 (4H,
m), 3.62-3.81 (6H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s),
7.72-7.81 (2H, m), 8.25-8.34 (2H, m)。 実施例１７３ N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド二
塩酸塩 実施例１５５と同様の方法により、3-アミノ-8-メチル-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて表題化合物を
得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
7-2.80 (14H, m), 2.96-3.22 (2H, m), 3.85 (2H, br
s), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72-7.79 (2H, m),
8.14-8.19 (1H, m), 8.27 (1H, s)。 実施例１７４ N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 実施例１５５と同様の方法により、3-アミノ-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタンを用いて表題化合物を得た。収
率 49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 1.8
8-2.38 (7H, m), 3.18-3.83 (8H, m), 3.97 (3H, s),
4.27-4.48 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.70-7.78 (2H,
m), 8.22-8.33 (1H, m), 8.43 (1H, s)。 実施例１７５ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩およびグリシンア
ミド塩酸塩から、表題化合物を得た。収率 31%。 融点 135-136 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.13 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.85 (1H, br s), 6.56-6.65 (2H, m), 7.44
-7.57 (3H, m), 7.86 (2H, d, J=8.0 Hz)。
【０２２３】実施例１７６ 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン エチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.80 g、1.92 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.324 g、2.11 mmol)、2-アミノイ
ソ酪酸エチル塩酸塩(0.355 g、2.11 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (4 mL) 溶液に、トリエチルアミン
(0.938 mL、6.72 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.479 g、2.
50 mmol) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 1:1) に
供した後、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結
晶し、表題化合物 (0.63 g、収率 67%) を得た。 融点 114-115 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.30 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.7
0 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 6.
62 (1H, s), 6.88 (1H, br s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.
81-7.91 (2H, m)。 実施例１７７ 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン塩酸塩 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン エチルエステル (2.60 g、5.28 m
mol) のエタノール (10 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリ
ウム水溶液 (8.0 mL)を加え、混合物を室温で 12 時間
撹拌した。反応液に 1 M 塩酸 (13.5 mL) を加え、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減
圧濃縮する操作を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチル
から結晶化し、表題化合物 (2.38 g、収率 90%) を得
た。 融点 197-201 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, br s), 1.49 (6H, s),
1.53 (6H, s), 2.22-2.30 (2H, m), 3.10-3.22 (2H,
m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.65-7.78 (2H,m),
8.16-8.22 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, m)。 実施例１７８ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド2-メチル-N-
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]ア
ラニン塩酸塩 (1.85 g、3.69 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-
ベンゾトリアゾール一水和物 (0.622 g、4.06 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(0.920 g、4.80 mmol) を加え、混合物を室温で 15分間
撹拌した。これに濃アンモニア水 (3.7 mL) を加え、室
温でさらに 15 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/ヘキサン 9:1 から酢酸エチル/メタノー
ル 19:1) に供した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶し、表題化合物 (1.05 g、収率 61%)
を得た。 融点 129-131 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.69
(6H, s), 2.19 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.58 (1H, br s), 6.48 (1H, br s), 6.62 (1H,s), 7.1
1 (1H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.86-7.90 (2H, m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン エチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.80 g、1.92 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.324 g、2.11 mmol)、2-アミノイ
ソ酪酸エチル塩酸塩(0.355 g、2.11 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (4 mL) 溶液に、トリエチルアミン
(0.938 mL、6.72 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.479 g、2.
50 mmol) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 1:1) に
供した後、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結
晶し、表題化合物 (0.63 g、収率 67%) を得た。 融点 114-115 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.30 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.7
0 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 6.
62 (1H, s), 6.88 (1H, br s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.
81-7.91 (2H, m)。 実施例１７７ 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン塩酸塩 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン エチルエステル (2.60 g、5.28 m
mol) のエタノール (10 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリ
ウム水溶液 (8.0 mL)を加え、混合物を室温で 12 時間
撹拌した。反応液に 1 M 塩酸 (13.5 mL) を加え、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減
圧濃縮する操作を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチル
から結晶化し、表題化合物 (2.38 g、収率 90%) を得
た。 融点 197-201 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, br s), 1.49 (6H, s),
1.53 (6H, s), 2.22-2.30 (2H, m), 3.10-3.22 (2H,
m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.65-7.78 (2H,m),
8.16-8.22 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, m)。 実施例１７８ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド2-メチル-N-
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]ア
ラニン塩酸塩 (1.85 g、3.69 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-
ベンゾトリアゾール一水和物 (0.622 g、4.06 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(0.920 g、4.80 mmol) を加え、混合物を室温で 15分間
撹拌した。これに濃アンモニア水 (3.7 mL) を加え、室
温でさらに 15 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/ヘキサン 9:1 から酢酸エチル/メタノー
ル 19:1) に供した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶し、表題化合物 (1.05 g、収率 61%)
を得た。 融点 129-131 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.69
(6H, s), 2.19 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.58 (1H, br s), 6.48 (1H, br s), 6.62 (1H,s), 7.1
1 (1H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.86-7.90 (2H, m)。
【０２２４】実施例１７９ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.80 g、1.92 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.324 g、2.11 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (4mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.479 g、2.
50 mmol) を加え、室温で 20 分間撹拌した。反応液に
40% メチルアミン/メタノール溶液 (1.0 mL) を加え、
混合物を室温でさらに 2 時間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶し、表題化合物 (0.39 g、収率 62%) を得
た。 融点 206-207 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),2.98 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.93
(3H, s), 6.58-6.70 (1H, m), 6.62 (1H, s),7.40-7.4
8 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.83-7.90 (1H, m)。 〔別途合成法〕1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (1.
13 g、4.50 mmol)、3-シアノ-N-メチルベンズアミド
(0.60 g、3.75 mmol)、酢酸 (4 mL) およびトルエン (6
mL) の混合物を氷冷し、濃硫酸 (0.519 mL、9.75 mmo
l) を加えた。混合物を 80 ℃で 1 時間撹拌した後、反
応液を室温に戻して水を加えた。これをジエチルエーテ
ルで洗浄した後、水層を濃アンモニア水で塩基性にして
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、0.79
g を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、表題化合
物 (0.61 g、収率 42 %) を得た。融点 202-203 ℃。 実施例１８０ N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 実施例１５７と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 70%エチル
アミン水溶液から、表題化合物を得た。収率 58%。 融点 186-187 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, t, J=5.4 Hz), 1.25 (6H,
s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.4
1-3.55 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.38-6.45 (1H,m), 6.
62 (1H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.85-
7.91 (1H, m)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.80 g、1.92 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.324 g、2.11 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (4mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.479 g、2.
50 mmol) を加え、室温で 20 分間撹拌した。反応液に
40% メチルアミン/メタノール溶液 (1.0 mL) を加え、
混合物を室温でさらに 2 時間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶し、表題化合物 (0.39 g、収率 62%) を得
た。 融点 206-207 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),2.98 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.93
(3H, s), 6.58-6.70 (1H, m), 6.62 (1H, s),7.40-7.4
8 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.83-7.90 (1H, m)。 〔別途合成法〕1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (1.
13 g、4.50 mmol)、3-シアノ-N-メチルベンズアミド
(0.60 g、3.75 mmol)、酢酸 (4 mL) およびトルエン (6
mL) の混合物を氷冷し、濃硫酸 (0.519 mL、9.75 mmo
l) を加えた。混合物を 80 ℃で 1 時間撹拌した後、反
応液を室温に戻して水を加えた。これをジエチルエーテ
ルで洗浄した後、水層を濃アンモニア水で塩基性にして
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、0.79
g を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、表題化合
物 (0.61 g、収率 42 %) を得た。融点 202-203 ℃。 実施例１８０ N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 実施例１５７と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 70%エチル
アミン水溶液から、表題化合物を得た。収率 58%。 融点 186-187 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, t, J=5.4 Hz), 1.25 (6H,
s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.4
1-3.55 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.38-6.45 (1H,m), 6.
62 (1H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.85-
7.91 (1H, m)。
【０２２５】実施例１８１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-N-フェニル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-フェニル尿素
(0.68 g、1.85 mmol) のオキシ塩化リン (3 mL) 溶液に
五酸化二リン (0.68 g、2.41 mmol) を加え、混合物を8
0 ℃で 10 分間撹拌した。反応混合物を過剰の飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:2)
に供し、表題化合物 (0.34 g、収率52%) を得た。一部
をヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。 融点 135-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.79
(2H, s), 3.53 (2H, s),3.91 (3H, s), 4.59 (1H, br
s), 6.52 (1H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 6.95-7.04 (1
H, m), 7.29-7.37 (2H, m)。 実施例１８２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イソキノリ
ンアミン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-(4-メトキシフェ
ニル)尿素 (1.00 g、2.51 mmol)、オキシ塩化リン (1.9
2 g、12.6 mmol) およびトルエン (10 mL) の混合物
を、室温で 2 時間、さらに 80 ℃で 30 分間撹拌し
た。反応液を過剰の水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 2:3) に供し、表題化合物 (0.50 g、
収率 52%) を得た。一部をヘキサン−酢酸エチルから再
結晶した。 融点 139-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.78
(2H, s), 3.53 (2H, s),3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s),
4.62 (1H, br s), 6.52 (1H, s), 6.81-6.93 (4H, m)。 実施例１８３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(1-ピペリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例１８２と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジ
メチルエチル]-1-ピペリジンカルボキサミドから表題化
合物の遊離塩基を得た。これをエタノールに溶解し、４
M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮し
た。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶
し、表題化合物を得た。収率 20%。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.6
4 (6H, s), 2.86 (2H, s), 3.12 (2H, s), 3.42-3.75
(4H, m), 3.86 (3H, s), 6.96 (1H, s), 9.31 (1H,
s)。
ル-N-フェニル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-フェニル尿素
(0.68 g、1.85 mmol) のオキシ塩化リン (3 mL) 溶液に
五酸化二リン (0.68 g、2.41 mmol) を加え、混合物を8
0 ℃で 10 分間撹拌した。反応混合物を過剰の飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:2)
に供し、表題化合物 (0.34 g、収率52%) を得た。一部
をヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。 融点 135-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.79
(2H, s), 3.53 (2H, s),3.91 (3H, s), 4.59 (1H, br
s), 6.52 (1H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 6.95-7.04 (1
H, m), 7.29-7.37 (2H, m)。 実施例１８２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イソキノリ
ンアミン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-(4-メトキシフェ
ニル)尿素 (1.00 g、2.51 mmol)、オキシ塩化リン (1.9
2 g、12.6 mmol) およびトルエン (10 mL) の混合物
を、室温で 2 時間、さらに 80 ℃で 30 分間撹拌し
た。反応液を過剰の水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 2:3) に供し、表題化合物 (0.50 g、
収率 52%) を得た。一部をヘキサン−酢酸エチルから再
結晶した。 融点 139-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.78
(2H, s), 3.53 (2H, s),3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s),
4.62 (1H, br s), 6.52 (1H, s), 6.81-6.93 (4H, m)。 実施例１８３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(1-ピペリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例１８２と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジ
メチルエチル]-1-ピペリジンカルボキサミドから表題化
合物の遊離塩基を得た。これをエタノールに溶解し、４
M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮し
た。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶
し、表題化合物を得た。収率 20%。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.6
4 (6H, s), 2.86 (2H, s), 3.12 (2H, s), 3.42-3.75
(4H, m), 3.86 (3H, s), 6.96 (1H, s), 9.31 (1H,
s)。
【０２２６】実施例１８４ 8',9'-ジヒドロ-6'-メトキシ-8',8'-ジメチル-1'-フェ
ニルスピロ[シクロヘキサン-1,3'(4'H)-フロ[2,3-h]イ
ソキノリン]塩酸塩 5-(シクロヘキシリデンメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチルベンゾフラン (0.85 g、3.12 mmol) お
よびベンゾニトリル (0.350 mL、3.43 mmol) の酢酸 (4
mL) 溶液に濃硫酸 (0.333 mL、6.24 mmol) を加え、混
合物を 80 ℃で10 分間撹拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基 (0.54 g、収率 46%) を油状
物として得た。これをエタノールに溶解し、4 M 塩化水
素/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮した。残渣を
エタノール−ジイソプロピルエーテルから沈殿させ、表
題化合物 (0.51 g、収率 40%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.25-1.85 (10H,
m), 2.15 (2H, s), 3.31(2H, s), 3.94 (3H, s), 7.19
(1H, s), 7.58-7.80 (5H, m)。 実施例１８５ 8',9'-ジヒドロ-6'-メトキシ-1'-(4-メトキシフェニル)
-8',8'-ジメチルスピロ[シクロヘキサン-1,3'(4'H)-フ
ロ[2,3-h]イソキノリン]塩酸塩 実施例１８４と同様の方法により、4-メトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.32-1.80 (10H,
m), 2.31 (2H, s), 3.33(2H, s), 3.88 (3H, s), 3.92
(3H, s), 7.14 (1H, s), 7.16 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.5
5 (2H, d, J=8.6 Hz)。 実施例１８６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(1-メ
チルエトキシ)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 実施例９９と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよび 2-ヨードプロパンから表題化合物
の遊離塩基を得た。これをヘキサンに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−
酢酸エチルから結晶化させて表題化合物を得た。収率 7
1%。 融点 154-155 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.33 (6H, d, J =
6.0 Hz), 1.44 (6H, s),2.15 (2H, s), 3.15 (2H, s),
4.82-4.95 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.62-7.77(5H,
m)。
ニルスピロ[シクロヘキサン-1,3'(4'H)-フロ[2,3-h]イ
ソキノリン]塩酸塩 5-(シクロヘキシリデンメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチルベンゾフラン (0.85 g、3.12 mmol) お
よびベンゾニトリル (0.350 mL、3.43 mmol) の酢酸 (4
mL) 溶液に濃硫酸 (0.333 mL、6.24 mmol) を加え、混
合物を 80 ℃で10 分間撹拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基 (0.54 g、収率 46%) を油状
物として得た。これをエタノールに溶解し、4 M 塩化水
素/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮した。残渣を
エタノール−ジイソプロピルエーテルから沈殿させ、表
題化合物 (0.51 g、収率 40%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.25-1.85 (10H,
m), 2.15 (2H, s), 3.31(2H, s), 3.94 (3H, s), 7.19
(1H, s), 7.58-7.80 (5H, m)。 実施例１８５ 8',9'-ジヒドロ-6'-メトキシ-1'-(4-メトキシフェニル)
-8',8'-ジメチルスピロ[シクロヘキサン-1,3'(4'H)-フ
ロ[2,3-h]イソキノリン]塩酸塩 実施例１８４と同様の方法により、4-メトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.32-1.80 (10H,
m), 2.31 (2H, s), 3.33(2H, s), 3.88 (3H, s), 3.92
(3H, s), 7.14 (1H, s), 7.16 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.5
5 (2H, d, J=8.6 Hz)。 実施例１８６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(1-メ
チルエトキシ)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 実施例９９と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよび 2-ヨードプロパンから表題化合物
の遊離塩基を得た。これをヘキサンに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−
酢酸エチルから結晶化させて表題化合物を得た。収率 7
1%。 融点 154-155 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.33 (6H, d, J =
6.0 Hz), 1.44 (6H, s),2.15 (2H, s), 3.15 (2H, s),
4.82-4.95 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.62-7.77(5H,
m)。
【０２２７】実施例１８７ 6-(シクロペンチルオキシ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例９９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよびブロモシクロペンタンから表題化合
物を得た。収率 43%。 融点 73-74 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.55-
2.00 (8H, m), 2.15 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.84-4.9
2 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例１８８ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イルエステル塩酸
塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (567 mg, 1.76 mmo
l) のピリジン (2 mL) 溶液に無水酢酸 (2 mL)を加え、
室温で 12 時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 3:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得
た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルか
ら結晶化させて表題化合物(533 mg、収率 76%) を得
た。 融点 155-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.3
7 (2H, s), 2.31 (3H, s), 3.16 (2H, s), 7.22 (1H,
s), 7.66-7.80 (5H, m)。 実施例１８９ 安息香酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イルエステル
塩酸塩 実施例１８８と同様の方法によりベンゾイルクロリドを
用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 160-165 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
8 (2H, s), 3.18 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.60-7.85
(8H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.4 Hz)。
8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例９９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよびブロモシクロペンタンから表題化合
物を得た。収率 43%。 融点 73-74 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.55-
2.00 (8H, m), 2.15 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.84-4.9
2 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例１８８ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イルエステル塩酸
塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (567 mg, 1.76 mmo
l) のピリジン (2 mL) 溶液に無水酢酸 (2 mL)を加え、
室温で 12 時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 3:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得
た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルか
ら結晶化させて表題化合物(533 mg、収率 76%) を得
た。 融点 155-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.3
7 (2H, s), 2.31 (3H, s), 3.16 (2H, s), 7.22 (1H,
s), 7.66-7.80 (5H, m)。 実施例１８９ 安息香酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イルエステル
塩酸塩 実施例１８８と同様の方法によりベンゾイルクロリドを
用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 160-165 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
8 (2H, s), 3.18 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.60-7.85
(8H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.4 Hz)。
【０２２８】実施例１９０ 6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (495 mg, 1.54 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (61 mg, 1.69 mmol) およ
び 1-ヨードブタン(0.19 mL, 1.65 mmol) を順に加え、
室温で 2 時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水 (２回) お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の
後 3:1) に供し、ヘキサンから再結晶して表題化合物
(357 mg、収率 61%) を得た。 融点 99-101 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39-1.58 (2H, m), 1.68-1.90
(2H, m), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s), 4.10 (2H, t,
J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例１９１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-プロポキシフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例１９０と同様の方法により 1-ヨードプロパンを
用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、表題化合物を得た。収率 91%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23
(6H, s), 1.44 (6H, s),1.68-1.88 (2H, m), 2.16 (2H,
s), 3.15 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.10
(1H, s), 7.60-7.80 (5H, m)。 実施例１９２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(フェニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法によりベンジルブロミドを用
いて表題化合物を得た。 収率 74%。 融点 129-131 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.18
(2H, s), 2.62 (2H, s),5.23 (2H, s), 6.60 (1H, s),
7.30-7.48 (10H, m)。 実施例１９３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(2-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン
二塩酸塩 実施例１９０と同様の方法により 2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物の遊離塩基を得た。こ
れを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶
液を加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結
晶化させて表題化合物を得た。収率 90%。 融点 170-210 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.05 (2H, s),5.92 (2H, s), 7.09 (1H, s),
7.57-7.74 (5H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.20(1H, d,
J = 7.6 Hz), 8.42-8.56 (1H, m), 8.75 (1H, d, J =
4.8 Hz)。
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (495 mg, 1.54 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (61 mg, 1.69 mmol) およ
び 1-ヨードブタン(0.19 mL, 1.65 mmol) を順に加え、
室温で 2 時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水 (２回) お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の
後 3:1) に供し、ヘキサンから再結晶して表題化合物
(357 mg、収率 61%) を得た。 融点 99-101 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39-1.58 (2H, m), 1.68-1.90
(2H, m), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s), 4.10 (2H, t,
J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例１９１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-プロポキシフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例１９０と同様の方法により 1-ヨードプロパンを
用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、表題化合物を得た。収率 91%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23
(6H, s), 1.44 (6H, s),1.68-1.88 (2H, m), 2.16 (2H,
s), 3.15 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.10
(1H, s), 7.60-7.80 (5H, m)。 実施例１９２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(フェニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法によりベンジルブロミドを用
いて表題化合物を得た。 収率 74%。 融点 129-131 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.18
(2H, s), 2.62 (2H, s),5.23 (2H, s), 6.60 (1H, s),
7.30-7.48 (10H, m)。 実施例１９３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(2-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン
二塩酸塩 実施例１９０と同様の方法により 2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物の遊離塩基を得た。こ
れを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶
液を加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結
晶化させて表題化合物を得た。収率 90%。 融点 170-210 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.05 (2H, s),5.92 (2H, s), 7.09 (1H, s),
7.57-7.74 (5H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.20(1H, d,
J = 7.6 Hz), 8.42-8.56 (1H, m), 8.75 (1H, d, J =
4.8 Hz)。
【０２２９】実施例１９４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(3-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法により3-(クロロメチル)ピリ
ジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 85%。 融点 112-115 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),5.26 (2H, s), 6.64 (1H, s),
7.33 (1H, d, J = 7.4, 4.8 Hz), 7.43 (5H, s), 7.80
(1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.8,
1.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 実施例１９５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(4-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法により4-(クロロメチル)ピリ
ジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 79%。 融点 122-124 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.61 (2H, s),5.25 (2H, s), 6.53 (1H, s),
7.36 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.38 (5H, s), 8.61 (2H,
d, J = 6.2 Hz)。 実施例１９６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(3-フェニル-2-プロペニル)オキシ]フロ[2,3-h]
イソキノリン 実施例１９０と同様の方法によりシンナミルクロリドを
用いて表題化合物を得た。収率 78%。 融点 121-123 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 2.63 (2H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz),
6.45-6.59 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.8
8 (1H, s), 7.28-7.52 (10H, m)。
ル-6-(3-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法により3-(クロロメチル)ピリ
ジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 85%。 融点 112-115 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),5.26 (2H, s), 6.64 (1H, s),
7.33 (1H, d, J = 7.4, 4.8 Hz), 7.43 (5H, s), 7.80
(1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.8,
1.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 実施例１９５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(4-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法により4-(クロロメチル)ピリ
ジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 79%。 融点 122-124 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.61 (2H, s),5.25 (2H, s), 6.53 (1H, s),
7.36 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.38 (5H, s), 8.61 (2H,
d, J = 6.2 Hz)。 実施例１９６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(3-フェニル-2-プロペニル)オキシ]フロ[2,3-h]
イソキノリン 実施例１９０と同様の方法によりシンナミルクロリドを
用いて表題化合物を得た。収率 78%。 融点 121-123 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 2.63 (2H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz),
6.45-6.59 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.8
8 (1H, s), 7.28-7.52 (10H, m)。
【０２３０】実施例１９７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(3-フェニルプロポキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 実施例１９０と同様の方法により 1-ブロモ-3-フェニル
プロパンを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、ヘキサンから結晶化させて表題化合
物を得た。収率 89%。 融点 165-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.0
2-2.16 (2H, ｍ), 2.17(2H, s), 2.74 (2H, t, J = 8.0
Hz), 3.14 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.07
(1H, s), 7.18-7.38 (5H, m), 7.63-7.80 (5H, m), 1
2.68 (1H, br s)。 実施例１９８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(5-フェニルペンチル)オキシ]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 実施例１９０と同様の方法により1-ブロモ-5-フェニル
ペンタンを用いて表題化合物を得た。収率 79%。 融点 104-106 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.45-1.
94 (6H, m), 2.17 (2H,s), 2.64 (2H, t, J = 7.8 Hz),
2.67 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.58 (1H,
s), 7.17-7.35 (5H, m), 7.38 (5H, s)。 実施例１９９ 炭酸 エチル (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)エス
テル塩酸塩 実施例１９０と同様の方法によりクロロギ酸エチルを用
いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合
物を得た。収率 71%。 融点 144-147 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.29 (3H, t, J =
7.1 Hz), 1.45 (6H, s),2.25 (2H, s), 3.16 (2H, s),
4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65-7.80
(5H, m)。 実施例２００ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]フ
ロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法により5-クロロ-1-フェニル-
1H-テトラゾールを用いて表題化合物を得た。収率 88
%。 融点 191-193 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),7.09 (1H, s), 7.41 (5H, s),
7.50-7.62 (3H, m), 7.82-7.88 (2H, m)。
ル-6-(3-フェニルプロポキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 実施例１９０と同様の方法により 1-ブロモ-3-フェニル
プロパンを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、ヘキサンから結晶化させて表題化合
物を得た。収率 89%。 融点 165-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.0
2-2.16 (2H, ｍ), 2.17(2H, s), 2.74 (2H, t, J = 8.0
Hz), 3.14 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.07
(1H, s), 7.18-7.38 (5H, m), 7.63-7.80 (5H, m), 1
2.68 (1H, br s)。 実施例１９８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(5-フェニルペンチル)オキシ]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 実施例１９０と同様の方法により1-ブロモ-5-フェニル
ペンタンを用いて表題化合物を得た。収率 79%。 融点 104-106 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.45-1.
94 (6H, m), 2.17 (2H,s), 2.64 (2H, t, J = 7.8 Hz),
2.67 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.58 (1H,
s), 7.17-7.35 (5H, m), 7.38 (5H, s)。 実施例１９９ 炭酸 エチル (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)エス
テル塩酸塩 実施例１９０と同様の方法によりクロロギ酸エチルを用
いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合
物を得た。収率 71%。 融点 144-147 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.29 (3H, t, J =
7.1 Hz), 1.45 (6H, s),2.25 (2H, s), 3.16 (2H, s),
4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65-7.80
(5H, m)。 実施例２００ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]フ
ロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法により5-クロロ-1-フェニル-
1H-テトラゾールを用いて表題化合物を得た。収率 88
%。 融点 191-193 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),7.09 (1H, s), 7.41 (5H, s),
7.50-7.62 (3H, m), 7.82-7.88 (2H, m)。
【０２３１】実施例２０１ 6-(フルオロメトキシ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法によりブロモフルオロメタン
を用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 120-122 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (2H, s),5.80 (2H, d, J = 54.2 Hz),
6.85 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 実施例２０２ 2-[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]メチ
ル] -1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 実施例１９０と同様の方法によりN-(ブロモメチル)フタ
ルイミドを用いて表題化合物を得た。収率 92%。 融点 191-193 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.62 (2H, s),5.73 (2H, s), 6.77 (1H, s),
7.38 (5H, s), 7.75-7.79 (2H, m), 7.89-7.94(2H,
m)。 実施例２０３ [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル 実施例１９０と同様の方法によりブロモ酢酸メチルを用
いて表題化合物を得た。収率 72%。 融点 82-84 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.81 (3H, s), 4.78 (2H, s),
6.57 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例２０４ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]アセト
アミド [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル (501 mg, 1.27 mmol) およびシアン化ナ
トリウム (6.2 mg, 0.127 mmol) の混合物に 5 M アン
モニア/メタノール溶液 (7 mL) を加え、封管中、45 ℃
で 5 時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に
水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄し、表題化合物 (409 mg、収率 85%)
を得た。 融点 117-119 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.68 (2H, s),4.62 (2H, s), 5.63 (1H, br
s), 6.63 (1H, s), 6.80 (1H, br s), 7.39 (5H,s)。
テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１９０と同様の方法によりブロモフルオロメタン
を用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 120-122 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (2H, s),5.80 (2H, d, J = 54.2 Hz),
6.85 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 実施例２０２ 2-[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]メチ
ル] -1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 実施例１９０と同様の方法によりN-(ブロモメチル)フタ
ルイミドを用いて表題化合物を得た。収率 92%。 融点 191-193 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.62 (2H, s),5.73 (2H, s), 6.77 (1H, s),
7.38 (5H, s), 7.75-7.79 (2H, m), 7.89-7.94(2H,
m)。 実施例２０３ [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル 実施例１９０と同様の方法によりブロモ酢酸メチルを用
いて表題化合物を得た。収率 72%。 融点 82-84 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.81 (3H, s), 4.78 (2H, s),
6.57 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例２０４ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]アセト
アミド [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル (501 mg, 1.27 mmol) およびシアン化ナ
トリウム (6.2 mg, 0.127 mmol) の混合物に 5 M アン
モニア/メタノール溶液 (7 mL) を加え、封管中、45 ℃
で 5 時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に
水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄し、表題化合物 (409 mg、収率 85%)
を得た。 融点 117-119 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.68 (2H, s),4.62 (2H, s), 5.63 (1H, br
s), 6.63 (1H, s), 6.80 (1H, br s), 7.39 (5H,s)。
【０２３２】実施例２０５ [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル (1.23 g, 3.13 mmol) のメタノール (6 m
L) 溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.13 mL, 6.2
6 mmol) を加え、室温で 4 時間攪拌した。メタノール
を減圧留去し、残渣に水を注ぎ、2 M 塩酸で中和、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.17 mL, 4.68 mmol) を加
え、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、不溶物
をろ過し、母液を減圧濃縮した。同様の操作を２回繰り
返した後、表題化合物 (1.17 g、収率 90%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.54 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.93 (2H, s),4.66 (2H, s), 6.66 (1H, s),
7.48-7.70 (5H, m)。 実施例２０６ N-メチル-2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキ
シ]アセトアミド塩酸塩 [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 (435 mg, 1.05 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(4 mL) 溶液に N,N'-カルボニルジイミダゾール (187
mg, 1.15 mmol)を加え、室温で 2 時間攪拌した。メチ
ルアミン塩酸塩 (78 mg, 1.15 mmol) およびトリエチル
アミン (0.32 mL, 2.31 mmol) を加え、さらに 5 時間
室温で攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で２回洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮して表題化合物(330 mg、収率 73%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
7 (2H, s), 2.66 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.13 (2H, s),
4.72 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.63-7.80 (5H,m), 8.1
7 (1H, d, J = 4.8 Hz)。 実施例２０７ N,N-ジメチル-2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)
オキシ]アセトアミド [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 (604 mg, 1.45 mmol) のテトラヒドロフラン(6 mL)
溶液にトリエチルアミン (0.22 mL, 1.60 mmol) を加
え、室温で 3 分間、N,N'-カルボニルジイミダゾール
(259 mg, 1.60 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。
反応混合物に 2 M ジメチルアミン/テトラヒドロフラン
溶液 (0.80 mL, 1.60 mmol) を加え、室温で 1 時間攪
拌し、水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (422
mg、収率 72%) を得た。 融点 120-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.99 (3H, s), 3.10 (3H, s),
4.83 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.39 (5H, s)。
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル (1.23 g, 3.13 mmol) のメタノール (6 m
L) 溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.13 mL, 6.2
6 mmol) を加え、室温で 4 時間攪拌した。メタノール
を減圧留去し、残渣に水を注ぎ、2 M 塩酸で中和、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.17 mL, 4.68 mmol) を加
え、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、不溶物
をろ過し、母液を減圧濃縮した。同様の操作を２回繰り
返した後、表題化合物 (1.17 g、収率 90%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.54 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.93 (2H, s),4.66 (2H, s), 6.66 (1H, s),
7.48-7.70 (5H, m)。 実施例２０６ N-メチル-2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキ
シ]アセトアミド塩酸塩 [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 (435 mg, 1.05 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(4 mL) 溶液に N,N'-カルボニルジイミダゾール (187
mg, 1.15 mmol)を加え、室温で 2 時間攪拌した。メチ
ルアミン塩酸塩 (78 mg, 1.15 mmol) およびトリエチル
アミン (0.32 mL, 2.31 mmol) を加え、さらに 5 時間
室温で攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で２回洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮して表題化合物(330 mg、収率 73%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
7 (2H, s), 2.66 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.13 (2H, s),
4.72 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.63-7.80 (5H,m), 8.1
7 (1H, d, J = 4.8 Hz)。 実施例２０７ N,N-ジメチル-2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)
オキシ]アセトアミド [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 (604 mg, 1.45 mmol) のテトラヒドロフラン(6 mL)
溶液にトリエチルアミン (0.22 mL, 1.60 mmol) を加
え、室温で 3 分間、N,N'-カルボニルジイミダゾール
(259 mg, 1.60 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。
反応混合物に 2 M ジメチルアミン/テトラヒドロフラン
溶液 (0.80 mL, 1.60 mmol) を加え、室温で 1 時間攪
拌し、水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (422
mg、収率 72%) を得た。 融点 120-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.99 (3H, s), 3.10 (3H, s),
4.83 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.39 (5H, s)。
【０２３３】実施例２０８ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エタン
アミン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.20 g, 3.73 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (142 mg, 3.92 mmol) を加
え、室温で 15 分間攪拌し、N-(2-ブロモエチル)フタル
イミド (949 mg, 3.73 mmol) を加え、室温で 1 時間、
続いて 60 ℃で 3 時間攪拌した。N-(2-ブロモエチル)
フタルイミド (949 mg, 3.73 mmol) および炭酸カリウ
ム (542 mg, 3.92 mmol) を室温で追加し、50 ℃で 3
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1 の後酢酸エチル)
に供し、2-[2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)
オキシ]エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (7
07 mg、収率 38%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.62 (2H, s),4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.
39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.70 (1H, s), 7.35-7.37 (5
H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m)。 2-[2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (708 mg, 1.
42 mmol) を エタノール (7 mL) に溶解し、ヒドラジン
一水和物 (0.072 mL, 1.50 mmol) を加え、80 ℃で 1.5
時間攪拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後酢酸エチル) に供し、
ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (56 mg、収率 11%) を得た。 融点 77-79 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.11 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.
08-4.18 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例２０９ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エタノ
ール 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (459 mg, 1.43 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL) 溶液に 2-
ブロモエタノール (0.11 mL, 1.57 mmol) および炭酸カ
リウム (217 mg, 1.57 mmol) を加え、60 ℃で 36 時間
攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液 (２回) で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後1:1)
に供し、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (366 mg、収率 70%) を得た。 融点 90-92 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92-3.98 (2H, m), 4.21 (2H,
d, J = 4.4 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エタン
アミン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.20 g, 3.73 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (142 mg, 3.92 mmol) を加
え、室温で 15 分間攪拌し、N-(2-ブロモエチル)フタル
イミド (949 mg, 3.73 mmol) を加え、室温で 1 時間、
続いて 60 ℃で 3 時間攪拌した。N-(2-ブロモエチル)
フタルイミド (949 mg, 3.73 mmol) および炭酸カリウ
ム (542 mg, 3.92 mmol) を室温で追加し、50 ℃で 3
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1 の後酢酸エチル)
に供し、2-[2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)
オキシ]エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (7
07 mg、収率 38%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.62 (2H, s),4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.
39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.70 (1H, s), 7.35-7.37 (5
H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m)。 2-[2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (708 mg, 1.
42 mmol) を エタノール (7 mL) に溶解し、ヒドラジン
一水和物 (0.072 mL, 1.50 mmol) を加え、80 ℃で 1.5
時間攪拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後酢酸エチル) に供し、
ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (56 mg、収率 11%) を得た。 融点 77-79 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.11 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.
08-4.18 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例２０９ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エタノ
ール 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (459 mg, 1.43 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL) 溶液に 2-
ブロモエタノール (0.11 mL, 1.57 mmol) および炭酸カ
リウム (217 mg, 1.57 mmol) を加え、60 ℃で 36 時間
攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液 (２回) で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後1:1)
に供し、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (366 mg、収率 70%) を得た。 融点 90-92 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92-3.98 (2H, m), 4.21 (2H,
d, J = 4.4 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。
【０２３４】実施例２１０ 6-(2-フルオロエトキシ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,
8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例２０９と同様の方法により 1-ブロモ-2-フルオロ
エタンを用いて表題化合物を得た。収率 56%。 融点 77-79 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),4.29-4.47 (2H, m), 4.64-4.92
(2H, m), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。 実施例２１１ ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル 実施例２０９と同様の方法によりジメチルチオカルバモ
イルクロリドを用いて表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.34 (3H, s), 3.45 (3H, s),
6.76 (1H, s), 7.35-7.47 (5H, m)。 実施例２１２ ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (902 mg, 2.21 mmol) を酢酸エチ
ルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.55 mL)
を加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、得られた結晶
をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (946 mg、収
率 96%) を得た。 融点 170-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.36 (3H,
s), 7.17 (1H, s), 7.66-7.82 (5H, m)。 実施例２１３ ジメチルカルバモチオ酸 S-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (4.92 g, 12.0 mmol) を190℃で 2
4 時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後 3:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.05 (3H, br s), 3.10 (3H, b
r s), 7.11 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (404 mg、収率 8.2%) を
得た。 融点 146-148 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 2.94 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.15 (2H,
s), 7.40 (1H, s), 7.66-7.77 (5H, s)。
8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例２０９と同様の方法により 1-ブロモ-2-フルオロ
エタンを用いて表題化合物を得た。収率 56%。 融点 77-79 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),4.29-4.47 (2H, m), 4.64-4.92
(2H, m), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。 実施例２１１ ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル 実施例２０９と同様の方法によりジメチルチオカルバモ
イルクロリドを用いて表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.34 (3H, s), 3.45 (3H, s),
6.76 (1H, s), 7.35-7.47 (5H, m)。 実施例２１２ ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (902 mg, 2.21 mmol) を酢酸エチ
ルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.55 mL)
を加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、得られた結晶
をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (946 mg、収
率 96%) を得た。 融点 170-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.36 (3H,
s), 7.17 (1H, s), 7.66-7.82 (5H, m)。 実施例２１３ ジメチルカルバモチオ酸 S-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (4.92 g, 12.0 mmol) を190℃で 2
4 時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後 3:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.05 (3H, br s), 3.10 (3H, b
r s), 7.11 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (404 mg、収率 8.2%) を
得た。 融点 146-148 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 2.94 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.15 (2H,
s), 7.40 (1H, s), 7.66-7.77 (5H, s)。
【０２３５】実施例２１４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(メチ
ルチオ)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (539 mg, 1.32 mmol) の 10%水酸
化カリウム水溶液 (5 mL) 溶液を1 時間加熱還流した。
反応混合物に水を注ぎ、2 M 塩酸で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
し、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンチオール (434 mg)
を得た。これを N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に
溶解し、水素化ナトリウム (66%油分散物) (57 mg, 1.5
8 mmol) を加え、室温で 20 分間、氷冷下ヨードメタン
(0.098 mL, 1.58 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合
物 (287 mg、収率 56%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
0 (2H, s), 2.57 (3H, s), 3.17 (2H, s), 7.20 (1H,
s), 7.64-7.80 (5H, m)。 実施例２１５ 6-クロロ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.00 g, 3.11 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液にオキシ
塩化リン (0.44 mL, 4.67 mmol) を加え、90 ℃で 15
時間、続いて 130℃で 3 時間攪拌した。反応混合物を
2 M 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後30:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合
物 (380 mg、収率 33%) を得た。 融点 165-167 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.31
(2H, s), 3.01 (2H, s),7.21 (1H, s), 7.55-7.75 (5H,
m)。
ルチオ)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (539 mg, 1.32 mmol) の 10%水酸
化カリウム水溶液 (5 mL) 溶液を1 時間加熱還流した。
反応混合物に水を注ぎ、2 M 塩酸で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
し、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンチオール (434 mg)
を得た。これを N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に
溶解し、水素化ナトリウム (66%油分散物) (57 mg, 1.5
8 mmol) を加え、室温で 20 分間、氷冷下ヨードメタン
(0.098 mL, 1.58 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合
物 (287 mg、収率 56%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
0 (2H, s), 2.57 (3H, s), 3.17 (2H, s), 7.20 (1H,
s), 7.64-7.80 (5H, m)。 実施例２１５ 6-クロロ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.00 g, 3.11 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液にオキシ
塩化リン (0.44 mL, 4.67 mmol) を加え、90 ℃で 15
時間、続いて 130℃で 3 時間攪拌した。反応混合物を
2 M 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後30:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合
物 (380 mg、収率 33%) を得た。 融点 165-167 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.31
(2H, s), 3.01 (2H, s),7.21 (1H, s), 7.55-7.75 (5H,
m)。
【０２３６】実施例２１６ 6-クロロ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン二塩酸塩 実施例２１５と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]
-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから表題化合物を得
た。収率 30%。 融点 145-155 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.4
0 (2H, s), 3.17 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.85-7.87
(2H, m), 8.37-8.39 (2H, m), 8.47 (2H, d, J =6.3 H
z), 9.13 (2H, d, J = 6.3 Hz)。 実施例２１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,3,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (518 mg, 1.54
mmol) および塩化アンモニウム (165 mg, 3.09mmol)
の混合物に 40% メチルアミン/メタノール溶液 (5 mL)
を加え、封管中、150 ℃で 15 時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後ヘキサン/酢酸エチル/
トリエチルアミン 25:25:1) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.72 (2H, s),2.93 (3H, s), 6.31 (1H, s),
7.40 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物 (376 mg、収率 7
6%) を得た。非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.96 (2H, s),3.03 (3H, s), 6.35 (1H, s),
7.50-7.70 (5H, m)。 実施例２１８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,3,8,8-ヘキサメチル-1-フ
ェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン二塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,3,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (321 mg, 0.86
5 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.14 mL, 1.90
mmol) およびギ酸 (0.16 mL, 4.33 mmol) の混合物を
60 ℃で 1.5 時間、100 ℃で 1 時間攪拌した。反応混
合物を 2 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物 (114 mg、収率 31%)
を得た。 融点 105-115 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.0
5 (2H, s), 3.05 (2H, s), 3.16 (6H, s), 6.64 (1H,
s), 7.53-7.73 (5H, m), 11.69 (1H, br s)。
-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン二塩酸塩 実施例２１５と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]
-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから表題化合物を得
た。収率 30%。 融点 145-155 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.4
0 (2H, s), 3.17 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.85-7.87
(2H, m), 8.37-8.39 (2H, m), 8.47 (2H, d, J =6.3 H
z), 9.13 (2H, d, J = 6.3 Hz)。 実施例２１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,3,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (518 mg, 1.54
mmol) および塩化アンモニウム (165 mg, 3.09mmol)
の混合物に 40% メチルアミン/メタノール溶液 (5 mL)
を加え、封管中、150 ℃で 15 時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後ヘキサン/酢酸エチル/
トリエチルアミン 25:25:1) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.72 (2H, s),2.93 (3H, s), 6.31 (1H, s),
7.40 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物 (376 mg、収率 7
6%) を得た。非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.96 (2H, s),3.03 (3H, s), 6.35 (1H, s),
7.50-7.70 (5H, m)。 実施例２１８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,3,8,8-ヘキサメチル-1-フ
ェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン二塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,3,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (321 mg, 0.86
5 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.14 mL, 1.90
mmol) およびギ酸 (0.16 mL, 4.33 mmol) の混合物を
60 ℃で 1.5 時間、100 ℃で 1 時間攪拌した。反応混
合物を 2 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物 (114 mg、収率 31%)
を得た。 融点 105-115 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.0
5 (2H, s), 3.05 (2H, s), 3.16 (6H, s), 6.64 (1H,
s), 7.53-7.73 (5H, m), 11.69 (1H, br s)。
【０２３７】実施例２１９ N-エチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン塩酸塩 実施例２１７と同様の方法により70% エチルアミン水溶
液を用いて表題化合物を得た。収率 21%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.7
0 (3H, t, J = 7.4 Hz),2.09 (2H, s), 3.04 (2H, s),
3.26-3.50 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.08 (1H,br s),
7.52-7.84 (5H, m), 11.37 (1H, br s)。 実施例２２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (3.77 g, 11.2
mmol) および塩化アンモニウム (1.20 g, 22.5mmol)
の混合物に 5 M アンモニア/メタノール溶液 (40 mL)
を加え、封管中、150 ℃で 24 時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去し、残渣に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム
で中和、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1
の後5:1) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (1.58 g、収率 44%) を得た。 融点 158-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.63
(2H, s), 6.40 (1H, s), 7.36-7.44 (5H, m)。 実施例２２１ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)ホルムアミド ギ酸 (3 mL) および無水酢酸 (1 mL) の溶液を室温で
1.5 時間攪拌し、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミ
ン (500 mg, 1.56 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌し
た。反応混合物を 3.5 M 水酸化ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物 (470 mg、収率 87
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.69 (0.6H, s), 2.73 (1.4H, s), 7.40 (6H,
s), 8.03 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1.4 Hz)。 実施例２２２ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)アセトアミド 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (542 mg, 1.69 m
mol) の ピリジン (3 mL) 溶液に無水酢酸 (2 mL) を加
え、室温で 12 時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 5:1) に供し、ヘキサン−ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (445 mg、収率 74%) を得
た。 融点 175-180 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.22 (3H, s),2.71 (2H, s), 7.32 (1H, s),
7.83 (5H, s), 8.04 (1H, br s)。
-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン塩酸塩 実施例２１７と同様の方法により70% エチルアミン水溶
液を用いて表題化合物を得た。収率 21%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.7
0 (3H, t, J = 7.4 Hz),2.09 (2H, s), 3.04 (2H, s),
3.26-3.50 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.08 (1H,br s),
7.52-7.84 (5H, m), 11.37 (1H, br s)。 実施例２２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (3.77 g, 11.2
mmol) および塩化アンモニウム (1.20 g, 22.5mmol)
の混合物に 5 M アンモニア/メタノール溶液 (40 mL)
を加え、封管中、150 ℃で 24 時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去し、残渣に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム
で中和、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1
の後5:1) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (1.58 g、収率 44%) を得た。 融点 158-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.63
(2H, s), 6.40 (1H, s), 7.36-7.44 (5H, m)。 実施例２２１ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)ホルムアミド ギ酸 (3 mL) および無水酢酸 (1 mL) の溶液を室温で
1.5 時間攪拌し、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミ
ン (500 mg, 1.56 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌し
た。反応混合物を 3.5 M 水酸化ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物 (470 mg、収率 87
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.69 (0.6H, s), 2.73 (1.4H, s), 7.40 (6H,
s), 8.03 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1.4 Hz)。 実施例２２２ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)アセトアミド 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (542 mg, 1.69 m
mol) の ピリジン (3 mL) 溶液に無水酢酸 (2 mL) を加
え、室温で 12 時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 5:1) に供し、ヘキサン−ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (445 mg、収率 74%) を得
た。 融点 175-180 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.22 (3H, s),2.71 (2H, s), 7.32 (1H, s),
7.83 (5H, s), 8.04 (1H, br s)。
【０２３８】実施例２２３ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)メタンスルホ
ンアミド 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (400 mg, 1.25 m
mol) およびトリエチルアミン (0.38 mL, 2.74 mmol)
のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に氷冷下メタンスル
ホニルクロリド (0.22 mL, 2.74 mmol) を加え、室温で
2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、1 M 水酸化
ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 5:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物(27 mg、収率 5.4%) を得
た。 融点 175-177 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.06 (3H, s), 7.17 (1H, s),
7.39 (5H, s)。 実施例２２４ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)プロパンアミ
ド 実施例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびプロピオニルクロリドから表題化
合物を得た。収率 57%。 融点 129-131 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.
5 Hz), 1.28 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.44 (2H, q, J
= 7.5 Hz), 2.70 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.38(5H,
s), 8.07 (1H, br s)。 実施例２２５ (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)カルバミド酸 エ
チルエステル 実施例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびクロロギ酸エチルから表題化合物
を得た。収率 3.2%。 融点 92-94 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.33
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s),
4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.81 (1H, s), 7.38(5H,
s), 7.70 (1H, br s)。
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)メタンスルホ
ンアミド 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (400 mg, 1.25 m
mol) およびトリエチルアミン (0.38 mL, 2.74 mmol)
のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に氷冷下メタンスル
ホニルクロリド (0.22 mL, 2.74 mmol) を加え、室温で
2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、1 M 水酸化
ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 5:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物(27 mg、収率 5.4%) を得
た。 融点 175-177 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.06 (3H, s), 7.17 (1H, s),
7.39 (5H, s)。 実施例２２４ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)プロパンアミ
ド 実施例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびプロピオニルクロリドから表題化
合物を得た。収率 57%。 融点 129-131 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.
5 Hz), 1.28 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.44 (2H, q, J
= 7.5 Hz), 2.70 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.38(5H,
s), 8.07 (1H, br s)。 実施例２２５ (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)カルバミド酸 エ
チルエステル 実施例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびクロロギ酸エチルから表題化合物
を得た。収率 3.2%。 融点 92-94 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.33
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s),
4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.81 (1H, s), 7.38(5H,
s), 7.70 (1H, br s)。
【０２３９】実施例２２６ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)グリシン エチ
ルエステル 実施例２０９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびブロモ酢酸エチルから表題化合物
を得た。収率 35%。 融点 79-81 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.31
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (2H, s), 2.64 (2H, s),
3.98 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 H
z), 4.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.20 (1H, s), 7.37
(5H, s)。 実施例２２７ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)尿素 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (346 mg, 1.08 m
mol) およびシアン酸ナトリウム (140 mg, 2.16mmol)
のトルエン (5 mL) 懸濁液に氷冷下トリフルオロ酢酸
(0.34 mL, 4.43 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌し
た。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後
1:2) に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄
して表題化合物 (178 mg、収率 45%)を得た。 融点 151-153 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),4.85 (2H, br s), 6.72 (1H,
s), 7.37 (5H, s), 7.72 (1H, s)。 実施例２２８ N-メチル-N'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)尿素 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (485 mg, 1.51 m
mol) およびトリエチルアミン (0.23 mL, 1.67 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に氷冷下ク
ロロギ酸フェニル (0.22 mL, 1.67 mmol) を加え、室温
で 4 時間攪拌した。トリエチルアミン (0.12 mL, 0.84
mmol) およびクロロギ酸フェニル (0.11 mL, 0.84 mmo
l) を追加し、さらに 4 時間室温で攪拌した。反応混合
物にメチルアミン塩酸塩 (305 mg, 4.53 mmol) および
トリエチルアミン (0.63 mL, 4.53 mmol) を加え、室温
で 15時間攪拌した後、氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水(２回) および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後 1:
1) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化
合物 (305 mg、収率 54%) を得た。 融点 209-211 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.25 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.
86 (1H, br q, J = 5.0 Hz), 6.47 (1H, s), 7.37 (5H,
s), 7.75 (1H, s)。
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)グリシン エチ
ルエステル 実施例２０９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびブロモ酢酸エチルから表題化合物
を得た。収率 35%。 融点 79-81 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.31
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (2H, s), 2.64 (2H, s),
3.98 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 H
z), 4.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.20 (1H, s), 7.37
(5H, s)。 実施例２２７ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)尿素 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (346 mg, 1.08 m
mol) およびシアン酸ナトリウム (140 mg, 2.16mmol)
のトルエン (5 mL) 懸濁液に氷冷下トリフルオロ酢酸
(0.34 mL, 4.43 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌し
た。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後
1:2) に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄
して表題化合物 (178 mg、収率 45%)を得た。 融点 151-153 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),4.85 (2H, br s), 6.72 (1H,
s), 7.37 (5H, s), 7.72 (1H, s)。 実施例２２８ N-メチル-N'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)尿素 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (485 mg, 1.51 m
mol) およびトリエチルアミン (0.23 mL, 1.67 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に氷冷下ク
ロロギ酸フェニル (0.22 mL, 1.67 mmol) を加え、室温
で 4 時間攪拌した。トリエチルアミン (0.12 mL, 0.84
mmol) およびクロロギ酸フェニル (0.11 mL, 0.84 mmo
l) を追加し、さらに 4 時間室温で攪拌した。反応混合
物にメチルアミン塩酸塩 (305 mg, 4.53 mmol) および
トリエチルアミン (0.63 mL, 4.53 mmol) を加え、室温
で 15時間攪拌した後、氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水(２回) および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後 1:
1) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化
合物 (305 mg、収率 54%) を得た。 融点 209-211 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.25 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.
86 (1H, br q, J = 5.0 Hz), 6.47 (1H, s), 7.37 (5H,
s), 7.75 (1H, s)。
【０２４０】実施例２２９ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (796 mg, 2.37
mmol) を濃硫酸 (3 mL) に溶解し、N-(ヒドロキシメチ
ル)フタルイミド (462 mg, 2.61 mmol) を加え、室温で
2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 8:1 の後5:1)
に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して表
題化合物 (506 mg、収率 43%) を得た。 融点 193-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.12
(2H, s), 2.81 (2H, s),3.96 (3H, s), 4.92 (2H, s),
7.37 (5H, s), 7.69-7.71 (2H, m), 7.81-7.85(2H,
m)。 実施例２３０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミ
ン 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (6.94g, 14.
0 mmol) の エタノール (40 mL) 懸濁液にヒドラジン一
水和物 (0.71 mL, 14.7 mmol) を加え、3 時間加熱還流
した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを注ぎ、析
出した結晶をろ取した。ろ液に 1 M 水酸化ナトリウム
水溶液と水を加え、有機層を分離、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後
酢酸エチル/トリエチルアミン 50:1) に供し、ヘキサン
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物(3.46
g、収率 68%) を得た。 融点 140-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.86 (2H, s), 3.97 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 実施例２３１ N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]ホルムアミド 実施例２２１と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 84%。 融点 205-208 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.79 (2H, s),4.00 (3H, s), 4.53 (2H, d, J
= 5.4 Hz), 5.86 (1H, br s), 7.37 (5H, s),8.17 (1
H, s)。
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (796 mg, 2.37
mmol) を濃硫酸 (3 mL) に溶解し、N-(ヒドロキシメチ
ル)フタルイミド (462 mg, 2.61 mmol) を加え、室温で
2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 8:1 の後5:1)
に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して表
題化合物 (506 mg、収率 43%) を得た。 融点 193-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.12
(2H, s), 2.81 (2H, s),3.96 (3H, s), 4.92 (2H, s),
7.37 (5H, s), 7.69-7.71 (2H, m), 7.81-7.85(2H,
m)。 実施例２３０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミ
ン 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (6.94g, 14.
0 mmol) の エタノール (40 mL) 懸濁液にヒドラジン一
水和物 (0.71 mL, 14.7 mmol) を加え、3 時間加熱還流
した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを注ぎ、析
出した結晶をろ取した。ろ液に 1 M 水酸化ナトリウム
水溶液と水を加え、有機層を分離、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後
酢酸エチル/トリエチルアミン 50:1) に供し、ヘキサン
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物(3.46
g、収率 68%) を得た。 融点 140-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.86 (2H, s), 3.97 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 実施例２３１ N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]ホルムアミド 実施例２２１と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 84%。 融点 205-208 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.79 (2H, s),4.00 (3H, s), 4.53 (2H, d, J
= 5.4 Hz), 5.86 (1H, br s), 7.37 (5H, s),8.17 (1
H, s)。
【０２４１】実施例２３２ N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 90%。 融点 164-166 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97
(3H, s), 2.14 (2H, s),2.78 (2H, s), 3.99 (3H, s),
4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.74 (1H, br s),7.38 (5
H, s)。 実施例２３３ N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]尿素 実施例２２７と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 59%。 融点 172-174 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (1.8H, s), 1.2
8 (4.2H, s), 1.58 (2H,s), 2.13 (0.6H, s), 2.14 (1.
4H, s), 2.77 (2H, s), 3.98 (2.1H, s), 4.00(0.9H,
s), 4.38 (1.4H, d, J = 5.8 Hz), 4.45-4.58 (1.4H,
m), 4.46 (0.6H,d, J = 5.8 Hz), 4.80-4.95 (0.6H,
m), 7.33-7.38 (5H, m)。 実施例２３４ 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (7.12 g, 21.2
mmol)、パラホルムアルデヒド (94%) (1.02 g,31.8 mm
ol) および臭化ナトリウム (2.51 g, 24.4 mmol) の酢
酸 (6.07 mL, 106mmol) 懸濁液に濃硫酸 (3.39 mL, 63.
6 mmol) を加え、90 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄、濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
7:1 の後5:1) に供し、表題化合物 (4.57 g、収率 50%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71
(2H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.38 (5H,
s)。
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 90%。 融点 164-166 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97
(3H, s), 2.14 (2H, s),2.78 (2H, s), 3.99 (3H, s),
4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.74 (1H, br s),7.38 (5
H, s)。 実施例２３３ N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]尿素 実施例２２７と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 59%。 融点 172-174 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (1.8H, s), 1.2
8 (4.2H, s), 1.58 (2H,s), 2.13 (0.6H, s), 2.14 (1.
4H, s), 2.77 (2H, s), 3.98 (2.1H, s), 4.00(0.9H,
s), 4.38 (1.4H, d, J = 5.8 Hz), 4.45-4.58 (1.4H,
m), 4.46 (0.6H,d, J = 5.8 Hz), 4.80-4.95 (0.6H,
m), 7.33-7.38 (5H, m)。 実施例２３４ 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (7.12 g, 21.2
mmol)、パラホルムアルデヒド (94%) (1.02 g,31.8 mm
ol) および臭化ナトリウム (2.51 g, 24.4 mmol) の酢
酸 (6.07 mL, 106mmol) 懸濁液に濃硫酸 (3.39 mL, 63.
6 mmol) を加え、90 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄、濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
7:1 の後5:1) に供し、表題化合物 (4.57 g、収率 50%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71
(2H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.38 (5H,
s)。
【０２４２】実施例２３５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(メトキシメチル)
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.84 g, 4.30 mmol) のメタノール (10 mL)溶液に
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (0.91 mL,
4.73 mmol) を加え、室温で 1 時間、60 ℃で 1 時間攪
拌した。28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液
(1.82 mL, 9.46 mmol) を追加し、60 ℃で 1 時間攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 7:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.77 mL) を
加え、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して表題化合物
(1.16 g、収率 65%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.99 (3H,
s), 4.50 (2H, s), 7.63-7.66 (5H, m)。 実施例２３６ 5-(エトキシメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (374 mg, 0.873 mmol) のエタノール (3 mL)溶液に
酢酸ナトリウム (143 mg, 1.75 mmol) および 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、60 ℃で 2 時間、
続いて80 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (19
1mg、収率 51%) を得た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26
(6H, s), 1.44 (6H, s),2.16 (2H, s), 3.16 (2H, s),
3.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.54 (2H,
s), 7.63-7.78 (5H, m)。 実施例２３７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (289 mg, 0.675 mmol) および炭酸カルシウム(506 m
g, 5.06 mmol) の1,4-ジオキサン (3 mL) および水 (3
mL) 懸濁液を 60℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水
を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (159 mg、収率 65%) を得た。 融点 160-163 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97
(1H, t, J = 6.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.75 (2H, s),
4.00 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.38(5H,
s)。
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.84 g, 4.30 mmol) のメタノール (10 mL)溶液に
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (0.91 mL,
4.73 mmol) を加え、室温で 1 時間、60 ℃で 1 時間攪
拌した。28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液
(1.82 mL, 9.46 mmol) を追加し、60 ℃で 1 時間攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 7:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.77 mL) を
加え、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して表題化合物
(1.16 g、収率 65%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.99 (3H,
s), 4.50 (2H, s), 7.63-7.66 (5H, m)。 実施例２３６ 5-(エトキシメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (374 mg, 0.873 mmol) のエタノール (3 mL)溶液に
酢酸ナトリウム (143 mg, 1.75 mmol) および 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、60 ℃で 2 時間、
続いて80 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (19
1mg、収率 51%) を得た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26
(6H, s), 1.44 (6H, s),2.16 (2H, s), 3.16 (2H, s),
3.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.54 (2H,
s), 7.63-7.78 (5H, m)。 実施例２３７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (289 mg, 0.675 mmol) および炭酸カルシウム(506 m
g, 5.06 mmol) の1,4-ジオキサン (3 mL) および水 (3
mL) 懸濁液を 60℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水
を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (159 mg、収率 65%) を得た。 融点 160-163 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97
(1H, t, J = 6.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.75 (2H, s),
4.00 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.38(5H,
s)。
【０２４３】実施例２３８ 5-(フルオロメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (289 mg, 0.675 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶
液にフッ化カリウム (スプレードライ品) (118 mg, 2.0
2 mmol) および 18-クラウン-6 (534 mg, 2.02 mmol)
を加え、80 ℃で 7 時間攪拌した。アセトニトリルを減
圧留去し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、ジエチルエーテルから
結晶化させて表題化合物 (230 mg、収率 84%) を得た。 融点 146-158 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
5-2.23 (2H, m), 3.22 (2H, s), 4.04 (3H, s), 5.57
(2H, d, J = 48.0 Hz), 7.63-7.80 (5H, m)。 実施例２３９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,5,8,8-ペンタメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (290 mg, 0.677 mmol) のクロロベンゼン (3 mL) 溶
液に水素化トリブチルすず (0.91 mL, 4.73 mmol) およ
び 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (11 mg, 0.067
7 mmol) を加え、80 ℃で 2 時間攪拌した。クロロベン
ゼンを減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (63 mg、収率 24%) を得
た。 融点 138-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
2 (2H, s), 2.17 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.99 (3H,
s), 7.58-7.76 (5H, m)。 実施例２４０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトニト
リル 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (947 mg, 2.20 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(9.5 mL) 溶液にシアン化カリウム (143 mg, 2.20 mmo
l) 水 (2.25 mL)溶液を加え、室温で 3 時間攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそ
れぞれ２回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後3:1) に供し、ヘキサ
ン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (46
5 mg、収率 56%) を得た。 融点 95-96 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.74 (2H, s), 4.03 (3H, s),
7.38 (5H, s)。
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (289 mg, 0.675 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶
液にフッ化カリウム (スプレードライ品) (118 mg, 2.0
2 mmol) および 18-クラウン-6 (534 mg, 2.02 mmol)
を加え、80 ℃で 7 時間攪拌した。アセトニトリルを減
圧留去し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、ジエチルエーテルから
結晶化させて表題化合物 (230 mg、収率 84%) を得た。 融点 146-158 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
5-2.23 (2H, m), 3.22 (2H, s), 4.04 (3H, s), 5.57
(2H, d, J = 48.0 Hz), 7.63-7.80 (5H, m)。 実施例２３９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,5,8,8-ペンタメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (290 mg, 0.677 mmol) のクロロベンゼン (3 mL) 溶
液に水素化トリブチルすず (0.91 mL, 4.73 mmol) およ
び 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (11 mg, 0.067
7 mmol) を加え、80 ℃で 2 時間攪拌した。クロロベン
ゼンを減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (63 mg、収率 24%) を得
た。 融点 138-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
2 (2H, s), 2.17 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.99 (3H,
s), 7.58-7.76 (5H, m)。 実施例２４０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトニト
リル 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (947 mg, 2.20 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(9.5 mL) 溶液にシアン化カリウム (143 mg, 2.20 mmo
l) 水 (2.25 mL)溶液を加え、室温で 3 時間攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそ
れぞれ２回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後3:1) に供し、ヘキサ
ン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (46
5 mg、収率 56%) を得た。 融点 95-96 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.74 (2H, s), 4.03 (3H, s),
7.38 (5H, s)。
【０２４４】実施例２４１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 エチル
エステル塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトニト
リル (4.01 g, 10.7 mmol) のエタノール (36 mL)溶液
に氷冷下濃硫酸 (2.34 mL, 43.8 mmol) を加え、60 時
間加熱還流した。反応混合物に氷水を注ぎ、濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2
0:1 の後 5:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.28
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (2H, s), 2.59 (2H, s),
3.73 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, q, J =7.1 H
z), 7.38 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物 (2.58 g、収率 5
3%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26
(6H, s), 1.42 (6H, s),2.17 (2H, s), 3.08 (2H, s),
3.78 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.91 (2H, q, J= 7.0 H
z), 7.63-7.80 (5H, m)。 実施例２４２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 エチル
エステル (750 mg, 1.78 mmol) の エタノール (5 mL)
溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、
室温で 5 時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、残
渣に水を注ぎ、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水
層を 2 M 塩酸で pH 3.5 とし、塩化ナトリウムを加
え、テトラヒドロフランで３回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、ヘキ
サン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物
(176 mg、収率 25%) を得た。 融点 225-245 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.74 (2H, s), 3.94 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 実施例２４３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトアミ
ド 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 (499 m
g, 1.27 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5mL) 溶
液に N,N'-カルボニルジイミダゾール (226 mg, 1.40 m
mol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。粉末化した塩
化アンモニウム (75 mg, 1.40 mmol) およびトリエチル
アミン (0.20 mL, 1.40 mmol) を加え、室温で 1 時
間、60 ℃で4時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液 (２回) で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジ
エチルエーテルで洗浄して表題化合物 (358 mg、収率 7
2%) を得た。 融点 171-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.65 (2H, s), 4.00 (3H, s),
5.22 (1H, br s), 5.80 (1H, br s), 7.40 (5H,s)。
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 エチル
エステル塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトニト
リル (4.01 g, 10.7 mmol) のエタノール (36 mL)溶液
に氷冷下濃硫酸 (2.34 mL, 43.8 mmol) を加え、60 時
間加熱還流した。反応混合物に氷水を注ぎ、濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2
0:1 の後 5:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.28
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (2H, s), 2.59 (2H, s),
3.73 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, q, J =7.1 H
z), 7.38 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物 (2.58 g、収率 5
3%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26
(6H, s), 1.42 (6H, s),2.17 (2H, s), 3.08 (2H, s),
3.78 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.91 (2H, q, J= 7.0 H
z), 7.63-7.80 (5H, m)。 実施例２４２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 エチル
エステル (750 mg, 1.78 mmol) の エタノール (5 mL)
溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、
室温で 5 時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、残
渣に水を注ぎ、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水
層を 2 M 塩酸で pH 3.5 とし、塩化ナトリウムを加
え、テトラヒドロフランで３回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、ヘキ
サン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物
(176 mg、収率 25%) を得た。 融点 225-245 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.74 (2H, s), 3.94 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 実施例２４３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトアミ
ド 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 (499 m
g, 1.27 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5mL) 溶
液に N,N'-カルボニルジイミダゾール (226 mg, 1.40 m
mol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。粉末化した塩
化アンモニウム (75 mg, 1.40 mmol) およびトリエチル
アミン (0.20 mL, 1.40 mmol) を加え、室温で 1 時
間、60 ℃で4時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液 (２回) で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジ
エチルエーテルで洗浄して表題化合物 (358 mg、収率 7
2%) を得た。 融点 171-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.65 (2H, s), 4.00 (3H, s),
5.22 (1H, br s), 5.80 (1H, br s), 7.40 (5H,s)。
【０２４５】実施例２４４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,3,3,8,8-ペンタメ
チル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトア
ミド 実施例２４３と同様の方法によりメチルアミン塩酸塩を
用いて表題化合物を得た。収率 73%。 融点 187-190 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.76 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.
63 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.68 (1H, br s),7.38 (5
H, s)。 実施例２４５ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)
メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 実施例２２９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールから表題化合物を得た。収率 16%。 融点 239-242 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.98
(2H, s), 4.94 (2H, s), 7.35 (5H, s), 7.73-7.77 (2
H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.08 (1H, br s)。 実施例２４６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノー
ル クロロメチルメチルエーテル (0.052 mL, 0.684 mmol)
および塩化アルミニウム(91 mg, 0.684 mmol) の 1,2-
ジクロロエタン (2 mL) 溶液に氷冷下 3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-
h]イソキノリノール (200 mg, 0.622 mmol) を加え、室
温で 5 時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエ
チルエーテルで洗浄、5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/トリエチ
ルアミン 25:25:1 の後酢酸エチル/トリエチルアミン5
0:1) に供し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物 (31 mg、収率 14%) を得た。 融点 210-230 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.77 (2H, s),4.84 (2H, s), 7.34-7.44 (5H,
m)。
チル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトア
ミド 実施例２４３と同様の方法によりメチルアミン塩酸塩を
用いて表題化合物を得た。収率 73%。 融点 187-190 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.76 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.
63 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.68 (1H, br s),7.38 (5
H, s)。 実施例２４５ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)
メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 実施例２２９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールから表題化合物を得た。収率 16%。 融点 239-242 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.98
(2H, s), 4.94 (2H, s), 7.35 (5H, s), 7.73-7.77 (2
H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.08 (1H, br s)。 実施例２４６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノー
ル クロロメチルメチルエーテル (0.052 mL, 0.684 mmol)
および塩化アルミニウム(91 mg, 0.684 mmol) の 1,2-
ジクロロエタン (2 mL) 溶液に氷冷下 3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-
h]イソキノリノール (200 mg, 0.622 mmol) を加え、室
温で 5 時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエ
チルエーテルで洗浄、5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/トリエチ
ルアミン 25:25:1 の後酢酸エチル/トリエチルアミン5
0:1) に供し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物 (31 mg、収率 14%) を得た。 融点 210-230 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.77 (2H, s),4.84 (2H, s), 7.34-7.44 (5H,
m)。
【０２４６】実施例２４７ 1-(2-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 2-ブロモベンゾニトリル (3.92 g, 21.5 mmol) のトル
エン (12 mL) および酢酸(12 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸
(2.52 mL, 47.3 mmol)、次いで2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ラン (5.00 g, 21.5 mmol) のトルエン (12 mL) 溶液を
加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、水層を分離、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.29 (3H,s), 1.33
(3H, s), 1.38 (3H, s),2.00 (1H, d, J = 16.1 Hz),
2.17 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.68 (1H, d, J = 15.7 H
z), 2.80 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.91 (3H, s), 6.60
(1H, s), 7.17-7.42 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.0 H
z)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物 (3.27 g、収率 3
4%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.99 (1H, d, J = 16.4 H
z), 2.12 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.11 (1H, d, J= 17.
2 Hz), 3.29 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.95 (3H, s), 7.
14 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.89-7.93 (1H, m)。 実施例２４８ 1-[3-(2-フラニル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (62
2 mg, 1.50 mmol)、およびトリブチル-2-フラニルすず
(590 mg, 1.65 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 懸
濁液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II) (53 mg, 0.0750 mmol) およびヨウ化銅(I) (14
mg, 0.0750 mmol) を加え、24 時間加熱還流し、トリブ
チル-2-フラニルすず (590 mg, 1.65 mmol) を加え、15
時間加熱還流した。不溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後 10:1) に供し、ジ
エチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(114 mg、収率 19%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.46-6.49 (1H,
m), 6.63 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31-
7.47 (3H, m), 7.69-7.74 (2H, m)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 2-ブロモベンゾニトリル (3.92 g, 21.5 mmol) のトル
エン (12 mL) および酢酸(12 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸
(2.52 mL, 47.3 mmol)、次いで2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ラン (5.00 g, 21.5 mmol) のトルエン (12 mL) 溶液を
加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、水層を分離、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.29 (3H,s), 1.33
(3H, s), 1.38 (3H, s),2.00 (1H, d, J = 16.1 Hz),
2.17 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.68 (1H, d, J = 15.7 H
z), 2.80 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.91 (3H, s), 6.60
(1H, s), 7.17-7.42 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.0 H
z)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物 (3.27 g、収率 3
4%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.99 (1H, d, J = 16.4 H
z), 2.12 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.11 (1H, d, J= 17.
2 Hz), 3.29 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.95 (3H, s), 7.
14 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.89-7.93 (1H, m)。 実施例２４８ 1-[3-(2-フラニル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (62
2 mg, 1.50 mmol)、およびトリブチル-2-フラニルすず
(590 mg, 1.65 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 懸
濁液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II) (53 mg, 0.0750 mmol) およびヨウ化銅(I) (14
mg, 0.0750 mmol) を加え、24 時間加熱還流し、トリブ
チル-2-フラニルすず (590 mg, 1.65 mmol) を加え、15
時間加熱還流した。不溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後 10:1) に供し、ジ
エチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(114 mg、収率 19%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.46-6.49 (1H,
m), 6.63 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31-
7.47 (3H, m), 7.69-7.74 (2H, m)。
【０２４７】実施例２４９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例２４８と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよびトリブチル-2-ピリ
ジニルすずから表題化合物を得た。収率 50%。 融点 127-129 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.22-7.30 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-
7.79 (2H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H,
d, J = 4.8 Hz)。 実施例２５０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[2-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例２４８と同様の方法により1-(2-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよびトリブチル-2-ピリ
ジニルすずから表題化合物を得た。収率 9.5%。 融点 120-122 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.28 (3H, s),1.98 (1H, d, J = 16.2 Hz),
2.42 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.45 (1H, s), 6.99-7.06 (1H, m), 7.35-7.50 (5
H, m), 7.65-7.70(1H, m), 8.41-8.44 (1H, m)。 実施例２５１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例２４８と同様の方法によりトリブチル-2-ピリジ
ニルすずを用いて表題化合物を得た。収率 60%。 融点 137-139 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.28 (2H, s), 2.71
(2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20-7.25 (1
H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m),8.03-
8.07 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz)。 実施例２５２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例２４８と同様の方法によりトリブチル-2-チエニ
ルすずを用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 172-175 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.06-7.10 (1H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.62-7.69 (2
H, m)。
ル-1-[4-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例２４８と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよびトリブチル-2-ピリ
ジニルすずから表題化合物を得た。収率 50%。 融点 127-129 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.22-7.30 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-
7.79 (2H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H,
d, J = 4.8 Hz)。 実施例２５０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[2-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例２４８と同様の方法により1-(2-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよびトリブチル-2-ピリ
ジニルすずから表題化合物を得た。収率 9.5%。 融点 120-122 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.28 (3H, s),1.98 (1H, d, J = 16.2 Hz),
2.42 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.45 (1H, s), 6.99-7.06 (1H, m), 7.35-7.50 (5
H, m), 7.65-7.70(1H, m), 8.41-8.44 (1H, m)。 実施例２５１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例２４８と同様の方法によりトリブチル-2-ピリジ
ニルすずを用いて表題化合物を得た。収率 60%。 融点 137-139 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.28 (2H, s), 2.71
(2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20-7.25 (1
H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m),8.03-
8.07 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz)。 実施例２５２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例２４８と同様の方法によりトリブチル-2-チエニ
ルすずを用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 172-175 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.06-7.10 (1H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.62-7.69 (2
H, m)。
【０２４８】実施例２５３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(5-ピリミジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン ナフタレン (2.20 g, 17.1 mmol) の 1,2-ジメトキシエ
タン (20 mL) 溶液にナトリウム (431 mg, 18.8 mmol)
を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。氷冷下クロロトリ
メチルすず (2.91 g, 14.6 mmol)、その 10 分後に 5-
ブロモピリミジン(2.0 g, 12.6 mmol) を加え、室温で2
時間攪拌した。1,2-ジメトキシエタンを減圧留去し、
残渣に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
し、トリメチル-5-ピリミジニルすず、ナフタレンおよ
び 5-ブロモピリミジンの混合物を得た。これを用いて
実施例２４８と同様の方法により、表題化合物を得た。
収率 32%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.73 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.46-7.67 (4H, m), 8.99 (2H, s), 9.22 (1H,s)。 実施例２５４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[2-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(2-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (55
8 mg, 1.35 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (248
mg, 2.02 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (6 mL) およ
びエタノール (2 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (236 mg,
2.23 mmol) 水 (2 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg, 0.0567 mmol)
を加え、窒素雰囲気下、80 ℃で 24 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 20:1 の後 3:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (200 mg、収率 36
%) を得た。 融点 187-189 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.28
(6H, s), 1.94 (1H, d,J = 16.3 Hz), 2.13 (1H, d, J
= 16.3 Hz), 2.60 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.44 (1H,
s), 7.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.36-7.52 (4H, m),
8.44 (2H, d, J =6.2 Hz)。 実施例２５５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン二塩酸塩 実施例２５４と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸
エチルから結晶化させて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 115-117 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.7
0 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (2H, d, J= 8.4
Hz), 8.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.96 (2H, d, J = 6.
6 Hz)。
ル-1-[3-(5-ピリミジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン ナフタレン (2.20 g, 17.1 mmol) の 1,2-ジメトキシエ
タン (20 mL) 溶液にナトリウム (431 mg, 18.8 mmol)
を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。氷冷下クロロトリ
メチルすず (2.91 g, 14.6 mmol)、その 10 分後に 5-
ブロモピリミジン(2.0 g, 12.6 mmol) を加え、室温で2
時間攪拌した。1,2-ジメトキシエタンを減圧留去し、
残渣に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
し、トリメチル-5-ピリミジニルすず、ナフタレンおよ
び 5-ブロモピリミジンの混合物を得た。これを用いて
実施例２４８と同様の方法により、表題化合物を得た。
収率 32%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.73 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.46-7.67 (4H, m), 8.99 (2H, s), 9.22 (1H,s)。 実施例２５４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[2-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(2-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (55
8 mg, 1.35 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (248
mg, 2.02 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (6 mL) およ
びエタノール (2 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (236 mg,
2.23 mmol) 水 (2 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg, 0.0567 mmol)
を加え、窒素雰囲気下、80 ℃で 24 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 20:1 の後 3:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (200 mg、収率 36
%) を得た。 融点 187-189 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.28
(6H, s), 1.94 (1H, d,J = 16.3 Hz), 2.13 (1H, d, J
= 16.3 Hz), 2.60 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.44 (1H,
s), 7.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.36-7.52 (4H, m),
8.44 (2H, d, J =6.2 Hz)。 実施例２５５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン二塩酸塩 実施例２５４と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸
エチルから結晶化させて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 115-117 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.7
0 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (2H, d, J= 8.4
Hz), 8.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.96 (2H, d, J = 6.
6 Hz)。
【０２４９】実施例２５６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(3-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-(ジエチルボリ
ル)ピリジンから表題化合物を得た。収率 70%。 融点 116-117 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.33-7.63 (5H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 8.58-8.61 (1
H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.6 Hz)。 実施例２５７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(3-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン二塩酸塩 実施例２５４と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-(ジエチルボリ
ル)ピリジンから表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率84%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
9 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92-7.99 (1H,m), 8.
16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 7.8 Hz),
8.87 (1H, d, J =5.0 Hz), 9.31 (1H, s)。 実施例２５８ 1-[3-(ベンゾフラン-2-イル)フェニル]-3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 2-ベンゾフラニル
ボロン酸から表題化合物を得た。収率 74%。 融点 160-161 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 2.29 (2H, s), 2.32
(2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (1H,
s), 7.23-7.33 (2H, m), 7.37-7.61 (4H, m), 7.88-7.9
3 (2H, m)。
ル-1-[3-(3-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-(ジエチルボリ
ル)ピリジンから表題化合物を得た。収率 70%。 融点 116-117 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.33-7.63 (5H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 8.58-8.61 (1
H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.6 Hz)。 実施例２５７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(3-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン二塩酸塩 実施例２５４と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-(ジエチルボリ
ル)ピリジンから表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率84%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
9 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92-7.99 (1H,m), 8.
16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 7.8 Hz),
8.87 (1H, d, J =5.0 Hz), 9.31 (1H, s)。 実施例２５８ 1-[3-(ベンゾフラン-2-イル)フェニル]-3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 2-ベンゾフラニル
ボロン酸から表題化合物を得た。収率 74%。 融点 160-161 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 2.29 (2H, s), 2.32
(2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (1H,
s), 7.23-7.33 (2H, m), 7.37-7.61 (4H, m), 7.88-7.9
3 (2H, m)。
【０２５０】実施例２５９ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 4-(1,3,2-ジオキ
サボリナン-2-イル)アニリンから表題化合物を得た。収
率 49%。 融点 224-225 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.72 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.30-7.
57 (4H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz)。 実施例２６０ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 82%。 融点 224-225 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.32-7.60 (9H, m)。 実施例２６１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]メタンスルホンアミド 実施例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよび
メタンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。収率
81%。 融点 228-230 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.73
(2H, s), 2.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H,
s), 7.22-7.57 (8H, m)。 実施例２６２ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-3-アミン二塩酸塩 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-アミノフェニル
ボロン酸水和物から表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.72 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.62-6.70 (1H, m), 6.92 (1H, t,
J = 1.8 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.20 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.32-7.48 (2H, m), 7.54-7.62 (2H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 86
%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.17-2.35 (2H, m), 3.08-
3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.8
0 (8H, m)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 4-(1,3,2-ジオキ
サボリナン-2-イル)アニリンから表題化合物を得た。収
率 49%。 融点 224-225 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.72 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.30-7.
57 (4H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz)。 実施例２６０ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 82%。 融点 224-225 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.32-7.60 (9H, m)。 実施例２６１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]メタンスルホンアミド 実施例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよび
メタンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。収率
81%。 融点 228-230 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.73
(2H, s), 2.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H,
s), 7.22-7.57 (8H, m)。 実施例２６２ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-3-アミン二塩酸塩 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-アミノフェニル
ボロン酸水和物から表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.72 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.62-6.70 (1H, m), 6.92 (1H, t,
J = 1.8 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.20 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.32-7.48 (2H, m), 7.54-7.62 (2H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 86
%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.17-2.35 (2H, m), 3.08-
3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.8
0 (8H, m)。
【０２５１】実施例２６３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンから表題
化合物を得た。収率 64%。 融点 217-218 ℃ (エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.32-7.66 (9H, m)。 （別途合成法）実施例２５４と同様の方法により1-(3-
ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-
アセトアミドベンゼンボロン酸から表題化合物を得た。
収率 87%。 実施例２６４ 2-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アラニン エチルエステル塩
酸塩 実施例２０９と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
2-ブロモイソ酪酸エチルから表題化合物の遊離塩基を
得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収
率 62%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21
(6H, s), 1.48 (12H, s), 2.15-2.32 (2H, m), 3.19 (2
H, s), 3.96 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.5
0-7.92 (9H, m), 12.68 (1H, br s)。 実施例２６５ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]尿素塩酸塩 実施例２２７と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンから表
題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、表題化合物を得た。収率 76%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
7 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.00 (2H, b
r s), 7.12 (1H, s), 7.31-7.98 (8H, m), 8.92(1H,
s), 12.63 (1H, br s)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンから表題
化合物を得た。収率 64%。 融点 217-218 ℃ (エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.32-7.66 (9H, m)。 （別途合成法）実施例２５４と同様の方法により1-(3-
ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-
アセトアミドベンゼンボロン酸から表題化合物を得た。
収率 87%。 実施例２６４ 2-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アラニン エチルエステル塩
酸塩 実施例２０９と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
2-ブロモイソ酪酸エチルから表題化合物の遊離塩基を
得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収
率 62%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21
(6H, s), 1.48 (12H, s), 2.15-2.32 (2H, m), 3.19 (2
H, s), 3.96 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.5
0-7.92 (9H, m), 12.68 (1H, br s)。 実施例２６５ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]尿素塩酸塩 実施例２２７と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンから表
題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、表題化合物を得た。収率 76%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
7 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.00 (2H, b
r s), 7.12 (1H, s), 7.31-7.98 (8H, m), 8.92(1H,
s), 12.63 (1H, br s)。
【０２５２】実施例２６６ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
トリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率 5
8%。 融点 222-224 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.34-7.69 (8H, m), 8.67 (1H, br s)。 実施例２６７ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]メタンスルホンアミド 実施例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
メタンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。収率
54%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.73
(2H, s), 2.98 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 7.36-7.66 (8H, m)。 実施例２６８ N-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メタンスルホンアミド塩酸
塩 実施例１９０と同様の方法によりN-[3'-(3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メ
タンスルホンアミドおよびヨードメタンから表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合
物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.18-2.37 (2H, m), 2.89
(3H, s), 3.07-3.29 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.95 (3
H, s), 7.12 (1H, s), 7.48-7.62 (3H, m), 7.74-7.83
(3H, m), 8.00 (1H,s), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 実施例２６９ α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトニトリル 4-シアノベンゼンアセトニトリル (7.70 g, 54.2 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (68 mL) 溶液に氷冷下
水素化ナトリウム (66% 油分散物) (4.33 g, 119mmol)
を加え、室温で 15 分間攪拌した。氷冷下ヨードメタン
(7.43 mL, 119 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、得られた結
晶をヘキサンで洗浄して 4-シアノ-α,α-ジメチルベン
ゼンアセトニトリル (4.76 g、収率 52%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (6H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.
6 Hz), 7.71 (2H, d, J= 8.6 Hz)。 これを用いて実施例１７と同様の方法により表題化合物
を得た。収率 7.8%。 融点 122-123 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.74
(6H, s), 2.22 (2H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
トリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率 5
8%。 融点 222-224 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.34-7.69 (8H, m), 8.67 (1H, br s)。 実施例２６７ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]メタンスルホンアミド 実施例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
メタンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。収率
54%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.73
(2H, s), 2.98 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 7.36-7.66 (8H, m)。 実施例２６８ N-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メタンスルホンアミド塩酸
塩 実施例１９０と同様の方法によりN-[3'-(3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メ
タンスルホンアミドおよびヨードメタンから表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合
物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.18-2.37 (2H, m), 2.89
(3H, s), 3.07-3.29 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.95 (3
H, s), 7.12 (1H, s), 7.48-7.62 (3H, m), 7.74-7.83
(3H, m), 8.00 (1H,s), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 実施例２６９ α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトニトリル 4-シアノベンゼンアセトニトリル (7.70 g, 54.2 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (68 mL) 溶液に氷冷下
水素化ナトリウム (66% 油分散物) (4.33 g, 119mmol)
を加え、室温で 15 分間攪拌した。氷冷下ヨードメタン
(7.43 mL, 119 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、得られた結
晶をヘキサンで洗浄して 4-シアノ-α,α-ジメチルベン
ゼンアセトニトリル (4.76 g、収率 52%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (6H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.
6 Hz), 7.71 (2H, d, J= 8.6 Hz)。 これを用いて実施例１７と同様の方法により表題化合物
を得た。収率 7.8%。 融点 122-123 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.74
(6H, s), 2.22 (2H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。
【０２５３】実施例２７０ α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトアミド 実施例２６９において、カラムクロマトグラフィーでニ
トリル体を分離後、酢酸エチルで溶出し、得られた結晶
をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を得
た。収率 9.6%。 融点 180-182 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.62
(6H, s), 2.21 (2H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.17 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42 (4H, s)。 実施例２７１ α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル 実施例２４１と同様の方法によりα,α-ジメチル-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトニト
リルから表題化合物を得た。収率 43%。 融点 150-151 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.19 (2H, s),
2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J =7.0 H
z), 6.60 (1H, s), 7.34 (4H, s)。 実施例２７２ N,α,α-トリメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンゼンアセトアミド 実施例１９０と同様の方法によりα,α-ジメチル-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトアミ
ドおよびヨードメタンから表題化合物を得た。収率 31
%。 融点 160-162 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.60
(6H, s), 2.20 (2H, s),2.69 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.
69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br s),6.62 (1
H, s), 7.39 (4H, s)。 実施例２７３ N-[2-メチル-2-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]プロパノイル]グリシン エチルエステル α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトアミド (782 mg, 1.85 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (7 mL) 溶液にブロモ酢酸エチル
(0.23 mL, 2.04 mmol) およびカリウム tert-ブトキシ
ド (230 mg, 2.04 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後酢酸エチル) に
供し、得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗
浄して表題化合物 (63 mg、収率 6.7%) を得た。 融点 133-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 1.32 (6H, s), 1.61 (6H, s), 2.25 (2H, s),
2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (2H, d, J =5.2 H
z), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.67 (1H, br s), 6.6
1 (1H, s), 7.42 (4H, s)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトアミド 実施例２６９において、カラムクロマトグラフィーでニ
トリル体を分離後、酢酸エチルで溶出し、得られた結晶
をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を得
た。収率 9.6%。 融点 180-182 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.62
(6H, s), 2.21 (2H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.17 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42 (4H, s)。 実施例２７１ α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル 実施例２４１と同様の方法によりα,α-ジメチル-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトニト
リルから表題化合物を得た。収率 43%。 融点 150-151 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.19 (2H, s),
2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J =7.0 H
z), 6.60 (1H, s), 7.34 (4H, s)。 実施例２７２ N,α,α-トリメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンゼンアセトアミド 実施例１９０と同様の方法によりα,α-ジメチル-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトアミ
ドおよびヨードメタンから表題化合物を得た。収率 31
%。 融点 160-162 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.60
(6H, s), 2.20 (2H, s),2.69 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.
69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br s),6.62 (1
H, s), 7.39 (4H, s)。 実施例２７３ N-[2-メチル-2-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]プロパノイル]グリシン エチルエステル α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトアミド (782 mg, 1.85 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (7 mL) 溶液にブロモ酢酸エチル
(0.23 mL, 2.04 mmol) およびカリウム tert-ブトキシ
ド (230 mg, 2.04 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後酢酸エチル) に
供し、得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗
浄して表題化合物 (63 mg、収率 6.7%) を得た。 融点 133-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 1.32 (6H, s), 1.61 (6H, s), 2.25 (2H, s),
2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (2H, d, J =5.2 H
z), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.67 (1H, br s), 6.6
1 (1H, s), 7.42 (4H, s)。
【０２５４】実施例２７４ α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル塩酸塩 実施例１７と同様の方法により3-シアノ-α,α-ジメチ
ルベンゼン酢酸 エチルエステルから表題化合物の遊離
塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (6
H, br s), 1.30 (6H, s), 1.55 (6H, s), 2.15 (2H,
s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.
0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.22-7.38 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物を得た。収率 12%。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21
(6H, s), 1.41 (3H, s),1.45 (3H, s), 1.53 (6H, s),
2.10 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.08 (2
H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.48-7.65 (4H,
m)。 実施例２７５ α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 ナトリウム塩 α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル (370 mg, 0.823mmol)
およびα,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンゼン酢酸 エチルエステル塩酸塩 (1.54 g,
3.17 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液 (4 mL) を加え、70 ℃で 7 時間攪拌
した。エタノールを減圧留去後、残渣に水−ジエチルエ
ーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物 (42
3 mg、収率 24%) を得た。 融点 153-155 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.20 (6H, s), 1.3
4 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.80 (3H,
s), 6.78 (1H, s), 7.12-7.41 (4H, m)。 実施例２７６ α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 実施例２７５でナトリウム塩をろ過した後の母液を減圧
濃縮した。残渣に水を加え、2 M 塩酸で pH 5.5 に調整
し、テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物を得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 1.
47 (6H, s), 2.08 (2H,s), 2.74 (2H, br s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.12-7.37 (4H, m)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル塩酸塩 実施例１７と同様の方法により3-シアノ-α,α-ジメチ
ルベンゼン酢酸 エチルエステルから表題化合物の遊離
塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (6
H, br s), 1.30 (6H, s), 1.55 (6H, s), 2.15 (2H,
s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.
0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.22-7.38 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物を得た。収率 12%。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21
(6H, s), 1.41 (3H, s),1.45 (3H, s), 1.53 (6H, s),
2.10 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.08 (2
H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.48-7.65 (4H,
m)。 実施例２７５ α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 ナトリウム塩 α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル (370 mg, 0.823mmol)
およびα,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンゼン酢酸 エチルエステル塩酸塩 (1.54 g,
3.17 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液 (4 mL) を加え、70 ℃で 7 時間攪拌
した。エタノールを減圧留去後、残渣に水−ジエチルエ
ーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物 (42
3 mg、収率 24%) を得た。 融点 153-155 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.20 (6H, s), 1.3
4 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.80 (3H,
s), 6.78 (1H, s), 7.12-7.41 (4H, m)。 実施例２７６ α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 実施例２７５でナトリウム塩をろ過した後の母液を減圧
濃縮した。残渣に水を加え、2 M 塩酸で pH 5.5 に調整
し、テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物を得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 1.
47 (6H, s), 2.08 (2H,s), 2.74 (2H, br s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.12-7.37 (4H, m)。
【０２５５】実施例２７７ N,α,α-トリメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンゼンアセトアミド塩酸塩 実施例２０６と同様の方法によりα,α-ジメチル-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸から表
題化合物を得た。収率 55%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22-1.50 (18H, m), 2.02-2.24
(2H, m), 2.55 (3H, d, J= 4.4 Hz), 2.97-3.40 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.45-7.69 (4H, m),
8.06 (1H, br s)。 実施例２７８ α,α-ジメチル-N-(4-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトアミド二
塩酸塩 実施例２０６と同様の方法によりα,α-ジメチル-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸および
4-(アミノメチル)ピリジンから表題化合物を得た。収率
49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.6
0 (6H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m),
3.95 (3H, s), 4.33-4.50 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.4
9-7.69 (7H, m), 8.48-8.58 (1H, m), 8.68-8.71 (2H,
m), 9.05 (1H, brs)。 実施例２７９ 1-[4-(ブロモメチル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例１７と同様の方法により 4-シアノベンジルブロ
ミドを用いて表題化合物を得た。収率 27%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.53 (2H, s),
6.60 (1H, s), 7.34-7.42 (4H, m)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンゼンアセトアミド塩酸塩 実施例２０６と同様の方法によりα,α-ジメチル-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸から表
題化合物を得た。収率 55%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22-1.50 (18H, m), 2.02-2.24
(2H, m), 2.55 (3H, d, J= 4.4 Hz), 2.97-3.40 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.45-7.69 (4H, m),
8.06 (1H, br s)。 実施例２７８ α,α-ジメチル-N-(4-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトアミド二
塩酸塩 実施例２０６と同様の方法によりα,α-ジメチル-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸および
4-(アミノメチル)ピリジンから表題化合物を得た。収率
49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.6
0 (6H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m),
3.95 (3H, s), 4.33-4.50 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.4
9-7.69 (7H, m), 8.48-8.58 (1H, m), 8.68-8.71 (2H,
m), 9.05 (1H, brs)。 実施例２７９ 1-[4-(ブロモメチル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン 実施例１７と同様の方法により 4-シアノベンジルブロ
ミドを用いて表題化合物を得た。収率 27%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.53 (2H, s),
6.60 (1H, s), 7.34-7.42 (4H, m)。
【０２５６】実施例２８０ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセ
トニトリル 実施例２４０と同様の方法により1-[4-(ブロモメチル)
フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物
を得た。収率 13%。 融点 182-184 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.80 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (2H,
d, J = 8.3 Hz)。 実施例２８１ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸
エチルエステル塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセ
トニトリル (671 mg, 1.79 mmol) のエタノール (7mL)
溶液に氷冷下濃硫酸 (0.18 mL, 3.58 mmol) を加え、24
時間加熱還流した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄、水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1 の後5:1)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)に供し、表題化合物の
遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル
−エタノールから結晶化させて表題化合物 (406 mg、収
率 50%) を得た。 融点 104-106 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22
(6H, s), 1.44 (6H, s),2.20 (2H, s), 3.16 (2H, s),
3.86 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.2 H
z), 7.10 (1H, s), 7.52-7.62 (4H, m), 12.60 (1H, br
s)。 実施例２８２ 2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]メチレン]-1,3-プロパン二酸 ジエチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.76 g, 5.03 mmol) のトルエン (3.5 mL) 溶液に
2-(クロロメチレン)マロン酸 ジエチルエステル (1.0
g, 4.84 mmol) およびトリエチルアミン (0.72 mL, 5.1
8 mmol) を加え、85 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合物
に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1 の後 5:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (905 mg、収率 36%) を得
た。 融点 115-117 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (12H, s), 1.33 (3H, t, J =
7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.24 (2H, s), 2.
70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 H
z), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10-
7.41 (4H, m), 8.57(1H, d, J = 13.7 Hz), 11.09 (1H,
d, J = 13.7 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセ
トニトリル 実施例２４０と同様の方法により1-[4-(ブロモメチル)
フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物
を得た。収率 13%。 融点 182-184 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.80 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (2H,
d, J = 8.3 Hz)。 実施例２８１ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸
エチルエステル塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセ
トニトリル (671 mg, 1.79 mmol) のエタノール (7mL)
溶液に氷冷下濃硫酸 (0.18 mL, 3.58 mmol) を加え、24
時間加熱還流した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄、水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1 の後5:1)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)に供し、表題化合物の
遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル
−エタノールから結晶化させて表題化合物 (406 mg、収
率 50%) を得た。 融点 104-106 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22
(6H, s), 1.44 (6H, s),2.20 (2H, s), 3.16 (2H, s),
3.86 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.2 H
z), 7.10 (1H, s), 7.52-7.62 (4H, m), 12.60 (1H, br
s)。 実施例２８２ 2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]メチレン]-1,3-プロパン二酸 ジエチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.76 g, 5.03 mmol) のトルエン (3.5 mL) 溶液に
2-(クロロメチレン)マロン酸 ジエチルエステル (1.0
g, 4.84 mmol) およびトリエチルアミン (0.72 mL, 5.1
8 mmol) を加え、85 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合物
に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1 の後 5:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (905 mg、収率 36%) を得
た。 融点 115-117 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (12H, s), 1.33 (3H, t, J =
7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.24 (2H, s), 2.
70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 H
z), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10-
7.41 (4H, m), 8.57(1H, d, J = 13.7 Hz), 11.09 (1H,
d, J = 13.7 Hz)。
【０２５７】実施例２８３ N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.21 g, 3.45 mmol) および (Z)-3-ヨード-2-プロ
ペンアミド (654 mg, 3.32 mmol) のトルエン (2.5 mL)
溶液にトリエチルアミン (0.50 mL, 3.55 mmol) を加
え、60 ℃で2 時間、80 ℃で 6 時間攪拌した。反応混
合物を 2 M 塩酸で抽出し、水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後
3:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(178 mg、収率 14%) を得た。 融点 109-111 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.
2 Hz), 1.32 (6H, s), 2.35 (2H, s), 2.67 (2H, s),
3.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.66 (1H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.63-6.69 (3H, m), 7.11-7.19
(1H, m)。 実施例２８４ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.23 g, 3.46 mmol)、3-ブロモピリジン (0.32mL,
3.43 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (411 mg, 4.
81 mmol)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,
1'-ビナフチル (98 mg, 0.141 mmol) のトルエン (30.5
mL) 懸濁液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ
ジウム(0) (65 mg, 0.0707 mmol) を加え、110 ℃で 24
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後1:1) に供し、ヘ
キサン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物
(796 mg、収率 54%) を得た。 融点 204-205 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.79 (1H, s),
6.61 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11-7.43
(5H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.40 (1H,
d, J = 2.8 Hz)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.21 g, 3.45 mmol) および (Z)-3-ヨード-2-プロ
ペンアミド (654 mg, 3.32 mmol) のトルエン (2.5 mL)
溶液にトリエチルアミン (0.50 mL, 3.55 mmol) を加
え、60 ℃で2 時間、80 ℃で 6 時間攪拌した。反応混
合物を 2 M 塩酸で抽出し、水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後
3:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(178 mg、収率 14%) を得た。 融点 109-111 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.
2 Hz), 1.32 (6H, s), 2.35 (2H, s), 2.67 (2H, s),
3.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.66 (1H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.63-6.69 (3H, m), 7.11-7.19
(1H, m)。 実施例２８４ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.23 g, 3.46 mmol)、3-ブロモピリジン (0.32mL,
3.43 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (411 mg, 4.
81 mmol)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,
1'-ビナフチル (98 mg, 0.141 mmol) のトルエン (30.5
mL) 懸濁液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ
ジウム(0) (65 mg, 0.0707 mmol) を加え、110 ℃で 24
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後1:1) に供し、ヘ
キサン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物
(796 mg、収率 54%) を得た。 融点 204-205 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.79 (1H, s),
6.61 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11-7.43
(5H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.40 (1H,
d, J = 2.8 Hz)。
【０２５８】実施例２８５ N-(3-ピリジニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)フェニル]アセトアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン (513 mg, 1.20 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム
(66% 油分散物)(57 mg, 1.57 mmol) を加え、減圧下室
温で 20 分間攪拌し、氷冷下アセチルクロリド (0.11 m
L, 1.50 mmol) を加え、室温で 15 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、原料と
表題化合物の混合物を得た。これを再度、同様の反応、
後処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供し、ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (176 mg、収率31%) を得
た。 融点 157-158 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.09
(5H, s), 2.68 (2H, s),3.91 (3H, s), 7.09 (1H, s),
7.25-7.67 (6H, m), 8.45-8.53 (2H, m)。 実施例２８６ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-3-ピリジンアミン三塩酸塩 実施例２８５と同様の方法によりヨードメタンを用いて
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し
て表題化合物を得た。収率 74%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.3
0 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 7.10 (1H, s), 7.45-7.86 (6H, m), 8.27-8.29 (2
H, m)。 実施例２８７ 3-ピリジニル[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]カルバミド酸 エチルエステル二塩酸塩 実施例１９０と同様の方法によりN-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-3-ピリジンアミンおよ
びクロロギ酸エチルから表題化合物の遊離塩基を得た。
これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物を得た。収率 29
%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19
(6H, s), 1.41 (3H, s),1.48 (3H, s), 1.98-2.28 (2H,
m), 3.00-3.30 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.15(2H, q,
J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.53-7.74 (5H, m), 7.95
(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.
67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.79 (1H, br s)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)フェニル]アセトアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン (513 mg, 1.20 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム
(66% 油分散物)(57 mg, 1.57 mmol) を加え、減圧下室
温で 20 分間攪拌し、氷冷下アセチルクロリド (0.11 m
L, 1.50 mmol) を加え、室温で 15 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、原料と
表題化合物の混合物を得た。これを再度、同様の反応、
後処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供し、ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (176 mg、収率31%) を得
た。 融点 157-158 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.09
(5H, s), 2.68 (2H, s),3.91 (3H, s), 7.09 (1H, s),
7.25-7.67 (6H, m), 8.45-8.53 (2H, m)。 実施例２８６ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-3-ピリジンアミン三塩酸塩 実施例２８５と同様の方法によりヨードメタンを用いて
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し
て表題化合物を得た。収率 74%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.3
0 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 7.10 (1H, s), 7.45-7.86 (6H, m), 8.27-8.29 (2
H, m)。 実施例２８７ 3-ピリジニル[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]カルバミド酸 エチルエステル二塩酸塩 実施例１９０と同様の方法によりN-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-3-ピリジンアミンおよ
びクロロギ酸エチルから表題化合物の遊離塩基を得た。
これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物を得た。収率 29
%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19
(6H, s), 1.41 (3H, s),1.48 (3H, s), 1.98-2.28 (2H,
m), 3.00-3.30 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.15(2H, q,
J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.53-7.74 (5H, m), 7.95
(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.
67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.79 (1H, br s)。
【０２５９】実施例２８８ N-(3-ピリジニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)フェニル]尿素 N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン (336 mg, 0.786 mmol) のテトラヒド
ロフラン (3 mL) 溶液にイソシアン酸クロロスルホニル
(0.075 mL, 0.865 mmol) を加え、室温で 6 時間攪拌
した。反応液に酢酸 (1 mL) および水 (0.5mL) を加
え、室温でさらに 3 時間攪拌した。反応混合物を 5 M
水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル) に供し、ヘキサ
ン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (177 mg、
収率 48%) を得た。 融点 168-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.26 (6H, s), 2.
14 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.91 (3H, s), 4.74 (2H, b
r s), 6.60 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.39-7.53
(3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.40 (1H, dd, J = 4.6,
1.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz)。 実施例２８９ N-フェニル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンゼンアミン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (51
7 mg, 1.25 mmol) およびアニリン (0.04 mL, 1.50 mmo
l) のトルエン (2.5 mL) 溶液に炭酸カルシウム (570 m
g, 1.75 mmol)、酢酸パラジウム(II) (8.4 mg, 0.0375
mmol) および 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-
ビナフチル (35 mg, 0.0563 mmol) を加え、100 ℃で 2
4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 3:1) に供し、
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (226 m
g、収率 42%) を得た。 融点 87-88 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.74 (1H, s),
6.59 (1H, s), 6.89-7.30 (9H, m)。 実施例２９０ N-フェニル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]アセトアミド塩酸塩 N-フェニル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンゼンアミン (494 mg, 1.16 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (2 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.18 mL,
1.28 mmol) およびアセチルクロリド (0.086 mL, 1.22
mmol) を加え、室温で 10 時間攪拌した。反応混合物
に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
3:1)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸
エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加
え、減圧濃縮し、表題化合物 (364 mg、収率 62%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.56 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.5
1 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.50 (2H, s), 3.26 (2H,
s), 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.30-7.80 (9H, m),
12.70 (1H, s)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)フェニル]尿素 N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン (336 mg, 0.786 mmol) のテトラヒド
ロフラン (3 mL) 溶液にイソシアン酸クロロスルホニル
(0.075 mL, 0.865 mmol) を加え、室温で 6 時間攪拌
した。反応液に酢酸 (1 mL) および水 (0.5mL) を加
え、室温でさらに 3 時間攪拌した。反応混合物を 5 M
水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル) に供し、ヘキサ
ン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (177 mg、
収率 48%) を得た。 融点 168-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.26 (6H, s), 2.
14 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.91 (3H, s), 4.74 (2H, b
r s), 6.60 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.39-7.53
(3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.40 (1H, dd, J = 4.6,
1.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz)。 実施例２８９ N-フェニル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンゼンアミン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (51
7 mg, 1.25 mmol) およびアニリン (0.04 mL, 1.50 mmo
l) のトルエン (2.5 mL) 溶液に炭酸カルシウム (570 m
g, 1.75 mmol)、酢酸パラジウム(II) (8.4 mg, 0.0375
mmol) および 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-
ビナフチル (35 mg, 0.0563 mmol) を加え、100 ℃で 2
4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 3:1) に供し、
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (226 m
g、収率 42%) を得た。 融点 87-88 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.74 (1H, s),
6.59 (1H, s), 6.89-7.30 (9H, m)。 実施例２９０ N-フェニル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]アセトアミド塩酸塩 N-フェニル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンゼンアミン (494 mg, 1.16 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (2 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.18 mL,
1.28 mmol) およびアセチルクロリド (0.086 mL, 1.22
mmol) を加え、室温で 10 時間攪拌した。反応混合物
に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
3:1)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸
エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加
え、減圧濃縮し、表題化合物 (364 mg、収率 62%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.56 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.5
1 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.50 (2H, s), 3.26 (2H,
s), 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.30-7.80 (9H, m),
12.70 (1H, s)。
【０２６０】実施例２９１ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノ
ール塩酸塩 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.
00 g, 4.83 mmol) の四塩化炭素 (20 mL) 溶液に N-ブ
ロモスクシンイミド (773 mg, 4.34 mmol) および 2,2'
-アゾビス(イソブチロニトリル) (79 mg, 0.483 mmol)
を加え、60 ℃で 6 時間攪拌した。反応混合物を 2 M
塩酸で２回抽出し、合わせた水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後
1:2) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.36 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.96 (3H, s),
4.48 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.22-7.39 (2H,m), 7.50
-7.62 (2H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物
(630 mg、収率 31%) を得た。 融点 190-192 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.3
4 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.97 (3H,
s), 4.56 (1H, br s), 6.17 (1H, s), 7.24 (1H,s), 7.
59-7.62 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m)。 実施例２９２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよび 3-アセト
アミドベンゼンボロン酸から表題化合物を得た。収率 6
4%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (6H, s), 1.33
(3H, s), 2.18 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.97 (3H, s),
4.45 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.23-7.63 (8H,m), 7.72
(1H, br s)。 実施例２９３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド塩酸塩 実施例２１２と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テト
ラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-3-イル]アセトアミドから表題化合物を得た。収率
88%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.32 (2H, s), 3.98 (3H,
s), 4.61 (1H, br s), 6.18 (1H, br s), 7.26 (1H,
s), 7.42-8.06 (8H, m), 10.19 (1H, s), 12.67 (1H, b
r s)。
シ-3,3,8,8-テトラメチル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノ
ール塩酸塩 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.
00 g, 4.83 mmol) の四塩化炭素 (20 mL) 溶液に N-ブ
ロモスクシンイミド (773 mg, 4.34 mmol) および 2,2'
-アゾビス(イソブチロニトリル) (79 mg, 0.483 mmol)
を加え、60 ℃で 6 時間攪拌した。反応混合物を 2 M
塩酸で２回抽出し、合わせた水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後
1:2) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.36 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.96 (3H, s),
4.48 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.22-7.39 (2H,m), 7.50
-7.62 (2H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物
(630 mg、収率 31%) を得た。 融点 190-192 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.3
4 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.97 (3H,
s), 4.56 (1H, br s), 6.17 (1H, s), 7.24 (1H,s), 7.
59-7.62 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m)。 実施例２９２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよび 3-アセト
アミドベンゼンボロン酸から表題化合物を得た。収率 6
4%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (6H, s), 1.33
(3H, s), 2.18 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.97 (3H, s),
4.45 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.23-7.63 (8H,m), 7.72
(1H, br s)。 実施例２９３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド塩酸塩 実施例２１２と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テト
ラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-3-イル]アセトアミドから表題化合物を得た。収率
88%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.32 (2H, s), 3.98 (3H,
s), 4.61 (1H, br s), 6.18 (1H, br s), 7.26 (1H,
s), 7.42-8.06 (8H, m), 10.19 (1H, s), 12.67 (1H, b
r s)。
【０２６１】実施例２９４ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド (290 m
g, 0.598 mmol) の クロロホルム (5 mL) 溶液に二酸化
マンガン (1.04 g, 12.0 mmol) を加え、室温で 6 時間
攪拌した。無機物をろ取し、ろ液を減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 1:1の後 1:2) に供し、ヘキサン−酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (209 mg、収率 72%) を得
た。 融点 210-212 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.26 (2H, s),4.00 (3H, s), 7.27-7.69 (8H,
m), 7.84 (1H, s)。 実施例２９５ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンアミン N-(5-ブロモ-2-ピリジニル)アセトアミド (243 mg, 1.1
3 mmol) および 3-シアノフェニルボロン酸 (249 mg,
1.70 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (2 mL) およびエ
タノール (1 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (198 mg, 1.86
mmol) の水 (1 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0) (55 mg, 0.0475 mmol) を
加え、80 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄し、N-[5-(3-シアノフェニル)-2-ピリ
ジニル]アセトアミド (205 mg、収率 77%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.25 (3H, s), 7.54-7.92 (5H, m),
8.02 (1H, br s), 8.32(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1
H, d, J = 2.2 Hz)。 このものを用いて実施例１７と同様の方法により表題化
合物を得た。収率 11%。 融点 165-168 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.50 (2H, s),
6.57 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.63 (1H, s), 7.32
-7.56 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.3
4 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 実施例２９６ N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジニル]アセトアミド 実施例２９５のカラムクロマトグラフィーにより得られ
た 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジンアミンと N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]-2-ピリジニル]アセトアミ
ドの混合物から実施例２２２と同様の方法により表題化
合物を得た。収率 8.9%。 融点 208-209 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(3H, s), 2.26 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.58
(4H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.4 H
z)。
トラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド (290 m
g, 0.598 mmol) の クロロホルム (5 mL) 溶液に二酸化
マンガン (1.04 g, 12.0 mmol) を加え、室温で 6 時間
攪拌した。無機物をろ取し、ろ液を減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 1:1の後 1:2) に供し、ヘキサン−酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (209 mg、収率 72%) を得
た。 融点 210-212 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.26 (2H, s),4.00 (3H, s), 7.27-7.69 (8H,
m), 7.84 (1H, s)。 実施例２９５ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンアミン N-(5-ブロモ-2-ピリジニル)アセトアミド (243 mg, 1.1
3 mmol) および 3-シアノフェニルボロン酸 (249 mg,
1.70 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (2 mL) およびエ
タノール (1 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (198 mg, 1.86
mmol) の水 (1 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0) (55 mg, 0.0475 mmol) を
加え、80 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄し、N-[5-(3-シアノフェニル)-2-ピリ
ジニル]アセトアミド (205 mg、収率 77%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.25 (3H, s), 7.54-7.92 (5H, m),
8.02 (1H, br s), 8.32(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1
H, d, J = 2.2 Hz)。 このものを用いて実施例１７と同様の方法により表題化
合物を得た。収率 11%。 融点 165-168 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.50 (2H, s),
6.57 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.63 (1H, s), 7.32
-7.56 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.3
4 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 実施例２９６ N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジニル]アセトアミド 実施例２９５のカラムクロマトグラフィーにより得られ
た 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジンアミンと N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]-2-ピリジニル]アセトアミ
ドの混合物から実施例２２２と同様の方法により表題化
合物を得た。収率 8.9%。 融点 208-209 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(3H, s), 2.26 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.58
(4H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.4 H
z)。
【０２６２】実施例２９７ N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジニル]メタンスルホンアミド塩酸塩 実施例２２２と同様の方法により5-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-2-ピリジニルアミンお
よびメタンスルホニルクロリドから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得
た。収率 54%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.45 (3H, s), 1.5
2 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.00-3.40 (5H, m), 3.95
(3H, s), 7.13-7.15 (2H, m), 7.58-7.78 (2H, m), 8.0
2-8.52 (6H, m)。 実施例２９８ 6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例１７と同様の方法により7-(エチルチオ)-2,3-ジ
ヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベン
ゾフランおよびベンゾニトリルから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得
た。収率 32%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.32 (3H, t, J =
7.5 Hz), 1.45 (6H, s),2.19 (2H, s), 3.12 (2H, q, J
= 7.5 Hz), 3.17 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.63-7.80
(5H, m)。 実施例２９９ N-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩 4-(アミノメチル)ピリジン (851 mg, 7.87 mmol) をピ
リジン (2 mL) に溶解し、氷冷下 4-シアノベンゼンス
ルホニルクロリド (1.75 g, 8.66 mmol) を加え、室温
で2 時間攪拌した。反応混合物に氷冷下 2 M 塩酸を加
え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液で pH 8 とし、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル) に供し、4-シアノ-N-(4-ピリジニルメチル)ベ
ンゼンスルホンアミド (674 mg、収率 31%) を得た。1 H NMR (CDCl3 + DMSO-d6 2 滴) δ4.12 (2H, d, J =
5.4 Hz), 7.20 (2H, dd,J = 4.4, 1.4 Hz), 7.74-7.80
(2H, m), 7.94-8.00 (2H, m), 8.08 (1H, br s),8.50
(2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz)。 これを用いて、実施例１７と同様の方法により表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノ
−ル−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物を得た。
収率 18%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.34 (2H,
d, J = 6.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.83-7.89 (4H,m), 8.
08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.6 Hz),
9.07 (1H, t, J =6.0 Hz)。
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジニル]メタンスルホンアミド塩酸塩 実施例２２２と同様の方法により5-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-2-ピリジニルアミンお
よびメタンスルホニルクロリドから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得
た。収率 54%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.45 (3H, s), 1.5
2 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.00-3.40 (5H, m), 3.95
(3H, s), 7.13-7.15 (2H, m), 7.58-7.78 (2H, m), 8.0
2-8.52 (6H, m)。 実施例２９８ 6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例１７と同様の方法により7-(エチルチオ)-2,3-ジ
ヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベン
ゾフランおよびベンゾニトリルから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得
た。収率 32%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.32 (3H, t, J =
7.5 Hz), 1.45 (6H, s),2.19 (2H, s), 3.12 (2H, q, J
= 7.5 Hz), 3.17 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.63-7.80
(5H, m)。 実施例２９９ N-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩 4-(アミノメチル)ピリジン (851 mg, 7.87 mmol) をピ
リジン (2 mL) に溶解し、氷冷下 4-シアノベンゼンス
ルホニルクロリド (1.75 g, 8.66 mmol) を加え、室温
で2 時間攪拌した。反応混合物に氷冷下 2 M 塩酸を加
え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液で pH 8 とし、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル) に供し、4-シアノ-N-(4-ピリジニルメチル)ベ
ンゼンスルホンアミド (674 mg、収率 31%) を得た。1 H NMR (CDCl3 + DMSO-d6 2 滴) δ4.12 (2H, d, J =
5.4 Hz), 7.20 (2H, dd,J = 4.4, 1.4 Hz), 7.74-7.80
(2H, m), 7.94-8.00 (2H, m), 8.08 (1H, br s),8.50
(2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz)。 これを用いて、実施例１７と同様の方法により表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノ
−ル−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物を得た。
収率 18%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.34 (2H,
d, J = 6.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.83-7.89 (4H,m), 8.
08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.6 Hz),
9.07 (1H, t, J =6.0 Hz)。
【０２６３】実施例３００ N-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド メチルアミン塩酸塩 (1.05 g, 15.6 mmol) をピリジン
(4 mL) に溶解し、氷冷下 4-シアノベンゼンスルホニル
クロリド (3.30 g, 16.4 mmol) を加え、室温で2 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を加え、1 M 塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の
後 1:1) に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗
浄して 4-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (1.
54g、収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.72 (3H, d, J = 5.2 Hz), 4.50 (1
H, q, J = 5.2 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz),
7.99 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz)。 これを用いて、実施例１７と同様の方法により表題化合
物を得た。収率 26%。融点 146-148 ℃ (メタノール−
ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.65 (3H, d,J = 5.3 Hz), 2.71 (2H, s), 3.
93 (3H, s), 4.43 (1H, q, J = 5.3 Hz), 6.63(1H, s),
7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 H
z)。 実施例３０１ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-メチル-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド 実施例１９０と同様の方法によりN-メチル-4-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
および 2-ブロモアセトアミドから表題化合物を得た。
収率 35%。 融点 115-117 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.71 (2H, s),2.84 (3H, s), 3.63 (2H, s),
3.93 (3H, s), 5.57 (1H, br s), 6.57 (1H, brs), 6.6
4 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。 実施例３０２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(6-キノリニル)フロ[2,3-h]イソキノリン二塩酸塩 実施例２８と同様の方法により6-キノリンカルボニトリ
ルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物を得た。収率 37%。 融点 182-184 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.05-3.35 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.15
(1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.6, 4.4 Hz), 8.02(1H,
dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.
51 (1H, s), 8.78(1H, d, J = 8.0 Hz), 9.21 (1H, dd,
J = 4.4, 1.4 Hz)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド メチルアミン塩酸塩 (1.05 g, 15.6 mmol) をピリジン
(4 mL) に溶解し、氷冷下 4-シアノベンゼンスルホニル
クロリド (3.30 g, 16.4 mmol) を加え、室温で2 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を加え、1 M 塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の
後 1:1) に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗
浄して 4-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (1.
54g、収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.72 (3H, d, J = 5.2 Hz), 4.50 (1
H, q, J = 5.2 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz),
7.99 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz)。 これを用いて、実施例１７と同様の方法により表題化合
物を得た。収率 26%。融点 146-148 ℃ (メタノール−
ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.65 (3H, d,J = 5.3 Hz), 2.71 (2H, s), 3.
93 (3H, s), 4.43 (1H, q, J = 5.3 Hz), 6.63(1H, s),
7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 H
z)。 実施例３０１ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-メチル-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド 実施例１９０と同様の方法によりN-メチル-4-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
および 2-ブロモアセトアミドから表題化合物を得た。
収率 35%。 融点 115-117 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.71 (2H, s),2.84 (3H, s), 3.63 (2H, s),
3.93 (3H, s), 5.57 (1H, br s), 6.57 (1H, brs), 6.6
4 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。 実施例３０２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(6-キノリニル)フロ[2,3-h]イソキノリン二塩酸塩 実施例２８と同様の方法により6-キノリンカルボニトリ
ルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物を得た。収率 37%。 融点 182-184 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.05-3.35 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.15
(1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.6, 4.4 Hz), 8.02(1H,
dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.
51 (1H, s), 8.78(1H, d, J = 8.0 Hz), 9.21 (1H, dd,
J = 4.4, 1.4 Hz)。
【０２６４】実施例３０３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(7-キノリニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 7-キノリンカルボキサミド (1.21 g, 7.03 mmol) のク
ロロホルム (8 mL) 溶液にオキシ塩化リン (3.28 mL, 3
5.1 mmol) を滴下し、90 ℃で3 時間攪拌した。反応混
合物を氷水に注ぎ、濃アンモニア水で中和、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮し、7-キノリンカルボニトリル (984 mg、
収率 72%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ7.57 (1H, dd, J = 8.5, 4.1 Hz),
7.72 (1H, dd, J = 8.4,1.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.
4 Hz), 8.20-8.27 (1H, m), 8.50 (1H, s), 9.06(1H, d
d, J = 4.2, 1.6 Hz)。 これを用いて、実施例２８と同様の方法により表題化合
物を得た。収率 48%。 融点 172-174 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.43 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J =
8.2, 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15-8.21
(2H, m), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)。 実施例３０４ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 実施例２８と同様の方法により3-(メチルアミノ)ベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 22%。 融点 105-107 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.84 (3H, s), 3.73 (1H, br
s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.63-6.70 (3H, m),
7.13-7.21 (1H, m)。 実施例３０５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,6,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン (1.02 g, 1.94 mmol) およびベンズ
アミド (1.14 g, 9.43 mmol) の トルエン (10 mL) 溶
液にオキシ塩化リン (1.10 mL, 11.8 mmol) を加え、60
℃で 2 時間、続いて 90 ℃で 3 時間攪拌した。反応
混合物を水に注ぎ、水層を分離、5 M 水酸化ナトリウム
水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 100:1 の後10:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を
得た。これをヘキサンに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物 (65 mg、収
率3.9%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
9 (2H, s), 2.21 (3H, s), 3.11 (2H, s), 7.16 (1H,
s), 7.64-7.80 (5H, m)。 実施例３０６ 1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩 実施例１と同様の方法により、4-シクロヘキシルベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを
エタノールに溶解し、3.3 M 塩化水素/エタノール溶液
を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルか
ら結晶化させて表題化合物を得た。収率 21%。 融点 213-214 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23-1.54 (12H, m), 1.69-1.96(10
H, m), 2.54-2.68 (1H, m), 2.28 (2H, s), 3.00 (2H,
s), 4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.39 (2H, d,J = 8.
3Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3Hz)。
ル-1-(7-キノリニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 7-キノリンカルボキサミド (1.21 g, 7.03 mmol) のク
ロロホルム (8 mL) 溶液にオキシ塩化リン (3.28 mL, 3
5.1 mmol) を滴下し、90 ℃で3 時間攪拌した。反応混
合物を氷水に注ぎ、濃アンモニア水で中和、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮し、7-キノリンカルボニトリル (984 mg、
収率 72%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ7.57 (1H, dd, J = 8.5, 4.1 Hz),
7.72 (1H, dd, J = 8.4,1.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.
4 Hz), 8.20-8.27 (1H, m), 8.50 (1H, s), 9.06(1H, d
d, J = 4.2, 1.6 Hz)。 これを用いて、実施例２８と同様の方法により表題化合
物を得た。収率 48%。 融点 172-174 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.43 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J =
8.2, 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15-8.21
(2H, m), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)。 実施例３０４ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 実施例２８と同様の方法により3-(メチルアミノ)ベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 22%。 融点 105-107 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.84 (3H, s), 3.73 (1H, br
s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.63-6.70 (3H, m),
7.13-7.21 (1H, m)。 実施例３０５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,6,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン (1.02 g, 1.94 mmol) およびベンズ
アミド (1.14 g, 9.43 mmol) の トルエン (10 mL) 溶
液にオキシ塩化リン (1.10 mL, 11.8 mmol) を加え、60
℃で 2 時間、続いて 90 ℃で 3 時間攪拌した。反応
混合物を水に注ぎ、水層を分離、5 M 水酸化ナトリウム
水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 100:1 の後10:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を
得た。これをヘキサンに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物 (65 mg、収
率3.9%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
9 (2H, s), 2.21 (3H, s), 3.11 (2H, s), 7.16 (1H,
s), 7.64-7.80 (5H, m)。 実施例３０６ 1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩 実施例１と同様の方法により、4-シクロヘキシルベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを
エタノールに溶解し、3.3 M 塩化水素/エタノール溶液
を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルか
ら結晶化させて表題化合物を得た。収率 21%。 融点 213-214 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23-1.54 (12H, m), 1.69-1.96(10
H, m), 2.54-2.68 (1H, m), 2.28 (2H, s), 3.00 (2H,
s), 4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.39 (2H, d,J = 8.
3Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3Hz)。
【０２６５】実施例３０７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-フェノキシフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-フェノキシベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 19%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.68 (6H, s), 2.40
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.12 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.18-7.26 (1H, m),7.42 (2
H, t, J = 8.2Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7Hz)。 実施例３０８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-ナフチル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、β-ナフトニトリル
を用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 158-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.73 (6H, br s), 2.
27 (2H, s), 3.05 (2H,br s), 4.03 (3H, s), 6.78 (1
H, s), 7.56-7.70 (3H, m), 7.90-8.09 (3H, m),8.49
(1H, s)。 実施例３０９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-(1-ピペリジニル)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 18%。 融点 188-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.63 (6H, s), 1.68 (12H, br), 2.5
8 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.42 (4H, br), 4.00 (3H,
s), 6.71 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (2
H, d, J = 8.4Hz)。 実施例３１０ 2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェノール塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3,5-ビス(1,1-ジメ
チルエチル)-4-ヒドロキシベンゾニトリルを用いて表題
化合物を得た。収率 50%。 融点 211-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (18H, s), 1.69 (12H, s), 2.4
0 (2H, s), 2.98 (2H, s), 4.02 (3H, s), 5.90 (1H,
s), 6.74 (1H, s), 7.53 (2H, s)。
ル-1-(4-フェノキシフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-フェノキシベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 19%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.68 (6H, s), 2.40
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.12 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.18-7.26 (1H, m),7.42 (2
H, t, J = 8.2Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7Hz)。 実施例３０８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-ナフチル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、β-ナフトニトリル
を用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 158-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.73 (6H, br s), 2.
27 (2H, s), 3.05 (2H,br s), 4.03 (3H, s), 6.78 (1
H, s), 7.56-7.70 (3H, m), 7.90-8.09 (3H, m),8.49
(1H, s)。 実施例３０９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-(1-ピペリジニル)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 18%。 融点 188-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.63 (6H, s), 1.68 (12H, br), 2.5
8 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.42 (4H, br), 4.00 (3H,
s), 6.71 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (2
H, d, J = 8.4Hz)。 実施例３１０ 2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェノール塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3,5-ビス(1,1-ジメ
チルエチル)-4-ヒドロキシベンゾニトリルを用いて表題
化合物を得た。収率 50%。 融点 211-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (18H, s), 1.69 (12H, s), 2.4
0 (2H, s), 2.98 (2H, s), 4.02 (3H, s), 5.90 (1H,
s), 6.74 (1H, s), 7.53 (2H, s)。
【０２６６】実施例３１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)
フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-メチル-2-フェニ
ル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリルを用いて表題化
合物を得た。収率 5%。 融点 238-240 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, br), 1.65 (6H, br), 2.2
9 (1H, br), 2.63 (1H,br), 2.71 (3H, br), 3.08 (2H,
br), 4.01 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.22 (1H,br), 7.
49 (2H, br), 7.90 (2H, br), 8.39 (1H, br)。 実施例３１２ 6-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3-シアノ-6-メチル-
2(1H)-ピリジノンを用いて表題化合物を得た。収率 53
%。 融点 178-180 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.51 (6H, s), 1.62
(2H, br), 2.36 (3H, s), 2.58 (2H, br), 3.90 (3H,
s), 6.06 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.59 (1H, s), 7.72 (1
H, d, J = 7.3Hz)。 実施例３１３ 1-シクロペンチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、シクロペンタンカル
ボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 20%。 融点 197-198 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.57 (6H, s), 1.65 (6H, s), 1.76
(2H, br), 2.05-2.30 (4H, m), 2.44-2.57 (2H, m), 2.
88 (2H, s), 3.20-3.58 (3H, m), 4.00 (3H, s),6.67
(1H, s)。
ル-1-(4-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)
フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-メチル-2-フェニ
ル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリルを用いて表題化
合物を得た。収率 5%。 融点 238-240 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, br), 1.65 (6H, br), 2.2
9 (1H, br), 2.63 (1H,br), 2.71 (3H, br), 3.08 (2H,
br), 4.01 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.22 (1H,br), 7.
49 (2H, br), 7.90 (2H, br), 8.39 (1H, br)。 実施例３１２ 6-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3-シアノ-6-メチル-
2(1H)-ピリジノンを用いて表題化合物を得た。収率 53
%。 融点 178-180 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.51 (6H, s), 1.62
(2H, br), 2.36 (3H, s), 2.58 (2H, br), 3.90 (3H,
s), 6.06 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.59 (1H, s), 7.72 (1
H, d, J = 7.3Hz)。 実施例３１３ 1-シクロペンチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、シクロペンタンカル
ボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 20%。 融点 197-198 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.57 (6H, s), 1.65 (6H, s), 1.76
(2H, br), 2.05-2.30 (4H, m), 2.44-2.57 (2H, m), 2.
88 (2H, s), 3.20-3.58 (3H, m), 4.00 (3H, s),6.67
(1H, s)。
【０２６７】実施例３１４ 1-(4-エトキシフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-エトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 158-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.
0Hz), 1.67 (6H, s), 2.41 (2H, s), 2.99 (2H, s), 4.
02 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.74 (1H, s),
7.04 (2H, br d, J = 6.1Hz), 7.75 (2H, br d, J =
6.1Hz)。 実施例３１５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-(1-メチルエトキ
シ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 21
%。 融点 130-132 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.39 (6H, d, J = 4.
6Hz), 1.66 (6H, s), 2.43 (2H, s), 2.97 (2H, s), 4.
01 (3H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 6.72 (1H, s),7.02
(2H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3Hz)。 実施例３１６ 酢酸 [4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]メチルエステル塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、酢酸 4-シアノベン
ジルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 184-186 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 1.68 (9H, br s), 2.
30 (2H, s), 3.05 (2H,br s), 4.02 (3H, s), 4.74 (2
H, s), 6.74 (1H, s), 7.59 (4H, br)。 実施例３１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-[4-[2-(4-メトキ
シフェニル)エトキシ]フェニル]-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-[2-(4-メトキシフ
ェニル)エトキシ]ベンゾニトリルを用いて表題化合物を
得た。収率 35%。 融点 198-200 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.07 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.8
1 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.0Hz),
6.72 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.03 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.72 (2H,
d, J = 8.8Hz)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-エトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 158-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.
0Hz), 1.67 (6H, s), 2.41 (2H, s), 2.99 (2H, s), 4.
02 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.74 (1H, s),
7.04 (2H, br d, J = 6.1Hz), 7.75 (2H, br d, J =
6.1Hz)。 実施例３１５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-(1-メチルエトキ
シ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 21
%。 融点 130-132 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.39 (6H, d, J = 4.
6Hz), 1.66 (6H, s), 2.43 (2H, s), 2.97 (2H, s), 4.
01 (3H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 6.72 (1H, s),7.02
(2H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3Hz)。 実施例３１６ 酢酸 [4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]メチルエステル塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、酢酸 4-シアノベン
ジルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 184-186 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 1.68 (9H, br s), 2.
30 (2H, s), 3.05 (2H,br s), 4.02 (3H, s), 4.74 (2
H, s), 6.74 (1H, s), 7.59 (4H, br)。 実施例３１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-[4-[2-(4-メトキ
シフェニル)エトキシ]フェニル]-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、4-[2-(4-メトキシフ
ェニル)エトキシ]ベンゾニトリルを用いて表題化合物を
得た。収率 35%。 融点 198-200 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.07 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.8
1 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.0Hz),
6.72 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.03 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.72 (2H,
d, J = 8.8Hz)。
【０２６８】実施例３１８ 1-シクロヘキシル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、シクロヘキサンカル
ボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 28%。 融点 210-211 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25-1.40 (2H, m), 1.58 (6H, s),
1.65 (6H, s), 1.69-1.85 (6H, m), 1.96-2.07 (2H,
m), 2.58-2.78 (2H, m), 2.88-3.04 (3H, m), 3.99(3H,
s), 6.67 (1H, s)。 実施例３１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-メチルチアゾール-4-イル)フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 実施例１と同様の方法により、2-メチルチアゾール-4-
カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 5%。 融点 127-128 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.74 (3H, s), 3.91 (3H, s),
6.59 (1H, s), 7.37 (1H, s)。 実施例３２０ 1-(3-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3-フルオロベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.06-7.18 (3H, m), 7.30-7.41 (1H, m)。 実施例３２１ 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例１と同様の方法により、2,4-ジフルオロベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 143-144 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.14 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.38
(3H, s), 1.39 (3H, s),2.17 (1H, d, J=15.8Hz), 2.34
(1H, d, J=15.8Hz), 2.63 (1H, d, J=15.6Hz),2.81 (1
H, d, J=15.6Hz), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.77-
7.00 (2H, m),7.32-7.43 (1H, m)。 実施例３２２ 1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3,5-ジフルオロベン
ゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルエ
ーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.71-6.90 (1H, m), 6.93-6.98 (2H, m)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、シクロヘキサンカル
ボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 28%。 融点 210-211 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25-1.40 (2H, m), 1.58 (6H, s),
1.65 (6H, s), 1.69-1.85 (6H, m), 1.96-2.07 (2H,
m), 2.58-2.78 (2H, m), 2.88-3.04 (3H, m), 3.99(3H,
s), 6.67 (1H, s)。 実施例３１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-メチルチアゾール-4-イル)フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 実施例１と同様の方法により、2-メチルチアゾール-4-
カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 5%。 融点 127-128 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.74 (3H, s), 3.91 (3H, s),
6.59 (1H, s), 7.37 (1H, s)。 実施例３２０ 1-(3-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3-フルオロベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.06-7.18 (3H, m), 7.30-7.41 (1H, m)。 実施例３２１ 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例１と同様の方法により、2,4-ジフルオロベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 143-144 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.14 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.38
(3H, s), 1.39 (3H, s),2.17 (1H, d, J=15.8Hz), 2.34
(1H, d, J=15.8Hz), 2.63 (1H, d, J=15.6Hz),2.81 (1
H, d, J=15.6Hz), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.77-
7.00 (2H, m),7.32-7.43 (1H, m)。 実施例３２２ 1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3,5-ジフルオロベン
ゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルエ
ーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.71-6.90 (1H, m), 6.93-6.98 (2H, m)。
【０２６９】実施例３２３ 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフラニル)-3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により、7-メトキシ-2,3-ジヒド
ロ-5-ベンゾフランカルボニトリルを用いて表題化合物
を得た。収率 52%。 融点 150-151 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.23 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.8
5 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, t, J = 8.8Hz),
6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s)。 実施例３２４ N-[[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
メチル]メタンスルホンアミド塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、N-[(4-シアノフェニ
ル)メチル]メタンスルホンアミドを用いて表題化合物を
得た。収率 65%。 融点 234-235 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.92 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.95 (3H,
s), 4.33 (2H, d, J=3.8Hz), 7.10 (1H, s), 7.61(4H,
s), 7.84 (1H, br)。 実施例３２５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(6-メトキシ-3-ピ
リジニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、6-メトキシ-3-ピリ
ジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 6
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.33
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 3.98 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J=8.4, 0.6Hz),7.63 (1
H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 8.19 (1H, d, J=2.2Hz)。 実施例３２６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3-(1-メチルエトキ
シ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を主生成物とし
て得た。収率 26%。 融点 191-193 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルエ
ーテル)。 1H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30-1.33 (12H, m),
2.26 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.52-4.
63 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.89-6.96 (3H, m),7.27
(1H, t, J=7.4Hz)。
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により、7-メトキシ-2,3-ジヒド
ロ-5-ベンゾフランカルボニトリルを用いて表題化合物
を得た。収率 52%。 融点 150-151 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.23 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.8
5 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, t, J = 8.8Hz),
6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s)。 実施例３２４ N-[[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
メチル]メタンスルホンアミド塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、N-[(4-シアノフェニ
ル)メチル]メタンスルホンアミドを用いて表題化合物を
得た。収率 65%。 融点 234-235 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.92 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.95 (3H,
s), 4.33 (2H, d, J=3.8Hz), 7.10 (1H, s), 7.61(4H,
s), 7.84 (1H, br)。 実施例３２５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(6-メトキシ-3-ピ
リジニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、6-メトキシ-3-ピリ
ジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 6
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.33
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 3.98 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J=8.4, 0.6Hz),7.63 (1
H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 8.19 (1H, d, J=2.2Hz)。 実施例３２６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、3-(1-メチルエトキ
シ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を主生成物とし
て得た。収率 26%。 融点 191-193 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルエ
ーテル)。 1H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30-1.33 (12H, m),
2.26 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.52-4.
63 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.89-6.96 (3H, m),7.27
(1H, t, J=7.4Hz)。
【０２７０】実施例３２７ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 実施例３２６において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 17%。 融点 208-209 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.61-6.73 (3H,
m), 6.85 (1H, t, J = 2.2Hz), 7.09 (1H, t,J = 7.8H
z)。 実施例３２８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(6-メトキシベン
ゾチアゾール-2-イル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により、2-シアノ-6-メトキシベ
ンゾチアゾールを用いて表題化合物を得た。収率 18%。 融点 170-171 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.70
(2H, s), 2.79 (2H, s),3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 7.39
(1H, d, J = 2.5Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.0Hz)。 実施例３２９ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド 実施例１と同様の方法により、3-シアノピリジン 1-オ
キシドを用いて表題化合物を得た。収率 27%。 融点 145-146 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.27-7.32 (2H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.28(1H,
s)。 実施例３３０ 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例１と同様の方法により、6-クロロニコチノニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 11%。 融点 140-141 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.38 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J =7.8, 2.2
Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)。 実施例３３１ 2-[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボキサミド 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.0 g, 2.7 mmol)、4-ピリジンカルボキサミド 1-
オキシド (2.9 g, 21 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液
(2.0 mL) および酢酸 (6.0 mL) のトルエン (10 mL)溶
液を 30 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、
反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液
を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム/メタノール 100:1の後20:1)
で精製し、表題化合物 (0.46 g、収率 48%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.88 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.03 (1H, br),
6.62 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.04 (1H,
br), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.6Hz), 7.79 (1H, d, J
= 5.0Hz), 8.08(1H, d, J = 2.6Hz), 8.28 (1H, s),
8.65 (1H, d, J = 5.0Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 実施例３２６において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 17%。 融点 208-209 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.61-6.73 (3H,
m), 6.85 (1H, t, J = 2.2Hz), 7.09 (1H, t,J = 7.8H
z)。 実施例３２８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(6-メトキシベン
ゾチアゾール-2-イル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により、2-シアノ-6-メトキシベ
ンゾチアゾールを用いて表題化合物を得た。収率 18%。 融点 170-171 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.70
(2H, s), 2.79 (2H, s),3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 7.39
(1H, d, J = 2.5Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.0Hz)。 実施例３２９ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド 実施例１と同様の方法により、3-シアノピリジン 1-オ
キシドを用いて表題化合物を得た。収率 27%。 融点 145-146 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.27-7.32 (2H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.28(1H,
s)。 実施例３３０ 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例１と同様の方法により、6-クロロニコチノニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 11%。 融点 140-141 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.38 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J =7.8, 2.2
Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)。 実施例３３１ 2-[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボキサミド 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.0 g, 2.7 mmol)、4-ピリジンカルボキサミド 1-
オキシド (2.9 g, 21 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液
(2.0 mL) および酢酸 (6.0 mL) のトルエン (10 mL)溶
液を 30 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、
反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液
を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム/メタノール 100:1の後20:1)
で精製し、表題化合物 (0.46 g、収率 48%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.88 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.03 (1H, br),
6.62 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.04 (1H,
br), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.6Hz), 7.79 (1H, d, J
= 5.0Hz), 8.08(1H, d, J = 2.6Hz), 8.28 (1H, s),
8.65 (1H, d, J = 5.0Hz)。
【０２７１】実施例３３２ 1-(2-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン実施例３３１と同様の方法によ
り、ピリジン 1-オキシドを用いて表題化合物を得た。
収率 47%。 融点 203-204 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.90 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.69 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.33 (1H, td, J =5.8, 1.2
Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9.4, 2.6Hz), 7.80-7.95 (2H,
m), 8.06 (1H,d, J = 2.2Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.2H
z)。 実施例３３３ 1-(4-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３１と同様の方法により、4-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.76 (3H, s),2.99 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.57-7.
75 (4H, m), 8.00-8.09 (3H, m)。 実施例３３４ 1-(3-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３１と同様の方法により、3-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 58%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.66
(6H, s), 2.42 (3H, s),2.54-2.69 (2H, m), 2.73 (1H,
d, J = 16.2Hz), 3.29 (1H, br d, J = 16.2Hz), 3.90
(3H, s), 6.58 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.4Hz),
7.53-7.83 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.10
(1H, s)。 実施例３３５ 1-(7-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３１と同様の方法により、7-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 6%。 融点 232-233 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.56
(2H, s), 2.58 (3H, s),3.01 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.71 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.93 (1H, s), 7.44(1H, d
d, J = 8.4, 1.4Hz), 7.72-7.88 (4H, m), 8.23 (1H,
d, J = 8.4Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8Hz)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン実施例３３１と同様の方法によ
り、ピリジン 1-オキシドを用いて表題化合物を得た。
収率 47%。 融点 203-204 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.90 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.69 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.33 (1H, td, J =5.8, 1.2
Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9.4, 2.6Hz), 7.80-7.95 (2H,
m), 8.06 (1H,d, J = 2.2Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.2H
z)。 実施例３３３ 1-(4-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３１と同様の方法により、4-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.76 (3H, s),2.99 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.57-7.
75 (4H, m), 8.00-8.09 (3H, m)。 実施例３３４ 1-(3-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３１と同様の方法により、3-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 58%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.66
(6H, s), 2.42 (3H, s),2.54-2.69 (2H, m), 2.73 (1H,
d, J = 16.2Hz), 3.29 (1H, br d, J = 16.2Hz), 3.90
(3H, s), 6.58 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.4Hz),
7.53-7.83 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.10
(1H, s)。 実施例３３５ 1-(7-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３１と同様の方法により、7-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 6%。 融点 232-233 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.56
(2H, s), 2.58 (3H, s),3.01 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.71 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.93 (1H, s), 7.44(1H, d
d, J = 8.4, 1.4Hz), 7.72-7.88 (4H, m), 8.23 (1H,
d, J = 8.4Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8Hz)。
【０２７２】実施例３３６ 2-[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボン酸 エチルエス
テル二塩酸塩 実施例３３１と同様の方法により、4-ピリジンカルボン
酸 エチルエステル 1-オキシドを用いて表題化合物の遊
離塩基を得た。これをエタノールに溶解し、3.3M 塩化
水素/エタノール溶液を加え、減圧下濃縮して表題化合
物を得た。収率 36%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.
4Hz), 1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.
93 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.4Hz), 6.62 (1H, s),
6.71 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.3,
2.4Hz), 7.89 (1H,dd, J = 4.8, 1.4Hz), 8.04 (1H, d,
J = 2.4Hz), 8.47 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 4.8H
z)。 実施例３３７ 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (4.0 g, 11 mmol) の 6 M 塩酸 (40 mL) 溶液を 11.
5 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、8 M 水
酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、有
機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘ
キサン−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (3.6 g、収率 94%) を得た。 融点 195-196 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.31 (1H, br),
6.52 (1H, d, J=9.3Hz), 6.58 (1H, s), 7.41(1H, dd,
J=9.3, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz)。 実施例３３８ 1-メチル-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.0 g, 2.8 mmol) と水素化ナトリウム (60%油
性, 0.35 g, 8.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(10 mL) の溶液を室温で 15 分間攪拌した。反応液にヨ
ードメタン (2.0 mL, 32 mmol) を室温で加え、室温で
9 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1 M 水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
2:1:1の後1:2:2) で精製して、粗結晶を得た。得られ
た粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロピルエー
テルより再結晶し、表題化合物 (0.52 g、収率 50%) を
得た。 融点 158-159 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.61
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.60 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.56 (1H, d, J=9.4Hz), 6.61 (1H, s), 7.33 (1H, dd,
J=9.4, 2.6Hz), 7.59 (1H, d, J=2.6Hz)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボン酸 エチルエス
テル二塩酸塩 実施例３３１と同様の方法により、4-ピリジンカルボン
酸 エチルエステル 1-オキシドを用いて表題化合物の遊
離塩基を得た。これをエタノールに溶解し、3.3M 塩化
水素/エタノール溶液を加え、減圧下濃縮して表題化合
物を得た。収率 36%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.
4Hz), 1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.
93 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.4Hz), 6.62 (1H, s),
6.71 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.3,
2.4Hz), 7.89 (1H,dd, J = 4.8, 1.4Hz), 8.04 (1H, d,
J = 2.4Hz), 8.47 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 4.8H
z)。 実施例３３７ 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (4.0 g, 11 mmol) の 6 M 塩酸 (40 mL) 溶液を 11.
5 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、8 M 水
酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、有
機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘ
キサン−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (3.6 g、収率 94%) を得た。 融点 195-196 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.31 (1H, br),
6.52 (1H, d, J=9.3Hz), 6.58 (1H, s), 7.41(1H, dd,
J=9.3, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz)。 実施例３３８ 1-メチル-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.0 g, 2.8 mmol) と水素化ナトリウム (60%油
性, 0.35 g, 8.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(10 mL) の溶液を室温で 15 分間攪拌した。反応液にヨ
ードメタン (2.0 mL, 32 mmol) を室温で加え、室温で
9 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1 M 水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
2:1:1の後1:2:2) で精製して、粗結晶を得た。得られ
た粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロピルエー
テルより再結晶し、表題化合物 (0.52 g、収率 50%) を
得た。 融点 158-159 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.61
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.60 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.56 (1H, d, J=9.4Hz), 6.61 (1H, s), 7.33 (1H, dd,
J=9.4, 2.6Hz), 7.59 (1H, d, J=2.6Hz)。
【０２７３】実施例３３９ 1-(3-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、3-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 247-248 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.47
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.18 (2H, s),
6.60 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=9.4Hz), 7.27-7.32 (1
H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.4, 2.6Hz), 7.51 (1H, d, J
=2.2Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 8.57 (1H, d
d, J=4.8, 1.4Hz), 8.64 (1H, d, J=2.2Hz)。 実施例３４０ 1-(4-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、4-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 63%。 融点 199-200 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.52
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.17 (2H, s),
6.61 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=9.8Hz), 7.21 (2H, d,
J=5.8Hz), 7.45-7.48 (2H, m), 8.59 (2H, d, J=5.8H
z)。 実施例３４１ 1-(2-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 72%。 融点 191-192 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.57
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s),
6.60 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.17-7.27 (1
H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.2, 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J
=7.6Hz), 7.67 (1Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．８
Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）。 実施例３４２ 1-(2-キノリニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、2-(クロロメチル)キ
ノリン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 54%。 融点 210-211 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.53
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.45 (2H, s),
6.59 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9.6Hz), 7.37-7.50 (1
H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.75
(1H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (1H,
d, J=8.6Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8Hz)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、3-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 247-248 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.47
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.18 (2H, s),
6.60 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=9.4Hz), 7.27-7.32 (1
H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.4, 2.6Hz), 7.51 (1H, d, J
=2.2Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 8.57 (1H, d
d, J=4.8, 1.4Hz), 8.64 (1H, d, J=2.2Hz)。 実施例３４０ 1-(4-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、4-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 63%。 融点 199-200 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.52
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.17 (2H, s),
6.61 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=9.8Hz), 7.21 (2H, d,
J=5.8Hz), 7.45-7.48 (2H, m), 8.59 (2H, d, J=5.8H
z)。 実施例３４１ 1-(2-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 72%。 融点 191-192 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.57
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s),
6.60 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.17-7.27 (1
H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.2, 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J
=7.6Hz), 7.67 (1Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．８
Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）。 実施例３４２ 1-(2-キノリニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、2-(クロロメチル)キ
ノリン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 54%。 融点 210-211 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.53
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.45 (2H, s),
6.59 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9.6Hz), 7.37-7.50 (1
H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.75
(1H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (1H,
d, J=8.6Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8Hz)。
【０２７４】実施例３４３ 1-(フェニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、ベンジルブロミドを
用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 216-217 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.44
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.17 (2H, br
s), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9.8Hz), 7.32 (5H,
s), 7.38-7.43 (2H, m)。 実施例３４４ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジンアセトアミド塩酸塩 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.5 g, 4.3 mmol) と水素化ナトリウム (60%油
性, 0.19 g, 4.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(10 mL) の溶液を室温で 25 分間攪拌した。反応液に2-
クロロアセトアミド (0.51 g, 5.5 mmol) を室温で加
え、室温で 24 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1 M
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノ
ール 50:1の後20:1) で精製して、粗結晶を得た。得ら
れた粗結晶のエタノール (20 mL) 溶液に3.3M 塩化水素
/エタノール溶液 (5.0 mL, 17 mmol) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物
(1.3 g、収率 59%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.34 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.7
8 (2H, br), 3.08 (2H,s), 3.93 (3H, s), 4.60 (2H, b
r), 6.59 (1H, d, J=9.5Hz), 7.06 (1H, s), 7.73 (1H,
dd, J=9.5, 2.4Hz), 7.76 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=
2.4Hz), 8.33 (1H, s), 12.39 (1H, br)。 実施例３４５ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 エチルエステル 実施例３３８と同様の方法により、ブロモ酢酸エチルを
用いて表題化合物を得た。収率 17%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.30 (3H, t, J=7.4H
z), 1.42 (6H, s), 2.65(2H, s), 2.73 (2H, s), 3.92
(3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.4Hz), 4.68 (2H, br), 6.6
0-6.65 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m)。 実施例３４６ 2-オキソ-N-(3-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 エチルエステル (1.4 g, 3.2 mmol)
と3-アミノピリジン (0.58 g, 6.2 mmol) のデカリン
(10 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下 200 ℃で 17 時間攪
拌した。反応液に 2 M 塩酸を加え、クロロホルムで洗
浄した。水溶液に 8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール 50:1の後10:1) で精製し
て、粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物 (0.20
g、収率 13%) を得た。 融点 276-277 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.66
(4H, s), 3.93 (3H, s),4.78 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.71 (1H, d, J=9.3Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.56
(1H, dd, J=9.3, 2.6Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz), 8.
04-8.08 (1H, m),8.33 (1H, dd, J=4.6, 1.4Hz), 8.63
(1H, d, J=2.6Hz), 9.65 (1H, s)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３３８と同様の方法により、ベンジルブロミドを
用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 216-217 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.44
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.17 (2H, br
s), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9.8Hz), 7.32 (5H,
s), 7.38-7.43 (2H, m)。 実施例３４４ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジンアセトアミド塩酸塩 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.5 g, 4.3 mmol) と水素化ナトリウム (60%油
性, 0.19 g, 4.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(10 mL) の溶液を室温で 25 分間攪拌した。反応液に2-
クロロアセトアミド (0.51 g, 5.5 mmol) を室温で加
え、室温で 24 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1 M
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノ
ール 50:1の後20:1) で精製して、粗結晶を得た。得ら
れた粗結晶のエタノール (20 mL) 溶液に3.3M 塩化水素
/エタノール溶液 (5.0 mL, 17 mmol) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物
(1.3 g、収率 59%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.34 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.7
8 (2H, br), 3.08 (2H,s), 3.93 (3H, s), 4.60 (2H, b
r), 6.59 (1H, d, J=9.5Hz), 7.06 (1H, s), 7.73 (1H,
dd, J=9.5, 2.4Hz), 7.76 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=
2.4Hz), 8.33 (1H, s), 12.39 (1H, br)。 実施例３４５ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 エチルエステル 実施例３３８と同様の方法により、ブロモ酢酸エチルを
用いて表題化合物を得た。収率 17%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.30 (3H, t, J=7.4H
z), 1.42 (6H, s), 2.65(2H, s), 2.73 (2H, s), 3.92
(3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.4Hz), 4.68 (2H, br), 6.6
0-6.65 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m)。 実施例３４６ 2-オキソ-N-(3-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 エチルエステル (1.4 g, 3.2 mmol)
と3-アミノピリジン (0.58 g, 6.2 mmol) のデカリン
(10 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下 200 ℃で 17 時間攪
拌した。反応液に 2 M 塩酸を加え、クロロホルムで洗
浄した。水溶液に 8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール 50:1の後10:1) で精製し
て、粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物 (0.20
g、収率 13%) を得た。 融点 276-277 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.66
(4H, s), 3.93 (3H, s),4.78 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.71 (1H, d, J=9.3Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.56
(1H, dd, J=9.3, 2.6Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz), 8.
04-8.08 (1H, m),8.33 (1H, dd, J=4.6, 1.4Hz), 8.63
(1H, d, J=2.6Hz), 9.65 (1H, s)。
【０２７５】実施例３４７ N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 実施例３４６と同様の方法により、2-アミノエタノール
を用いて表題化合物を得た。収率 59% 。 融点 133-134 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.41 (2H, m), 3.69 (2H, t, J
=4.8Hz), 3.92 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.61 (1H, s),
6.62 (1H, d, J=7.6Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.63 (1
H, d, J=2.2Hz)。 実施例３４８ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル 実施例３３８と同様の方法により、ブロモ酢酸 tert-ブ
チルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (15H, s), 2.65
(2H, s), 2.72 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.65 (2H, b
r), 6.61-6.65 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m)。 実施例３４９ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル (2.7 g,
5.8 mmol) の 6 M 塩酸 (30 mL) 溶液を 1 時間加熱還
流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮し
た。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエー
テルより結晶化させて表題化合物 (2.5 g、収率 97%)を
得た。 融点 231-233 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.34 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.8
0 (2H, br), 3.08 (2H,s), 3.94 (3H, s), 4.71 (2H,
s), 6.63 (1H, d, J=9.6Hz), 7.07 (1H, s), 7.76 (1H,
dd, J=9.6, 3.0Hz), 8.33 (1H, d, J=3.0Hz), 12.40
(1H, br)。 実施例３５０ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル 実施例３３８と同様の方法により、4-(ブロモメチル)安
息香酸メチルを用いて表題化合物を得た。収率 62%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.47
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (6H, s), 5.22 (2H, br
s), 6.60 (1H, s), 6.67 (1H, d, J=9.8Hz), 7.37-7.46
(4H, m), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz)。
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 実施例３４６と同様の方法により、2-アミノエタノール
を用いて表題化合物を得た。収率 59% 。 融点 133-134 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.41 (2H, m), 3.69 (2H, t, J
=4.8Hz), 3.92 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.61 (1H, s),
6.62 (1H, d, J=7.6Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.63 (1
H, d, J=2.2Hz)。 実施例３４８ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル 実施例３３８と同様の方法により、ブロモ酢酸 tert-ブ
チルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (15H, s), 2.65
(2H, s), 2.72 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.65 (2H, b
r), 6.61-6.65 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m)。 実施例３４９ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル (2.7 g,
5.8 mmol) の 6 M 塩酸 (30 mL) 溶液を 1 時間加熱還
流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮し
た。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエー
テルより結晶化させて表題化合物 (2.5 g、収率 97%)を
得た。 融点 231-233 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.34 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.8
0 (2H, br), 3.08 (2H,s), 3.94 (3H, s), 4.71 (2H,
s), 6.63 (1H, d, J=9.6Hz), 7.07 (1H, s), 7.76 (1H,
dd, J=9.6, 3.0Hz), 8.33 (1H, d, J=3.0Hz), 12.40
(1H, br)。 実施例３５０ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル 実施例３３８と同様の方法により、4-(ブロモメチル)安
息香酸メチルを用いて表題化合物を得た。収率 62%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.47
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (6H, s), 5.22 (2H, br
s), 6.60 (1H, s), 6.67 (1H, d, J=9.8Hz), 7.37-7.46
(4H, m), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz)。
【０２７６】実施例３５１ N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベ
ンズアミド塩酸塩 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(1.0 g, 2.0 mmol) と 2-アミノエタノール (2.0 mL, 3
3 mmol) のキシレン (10 mL) 溶液を 4 時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣に水を加え、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール50:1の後20:1) で精製し
て、粗結晶を得た。得られた粗結晶のエタノール (20 m
L) 溶液に 3.3 M 塩化水素/エタノール溶液 (3.0 mL, 1
0 mmol) を加え、室温で10 分間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロ
ピルエーテルより結晶化させ、表題化合物 (1.1 g、収
率 96%) を得た。 融点 175-176 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.6
6 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50
(2H, t, J=5.6Hz), 3.93 (3H, s), 5.24 (2H, br), 6.6
2 (1H, d, J=9.6Hz), 7.07 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=
8.0Hz), 7.67 (1H,dd, J=9.4, 2.2Hz), 7.88 (2H, d, J
=8.0Hz), 8.51-8.57 (2H, m)。 実施例３５２ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 実施例３４９と同様の方法により、4-[[2-オキソ-5-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]
メチル]安息香酸 メチルエステルから表題化合物を得
た。収率 62%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.6
5 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.30 (2H, b
r), 6.64 (1H, d, J=9.6Hz), 7.08 (1H, s), 7.49 (2H,
d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.6, 2.2Hz), 7.93 (2
H, d, J=8.4Hz),8.58 (1H, d, J=2.2Hz), 12.62 (1H, b
r)。 実施例３５３ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]ベンズアミド 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 (1.6g, 3.1
mmol) とオキサリルクロリド (0.75 mL, 8.6 mmol) の
テトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に N,N-ジメチルホル
ムアミド (0.1 mL) を室温で加え、反応液を室温で 1
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した。得られた
残渣のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に 6.3 M アン
モニア/エタノール溶液 (30 mL) を室温で加え、反応液
を室温で 1 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣に水を加え、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム/メタノール50:1の後20:1) で精製して、粗結
晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶し、
表題化合物 (0.44 g、収率 31%) を得た。 融点 262-266 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.21 (2H, s),
5.64 (1H, br), 6.08 (1H, br), 6.60 (1H, s),6.66 (1
H, d, J=9.0Hz), 7.39-7.47 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=
8.0Hz)。
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベ
ンズアミド塩酸塩 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(1.0 g, 2.0 mmol) と 2-アミノエタノール (2.0 mL, 3
3 mmol) のキシレン (10 mL) 溶液を 4 時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣に水を加え、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール50:1の後20:1) で精製し
て、粗結晶を得た。得られた粗結晶のエタノール (20 m
L) 溶液に 3.3 M 塩化水素/エタノール溶液 (3.0 mL, 1
0 mmol) を加え、室温で10 分間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロ
ピルエーテルより結晶化させ、表題化合物 (1.1 g、収
率 96%) を得た。 融点 175-176 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.6
6 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50
(2H, t, J=5.6Hz), 3.93 (3H, s), 5.24 (2H, br), 6.6
2 (1H, d, J=9.6Hz), 7.07 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=
8.0Hz), 7.67 (1H,dd, J=9.4, 2.2Hz), 7.88 (2H, d, J
=8.0Hz), 8.51-8.57 (2H, m)。 実施例３５２ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 実施例３４９と同様の方法により、4-[[2-オキソ-5-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]
メチル]安息香酸 メチルエステルから表題化合物を得
た。収率 62%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.6
5 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.30 (2H, b
r), 6.64 (1H, d, J=9.6Hz), 7.08 (1H, s), 7.49 (2H,
d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.6, 2.2Hz), 7.93 (2
H, d, J=8.4Hz),8.58 (1H, d, J=2.2Hz), 12.62 (1H, b
r)。 実施例３５３ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]ベンズアミド 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 (1.6g, 3.1
mmol) とオキサリルクロリド (0.75 mL, 8.6 mmol) の
テトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に N,N-ジメチルホル
ムアミド (0.1 mL) を室温で加え、反応液を室温で 1
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した。得られた
残渣のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に 6.3 M アン
モニア/エタノール溶液 (30 mL) を室温で加え、反応液
を室温で 1 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣に水を加え、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム/メタノール50:1の後20:1) で精製して、粗結
晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶し、
表題化合物 (0.44 g、収率 31%) を得た。 融点 262-266 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.21 (2H, s),
5.64 (1H, br), 6.08 (1H, br), 6.60 (1H, s),6.66 (1
H, d, J=9.0Hz), 7.39-7.47 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=
8.0Hz)。
【０２７７】実施例３５４ N-メチル-4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベンズアミド 実施例３５３と同様の方法により、40% メチルアミン/
メタノール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 41%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.00 (3H, d, J=5.2Hz), 3.91
(3H, s), 5.20 (2H, br), 6.18 (1H, br), 6.59(1H,
s), 6.65 (1H, d, J=10Hz), 7.36-7.46 (4H, m), 7.73
(2H, d, J=8.0Hz)。 実施例３５５ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]-N-プロピルベンズアミド 実施例３５３と同様の方法により、プロピルアミンを用
いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 193-195 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.97 (3H, t, J=7.2Hz), 1.18 (6H,
s), 1.33 (6H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 2.48 (2H, s),
2.63 (2H, s), 3.41 (2H, q, J=7.2Hz), 3.91 (3H,
s), 5.20 (2H, s), 6.12 (1H, br), 6.59 (1H, s), 6.6
5 (1H, d, J=9.0Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.73 (2H,
d, J=8.0Hz)。 実施例３５６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (0.776 g, 5.20 mmol)
のトルエン (5 mL) および酢酸 (5 mL) 溶液に氷冷下濃
硫酸 (0.5 mL) を滴下した。氷浴を取り除き、2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン(0.929 g, 4.00 mmol) のトルエン
(5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混
合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、表題
化合物の遊離塩基を得た。これに 2.8 M 塩化水素/エタ
ノール溶液 (7.4 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルから結晶化させ、酢酸エチルから再結晶
して表題化合物 (0.72 g、収率 43%) を得た。 融点 137-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.55 (3H, s),3.00 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.74 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (2H,
d, J = 8.2 Hz)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベンズアミド 実施例３５３と同様の方法により、40% メチルアミン/
メタノール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 41%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.00 (3H, d, J=5.2Hz), 3.91
(3H, s), 5.20 (2H, br), 6.18 (1H, br), 6.59(1H,
s), 6.65 (1H, d, J=10Hz), 7.36-7.46 (4H, m), 7.73
(2H, d, J=8.0Hz)。 実施例３５５ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]-N-プロピルベンズアミド 実施例３５３と同様の方法により、プロピルアミンを用
いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 193-195 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.97 (3H, t, J=7.2Hz), 1.18 (6H,
s), 1.33 (6H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 2.48 (2H, s),
2.63 (2H, s), 3.41 (2H, q, J=7.2Hz), 3.91 (3H,
s), 5.20 (2H, s), 6.12 (1H, br), 6.59 (1H, s), 6.6
5 (1H, d, J=9.0Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.73 (2H,
d, J=8.0Hz)。 実施例３５６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (0.776 g, 5.20 mmol)
のトルエン (5 mL) および酢酸 (5 mL) 溶液に氷冷下濃
硫酸 (0.5 mL) を滴下した。氷浴を取り除き、2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン(0.929 g, 4.00 mmol) のトルエン
(5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混
合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、表題
化合物の遊離塩基を得た。これに 2.8 M 塩化水素/エタ
ノール溶液 (7.4 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルから結晶化させ、酢酸エチルから再結晶
して表題化合物 (0.72 g、収率 43%) を得た。 融点 137-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.55 (3H, s),3.00 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.74 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (2H,
d, J = 8.2 Hz)。
【０２７８】実施例３５７ 1-(2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフラニル)-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-5-ベン
ゾフランカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収
率 51%。 融点 144-148 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.36 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.
01 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.73(1H, s),
6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4,
1.8 Hz), 7.93(1H, d, J = 1.8 Hz)。 実施例３５８ 1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 1,3-ベンゾジオキソ
ール-5-カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収
率 44%。 融点 156-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45
(2H, s), 2.99 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.11 (2H, s),
6.73 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H,
br s), 7.27-7.29 (1H, m)。 実施例３５９ N,N-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゼンアミン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(ジメチルアミノ)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 165-168 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 1.62 (6H, s), 2.58
(2H, s), 2.94 (2H, s),3.10 (6H, s), 4.01 (3H, s),
6.73 (1H, s), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (2H,
d, J = 9.0 Hz)。 実施例３６０ 1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]エ
タノン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-アセチルベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 29%。 融点 167-170 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (3H, s),3.06 (2H, s), 4.03 (3H, s),
6.77 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (2H,
d, J = 8.2 Hz)。 実施例３６１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 30%。 融点 154-156 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.59
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s),
7.29 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J = 4.6 Hz),8.05 (1
H, br s)。
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-5-ベン
ゾフランカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収
率 51%。 融点 144-148 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.36 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.
01 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.73(1H, s),
6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4,
1.8 Hz), 7.93(1H, d, J = 1.8 Hz)。 実施例３５８ 1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 1,3-ベンゾジオキソ
ール-5-カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収
率 44%。 融点 156-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45
(2H, s), 2.99 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.11 (2H, s),
6.73 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H,
br s), 7.27-7.29 (1H, m)。 実施例３５９ N,N-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゼンアミン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(ジメチルアミノ)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 165-168 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 1.62 (6H, s), 2.58
(2H, s), 2.94 (2H, s),3.10 (6H, s), 4.01 (3H, s),
6.73 (1H, s), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (2H,
d, J = 9.0 Hz)。 実施例３６０ 1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]エ
タノン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-アセチルベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 29%。 融点 167-170 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (3H, s),3.06 (2H, s), 4.03 (3H, s),
6.77 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (2H,
d, J = 8.2 Hz)。 実施例３６１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 30%。 融点 154-156 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.59
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s),
7.29 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J = 4.6 Hz),8.05 (1
H, br s)。
【０２７９】実施例３６２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 53
%。 融点 149-151 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.19
(2H, s), 3.05 (2H, s),4.03 (3H, s), 6.77 (1H, s),
7.84 (4H, s)。 実施例３６３ 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 1.56 (6H, s), 1.66
(6H, s), 2.50 (2H, s),2.97 (2H, s), 3.08 (2H, s),
4.02 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.12 (1
H, br s), 7.46 (1H, br s)。 実施例３６４ ビス[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-[4-(フェニルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン]三塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(フェニルチオ)ベ
ンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 130-132 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.27-7.63 (9H, m)。 実施例３６５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(1-メチルエチル)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 169-171 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.35 (6
H, s), 1.69 (6H, s), 2.29 (2H, s), 2.95-3.08 (1H,
m), 3.01 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.42
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
ル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 53
%。 融点 149-151 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.19
(2H, s), 3.05 (2H, s),4.03 (3H, s), 6.77 (1H, s),
7.84 (4H, s)。 実施例３６３ 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 1.56 (6H, s), 1.66
(6H, s), 2.50 (2H, s),2.97 (2H, s), 3.08 (2H, s),
4.02 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.12 (1
H, br s), 7.46 (1H, br s)。 実施例３６４ ビス[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-[4-(フェニルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン]三塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(フェニルチオ)ベ
ンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 130-132 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.27-7.63 (9H, m)。 実施例３６５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(1-メチルエチル)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 169-171 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.35 (6
H, s), 1.69 (6H, s), 2.29 (2H, s), 2.95-3.08 (1H,
m), 3.01 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.42
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【０２８０】実施例３６６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(5-メチル-2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 5-メチル-2-チオフェ
ンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 12
%。 融点 177-179 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.30
(3H, s), 2.32 (2H, s),3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.73 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.60 (1H,
d, J = 4.8 Hz)。 実施例３６７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]
イソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(トリフルオロメト
キシ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率
27%。 融点 163-166 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.70 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.04 (2H, s),4.03 (3H, s), 6.76 (1H, s),
7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J =8.4 H
z)。 実施例３６８ 2-メトキシ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェノール 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾニトリル (0.895 g, 6.
00 mmol) のトルエン (5mL) および酢酸 (5 mL) 溶液に
氷冷下濃硫酸 (0.6 mL) を滴下した。氷浴を取り除き、
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (1.16 g, 5.00 mmol) のト
ルエン (5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1時間攪拌した。
反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で中和、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後酢酸
エチル) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
表題化合物 (0.92 g、収率 48%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.55 (1H, brs), 2.68 (2H, s), 3.89 (3H,
s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.86-6.92 (3H,
m)。 実施例３６９ 1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン 実施例３６８と同様の方法により 3,5-ジクロロ-4-ピリ
ジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 2
3%。 融点 147-148 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.78 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s),
8.56 (2H, s)。
ル-1-(5-メチル-2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 5-メチル-2-チオフェ
ンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 12
%。 融点 177-179 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.30
(3H, s), 2.32 (2H, s),3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.73 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.60 (1H,
d, J = 4.8 Hz)。 実施例３６７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]
イソキノリン塩酸塩 実施例３５６と同様の方法により 4-(トリフルオロメト
キシ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率
27%。 融点 163-166 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.70 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.04 (2H, s),4.03 (3H, s), 6.76 (1H, s),
7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J =8.4 H
z)。 実施例３６８ 2-メトキシ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェノール 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾニトリル (0.895 g, 6.
00 mmol) のトルエン (5mL) および酢酸 (5 mL) 溶液に
氷冷下濃硫酸 (0.6 mL) を滴下した。氷浴を取り除き、
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (1.16 g, 5.00 mmol) のト
ルエン (5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1時間攪拌した。
反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で中和、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後酢酸
エチル) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
表題化合物 (0.92 g、収率 48%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.55 (1H, brs), 2.68 (2H, s), 3.89 (3H,
s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.86-6.92 (3H,
m)。 実施例３６９ 1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン 実施例３６８と同様の方法により 3,5-ジクロロ-4-ピリ
ジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 2
3%。 融点 147-148 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.78 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s),
8.56 (2H, s)。
【０２８１】実施例３７０ 1-(2-フラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 2-フロニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 25%。 融点 125-127 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.51
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.49 (1H, dd,
J = 3.4, 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J =
3.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 実施例３７１ 2-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 実施例３６８と同様の方法により酢酸 2-シアノフェニ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 19%。 融点 186-189 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
6.75-6.84 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.24-7.32 (2
H, m)。 実施例３７２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 3-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 119-122 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 7.30-7.39 (2H,
m)。 実施例３７３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-メチル-2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 3-メチル-2-チオフェ
ンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 23
%。 融点 195-197 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.50
(3H, d, J = 0.8 Hz), 2.63 (2H, s), 2.67 (2H, s),
3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.67-6.69 (1H, m), 6.8
4 (1H, d, J = 3.6 Hz)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 2-フロニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 25%。 融点 125-127 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.51
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.49 (1H, dd,
J = 3.4, 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J =
3.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 実施例３７１ 2-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 実施例３６８と同様の方法により酢酸 2-シアノフェニ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 19%。 融点 186-189 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
6.75-6.84 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.24-7.32 (2
H, m)。 実施例３７２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 3-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 119-122 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 7.30-7.39 (2H,
m)。 実施例３７３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-メチル-2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 3-メチル-2-チオフェ
ンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 23
%。 融点 195-197 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.50
(3H, d, J = 0.8 Hz), 2.63 (2H, s), 2.67 (2H, s),
3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.67-6.69 (1H, m), 6.8
4 (1H, d, J = 3.6 Hz)。
【０２８２】実施例３７４ 1-(2-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例３６８と同様の方法により 2-クロロ-3-ピリジン
カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 29%。 融点 159-160 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.36
(3H, s), 1.39 (3H, s),2.03 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.25 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.70 (1H, d, J =15.8 H
z), 2.81 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92 (3H, s), 6.62
(1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.69 (1H,
dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J= 4.8, 1.8 H
z)。 実施例３７５ 1-(2,6-ジクロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 2,6-ジクロロ-4-メチ
ル-3-ピリジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得
た。収率 25%。 融点 97-101 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.34
(3H, s), 1.37 (3H, s),2.02 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.19 (3H, s), 2.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.74 (1H,
d, J = 15.8 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92
(3H, s), 6.62 (1H, s), 7.20 (1H, s)。 実施例３７６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-ピラジニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法によりピラジンカルボニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 6%。 融点 154-155 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
8.57 (1H, dd, J = 2.6, 1.6 Hz), 8.64 (1H, d, J =
2.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 実施例３７７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 4-ニトロベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 152-153 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.60 (2H, ddd, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz), 8.27(2H, dd
d, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例３６８と同様の方法により 2-クロロ-3-ピリジン
カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 29%。 融点 159-160 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.36
(3H, s), 1.39 (3H, s),2.03 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.25 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.70 (1H, d, J =15.8 H
z), 2.81 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92 (3H, s), 6.62
(1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.69 (1H,
dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J= 4.8, 1.8 H
z)。 実施例３７５ 1-(2,6-ジクロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 2,6-ジクロロ-4-メチ
ル-3-ピリジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得
た。収率 25%。 融点 97-101 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.34
(3H, s), 1.37 (3H, s),2.02 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.19 (3H, s), 2.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.74 (1H,
d, J = 15.8 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92
(3H, s), 6.62 (1H, s), 7.20 (1H, s)。 実施例３７６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-ピラジニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法によりピラジンカルボニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 6%。 融点 154-155 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
8.57 (1H, dd, J = 2.6, 1.6 Hz), 8.64 (1H, d, J =
2.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 実施例３７７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 4-ニトロベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 152-153 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.60 (2H, ddd, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz), 8.27(2H, dd
d, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz)。
【０２８３】実施例３７８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 4-(メチルスルフィニ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 26
%。 融点 120-121 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.72 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H,
d, J = 8.4 Hz)。 実施例３７９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン 実施例３６８と同様の方法により 4-(メチルスルホニ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 52
%。 融点 189-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.04 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H,
d, J = 8.4 Hz)。 実施例３８０ 1-(3-フラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 3-フロニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 31%。 融点 130-131 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65
(4H, s), 3.92 (3H, s),6.46 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 H
z), 6.59 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz)。 実施例３８１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 実施例３６８と同様の方法により 3,4,5-トリメトキシ
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 186-188 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s),
3.93 (3H, s), 6.61-6.62 (3H, m)。
ル-1-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 4-(メチルスルフィニ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 26
%。 融点 120-121 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.72 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H,
d, J = 8.4 Hz)。 実施例３７９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン 実施例３６８と同様の方法により 4-(メチルスルホニ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 52
%。 融点 189-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.04 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H,
d, J = 8.4 Hz)。 実施例３８０ 1-(3-フラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 3-フロニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 31%。 融点 130-131 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65
(4H, s), 3.92 (3H, s),6.46 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 H
z), 6.59 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz)。 実施例３８１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 実施例３６８と同様の方法により 3,4,5-トリメトキシ
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 186-188 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s),
3.93 (3H, s), 6.61-6.62 (3H, m)。
【０２８４】実施例３８２ 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボニトリル (2.06 g, 7.51 mmol) のトル
エン (10 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (10 mL)を滴下し
た。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.45 g, 6.26 mmol)
のトルエン (10 mL) 溶液を滴下し、0℃で 10 分間攪拌
した。反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (1％ メタノール/酢酸エチル
の後 5%) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て表題化合物 (0.43 g、収率 17%) を得た。 融点 231-234 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.89 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.76 (1H, dd, J = 9.2, 0.6 Hz), 7.32 (1H, ddd, J =
7.2, 4.8, 1.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 H
z), 7.80 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 1.0 Hz), 7.91-8.0
2 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 0.6 Hz), 8.28 (1
H, dt, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 6.6, 2.
2 Hz), 8.68(1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz)。 実施例３８３ 1-(8-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８２と同様の方法により 1,6-ジヒドロ-1-(8-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボニト
リルから表題化合物を得た。収率 29%。 融点 182-183 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.74 (3H, s),2.88 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 9.2, 0.8 Hz), 7.47
(1H, dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.7
1 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz), 8.23 (1H, d, J =
8.8 Hz)。 実施例３８４ 1-(4-メチル-2-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル(3.22 g, 15.2 mmol) のトルエ
ン (10 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (10 mL) を滴下し
た。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (2.72 g, 11.7 mmol)
のトルエン (10 mL) 溶液を滴下し、室温で30 分間攪拌
した。反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (1％ メタノール/酢酸エチル
の後 5%) に供し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (1.00
g、収率 19%) を得た。 融点 161-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.44
(3H, s), 2.64 (2H, s),2.89 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13 (1H,
ddd, J = 5.2, 1.6, 0.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.6,
2.6 Hz), 7.70(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J
= 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.2 Hz)。
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボニトリル (2.06 g, 7.51 mmol) のトル
エン (10 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (10 mL)を滴下し
た。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.45 g, 6.26 mmol)
のトルエン (10 mL) 溶液を滴下し、0℃で 10 分間攪拌
した。反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (1％ メタノール/酢酸エチル
の後 5%) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て表題化合物 (0.43 g、収率 17%) を得た。 融点 231-234 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.89 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.76 (1H, dd, J = 9.2, 0.6 Hz), 7.32 (1H, ddd, J =
7.2, 4.8, 1.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 H
z), 7.80 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 1.0 Hz), 7.91-8.0
2 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 0.6 Hz), 8.28 (1
H, dt, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 6.6, 2.
2 Hz), 8.68(1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz)。 実施例３８３ 1-(8-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８２と同様の方法により 1,6-ジヒドロ-1-(8-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボニト
リルから表題化合物を得た。収率 29%。 融点 182-183 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.74 (3H, s),2.88 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 9.2, 0.8 Hz), 7.47
(1H, dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.7
1 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz), 8.23 (1H, d, J =
8.8 Hz)。 実施例３８４ 1-(4-メチル-2-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル(3.22 g, 15.2 mmol) のトルエ
ン (10 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (10 mL) を滴下し
た。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (2.72 g, 11.7 mmol)
のトルエン (10 mL) 溶液を滴下し、室温で30 分間攪拌
した。反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (1％ メタノール/酢酸エチル
の後 5%) に供し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (1.00
g、収率 19%) を得た。 融点 161-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.44
(3H, s), 2.64 (2H, s),2.89 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13 (1H,
ddd, J = 5.2, 1.6, 0.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.6,
2.6 Hz), 7.70(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J
= 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.2 Hz)。
【０２８５】実施例３８５ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド 4-シアノピリジン 1-オキシド (1.26 g, 10.0 mmol) の
トルエン (5 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (5 mL) を滴下
した。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.63 g, 7.00 mmol)
のトルエン (5 mL) 溶液を滴下し、0 ℃で 30 分間、
さらに 80 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物に氷を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して表題化合物 (1.33g、収率 54%) を得た。 融点 197-199 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.41
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.25 (2H, d, J =7.0 H
z)。 実施例３８６ 4-メチル-1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
2-ピリジニル]-2(1H)-キノリノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (3.52 g, 10.0 mmol) および2-クロロ-4-メチル
キノリン (3.55 g, 20.0 mmol) のキシレン (30 mL) お
よび酢酸 (6 mL)溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (4 mL)
を加え、4 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチルか
ら再結晶して表題化合物 (2.46 g、収率 50%) を得た。 融点 218-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.51
(3H, d, J = 1.0 Hz), 2.57 (2H, br s), 2.68 (2H,
s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.61 (1H, d, J= 1.
0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.17-7.25
(1H, m), 7.29-7.38(2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 5.2,
1.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.82 (1H,
dd, J = 5.2, 0.8 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド 4-シアノピリジン 1-オキシド (1.26 g, 10.0 mmol) の
トルエン (5 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (5 mL) を滴下
した。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.63 g, 7.00 mmol)
のトルエン (5 mL) 溶液を滴下し、0 ℃で 30 分間、
さらに 80 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物に氷を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して表題化合物 (1.33g、収率 54%) を得た。 融点 197-199 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.41
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.25 (2H, d, J =7.0 H
z)。 実施例３８６ 4-メチル-1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
2-ピリジニル]-2(1H)-キノリノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (3.52 g, 10.0 mmol) および2-クロロ-4-メチル
キノリン (3.55 g, 20.0 mmol) のキシレン (30 mL) お
よび酢酸 (6 mL)溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (4 mL)
を加え、4 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチルか
ら再結晶して表題化合物 (2.46 g、収率 50%) を得た。 融点 218-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.51
(3H, d, J = 1.0 Hz), 2.57 (2H, br s), 2.68 (2H,
s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.61 (1H, d, J= 1.
0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.17-7.25
(1H, m), 7.29-7.38(2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 5.2,
1.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.82 (1H,
dd, J = 5.2, 0.8 Hz)。
【０２８６】実施例３８７ 1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2-ピリジニ
ル]-2(1H)-ピリジノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (5.00 g, 14.2 mmol) および 2-クロロピリジン
(16.1 g, 142 mmol) のキシレン (45 mL) および酢酸
(9 mL) 溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (6 mL) を加
え、8 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、水
層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル)、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、酢酸エチ
ルから再結晶して表題化合物 (1.55 g、収率 25%) を得
た。 融点 223-224 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.54
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.24-6.32
(1H, m), 6.61 (1H, s), 6.61 (1H, ddd, J = 9.2, 1.
4, 0.8 Hz), 7.34-7.43 (2H, m), 7.78 (1H, ddd, J =
6.8, 2.2, 0.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.4, 0.6 Hz),
8.61 (1H, dd, J = 5.0, 0.6 Hz)。 実施例３８８ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (0.90 g, 2.55 mmol) の無水酢酸 (5 mL)溶液を
20 時間加熱還流した。反応混合物をメタノール (100
mL) に溶解し、濃アンモニア水 (20 mL) を加えて室温
で 30 分間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、
残渣に水を加えた。有機物をクロロホルムで抽出し、抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルムの後 2%
メタノール/クロロホルム) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (0.52 g、収率 58%) を
得た。 融点 232-233 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.35 (1H, dd,
J = 6.6, 1.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.4 Hz),6.61 (1
H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.6 Hz), 11.42 (1H, br
s)。 実施例３８９ 1-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.06 g, 3.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (15 mL) 懸濁液に氷冷下、水素化ナトリウム (60%
油分散物) (0.360g, 9.00 mmol) を加えた後、室温で 3
0 分間攪拌した。4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (0.
738 g, 4.50 mmol) を加え、さらに室温で 1 時間攪拌
した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣に水を加え
た。有機物を酢酸エチル抽出し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物
(0.41 g、収率 31%) を得た。 融点 171-172 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.18 (2H, br
s), 6.28 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s),
6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.0 H
z), 7.32 (1H, d, J= 7.0 Hz), 8.58 (2H, d, J = 6.0
Hz)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2-ピリジニ
ル]-2(1H)-ピリジノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (5.00 g, 14.2 mmol) および 2-クロロピリジン
(16.1 g, 142 mmol) のキシレン (45 mL) および酢酸
(9 mL) 溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (6 mL) を加
え、8 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、水
層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル)、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、酢酸エチ
ルから再結晶して表題化合物 (1.55 g、収率 25%) を得
た。 融点 223-224 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.54
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.24-6.32
(1H, m), 6.61 (1H, s), 6.61 (1H, ddd, J = 9.2, 1.
4, 0.8 Hz), 7.34-7.43 (2H, m), 7.78 (1H, ddd, J =
6.8, 2.2, 0.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.4, 0.6 Hz),
8.61 (1H, dd, J = 5.0, 0.6 Hz)。 実施例３８８ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (0.90 g, 2.55 mmol) の無水酢酸 (5 mL)溶液を
20 時間加熱還流した。反応混合物をメタノール (100
mL) に溶解し、濃アンモニア水 (20 mL) を加えて室温
で 30 分間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、
残渣に水を加えた。有機物をクロロホルムで抽出し、抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルムの後 2%
メタノール/クロロホルム) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (0.52 g、収率 58%) を
得た。 融点 232-233 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.35 (1H, dd,
J = 6.6, 1.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.4 Hz),6.61 (1
H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.6 Hz), 11.42 (1H, br
s)。 実施例３８９ 1-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.06 g, 3.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (15 mL) 懸濁液に氷冷下、水素化ナトリウム (60%
油分散物) (0.360g, 9.00 mmol) を加えた後、室温で 3
0 分間攪拌した。4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (0.
738 g, 4.50 mmol) を加え、さらに室温で 1 時間攪拌
した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣に水を加え
た。有機物を酢酸エチル抽出し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物
(0.41 g、収率 31%) を得た。 融点 171-172 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.18 (2H, br
s), 6.28 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s),
6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.0 H
z), 7.32 (1H, d, J= 7.0 Hz), 8.58 (2H, d, J = 6.0
Hz)。
【０２８７】実施例３９０ 1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 2-ブロモエチルメチ
ルエーテルを用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 85-87 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.31 (3H, s), 3.66 (2H, t, J
= 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.15 (2H, br s),6.18 (1
H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz),
6.60 (1H, s),7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 実施例３９１ 1-(2-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 165-166 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.26 (2H, br
s), 6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.42
(1H, d, J = 7.6Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66
(1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.53 (1H,d, J = 4.8 H
z)。 実施例３９２ 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジンアセトアミド 実施例３８９と同様の方法により 2-クロロアセトアミ
ドを用いて表題化合物を主生成物として得た。収率 56
%。 融点 251-252 ℃ (酢酸エチル−メタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61
(4H, s), 3.81 (3H, s),4.55 (2H, s), 6.14 (1H, dd,
J = 7.0, 1.8 Hz), 6.22 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.80 (1
H, s), 7.20 (1H, br s), 7.61 (1H, d, J = 7.0 Hz),
7.65 (1H, br s)。 実施例３９３ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-オキソ-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 実施例３９２において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 10%。 融点 166-168 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61
(4H, s), 3.68 (2H, d,J = 5.6 Hz), 3.81 (3H, s), 4.
63 (2H, s), 6.19 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz),6.25 (1
H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, br s),
7.30 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.47 (1
H, t, J = 5.6 Hz)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 2-ブロモエチルメチ
ルエーテルを用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 85-87 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.31 (3H, s), 3.66 (2H, t, J
= 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.15 (2H, br s),6.18 (1
H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz),
6.60 (1H, s),7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 実施例３９１ 1-(2-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 165-166 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.26 (2H, br
s), 6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.42
(1H, d, J = 7.6Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66
(1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.53 (1H,d, J = 4.8 H
z)。 実施例３９２ 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジンアセトアミド 実施例３８９と同様の方法により 2-クロロアセトアミ
ドを用いて表題化合物を主生成物として得た。収率 56
%。 融点 251-252 ℃ (酢酸エチル−メタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61
(4H, s), 3.81 (3H, s),4.55 (2H, s), 6.14 (1H, dd,
J = 7.0, 1.8 Hz), 6.22 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.80 (1
H, s), 7.20 (1H, br s), 7.61 (1H, d, J = 7.0 Hz),
7.65 (1H, br s)。 実施例３９３ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-オキソ-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 実施例３９２において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 10%。 融点 166-168 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61
(4H, s), 3.68 (2H, d,J = 5.6 Hz), 3.81 (3H, s), 4.
63 (2H, s), 6.19 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz),6.25 (1
H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, br s),
7.30 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.47 (1
H, t, J = 5.6 Hz)。
【０２８８】実施例３９４ 1-(3-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 3-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 56%。 融点 126-128 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.19 (2H, br
s), 6.25 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s),
6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.0,
4.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.72 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.61 (1
H, d, J = 1.6 Hz)。 実施例３９５ 1-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法によりヨードメタンを用いて
表題化合物を得た。収率62%。 融点 180-181 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.58 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J =
1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 実施例３９６ 1-(2-キノリニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 2-(クロロメチル)キ
ノリン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 55%。 融点 189-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.65
(4H, s), 3.91 (3H, s),5.47 (2H, br s), 6.24 (1H, d
d, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.59 (1
H, m), 7.60 (1H,d, J = 6.8 Hz), 7.68-7.77 (1H, m),
7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H,d, J = 8.4 H
z), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz)。 実施例３９７ 2-[2-[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)-1(2H)-ピリジニル]エチル]-1H-イソインドール-1,3
(2H)-ジオン 実施例３８９と同様の方法により N-(2-ブロモエチル)
フタルイミドを用いて表題化合物を得た。収率 14%。 融点 226-228 ℃ (酢酸エチル−メタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.13 (2H, br
s), 4.26 (2H, br s), 6.15 (1H, dd, J = 7.0,1.8 H
z), 6.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 7.14
(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.72-7.84 (4H, m)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 3-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 56%。 融点 126-128 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.19 (2H, br
s), 6.25 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s),
6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.0,
4.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.72 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.61 (1
H, d, J = 1.6 Hz)。 実施例３９５ 1-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法によりヨードメタンを用いて
表題化合物を得た。収率62%。 融点 180-181 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.58 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J =
1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 実施例３９６ 1-(2-キノリニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 2-(クロロメチル)キ
ノリン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 55%。 融点 189-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.65
(4H, s), 3.91 (3H, s),5.47 (2H, br s), 6.24 (1H, d
d, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.59 (1
H, m), 7.60 (1H,d, J = 6.8 Hz), 7.68-7.77 (1H, m),
7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H,d, J = 8.4 H
z), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz)。 実施例３９７ 2-[2-[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)-1(2H)-ピリジニル]エチル]-1H-イソインドール-1,3
(2H)-ジオン 実施例３８９と同様の方法により N-(2-ブロモエチル)
フタルイミドを用いて表題化合物を得た。収率 14%。 融点 226-228 ℃ (酢酸エチル−メタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.13 (2H, br
s), 4.26 (2H, br s), 6.15 (1H, dd, J = 7.0,1.8 H
z), 6.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 7.14
(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.72-7.84 (4H, m)。
【０２８９】実施例３９８ 1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 2-(ジメチルアミノ)
エチルクロリド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率
9%。 融点 111-113 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.28
(6H, s), 2.62 (2H, t,J = 6.6 Hz), 2.63 (2H, s), 2.
67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.05 (2H, t, J =6.6 Hz),
6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.56 (1H, d, J =
1.8 Hz), 6.60(1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 実施例３９９ 1-(フェニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法によりベンジルブロミドを用
いて表題化合物を得た。収率 68%。 融点 170-172 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.18 (2H, br
s), 6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s),
6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.33 (6H, m)。 実施例４００ 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル 実施例３８９と同様の方法により 4-(ブロモメチル)安
息香酸 メチルエステルを用いて表題化合物を得た。収
率 73%。 融点 193-194 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (6H, s), 5.23 (2H, br
s), 6.24 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s),
6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.0 H
z), 7.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 実施例４０１ N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベ
ンズアミド 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(1.32 g, 2.64 mmol) および 2-アミノエタノール (2 m
L, 33.1 mmol) のキシレン (10 mL) 溶液を 7 時間加熱
還流した。反応混合物に氷水を加え、クロロホルムで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル/メタノール 19:1 の後 9:1) に
供し、酢酸エチル−メタノールから再結晶して表題化合
物 (0.81 g、収率 58%) を得た。 融点 220-222 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.48-3.59 (3H, m), 3.76 (2H,
t, J = 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 5.18 (2H, brs), 6.2
6 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 6.63 (1
H, d, J = 1.8Hz), 7.07 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 7.3
0 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d,J = 7.0 Hz), 7.
74 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法により 2-(ジメチルアミノ)
エチルクロリド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率
9%。 融点 111-113 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.28
(6H, s), 2.62 (2H, t,J = 6.6 Hz), 2.63 (2H, s), 2.
67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.05 (2H, t, J =6.6 Hz),
6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.56 (1H, d, J =
1.8 Hz), 6.60(1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 実施例３９９ 1-(フェニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例３８９と同様の方法によりベンジルブロミドを用
いて表題化合物を得た。収率 68%。 融点 170-172 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.18 (2H, br
s), 6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s),
6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.33 (6H, m)。 実施例４００ 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル 実施例３８９と同様の方法により 4-(ブロモメチル)安
息香酸 メチルエステルを用いて表題化合物を得た。収
率 73%。 融点 193-194 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (6H, s), 5.23 (2H, br
s), 6.24 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s),
6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.0 H
z), 7.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 実施例４０１ N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベ
ンズアミド 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(1.32 g, 2.64 mmol) および 2-アミノエタノール (2 m
L, 33.1 mmol) のキシレン (10 mL) 溶液を 7 時間加熱
還流した。反応混合物に氷水を加え、クロロホルムで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル/メタノール 19:1 の後 9:1) に
供し、酢酸エチル−メタノールから再結晶して表題化合
物 (0.81 g、収率 58%) を得た。 融点 220-222 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.48-3.59 (3H, m), 3.76 (2H,
t, J = 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 5.18 (2H, brs), 6.2
6 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 6.63 (1
H, d, J = 1.8Hz), 7.07 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 7.3
0 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d,J = 7.0 Hz), 7.
74 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【０２９０】実施例４０２ 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]-N-(4-ピリジニル)ベンズア
ミド 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(2.78 g, 5.55 mmol) を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液
(30 mL) に溶解させ、30 分間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却後、2 M 塩酸 (30 mL) 加えた。溶媒を減
圧下で濃縮留去し、エタノールで希釈した。生じた不溶
物を濾過し、エタノールを減圧下で濃縮留去した。この
操作を 2 回繰り返すことにより、4-[[2-オキソ-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]
メチル]安息香酸塩酸塩 (2.90 g,定量的) を得た。得ら
れた 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 (1.20
g, 2.29 mmol)、4-アミノピリジン (0.259 g, 2.75 mm
ol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水
和物 (0.701 g, 4.58 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (10 mL) 溶液に、氷冷下 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.483 g, 2.52
mmol) を加え、同温で 1 時間さらに室温で 30 時間攪
拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣に水酸化
ナトリウム水溶液を注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (1% メタノール/
酢酸エチルの後 2%) に供し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (0.15 g、収率 12%) を得
た。 融点 144-146 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.20 (2H, br
s), 6.29 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (2H, s),
7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.8 H
z), 7.70 (2H, dd,J = 4.8, 1.8 Hz), 7.84 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.51 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 9.06 (1
H, br s)。 実施例４０３ 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル 実施例３８９と同様の方法によりブロモ酢酸 tert-ブチ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 80%。 融点 166-168 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.49
(9H, s), 2.67 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s),
4.57 (2H, s), 6.25 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59
(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.25 (1H, d, J
= 7.0 Hz)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]-N-(4-ピリジニル)ベンズア
ミド 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(2.78 g, 5.55 mmol) を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液
(30 mL) に溶解させ、30 分間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却後、2 M 塩酸 (30 mL) 加えた。溶媒を減
圧下で濃縮留去し、エタノールで希釈した。生じた不溶
物を濾過し、エタノールを減圧下で濃縮留去した。この
操作を 2 回繰り返すことにより、4-[[2-オキソ-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]
メチル]安息香酸塩酸塩 (2.90 g,定量的) を得た。得ら
れた 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 (1.20
g, 2.29 mmol)、4-アミノピリジン (0.259 g, 2.75 mm
ol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水
和物 (0.701 g, 4.58 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (10 mL) 溶液に、氷冷下 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.483 g, 2.52
mmol) を加え、同温で 1 時間さらに室温で 30 時間攪
拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣に水酸化
ナトリウム水溶液を注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (1% メタノール/
酢酸エチルの後 2%) に供し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (0.15 g、収率 12%) を得
た。 融点 144-146 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.20 (2H, br
s), 6.29 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (2H, s),
7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.8 H
z), 7.70 (2H, dd,J = 4.8, 1.8 Hz), 7.84 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.51 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 9.06 (1
H, br s)。 実施例４０３ 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル 実施例３８９と同様の方法によりブロモ酢酸 tert-ブチ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 80%。 融点 166-168 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.49
(9H, s), 2.67 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s),
4.57 (2H, s), 6.25 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59
(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.25 (1H, d, J
= 7.0 Hz)。
【０２９１】実施例４０４ 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル (10.1
g, 21.6 mmol) を 6 M 塩酸 (25 mL) に溶解させ、1 時
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を
減圧下で濃縮留去して、表題化合物 (9.60 g, 99%) を
得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.68
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.98 (3H, s), 4.71 (2H, br
s), 6.24 (1H, br s), 6.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.7
0 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 実施例４０５ 2-オキソ-N-(3-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 (1.20 g, 2.68 mmol)、3-アミ
ノピリジン (0.303 g, 3.22 mmol) および 1-ヒドロキ
シ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.821 g, 5.36 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に、氷
冷下 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩(0.566 g, 2.95 mmol) を加え、同温で 1
時間さらに室温で 3 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下
で濃縮留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を注い
だ。有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (5% メタノール/酢酸エチル) に供し、
酢酸エチル−メタノールから再結晶して表題化合物 (0.
51 g、収率 39%) を得た。 融点 251-253 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.80 (2H, br
s), 6.42 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.62 (1H, s),
6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4,
4.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.94 (1H, ddd,
J = 8.4, 1.8, 1.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J= 4.6, 1.4 H
z), 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.82 (1H, br s)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル (10.1
g, 21.6 mmol) を 6 M 塩酸 (25 mL) に溶解させ、1 時
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を
減圧下で濃縮留去して、表題化合物 (9.60 g, 99%) を
得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.68
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.98 (3H, s), 4.71 (2H, br
s), 6.24 (1H, br s), 6.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.7
0 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 実施例４０５ 2-オキソ-N-(3-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 (1.20 g, 2.68 mmol)、3-アミ
ノピリジン (0.303 g, 3.22 mmol) および 1-ヒドロキ
シ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.821 g, 5.36 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に、氷
冷下 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩(0.566 g, 2.95 mmol) を加え、同温で 1
時間さらに室温で 3 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下
で濃縮留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を注い
だ。有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (5% メタノール/酢酸エチル) に供し、
酢酸エチル−メタノールから再結晶して表題化合物 (0.
51 g、収率 39%) を得た。 融点 251-253 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.80 (2H, br
s), 6.42 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.62 (1H, s),
6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4,
4.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.94 (1H, ddd,
J = 8.4, 1.8, 1.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J= 4.6, 1.4 H
z), 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.82 (1H, br s)。
【０２９２】実施例４０６ 2-オキソ-N-(5-キノリニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 実施例４０５と同様の方法により 5-アミノキノリンを
用いて表題化合物を得た。収率 10%。 融点 136-138 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.89 (2H, br
s), 6.48 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s),
6.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8,
4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.70 (1H, t, J
= 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1H, d
d, J = 4.0,1.2 Hz), 10.21 (1H, br s)。 実施例４０７ 1-(2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (0.78 g, 2.10 mmol) およびキノリン 1-オキシド一
水和物 (3.05 g, 21.0 mmol) のトルエン (5 mL) およ
び酢酸 (5 mL) 溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (1 mL)
を加え、20 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチルか
ら再結晶して表題化合物 (0.41 g、収率 41%) を得た。 融点 191-192 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.64
(1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.69-7.77 (1H, m), 7.88
(1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 H
z), 8.04 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.12 (1H, d, J
= 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz)。 実施例４０８ 1-(1-イソキノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例４０７と同様の方法によりイソキノリン 2-オキ
シドを用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 147-149 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.41
(3H, s), 1.55 (3H, s),2.63 (2H, s), 2.75 (1H, d, J
= 16.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.90 (3H,
s), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.62-
7.80 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H,
d, J = 5.8 Hz)。
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 実施例４０５と同様の方法により 5-アミノキノリンを
用いて表題化合物を得た。収率 10%。 融点 136-138 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.89 (2H, br
s), 6.48 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s),
6.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8,
4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.70 (1H, t, J
= 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1H, d
d, J = 4.0,1.2 Hz), 10.21 (1H, br s)。 実施例４０７ 1-(2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (0.78 g, 2.10 mmol) およびキノリン 1-オキシド一
水和物 (3.05 g, 21.0 mmol) のトルエン (5 mL) およ
び酢酸 (5 mL) 溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (1 mL)
を加え、20 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチルか
ら再結晶して表題化合物 (0.41 g、収率 41%) を得た。 融点 191-192 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.64
(1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.69-7.77 (1H, m), 7.88
(1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 H
z), 8.04 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.12 (1H, d, J
= 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz)。 実施例４０８ 1-(1-イソキノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例４０７と同様の方法によりイソキノリン 2-オキ
シドを用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 147-149 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.41
(3H, s), 1.55 (3H, s),2.63 (2H, s), 2.75 (1H, d, J
= 16.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.90 (3H,
s), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.62-
7.80 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H,
d, J = 5.8 Hz)。
【０２９３】実施例４０９ 1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2-ピリジニ
ル]-2(1H)-キノリノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (0.95 g, 2.7 mmol)、2-クロロキノリン (1.8
g, 11 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液 (0.7 mL) および
酢酸 (6.0mL) のトルエン (8.8 mL) 溶液を 1 時間加熱
還流した。反応液を室温まで冷却後、反応混合物を水に
注いだ。濃アンモニア水で弱アルカリ性にした後、有機
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 2:1
の後1:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物 (0.
72 g、収率 56%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.5
1 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.48 (1H,
d, J=8.8Hz), 6.68 (1H, d, J=9.6Hz), 6.80 (1H,s),
7.26 (1H, t, J=7.2Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.64 (1
H, dd, J=4.9, 1.6Hz), 7.79 (1H, d, J=7.6Hz), 8.05
(1H, d, J=9.6Hz), 8.80 (1H, d, J=4.9Hz)。 実施例４１０ 1,6-ジヒドロ-6-オキソ-1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2-ピリジニル]-3-ピリジンカルボキサミ
ド 実施例４０９と同様の方法により、6-クロロニコチンア
ミドを用いて表題化合物を得た。収率 31%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.05
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.12 (2H, br),
6.59 (1H, d, J=9.6Hz), 6.62 (1H, s), 7.42(1H, d,
J=5.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 7.90 (1H,
s), 8.49 (1H, d, J=2.6Hz), 8.59 (1H, d, J=5.0Hz)。 実施例４１１ 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (2.4 g, 6.8 mmol) のオキシ塩化リン (20mL, 2
10 mmol) 溶液を 30 分加熱還流した。反応液を室温ま
で冷却後、氷水に注いだ。水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1の後3:1) で精製して、粗
結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し、主生成物として表題化合物 (0.84 g、収率
33%) を得た。 融点 139-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.27 (1H, dd, J=5.2, 0.8Hz), 7.43 (1H, d, J=0.8H
z), 8.44 (1H, d, J=5.2Hz)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2-ピリジニ
ル]-2(1H)-キノリノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (0.95 g, 2.7 mmol)、2-クロロキノリン (1.8
g, 11 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液 (0.7 mL) および
酢酸 (6.0mL) のトルエン (8.8 mL) 溶液を 1 時間加熱
還流した。反応液を室温まで冷却後、反応混合物を水に
注いだ。濃アンモニア水で弱アルカリ性にした後、有機
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 2:1
の後1:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物 (0.
72 g、収率 56%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.5
1 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.48 (1H,
d, J=8.8Hz), 6.68 (1H, d, J=9.6Hz), 6.80 (1H,s),
7.26 (1H, t, J=7.2Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.64 (1
H, dd, J=4.9, 1.6Hz), 7.79 (1H, d, J=7.6Hz), 8.05
(1H, d, J=9.6Hz), 8.80 (1H, d, J=4.9Hz)。 実施例４１０ 1,6-ジヒドロ-6-オキソ-1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2-ピリジニル]-3-ピリジンカルボキサミ
ド 実施例４０９と同様の方法により、6-クロロニコチンア
ミドを用いて表題化合物を得た。収率 31%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.05
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.12 (2H, br),
6.59 (1H, d, J=9.6Hz), 6.62 (1H, s), 7.42(1H, d,
J=5.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 7.90 (1H,
s), 8.49 (1H, d, J=2.6Hz), 8.59 (1H, d, J=5.0Hz)。 実施例４１１ 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (2.4 g, 6.8 mmol) のオキシ塩化リン (20mL, 2
10 mmol) 溶液を 30 分加熱還流した。反応液を室温ま
で冷却後、氷水に注いだ。水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1の後3:1) で精製して、粗
結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し、主生成物として表題化合物 (0.84 g、収率
33%) を得た。 融点 139-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.27 (1H, dd, J=5.2, 0.8Hz), 7.43 (1H, d, J=0.8H
z), 8.44 (1H, d, J=5.2Hz)。
【０２９４】実施例４１２ 1-(3-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例４１１において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 8%。 融点 126-128 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.38 (3H, s),2.05 (2H, s), 2.69 (1H, d, J
= 15.7Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.7Hz), 3.92(3H, s),
6.62 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.58 (1H,
d, J = 4.8Hz),8.63 (1H, s)。 実施例４１３ 2-[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボキサミド 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.0 g, 2.7 mmol)、4-ピリジンカルボキサミド 1-
オキシド (2.9 g, 21 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液
(1.0 mL) および酢酸 (5.6 mL) のキシレン (10 mL) 溶
液を 9 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、
反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液
を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム/メタノール 50:1の後20:1) で
精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物
(0.22 g、収率 17%) を得た。 融点 174-175 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.69
(2H, s), 2.76 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.12 (1H, br),
6.43 (1H, d, J=7.3Hz), 6.63 (1H, s), 6.68(1H, s),
7.16-7.39 (1H, br), 7.78 (1H, d, J=4.4Hz), 8.01
(1H, d, J=7.3Hz), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=4.4
Hz)。 実施例４１４ 1-(2-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例４１３と同様の方法により、ピリジン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 56%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.69
(2H, s), 2.78 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.39 (1H, dd,
J=7.1, 1.8Hz), 6.62-6.67 (2H, m), 7.30-7.37(1H,
m), 7.80-7.89 (1H, m), 7.96-8.00 (2H, m), 8.57-8.6
0 (1H, m)。 実施例４１５ 1-(2-キノリニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例４１３と同様の方法により、キノリン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.70
(2H, s), 2.82 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.45 (1H, dd,
J=7.4, 1.8Hz), 6.63 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=1.4H
z), 7.61 (1H, td, J=7.6, 1.2Hz), 7.77 (1H, td, J=
8.4, 1.4Hz), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.99-8.16 (3H,
m), 8.27 (1H, d, J=8.8Hz)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例４１１において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 8%。 融点 126-128 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.38 (3H, s),2.05 (2H, s), 2.69 (1H, d, J
= 15.7Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.7Hz), 3.92(3H, s),
6.62 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.58 (1H,
d, J = 4.8Hz),8.63 (1H, s)。 実施例４１３ 2-[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボキサミド 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.0 g, 2.7 mmol)、4-ピリジンカルボキサミド 1-
オキシド (2.9 g, 21 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液
(1.0 mL) および酢酸 (5.6 mL) のキシレン (10 mL) 溶
液を 9 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、
反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液
を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム/メタノール 50:1の後20:1) で
精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物
(0.22 g、収率 17%) を得た。 融点 174-175 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.69
(2H, s), 2.76 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.12 (1H, br),
6.43 (1H, d, J=7.3Hz), 6.63 (1H, s), 6.68(1H, s),
7.16-7.39 (1H, br), 7.78 (1H, d, J=4.4Hz), 8.01
(1H, d, J=7.3Hz), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=4.4
Hz)。 実施例４１４ 1-(2-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例４１３と同様の方法により、ピリジン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 56%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.69
(2H, s), 2.78 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.39 (1H, dd,
J=7.1, 1.8Hz), 6.62-6.67 (2H, m), 7.30-7.37(1H,
m), 7.80-7.89 (1H, m), 7.96-8.00 (2H, m), 8.57-8.6
0 (1H, m)。 実施例４１５ 1-(2-キノリニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 実施例４１３と同様の方法により、キノリン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.70
(2H, s), 2.82 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.45 (1H, dd,
J=7.4, 1.8Hz), 6.63 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=1.4H
z), 7.61 (1H, td, J=7.6, 1.2Hz), 7.77 (1H, td, J=
8.4, 1.4Hz), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.99-8.16 (3H,
m), 8.27 (1H, d, J=8.8Hz)。
【０２９５】実施例４１６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により、4-アニソニトリルと 2,3
-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベン
ゾフランから表題化合物を得た。収率 49%。 融点 147-148 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 2.46 (2H, t, J = 8.
8Hz), 2.68 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.
37 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.61 (1H, s), 6.91 (2H, d,
J = 8.7Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.7Hz)。 実施例４１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,9,9-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により、ベンゾニトリルと2,3-ジ
ヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロ
ペニル)ベンゾフランから表題化合物を得た。収率1.4
%。 融点 142-143 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (6H, s), 1.18 (6H, s), 2.61
(2H, s), 3.93 (3H, s),4.03 (2H, s), 6.65 (1H, s),
7.32-7.44 (5H, m)。 実施例４１８ 3,3-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、ベンゾニトリルと5-
(2-エチル-1-ブテニル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチルベンゾフランから表題化合物を得た。収率 36
%。 融点 178-179 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (6H, t, J = 7.8Hz), 1.33 (6
H, s), 1.94-2.18 (4H, m), 2.22 (2H, s), 3.07 (2H,
s), 4.01 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.57-7.67 (5H,
m)。 実施例４１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチルエス
テル 実施例１と同様の方法により、シアノギ酸メチルを用い
て表題化合物を得た。収率 16%。 融点 161-162 ℃ (クロロホルム-ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.94 (2H, s),3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.55 (1H, s)。 実施例４２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチルエス
テル (1.49 g、4.69 mmol) のメタノール (5 mL)溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を60 ℃で
5 時間撹拌した。反応液を 5 M 塩酸で酸性にし、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減
圧濃縮する操作を 3 回繰り返し、表題化合物 (1.50
g、収率 94%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (6H, s), 1.41 (6H, s), 3.0
2 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.99 (1H,
s)。
ニル)-3,3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により、4-アニソニトリルと 2,3
-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベン
ゾフランから表題化合物を得た。収率 49%。 融点 147-148 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 2.46 (2H, t, J = 8.
8Hz), 2.68 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.
37 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.61 (1H, s), 6.91 (2H, d,
J = 8.7Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.7Hz)。 実施例４１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,9,9-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例１と同様の方法により、ベンゾニトリルと2,3-ジ
ヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロ
ペニル)ベンゾフランから表題化合物を得た。収率1.4
%。 融点 142-143 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (6H, s), 1.18 (6H, s), 2.61
(2H, s), 3.93 (3H, s),4.03 (2H, s), 6.65 (1H, s),
7.32-7.44 (5H, m)。 実施例４１８ 3,3-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 実施例３０６と同様の方法により、ベンゾニトリルと5-
(2-エチル-1-ブテニル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチルベンゾフランから表題化合物を得た。収率 36
%。 融点 178-179 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (6H, t, J = 7.8Hz), 1.33 (6
H, s), 1.94-2.18 (4H, m), 2.22 (2H, s), 3.07 (2H,
s), 4.01 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.57-7.67 (5H,
m)。 実施例４１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチルエス
テル 実施例１と同様の方法により、シアノギ酸メチルを用い
て表題化合物を得た。収率 16%。 融点 161-162 ℃ (クロロホルム-ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.94 (2H, s),3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.55 (1H, s)。 実施例４２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチルエス
テル (1.49 g、4.69 mmol) のメタノール (5 mL)溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を60 ℃で
5 時間撹拌した。反応液を 5 M 塩酸で酸性にし、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減
圧濃縮する操作を 3 回繰り返し、表題化合物 (1.50
g、収率 94%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (6H, s), 1.41 (6H, s), 3.0
2 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.99 (1H,
s)。
【０２９６】実施例４２１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-1-フロ[2,3-h]イソキ
ノリンカルボキサミド 実施例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩および 4-(2-アミノエチ
ル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 42%。 融点 160-161 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.15 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.93 (2H, t,J=7.0 Hz), 3.02 (2H, s), 3.68
(2H, q, J=7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H,s), 6.9
3-7.02 (1H, m), 7.22 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.55 (2H,
d, J=6.0 Hz)。 実施例４２２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-N-フェニル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ミド 実施例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩およびアニリンから、表題
化合物を得た。収率 60%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.63
(2H, s), 3.21 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.55 (1H, s),
7.14 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.38 (2H, d, J=7.4Hz), 7.6
8 (2H, d, J=7.4 Hz), 8.84 (1H, s)。 実施例４２３ N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ
[2,3-h]イソキノリンカルボキサミド 実施例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩および 3-アミノ-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタンから、表題化合物を得た。収率
60%。 融点 139-142 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.48
(6H, s), 1.62-1.86 (4H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.5
8-2.66 (1H, m), 2.59 (2H, s), 2.80-2.98 (4H,m), 3.
14 (2H, s), 3.35-3.49 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-
4.08 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=7.2 H
z)。 実施例４２４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-ジメチル-1-(2-
チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフランおよび2-
チオフェンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。
収率 23%。 融点 122-125 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 2.67 (2H, s), 2.73
(2H, t, J = 8.6 Hz), 3.93 (3H, s), 4.43 (2H, t, J
= 8.6 Hz), 6.60 (1H, s), 7.01-7.09 (2H, m),7.35 (1
H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz)。
ル-N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-1-フロ[2,3-h]イソキ
ノリンカルボキサミド 実施例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩および 4-(2-アミノエチ
ル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 42%。 融点 160-161 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.15 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.93 (2H, t,J=7.0 Hz), 3.02 (2H, s), 3.68
(2H, q, J=7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H,s), 6.9
3-7.02 (1H, m), 7.22 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.55 (2H,
d, J=6.0 Hz)。 実施例４２２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-N-フェニル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ミド 実施例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩およびアニリンから、表題
化合物を得た。収率 60%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.63
(2H, s), 3.21 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.55 (1H, s),
7.14 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.38 (2H, d, J=7.4Hz), 7.6
8 (2H, d, J=7.4 Hz), 8.84 (1H, s)。 実施例４２３ N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ
[2,3-h]イソキノリンカルボキサミド 実施例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩および 3-アミノ-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタンから、表題化合物を得た。収率
60%。 融点 139-142 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.48
(6H, s), 1.62-1.86 (4H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.5
8-2.66 (1H, m), 2.59 (2H, s), 2.80-2.98 (4H,m), 3.
14 (2H, s), 3.35-3.49 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-
4.08 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=7.2 H
z)。 実施例４２４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-ジメチル-1-(2-
チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例３６８と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフランおよび2-
チオフェンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。
収率 23%。 融点 122-125 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 2.67 (2H, s), 2.73
(2H, t, J = 8.6 Hz), 3.93 (3H, s), 4.43 (2H, t, J
= 8.6 Hz), 6.60 (1H, s), 7.01-7.09 (2H, m),7.35 (1
H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz)。
【０２９７】実施例４２５ 3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチル-1'-フェ
ニルスピロ[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]イ
ソキノリン] ベンゾニトリル (0.700 g, 6.50 mmol) のトルエン (5
mL) および酢酸 (5 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.6 mL)
を滴下した。氷浴を取り除き、7-メトキシ-5-(2-メチル
-1-プロペニル)スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロ
ペンタン] (1.29 g, 5.00 mmol) のトルエン (5 mL) 溶
液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷を
加え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (0.87 g、収率
48%) を得た。 融点 130-131 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.43-2.05 (8H, m),
2.32 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例４２６ 3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチル-1'-(2-チ
エニル)スピロ[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]
イソキノリン] 実施例４２５と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 28%。 融点 142-143 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.54-2.10 (8H, m),
2.65 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1
H, s), 7.03 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 7.07 (1H, d
d, J = 3.6, 1.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 H
z)。 実施例４２７ 4-[3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチルスピロ
[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]イソキノリン]
-1'-イル]ピリジン 1-オキシド 実施例４２５と同様の方法により 4-シアノピリジン 1-
オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 12%。 融点 205-207 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.47-2.09 (8H, m),
2.56 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.62 (1
H, s), 7.39 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.24 (2H, d,J =
5.0 Hz)。
ニルスピロ[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]イ
ソキノリン] ベンゾニトリル (0.700 g, 6.50 mmol) のトルエン (5
mL) および酢酸 (5 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.6 mL)
を滴下した。氷浴を取り除き、7-メトキシ-5-(2-メチル
-1-プロペニル)スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロ
ペンタン] (1.29 g, 5.00 mmol) のトルエン (5 mL) 溶
液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷を
加え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (0.87 g、収率
48%) を得た。 融点 130-131 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.43-2.05 (8H, m),
2.32 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.38 (5H, s)。 実施例４２６ 3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチル-1'-(2-チ
エニル)スピロ[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]
イソキノリン] 実施例４２５と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 28%。 融点 142-143 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.54-2.10 (8H, m),
2.65 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1
H, s), 7.03 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 7.07 (1H, d
d, J = 3.6, 1.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 H
z)。 実施例４２７ 4-[3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチルスピロ
[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]イソキノリン]
-1'-イル]ピリジン 1-オキシド 実施例４２５と同様の方法により 4-シアノピリジン 1-
オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 12%。 融点 205-207 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.47-2.09 (8H, m),
2.56 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.62 (1
H, s), 7.39 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.24 (2H, d,J =
5.0 Hz)。
【０２９８】実施例４２８ 8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-
ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ベンゾニトリル (0.670 g, 6.50 mmol) のトルエン (5
mL) および酢酸 (5 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.6 mL)
を滴下した。氷浴を取り除き、2,2-ジエチル-2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ラン (1.30 g, 5.00mmol) のトルエン (5 mL) 溶液を加
え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、
水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物の遊
離塩基を得た。これに 3.35M 塩化水素/エタノール溶液
(9.61 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテルから結晶化させ、酢酸エチルから再結晶して表題
化合物 (0.69 g、収率35%) を得た。 融点 167-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.58 (2
H, q, J = 7.4 Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.70
(6H, s), 2.20 (2H, s), 3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.73 (1H, s), 7.28-7.72 (5H, m)。 実施例４２９ 8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-
ジメチル-1-(2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例４２８と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 20%。 融点 152-154 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.
72 (4H, m), 1.66 (6H,s), 2.56 (2H, s), 2.98 (2H,
s), 4.02 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J =
4.8, 3.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.06
(1H, dd, J = 3.8, 1.2 Hz)。 実施例４３０ 4-(8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン
1-オキシド塩酸塩 実施例４２８と同様の方法により 4-シアノピリジン 1-
オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 4%。 融点 184-186 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.
73 (4H, m), 1.67 (6H,s), 2.43 (2H, s), 3.03 (2H,
s), 4.04 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.74 (2H, d,J = 6.
8 Hz), 8.34 (2H, d, J = 6.8 Hz)。
ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ベンゾニトリル (0.670 g, 6.50 mmol) のトルエン (5
mL) および酢酸 (5 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.6 mL)
を滴下した。氷浴を取り除き、2,2-ジエチル-2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ラン (1.30 g, 5.00mmol) のトルエン (5 mL) 溶液を加
え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、
水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物の遊
離塩基を得た。これに 3.35M 塩化水素/エタノール溶液
(9.61 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテルから結晶化させ、酢酸エチルから再結晶して表題
化合物 (0.69 g、収率35%) を得た。 融点 167-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.58 (2
H, q, J = 7.4 Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.70
(6H, s), 2.20 (2H, s), 3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.73 (1H, s), 7.28-7.72 (5H, m)。 実施例４２９ 8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-
ジメチル-1-(2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 実施例４２８と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 20%。 融点 152-154 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.
72 (4H, m), 1.66 (6H,s), 2.56 (2H, s), 2.98 (2H,
s), 4.02 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J =
4.8, 3.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.06
(1H, dd, J = 3.8, 1.2 Hz)。 実施例４３０ 4-(8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン
1-オキシド塩酸塩 実施例４２８と同様の方法により 4-シアノピリジン 1-
オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 4%。 融点 184-186 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.
73 (4H, m), 1.67 (6H,s), 2.43 (2H, s), 3.03 (2H,
s), 4.04 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.74 (2H, d,J = 6.
8 Hz), 8.34 (2H, d, J = 6.8 Hz)。
【０２９９】実施例４３１ 1-(6-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1,6-ジヒドロ-1-(6-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサ
ミド (0.70 g, 1.4 mmol) のオキシ塩化リン (5.0 mL,
54 mmol) 溶液を4.5 時間加熱還流した。反応液を室温
まで冷却後、反応混合物を水に注いだ。8M 水酸化ナト
リウム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1の後
1:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘ
キサン−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化
合物 (0.13 g、収率 19%) を得た。 融点 201-202 ℃ (ヘキサン−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.56
(3H, s), 2.65 (2H, s),2.98 (2H, s), 3.94 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=9.4Hz), 7.55 (1H, dd,
J=8.8, 1.8Hz), 7.61-7.67 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=
8.8Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6Hz), 8.10 (1H, d, J=2.6H
z), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz)。 実施例４３２ 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例４３１と同様の方法により、6-クロロ-N-[2-(2,3
-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニ
ル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジンカルボキサミドか
ら表題化合物を得た。収率 40%。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.38 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J =7.8, 2.2
Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)。 実施例４３３ 2,2-ジメチルプロパン酸 [5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)フェニル]-1H-テトラゾール-1-イル]メ
チルエステル 3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (0.587 g,
3.4 mmol) をトルエン(5 mL) および酢酸 (5 mL) に
懸濁して、氷冷下で濃硫酸 (0.4 mL)、次いで 1-(2,3-
ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)
-2-メチル-1-プロパノール (0.751 g, 3.0 mmol) のト
ルエン溶液を加え、80 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて pH 4としてテトラヒドロフランで３回抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物を N,N-ジ
メチルホルムアミド (5 mL) に溶かし炭酸カリウム (1.
11 g, 8.0 mmol) とピバル酸クロロメチル (1.04 mL,
7.2 mmol) を加えて室温で 18 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸エチル (2:1)
で溶出して目的画分を集めて濃縮し、ジエチルエーテル
/ヘキサン (1:1) から再結晶して表題化合物 (0.122
g、収率7.8%) を得た。 融点 134-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (9H, s), 1.26 (6H, s), 1.29
(6H, s), 2.25 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.52 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.5-8.3 (4H, m)。
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1,6-ジヒドロ-1-(6-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサ
ミド (0.70 g, 1.4 mmol) のオキシ塩化リン (5.0 mL,
54 mmol) 溶液を4.5 時間加熱還流した。反応液を室温
まで冷却後、反応混合物を水に注いだ。8M 水酸化ナト
リウム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1の後
1:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘ
キサン−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化
合物 (0.13 g、収率 19%) を得た。 融点 201-202 ℃ (ヘキサン−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.56
(3H, s), 2.65 (2H, s),2.98 (2H, s), 3.94 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=9.4Hz), 7.55 (1H, dd,
J=8.8, 1.8Hz), 7.61-7.67 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=
8.8Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6Hz), 8.10 (1H, d, J=2.6H
z), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz)。 実施例４３２ 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 実施例４３１と同様の方法により、6-クロロ-N-[2-(2,3
-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニ
ル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジンカルボキサミドか
ら表題化合物を得た。収率 40%。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.38 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J =7.8, 2.2
Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)。 実施例４３３ 2,2-ジメチルプロパン酸 [5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)フェニル]-1H-テトラゾール-1-イル]メ
チルエステル 3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (0.587 g,
3.4 mmol) をトルエン(5 mL) および酢酸 (5 mL) に
懸濁して、氷冷下で濃硫酸 (0.4 mL)、次いで 1-(2,3-
ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)
-2-メチル-1-プロパノール (0.751 g, 3.0 mmol) のト
ルエン溶液を加え、80 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて pH 4としてテトラヒドロフランで３回抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物を N,N-ジ
メチルホルムアミド (5 mL) に溶かし炭酸カリウム (1.
11 g, 8.0 mmol) とピバル酸クロロメチル (1.04 mL,
7.2 mmol) を加えて室温で 18 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸エチル (2:1)
で溶出して目的画分を集めて濃縮し、ジエチルエーテル
/ヘキサン (1:1) から再結晶して表題化合物 (0.122
g、収率7.8%) を得た。 融点 134-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (9H, s), 1.26 (6H, s), 1.29
(6H, s), 2.25 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.52 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.5-8.3 (4H, m)。
【０３００】実施例４３４ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-テトラゾール-1-酢酸 ナトリウム塩 5-(3-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-1-酢酸 メチル
エステル (0.730 g, 3.0mmol) をトルエン (5 mL) およ
び酢酸 (5 mL) に溶かして、氷冷下で濃硫酸 (0.4 m
L)、次いで 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル
-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (0.751
g, 3.0 mmol) のトルエン溶液を加え、80 ℃で 4 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を加え、ジエチルエーテル
で洗浄した。水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
pH 7 として、ポリスチレンゲル [MCI GEL CHP20P (三
菱化成工業製)] を充填したカラムクロマトグラフィー
に付し、エタノール/水 (3:7) で溶出して目的画分を集
めてエタノールを濃縮して除き、その後凍結乾燥して表
記化合物 (0.68 g、収率 47%) を得た。 融点 180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.2
6 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.97 (2H,
s), 6.83 (1H, s), 7.4-8.2 (4H, m)。 実施例４３５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)エチル]ベンズアミド (2.93 g, 9.00 mmol)
のキシレン (30 mL) 懸濁液にオキシ塩化リン (3.4 m
L, 36 mmol) を加え、5 時間加熱還流後、室温で 15 時
間攪拌した。反応混合物を氷冷し、5 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (35 mL) を加え、氷水 (100 mL)に注いだ。水
層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を
2 M 塩酸で２回抽出した。合わせた水層を 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで３回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチル (15 mL) に溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、析出した固
体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (2.
10 g、収率 68%) を得た。 融点 213-215 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 2.35 (2H, s), 3.08
(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.96-4.08 (2H, m), 4.02 (3H,
s), 6.82 (1H, s), 7.54-7.77 (5H, m), 14.50-14.80
(1H, br)。 実施例４３６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例４３１と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1-メチ
ルエチル]ベンズアミドから表題化合物を得た。収率 71
%。 融点 133-134 ℃ (ヘキサン-ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.47
(3H, d, J=7.0Hz), 2.17-2.25 (2H, m), 2.44-2.73 (2
H, m), 3.47-3.66 (1H, m), 3.92 (3H, s), 6.65(1H,
s), 7.40 (5H, s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-テトラゾール-1-酢酸 ナトリウム塩 5-(3-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-1-酢酸 メチル
エステル (0.730 g, 3.0mmol) をトルエン (5 mL) およ
び酢酸 (5 mL) に溶かして、氷冷下で濃硫酸 (0.4 m
L)、次いで 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル
-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (0.751
g, 3.0 mmol) のトルエン溶液を加え、80 ℃で 4 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を加え、ジエチルエーテル
で洗浄した。水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
pH 7 として、ポリスチレンゲル [MCI GEL CHP20P (三
菱化成工業製)] を充填したカラムクロマトグラフィー
に付し、エタノール/水 (3:7) で溶出して目的画分を集
めてエタノールを濃縮して除き、その後凍結乾燥して表
記化合物 (0.68 g、収率 47%) を得た。 融点 180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.2
6 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.97 (2H,
s), 6.83 (1H, s), 7.4-8.2 (4H, m)。 実施例４３５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)エチル]ベンズアミド (2.93 g, 9.00 mmol)
のキシレン (30 mL) 懸濁液にオキシ塩化リン (3.4 m
L, 36 mmol) を加え、5 時間加熱還流後、室温で 15 時
間攪拌した。反応混合物を氷冷し、5 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (35 mL) を加え、氷水 (100 mL)に注いだ。水
層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を
2 M 塩酸で２回抽出した。合わせた水層を 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで３回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチル (15 mL) に溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、析出した固
体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (2.
10 g、収率 68%) を得た。 融点 213-215 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 2.35 (2H, s), 3.08
(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.96-4.08 (2H, m), 4.02 (3H,
s), 6.82 (1H, s), 7.54-7.77 (5H, m), 14.50-14.80
(1H, br)。 実施例４３６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 実施例４３１と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1-メチ
ルエチル]ベンズアミドから表題化合物を得た。収率 71
%。 融点 133-134 ℃ (ヘキサン-ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.47
(3H, d, J=7.0Hz), 2.17-2.25 (2H, m), 2.44-2.73 (2
H, m), 3.47-3.66 (1H, m), 3.92 (3H, s), 6.65(1H,
s), 7.40 (5H, s)。
【０３０１】実施例４３７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例４３１と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1-メチ
ルエチル]-4-ピリジンカルボキサミドから表題化合物を
得た。収率 24%。 融点 135-136 ℃ (ヘキサン-ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.47
(3H, d, J=6.8Hz), 2.19-2.37 (2H, m), 2.45-2.75 (2
H, m), 3.51-3.66 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.67(1H,
s), 7.37 (2H, d, J=5.8Hz), 8.68 (2H, d, J=5.8Hz)。 実施例４３８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチル
エステル α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル
(2.81 g, 7.33 mmol) およびオキシ塩化リン (15mL) の
混合物を 100 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣に氷および酢酸エチルを加えた。得られ
た混合物を濃アンモニア水で中和、有機層を分離、水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル2:1、1:1 の後 1:2) に
供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (1.41 g、収率 53%) を得た。 融点 182-184 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.20
(1H, d, J = 16.3 Hz),2.31 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.
86-3.10 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.24
(1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz), 6.69 (1H, s), 7.35-7.5
1 (5H, m)。 実施例４３９ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]プロパンアミド 実施例３０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよび
プロピオニルクロリドから表題化合物を得た。収率 92
%。 融点 176-184 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20-1.32 (3H, m), 1.27 (6H, s),
1.29 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.6 H
z), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.26
-7.68 (9H, m)。
-(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 実施例４３１と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1-メチ
ルエチル]-4-ピリジンカルボキサミドから表題化合物を
得た。収率 24%。 融点 135-136 ℃ (ヘキサン-ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.47
(3H, d, J=6.8Hz), 2.19-2.37 (2H, m), 2.45-2.75 (2
H, m), 3.51-3.66 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.67(1H,
s), 7.37 (2H, d, J=5.8Hz), 8.68 (2H, d, J=5.8Hz)。 実施例４３８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチル
エステル α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル
(2.81 g, 7.33 mmol) およびオキシ塩化リン (15mL) の
混合物を 100 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣に氷および酢酸エチルを加えた。得られ
た混合物を濃アンモニア水で中和、有機層を分離、水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル2:1、1:1 の後 1:2) に
供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (1.41 g、収率 53%) を得た。 融点 182-184 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.20
(1H, d, J = 16.3 Hz),2.31 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.
86-3.10 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.24
(1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz), 6.69 (1H, s), 7.35-7.5
1 (5H, m)。 実施例４３９ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]プロパンアミド 実施例３０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよび
プロピオニルクロリドから表題化合物を得た。収率 92
%。 融点 176-184 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20-1.32 (3H, m), 1.27 (6H, s),
1.29 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.6 H
z), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.26
-7.68 (9H, m)。
【０３０２】実施例４４０ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド 実施例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンとトリメ
チルアセチルクロリドから表題化合物を得た。収率 68
%。 融点 189-193 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘ
キサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.34
(9H, s), 2.26 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.32-7.50 (3H, m), 7.53-7.70 (6H,
m)。 実施例４４１ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) およびトリエチ
ルアミン (82μL、0.59 mmol) のテトラヒドロフラン
(1 mL) 溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸 (70μL、
0.50 mmol) を滴下し、同温で 10 分間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを通して
乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (222 mg、収率 94%) を得た。 融点 149-154 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 2.0
2 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H,
s), 7.29-7.59 (8H, m), 8.95-9.20 (1H, m)。 実施例４４２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ベンズアミド 実施例３０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンとベン
ゾイルクロリドから表題化合物を得た。定量的。 融点 204-207 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.34-7.38 (1H, m), 7.42-7.64 (8H, m), 7.67-7.73 (2
H, m), 7.87-7.92 (2H, m), 7.94-8.07 (1H, m)。 実施例４４３ [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]カルバミン酸 メチルエステル 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) のテトラヒドロ
フラン (1 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (72 mg、0.68 mm
ol) の水 (0.5 mL) 溶液を加え、氷冷下クロロギ酸メチ
ル (43μL、0.54 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (165 mg、収率 76%) を得た。 融点 129-133 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 6.69 (1H, br s), 7.34 (1H, dt,J = 7.
7, 1.5 Hz), 7.39-7.49 (3H, m), 7.52-7.63 (4H, m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド 実施例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンとトリメ
チルアセチルクロリドから表題化合物を得た。収率 68
%。 融点 189-193 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘ
キサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.34
(9H, s), 2.26 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.32-7.50 (3H, m), 7.53-7.70 (6H,
m)。 実施例４４１ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) およびトリエチ
ルアミン (82μL、0.59 mmol) のテトラヒドロフラン
(1 mL) 溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸 (70μL、
0.50 mmol) を滴下し、同温で 10 分間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを通して
乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (222 mg、収率 94%) を得た。 融点 149-154 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 2.0
2 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H,
s), 7.29-7.59 (8H, m), 8.95-9.20 (1H, m)。 実施例４４２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ベンズアミド 実施例３０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンとベン
ゾイルクロリドから表題化合物を得た。定量的。 融点 204-207 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.34-7.38 (1H, m), 7.42-7.64 (8H, m), 7.67-7.73 (2
H, m), 7.87-7.92 (2H, m), 7.94-8.07 (1H, m)。 実施例４４３ [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]カルバミン酸 メチルエステル 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) のテトラヒドロ
フラン (1 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (72 mg、0.68 mm
ol) の水 (0.5 mL) 溶液を加え、氷冷下クロロギ酸メチ
ル (43μL、0.54 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (165 mg、収率 76%) を得た。 融点 129-133 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 6.69 (1H, br s), 7.34 (1H, dt,J = 7.
7, 1.5 Hz), 7.39-7.49 (3H, m), 7.52-7.63 (4H, m)。
【０３０３】実施例４４４ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ホルムアミド ギ酸 (0.5 mL) に氷冷下無水酢酸 (0.13 mL、1.4 mmol)
を滴下し、同温で 30分間攪拌した。得られた溶液に
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) を加え、室温で
1.5 時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム(1.85 g、22.0
mmol) の水−酢酸エチル懸濁液に反応混合物を滴下
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから
結晶化させて表題化合物 (196 mg、収率 96%) を得た。 融点 129-133 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.24-1.32 (12H, m), 2.26 (2H, s),
2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.05-7.1
7 (1H, m), 7.32-7.64 (8H, m), 8.36 (0.6H, d,J = 1.
8 Hz), 8.72 (0.4H, d, J = 11.2 Hz)。 実施例４４５ 2-(アセチルアミノ)-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol)、N-アセチルグ
リシン (52 mg、0.44 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-
ベンゾトリアゾール (68 mg、0.44 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (0.5 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (100 m
g、0.522 mmol)を加え、室温で 16 時間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−
ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (182 mg、
収率 86%) を得た。 融点 218-221 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.10
(3H, s), 2.52 (2H, s),2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s),
4.08 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.45-6.55 (1H, m),6.63
(1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.7 H
z), 7.49-7.60 (6H, m), 8.73-8.87 (1H, m)。 実施例４４６ N-メチル-N'-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]尿素 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol) のクロロホルム
(1 mL) 溶液にイソシアン酸メチル (26μL、0.44 mmo
l) を滴下し、室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル) に供し、表題化合物 (186 mg、
収率 96%)を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.74
(2H, s), 2.77 (3H, d,J = 4.5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.
05 (1H, br s), 6.64 (1H, s), 6.98 (1H, br s), 7.25
-7.33 (3H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.49-4.57 (2H,
m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ホルムアミド ギ酸 (0.5 mL) に氷冷下無水酢酸 (0.13 mL、1.4 mmol)
を滴下し、同温で 30分間攪拌した。得られた溶液に
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) を加え、室温で
1.5 時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム(1.85 g、22.0
mmol) の水−酢酸エチル懸濁液に反応混合物を滴下
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから
結晶化させて表題化合物 (196 mg、収率 96%) を得た。 融点 129-133 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.24-1.32 (12H, m), 2.26 (2H, s),
2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.05-7.1
7 (1H, m), 7.32-7.64 (8H, m), 8.36 (0.6H, d,J = 1.
8 Hz), 8.72 (0.4H, d, J = 11.2 Hz)。 実施例４４５ 2-(アセチルアミノ)-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol)、N-アセチルグ
リシン (52 mg、0.44 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-
ベンゾトリアゾール (68 mg、0.44 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (0.5 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (100 m
g、0.522 mmol)を加え、室温で 16 時間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−
ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (182 mg、
収率 86%) を得た。 融点 218-221 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.10
(3H, s), 2.52 (2H, s),2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s),
4.08 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.45-6.55 (1H, m),6.63
(1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.7 H
z), 7.49-7.60 (6H, m), 8.73-8.87 (1H, m)。 実施例４４６ N-メチル-N'-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]尿素 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol) のクロロホルム
(1 mL) 溶液にイソシアン酸メチル (26μL、0.44 mmo
l) を滴下し、室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル) に供し、表題化合物 (186 mg、
収率 96%)を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.74
(2H, s), 2.77 (3H, d,J = 4.5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.
05 (1H, br s), 6.64 (1H, s), 6.98 (1H, br s), 7.25
-7.33 (3H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.49-4.57 (2H,
m)。
【０３０４】実施例４４７ 4-オキソ-4-[[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アミノ]酪酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) のテトラヒドロ
フラン (1 mL) 溶液に無水コハク酸 (45 mg、0.45 mmo
l) のテトラヒドロフラン (0.5 mL) 溶液を加え、50 ℃
で 2.5 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム
の後、クロロホルム/メタノール 5:1) に供し、表題化
合物 (219 mg、収率 92%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, br s), 2.2
4 (2H, s), 2.46 (4H, br s), 2.81 (2H, s), 3.94 (3
H, s), 6.65 (1H, s), 7.25-7.60 (7H, m), 7.61(1H,
s), 9.45-9.75 (1H, br)。 実施例４４８ N-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例７４と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセ
トアミドを用いて表題化合物を得た。収率 79%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.92
(3H, s), 2.26 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.29 (3H, s),
3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.3
4 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6
Hz), 7.58-7.69 (4H, m)。 実施例４４９ 3'-(6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (493 mg、1.00 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (3
mL)、エタノール (1.5 mL) および水 (1.5 mL) 溶液に
炭酸ナトリウム(265 mg、2.50 mmol)、4-(4,4,5,5-テト
ラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (2
63 mg、1.20 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0) (24 mg、0.021 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水洗、0.5 M 塩酸で２回抽出した。水層を濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 3:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (373 mg、収率 80%) を
得た。 融点 148-150 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (6
H, s), 1.28 (6H, s), 1.38-1.60 (2H, m), 1.74-1.91
(2H, m), 2.24 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.72 (2H, br
s), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, s), 6.74
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.35-7.47
(3H, m), 7.51-7.59 (2H, m)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アミノ]酪酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) のテトラヒドロ
フラン (1 mL) 溶液に無水コハク酸 (45 mg、0.45 mmo
l) のテトラヒドロフラン (0.5 mL) 溶液を加え、50 ℃
で 2.5 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム
の後、クロロホルム/メタノール 5:1) に供し、表題化
合物 (219 mg、収率 92%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, br s), 2.2
4 (2H, s), 2.46 (4H, br s), 2.81 (2H, s), 3.94 (3
H, s), 6.65 (1H, s), 7.25-7.60 (7H, m), 7.61(1H,
s), 9.45-9.75 (1H, br)。 実施例４４８ N-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例７４と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセ
トアミドを用いて表題化合物を得た。収率 79%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.92
(3H, s), 2.26 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.29 (3H, s),
3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.3
4 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6
Hz), 7.58-7.69 (4H, m)。 実施例４４９ 3'-(6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (493 mg、1.00 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (3
mL)、エタノール (1.5 mL) および水 (1.5 mL) 溶液に
炭酸ナトリウム(265 mg、2.50 mmol)、4-(4,4,5,5-テト
ラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (2
63 mg、1.20 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0) (24 mg、0.021 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水洗、0.5 M 塩酸で２回抽出した。水層を濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 3:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (373 mg、収率 80%) を
得た。 融点 148-150 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (6
H, s), 1.28 (6H, s), 1.38-1.60 (2H, m), 1.74-1.91
(2H, m), 2.24 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.72 (2H, br
s), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, s), 6.74
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.35-7.47
(3H, m), 7.51-7.59 (2H, m)。
【０３０５】実施例４５０ N-[3'-(6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により 3'-(6-ブトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 95%。 融点 202-204 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (12
H, s), 1.38-1.59 (2H,m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.15
(3H, s), 2.23 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.29-7.60 (8H, m), 7.72
(1H, br s)。 実施例４５１ 4-アミノ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
66 g、4.01 mmol)、2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル
-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 メチルエス
テル (1.22 g、4.40 mmol)、炭酸ナトリウム (637 mg、
6.01 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (93 mg、0.080 mmol) の1,2-ジメト
キシエタン(12 mL)、エタノール (6 mL) および水 (6 m
L) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で14 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 3:1) に供した。得られたものを酢酸エチルに溶解
し、0.5 M 塩酸で２回抽出、濃アンモニア水で中和、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮して表題化合物 (1.85 g、収率 95%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s),
5.79 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, d,J = 8.4
Hz), 7.32 (1H, dt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.38-7.47 (1
H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.2 H
z)。 実施例４５２ 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステ
ル 4-アミノ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステル (1.43
g、2.95 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液に氷冷下無水
酢酸 (0.28 mL、3.0mmol) を滴下し、室温で 10 分間、
60 ℃で 1 時間攪拌した。同量の無水酢酸を追加し、1
00 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 4:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して表題化合物 (1.12 g、収率 72
%) を得た。 融点 116-119 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.26
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
3.95 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.39 (1H, dt, J= 7.3,
1.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.56-7.64
(2H, m), 7.79(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.26 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.07
(1H, br s)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により 3'-(6-ブトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 95%。 融点 202-204 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (12
H, s), 1.38-1.59 (2H,m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.15
(3H, s), 2.23 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.29-7.60 (8H, m), 7.72
(1H, br s)。 実施例４５１ 4-アミノ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
66 g、4.01 mmol)、2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル
-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 メチルエス
テル (1.22 g、4.40 mmol)、炭酸ナトリウム (637 mg、
6.01 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (93 mg、0.080 mmol) の1,2-ジメト
キシエタン(12 mL)、エタノール (6 mL) および水 (6 m
L) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で14 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 3:1) に供した。得られたものを酢酸エチルに溶解
し、0.5 M 塩酸で２回抽出、濃アンモニア水で中和、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮して表題化合物 (1.85 g、収率 95%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s),
5.79 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, d,J = 8.4
Hz), 7.32 (1H, dt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.38-7.47 (1
H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.2 H
z)。 実施例４５２ 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステ
ル 4-アミノ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステル (1.43
g、2.95 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液に氷冷下無水
酢酸 (0.28 mL、3.0mmol) を滴下し、室温で 10 分間、
60 ℃で 1 時間攪拌した。同量の無水酢酸を追加し、1
00 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 4:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して表題化合物 (1.12 g、収率 72
%) を得た。 融点 116-119 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.26
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
3.95 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.39 (1H, dt, J= 7.3,
1.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.56-7.64
(2H, m), 7.79(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.26 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.07
(1H, br s)。
【０３０６】実施例４５３ 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステ
ル (692 mg、1.31 mmol) のメタノール (5 mL) 溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.52 mL, 2.6 mmol) を
加え、室温で 40 分間攪拌後 10 分間加熱還流した。反
応混合物を減圧濃縮し、水 (2 mL) を加え、2 M 塩酸
(1.3 mL、2.6 mmol) を滴下して中和、析出した粉末を
ろ取、水およびジエチルエーテルで洗浄して表題化合物
(671 mg、定量的) を得た。 融点 181-186 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.20 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.14
(3H, s), 2.28 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.88 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55
(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, d, J
= 7.6 Hz), 7.84-7.93 (1H, m), 8.24 (1H, d J = 2.2
Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.75 (1H,br s)。 実施例４５４ N-[4'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(4-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (181 mg、0.402 mmol) および炭酸ナトリウム (149
mg、1.41 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (1.2 mL)、
エタノール (0.6mL) および水 (0.6 mL) 懸濁液に 4'-
(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イ
ル)アセトアニリド (116 mg、0.444 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11 m
g、0.0095 mmol) を加え、窒素雰囲気下 85 ℃で 15 時
間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを
通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (102 mg、収率 54
%) を得た。 融点 128-132 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21
(3H, s), 2.32 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.23 (1H, br s), 7.46 (2H, d,J = 8.6
Hz), 7.56-7.64 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 H
z)。 実施例４５５ N-[4'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例４５４と同様の方法により、3-アセトアミドベン
ゼンボロン酸を用いて表題化合物を得た。収率 84%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.31 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.34-7.66 (8H, m), 7.79 (1H, br s)。 実施例４５６ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 エチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.
81 g、6.78 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)安息香酸 エチルエステル (2.2
5 g、8.15 mmol)、炭酸ナトリウム (1.08 g、10.2 mmo
l) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (157 mg、0.136 mmol) の1,2-ジメトキシエタ
ン (24 mL)、エタノール (12 mL) および水 (12 mL) 懸
濁液を窒素雰囲気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:
1) に供して表題化合物 (2.87 g、収率 88%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (2H, s), 2.72 (2H, s),
3.93 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H,
s), 7.37-7.54 (2H, m), 7.62-7.71 (4H, m), 8.10 (2
H, d, J = 8.4 Hz)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステ
ル (692 mg、1.31 mmol) のメタノール (5 mL) 溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.52 mL, 2.6 mmol) を
加え、室温で 40 分間攪拌後 10 分間加熱還流した。反
応混合物を減圧濃縮し、水 (2 mL) を加え、2 M 塩酸
(1.3 mL、2.6 mmol) を滴下して中和、析出した粉末を
ろ取、水およびジエチルエーテルで洗浄して表題化合物
(671 mg、定量的) を得た。 融点 181-186 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.20 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.14
(3H, s), 2.28 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.88 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55
(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, d, J
= 7.6 Hz), 7.84-7.93 (1H, m), 8.24 (1H, d J = 2.2
Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.75 (1H,br s)。 実施例４５４ N-[4'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(4-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (181 mg、0.402 mmol) および炭酸ナトリウム (149
mg、1.41 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (1.2 mL)、
エタノール (0.6mL) および水 (0.6 mL) 懸濁液に 4'-
(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イ
ル)アセトアニリド (116 mg、0.444 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11 m
g、0.0095 mmol) を加え、窒素雰囲気下 85 ℃で 15 時
間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを
通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (102 mg、収率 54
%) を得た。 融点 128-132 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21
(3H, s), 2.32 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.23 (1H, br s), 7.46 (2H, d,J = 8.6
Hz), 7.56-7.64 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 H
z)。 実施例４５５ N-[4'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例４５４と同様の方法により、3-アセトアミドベン
ゼンボロン酸を用いて表題化合物を得た。収率 84%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.31 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.34-7.66 (8H, m), 7.79 (1H, br s)。 実施例４５６ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 エチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.
81 g、6.78 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)安息香酸 エチルエステル (2.2
5 g、8.15 mmol)、炭酸ナトリウム (1.08 g、10.2 mmo
l) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (157 mg、0.136 mmol) の1,2-ジメトキシエタ
ン (24 mL)、エタノール (12 mL) および水 (12 mL) 懸
濁液を窒素雰囲気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:
1) に供して表題化合物 (2.87 g、収率 88%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (2H, s), 2.72 (2H, s),
3.93 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H,
s), 7.37-7.54 (2H, m), 7.62-7.71 (4H, m), 8.10 (2
H, d, J = 8.4 Hz)。
【０３０７】実施例４５７ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 エチルエステル (2.74 g、5.67 mm
ol) のエタノール (15 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (20 mL、20 mmol) を加え、70 ℃で 30 分間
攪拌した。反応混合物を氷冷し、1 M 塩酸(20 mL、20 m
mol) を加え、塩化ナトリウムを加えて飽和させた後、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (2.
26 g、収率 87%) を得た。 融点 161-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H,
s), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J =7.7
Hz), 7.67 (1H, s), 7.79-7.87 (3H, m), 8.03 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。 実施例４５８ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol) および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモニウム塩
(147 mg、0.966 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(1.5 mL) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (200 mg、1.04 mmol) を加
え、室温で 15 時間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (286 mg、収率 79%) を得た。 融点 134-137 ℃ (分解)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 5.50-6.40 (2H,
m), 6.63 (1H, s), 7.39-7.54 (2H, m), 7.61-7.63 (2
H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J =
8.5 Hz)。 実施例４５９ N-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol)、40%メチル
アミン/メタノール溶液 (75 mg、0.97 mmol) および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (135 mg、0.880 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5mL) 懸濁液に 1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(200 mg、1.04 mmol) を加え、室温で 20 時間攪
拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチ
ルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (317 mg、収率 84%) を
得た。 融点 242-244 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.04 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.
93 (3H, s), 6.15-6.30 (1H, m), 6.63 (1H, s),7.37-
7.53 (2H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 7.66 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 エチルエステル (2.74 g、5.67 mm
ol) のエタノール (15 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (20 mL、20 mmol) を加え、70 ℃で 30 分間
攪拌した。反応混合物を氷冷し、1 M 塩酸(20 mL、20 m
mol) を加え、塩化ナトリウムを加えて飽和させた後、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (2.
26 g、収率 87%) を得た。 融点 161-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H,
s), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J =7.7
Hz), 7.67 (1H, s), 7.79-7.87 (3H, m), 8.03 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。 実施例４５８ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol) および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモニウム塩
(147 mg、0.966 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(1.5 mL) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (200 mg、1.04 mmol) を加
え、室温で 15 時間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (286 mg、収率 79%) を得た。 融点 134-137 ℃ (分解)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 5.50-6.40 (2H,
m), 6.63 (1H, s), 7.39-7.54 (2H, m), 7.61-7.63 (2
H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J =
8.5 Hz)。 実施例４５９ N-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol)、40%メチル
アミン/メタノール溶液 (75 mg、0.97 mmol) および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (135 mg、0.880 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5mL) 懸濁液に 1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(200 mg、1.04 mmol) を加え、室温で 20 時間攪
拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチ
ルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (317 mg、収率 84%) を
得た。 融点 242-244 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.04 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.
93 (3H, s), 6.15-6.30 (1H, m), 6.63 (1H, s),7.37-
7.53 (2H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 7.66 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【０３０８】実施例４６０ N,N-ジメチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol)、2 Mジメチ
ルアミン/テトラヒドロフラン溶液 (0.48 mL、0.96 mmo
l) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (135
mg、0.880 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 m
L) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩 (200 mg、1.04 mmol) を加え、
室温で 17 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮して表題化合物
(319 mg、収率 83%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.03 (3H, br s), 3.12 (3H, b
r s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.36-7.53(4H,
m), 7.58-7.68 (4H, m)。 実施例４６１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.40
g、3.50 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)アセトアニリド (1.01 g、3.87 m
mol)、炭酸ナトリウム (927 mg、8.75 mmol) およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (81
mg、0.070 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (10 mL)、エ
タノール (5 mL) および水 (5 mL) 懸濁液を、窒素雰囲
気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性
シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルの後酢酸エチル/
メタノール 10:1 で溶出)、減圧濃縮、析出した粉末を
ろ取し、酢酸エチル−ジエチルエーテル混合液で洗浄し
て表題化合物 (921 mg、収率 58%) を得た。 融点 185-189 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.14 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.06
(3H, s), 2.23 (2H, s), 2.56 (2H, s), 6.56 (1H,
s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42-7.77 (7H, m), 1
0.05 (1H, s)。 実施例４６２ トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル 実施例９５と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]ア
セトアミドから表題化合物を得た。収率96%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13-
2.23 (3H, m), 2.30 (2H,s), 2.72 (2H, s), 6.95 (1H,
s), 7.29-7.70 (9H, m)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol)、2 Mジメチ
ルアミン/テトラヒドロフラン溶液 (0.48 mL、0.96 mmo
l) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (135
mg、0.880 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 m
L) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩 (200 mg、1.04 mmol) を加え、
室温で 17 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮して表題化合物
(319 mg、収率 83%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.03 (3H, br s), 3.12 (3H, b
r s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.36-7.53(4H,
m), 7.58-7.68 (4H, m)。 実施例４６１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.40
g、3.50 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)アセトアニリド (1.01 g、3.87 m
mol)、炭酸ナトリウム (927 mg、8.75 mmol) およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (81
mg、0.070 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (10 mL)、エ
タノール (5 mL) および水 (5 mL) 懸濁液を、窒素雰囲
気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性
シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルの後酢酸エチル/
メタノール 10:1 で溶出)、減圧濃縮、析出した粉末を
ろ取し、酢酸エチル−ジエチルエーテル混合液で洗浄し
て表題化合物 (921 mg、収率 58%) を得た。 融点 185-189 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.14 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.06
(3H, s), 2.23 (2H, s), 2.56 (2H, s), 6.56 (1H,
s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42-7.77 (7H, m), 1
0.05 (1H, s)。 実施例４６２ トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル 実施例９５と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]ア
セトアミドから表題化合物を得た。収率96%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13-
2.23 (3H, m), 2.30 (2H,s), 2.72 (2H, s), 6.95 (1H,
s), 7.29-7.70 (9H, m)。
【０３０９】実施例４６３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル (496 mg、0.846 mmol)、トリエチルアミン
(0.35 mL、2.5 mmol)、酢酸パラジウム(II) (4.7 mg、
0.021 mmol) およびトリフェニルホスフィン (11 mg、
0.042 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)
溶液にギ酸 (64μL、1.7 mmol) を加え、窒素雰囲気下
60 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (294 mg、収率 79%)
を得た。 融点 198-200 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16
(3H, s), 2.24 (2H, s),2.72 (2H, s), 6.76 (1H, d, J
= 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d
t, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.4, 1.0 H
z), 7.49-7.62 (7H,m)。 実施例４６４ トリフルオロメタンスルホン酸 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-6-イルエステル 実施例９５と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールから表題化合物を得た。定量
的。 ガム状。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.29
(2H, s), 2.69 (2H, s),6.95 (1H, s), 7.14-7.38 (2H,
m), 7.53-7.60 (2H, m)。 実施例４６５ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン トリフルオロメタンスルホン酸 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-6-イルエステル (5.13 g、9.64mmol)、
トリエチルアミン (4.0 mL、29 mmol)、酢酸パラジウム
(II) (54 mg、0.24 mmol)、およびトリフェニルホスフ
ィン (126 mg、0.480 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (20 mL) 溶液にギ酸 (0.73 mL、19 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 65 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合
物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供して 1-(3-ブロモフ
ェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリンを含む油状物を得た。このも
のと 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)アニリン (1.21 g、5.52 mmol)、炭酸ナトリ
ウム (795 mg、7.50 mmol)、およびテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0) (116 mg、0.100 mmo
l) を1,2-ジメトキシエタン (15 mL)、エタノール (7 m
L) および水 (7 mL) に懸濁し、窒素雰囲気下 80 ℃で
15 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカ
ゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 2:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.35
g、収率 35%) を得た。 融点 161-163 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.70
(2H, s), 3.73 (2H, brs), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J =8.0 H
z), 7.27-7.34 (1H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.54-7.6
0 (2H, m)。
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル (496 mg、0.846 mmol)、トリエチルアミン
(0.35 mL、2.5 mmol)、酢酸パラジウム(II) (4.7 mg、
0.021 mmol) およびトリフェニルホスフィン (11 mg、
0.042 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)
溶液にギ酸 (64μL、1.7 mmol) を加え、窒素雰囲気下
60 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (294 mg、収率 79%)
を得た。 融点 198-200 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16
(3H, s), 2.24 (2H, s),2.72 (2H, s), 6.76 (1H, d, J
= 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d
t, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.4, 1.0 H
z), 7.49-7.62 (7H,m)。 実施例４６４ トリフルオロメタンスルホン酸 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-6-イルエステル 実施例９５と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールから表題化合物を得た。定量
的。 ガム状。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.29
(2H, s), 2.69 (2H, s),6.95 (1H, s), 7.14-7.38 (2H,
m), 7.53-7.60 (2H, m)。 実施例４６５ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン トリフルオロメタンスルホン酸 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-6-イルエステル (5.13 g、9.64mmol)、
トリエチルアミン (4.0 mL、29 mmol)、酢酸パラジウム
(II) (54 mg、0.24 mmol)、およびトリフェニルホスフ
ィン (126 mg、0.480 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (20 mL) 溶液にギ酸 (0.73 mL、19 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 65 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合
物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供して 1-(3-ブロモフ
ェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリンを含む油状物を得た。このも
のと 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)アニリン (1.21 g、5.52 mmol)、炭酸ナトリ
ウム (795 mg、7.50 mmol)、およびテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0) (116 mg、0.100 mmo
l) を1,2-ジメトキシエタン (15 mL)、エタノール (7 m
L) および水 (7 mL) に懸濁し、窒素雰囲気下 80 ℃で
15 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカ
ゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 2:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.35
g、収率 35%) を得た。 融点 161-163 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.70
(2H, s), 3.73 (2H, brs), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J =8.0 H
z), 7.27-7.34 (1H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.54-7.6
0 (2H, m)。
【０３１０】実施例４６６ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例４４１と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題化合物
を得た。収率 83%。 融点 228-230 ℃。 (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.75 (2H, s),6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.
01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.62 (8H, m), 8.82 (1
H, br s)。 実施例４６７ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 メチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.81 g、8.02 mmol) およびトリエチルアミン(1.5
mL、11 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に氷
冷下、テレフタル酸モノメチルクロリド (1.91 g、9.62
mmol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリ
カゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (3.
75 g、収率 91%) を得た。 融点 156-160 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 2.60 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 3.96 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.3
7 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 1.8 Hz),
7.89-7.98 (3H, m),8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.66
(1H, br s)。 実施例４６８ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸塩酸塩 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 メチルエステル (1.03
g、2.01 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に 5 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (0.50 mL、2.5 mmol) を加え、室
温で 1.5 時間攪拌後、1.5 時間加熱還流した。反応混
合物を減圧濃縮し、氷冷下、1 M 塩酸 (5.0 mL、5.0 mm
ol) を滴下した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチル−テトラヒドロフラン混合液で２回抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮して表題化合物 (1.06 g、収率 99%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.34 (6H, s), 1.62 (3H, br s), 1.7
3 (3H, br s), 2.26-2.54 (2H, m), 2.94-3.24 (2H,
m), 3.98 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 8.
1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, s),
8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.01 (1H, brs), 12.88
(1H, br s)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例４４１と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題化合物
を得た。収率 83%。 融点 228-230 ℃。 (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.75 (2H, s),6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.
01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.62 (8H, m), 8.82 (1
H, br s)。 実施例４６７ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 メチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.81 g、8.02 mmol) およびトリエチルアミン(1.5
mL、11 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に氷
冷下、テレフタル酸モノメチルクロリド (1.91 g、9.62
mmol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリ
カゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (3.
75 g、収率 91%) を得た。 融点 156-160 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 2.60 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 3.96 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.3
7 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 1.8 Hz),
7.89-7.98 (3H, m),8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.66
(1H, br s)。 実施例４６８ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸塩酸塩 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 メチルエステル (1.03
g、2.01 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に 5 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (0.50 mL、2.5 mmol) を加え、室
温で 1.5 時間攪拌後、1.5 時間加熱還流した。反応混
合物を減圧濃縮し、氷冷下、1 M 塩酸 (5.0 mL、5.0 mm
ol) を滴下した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチル−テトラヒドロフラン混合液で２回抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮して表題化合物 (1.06 g、収率 99%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.34 (6H, s), 1.62 (3H, br s), 1.7
3 (3H, br s), 2.26-2.54 (2H, m), 2.94-3.24 (2H,
m), 3.98 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 8.
1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, s),
8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.01 (1H, brs), 12.88
(1H, br s)。
【０３１１】実施例４６９ N-メチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1,4-ベンゼンジカルボキサミド 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸塩酸塩 (268 mg、0.501 mm
ol)、40% メチルアミン/メタノール溶液 (55 mg、0.56
mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (8
5 mg、0.56 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 m
L) 溶液にトリエチルアミン (0.17 mL、1.2 mmol) およ
び 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (125 mg、0.652 mmol)を加え、室温で 24
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム−
メタノール混合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチル/メタノール 1
0:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−メ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物
(215 mg、収率 84%) を得た。 融点 310-312 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.15 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.33
(2H, br s), 2.64 (2H,s), 2.81 (3H, d, J = 4.5 H
z), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m),
7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.77-7.81 (1H, m), 7.88
-7.94 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 8.57-8.63 (1H, m), 10.40 (1H,
s)。 実施例４７０ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3-(ブロモメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
(2.49 g、6.01 mmol)、フタルイミドカリウム (90%)
(1.86 g、9.0 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (25
mL) 懸濁液を窒素雰囲気下、2.5 時間加熱還流した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せ、メタノール−アセトン−ヘキサンから再結晶して表
題化合物 (1.56 g、収率 54%) を得た。 融点 121-125 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.38
(3H, s), 1.97-2.19 (2H,m), 2.81 (1H, d, J = 15.9 H
z), 3.02 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.85 (1H, d,J = 13.
6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.
54 (1H, s), 7.36-7.52 (5H, m), 7.61-7.80 (4H, m)。 実施例４７１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-フェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (2.08 g、4.33
mmol) のエタノール (20 mL) 懸濁液にヒドラジン一水
和物 (0.25 mL、5.2mmol) を加え、2 時間後と 3 時間
後に同量のヒドラジン一水和物を追加しながら 4 時間
加熱還流した。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (9.0 mL、9.0 mmol) を加え水で希釈、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル/メタノール 100:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (823 mg、
収率 54%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.06 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.33
(3H, s), 2.16 (1H, d, J= 16.5 Hz), 2.25 (1H, d, J
= 16.5 Hz), 2.49 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.80(1H, d,
J = 12.6 Hz), 2.89 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.93 (1
H, d, J = 15.4 Hz), 3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.
39 (5H, s)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1,4-ベンゼンジカルボキサミド 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸塩酸塩 (268 mg、0.501 mm
ol)、40% メチルアミン/メタノール溶液 (55 mg、0.56
mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (8
5 mg、0.56 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 m
L) 溶液にトリエチルアミン (0.17 mL、1.2 mmol) およ
び 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (125 mg、0.652 mmol)を加え、室温で 24
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム−
メタノール混合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチル/メタノール 1
0:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−メ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物
(215 mg、収率 84%) を得た。 融点 310-312 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.15 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.33
(2H, br s), 2.64 (2H,s), 2.81 (3H, d, J = 4.5 H
z), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m),
7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.77-7.81 (1H, m), 7.88
-7.94 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 8.57-8.63 (1H, m), 10.40 (1H,
s)。 実施例４７０ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3-(ブロモメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
(2.49 g、6.01 mmol)、フタルイミドカリウム (90%)
(1.86 g、9.0 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (25
mL) 懸濁液を窒素雰囲気下、2.5 時間加熱還流した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せ、メタノール−アセトン−ヘキサンから再結晶して表
題化合物 (1.56 g、収率 54%) を得た。 融点 121-125 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.38
(3H, s), 1.97-2.19 (2H,m), 2.81 (1H, d, J = 15.9 H
z), 3.02 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.85 (1H, d,J = 13.
6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.
54 (1H, s), 7.36-7.52 (5H, m), 7.61-7.80 (4H, m)。 実施例４７１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-フェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (2.08 g、4.33
mmol) のエタノール (20 mL) 懸濁液にヒドラジン一水
和物 (0.25 mL、5.2mmol) を加え、2 時間後と 3 時間
後に同量のヒドラジン一水和物を追加しながら 4 時間
加熱還流した。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (9.0 mL、9.0 mmol) を加え水で希釈、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル/メタノール 100:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (823 mg、
収率 54%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.06 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.33
(3H, s), 2.16 (1H, d, J= 16.5 Hz), 2.25 (1H, d, J
= 16.5 Hz), 2.49 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.80(1H, d,
J = 12.6 Hz), 2.89 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.93 (1
H, d, J = 15.4 Hz), 3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.
39 (5H, s)。
【０３１２】実施例４７２ 酢酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエ
ステル 酢酸 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)プロピルエステル
(3.34 g、8.40 mmol) のアセトニトリル (65 mL)懸濁液
にオキシ塩化リン (9.4 mL、0.10 mol) を加え、1.5 時
間加熱還流した。反応混合物を氷に注ぎ、氷冷下濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (2.62 g、収率
82%) を得た。 融点 168-169 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.12
(3H, s), 2.19 (1H, d, J= 8.1 Hz), 2.31 (1H, d, J =
8.1 Hz), 2.52-2.79 (2H, m), 3.54-3.76 (1H,m), 3.9
3 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 11.0, 6.6 Hz), 4.54
(1H, dd, J = 11.0, 6.2 Hz), 6.68 (1H, s), 7.42 (5
H, s)。 実施例４７３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール 酢酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエ
ステル (1.00 g、2.64 mmol) のメタノール (5 mL) お
よびテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナ
トリウム水溶液 (1.6 mL、8.0 mmol) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して表題化合物 (553 mg、収率 62%) を得た。 融点 156-158 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.21
(1H, d, J = 8.1 Hz), 2.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.5
1-2.70 (2H, m), 2.90-3.15 (1H, br), 3.36-3.57(1H,
m), 3.76 (1H, dd, J = 10.7, 7.7 Hz), 3.87-4.03 (1
H, m), 3.93 (3H,s), 6.68 (1H, s), 7.43 (5H, s)。 実施例４７４ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール (793 m
g、2.35 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液を氷冷し、メ
タンスルホニルクロリド (0.22 mL、2.8 mmol) を滴
下、同温で 30 分間攪拌、メタンスルホニルクロリド
(0.04 mL、0.5 mmol) を追加し、さらに 30 分間攪拌し
た。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加
え、再度減圧濃縮してメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフロ[2,
3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエステルを得た。これ
を N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、フタルイミド
カリウム (90%、725mg、3.5 mmol) を加え、100 ℃で
4.5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (337 mg、収率 31%) を得
た。 融点 228-229 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.18
(1H, d, J = 16.5 Hz), 2.32 (1H, d, J = 16.5 Hz),
2.57-2.75 (2H, m), 3.78-4.15 (2H, m), 3.87 (3H,
s), 4.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.4 Hz), 6.61 (1H, s),
7.34-7.48 (5H, m),7.68-7.92 (4H, m)。
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエ
ステル 酢酸 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)プロピルエステル
(3.34 g、8.40 mmol) のアセトニトリル (65 mL)懸濁液
にオキシ塩化リン (9.4 mL、0.10 mol) を加え、1.5 時
間加熱還流した。反応混合物を氷に注ぎ、氷冷下濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (2.62 g、収率
82%) を得た。 融点 168-169 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.12
(3H, s), 2.19 (1H, d, J= 8.1 Hz), 2.31 (1H, d, J =
8.1 Hz), 2.52-2.79 (2H, m), 3.54-3.76 (1H,m), 3.9
3 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 11.0, 6.6 Hz), 4.54
(1H, dd, J = 11.0, 6.2 Hz), 6.68 (1H, s), 7.42 (5
H, s)。 実施例４７３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール 酢酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエ
ステル (1.00 g、2.64 mmol) のメタノール (5 mL) お
よびテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナ
トリウム水溶液 (1.6 mL、8.0 mmol) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して表題化合物 (553 mg、収率 62%) を得た。 融点 156-158 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.21
(1H, d, J = 8.1 Hz), 2.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.5
1-2.70 (2H, m), 2.90-3.15 (1H, br), 3.36-3.57(1H,
m), 3.76 (1H, dd, J = 10.7, 7.7 Hz), 3.87-4.03 (1
H, m), 3.93 (3H,s), 6.68 (1H, s), 7.43 (5H, s)。 実施例４７４ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール (793 m
g、2.35 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液を氷冷し、メ
タンスルホニルクロリド (0.22 mL、2.8 mmol) を滴
下、同温で 30 分間攪拌、メタンスルホニルクロリド
(0.04 mL、0.5 mmol) を追加し、さらに 30 分間攪拌し
た。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加
え、再度減圧濃縮してメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフロ[2,
3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエステルを得た。これ
を N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、フタルイミド
カリウム (90%、725mg、3.5 mmol) を加え、100 ℃で
4.5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (337 mg、収率 31%) を得
た。 融点 228-229 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.18
(1H, d, J = 16.5 Hz), 2.32 (1H, d, J = 16.5 Hz),
2.57-2.75 (2H, m), 3.78-4.15 (2H, m), 3.87 (3H,
s), 4.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.4 Hz), 6.61 (1H, s),
7.34-7.48 (5H, m),7.68-7.92 (4H, m)。
【０３１３】実施例４７５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン二塩酸
塩 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (350 mg、0.750 mmo
l) のエタノール (4 mL) 懸濁液にヒドラジン一水和物
(84μL、1.7 mmol)を加え、2.5 時間加熱還流した。反
応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え水で希
釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル/メ
タノール 10:1) に供し、3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-8,8-ジメチル-1-フェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノ
リンメタンアミン (164 mg) を非晶質として得た。これ
を酢酸エチル (2 mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタ
ノール溶液 (1.8 mL、1.4 mmol) を加え、減圧濃縮し
た。残渣をエタノール−酢酸エチルから結晶化させて表
題化合物 (140 mg、収率 46%) を得た。 融点 192-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.22 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.26
(2H, s), 3.05-3.40 (4H, m), 3.80-4.50 (1H, m), 3.
94 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.55-7.78 (5H, m),8.35-
8.65 (3H, m)。 実施例４７６ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例１１０と同様の方法により N-[3'-(1,2,3,4,8,9-
ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル]アセトアミドから表題化合物を得た。収率 66%。 融点 158-162 ℃ (メタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.51
(6H, s), 2.04 (2H, s),2.13 (3H, s), 3.09 (2H, s),
3.91 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.27-7.53 (5H, m), 7.5
6-7.69 (3H, m), 7.69 (1H, br s)。 実施例４７７ N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)
ベンズアミド (0.84 g、2.84 mmol)、1-(2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル
-1-プロパノール (1.07 g、4.26 mmol)、酢酸 (7 mL)
およびトルエン (10 mL) の混合物に濃硫酸 (0.393 m
L、7.38 mmol) を加え、混合物を 80 ℃で 1時間撹拌し
た。反応液を氷冷した後、水を加え、ジエチルエーテル
で洗浄した。水層をアンモニア水および 1 M 水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性にして、ジイソプロピルエーテ
ル−ジエチルエーテル (1:1) で洗浄した。水層を 2 M
塩酸でpH 7 に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール 23:
2) に供した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物
(0.20 g、収率 13%) を得た。 融点 264-266 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H,
s), 7.57-7.68 (2H, m), 8.01-8.09 (2H, m), 8.72 (2
H, s), 10.58 (1H, br s)。
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン二塩酸
塩 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (350 mg、0.750 mmo
l) のエタノール (4 mL) 懸濁液にヒドラジン一水和物
(84μL、1.7 mmol)を加え、2.5 時間加熱還流した。反
応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え水で希
釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル/メ
タノール 10:1) に供し、3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-8,8-ジメチル-1-フェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノ
リンメタンアミン (164 mg) を非晶質として得た。これ
を酢酸エチル (2 mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタ
ノール溶液 (1.8 mL、1.4 mmol) を加え、減圧濃縮し
た。残渣をエタノール−酢酸エチルから結晶化させて表
題化合物 (140 mg、収率 46%) を得た。 融点 192-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.22 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.26
(2H, s), 3.05-3.40 (4H, m), 3.80-4.50 (1H, m), 3.
94 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.55-7.78 (5H, m),8.35-
8.65 (3H, m)。 実施例４７６ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 実施例１１０と同様の方法により N-[3'-(1,2,3,4,8,9-
ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル]アセトアミドから表題化合物を得た。収率 66%。 融点 158-162 ℃ (メタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.51
(6H, s), 2.04 (2H, s),2.13 (3H, s), 3.09 (2H, s),
3.91 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.27-7.53 (5H, m), 7.5
6-7.69 (3H, m), 7.69 (1H, br s)。 実施例４７７ N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)
ベンズアミド (0.84 g、2.84 mmol)、1-(2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル
-1-プロパノール (1.07 g、4.26 mmol)、酢酸 (7 mL)
およびトルエン (10 mL) の混合物に濃硫酸 (0.393 m
L、7.38 mmol) を加え、混合物を 80 ℃で 1時間撹拌し
た。反応液を氷冷した後、水を加え、ジエチルエーテル
で洗浄した。水層をアンモニア水および 1 M 水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性にして、ジイソプロピルエーテ
ル−ジエチルエーテル (1:1) で洗浄した。水層を 2 M
塩酸でpH 7 に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール 23:
2) に供した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物
(0.20 g、収率 13%) を得た。 融点 264-266 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H,
s), 7.57-7.68 (2H, m), 8.01-8.09 (2H, m), 8.72 (2
H, s), 10.58 (1H, br s)。
【０３１４】実施例４７８ N-(2-オキソ-3-ピペリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-アミノ-
3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリジノンから、表題化
合物を得た。収率 63%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.30
(6H, s), 1.58-1.80 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.1
8 (2H, s), 2.59-2.72 (3H, m), 3.27-3.38 (2H,m), 3.
92 (3H, s), 4.40-4.50 (1H, m), 6.27 (1H, br s), 6.
62 (1H, s), 7.33-7.36 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m),
7.88-7.95 (2H, m)。 実施例４７９ (S)-N-[ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および (S)-3-ア
ミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンから、表題化合
物を得た。収率 65%。 非晶質。 ［α］DD ＋２３．１。（ｃ １．０、メタノール）。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51-
2.05 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20-3.3
8 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.68-4.78 (1H, m),6.53 (1
H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.69-7.
73 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m)。 実施例４８０ (R)-N-[ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および (R)-3-ア
ミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンから、表題化合
物を得た。収率 33%。 非晶質。 ［α］D −２２．５。（ｃ １．０、メタノール）。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51-
2.25 (6H, m), 2.17 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20-3.3
6 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.69-4.78 (1H, m),6.29 (1
H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41-7.51 (2H, m), 7.69-7.
73 (1H, m), 7.88-7.91 (2H, m)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-アミノ-
3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリジノンから、表題化
合物を得た。収率 63%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.30
(6H, s), 1.58-1.80 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.1
8 (2H, s), 2.59-2.72 (3H, m), 3.27-3.38 (2H,m), 3.
92 (3H, s), 4.40-4.50 (1H, m), 6.27 (1H, br s), 6.
62 (1H, s), 7.33-7.36 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m),
7.88-7.95 (2H, m)。 実施例４７９ (S)-N-[ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および (S)-3-ア
ミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンから、表題化合
物を得た。収率 65%。 非晶質。 ［α］DD ＋２３．１。（ｃ １．０、メタノール）。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51-
2.05 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20-3.3
8 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.68-4.78 (1H, m),6.53 (1
H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.69-7.
73 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m)。 実施例４８０ (R)-N-[ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および (R)-3-ア
ミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンから、表題化合
物を得た。収率 33%。 非晶質。 ［α］D −２２．５。（ｃ １．０、メタノール）。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51-
2.25 (6H, m), 2.17 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20-3.3
6 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.69-4.78 (1H, m),6.29 (1
H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41-7.51 (2H, m), 7.69-7.
73 (1H, m), 7.88-7.91 (2H, m)。
【０３１５】実施例４８１ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (15.0 g、56.7 mmo
l)、3-シアノ安息香酸メチル (9.14 g、56.7 mmol)、酢
酸 (80 mL) およびトルエン (100 mL) の混合物に濃硫
酸 (7.86 mL、0.147 mol) を加え、これを 80 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を氷冷した後水を加え、ジエチル
エーテルで洗浄した。水層を氷冷した後、濃アンモニア
水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1) に
供し、表題化合物 (9.00 g、収率 39%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.9
2 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.62 (1H,s), 7.
47 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.05
-8.08 (2H, m)。 実施例４８２ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル (8.80 g、21.6 mmol) のメタノール (40 m
L) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL) を加
え、混合物を 50 ℃で 12 時間撹拌した。反応液を氷冷
した後 5 M 塩酸 (17 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣
にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する操作
を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、
表題化合物 (6.15 g、収率 66%) を得た。 融点 240-243 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.37 (3H, t, J=7.
0 Hz), 1.46 (6H, s), 2.02-2.25 (2H, m), 3.16 (2H,
s), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.76 (1
H, t, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1H,
s), 8.26 (1H, d,J=7.8 Hz)。 実施例４８３ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベン
ズアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.00 g、2.33 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.392 g、2.56 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (10 mL) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.580
g、3.03 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌し
た。これに 40%メチルアミン/メタノール溶液 (1.2 mL)
を加え、混合物を室温でさらに 2 時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶化し、表題化合物 (0.80g、収率 84%) を得た。 融点173-174 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.13 (2H, s), 2.61 (2H, s), 2.9
4 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz),6.60
(1H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.7
7 (1H, d, J=1.2Hz), 7.85-7.90 (1H, m)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (15.0 g、56.7 mmo
l)、3-シアノ安息香酸メチル (9.14 g、56.7 mmol)、酢
酸 (80 mL) およびトルエン (100 mL) の混合物に濃硫
酸 (7.86 mL、0.147 mol) を加え、これを 80 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を氷冷した後水を加え、ジエチル
エーテルで洗浄した。水層を氷冷した後、濃アンモニア
水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1) に
供し、表題化合物 (9.00 g、収率 39%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.9
2 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.62 (1H,s), 7.
47 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.05
-8.08 (2H, m)。 実施例４８２ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル (8.80 g、21.6 mmol) のメタノール (40 m
L) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL) を加
え、混合物を 50 ℃で 12 時間撹拌した。反応液を氷冷
した後 5 M 塩酸 (17 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣
にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する操作
を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、
表題化合物 (6.15 g、収率 66%) を得た。 融点 240-243 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.37 (3H, t, J=7.
0 Hz), 1.46 (6H, s), 2.02-2.25 (2H, m), 3.16 (2H,
s), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.76 (1
H, t, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1H,
s), 8.26 (1H, d,J=7.8 Hz)。 実施例４８３ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベン
ズアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.00 g、2.33 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.392 g、2.56 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (10 mL) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.580
g、3.03 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌し
た。これに 40%メチルアミン/メタノール溶液 (1.2 mL)
を加え、混合物を室温でさらに 2 時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶化し、表題化合物 (0.80g、収率 84%) を得た。 融点173-174 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.13 (2H, s), 2.61 (2H, s), 2.9
4 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz),6.60
(1H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.7
7 (1H, d, J=1.2Hz), 7.85-7.90 (1H, m)。
【０３１６】実施例４８４ N-[2-アミノ-2-オキソエチル]-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-
テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.00 g、2.33 mmol) のテトラヒドロフラン (10 m
L) 懸濁液にトリエチルアミン (0.810 mL、5.83 mmol)
を加え、混合物を室温で 10 分間撹拌した。これを氷冷
し、クロロギ酸イソブチル (0.362 mL、2.80mmol) を滴
下して、混合物を氷冷下で 45 分間撹拌した。グリシン
アミド塩酸塩 (0.386 g、3.50 mmol) を 2 M 水酸化ナ
トリウム水溶液 (1.75 mL、3.5 mmol) に溶解した液を
反応液に加え、混合物を氷冷下で 3 時間撹拌した。反
応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化し、表題化合
物 (0.82 g、収率 75%) を得た。 融点 127-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.64 (2H, s), 4.0
5 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz),5.81
(1H, br s), 6.40 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.41-7.
50 (2H, m), 7.85-7.99 (3H, m)。 実施例４８５ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン エチルエステル 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (2.00 g、4.65 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.784 g、5.12 mmol)、2-アミノイ
ソ酪酸エチル塩酸塩(1.05 g、6.05 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (20 mL) 溶液にトリエチルアミン
(2.59 mL、18.6 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.16 g、6.05
mmol) を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、表題化合物 (1.82 g、収率 77%) を得た。 融点 155-156 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24-1.30 (15H, m), 1.47 (3H, t,
J=7.0 Hz), 1.66 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H,
s), 4.13-4.28 (4H, m), 6.61 (1H, s), 6.93 (1H, s),
7.42-7.50 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m)。 実施例４８６ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン塩酸塩 N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン エチルエステル (1.25 g、2.47 mmo
l) のエタノール (7 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液 (3.0 mL)を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌し
た。反応液に 5 M 塩酸 (3.7 mL) を加え、減圧濃縮し
た。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮
する操作を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチルから結
晶化し、表題化合物 (1.28 g、定量的) を得た。 融点 234-238 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (12H, s), 1.34 (3H, t, J=
6.9 Hz), 1.45 (6H, s),2.19 (2H, s), 2.72 (2H, s),
4.12 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.51-7.53 (2
H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.61 (1H, s)。
テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.00 g、2.33 mmol) のテトラヒドロフラン (10 m
L) 懸濁液にトリエチルアミン (0.810 mL、5.83 mmol)
を加え、混合物を室温で 10 分間撹拌した。これを氷冷
し、クロロギ酸イソブチル (0.362 mL、2.80mmol) を滴
下して、混合物を氷冷下で 45 分間撹拌した。グリシン
アミド塩酸塩 (0.386 g、3.50 mmol) を 2 M 水酸化ナ
トリウム水溶液 (1.75 mL、3.5 mmol) に溶解した液を
反応液に加え、混合物を氷冷下で 3 時間撹拌した。反
応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化し、表題化合
物 (0.82 g、収率 75%) を得た。 融点 127-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.64 (2H, s), 4.0
5 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz),5.81
(1H, br s), 6.40 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.41-7.
50 (2H, m), 7.85-7.99 (3H, m)。 実施例４８５ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン エチルエステル 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (2.00 g、4.65 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.784 g、5.12 mmol)、2-アミノイ
ソ酪酸エチル塩酸塩(1.05 g、6.05 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (20 mL) 溶液にトリエチルアミン
(2.59 mL、18.6 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.16 g、6.05
mmol) を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、表題化合物 (1.82 g、収率 77%) を得た。 融点 155-156 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24-1.30 (15H, m), 1.47 (3H, t,
J=7.0 Hz), 1.66 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H,
s), 4.13-4.28 (4H, m), 6.61 (1H, s), 6.93 (1H, s),
7.42-7.50 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m)。 実施例４８６ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン塩酸塩 N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン エチルエステル (1.25 g、2.47 mmo
l) のエタノール (7 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液 (3.0 mL)を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌し
た。反応液に 5 M 塩酸 (3.7 mL) を加え、減圧濃縮し
た。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮
する操作を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチルから結
晶化し、表題化合物 (1.28 g、定量的) を得た。 融点 234-238 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (12H, s), 1.34 (3H, t, J=
6.9 Hz), 1.45 (6H, s),2.19 (2H, s), 2.72 (2H, s),
4.12 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.51-7.53 (2
H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.61 (1H, s)。
【０３１７】実施例４８７ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(6-エト
キシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン塩酸塩 (0.80 g、1.55 mmol)、1-ヒ
ドロキシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル・アンモニウム塩 (0.
307 g、2.02 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 m
L) 溶液を氷冷し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.387 g、2.02 mmol) を
加え、氷冷下で 30 分間撹拌した。反応液にトリエチル
アミン (0.541 mL、3.88 mmol) を加え、混合物を室温
で 4 時間撹拌した。反応液に少量の水を加え、減圧下
で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、
表題化合物 (0.50 g、収率 68%) を得た。 融点 204-206 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.6
8 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.54 (1H,br s),
6.50 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.42
-7.49 (2H, m),7.85-7.89 (2H, m)。 実施例４８８ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン 1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (11.2 g、42.3 mmo
l)、3-アミノベンゾニトリル (5.00 g、42.3 mmol)、酢
酸 (60 mL) およびトルエン (75 mL) の混合物を氷冷
し、濃硫酸 (6.77 mL、0.127 mol) を加え、80 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を室温に戻した後に水を加え、ジ
エチルエーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で塩
基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供
し、表題化合物 (8.17 g、収率 53%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.32 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.7
0 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.58 (1H,
s), 6.70-7.21 (4H, m)。 実施例４８９ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (0.73 g、2.00 mmol) のピリジン (5 mL) 溶液を氷
冷し、メタンスルホニルクロリド (0.186 mL、2.40 mmo
l) を滴下して、混合物を氷冷下で 1 時間撹拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル/メタノール 97:3) に供した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化し、表題化合物 (0.52 g、収率 59%)
を得た。 融点 181-182 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
46 (3H, t, J=7.2 Hz),2.23 (2H, s), 2.71 (2H, s),
2.77 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.60 (1H,
s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.22-7.35 (4H, m)。
キシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン塩酸塩 (0.80 g、1.55 mmol)、1-ヒ
ドロキシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル・アンモニウム塩 (0.
307 g、2.02 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 m
L) 溶液を氷冷し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.387 g、2.02 mmol) を
加え、氷冷下で 30 分間撹拌した。反応液にトリエチル
アミン (0.541 mL、3.88 mmol) を加え、混合物を室温
で 4 時間撹拌した。反応液に少量の水を加え、減圧下
で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、
表題化合物 (0.50 g、収率 68%) を得た。 融点 204-206 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.6
8 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.54 (1H,br s),
6.50 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.42
-7.49 (2H, m),7.85-7.89 (2H, m)。 実施例４８８ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン 1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (11.2 g、42.3 mmo
l)、3-アミノベンゾニトリル (5.00 g、42.3 mmol)、酢
酸 (60 mL) およびトルエン (75 mL) の混合物を氷冷
し、濃硫酸 (6.77 mL、0.127 mol) を加え、80 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を室温に戻した後に水を加え、ジ
エチルエーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で塩
基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供
し、表題化合物 (8.17 g、収率 53%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.32 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.7
0 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.58 (1H,
s), 6.70-7.21 (4H, m)。 実施例４８９ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (0.73 g、2.00 mmol) のピリジン (5 mL) 溶液を氷
冷し、メタンスルホニルクロリド (0.186 mL、2.40 mmo
l) を滴下して、混合物を氷冷下で 1 時間撹拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル/メタノール 97:3) に供した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化し、表題化合物 (0.52 g、収率 59%)
を得た。 融点 181-182 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
46 (3H, t, J=7.2 Hz),2.23 (2H, s), 2.71 (2H, s),
2.77 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.60 (1H,
s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.22-7.35 (4H, m)。
【０３１８】実施例４９０ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-N
-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド 実施例３０と同様の方法により、3-(6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびメタンスルホニ
ルクロリドから、表題化合物を得た。収率 53%。 融点 183-184 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=6.9 Hz), 2.23 (2H, br s), 2.68 (2H, s),
3.40 (6H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.61 (1H,
s), 7.29 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.5
2 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, dt, J=7.8 Hz, 1.5 H
z)。 実施例４９１ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-(メチルチオ)アセトアミド 実施例３０と同様の方法により、3-(6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびクロロアセチル
クロリドから、2-クロロ-N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アセトアミドを得た。これを実
施例３８と同様の方法により、表題化合物に導いた。収
率 50%。 融点 162-163 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.6
7 (2H, s), 3.34 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9Hz), 6.
60 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.36 (1H, t, J
=7.2 Hz), 7.43(1H, s), 7.84 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.8
2 (1H, s)。 実施例４９２ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-(メチルスルフィニル)アセトアミド 実施例３９と同様の方法により、N-[3-(6-エトキシ-3,
4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-2-(メチルチオ)アセト
アミドから、表題化合物を得た。収率 67%。 融点 114-118 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.33
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.6
9 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.93 (1H, d, J
=12.8 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.78 (1H, s),
7.06 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.61-7.
65 (2H, m), 10.40 (1H, s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-N
-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド 実施例３０と同様の方法により、3-(6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびメタンスルホニ
ルクロリドから、表題化合物を得た。収率 53%。 融点 183-184 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=6.9 Hz), 2.23 (2H, br s), 2.68 (2H, s),
3.40 (6H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.61 (1H,
s), 7.29 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.5
2 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, dt, J=7.8 Hz, 1.5 H
z)。 実施例４９１ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-(メチルチオ)アセトアミド 実施例３０と同様の方法により、3-(6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびクロロアセチル
クロリドから、2-クロロ-N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アセトアミドを得た。これを実
施例３８と同様の方法により、表題化合物に導いた。収
率 50%。 融点 162-163 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.6
7 (2H, s), 3.34 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9Hz), 6.
60 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.36 (1H, t, J
=7.2 Hz), 7.43(1H, s), 7.84 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.8
2 (1H, s)。 実施例４９２ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-(メチルスルフィニル)アセトアミド 実施例３９と同様の方法により、N-[3-(6-エトキシ-3,
4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-2-(メチルチオ)アセト
アミドから、表題化合物を得た。収率 67%。 融点 114-118 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.33
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.6
9 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.93 (1H, d, J
=12.8 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.78 (1H, s),
7.06 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.61-7.
65 (2H, m), 10.40 (1H, s)。
【０３１９】実施例４９３ N-(ヒドロキシメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド
(0.50 g、1.32 mmol)、37% ホルマリン (1.07 g、13.2
mmol) および炭酸カリウム (0.365 g、2.64 mmol) のア
セトニトリル (5 mL) 懸濁液を、60 ℃で 3 時間撹拌し
た後、1 ヶ月放置した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (酢酸エチル/メタノール 19:1) に供し、表
題化合物 (0.40 g、収率 74%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.87 (2H, d, J
=6.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.39-7.48 (2H, m),7.83-7.8
9 (2H, m), 8.05-8.11 (1H, m)。 実施例４９４ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンズアミド 実施例２９１と同様の方法により、N-メチル-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化
合物を得た。収率35%。 融点 215-216 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.95 (3H, d,J=4.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.44
(1H, s), 6.98 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 7.42-7.50
(2H, m), 7.81 (1H, s), 7.87-7.91 (1H, m)。 実施例４９５ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド 実施例２９４と同様の方法により、N-メチル-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミドから表題化合物を得た。収率45%。 融点 229-231 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.17
(2H, s), 3.00 (3H, d,J=4.8 Hz), 4.00 (3H, s), 6.36
-6.48 (1H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.78 (1H,s), 7.8
5-7.91 (1H, m)。 実施例４９６ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミド 実施例２９１と同様の方法により、N-(2-アミノ-1,1-ジ
メチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を得た。収率 6
4%。 融点 155-158 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25-1.31 (12H, m), 1.69 (6H, s),
2.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.48 (1H, s), 5.82 (1
H, br s), 6.77 (1H, br s), 7.03 (1H, s), 7.43-7.52
(3H, m), 7.91 (2H, s)。 実施例４９７ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-4-
オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例２９４と同様の方法により、N-(2-アミノ-1,1-ジ
メチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-
ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物
を得た。収率 52%。 融点 180-181 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.41 (6H, s), 1.4
5 (6H, s), 2.24 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, b
r s), 7.19 (1H, br s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.90-7.9
8 (2H, m), 8.29 (1H, br s)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド
(0.50 g、1.32 mmol)、37% ホルマリン (1.07 g、13.2
mmol) および炭酸カリウム (0.365 g、2.64 mmol) のア
セトニトリル (5 mL) 懸濁液を、60 ℃で 3 時間撹拌し
た後、1 ヶ月放置した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (酢酸エチル/メタノール 19:1) に供し、表
題化合物 (0.40 g、収率 74%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.87 (2H, d, J
=6.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.39-7.48 (2H, m),7.83-7.8
9 (2H, m), 8.05-8.11 (1H, m)。 実施例４９４ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンズアミド 実施例２９１と同様の方法により、N-メチル-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化
合物を得た。収率35%。 融点 215-216 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.95 (3H, d,J=4.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.44
(1H, s), 6.98 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 7.42-7.50
(2H, m), 7.81 (1H, s), 7.87-7.91 (1H, m)。 実施例４９５ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド 実施例２９４と同様の方法により、N-メチル-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミドから表題化合物を得た。収率45%。 融点 229-231 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.17
(2H, s), 3.00 (3H, d,J=4.8 Hz), 4.00 (3H, s), 6.36
-6.48 (1H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.78 (1H,s), 7.8
5-7.91 (1H, m)。 実施例４９６ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミド 実施例２９１と同様の方法により、N-(2-アミノ-1,1-ジ
メチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を得た。収率 6
4%。 融点 155-158 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25-1.31 (12H, m), 1.69 (6H, s),
2.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.48 (1H, s), 5.82 (1
H, br s), 6.77 (1H, br s), 7.03 (1H, s), 7.43-7.52
(3H, m), 7.91 (2H, s)。 実施例４９７ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-4-
オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 実施例２９４と同様の方法により、N-(2-アミノ-1,1-ジ
メチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-
ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物
を得た。収率 52%。 融点 180-181 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.41 (6H, s), 1.4
5 (6H, s), 2.24 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, b
r s), 7.19 (1H, br s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.90-7.9
8 (2H, m), 8.29 (1H, br s)。
【０３２０】実施例４９８ 3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ベンゾニトリル (20 mL) を -5 ℃に冷却し、塩化アル
ミニウム (2.38 g、17.9mmol) を加えて撹拌した。これ
に 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-2-プロペニル)ベンゾフラン (2.20 g、8.93 mmol)
を加えた後、直ちに臭素 (0.46 mL、8.93 mmol) を滴下
し、混合物を -5 ℃で 1 時間、さらに室温で 3 時間撹
拌した。反応液を 1 M 塩酸に注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で塩基性にし
て、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 17:3 から 7:3) に供し、3-(ブ
ロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-
トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.41 g、収率 37
%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 1.47
(3H, t, J=7.2 Hz), 2.18 (2H, s), 2.78 (1H, d, J=1
5.9 Hz), 2.93 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.40 (1H, d, J=
9.9 Hz), 3.55 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.
2 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。 これを塩酸塩にした後に、ジエチルエーテルから粉末化
させ、表題化合物 (1.40g、7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンゾフラン
からの収率 34%) を得た。一部を酢酸エチルから結晶化
した。 融点 156-159 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.3
7 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.59 (3H, s), 2.17 (2H, s),
3.35 (2H, s), 3.83 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.92 (1H,
d, J=10.8 Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9 Hz), 7.11 (1H,
s), 7.59-7.78 (5H,m)。 実施例４９９ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメ
チル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン二塩酸塩 3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (0.5
0 g、1.08 mmol)、40% メチルアミン水溶液 (2 mL) お
よび N,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) の混合物を、
封管中、180 ℃で 14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1
からヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 92:5:3)
に供した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1) に供し、6-エトキシ-3,
4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメチル-3-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミン (0.22 g、収率 52%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.22-1.32 (9H, m), 1.45 (3H, t, J
=7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.31 (6H, s), 2.35-2.51 (2
H, m), 2.64 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.97 (1H, d,J=15.6
Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38
(5H, s)。これを塩酸塩にした後、酢酸エチルから結晶
化し、表題化合物 (0.20 g、3-(ブロモメチル)-6-エト
キシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン塩酸塩からの収率 40%) を得た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.3
8 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.54-1.62 (3H, m), 2.11 (1H,
d, J=16.2 Hz), 2.28 (1H, d, J=16.2 Hz), 2.91(6H,
s), 3.20 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=6.9
Hz), 7.03 (1H,s), 7.59-7.69 (5H, m)。
3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ベンゾニトリル (20 mL) を -5 ℃に冷却し、塩化アル
ミニウム (2.38 g、17.9mmol) を加えて撹拌した。これ
に 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-2-プロペニル)ベンゾフラン (2.20 g、8.93 mmol)
を加えた後、直ちに臭素 (0.46 mL、8.93 mmol) を滴下
し、混合物を -5 ℃で 1 時間、さらに室温で 3 時間撹
拌した。反応液を 1 M 塩酸に注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で塩基性にし
て、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 17:3 から 7:3) に供し、3-(ブ
ロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-
トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.41 g、収率 37
%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 1.47
(3H, t, J=7.2 Hz), 2.18 (2H, s), 2.78 (1H, d, J=1
5.9 Hz), 2.93 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.40 (1H, d, J=
9.9 Hz), 3.55 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.
2 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。 これを塩酸塩にした後に、ジエチルエーテルから粉末化
させ、表題化合物 (1.40g、7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンゾフラン
からの収率 34%) を得た。一部を酢酸エチルから結晶化
した。 融点 156-159 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.3
7 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.59 (3H, s), 2.17 (2H, s),
3.35 (2H, s), 3.83 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.92 (1H,
d, J=10.8 Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9 Hz), 7.11 (1H,
s), 7.59-7.78 (5H,m)。 実施例４９９ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメ
チル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン二塩酸塩 3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (0.5
0 g、1.08 mmol)、40% メチルアミン水溶液 (2 mL) お
よび N,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) の混合物を、
封管中、180 ℃で 14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1
からヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 92:5:3)
に供した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1) に供し、6-エトキシ-3,
4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメチル-3-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミン (0.22 g、収率 52%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.22-1.32 (9H, m), 1.45 (3H, t, J
=7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.31 (6H, s), 2.35-2.51 (2
H, m), 2.64 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.97 (1H, d,J=15.6
Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38
(5H, s)。これを塩酸塩にした後、酢酸エチルから結晶
化し、表題化合物 (0.20 g、3-(ブロモメチル)-6-エト
キシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン塩酸塩からの収率 40%) を得た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.3
8 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.54-1.62 (3H, m), 2.11 (1H,
d, J=16.2 Hz), 2.28 (1H, d, J=16.2 Hz), 2.91(6H,
s), 3.20 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=6.9
Hz), 7.03 (1H,s), 7.59-7.69 (5H, m)。
【０３２１】実施例５００ 6-エトキシ-N-エチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,8,8-
テトラメチル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン
二塩酸塩 実施例４９９と同様の方法により、3-(ブロモメチル)-6
-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩および N-エチルメチルア
ミンから、表題化合物を得た。収率 33%。 融点 146-149 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.27 (3H, t, J=7.
4 Hz), 1.38 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.58 (3H, s), 2.13
(1H, d, J=16.4 Hz), 2.26 (1H, d, J=16.4 Hz),2.89
(3H, s), 3.20-3.61 (6H, m), 4.23 (2H, q, J=6.8 H
z), 7.03 (1H, s),7.60-7.65 (5H, m)。 実施例５０１ ジメチルカルバモチオ酸 O-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル塩酸塩 水酸化カリウム (587 mg, 10.5 mmol) の水 (30 mL)−
アセトン (30 mL) 溶液に3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェノール (3.50 g, 9.96 mmol) を加え、
室温で 20 分間攪拌した。氷冷下、N,N-ジメチルチオカ
ルバモイルクロリド (1.42 g, 11.5 mmol)を加え、室温
で 3 時間攪拌した。アセトンを減圧留去し、1 M 水酸
化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を 1M 水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 5:1 の後 3:1) に供し、表題化合物の遊離塩基
を 3.40 g 得た。そのうち 753 mg を酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物 (74
5 mg、収率 57%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 2.05-2.75 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.20-
3.50 (6H, m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.37-7.5
4 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 12.70 (1H, br s)。 実施例５０２ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノキシ]
アセトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール (2
15 mg, 0.612 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2
mL) 溶液に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド (380 m
g, 3.37 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。2-ブ
ロモアセトアミド (279 mg, 2.02 mmol) を加え、室温
で 2 時間攪拌した後、90 ℃で 24 時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後ヘキ
サン/酢酸エチル/トリエチルアミン 15:30:1) に供し、
ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (130 mg、収率 52%) を得た。 融点 172-174 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 4.53 (2H,
s), 5.63 (1H, br s), 6.60 (1H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.93-7.05 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m)。
テトラメチル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン
二塩酸塩 実施例４９９と同様の方法により、3-(ブロモメチル)-6
-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩および N-エチルメチルア
ミンから、表題化合物を得た。収率 33%。 融点 146-149 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.27 (3H, t, J=7.
4 Hz), 1.38 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.58 (3H, s), 2.13
(1H, d, J=16.4 Hz), 2.26 (1H, d, J=16.4 Hz),2.89
(3H, s), 3.20-3.61 (6H, m), 4.23 (2H, q, J=6.8 H
z), 7.03 (1H, s),7.60-7.65 (5H, m)。 実施例５０１ ジメチルカルバモチオ酸 O-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル塩酸塩 水酸化カリウム (587 mg, 10.5 mmol) の水 (30 mL)−
アセトン (30 mL) 溶液に3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェノール (3.50 g, 9.96 mmol) を加え、
室温で 20 分間攪拌した。氷冷下、N,N-ジメチルチオカ
ルバモイルクロリド (1.42 g, 11.5 mmol)を加え、室温
で 3 時間攪拌した。アセトンを減圧留去し、1 M 水酸
化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を 1M 水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 5:1 の後 3:1) に供し、表題化合物の遊離塩基
を 3.40 g 得た。そのうち 753 mg を酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物 (74
5 mg、収率 57%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 2.05-2.75 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.20-
3.50 (6H, m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.37-7.5
4 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 12.70 (1H, br s)。 実施例５０２ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノキシ]
アセトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール (2
15 mg, 0.612 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2
mL) 溶液に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド (380 m
g, 3.37 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。2-ブ
ロモアセトアミド (279 mg, 2.02 mmol) を加え、室温
で 2 時間攪拌した後、90 ℃で 24 時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後ヘキ
サン/酢酸エチル/トリエチルアミン 15:30:1) に供し、
ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (130 mg、収率 52%) を得た。 融点 172-174 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 4.53 (2H,
s), 5.63 (1H, br s), 6.60 (1H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.93-7.05 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m)。
【０３２２】実施例５０３ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 3-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (2.10 g, 1
0.7 mmol) の酢酸 (10 mL)−トルエン (17 mL) 懸濁液
に氷冷下、濃硫酸 (1.2 mL, 22.5 mmol) を滴下し、室
温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (3.20 g, 12.
8 mmol) を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物
に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃
アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 1:1 の後ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 2
5:25:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結晶化
させて表題化合物 (3.19 g、収率 64%) を得た。 融点 164-167 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s),
2.13 (2H, s), 2.45 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.04-3.30
(3H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.76-8.26 (4
H, m)。 実施例５０４ 2-[(メチル)[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]スルホニル]アミノ]酢酸 エチルエステル塩酸塩 N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 (900 mg, 1.94 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (9 mL) 溶液に氷冷下、水素化
ナトリウム (66%油分散物) (148 mg, 4.07 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、ブロモ酢酸エチ
ル (0.23 mL, 2.03 mmol) を加え、室温で 5 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1)に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素
/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから
結晶化させて表題化合物 (680 mg、収率 64%) を得た。 融点 122-125 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22
(6H, s), 1.46 (6H, brs), 2.17 (2H, s), 2.87 (3H,
s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.06 (2H, q,J = 7.
0 Hz), 4.12 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.81-7.92 (2H,
m), 8.09-8.13 (2H, m)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 3-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (2.10 g, 1
0.7 mmol) の酢酸 (10 mL)−トルエン (17 mL) 懸濁液
に氷冷下、濃硫酸 (1.2 mL, 22.5 mmol) を滴下し、室
温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (3.20 g, 12.
8 mmol) を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物
に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃
アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 1:1 の後ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 2
5:25:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結晶化
させて表題化合物 (3.19 g、収率 64%) を得た。 融点 164-167 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s),
2.13 (2H, s), 2.45 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.04-3.30
(3H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.76-8.26 (4
H, m)。 実施例５０４ 2-[(メチル)[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]スルホニル]アミノ]酢酸 エチルエステル塩酸塩 N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 (900 mg, 1.94 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (9 mL) 溶液に氷冷下、水素化
ナトリウム (66%油分散物) (148 mg, 4.07 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、ブロモ酢酸エチ
ル (0.23 mL, 2.03 mmol) を加え、室温で 5 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1)に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素
/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから
結晶化させて表題化合物 (680 mg、収率 64%) を得た。 融点 122-125 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22
(6H, s), 1.46 (6H, brs), 2.17 (2H, s), 2.87 (3H,
s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.06 (2H, q,J = 7.
0 Hz), 4.12 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.81-7.92 (2H,
m), 8.09-8.13 (2H, m)。
【０３２３】実施例５０５ 2-[(メチル)[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]スルホニル]アミノ]アセトアミド 2-[(メチル)[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]スルホニル]アミノ]酢酸 エチルエステル塩酸塩
(464 mg, 0.842 mmol) のエタノール (1.5 mL) 溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温
で 1 時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後水を
加え、5 M 塩酸で pH を 6 とし、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、2-[(メチル)[[3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]スルホ
ニル]アミノ]酢酸 (394 mg)を得た。得られた酢酸誘導
体 (390 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)溶液
に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (199 mg, 1.04 mmol) および 1-ヒドロキシ
-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (123 mg,0.802 mmol)
を加え、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、濃アンモ
ニア水 (0.5mL) を加え、同温下 1 時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフランで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (55 mg、収率 14
%) を得た。 融点 105-107 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.72 (2H, s),2.86 (3H, s), 3.66 (2H, s),
3.93 (3H, s), 5.58 (1H, br s), 6.58 (1H, brs), 6.6
4 (1H, s), 7.59-7.86 (4H, m)。 実施例５０６ N-[3-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]スルホニル]アミノ]フェニル]アセトアミド塩酸塩 N-[3-[(3-シアノベンゼンスルホニル)アミノ]フェニル]
アセトアミド (1.39 g,4.41 mmol) の酢酸 (5 mL)−ト
ルエン (8 mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸 (0.52 mL,9.70 m
mol) を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-
2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノ
ール (1.32 g, 5.29 mmol) を加え、60℃で 3 時間攪拌
した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗
浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 1:2の後 1:3) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチル
エーテルから粉末化させて表題化合物 (815 mg、収率 4
8%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.09 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.7
3-2.00 (2H, m), 1.94 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.93
(3H, s), 6.65-6.78 (1H, m), 7.10-7.13 (3H, m), 7.6
6 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.05-8.20 (2H, m), 1
0.05 (1H, s), 10.58 (1H, s)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]スルホニル]アミノ]アセトアミド 2-[(メチル)[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]スルホニル]アミノ]酢酸 エチルエステル塩酸塩
(464 mg, 0.842 mmol) のエタノール (1.5 mL) 溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温
で 1 時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後水を
加え、5 M 塩酸で pH を 6 とし、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、2-[(メチル)[[3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]スルホ
ニル]アミノ]酢酸 (394 mg)を得た。得られた酢酸誘導
体 (390 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)溶液
に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (199 mg, 1.04 mmol) および 1-ヒドロキシ
-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (123 mg,0.802 mmol)
を加え、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、濃アンモ
ニア水 (0.5mL) を加え、同温下 1 時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフランで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (55 mg、収率 14
%) を得た。 融点 105-107 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.72 (2H, s),2.86 (3H, s), 3.66 (2H, s),
3.93 (3H, s), 5.58 (1H, br s), 6.58 (1H, brs), 6.6
4 (1H, s), 7.59-7.86 (4H, m)。 実施例５０６ N-[3-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]スルホニル]アミノ]フェニル]アセトアミド塩酸塩 N-[3-[(3-シアノベンゼンスルホニル)アミノ]フェニル]
アセトアミド (1.39 g,4.41 mmol) の酢酸 (5 mL)−ト
ルエン (8 mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸 (0.52 mL,9.70 m
mol) を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-
2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノ
ール (1.32 g, 5.29 mmol) を加え、60℃で 3 時間攪拌
した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗
浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 1:2の後 1:3) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチル
エーテルから粉末化させて表題化合物 (815 mg、収率 4
8%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.09 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.7
3-2.00 (2H, m), 1.94 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.93
(3H, s), 6.65-6.78 (1H, m), 7.10-7.13 (3H, m), 7.6
6 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.05-8.20 (2H, m), 1
0.05 (1H, s), 10.58 (1H, s)。
【０３２４】実施例５０７ 2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルホニル]アミノ]アセトアミド塩酸塩 2-[[(3-シアノベンゼン)スルホニル]アミノ]アセトアミ
ド (180 mg, 0.752 mmol) の酢酸 (1 mL)−トルエン
(1.6 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.088 mL, 1.65 mm
ol) を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノー
ル (226 mg, 0.903 mmol) を加え、60 ℃で2 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回
洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(189 mg、収率 50%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s),
2.00-2.30(2H, m), 3.17(2H, s), 3.30-3.60 (2H, m),
3.94 (3H, s), 7.10 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.80-7.8
7 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.11-8.25 (2H, m)。 実施例５０８ N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンア
ミド塩酸塩 3-シアノ-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イ
ル)ベンゼンスルホンアミド (360 mg, 1.23 mmol) の酢
酸 (2 mL)−トルエン (3.2 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫
酸 (0.14 mL, 2.71 mmol) を滴下し、室温で 5 分間攪
拌した。1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-
ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール(369 mg, 1.
47 mmol) を加え、65 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合
物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層
を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:2) に供し、表題化合物の遊離塩基
を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢
酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルか
ら粉末化させて表題化合物 (270 mg、収率 39%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.44 (3H, s), 1.4
5-1.85 (4H, m), 1.47 (3H, s), 2.00-2.35 (2H, m),
2.90-3.15 (2H, m), 3.16 (2H, s), 3.39-3.45 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.10 (1H, s),
7.65-7.90 (2H, m),7.82 (2H, br s), 8.03-8.20 (2H,
m)。 実施例５０９ ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-(3-シアノフェニル)エステ
ル (637 mg, 3.09 mmol)の酢酸 (4 mL)−トルエン (6.5
mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.36 mL, 6.80 mmol)
を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジ
メチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール
(928 mg, 3.71 mmol) を加え、80 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄
した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後3:1) に供し、表題化
合物の遊離塩基を非晶質として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.39
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.03 (6H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 7.38-7.58 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化
させて表題化合物 (618 mg、収率 42%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.42 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 2.13 (1H, br d, J = 15.8 Hz), 2.40-2.60
(1H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.50 (2H, m), 3.05 (3
H, s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.68-7.80 (4H,
m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルホニル]アミノ]アセトアミド塩酸塩 2-[[(3-シアノベンゼン)スルホニル]アミノ]アセトアミ
ド (180 mg, 0.752 mmol) の酢酸 (1 mL)−トルエン
(1.6 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.088 mL, 1.65 mm
ol) を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノー
ル (226 mg, 0.903 mmol) を加え、60 ℃で2 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回
洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(189 mg、収率 50%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s),
2.00-2.30(2H, m), 3.17(2H, s), 3.30-3.60 (2H, m),
3.94 (3H, s), 7.10 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.80-7.8
7 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.11-8.25 (2H, m)。 実施例５０８ N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンア
ミド塩酸塩 3-シアノ-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イ
ル)ベンゼンスルホンアミド (360 mg, 1.23 mmol) の酢
酸 (2 mL)−トルエン (3.2 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫
酸 (0.14 mL, 2.71 mmol) を滴下し、室温で 5 分間攪
拌した。1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-
ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール(369 mg, 1.
47 mmol) を加え、65 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合
物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層
を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:2) に供し、表題化合物の遊離塩基
を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢
酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルか
ら粉末化させて表題化合物 (270 mg、収率 39%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.44 (3H, s), 1.4
5-1.85 (4H, m), 1.47 (3H, s), 2.00-2.35 (2H, m),
2.90-3.15 (2H, m), 3.16 (2H, s), 3.39-3.45 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.10 (1H, s),
7.65-7.90 (2H, m),7.82 (2H, br s), 8.03-8.20 (2H,
m)。 実施例５０９ ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-(3-シアノフェニル)エステ
ル (637 mg, 3.09 mmol)の酢酸 (4 mL)−トルエン (6.5
mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.36 mL, 6.80 mmol)
を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジ
メチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール
(928 mg, 3.71 mmol) を加え、80 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄
した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後3:1) に供し、表題化
合物の遊離塩基を非晶質として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.39
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.03 (6H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 7.38-7.58 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化
させて表題化合物 (618 mg、収率 42%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.42 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 2.13 (1H, br d, J = 15.8 Hz), 2.40-2.60
(1H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.50 (2H, m), 3.05 (3
H, s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.68-7.80 (4H,
m)。
【０３２５】実施例５１０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル (1.12 g, 2.55mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に氷冷下、
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (2 mL) を
加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、5 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を N,N
-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、水素化ナト
リウム (66% 油分散物) (93 mg, 2.55 mmol) を加え、
室温で 20 分間攪拌した。氷冷下、ヨードメタン (0.16
mL, 2.55 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 10:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を非晶質
として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.49 (3H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.13-7.31 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物 (247 mg、収率 23%) を得た。 融点 130-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 2.55 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H,
s), 7.09 (1H, s), 7.31-7.35 (1H, m), 7.51-7.63 (3
H, m)。 実施例５１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン (288 mg, 0.755 mmol) のメタノール (3.5 mL) 溶液
にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (404 mg, 1.89 mmol) の
水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後
1:1)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢
酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加
え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表
題化合物 (257 mg、収率 78%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 2.85 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.76-8.05 (4H, m)。 実施例５１２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 (202 mg, 0.483 mmol) のメタノール (3 mL)
溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (517 mg, 2.42 mmol)
の水 (2 mL) 溶液を加え、60 ℃で 4 時間攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、エタノール−酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (171 mg、収率 79%)
を得た。 融点 141-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
4 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.86-8.00 (2H, m), 8.23-8.27 (2
H, m)。
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル (1.12 g, 2.55mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に氷冷下、
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (2 mL) を
加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、5 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を N,N
-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、水素化ナト
リウム (66% 油分散物) (93 mg, 2.55 mmol) を加え、
室温で 20 分間攪拌した。氷冷下、ヨードメタン (0.16
mL, 2.55 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 10:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を非晶質
として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.49 (3H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.13-7.31 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物 (247 mg、収率 23%) を得た。 融点 130-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 2.55 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H,
s), 7.09 (1H, s), 7.31-7.35 (1H, m), 7.51-7.63 (3
H, m)。 実施例５１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン (288 mg, 0.755 mmol) のメタノール (3.5 mL) 溶液
にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (404 mg, 1.89 mmol) の
水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後
1:1)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢
酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加
え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表
題化合物 (257 mg、収率 78%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 2.85 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.76-8.05 (4H, m)。 実施例５１２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 (202 mg, 0.483 mmol) のメタノール (3 mL)
溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (517 mg, 2.42 mmol)
の水 (2 mL) 溶液を加え、60 ℃で 4 時間攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、エタノール−酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (171 mg、収率 79%)
を得た。 融点 141-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
4 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.86-8.00 (2H, m), 8.23-8.27 (2
H, m)。
【０３２６】実施例５１３ 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド 28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (1.43 g,
7.39 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 mL) 溶液
に氷冷下、ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]エステル (1.62 g,
3.69 mmol)を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。氷冷
下、2-ブロモアセトアミド (509 mg, 3.69 mmol) を加
え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、
酢酸エチル−テトラヒドロフランで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 1:2) に供して非晶質 (1.25 g) を得た。一部
(369mg) を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (298 mg、収率 64%)を得た。 融点 118-120 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.66 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.44 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 7.2
1-7.43 (4H, m)。 実施例５１４ 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルフィニル]アセトアミド塩酸塩 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド (401 mg, 0.945 mmol) のメタノー
ル (4 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (655 mg,
3.06 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 3 時間
攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム
を加えて中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:3 の後酢酸エチル) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチル
エーテルから粉末化させて表題化合物 (357 mg、収率 7
9%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
7 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.80 (1H, br d, J = 13.4
Hz), 3.94 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.10
(1H, s), 7.36 (1H, s), 7.75-8.03 (5H, m)。 実施例５１５ 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルホニル]アセトアミド塩酸塩 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド (486 mg, 1.14 mmol) のメタノール
(6 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (1.22 g, 5.
72 mmol) の水 (4mL) 溶液を加え、70 ℃で 6 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:
3)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化
合物 (370 mg、収率 66%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.0
0-2.40 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.30-
4.60 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.80 (1
H, s), 7.84-7.98 (2H, m), 8.15-8.19 (2H, m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド 28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (1.43 g,
7.39 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 mL) 溶液
に氷冷下、ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]エステル (1.62 g,
3.69 mmol)を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。氷冷
下、2-ブロモアセトアミド (509 mg, 3.69 mmol) を加
え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、
酢酸エチル−テトラヒドロフランで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 1:2) に供して非晶質 (1.25 g) を得た。一部
(369mg) を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (298 mg、収率 64%)を得た。 融点 118-120 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.66 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.44 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 7.2
1-7.43 (4H, m)。 実施例５１４ 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルフィニル]アセトアミド塩酸塩 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド (401 mg, 0.945 mmol) のメタノー
ル (4 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (655 mg,
3.06 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 3 時間
攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム
を加えて中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:3 の後酢酸エチル) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチル
エーテルから粉末化させて表題化合物 (357 mg、収率 7
9%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
7 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.80 (1H, br d, J = 13.4
Hz), 3.94 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.10
(1H, s), 7.36 (1H, s), 7.75-8.03 (5H, m)。 実施例５１５ 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルホニル]アセトアミド塩酸塩 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド (486 mg, 1.14 mmol) のメタノール
(6 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (1.22 g, 5.
72 mmol) の水 (4mL) 溶液を加え、70 ℃で 6 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:
3)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化
合物 (370 mg、収率 66%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.0
0-2.40 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.30-
4.60 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.80 (1
H, s), 7.84-7.98 (2H, m), 8.15-8.19 (2H, m)。
【０３２７】実施例５１６ 3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1-プロパンスルホンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (729 mg, 2.08 mmol) およびトリエチルアミン(0.32
mL, 2.29 mmol) のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液に
3-クロロプロパンスルホニルクロリド (0.25 mL, 2.08
mmol) を氷冷下滴下し、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1の後ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 25:25:
1) に供して油状物 (820 mg) を得た。一部 (520 mg)
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物(4
53 mg、収率 70%) を得た。 融点 163-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.17-
2.31 (2H, m), 2.24 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.12 (2
H, t, J = 6.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz),3.93
(3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12-7.39 (4H, m)。 実施例５１７ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]イ
ソチアゾリジン 1,1-ジオキシド 3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1-プロパンスルホンアミド (352 mg, 0.717
mmol) のトルエン (3 mL) 溶液に 1,8-ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク-7-エン (0.11 mL, 0.753 mmol) を加
え、110 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、1 M 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (112 mg、収率 34%) を得た。 融点 114-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.45-2.60 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.38 (2
H, t, J = 7.5 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.6 Hz),3.92
(3H, s), 6.60 (1H, s), 7.24-7.27 (2H, m), 7.39-7.4
2 (2H, m)。 実施例５１８ N,N-ジメチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]スルファミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (340 mg, 0.970 mmol) のテトラヒドロフラン (3 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.15 mL, 1.07 m
mol) および ジメチルスルファモイルクロリド (0.10 m
L, 0.970 mmol) を加え、15 時間加熱還流した。反応混
合物に水を注ぎ、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて
塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:2) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (226 mg、収率 51%) を得た。 融点 134-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.82 (6H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.09-7.13 (2H, m), 7.21-7.36(2H,
m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1-プロパンスルホンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (729 mg, 2.08 mmol) およびトリエチルアミン(0.32
mL, 2.29 mmol) のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液に
3-クロロプロパンスルホニルクロリド (0.25 mL, 2.08
mmol) を氷冷下滴下し、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1の後ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 25:25:
1) に供して油状物 (820 mg) を得た。一部 (520 mg)
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物(4
53 mg、収率 70%) を得た。 融点 163-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.17-
2.31 (2H, m), 2.24 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.12 (2
H, t, J = 6.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz),3.93
(3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12-7.39 (4H, m)。 実施例５１７ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]イ
ソチアゾリジン 1,1-ジオキシド 3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1-プロパンスルホンアミド (352 mg, 0.717
mmol) のトルエン (3 mL) 溶液に 1,8-ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク-7-エン (0.11 mL, 0.753 mmol) を加
え、110 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、1 M 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (112 mg、収率 34%) を得た。 融点 114-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.45-2.60 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.38 (2
H, t, J = 7.5 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.6 Hz),3.92
(3H, s), 6.60 (1H, s), 7.24-7.27 (2H, m), 7.39-7.4
2 (2H, m)。 実施例５１８ N,N-ジメチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]スルファミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (340 mg, 0.970 mmol) のテトラヒドロフラン (3 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.15 mL, 1.07 m
mol) および ジメチルスルファモイルクロリド (0.10 m
L, 0.970 mmol) を加え、15 時間加熱還流した。反応混
合物に水を注ぎ、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて
塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:2) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (226 mg、収率 51%) を得た。 融点 134-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.82 (6H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.09-7.13 (2H, m), 7.21-7.36(2H,
m)。
【０３２８】実施例５１９ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-プロペンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.07 g, 3.05 mmol) のテトラヒドロフラン (10 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.47 mL, 3.36 m
mol) および 3-クロロプロピオニルクロリド (0.31 mL,
3.21 mmol) を加え、同温下 1.5 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:1の後ヘキサン/酢酸エチル/メタノール 25:25:1) に
供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物および3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミドの約 1:1 混合物
(1.12 g) を得た。この混合物の N,N-ジメチルホルム
アミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (220 mg, 1.59 mm
ol) およびヨウ化カリウム (22 mg, 0.133 mmol) を加
え、60 ℃で 4時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (419 mg、収率 34%) で得
た。 融点 188-190 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.74 (1H, dd,
J = 10.0, 1.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 16.9,10.0 H
z), 6.41 (1H, dd, J = 16.9, 1.6 Hz), 6.60 (1H, s),
7.07 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 H
z), 7.44 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.96 (1
H, s)。 実施例５２０ 4-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]ブタンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.85 g, 5.28 mmol) のテトラヒドロフラン (15 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.81 mL, 5.81 m
mol) および 4-クロロブチリルクロリド (0.62 mL, 5.5
4 mmol) を加え、同温下 1 時間攪拌した。反応混合物
に氷水および水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから結
晶化させて表題化合物 (2.25 g、収率 94%) を得た。 融点 146-148 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.10-
2.23 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.1 H
z), 2.69 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.0 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.3
1 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.77 (1H, d,
J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, s)。 実施例５２１ 1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピロリジノン塩酸塩 4-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]ブタンアミド (1.54 g, 3.38 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (5
14 mg, 3.72 mmol)および ヨウ化カリウム (56 mg, 0.3
38 mmol) を加え、60 ℃で 2 時間、80 ℃で 5 時間攪
拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢
酸エチルの後酢酸エチル/トリエチルアミン 50:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(941 mg、収率 61%) で得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.0
2-2.15 (2H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.45-2.60 (2H,
m), 3.14 (2H, s), 3.70-4.05 (2H, m), 3.94 (3H, s),
7.09 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.68
(1H, m), 7.90 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-プロペンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.07 g, 3.05 mmol) のテトラヒドロフラン (10 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.47 mL, 3.36 m
mol) および 3-クロロプロピオニルクロリド (0.31 mL,
3.21 mmol) を加え、同温下 1.5 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:1の後ヘキサン/酢酸エチル/メタノール 25:25:1) に
供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物および3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミドの約 1:1 混合物
(1.12 g) を得た。この混合物の N,N-ジメチルホルム
アミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (220 mg, 1.59 mm
ol) およびヨウ化カリウム (22 mg, 0.133 mmol) を加
え、60 ℃で 4時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (419 mg、収率 34%) で得
た。 融点 188-190 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.74 (1H, dd,
J = 10.0, 1.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 16.9,10.0 H
z), 6.41 (1H, dd, J = 16.9, 1.6 Hz), 6.60 (1H, s),
7.07 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 H
z), 7.44 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.96 (1
H, s)。 実施例５２０ 4-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]ブタンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.85 g, 5.28 mmol) のテトラヒドロフラン (15 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.81 mL, 5.81 m
mol) および 4-クロロブチリルクロリド (0.62 mL, 5.5
4 mmol) を加え、同温下 1 時間攪拌した。反応混合物
に氷水および水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから結
晶化させて表題化合物 (2.25 g、収率 94%) を得た。 融点 146-148 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.10-
2.23 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.1 H
z), 2.69 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.0 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.3
1 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.77 (1H, d,
J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, s)。 実施例５２１ 1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピロリジノン塩酸塩 4-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]ブタンアミド (1.54 g, 3.38 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (5
14 mg, 3.72 mmol)および ヨウ化カリウム (56 mg, 0.3
38 mmol) を加え、60 ℃で 2 時間、80 ℃で 5 時間攪
拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢
酸エチルの後酢酸エチル/トリエチルアミン 50:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(941 mg、収率 61%) で得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.0
2-2.15 (2H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.45-2.60 (2H,
m), 3.14 (2H, s), 3.70-4.05 (2H, m), 3.94 (3H, s),
7.09 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.68
(1H, m), 7.90 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
【０３２９】実施例５２２ 3-クロロ-2,2-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.96 g, 8.45 mmol) のテトラヒドロフラン (20 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (1.30 mL, 9.30 m
mol) および 3-クロロピバロイルクロリド (1.15 mL,
8.87 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応混
合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (3.83 g、収
率 97%)を得た。 融点 189-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.42
(6H, s), 2.31 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.70 (2H, s),
3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J= 7.6,
1.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, t, J
= 1.4 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.81 (1H, dd, J = 7.6,
1.4 Hz)。 実施例５２３ 3,3-ジメチル-1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-2-アゼチジノン塩酸塩 3-クロロ-2,2-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド (1.63 g,3.48 m
mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に炭
酸カリウム (529 mg, 3.83 mmol) およびヨウ化カリウ
ム (58 mg, 0.348 mmol) を加え、70 ℃で 3時間攪拌し
た。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1 の後 3:1) に供し、表題化合物の
遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物
(1.50 g、収率 92%)を得た。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.4
4 (6H, s), 2.29 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.58 (2H,
s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m),
7.62-7.64 (3H, m)。 実施例５２４ 5-オキソ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2-ピロリジンカルボキサミド D,L-ピログルタミン酸 (3.65 g, 28.3 mmol) のトルエ
ン (16 mL) 溶液に塩化チオニル (2.06 mL, 28.3 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を加え、50
℃で 40 分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、氷冷
下、3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン
アミン (1.98g, 5.66 mmol) およびトリエチルアミン
(3.94 mL, 28.3 mmol) を加え、室温で3 時間攪拌し
た。反応混合物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エ
チル−テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エ
チル/メタノール 30:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化させて表題化合物 (1.57 g、収率 60%)を得
た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.30-2.59 (4H, m), 2.67 (2H, s), 3.92 (3
H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.94(1H,
s), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.37 (1H, m),
7.53 (1H, s),7.74(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H,
s)。
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.96 g, 8.45 mmol) のテトラヒドロフラン (20 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (1.30 mL, 9.30 m
mol) および 3-クロロピバロイルクロリド (1.15 mL,
8.87 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応混
合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (3.83 g、収
率 97%)を得た。 融点 189-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.42
(6H, s), 2.31 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.70 (2H, s),
3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J= 7.6,
1.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, t, J
= 1.4 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.81 (1H, dd, J = 7.6,
1.4 Hz)。 実施例５２３ 3,3-ジメチル-1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-2-アゼチジノン塩酸塩 3-クロロ-2,2-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド (1.63 g,3.48 m
mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に炭
酸カリウム (529 mg, 3.83 mmol) およびヨウ化カリウ
ム (58 mg, 0.348 mmol) を加え、70 ℃で 3時間攪拌し
た。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1 の後 3:1) に供し、表題化合物の
遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物
(1.50 g、収率 92%)を得た。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.4
4 (6H, s), 2.29 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.58 (2H,
s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m),
7.62-7.64 (3H, m)。 実施例５２４ 5-オキソ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2-ピロリジンカルボキサミド D,L-ピログルタミン酸 (3.65 g, 28.3 mmol) のトルエ
ン (16 mL) 溶液に塩化チオニル (2.06 mL, 28.3 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を加え、50
℃で 40 分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、氷冷
下、3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン
アミン (1.98g, 5.66 mmol) およびトリエチルアミン
(3.94 mL, 28.3 mmol) を加え、室温で3 時間攪拌し
た。反応混合物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エ
チル−テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エ
チル/メタノール 30:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化させて表題化合物 (1.57 g、収率 60%)を得
た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.30-2.59 (4H, m), 2.67 (2H, s), 3.92 (3
H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.94(1H,
s), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.37 (1H, m),
7.53 (1H, s),7.74(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H,
s)。
【０３３０】実施例５２５ N-メチル-5-オキソ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]-2-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩 D,L-ピログルタミン酸 (909 mg, 7.04 mmol) の トルエ
ン (4 mL) 溶液に塩化チオニル (0.51 mL, 7.04 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を加え、50
℃で 40 分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を N,N
-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解し、氷冷下、N-
メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼ
ンアミン (493 mg, 1.35 mmol) およびトリエチルアミ
ン (0.98 mL, 7.04 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌
した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、
酢酸エチル−テトラヒドロフランで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(516 mg、収率75%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.9
0-2.30 (4H, m), 2.19 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.25
(3H, s), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.11 (1
H, s), 7.55-7.85 (5H, m)。 実施例５２６ 2,6-ジクロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-3-ピリジンカルボキサミド 2,6-ジクロロニコチン酸 (90%) (188 mg, 0.881 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 溶液に、N,N'-
カルボニルジイミダゾール (160 mg, 0.989 mmol) を加
え、室温で 1 時間攪拌した。3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンゼンアミン (347 mg,0.989 mmol)
を加え、室温で 1 時間、60 ℃で 2 時間、90 ℃で 15
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル−テ
トラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (95 mg、収率 18%) を得た。 融点 130-132 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.34 (6H, br s), 2.
33 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H,
s), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37-7.43 (2H,m), 7.
61 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.13 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 8.56 (1H, s)。 実施例５２７ N-[3-[[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェ
ニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]アセトアミ
ド塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (327 mg, 0.933 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液にN,N'-カルボニルジイミダゾール (151
mg, 0.933 mmol)を加え、室温で 1 時間攪拌した。3'-
アミノアセトアニリド (140 mg, 0.933 mmol) を加え、
室温で 3 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:2、酢酸エチルの後酢酸エチ
ル/メタノール 20:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を
得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから
粉末化させて表題化合物 (128 mg、収率 24%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.0
2 (3H, s), 2.18-2.55 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.9
4 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.13-7.23 (4H, m),7.50-7.
88 (4H, m), 9.30 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.93 (1H,
s)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]-2-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩 D,L-ピログルタミン酸 (909 mg, 7.04 mmol) の トルエ
ン (4 mL) 溶液に塩化チオニル (0.51 mL, 7.04 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を加え、50
℃で 40 分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を N,N
-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解し、氷冷下、N-
メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼ
ンアミン (493 mg, 1.35 mmol) およびトリエチルアミ
ン (0.98 mL, 7.04 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌
した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、
酢酸エチル−テトラヒドロフランで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(516 mg、収率75%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.9
0-2.30 (4H, m), 2.19 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.25
(3H, s), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.11 (1
H, s), 7.55-7.85 (5H, m)。 実施例５２６ 2,6-ジクロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-3-ピリジンカルボキサミド 2,6-ジクロロニコチン酸 (90%) (188 mg, 0.881 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 溶液に、N,N'-
カルボニルジイミダゾール (160 mg, 0.989 mmol) を加
え、室温で 1 時間攪拌した。3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンゼンアミン (347 mg,0.989 mmol)
を加え、室温で 1 時間、60 ℃で 2 時間、90 ℃で 15
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル−テ
トラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (95 mg、収率 18%) を得た。 融点 130-132 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.34 (6H, br s), 2.
33 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H,
s), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37-7.43 (2H,m), 7.
61 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.13 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 8.56 (1H, s)。 実施例５２７ N-[3-[[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェ
ニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]アセトアミ
ド塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (327 mg, 0.933 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液にN,N'-カルボニルジイミダゾール (151
mg, 0.933 mmol)を加え、室温で 1 時間攪拌した。3'-
アミノアセトアニリド (140 mg, 0.933 mmol) を加え、
室温で 3 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:2、酢酸エチルの後酢酸エチ
ル/メタノール 20:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を
得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから
粉末化させて表題化合物 (128 mg、収率 24%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.0
2 (3H, s), 2.18-2.55 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.9
4 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.13-7.23 (4H, m),7.50-7.
88 (4H, m), 9.30 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.93 (1H,
s)。
【０３３１】実施例５２８ [3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (327 mg, 0.933 mmol) のテトラヒドロフラン (3 m
L) 溶液に氷冷下、シアン酸ナトリウム (121 mg, 1.87
mmol) およびトリフルオロ酢酸 (0.36 mL, 4.67 mmol)
を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物を 1 M 水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル) に供し、ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (303 mg、収率 83%) を得た。 融点 174-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.89 (2H, br
s), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz),7.25-7.
33 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H,
s)。 実施例５２９ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]尿素 N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン (350 mg, 0.960 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (3 mL) 溶液に氷冷下、シアン酸ナトリウム (125 m
g, 1.92 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (0.37 mL, 4.8
0 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物
を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 1:2) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (263 mg、収率 6
7%) を得た。 融点 108-109 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.28 (3H, s), 3.93 (3H, s),
4.42 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.30-7.52 (4H, m)。 実施例５３０ N-メチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (316 mg, 0.902 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液にクロロ炭酸フェニル (0.11 mL, 0.902
mmol) およびトリエチルアミン (0.13 mL, 0.902 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。塩酸メチルアミン
(73 mg, 1.08 mmol) およびトリエチルアミン (0.31 m
L, 2.26 mmol) を加え、室温で 2 時間、50 ℃で 5 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 50:1) に供
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (278 mg、収率 76%) を得た。 融点 125-127 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.29
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.74 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.
92 (3H, s), 5.13 (1H, br s), 6.60 (1H, s),6.95 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.21-7.39 (2H,
m)。 実施例５３１ N-(2-ピリジニル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (315 mg, 0.899 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.13 mL,
0.899 mmol) およびクロロ炭酸フェニル (0.11 mL, 0.
899 mmol) を加え、室温で 40 分間攪拌した。2-アミノ
ピリジン (93 mg, 0.989 mmol) を加え、室温で 2 時
間、60 ℃で2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、減圧濃縮した。
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (166 mg、収
率39%) を得た。 融点 189-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.09
(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.5
6-7.66 (2H, m),7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25-8.28
(2H, m), 11.91 (1H, s)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (327 mg, 0.933 mmol) のテトラヒドロフラン (3 m
L) 溶液に氷冷下、シアン酸ナトリウム (121 mg, 1.87
mmol) およびトリフルオロ酢酸 (0.36 mL, 4.67 mmol)
を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物を 1 M 水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル) に供し、ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (303 mg、収率 83%) を得た。 融点 174-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.89 (2H, br
s), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz),7.25-7.
33 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H,
s)。 実施例５２９ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]尿素 N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン (350 mg, 0.960 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (3 mL) 溶液に氷冷下、シアン酸ナトリウム (125 m
g, 1.92 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (0.37 mL, 4.8
0 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物
を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 1:2) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (263 mg、収率 6
7%) を得た。 融点 108-109 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.28 (3H, s), 3.93 (3H, s),
4.42 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.30-7.52 (4H, m)。 実施例５３０ N-メチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (316 mg, 0.902 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液にクロロ炭酸フェニル (0.11 mL, 0.902
mmol) およびトリエチルアミン (0.13 mL, 0.902 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。塩酸メチルアミン
(73 mg, 1.08 mmol) およびトリエチルアミン (0.31 m
L, 2.26 mmol) を加え、室温で 2 時間、50 ℃で 5 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 50:1) に供
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (278 mg、収率 76%) を得た。 融点 125-127 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.29
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.74 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.
92 (3H, s), 5.13 (1H, br s), 6.60 (1H, s),6.95 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.21-7.39 (2H,
m)。 実施例５３１ N-(2-ピリジニル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (315 mg, 0.899 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.13 mL,
0.899 mmol) およびクロロ炭酸フェニル (0.11 mL, 0.
899 mmol) を加え、室温で 40 分間攪拌した。2-アミノ
ピリジン (93 mg, 0.989 mmol) を加え、室温で 2 時
間、60 ℃で2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、減圧濃縮した。
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (166 mg、収
率39%) を得た。 融点 189-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.09
(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.5
6-7.66 (2H, m),7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25-8.28
(2H, m), 11.91 (1H, s)。
【０３３２】実施例５３２ N-(2-クロロエチル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (519 mg, 1.48 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(5 mL) 溶液にイソシアン酸 2-クロロエチル (0.12 m
L, 1.48 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (477 m
g、収率 71%) を得た。 融点 147-150 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.45-3.63 (4H, m), 3.92 (3H,
s), 5.68 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.95
(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, s),7.24 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.42(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s)。 実施例５３３ 1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-イミダゾリジノン N-(2-クロロエチル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]尿素 (351 mg, 0.770 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下、カリウ
ム tert-ブトキシド (86 mg, 0.770 mmol) を加え、室
温で 4 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄し、表題化合物 (251 mg、収率 78%) を得た。 融点 225-227 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, br s), 2.68 (2H,s), 3.57 (2H, t, J = 8.1 Hz),
3.92 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.60 (1H,
s), 6.60 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35
(1H, t, J = 7.8Hz), 7.35 (1H, s), 7.80 (1H, d, J =
7.8 Hz)。 実施例５３４ N,N'-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]スルファミド塩酸塩 2-メチル-2-プロパノール (0.15 mL, 1.57 mmol) のテ
トラヒドロフラン (3 mL)溶液に、氷冷下、イソシアン
酸クロロスルホニル (0.14 mL, 1.57 mmol) を加え、室
温で 30 分間攪拌した。氷冷下、3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンゼンアミン (500 mg, 1.43 mmo
l) およびトリエチルアミン (0.24 mL, 1.72 mmol) を
加え、室温で2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフランで３回抽出した。
合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1の後 1:1) に供し、[[[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]アミノ]スルホニル]カルバ
ミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (510 mg、収率67
%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.41
(9H, s), 2.22 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.21-7.41 (4H, m)。 得られたカルバミン酸誘導体 (500 mg, 0.944 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下、水
素化ナトリウム (66% 油分散物) (36 mg, 0.991mmol)
を加え、減圧下、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、ヨ
ードメタン (0.06mL, 0.991 mmol) を加え、同温下、3
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、(メチル)[[[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエス
テルと (メチル)[[(メチル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アミノ]スルホニル]カルバミン
酸 1,1-ジメチルエチルエステルの約 1:1 混合物 (379
mg) を得た。得られた混合物 (370 mg) に 4 M 塩化水
素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、室温で 1 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、5 M 水酸化ナトリウム水
溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(129 mg、収率 28%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.40 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.97-2.50 (2H, m), 2.51 (3H, d, J = 4.8
Hz), 3.14 (2H, s), 3.15 (3H, s), 3.91 (3H,s), 7.0
6 (1H, s), 7.43-7.67 (4H, m)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (519 mg, 1.48 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(5 mL) 溶液にイソシアン酸 2-クロロエチル (0.12 m
L, 1.48 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (477 m
g、収率 71%) を得た。 融点 147-150 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.45-3.63 (4H, m), 3.92 (3H,
s), 5.68 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.95
(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, s),7.24 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.42(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s)。 実施例５３３ 1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-イミダゾリジノン N-(2-クロロエチル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]尿素 (351 mg, 0.770 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下、カリウ
ム tert-ブトキシド (86 mg, 0.770 mmol) を加え、室
温で 4 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄し、表題化合物 (251 mg、収率 78%) を得た。 融点 225-227 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, br s), 2.68 (2H,s), 3.57 (2H, t, J = 8.1 Hz),
3.92 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.60 (1H,
s), 6.60 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35
(1H, t, J = 7.8Hz), 7.35 (1H, s), 7.80 (1H, d, J =
7.8 Hz)。 実施例５３４ N,N'-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]スルファミド塩酸塩 2-メチル-2-プロパノール (0.15 mL, 1.57 mmol) のテ
トラヒドロフラン (3 mL)溶液に、氷冷下、イソシアン
酸クロロスルホニル (0.14 mL, 1.57 mmol) を加え、室
温で 30 分間攪拌した。氷冷下、3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンゼンアミン (500 mg, 1.43 mmo
l) およびトリエチルアミン (0.24 mL, 1.72 mmol) を
加え、室温で2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフランで３回抽出した。
合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1の後 1:1) に供し、[[[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]アミノ]スルホニル]カルバ
ミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (510 mg、収率67
%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.41
(9H, s), 2.22 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.21-7.41 (4H, m)。 得られたカルバミン酸誘導体 (500 mg, 0.944 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下、水
素化ナトリウム (66% 油分散物) (36 mg, 0.991mmol)
を加え、減圧下、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、ヨ
ードメタン (0.06mL, 0.991 mmol) を加え、同温下、3
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、(メチル)[[[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエス
テルと (メチル)[[(メチル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アミノ]スルホニル]カルバミン
酸 1,1-ジメチルエチルエステルの約 1:1 混合物 (379
mg) を得た。得られた混合物 (370 mg) に 4 M 塩化水
素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、室温で 1 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、5 M 水酸化ナトリウム水
溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(129 mg、収率 28%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.40 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.97-2.50 (2H, m), 2.51 (3H, d, J = 4.8
Hz), 3.14 (2H, s), 3.15 (3H, s), 3.91 (3H,s), 7.0
6 (1H, s), 7.43-7.67 (4H, m)。
【０３３３】実施例５３５ N-メチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]スルファミド 実施例５３４において、カラムクロマトグラフィーで
N,N'-ジメチル体を分離後、ヘキサン/酢酸エチル 1:2
で溶出し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (85 mg、収率 21%) を得た。 融点 135-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.33 (6H, br s), 2.
25 (2H, s), 2.60 (3H,s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H,
s), 5.86 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.03-7.14(2H,
m), 7.28-7.39 (2H, m)。 実施例５３６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ス
ルファミド塩酸塩 [[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエ
ステル (539 mg, 1.02 mmol) に 4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液 (3 mL)を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物を 5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (333 mg、収率 70%) を得た。 融点 191-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 2.00-2.55 (2H, m), 3.00-3.40 (2H, m),
3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.18-7.59 (6H, m), 9.9
9 (1H, s)。 実施例５３７ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸 1,1-ジメチルエ
チルエステル 1,1-ジオキシド [[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエ
ステル (312 mg, 0.589 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (3 mL) 溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散
物) (45 mg, 1.24 mmol) を加え、室温で 30分間攪拌し
た。氷冷下、1,2-ジブロモエタン (0.051 mL, 0.589 mm
ol) を加え、室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物に
水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 3:1 の後 2:1) に供し、ジイソプロピルエーテル
から再結晶して表題化合物 (133 mg、収率 41%) を得
た。 融点 157-159 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.56
(9H, s), 2.26 (2H, brs), 2.69 (2H, s), 3.78-3.85
(2H, m), 3.92 (3H, s), 3.92-3.99 (2H, m), 6.60 (1
H, s), 7.32-7.36 (2H, m), 7.44-7.46 (2H, m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]スルファミド 実施例５３４において、カラムクロマトグラフィーで
N,N'-ジメチル体を分離後、ヘキサン/酢酸エチル 1:2
で溶出し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (85 mg、収率 21%) を得た。 融点 135-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.33 (6H, br s), 2.
25 (2H, s), 2.60 (3H,s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H,
s), 5.86 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.03-7.14(2H,
m), 7.28-7.39 (2H, m)。 実施例５３６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ス
ルファミド塩酸塩 [[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエ
ステル (539 mg, 1.02 mmol) に 4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液 (3 mL)を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物を 5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (333 mg、収率 70%) を得た。 融点 191-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 2.00-2.55 (2H, m), 3.00-3.40 (2H, m),
3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.18-7.59 (6H, m), 9.9
9 (1H, s)。 実施例５３７ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸 1,1-ジメチルエ
チルエステル 1,1-ジオキシド [[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエ
ステル (312 mg, 0.589 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (3 mL) 溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散
物) (45 mg, 1.24 mmol) を加え、室温で 30分間攪拌し
た。氷冷下、1,2-ジブロモエタン (0.051 mL, 0.589 mm
ol) を加え、室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物に
水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 3:1 の後 2:1) に供し、ジイソプロピルエーテル
から再結晶して表題化合物 (133 mg、収率 41%) を得
た。 融点 157-159 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.56
(9H, s), 2.26 (2H, brs), 2.69 (2H, s), 3.78-3.85
(2H, m), 3.92 (3H, s), 3.92-3.99 (2H, m), 6.60 (1
H, s), 7.32-7.36 (2H, m), 7.44-7.46 (2H, m)。
【０３３４】実施例５３８ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸 1,1-ジメチルエ
チルエステル 1,1-ジオキシド (1.30 g, 2.34 mmol) に
4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、室温
で 2 時間攪拌した。反応混合物を 2 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣の結晶をジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (922 mg、
収率87%) を得た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (12H, s), 2.22 (2H, s), 2.72
(2H, s), 3.18 (2H, brs), 3.64-3.80 (2H, br), 3.93
(3H, s), 6.61 (1H, s), 7.04-7.07 (2H, m),7.39 (1
H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz)。 実施例５３９ [5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
-1,2,5-チアジアゾリジン-2-アセトアミド 1,1-ジオキ
シド 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド (313 mg, 0.6
87 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に
カリウム tert-ブトキシド (77 mg, 0.687 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。2-ブロモアセトアミド
(95 mg, 0.687 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した
後、さらに 2-ブロモアセトアミド (95 mg, 0.687 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル、酢酸エチル/トリ
エチルアミン 50:1 の後酢酸エチル/メタノール/トリエ
チルアミン 50:1:1) に供し、酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (206mg、収
率 59%) を得た。 融点 206-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.85 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H,
s), 5.63 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.62 (1H, br
s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.38-7.45 (2H, m)。 実施例５４０ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリン-2-酢酸 エチルエステル 1,1-ジ
オキシド 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド (1.88g, 4.13
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に
カリウム tert-ブトキシド (695 mg, 6.19 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル (0.46
mL, 4.13 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 3:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテルから
結晶化させて表題化合物 (583 mg、収率 26%) を得た。 融点 153-155 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.32 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.69 (2H, s),
3.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.2 H
z), 3.92 (5H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60
(1H, s), 7.23-7.27 (2H, m), 7.41-7.43 (2H, m)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸 1,1-ジメチルエ
チルエステル 1,1-ジオキシド (1.30 g, 2.34 mmol) に
4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、室温
で 2 時間攪拌した。反応混合物を 2 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣の結晶をジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (922 mg、
収率87%) を得た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (12H, s), 2.22 (2H, s), 2.72
(2H, s), 3.18 (2H, brs), 3.64-3.80 (2H, br), 3.93
(3H, s), 6.61 (1H, s), 7.04-7.07 (2H, m),7.39 (1
H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz)。 実施例５３９ [5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
-1,2,5-チアジアゾリジン-2-アセトアミド 1,1-ジオキ
シド 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド (313 mg, 0.6
87 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に
カリウム tert-ブトキシド (77 mg, 0.687 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。2-ブロモアセトアミド
(95 mg, 0.687 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した
後、さらに 2-ブロモアセトアミド (95 mg, 0.687 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル、酢酸エチル/トリ
エチルアミン 50:1 の後酢酸エチル/メタノール/トリエ
チルアミン 50:1:1) に供し、酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (206mg、収
率 59%) を得た。 融点 206-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.85 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H,
s), 5.63 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.62 (1H, br
s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.38-7.45 (2H, m)。 実施例５４０ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリン-2-酢酸 エチルエステル 1,1-ジ
オキシド 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド (1.88g, 4.13
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に
カリウム tert-ブトキシド (695 mg, 6.19 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル (0.46
mL, 4.13 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 3:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテルから
結晶化させて表題化合物 (583 mg、収率 26%) を得た。 融点 153-155 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.32 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.69 (2H, s),
3.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.2 H
z), 3.92 (5H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60
(1H, s), 7.23-7.27 (2H, m), 7.41-7.43 (2H, m)。
【０３３５】実施例５４１ 2-[(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミド二
塩酸塩 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (320 mg, 0.750 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に D,L-3-アミノ-2-
ピロリジノン (83 mg, 0.825 mmol)、炭酸カリウム (11
4 mg, 0.825 mmol) およびヨウ化カリウム (13 mg, 0.0
750 mmol) を加え、60 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合
物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 10:1 の後
酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン 50:5:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、エタノール−酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (245 mg、収率 58%)
を得た。 融点 181-184 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
0-2.42 (4H, m), 3.16-3.30 (4H, m), 3.94 (3H, s),
4.01-4.33 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.37 (1H, d,J =
8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, s),
7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, s), 9.40-10.00
(2H, m), 11.32 (1H, s)。 実施例５４２ 2-[アセチル(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセト
アミド塩酸塩 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (338 mg, 0.792 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に D,L-3-アミノ-2-
ピロリジノン (87 mg, 0.871 mmol)、炭酸カリウム (12
0 mg, 0.871 mmol) およびヨウ化カリウム (13 mg, 0.0
792 mmol) を加え、60 ℃で 2.5 時間攪拌した。氷冷
下、アセチルクロリド (0.12 mL, 0.174 mmol) および
トリエチルアミン (0.36 mL, 2.61 mmol)を加え、室温
で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル/メタノール 50:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (167 mg、収率 37%) を得た。 融点 197-200 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.9
6 (3H, s), 2.05-2.33 (4H, m), 3.10-3.58 (4H, m),
3.94 (3H, s), 4.15-4.81 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.2
9 (0.5H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (0.5H, d, J = 7.6 H
z), 7.55-7.67 (1H,m), 7.70-8.05 (1H, m), 7.98 (1H,
s), 8.12 (0.5H, s), 8.19 (0.5H, s), 10.49 (0.5H,
s), 11.23 (0.5H, s)。 実施例５４３ 2-[メチル(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミ
ド 2-[(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミド二
塩酸塩 (173 mg, 0.307 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (1.5 mL)溶液に氷冷下、炭酸カリウム (89 mg,
0.645 mmol) およびヨードメタン (0.021mL, 0.338 mmo
l) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に飽和
塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル−テトラヒド
ロフランで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミ
ン 30:1:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (4 mg、収率 3%) を得た。 融点 112-114 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.32
(6H, s), 2.05-2.45 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.50 (3
H, s), 2.68 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.32-3.42(2H,
m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.64 (1H, s),
6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H,
t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.
0 Hz), 9.67 (1H, s)。
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミド二
塩酸塩 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (320 mg, 0.750 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に D,L-3-アミノ-2-
ピロリジノン (83 mg, 0.825 mmol)、炭酸カリウム (11
4 mg, 0.825 mmol) およびヨウ化カリウム (13 mg, 0.0
750 mmol) を加え、60 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合
物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 10:1 の後
酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン 50:5:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、エタノール−酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (245 mg、収率 58%)
を得た。 融点 181-184 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
0-2.42 (4H, m), 3.16-3.30 (4H, m), 3.94 (3H, s),
4.01-4.33 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.37 (1H, d,J =
8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, s),
7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, s), 9.40-10.00
(2H, m), 11.32 (1H, s)。 実施例５４２ 2-[アセチル(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセト
アミド塩酸塩 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (338 mg, 0.792 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に D,L-3-アミノ-2-
ピロリジノン (87 mg, 0.871 mmol)、炭酸カリウム (12
0 mg, 0.871 mmol) およびヨウ化カリウム (13 mg, 0.0
792 mmol) を加え、60 ℃で 2.5 時間攪拌した。氷冷
下、アセチルクロリド (0.12 mL, 0.174 mmol) および
トリエチルアミン (0.36 mL, 2.61 mmol)を加え、室温
で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル/メタノール 50:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (167 mg、収率 37%) を得た。 融点 197-200 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.9
6 (3H, s), 2.05-2.33 (4H, m), 3.10-3.58 (4H, m),
3.94 (3H, s), 4.15-4.81 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.2
9 (0.5H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (0.5H, d, J = 7.6 H
z), 7.55-7.67 (1H,m), 7.70-8.05 (1H, m), 7.98 (1H,
s), 8.12 (0.5H, s), 8.19 (0.5H, s), 10.49 (0.5H,
s), 11.23 (0.5H, s)。 実施例５４３ 2-[メチル(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミ
ド 2-[(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミド二
塩酸塩 (173 mg, 0.307 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (1.5 mL)溶液に氷冷下、炭酸カリウム (89 mg,
0.645 mmol) およびヨードメタン (0.021mL, 0.338 mmo
l) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に飽和
塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル−テトラヒド
ロフランで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミ
ン 30:1:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (4 mg、収率 3%) を得た。 融点 112-114 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.32
(6H, s), 2.05-2.45 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.50 (3
H, s), 2.68 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.32-3.42(2H,
m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.64 (1H, s),
6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H,
t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.
0 Hz), 9.67 (1H, s)。
【０３３６】実施例５４４ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 エチ
ルエステル 3-シアノ安息香酸エチル (27.6 g, 157 mmol) の酢酸
(90 mL)−トルエン (150mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸 (1
7.6 mL, 330 mmol) を滴下し、室温で 1-(7-エトキシ-
2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチ
ル-1-プロパノール(50.0 g, 189 mmol) を加え、65 ℃
で 1 時間攪拌した。エタノール (105 mL)を滴下し、75
℃で 40 分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機
層を分離し、2 M 塩酸で抽出した。合わせた水層を濃ア
ンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出した (I)。
合わせた有機層を0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (I
I)、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (11.8 g、収率 18%) を
得た。 融点 97-100 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.39
(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.1
5 (2H, s), 2.68 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1H, s), 7.47 (1H,
ddd, J = 7.5, 7.4, 1.2 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.
4, 1.8, 1.2 Hz), 8.06-8.10 (2H, m)。 実施例５４５ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 実施例５４４における水層を合わせ ((I) および (I
I))、5 M 塩酸で中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフ
ランで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、酢
酸エチルから結晶化させて表題化合物 (2.77 g、収率 5
%) を得た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 1.49 (3H, t, J =
7.1 Hz), 2.17 (2H, s),2.66-3.10 (2H, br), 4.23 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 6.65 (1H, s), 7.33-7.41 (2H,
m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.27 (1H, s)。 実施例５４６ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (9.36 g, 25.7 mmol) を酢酸エチルに溶解し、4M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノー
ル−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (4.47 g、
収率 40%) を得た。 融点 240 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.42 (6H, s),2.10-2.55 (2H, m), 3.00-3.30
(2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99-7.07 (3H,
m), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
8.2, 7.6 Hz)。 実施例５４７ [[4-[[[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 (850 mg, 1.94 mmol) および 4-[(ジエトキ
シホスフィニル)メチル]安息香酸 (529 mg, 1.94 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に 1-ヒド
ロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (327mg, 2.13
mmol)、トリエチルアミン (0.95 mL, 6.79 mmol) およ
び 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (483 mg, 2.52 mmol) を加え、室温で 7 時
間攪拌した。4-[(ジエトキシホスフィニル)メチル]安息
香酸 (211 mg, 0.776 mmol) を加え、同条件下、12 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (682 mg、収率 54%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6-D2O (1 滴)) δ1.18 (6H, t, J = 7.1
Hz), 1.25 (6H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42
(6H, s), 2.20-2.32 (1H, m), 2.40-2.53 (1H,m), 3.0
0-3.30 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 21.9 Hz), 3.91-4.
03 (4H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H,
s), 7.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44 (2H,dd, J = 8.
3, 2.3 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (2H, d,
J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.09 (1H,
s), 10.59 (1H, s)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 エチ
ルエステル 3-シアノ安息香酸エチル (27.6 g, 157 mmol) の酢酸
(90 mL)−トルエン (150mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸 (1
7.6 mL, 330 mmol) を滴下し、室温で 1-(7-エトキシ-
2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチ
ル-1-プロパノール(50.0 g, 189 mmol) を加え、65 ℃
で 1 時間攪拌した。エタノール (105 mL)を滴下し、75
℃で 40 分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機
層を分離し、2 M 塩酸で抽出した。合わせた水層を濃ア
ンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出した (I)。
合わせた有機層を0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (I
I)、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (11.8 g、収率 18%) を
得た。 融点 97-100 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.39
(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.1
5 (2H, s), 2.68 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1H, s), 7.47 (1H,
ddd, J = 7.5, 7.4, 1.2 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.
4, 1.8, 1.2 Hz), 8.06-8.10 (2H, m)。 実施例５４５ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 実施例５４４における水層を合わせ ((I) および (I
I))、5 M 塩酸で中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフ
ランで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、酢
酸エチルから結晶化させて表題化合物 (2.77 g、収率 5
%) を得た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 1.49 (3H, t, J =
7.1 Hz), 2.17 (2H, s),2.66-3.10 (2H, br), 4.23 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 6.65 (1H, s), 7.33-7.41 (2H,
m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.27 (1H, s)。 実施例５４６ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (9.36 g, 25.7 mmol) を酢酸エチルに溶解し、4M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノー
ル−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (4.47 g、
収率 40%) を得た。 融点 240 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.42 (6H, s),2.10-2.55 (2H, m), 3.00-3.30
(2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99-7.07 (3H,
m), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
8.2, 7.6 Hz)。 実施例５４７ [[4-[[[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 (850 mg, 1.94 mmol) および 4-[(ジエトキ
シホスフィニル)メチル]安息香酸 (529 mg, 1.94 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に 1-ヒド
ロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (327mg, 2.13
mmol)、トリエチルアミン (0.95 mL, 6.79 mmol) およ
び 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (483 mg, 2.52 mmol) を加え、室温で 7 時
間攪拌した。4-[(ジエトキシホスフィニル)メチル]安息
香酸 (211 mg, 0.776 mmol) を加え、同条件下、12 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (682 mg、収率 54%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6-D2O (1 滴)) δ1.18 (6H, t, J = 7.1
Hz), 1.25 (6H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42
(6H, s), 2.20-2.32 (1H, m), 2.40-2.53 (1H,m), 3.0
0-3.30 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 21.9 Hz), 3.91-4.
03 (4H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H,
s), 7.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44 (2H,dd, J = 8.
3, 2.3 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (2H, d,
J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.09 (1H,
s), 10.59 (1H, s)。
【０３３７】実施例５４８ 6-(エチルスルフィニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,
8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (326 mg, 0.811
mmol) のメタノール (3.5 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸
ナトリウム (434 mg, 2.03 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液
を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、ジイソプロピ
ルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (16
8 mg、収率 54%) を得た。 融点 146-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.20-1.30 (15H, m), 2.19 (2H, s),
2.77 (2H, s), 2.82-3.18 (2H, m), 7.41-7.42 (6H,
m)。 実施例５４９ 3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プ
ロピルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸
エチルエステル 1.57 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (42.3 mL, 66.
4 mmol) に N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
(10.0 mL, 66.4 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL)
溶液、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (4.68 g, 16.6 mmol)
のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液および二硫化 n-プ
ロピル (20 g, 133 mmol) のテトラヒドロフラン (15 m
L) 溶液を-78 ℃で順に滴下し、室温まで自然昇温させ
ながら 15 時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マ
グネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサンの後ヘキサ
ン/酢酸エチル 50:1) に供し、2,3-ジヒドロ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)-7-(プロピルチオ)ベ
ンゾフランおよび2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフランの約 15:2 混合物 (4.
11 g) を得た。得られた混合物 (1.01 g) および3-シア
ノ安息香酸 エチル (601 mg, 3.43 mmol) の酢酸 (2 m
L)−トルエン (4.5 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.38
mL, 7.20mmol) を滴下し、60 ℃で 1 時間攪拌した。
エタノール (2.1 mL, 34.9 mmol)を滴下し、同温下、30
分間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、炭酸水素ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 50:1 の後10:1)に供した後、再度シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル10:1 の後
5:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(136 mg、収率9%) を得た。母液をヘキサンから結晶化
させて表題化合物の 2 番晶 (78 mg、収率 5%) を得
た。 融点 83-84 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.6
4-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H, s),2.95 (2
H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.92
(1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.62 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.07-8.10 (2H, m)。 実施例５５０ 3-[6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸
イソプロピルエステル 7-(エチルチオ)-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (811 mg, 3.21 mmol)
および3-シアノ安息香酸イソプロピル (552 mg, 2.92 m
mol) の酢酸 (3mL)−トルエン (6 mL) 懸濁液に氷冷
下、濃硫酸 (0.33 mL,6.13 mmol) を滴下し、70 ℃で
1.5 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、炭酸水素
ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 10:1) に供し、ペンタンから結晶化させて表題化
合物 (86 mg、収率 7%) を得た。 融点 108-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.92 (6H, s), 1.34
(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.1
7 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz),
5.20-5.33 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.48 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.04 (1
H, t, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 H
z)。
8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (326 mg, 0.811
mmol) のメタノール (3.5 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸
ナトリウム (434 mg, 2.03 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液
を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、ジイソプロピ
ルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (16
8 mg、収率 54%) を得た。 融点 146-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.20-1.30 (15H, m), 2.19 (2H, s),
2.77 (2H, s), 2.82-3.18 (2H, m), 7.41-7.42 (6H,
m)。 実施例５４９ 3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プ
ロピルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸
エチルエステル 1.57 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (42.3 mL, 66.
4 mmol) に N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
(10.0 mL, 66.4 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL)
溶液、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (4.68 g, 16.6 mmol)
のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液および二硫化 n-プ
ロピル (20 g, 133 mmol) のテトラヒドロフラン (15 m
L) 溶液を-78 ℃で順に滴下し、室温まで自然昇温させ
ながら 15 時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マ
グネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサンの後ヘキサ
ン/酢酸エチル 50:1) に供し、2,3-ジヒドロ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)-7-(プロピルチオ)ベ
ンゾフランおよび2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフランの約 15:2 混合物 (4.
11 g) を得た。得られた混合物 (1.01 g) および3-シア
ノ安息香酸 エチル (601 mg, 3.43 mmol) の酢酸 (2 m
L)−トルエン (4.5 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.38
mL, 7.20mmol) を滴下し、60 ℃で 1 時間攪拌した。
エタノール (2.1 mL, 34.9 mmol)を滴下し、同温下、30
分間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、炭酸水素ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 50:1 の後10:1)に供した後、再度シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル10:1 の後
5:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(136 mg、収率9%) を得た。母液をヘキサンから結晶化
させて表題化合物の 2 番晶 (78 mg、収率 5%) を得
た。 融点 83-84 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.6
4-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H, s),2.95 (2
H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.92
(1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.62 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.07-8.10 (2H, m)。 実施例５５０ 3-[6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸
イソプロピルエステル 7-(エチルチオ)-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (811 mg, 3.21 mmol)
および3-シアノ安息香酸イソプロピル (552 mg, 2.92 m
mol) の酢酸 (3mL)−トルエン (6 mL) 懸濁液に氷冷
下、濃硫酸 (0.33 mL,6.13 mmol) を滴下し、70 ℃で
1.5 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、炭酸水素
ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 10:1) に供し、ペンタンから結晶化させて表題化
合物 (86 mg、収率 7%) を得た。 融点 108-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.92 (6H, s), 1.34
(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.1
7 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz),
5.20-5.33 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.48 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.04 (1
H, t, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 H
z)。
【０３３８】実施例５５１ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸 メチルエステル塩酸塩 3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチ
ルエステル (4.99 g, 12.7 mmol) の酢酸 (6.5 mL) 溶
液にパラホルムアルデヒド (94%) (841 mg, 26.3 mmo
l)、臭化ナトリウム (2.98 g, 29.0 mmol) および濃硫
酸 (2.11 mL, 39.6 mmol) を加え、100 ℃で 11時間攪
拌した。メタノールを 75 ℃で滴下し、同温下で 3 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄、炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を1 M 水酸化
ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 5:1) に供し、3-[5-(ブロモメチル)-3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチルエステル
(1.30 g、収率 21%) を非晶質として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.12
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.05 (3H, s),
4.64 (2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H,
dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.
08 (1H, dd, J =7.9, 1.6 Hz)。 得られたブロモ誘導体 (1.30 g, 2.67 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (8mL) 溶液にシアン化カリウム (1
74 mg, 2.67 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で
1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (926 m
g、収率 74%) を得た。 融点 186-188 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.02 (2H,
s), 4.07 (3H, s), 7.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.28 (1H, d, J
= 7.6 Hz)。 実施例５５２ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 実施例８０と同様の方法により 3-[5-(シアノメチル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチルエ
ステル塩酸塩から表題化合物を得た。定量的。 融点 182-184 ℃ (アセトン−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.19 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H,
s), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J= 7.8
Hz), 8.18 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 実施例５５３ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-メチルベンズアミド塩酸塩 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (331 mg, 0.728 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (3 mL) 溶液に N,N'-カルボニルジ
イミダゾール (118mg, 0.728 mmol) を加え、室温で 40
分間攪拌した。トリエチルアミン (0.11 mL, 0.801 mm
ol) および塩酸メチルアミン (54 mg, 0.801 mmol) を
加え、室温で4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を 1 M
水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物 (139 mg、収率41%)
を得た。 融点 160-162 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.18 (2H, s),
4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 7.67-7.74 (2H,m), 8.1
2-8.19 (2H, m), 8.77 (1H, br s)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸 メチルエステル塩酸塩 3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチ
ルエステル (4.99 g, 12.7 mmol) の酢酸 (6.5 mL) 溶
液にパラホルムアルデヒド (94%) (841 mg, 26.3 mmo
l)、臭化ナトリウム (2.98 g, 29.0 mmol) および濃硫
酸 (2.11 mL, 39.6 mmol) を加え、100 ℃で 11時間攪
拌した。メタノールを 75 ℃で滴下し、同温下で 3 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄、炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を1 M 水酸化
ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 5:1) に供し、3-[5-(ブロモメチル)-3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチルエステル
(1.30 g、収率 21%) を非晶質として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.12
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.05 (3H, s),
4.64 (2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H,
dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.
08 (1H, dd, J =7.9, 1.6 Hz)。 得られたブロモ誘導体 (1.30 g, 2.67 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (8mL) 溶液にシアン化カリウム (1
74 mg, 2.67 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で
1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (926 m
g、収率 74%) を得た。 融点 186-188 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.02 (2H,
s), 4.07 (3H, s), 7.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.28 (1H, d, J
= 7.6 Hz)。 実施例５５２ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 実施例８０と同様の方法により 3-[5-(シアノメチル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチルエ
ステル塩酸塩から表題化合物を得た。定量的。 融点 182-184 ℃ (アセトン−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.19 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H,
s), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J= 7.8
Hz), 8.18 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 実施例５５３ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-メチルベンズアミド塩酸塩 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (331 mg, 0.728 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (3 mL) 溶液に N,N'-カルボニルジ
イミダゾール (118mg, 0.728 mmol) を加え、室温で 40
分間攪拌した。トリエチルアミン (0.11 mL, 0.801 mm
ol) および塩酸メチルアミン (54 mg, 0.801 mmol) を
加え、室温で4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を 1 M
水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物 (139 mg、収率41%)
を得た。 融点 160-162 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.18 (2H, s),
4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 7.67-7.74 (2H,m), 8.1
2-8.19 (2H, m), 8.77 (1H, br s)。
【０３３９】実施例５５４ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)
ベンズアミド 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (338 mg, 0.743 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (3 mL) 溶液にトリエチルアミン
(0.10 mL, 0.743 mmol) および N,N'-カルボニルジイミ
ダゾール (120 mg, 0.743 mmol) を加え、室温で 40 分
間攪拌した。3-アミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オ
ン (101 mg, 0.784 mmol) を加え、室温で 4.5 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶
液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 1:2) に供し、酢酸エチルから結晶化させて表題
化合物 (206 mg、収率 52%) を得た。 融点 130-132 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 1.48-1.70 (2H, m),
1.80-2.30 (4H, m), 2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.
25-3.40 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H, s),4.69-
4.77 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 7.47-7.49 (2H, m),
7.71 (1H, d, J =5.6 Hz), 7.88-7.95 (2H, m)。 実施例５５５ N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン エチルエステル 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (2.24 g, 4.92 mmol) および2-ア
ミノイソ酪酸エチル塩酸塩 (907 mg, 5.41 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に 1-ヒドロキシ
-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (829 mg, 5.41 mmo
l)、トリエチルアミン (2.40 mL, 17.2 mmol) および 1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩 (1.23 g, 6.40 mmol) を加え、室温で 1.5 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機層を 0.5 M 水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 3:1 の後 2:1)に供し、酢酸エチル−ジエチルエ
ーテルから結晶化させて表題化合物 (1.50 g、収率 57
%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (1
2H, s), 1.68 (6H, s),2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s),
3.75 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.24 (2H, q, J =7.0 H
z), 6.89 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, m), 7.81-7.89 (2
H, m)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)
ベンズアミド 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (338 mg, 0.743 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (3 mL) 溶液にトリエチルアミン
(0.10 mL, 0.743 mmol) および N,N'-カルボニルジイミ
ダゾール (120 mg, 0.743 mmol) を加え、室温で 40 分
間攪拌した。3-アミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オ
ン (101 mg, 0.784 mmol) を加え、室温で 4.5 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶
液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 1:2) に供し、酢酸エチルから結晶化させて表題
化合物 (206 mg、収率 52%) を得た。 融点 130-132 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 1.48-1.70 (2H, m),
1.80-2.30 (4H, m), 2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.
25-3.40 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H, s),4.69-
4.77 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 7.47-7.49 (2H, m),
7.71 (1H, d, J =5.6 Hz), 7.88-7.95 (2H, m)。 実施例５５５ N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン エチルエステル 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (2.24 g, 4.92 mmol) および2-ア
ミノイソ酪酸エチル塩酸塩 (907 mg, 5.41 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に 1-ヒドロキシ
-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (829 mg, 5.41 mmo
l)、トリエチルアミン (2.40 mL, 17.2 mmol) および 1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩 (1.23 g, 6.40 mmol) を加え、室温で 1.5 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機層を 0.5 M 水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 3:1 の後 2:1)に供し、酢酸エチル−ジエチルエ
ーテルから結晶化させて表題化合物 (1.50 g、収率 57
%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (1
2H, s), 1.68 (6H, s),2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s),
3.75 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.24 (2H, q, J =7.0 H
z), 6.89 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, m), 7.81-7.89 (2
H, m)。
【０３４０】実施例５５６ N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン エチルエステル
(1.05 g, 1.98 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に 5 M
水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 1 時
間攪拌した。反応混合物を 5 M 塩酸を加えて酸性に
し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、
不溶物をろ取した。ろ液を減圧濃縮し、同様の操作を３
回繰り返した。残渣をアセトン−酢酸エチルから結晶化
させて表題化合物 (1.04 g、収率 97%) を得た。 融点 191-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, br s), 1.42 (6H, br
s), 1.48 (6H, s), 2.24(2H, s), 3.05-3.30 (2H, m),
3.95-4.13 (5H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.18-8.30 (2
H, m), 8.80 (1H, s)。 実施例５５７ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[5-(シアノメチル)-3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベンズアミド塩酸塩 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (1.02 g, 2.24 mmol) およびグリ
シンアミド塩酸塩 (248 mg, 2.24 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (6mL) 溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ
トリアゾール一水和物 (377 mg, 2.46 mmol)、トリエチ
ルアミン (1.09 mL, 7.84 mmol) および 1-エチル-3-(3
-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (559
mg, 2.91 mmol) を加え、室温で 6時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタ
ノール 100:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。
これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化
させて表題化合物 (425 mg、収率 37%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 3.8 Hz),
4.03 (2H, s), 4.08 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.47 (1
H, s), 7.74-7.80 (2H, m), 8.18-8.25 (2H, m), 8.99
(1H, s)。 実施例５５８ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-[5-(シ
アノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベン
ズアミド N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 (521 mg,
0.965 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶
液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモニ
ウム塩 (176 mg, 1.16 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (240 mg,
1.25 mmol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。トリエ
チルアミン (0.40 mL, 2.90 mmol)を加え、室温で 3 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル)
に供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶
化させて表題化合物 (323 mg、収率 67%) を得た。 融点 217-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 1.71 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.69 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H,
s), 5.44 (1H, br s), 6.42 (1H, br s), 7.26-7.27 (1
H, m), 7.47-7.48 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン エチルエステル
(1.05 g, 1.98 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に 5 M
水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 1 時
間攪拌した。反応混合物を 5 M 塩酸を加えて酸性に
し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、
不溶物をろ取した。ろ液を減圧濃縮し、同様の操作を３
回繰り返した。残渣をアセトン−酢酸エチルから結晶化
させて表題化合物 (1.04 g、収率 97%) を得た。 融点 191-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, br s), 1.42 (6H, br
s), 1.48 (6H, s), 2.24(2H, s), 3.05-3.30 (2H, m),
3.95-4.13 (5H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.18-8.30 (2
H, m), 8.80 (1H, s)。 実施例５５７ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[5-(シアノメチル)-3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベンズアミド塩酸塩 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (1.02 g, 2.24 mmol) およびグリ
シンアミド塩酸塩 (248 mg, 2.24 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (6mL) 溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ
トリアゾール一水和物 (377 mg, 2.46 mmol)、トリエチ
ルアミン (1.09 mL, 7.84 mmol) および 1-エチル-3-(3
-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (559
mg, 2.91 mmol) を加え、室温で 6時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタ
ノール 100:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。
これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化
させて表題化合物 (425 mg、収率 37%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 3.8 Hz),
4.03 (2H, s), 4.08 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.47 (1
H, s), 7.74-7.80 (2H, m), 8.18-8.25 (2H, m), 8.99
(1H, s)。 実施例５５８ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-[5-(シ
アノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベン
ズアミド N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 (521 mg,
0.965 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶
液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモニ
ウム塩 (176 mg, 1.16 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (240 mg,
1.25 mmol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。トリエ
チルアミン (0.40 mL, 2.90 mmol)を加え、室温で 3 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル)
に供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶
化させて表題化合物 (323 mg、収率 67%) を得た。 融点 217-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 1.71 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.69 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H,
s), 5.44 (1H, br s), 6.42 (1H, br s), 7.26-7.27 (1
H, m), 7.47-7.48 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m)。
【０３４１】実施例５５９ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-[1,1-ジメチル-2-オキソ-2-[(2-オキソ-3-ピロ
リジニル)アミノ]エチル]ベンズアミド N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 (444 mg,
0.822 mmol) およびD,L-3-アミノ-2-ピロリジノン (82
mg, 0.822 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物
(138 mg, 0.904 mmol)、トリエチルアミン (0.29 mL,
2.06 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (205mg, 1.07 mmol) を加
え、室温で 6 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 100:1
の後 10:1) に供し、得られた結晶をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、表題化合物 (157 mg、収率 33%) を得
た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 1.70 (3H, s), 1.72
(3H, s), 1.94-2.08 (1H, m), 2.14 (2H, s), 2.69 (2
H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 3.16-3.45 (2H, m),3.75
(2H, s), 4.04 (3H, s), 4.26-4.34 (1H, m), 5.99 (1
H, s), 6.91 (1H,d, J = 3.6 Hz), 7.13 (1H, s), 7.44
-7.49 (2H, m), 7.87 (2H, s)。 実施例５６０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ルデヒド塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール (1.03 g, 2.
82 mmol) のクロロホルム (15 mL) 溶液に二酸化マンガ
ン (4.90 g, 56.4 mmol) を加え、室温で 2 時間、50
℃で 15 時間攪拌した。無機塩をろ取し、ろ液を減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素
/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (344 mg、収率 31
%) を得た。 融点 136-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.29 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
4 (2H, s), 3.40 (2H, s), 4.14 (3H, s), 7.60-7.82
(5H, m), 10.42 (1H, s)。 実施例５６１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボニト
リル 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ルデヒド塩酸塩 (116 mg, 0.290 mmol) のギ酸 (1mL)
溶液に塩酸ヒドロキシルアミン (30 mg, 0.435 mmol)
を加え、100 ℃で 3時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、得られた結晶をジイソ
プロピルエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物 (55
mg、収率 53%) を得た。 融点 166-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.87 (2H, s),4.13 (3H, s), 7.35-7.43 (5H,
m)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-[1,1-ジメチル-2-オキソ-2-[(2-オキソ-3-ピロ
リジニル)アミノ]エチル]ベンズアミド N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 (444 mg,
0.822 mmol) およびD,L-3-アミノ-2-ピロリジノン (82
mg, 0.822 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物
(138 mg, 0.904 mmol)、トリエチルアミン (0.29 mL,
2.06 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (205mg, 1.07 mmol) を加
え、室温で 6 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 100:1
の後 10:1) に供し、得られた結晶をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、表題化合物 (157 mg、収率 33%) を得
た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 1.70 (3H, s), 1.72
(3H, s), 1.94-2.08 (1H, m), 2.14 (2H, s), 2.69 (2
H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 3.16-3.45 (2H, m),3.75
(2H, s), 4.04 (3H, s), 4.26-4.34 (1H, m), 5.99 (1
H, s), 6.91 (1H,d, J = 3.6 Hz), 7.13 (1H, s), 7.44
-7.49 (2H, m), 7.87 (2H, s)。 実施例５６０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ルデヒド塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール (1.03 g, 2.
82 mmol) のクロロホルム (15 mL) 溶液に二酸化マンガ
ン (4.90 g, 56.4 mmol) を加え、室温で 2 時間、50
℃で 15 時間攪拌した。無機塩をろ取し、ろ液を減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素
/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (344 mg、収率 31
%) を得た。 融点 136-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.29 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
4 (2H, s), 3.40 (2H, s), 4.14 (3H, s), 7.60-7.82
(5H, m), 10.42 (1H, s)。 実施例５６１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボニト
リル 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ルデヒド塩酸塩 (116 mg, 0.290 mmol) のギ酸 (1mL)
溶液に塩酸ヒドロキシルアミン (30 mg, 0.435 mmol)
を加え、100 ℃で 3時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、得られた結晶をジイソ
プロピルエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物 (55
mg、収率 53%) を得た。 融点 166-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.87 (2H, s),4.13 (3H, s), 7.35-7.43 (5H,
m)。
【０３４２】実施例５６２ 3-[5-(シアノメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸 エチルエステル塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 (5.0
3 g, 12.8 mmol) の酢酸 (10 mL) 溶液にパラホルムア
ルデヒド (94%) (613 mg, 19.2 mmol)、臭化ナトリウム
(2.17 g, 21.1 mmol) および濃硫酸 (1.71 mL, 32.0 m
mol) を加え、105 ℃で 14 時間攪拌した。さらに、パ
ラホルムアルデヒド (94%) (409 mg, 12.8 mmol)、臭化
ナトリウム (1.45 g, 14.1 mmol) および濃硫酸 (0.68
mL, 12.8 mmol) を加え、115 ℃で 10時間攪拌した。反
応混合物を 5 M 水酸化ナトリウム水溶液で pH 8 と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をエタノール (12 mL) に溶解し、氷冷
下、塩化チオニル (0.65 mL, 8.94 mmol) を加え、室温
で 24 時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、3-[5-(ブロモメチル)-6
-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 エチルエ
ステル (170 mg、収率 3%) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37-
1.42 (6H, m), 2.12 (2H, s), 2.77 (2H, s), 4.31 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.76
(2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J
= 7.8, 1.5 Hz),8.05-8.07 (1H, m), 8.09 (1H, dt, J
= 7.8, 1.5 Hz)。 得られたブロモ誘導体 (170 mg, 0.330 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (0.7 mL) 溶液にシアン化ナトリ
ウム (18 mg, 0.362 mmol) の水 (0.5 mL) 溶液を加
え、室温で 1 時間、60 ℃で 2 時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物
(111 mg、収率 68%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.30-1.37 (6H,
m), 1.44 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.16 (2H, s), 4.01
(2H, s), 4.33-4.47 (4H, m), 7.73-7.90 (2H, m), 8.
18-8.29 (2H, m)。 実施例５６３ (S)-N-(2-オキソ-3-アゼチジニル)-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.25 g, 0.6 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン (0.1
04 mL, 0.6 mmol) を加えて 5 分間かき混ぜ、さらにN,
N'-カルボニルジイミダゾール (0.107 g, 0.66 mmol)
を加えて室温で 30 分間かき混ぜた。反応液に (S)-3-
アミノ-2-アゼチジノン (0.057 g, 0.66 mmol) を加え
て室温で 15 時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン (95:5:
1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して表記化合物
(0.171 g、収率63%) を得た。ジエチルエーテルから再
結晶した。 融点 154-157 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.22 (1H, br), 3.60 (1H, t,
J=5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br), 6.32(1H, b
r), 6.61 (1H, s), 7.4-8.0 (4H, m), 8.03 (1H, br)。
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸 エチルエステル塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 (5.0
3 g, 12.8 mmol) の酢酸 (10 mL) 溶液にパラホルムア
ルデヒド (94%) (613 mg, 19.2 mmol)、臭化ナトリウム
(2.17 g, 21.1 mmol) および濃硫酸 (1.71 mL, 32.0 m
mol) を加え、105 ℃で 14 時間攪拌した。さらに、パ
ラホルムアルデヒド (94%) (409 mg, 12.8 mmol)、臭化
ナトリウム (1.45 g, 14.1 mmol) および濃硫酸 (0.68
mL, 12.8 mmol) を加え、115 ℃で 10時間攪拌した。反
応混合物を 5 M 水酸化ナトリウム水溶液で pH 8 と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をエタノール (12 mL) に溶解し、氷冷
下、塩化チオニル (0.65 mL, 8.94 mmol) を加え、室温
で 24 時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、3-[5-(ブロモメチル)-6
-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 エチルエ
ステル (170 mg、収率 3%) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37-
1.42 (6H, m), 2.12 (2H, s), 2.77 (2H, s), 4.31 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.76
(2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J
= 7.8, 1.5 Hz),8.05-8.07 (1H, m), 8.09 (1H, dt, J
= 7.8, 1.5 Hz)。 得られたブロモ誘導体 (170 mg, 0.330 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (0.7 mL) 溶液にシアン化ナトリ
ウム (18 mg, 0.362 mmol) の水 (0.5 mL) 溶液を加
え、室温で 1 時間、60 ℃で 2 時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物
(111 mg、収率 68%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.30-1.37 (6H,
m), 1.44 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.16 (2H, s), 4.01
(2H, s), 4.33-4.47 (4H, m), 7.73-7.90 (2H, m), 8.
18-8.29 (2H, m)。 実施例５６３ (S)-N-(2-オキソ-3-アゼチジニル)-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.25 g, 0.6 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン (0.1
04 mL, 0.6 mmol) を加えて 5 分間かき混ぜ、さらにN,
N'-カルボニルジイミダゾール (0.107 g, 0.66 mmol)
を加えて室温で 30 分間かき混ぜた。反応液に (S)-3-
アミノ-2-アゼチジノン (0.057 g, 0.66 mmol) を加え
て室温で 15 時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン (95:5:
1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して表記化合物
(0.171 g、収率63%) を得た。ジエチルエーテルから再
結晶した。 融点 154-157 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.22 (1H, br), 3.60 (1H, t,
J=5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br), 6.32(1H, b
r), 6.61 (1H, s), 7.4-8.0 (4H, m), 8.03 (1H, br)。
【０３４３】実施例５６４ N-(2-オキソ-3-ピロリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.25 g, 0.6 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン (0.1
04 mL, 0.6 mmol)を加えて、続いて N,N'-カルボニルジ
イミダゾール (0.107 g, 0.66 mmol) を加えて室温で 1
時間かき混ぜた。反応液に 3-アミノ-2-ピロリジノン
(0.067 g,0.66 mmol) を加えて室温で 15 時間攪拌し
た。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノー
ル (10:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して表記化
合物 (0.184 g、収率66%) を得た。ジエチルエーテルか
ら再結晶した。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.7-
2.3 (2H, m), 2.15 (2H,s), 2.70 (2H, s), 3.2-3.5 (2
H, m), 3.93 (3H, s), 4.62 (1H, br), 6.62 (1H, s),
7.00 (1H, br), 7.4-8.0 (4H, m), 7.70 (1H, br)。 実施例５６５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド (0.269
g, 0.76 mmol) をオキシ塩化リン (3.5 g, 22.8 mmol)
に懸濁して、100-105 ℃ で 2 時間攪拌した。室温まで
冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の炭酸ナトリウム水
溶液中に注ぎ、pH 7 として酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸
エチル/トリエチルアミン (67:33:1) で溶出して目的画
分を集めて濃縮して表記化合物 (0.175 g、収率68%) を
得た。ジエチルエーテル/ヘキサン (1:2) から再結晶し
た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s),
7.42 (5H, s)。 実施例５６６ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾニトリ
ル 3-シアノ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド
(0.955 g, 2.52 mmol) をオキシ塩化リン (11.6g, 75.
6 mmol) に懸濁して、100-105 ℃ で 2 時間攪拌した。
室温まで冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の炭酸カリ
ウム水溶液中に注ぎ、pH 7 として酢酸エチルで２回抽
出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/
酢酸エチル (3:2) で溶出して目的画分を集めて濃縮し
て表記化合物 (0.65 g、収率71%) を得た。ジエチルエ
ーテルから再結晶した。 融点 178-180 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.23
(2H, s), 3.64 (2H, s),3.96 (3H, s), 6.81 (1H, s),
7.4-7.9 (4H, m)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.25 g, 0.6 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン (0.1
04 mL, 0.6 mmol)を加えて、続いて N,N'-カルボニルジ
イミダゾール (0.107 g, 0.66 mmol) を加えて室温で 1
時間かき混ぜた。反応液に 3-アミノ-2-ピロリジノン
(0.067 g,0.66 mmol) を加えて室温で 15 時間攪拌し
た。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノー
ル (10:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して表記化
合物 (0.184 g、収率66%) を得た。ジエチルエーテルか
ら再結晶した。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.7-
2.3 (2H, m), 2.15 (2H,s), 2.70 (2H, s), 3.2-3.5 (2
H, m), 3.93 (3H, s), 4.62 (1H, br), 6.62 (1H, s),
7.00 (1H, br), 7.4-8.0 (4H, m), 7.70 (1H, br)。 実施例５６５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド (0.269
g, 0.76 mmol) をオキシ塩化リン (3.5 g, 22.8 mmol)
に懸濁して、100-105 ℃ で 2 時間攪拌した。室温まで
冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の炭酸ナトリウム水
溶液中に注ぎ、pH 7 として酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸
エチル/トリエチルアミン (67:33:1) で溶出して目的画
分を集めて濃縮して表記化合物 (0.175 g、収率68%) を
得た。ジエチルエーテル/ヘキサン (1:2) から再結晶し
た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s),
7.42 (5H, s)。 実施例５６６ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾニトリ
ル 3-シアノ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド
(0.955 g, 2.52 mmol) をオキシ塩化リン (11.6g, 75.
6 mmol) に懸濁して、100-105 ℃ で 2 時間攪拌した。
室温まで冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の炭酸カリ
ウム水溶液中に注ぎ、pH 7 として酢酸エチルで２回抽
出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/
酢酸エチル (3:2) で溶出して目的画分を集めて濃縮し
て表記化合物 (0.65 g、収率71%) を得た。ジエチルエ
ーテルから再結晶した。 融点 178-180 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.23
(2H, s), 3.64 (2H, s),3.96 (3H, s), 6.81 (1H, s),
7.4-7.9 (4H, m)。
【０３４４】実施例５６７ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾニトリ
ル (0.446 g, 1.23 mmol) をメタノール (7 mL) に溶か
し、氷冷下で 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.97 mL)
と 30% 過酸化水素水溶液 (0.28 mL) を加えて室温で 2
0 時間攪拌した。減圧下メタノールを留去して、残留物
を水で薄めて酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶
化させて表記化合物 (0.275 g、収率59%) を得た。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.24
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 5.85 (1H, br),
6.35 (1H, br), 6.81 (1H, s), 7.4-7.9 (4H,m)。 実施例５６８ 3,4,8,9-テトラヒドロ6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル [[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]オキソ酢酸エチル
(0.510 g, 0.76 mmol) をオキシ塩化リン (6.72g, 43.
8 mmol) に溶かし、100-105 ℃ で 3 時間攪拌した。室
温まで冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (30 mL) 中に注ぎ、さらに炭酸水
素ナトリウムを加えて pH 5 として酢酸エチルで２回抽
出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢
酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して
表記化合物 (0.286 g、収率68%) を得た。ジエチルエー
テル/ヘキサン (1:1) から再結晶した。 融点 117-121 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7 H
z), 1.49 (6H, s), 2.99(2H, s), 3.61 (2H, s), 3.94
(3H, s), 4.12 (2H, q, J=7 Hz), 6.75 (1H, s)。 実施例５６９ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 3-ブロモ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド
(1.28 g、2.96 mmol) のトルエン (25 mL) 懸濁液にオ
キシ塩化リン (3.3 mL、35 mmol) を加え、3.5 時間加
熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、氷冷下 5 M 水
酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水
層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1 の後2:1) に供し、ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (741 mg、収率 60%) を
得た。 融点 127-129 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.35 (6H, s) 2.31 (2
H, s), 3.63 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s),
7.28 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.7,
1.6 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.61 (1H,
t, H = 1.6 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾニトリ
ル (0.446 g, 1.23 mmol) をメタノール (7 mL) に溶か
し、氷冷下で 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.97 mL)
と 30% 過酸化水素水溶液 (0.28 mL) を加えて室温で 2
0 時間攪拌した。減圧下メタノールを留去して、残留物
を水で薄めて酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶
化させて表記化合物 (0.275 g、収率59%) を得た。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.24
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 5.85 (1H, br),
6.35 (1H, br), 6.81 (1H, s), 7.4-7.9 (4H,m)。 実施例５６８ 3,4,8,9-テトラヒドロ6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル [[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]オキソ酢酸エチル
(0.510 g, 0.76 mmol) をオキシ塩化リン (6.72g, 43.
8 mmol) に溶かし、100-105 ℃ で 3 時間攪拌した。室
温まで冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (30 mL) 中に注ぎ、さらに炭酸水
素ナトリウムを加えて pH 5 として酢酸エチルで２回抽
出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢
酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して
表記化合物 (0.286 g、収率68%) を得た。ジエチルエー
テル/ヘキサン (1:1) から再結晶した。 融点 117-121 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7 H
z), 1.49 (6H, s), 2.99(2H, s), 3.61 (2H, s), 3.94
(3H, s), 4.12 (2H, q, J=7 Hz), 6.75 (1H, s)。 実施例５６９ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 3-ブロモ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド
(1.28 g、2.96 mmol) のトルエン (25 mL) 懸濁液にオ
キシ塩化リン (3.3 mL、35 mmol) を加え、3.5 時間加
熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、氷冷下 5 M 水
酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水
層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1 の後2:1) に供し、ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (741 mg、収率 60%) を
得た。 融点 127-129 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.35 (6H, s) 2.31 (2
H, s), 3.63 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s),
7.28 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.7,
1.6 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.61 (1H,
t, H = 1.6 Hz)。
【０３４５】実施例５７０ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (60
7 mg、1.46 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)アニリン (353 mg、1.61 mmo
l)、炭酸ナトリウム (388 mg、3.66 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (34 m
g、0.029 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (4.5 mL)、エ
タノール (2mL) および水 (1.5 mL) 懸濁液を窒素雰囲
気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 1:
1) に供し、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶
して表題化合物 (400 mg、収率 64%) を得た。 融点 232-234 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.34
(2H, s), 3.64 (2H, s),3.73 (2H, br s), 3.96 (3H,
s), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, s), 7.32
(1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.37-7.49 (3H, m), 7.56
-7.63 (2H, m)。 実施例５７１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 57%。 融点 223-227 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.15-
2.21 (3H, m), 2.33 (2H,s), 3.65 (2H, s), 3.96 (3H,
s), 6.81 (1H, s), 7.26-7.65 (9H, m)。 実施例５７２ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (4.
73 g、11.4 mmol) に 48% 臭化水素酸 (50 mL)を加え、
22 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、濃アンモ
ニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (3.96
g、収率87%) を得た。 融点 230-235 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.29
(2H, s), 3.59 (2H, s),6.74 (1H, s), 7.27 (1H, t, J
= 7.8 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz),7.55 (1
H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 1.6 H
z)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (60
7 mg、1.46 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)アニリン (353 mg、1.61 mmo
l)、炭酸ナトリウム (388 mg、3.66 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (34 m
g、0.029 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (4.5 mL)、エ
タノール (2mL) および水 (1.5 mL) 懸濁液を窒素雰囲
気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 1:
1) に供し、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶
して表題化合物 (400 mg、収率 64%) を得た。 融点 232-234 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.34
(2H, s), 3.64 (2H, s),3.73 (2H, br s), 3.96 (3H,
s), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, s), 7.32
(1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.37-7.49 (3H, m), 7.56
-7.63 (2H, m)。 実施例５７１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 実施例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 57%。 融点 223-227 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.15-
2.21 (3H, m), 2.33 (2H,s), 3.65 (2H, s), 3.96 (3H,
s), 6.81 (1H, s), 7.26-7.65 (9H, m)。 実施例５７２ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (4.
73 g、11.4 mmol) に 48% 臭化水素酸 (50 mL)を加え、
22 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、濃アンモ
ニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (3.96
g、収率87%) を得た。 融点 230-235 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.29
(2H, s), 3.59 (2H, s),6.74 (1H, s), 7.27 (1H, t, J
= 7.8 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz),7.55 (1
H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 1.6 H
z)。
【０３４６】実施例５７３ [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]カルバミン酸 フェニルメチルエステ
ル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (2.40
g、6.00 mmol)、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸 フェニル
メチルエステル (2.54 g、7.19 mmol)、炭酸ナトリウム
(1.59 g、15.0 mmol) およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (139 mg、0.120 mmol) の
1,2-ジメトキシエタン (20 mL)、エタノール (10 mL)
および水 (10 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有
機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム−シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル)
に供し、酢酸エチル−クロロホルムから結晶化させて表
題化合物 (2.63 g、収率 80%) を得た。 融点 161-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.15 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.48 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.74 (1H,
s), 7.31-7.75 (13H, m), 9.74 (1H, s), 9.91 (1H,
s)。 実施例５７４ [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]カ
ルバミン酸 フェニルメチルエステル 実施例９５と同様の方法により [3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カル
バミン酸 フェニルメチルエステルから表題化合物を得
た。収率 92%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.37
(2H, s), 3.70 (2H, s),5.22 (2H, s), 6.80 (1H, br
s), 7.08 (1H, s), 7.31-7.51 (9H, m), 7.57 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.62-7.68 (2H, m)。 実施例５７５ [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]カ
ルバミン酸 フェニルメチルエステル (2.74 g、4.04 mm
ol)、トリエチルアミン (1.7 mL、12 mmol)、酢酸パラ
ジウム(II) (23 mg、0.10 mmol) およびトリフェニルホ
スフィン (53 mg、0.20 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (8 mL)溶液にギ酸 (0.30 mL、8.0 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 70 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合
物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、
酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化
合物 (1.72 g、収率 80%)を得た。 融点 126-129 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.68 (2H, s),5.22 (2H, s), 6.77 (1H, br
s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J= 8.4
Hz), 7.31-7.50 (9H, m), 7.55-7.68 (4H, m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]カルバミン酸 フェニルメチルエステ
ル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (2.40
g、6.00 mmol)、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸 フェニル
メチルエステル (2.54 g、7.19 mmol)、炭酸ナトリウム
(1.59 g、15.0 mmol) およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (139 mg、0.120 mmol) の
1,2-ジメトキシエタン (20 mL)、エタノール (10 mL)
および水 (10 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有
機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム−シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル)
に供し、酢酸エチル−クロロホルムから結晶化させて表
題化合物 (2.63 g、収率 80%) を得た。 融点 161-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.15 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.48 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.74 (1H,
s), 7.31-7.75 (13H, m), 9.74 (1H, s), 9.91 (1H,
s)。 実施例５７４ [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]カ
ルバミン酸 フェニルメチルエステル 実施例９５と同様の方法により [3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カル
バミン酸 フェニルメチルエステルから表題化合物を得
た。収率 92%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.37
(2H, s), 3.70 (2H, s),5.22 (2H, s), 6.80 (1H, br
s), 7.08 (1H, s), 7.31-7.51 (9H, m), 7.57 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.62-7.68 (2H, m)。 実施例５７５ [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]カ
ルバミン酸 フェニルメチルエステル (2.74 g、4.04 mm
ol)、トリエチルアミン (1.7 mL、12 mmol)、酢酸パラ
ジウム(II) (23 mg、0.10 mmol) およびトリフェニルホ
スフィン (53 mg、0.20 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (8 mL)溶液にギ酸 (0.30 mL、8.0 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 70 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合
物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、
酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化
合物 (1.72 g、収率 80%)を得た。 融点 126-129 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.68 (2H, s),5.22 (2H, s), 6.77 (1H, br
s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J= 8.4
Hz), 7.31-7.50 (9H, m), 7.55-7.68 (4H, m)。
【０３４７】実施例５７６ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン二臭化水素塩 [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル (1.90g、3.5
8 mmol) のクロロホルム (20 mL) 溶液に 25% 臭化水素
酸/酢酸溶液 (7 mL) を加え、室温で 3 時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加
え固体をろ取して表題化合物 (1.97 g、99%) を得た。 融点 206-210 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.37
(6H, s), 2.25-2.50 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 7.
15-7.32 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 7.72-7.85 (3
H, m), 8.05-8.07(1H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 H
z)。 実施例５７７ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン二臭化水素塩 (279 mg、0.500 mmol) のテトラヒド
ロフラン (1 mL) 懸濁液に炭酸ナトリウム (185 mg、1.
75 mmol) の水 (1mL) 溶液を加えた。得られた混合物を
氷冷し、アセチルクロリド (46μL、0.65mmol) を滴下
し、同温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (149 mg、68%) を得
た。 融点 246-249 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19
(3H, s), 2.32 (2H, s),3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.43 (2
H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57 (4H, s), 7.6
1-7.68 (2H, m)。 実施例５７８ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]プロパンアミド 実施例５７７と同様の方法によりプロピオニルクロリド
を用いて表題化合物 を得た。収率 56%。 融点 215-218 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.23-1.31 (3H, m), 1.27 (6H, s),
1.29 (6H, s), 2.32 (2H,s), 2.41 (2H, q, J = 7.5 H
z), 3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19
(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.37-7.42
(1H, m), 7.47 (1H,t, J = 7.5 Hz), 7.59 (4H, s), 7.
62-7.68 (2H, m)。
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン二臭化水素塩 [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル (1.90g、3.5
8 mmol) のクロロホルム (20 mL) 溶液に 25% 臭化水素
酸/酢酸溶液 (7 mL) を加え、室温で 3 時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加
え固体をろ取して表題化合物 (1.97 g、99%) を得た。 融点 206-210 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.37
(6H, s), 2.25-2.50 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 7.
15-7.32 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 7.72-7.85 (3
H, m), 8.05-8.07(1H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 H
z)。 実施例５７７ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン二臭化水素塩 (279 mg、0.500 mmol) のテトラヒド
ロフラン (1 mL) 懸濁液に炭酸ナトリウム (185 mg、1.
75 mmol) の水 (1mL) 溶液を加えた。得られた混合物を
氷冷し、アセチルクロリド (46μL、0.65mmol) を滴下
し、同温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (149 mg、68%) を得
た。 融点 246-249 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19
(3H, s), 2.32 (2H, s),3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.43 (2
H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57 (4H, s), 7.6
1-7.68 (2H, m)。 実施例５７８ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]プロパンアミド 実施例５７７と同様の方法によりプロピオニルクロリド
を用いて表題化合物 を得た。収率 56%。 融点 215-218 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.23-1.31 (3H, m), 1.27 (6H, s),
1.29 (6H, s), 2.32 (2H,s), 2.41 (2H, q, J = 7.5 H
z), 3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19
(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.37-7.42
(1H, m), 7.47 (1H,t, J = 7.5 Hz), 7.59 (4H, s), 7.
62-7.68 (2H, m)。
【０３４８】実施例５７９ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]ホルムアミド ギ酸 (0.5 mL) に氷冷下無水酢酸 (0.14 mL、1.5 mmol)
を滴下し、同温で 1.5時間攪拌した。得られた溶液
を、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4
-アミン二臭化水素塩 (279 mg、0.500 mmol) およびギ
酸ナトリウム (75 mg、1.1 mmol) のギ酸 (0.5 mL) 溶
液に滴下し、室温で 1.5 時間攪拌した。炭酸水素ナト
リウム (3.1 g、37 mmol) の水−酢酸エチル懸濁液に反
応混合物を滴下し有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (147 mg、収率 69%) を得た。 融点 197-199 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.69 (2H, s),6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4Hz),
7.38-7.69 (8H, m), 8.38 (0.55H, d, J = 1.8 Hz), 8.
73 (0.45H, d, J= 11.1 Hz)。 実施例５８０ 3'-(6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テトラメチル-3,4,8,9-テト
ラヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-カルボン酸 エチルエステル 実施例４６１と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニ
ル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-フ
ロ[2,3-h]イソキノリノールおよび 4-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 エチ
ルエステルから表題化合物を得た。収率 52%。 融点 214-217 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.41
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (2H, s), 3.60 (2H, s),
4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.38-7.54
(2H, m), 7.63-7.77 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.4 H
z), 8.09 (2H, d, J= 8.4 Hz)。 実施例５８１ [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボン
酸 エチルエステル 実施例９５と同様の方法により 3'-(6-ヒドロキシ-4,4,
8,8-テトラメチル-3,4,8,9-テトラヒドロフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
エチルエステルから表題化合物を得た。収率 97%。 融点 147-149 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, s), 3.72 (2H, br
s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.42-
7.48 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.67-7.76 (4H,
m), 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz)。 実施例５８２ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 エチルエステル 実施例５７５と同様の方法により [3'-[3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-[[(トリフルオロメチ
ル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 エチルエステルか
ら表題化合物を得た。収率 75%。 融点 144-149 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (2H, s), 3.69 (2H, s),
4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4Hz),
7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 7.6,
1.7 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.67-7.76
(4H, m), 8.08-8.13 (2H, m)。
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]ホルムアミド ギ酸 (0.5 mL) に氷冷下無水酢酸 (0.14 mL、1.5 mmol)
を滴下し、同温で 1.5時間攪拌した。得られた溶液
を、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4
-アミン二臭化水素塩 (279 mg、0.500 mmol) およびギ
酸ナトリウム (75 mg、1.1 mmol) のギ酸 (0.5 mL) 溶
液に滴下し、室温で 1.5 時間攪拌した。炭酸水素ナト
リウム (3.1 g、37 mmol) の水−酢酸エチル懸濁液に反
応混合物を滴下し有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (147 mg、収率 69%) を得た。 融点 197-199 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.69 (2H, s),6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4Hz),
7.38-7.69 (8H, m), 8.38 (0.55H, d, J = 1.8 Hz), 8.
73 (0.45H, d, J= 11.1 Hz)。 実施例５８０ 3'-(6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テトラメチル-3,4,8,9-テト
ラヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-カルボン酸 エチルエステル 実施例４６１と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニ
ル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-フ
ロ[2,3-h]イソキノリノールおよび 4-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 エチ
ルエステルから表題化合物を得た。収率 52%。 融点 214-217 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.41
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (2H, s), 3.60 (2H, s),
4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.38-7.54
(2H, m), 7.63-7.77 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.4 H
z), 8.09 (2H, d, J= 8.4 Hz)。 実施例５８１ [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボン
酸 エチルエステル 実施例９５と同様の方法により 3'-(6-ヒドロキシ-4,4,
8,8-テトラメチル-3,4,8,9-テトラヒドロフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
エチルエステルから表題化合物を得た。収率 97%。 融点 147-149 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, s), 3.72 (2H, br
s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.42-
7.48 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.67-7.76 (4H,
m), 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz)。 実施例５８２ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 エチルエステル 実施例５７５と同様の方法により [3'-[3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-[[(トリフルオロメチ
ル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 エチルエステルか
ら表題化合物を得た。収率 75%。 融点 144-149 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (2H, s), 3.69 (2H, s),
4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4Hz),
7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 7.6,
1.7 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.67-7.76
(4H, m), 8.08-8.13 (2H, m)。
【０３４９】実施例５８３ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 エチルエステル (1.30 g、2.87 mmol)のエタ
ノール (15 mL) 懸濁液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液
(10 mL) を加え、70 ℃で 45 分間攪拌した。反応混合
物を氷冷し、1 M 塩酸 (10 mL) を滴下し、クロロホル
ムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、少量のメタノールを加えた後硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホ
ルム−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (1.19
g、収率 97%) を得た。 融点 286-291 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.28
(2H, s), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dt, J =7.6, 1.
4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, t, J =
1.4 Hz), 7.87-7.88 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 H
z), 12.80-13.05 (1H, br)。 実施例５８４ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 (213 mg、0.501 mmol) および 1-ヒドロキシ-
1H-ベンゾトリアゾール・アンモニウム塩 (92 mg、0.60
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 懸濁液に
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩 (125 mg、0.652 mmol) を加え、室温で 15 時
間攪拌した。得られた混合物にトリエチルアミン (0.16
mL、1.1 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混
合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲル
を通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。得
られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して表題化合
物 (89.5 mg、収率 42%) を得た。 融点 284-296 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.29
(2H, s), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.45 (2H, m),7.57
(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.7
9 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81-7.87 (1H, m), 7.97 (2
H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, br s)。 実施例５８５ N-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-4-カルボキサミド 実施例４５９と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸から表題化合
物を得た。収率 70%。 融点 242-244 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.05 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.69 (2H, s), 6.
15-6.25 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz),
7.47-7.54 (1H,m), 7.66-7.74 (4H, m), 7.83 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 エチルエステル (1.30 g、2.87 mmol)のエタ
ノール (15 mL) 懸濁液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液
(10 mL) を加え、70 ℃で 45 分間攪拌した。反応混合
物を氷冷し、1 M 塩酸 (10 mL) を滴下し、クロロホル
ムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、少量のメタノールを加えた後硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホ
ルム−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (1.19
g、収率 97%) を得た。 融点 286-291 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.28
(2H, s), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dt, J =7.6, 1.
4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, t, J =
1.4 Hz), 7.87-7.88 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 H
z), 12.80-13.05 (1H, br)。 実施例５８４ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 (213 mg、0.501 mmol) および 1-ヒドロキシ-
1H-ベンゾトリアゾール・アンモニウム塩 (92 mg、0.60
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 懸濁液に
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩 (125 mg、0.652 mmol) を加え、室温で 15 時
間攪拌した。得られた混合物にトリエチルアミン (0.16
mL、1.1 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混
合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲル
を通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。得
られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して表題化合
物 (89.5 mg、収率 42%) を得た。 融点 284-296 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.29
(2H, s), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.45 (2H, m),7.57
(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.7
9 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81-7.87 (1H, m), 7.97 (2
H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, br s)。 実施例５８５ N-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-4-カルボキサミド 実施例４５９と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸から表題化合
物を得た。収率 70%。 融点 242-244 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.05 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.69 (2H, s), 6.
15-6.25 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz),
7.47-7.54 (1H,m), 7.66-7.74 (4H, m), 7.83 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。
【０３５０】実施例５８６ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プ
ロピルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 実施例５４９において得られた 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)-7-(プロピルチオ)ベ
ンゾフランおよび 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフランの約 15:2 混合物 (3.
10 g) および 3-シアノ安息香酸イソプロピル (1.83 g,
9.65 mmol) の酢酸 (6mL)−トルエン (13 mL) 溶液に
氷冷下、濃硫酸 (1.80 mL, 33.7 mmol) を滴下し、60
℃で 1.5 時間攪拌した。イソプロピルアルコール (11.
7 mL) を滴下し、5 時間加熱還流した。反応混合物に氷
水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)
に溶解し、炭酸カリウム (668 mg, 4.83 mmol) および
2-ヨードプロパン (0.48 mL, 4.83 mmol) を加え、室温
で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6
-プロピルチオフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香
酸 1-メチルエチルエステル (1.00 g、収率 22%) を油
状物として得た。得られたエステル誘導体 (1.00 g, 2.
15 mmol) をメタノール (4 mL) に溶解し、5 M 水酸化
ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 15 時間攪拌
した。反応混合物を 5 M 塩酸を用いて pH 4.5 とし、
塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (153 mg、収率 17%) を得た。 融点 206-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.51 (3H, s), 1.74-1.86 (2H, m), 1.91 (3H,
s), 2.05-2.17 (2H, m), 2.83-3.04 (1H, m), 3.04 (2
H, t, J = 7.2 Hz), 3.30-3.50 (1H, m), 6.97 (1H,
s), 7.60-7.72 (2H,m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.
12 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 実施例５８７ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プロピルチ
オ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-プ
ロピルチオフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸
(703 mg, 1.66 mmol) および 2-アミノ-2-メチルプロパ
ンアミド塩酸塩 (254 mg, 1.83 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (4mL) 溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾト
リアゾール一水和物 (280 mg, 1.83 mmol)、トリエチル
アミン (0.58 mL, 4.15 mmol) および 1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (414 m
g, 2.16 mmol) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル) に供し、得られた結
晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (47
8 mg、収率 57%) を得た。 融点 195-197 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.71 (6H,
s), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.95 (2H, t,J = 7.
3 Hz), 5.49 (1H, br s), 6.43 (1H, br s), 6.92 (1H,
s), 6.96 (1H,s), 7.43-7.52 (2H, m), 7.85-7.89 (2
H, m)。 実施例５８８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-5,6-ジメトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (220 mg, 0.839 mmol)
および ベンゾニトリル (0.086 mL, 0.839 mmol)の酢酸
(0.4 mL)−トルエン (1 mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸
(0.11 mL, 2.10 mmol) を滴下し、80 ℃で 40 分間攪拌
した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから結晶化させて表題化合物 (6 mg、収率 2%)
を得た。 融点 155-157 ℃。 上記の実施例で製造された化合物を以下の表１〜表２２
に示す。
ロピルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 実施例５４９において得られた 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)-7-(プロピルチオ)ベ
ンゾフランおよび 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフランの約 15:2 混合物 (3.
10 g) および 3-シアノ安息香酸イソプロピル (1.83 g,
9.65 mmol) の酢酸 (6mL)−トルエン (13 mL) 溶液に
氷冷下、濃硫酸 (1.80 mL, 33.7 mmol) を滴下し、60
℃で 1.5 時間攪拌した。イソプロピルアルコール (11.
7 mL) を滴下し、5 時間加熱還流した。反応混合物に氷
水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)
に溶解し、炭酸カリウム (668 mg, 4.83 mmol) および
2-ヨードプロパン (0.48 mL, 4.83 mmol) を加え、室温
で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6
-プロピルチオフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香
酸 1-メチルエチルエステル (1.00 g、収率 22%) を油
状物として得た。得られたエステル誘導体 (1.00 g, 2.
15 mmol) をメタノール (4 mL) に溶解し、5 M 水酸化
ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 15 時間攪拌
した。反応混合物を 5 M 塩酸を用いて pH 4.5 とし、
塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (153 mg、収率 17%) を得た。 融点 206-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.51 (3H, s), 1.74-1.86 (2H, m), 1.91 (3H,
s), 2.05-2.17 (2H, m), 2.83-3.04 (1H, m), 3.04 (2
H, t, J = 7.2 Hz), 3.30-3.50 (1H, m), 6.97 (1H,
s), 7.60-7.72 (2H,m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.
12 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 実施例５８７ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プロピルチ
オ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-プ
ロピルチオフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸
(703 mg, 1.66 mmol) および 2-アミノ-2-メチルプロパ
ンアミド塩酸塩 (254 mg, 1.83 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (4mL) 溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾト
リアゾール一水和物 (280 mg, 1.83 mmol)、トリエチル
アミン (0.58 mL, 4.15 mmol) および 1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (414 m
g, 2.16 mmol) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル) に供し、得られた結
晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (47
8 mg、収率 57%) を得た。 融点 195-197 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.71 (6H,
s), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.95 (2H, t,J = 7.
3 Hz), 5.49 (1H, br s), 6.43 (1H, br s), 6.92 (1H,
s), 6.96 (1H,s), 7.43-7.52 (2H, m), 7.85-7.89 (2
H, m)。 実施例５８８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-5,6-ジメトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (220 mg, 0.839 mmol)
および ベンゾニトリル (0.086 mL, 0.839 mmol)の酢酸
(0.4 mL)−トルエン (1 mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸
(0.11 mL, 2.10 mmol) を滴下し、80 ℃で 40 分間攪拌
した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから結晶化させて表題化合物 (6 mg、収率 2%)
を得た。 融点 155-157 ℃。 上記の実施例で製造された化合物を以下の表１〜表２２
に示す。
【０３５１】
【表１】
【０３５２】
【表２】
【０３５３】
【表３】
【０３５４】
【表４】
【０３５５】
【表５】
【０３５６】
【表６】
【０３５７】
【表７】
【０３５８】
【表８】
【０３５９】
【表９】
【０３６０】
【表１０】
【０３６１】
【表１１】
【０３６２】
【表１２】
【０３６３】
【表１３】
【０３６４】
【表１４】
【０３６５】
【表１５】
【０３６６】
【表１６】
【０３６７】
【表１７】
【０３６８】
【表１８】
【０３６９】
【表１９】
【０３７０】
【表２０】
【０３７１】
【表２１】
【０３７２】
【表２２】
【０３７３】 製剤例１ (1)実施例１の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ６０.０mg (3)コーンスターチ ３５.０mg (4)ゼラチン ３.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg 実施例１で得られた化合物１０.０mgと乳糖６０.０mgお
よびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチ
ン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、
１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥
し再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸
マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮した。得られた中
心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴ
ムの水懸液による糖衣でコーティングした。コーティン
グが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得
た。 製剤例２ (1)実施例１の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 実施例１で得られた化合物１０.０mgとステアリン酸マ
グネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。 製剤例３ (1)実施例１１の化合物 ５.０mg (2)食塩 ２０.０mg (3)蒸留水 全量２mlとする 実施例１１で得られた化合物５.０mgおよび食塩２０.０
mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとし
た。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填
した。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得
た。
よびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチ
ン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、
１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥
し再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸
マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮した。得られた中
心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴ
ムの水懸液による糖衣でコーティングした。コーティン
グが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得
た。 製剤例２ (1)実施例１の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 実施例１で得られた化合物１０.０mgとステアリン酸マ
グネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。 製剤例３ (1)実施例１１の化合物 ５.０mg (2)食塩 ２０.０mg (3)蒸留水 全量２mlとする 実施例１１で得られた化合物５.０mgおよび食塩２０.０
mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとし
た。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填
した。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得
た。
【０３７４】製剤例４ 流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレック）中で実施
例１で得られた化合物１５００ｇ、乳糖２０２５ｇおよ
びトウモロコシデンプン ５５６．５ｇを均一に混合
後、機内でヒドロキシプロピルセルロース １２６ｇ を
溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾
燥機中で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い
て 直径１．５ｍｍ のパンチングスクリーンで解砕して
整粒末とした。この整粒末 ３９２７gをとり、これにク
ロスカルメロースナトリウム ２１０g とステアリン酸
マグネシウム ６３g を加え、タンブラー混合機で混合
して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で直径６．５
ｍｍ の枠を用いて重量 ３００mg で打錠し裸錠とし
た。得られた裸錠はドリアコータ―コーティング機中で
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−
５）とマクロゴール６０００を溶解、酸化チタン、三二
酸化鉄を分散した液を噴霧し、１錠当たり １００ｍｇ
を含有する下記処方のフィルム錠、約 １３５００錠を
得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例１の化合物 １００．０ (2)乳糖 １３５．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 製剤例５ 製剤例４に記載の方法に準じて実施例１で得られた化合
物を１錠当たり、２５ｍｇ 含有する下記処方のフィル
ム錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例１の化合物 ２５．０ (2)乳糖 ２１０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０
例１で得られた化合物１５００ｇ、乳糖２０２５ｇおよ
びトウモロコシデンプン ５５６．５ｇを均一に混合
後、機内でヒドロキシプロピルセルロース １２６ｇ を
溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾
燥機中で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い
て 直径１．５ｍｍ のパンチングスクリーンで解砕して
整粒末とした。この整粒末 ３９２７gをとり、これにク
ロスカルメロースナトリウム ２１０g とステアリン酸
マグネシウム ６３g を加え、タンブラー混合機で混合
して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で直径６．５
ｍｍ の枠を用いて重量 ３００mg で打錠し裸錠とし
た。得られた裸錠はドリアコータ―コーティング機中で
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−
５）とマクロゴール６０００を溶解、酸化チタン、三二
酸化鉄を分散した液を噴霧し、１錠当たり １００ｍｇ
を含有する下記処方のフィルム錠、約 １３５００錠を
得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例１の化合物 １００．０ (2)乳糖 １３５．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 製剤例５ 製剤例４に記載の方法に準じて実施例１で得られた化合
物を１錠当たり、２５ｍｇ 含有する下記処方のフィル
ム錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例１の化合物 ２５．０ (2)乳糖 ２１０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０
【０３７５】製剤例６ 製剤例４に記載の方法に準じて実施例１で得られた化合
物を１錠当たり、５ｍｇ 含有する下記処方のフィルム
錠約１３５００錠を得た。錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例１の化合物 ５．０ (2)乳糖 ２３０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 製剤例７ 製剤例４に記載の方法に準じて実施例１で得られた化合
物を１錠当たり、１ｍｇ 含有する下記処方のフィルム
錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例１の化合物 １．０ (2)乳糖 ２３４．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 製剤例８ 白色ワセリン ４０ｇ セタノ−ル １０ｇ サラシミツロウ ５ｇ セスキオレイン酸ソルビタン ５ｇ ラウロモクロゴールド ０．５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ 精製水 適量 上記組成からなる局方吸水軟膏（１００ｇ）を予め７０
℃に加熱して、その溶液中に実施例１で得られた化合物
１ｇをメタノール２０ｍｌに加熱して溶解した溶液を加
えた。同温度で１０分間加熱混合し、残存するメタノー
ルを除き、室温まで冷却して吸水軟膏を得た。
物を１錠当たり、５ｍｇ 含有する下記処方のフィルム
錠約１３５００錠を得た。錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例１の化合物 ５．０ (2)乳糖 ２３０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 製剤例７ 製剤例４に記載の方法に準じて実施例１で得られた化合
物を１錠当たり、１ｍｇ 含有する下記処方のフィルム
錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)実施例１の化合物 １．０ (2)乳糖 ２３４．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 製剤例８ 白色ワセリン ４０ｇ セタノ−ル １０ｇ サラシミツロウ ５ｇ セスキオレイン酸ソルビタン ５ｇ ラウロモクロゴールド ０．５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ 精製水 適量 上記組成からなる局方吸水軟膏（１００ｇ）を予め７０
℃に加熱して、その溶液中に実施例１で得られた化合物
１ｇをメタノール２０ｍｌに加熱して溶解した溶液を加
えた。同温度で１０分間加熱混合し、残存するメタノー
ルを除き、室温まで冷却して吸水軟膏を得た。
【０３７６】試験例１ ホスホジエステラーゼIＶ阻害
作用の測定 （１）ヒト脳由来ホスホジエステラーゼ４Ｄ３をコード
する遺伝子のクローニング ヒト脳 cＤＮＡライブラリーからＰＣＲ法でホスホジエ
ステラーゼ４Ｄ３をコードする遺伝子のクローニングを
行った。１ngの脳 QUICK-CloneTM cＤＮＡ（Clontech
社）を鋳型とし、Nemozらが報告（FEBS Letters 384，9
7-102（1996））しているホスホジエステラーゼ４Ｄ３
遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット：
５’−CCACGATAGCTGCTCAAACAAGAG−３’（配列番号：
１）と５’−ATAGAAACCCCAAGTCCAATAAAC−３’（配列番
号：２）を各２０pmol ずつ添加し、TaKaRa ＥＸ Ｔaq
（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をMiniCyclerTM（MJ
RESERCH社）にて行った（反応条件：９４℃で０．５分
間、５５℃で０．５分間、７２℃で４分間を３０サイク
ル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約
２．４kb のＤＮＡ断片を回収した。その断片をPfu DNA
ポリメラーゼ(STRATAGENE社)で平滑化後、Zero Blunt
PCR Cloning Kit（Invitrogen社）を用いて、ホスホジ
エステラーゼ４Ｄ３遺伝子をクローニングした。 （２）大腸菌発現ベクターの構築 上記（１）で得られたプラスミドを制限酵素ＥｃｏＲＩ
（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動して
約２．４kb のＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片
を制限酵素ＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化後、ＢＡＰ（宝
酒造）処理したｐＧＥＸ４Ｔ−３（ファルマシア社）と
ライゲーションした。得られたｃＤＮＡ断片は、配列番
号：３で表わされる塩基配列を有しており、その塩基配
列の第７４番目〜第２０９２番目に配列番号：４で表わ
される表わされるアミノ酸配列がコードされていること
が分かった（図１〜図３）。このｃＤＮＡ断片をライゲ
ーション液を用いて大腸菌ＢＬ２１（フナコシ社）に形
質転換し、ホスホジエステラーゼ４Ｄ３遺伝子を発現す
る大腸菌（Escherichia coli）ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ
３を取得した。 （３）組換え型ヒト脳由来ホスホジエステラーゼ４Ｄ３
の大腸菌での発現と精製 上記（２）で得られた大腸菌ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ３
を用いて、組換え型ヒト脳由来ホスホジエステラーゼ４
Ｄ３を取得した。大腸菌での発現および精製はＧＳＴ
Ｇｅｎｅ Ｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ファルマシア
社）添付のプロトコールに準じて行った。その結果、目
的の約７６ｋＤａの組換え型ヒト脳由来ホスホジエステ
ラーゼ４Ｄ３を１Ｌの大腸菌培養液から３４ｍｇ取得で
きた。 （４）ホスホジエステラーゼIＶ阻害作用の測定 ９６穴プレート（ＯＰＴＩプレート、パッカード社）に
緩衝液〔０．５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、
８３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１７ｍＭ ＥＧＴＡ〕１０μ
ｌ、上記（１）で得られた組換え型ヒト脳由来ホスホジ
エステラーゼ４Ｄ３（０．００３４ｍｇ／ｍｌ）１０μ
ｌ、超純水６５μｌ、阻害剤サンプル５μｌ、［3Ｈ］
ｃＡＭＰ１０μｌを添加し、３０℃にて３０分間反応し
た。反応終了後、ＳＰＡ ｂｅａｄｓ溶液〔１８ｍｇ／
ｍｌYttrium silicate beads、１８ｍＭＺｎＳＯ4〕５
０μｌを添加し、約２０分間、室温で放置した後、シン
チレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、パッカー
ド社）を用いて測定した。無添加の場合の放射活性（１
０２０ｃｐｍ）に対し、組換え型ヒト脳由来ホスホジエ
ステラーゼ４Ｄ３を添加した場合は、２８２４５ｃｐｍ
の放射活性を示した。この反応に各種濃度のホスホジエ
ステラーゼ ＩＶの阻害剤であるロリプラム(ＢＩＯＭＯ
Ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎ
ｃ．)を添加することによりホスホジエステラーゼ活性
は阻害され、ロリプラムは約100ｎＭでこの酵素反応を
５０％阻害した。本アッセイ系を用いて、本発明の化合
物の組換え型ヒト脳由来ホスホジエステラーゼ阻害活性
（ＩＣ50値）を測定した。その結果を表２３に示す。
作用の測定 （１）ヒト脳由来ホスホジエステラーゼ４Ｄ３をコード
する遺伝子のクローニング ヒト脳 cＤＮＡライブラリーからＰＣＲ法でホスホジエ
ステラーゼ４Ｄ３をコードする遺伝子のクローニングを
行った。１ngの脳 QUICK-CloneTM cＤＮＡ（Clontech
社）を鋳型とし、Nemozらが報告（FEBS Letters 384，9
7-102（1996））しているホスホジエステラーゼ４Ｄ３
遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット：
５’−CCACGATAGCTGCTCAAACAAGAG−３’（配列番号：
１）と５’−ATAGAAACCCCAAGTCCAATAAAC−３’（配列番
号：２）を各２０pmol ずつ添加し、TaKaRa ＥＸ Ｔaq
（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をMiniCyclerTM（MJ
RESERCH社）にて行った（反応条件：９４℃で０．５分
間、５５℃で０．５分間、７２℃で４分間を３０サイク
ル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約
２．４kb のＤＮＡ断片を回収した。その断片をPfu DNA
ポリメラーゼ(STRATAGENE社)で平滑化後、Zero Blunt
PCR Cloning Kit（Invitrogen社）を用いて、ホスホジ
エステラーゼ４Ｄ３遺伝子をクローニングした。 （２）大腸菌発現ベクターの構築 上記（１）で得られたプラスミドを制限酵素ＥｃｏＲＩ
（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動して
約２．４kb のＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片
を制限酵素ＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化後、ＢＡＰ（宝
酒造）処理したｐＧＥＸ４Ｔ−３（ファルマシア社）と
ライゲーションした。得られたｃＤＮＡ断片は、配列番
号：３で表わされる塩基配列を有しており、その塩基配
列の第７４番目〜第２０９２番目に配列番号：４で表わ
される表わされるアミノ酸配列がコードされていること
が分かった（図１〜図３）。このｃＤＮＡ断片をライゲ
ーション液を用いて大腸菌ＢＬ２１（フナコシ社）に形
質転換し、ホスホジエステラーゼ４Ｄ３遺伝子を発現す
る大腸菌（Escherichia coli）ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ
３を取得した。 （３）組換え型ヒト脳由来ホスホジエステラーゼ４Ｄ３
の大腸菌での発現と精製 上記（２）で得られた大腸菌ＢＬ２１／ｐＰＤＥ４Ｄ３
を用いて、組換え型ヒト脳由来ホスホジエステラーゼ４
Ｄ３を取得した。大腸菌での発現および精製はＧＳＴ
Ｇｅｎｅ Ｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ファルマシア
社）添付のプロトコールに準じて行った。その結果、目
的の約７６ｋＤａの組換え型ヒト脳由来ホスホジエステ
ラーゼ４Ｄ３を１Ｌの大腸菌培養液から３４ｍｇ取得で
きた。 （４）ホスホジエステラーゼIＶ阻害作用の測定 ９６穴プレート（ＯＰＴＩプレート、パッカード社）に
緩衝液〔０．５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、
８３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１７ｍＭ ＥＧＴＡ〕１０μ
ｌ、上記（１）で得られた組換え型ヒト脳由来ホスホジ
エステラーゼ４Ｄ３（０．００３４ｍｇ／ｍｌ）１０μ
ｌ、超純水６５μｌ、阻害剤サンプル５μｌ、［3Ｈ］
ｃＡＭＰ１０μｌを添加し、３０℃にて３０分間反応し
た。反応終了後、ＳＰＡ ｂｅａｄｓ溶液〔１８ｍｇ／
ｍｌYttrium silicate beads、１８ｍＭＺｎＳＯ4〕５
０μｌを添加し、約２０分間、室温で放置した後、シン
チレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、パッカー
ド社）を用いて測定した。無添加の場合の放射活性（１
０２０ｃｐｍ）に対し、組換え型ヒト脳由来ホスホジエ
ステラーゼ４Ｄ３を添加した場合は、２８２４５ｃｐｍ
の放射活性を示した。この反応に各種濃度のホスホジエ
ステラーゼ ＩＶの阻害剤であるロリプラム(ＢＩＯＭＯ
Ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎ
ｃ．)を添加することによりホスホジエステラーゼ活性
は阻害され、ロリプラムは約100ｎＭでこの酵素反応を
５０％阻害した。本アッセイ系を用いて、本発明の化合
物の組換え型ヒト脳由来ホスホジエステラーゼ阻害活性
（ＩＣ50値）を測定した。その結果を表２３に示す。
【０３７７】
【表２３】
【０３７８】試験例２ モルモットにおける抗原誘発気
道狭窄抑制作用 （１）ウサギ抗卵白アルブミン（ＯＡ）血清の作製 白色ウサギ（体重 約3 kg; ニュージーランドホワイト:
北山ラベス）に 10%ＯＡ (Grade III、シグマ社製) 溶
液0.5 mlとフロイト コンプリ−ト アジュバント (和光
純薬社製) 0.5 mlとの乳濁液1.0 mlを筋肉内投与するこ
とにより免疫した。この操作を1週間ごとに1回、計4回
繰り返した。最終免疫から1週間後に全採血した。採取
した血液は室温にて１時間以上静置した後、冷蔵室にて
さらに一昼夜静置した。翌日、血清部分を分取し、遠心
分離した後（3000 rpm,10 min）、その上清を抗血清と
して−20℃に保存した。 （２）抗原誘発による気道狭窄反応 気道狭窄反応はKonzett-Rossler法の変法にて測定し
た。体重400〜500gのハートレー系雄性モルモット(日本
エスエルシ−、静岡)をエ−テル麻酔下にて、8〜16倍希
釈した抗ＯＡ血清1.0 mlを静脈内投与し、16〜24 時間
後に実験に使用した。ウレタン (1.2 g/kg,i.p.) (アル
ドリッチ社製) にて麻酔し、気管に気管カニュ−レを挿
管し、自発呼吸を止めるために、ガラミントリエチオダ
イド (1 mg/kg,i.v.) (シグマ社製) を投与した。動物
は人工呼吸装置 (Harvard model 683)にて呼吸回数70回
/分、一回換気量2〜3 mlならびに初期負荷圧10 cmH2Oに
て人工換気し、気管カニュ−レの側枝より気管内圧を差
圧トランスデュ−サ−を介して測定した。マレイン酸メ
ピラミン (1.0 mg/kg) (シグマ社製) およびプロプラノ
ロール (1.0 mg/kg) (シグマ社製) をガラミントリエチ
オダイド投与2分後に静脈内投与し、さらに２分後にＯ
Ａ抗原 (1.0 mg/kg) を静脈内投与し、気道狭窄反応を
惹起した。実施例化合物1mg/kgを25％ジメチルアセトア
ミド、25％ポリエチレングリコ−ル400，50％生理食塩
液に溶解し、抗原誘発の5分前に静脈内投与した。抑制
率はコントロール群（25％ジメチルアセトアミド、25％
ポリエチレングリコ−ル400，50％生理食塩液の混合液
を静脈内投与）との比較により％抑制率を算出した。本
発明の化合物の抑制率を表２４に示した。
道狭窄抑制作用 （１）ウサギ抗卵白アルブミン（ＯＡ）血清の作製 白色ウサギ（体重 約3 kg; ニュージーランドホワイト:
北山ラベス）に 10%ＯＡ (Grade III、シグマ社製) 溶
液0.5 mlとフロイト コンプリ−ト アジュバント (和光
純薬社製) 0.5 mlとの乳濁液1.0 mlを筋肉内投与するこ
とにより免疫した。この操作を1週間ごとに1回、計4回
繰り返した。最終免疫から1週間後に全採血した。採取
した血液は室温にて１時間以上静置した後、冷蔵室にて
さらに一昼夜静置した。翌日、血清部分を分取し、遠心
分離した後（3000 rpm,10 min）、その上清を抗血清と
して−20℃に保存した。 （２）抗原誘発による気道狭窄反応 気道狭窄反応はKonzett-Rossler法の変法にて測定し
た。体重400〜500gのハートレー系雄性モルモット(日本
エスエルシ−、静岡)をエ−テル麻酔下にて、8〜16倍希
釈した抗ＯＡ血清1.0 mlを静脈内投与し、16〜24 時間
後に実験に使用した。ウレタン (1.2 g/kg,i.p.) (アル
ドリッチ社製) にて麻酔し、気管に気管カニュ−レを挿
管し、自発呼吸を止めるために、ガラミントリエチオダ
イド (1 mg/kg,i.v.) (シグマ社製) を投与した。動物
は人工呼吸装置 (Harvard model 683)にて呼吸回数70回
/分、一回換気量2〜3 mlならびに初期負荷圧10 cmH2Oに
て人工換気し、気管カニュ−レの側枝より気管内圧を差
圧トランスデュ−サ−を介して測定した。マレイン酸メ
ピラミン (1.0 mg/kg) (シグマ社製) およびプロプラノ
ロール (1.0 mg/kg) (シグマ社製) をガラミントリエチ
オダイド投与2分後に静脈内投与し、さらに２分後にＯ
Ａ抗原 (1.0 mg/kg) を静脈内投与し、気道狭窄反応を
惹起した。実施例化合物1mg/kgを25％ジメチルアセトア
ミド、25％ポリエチレングリコ−ル400，50％生理食塩
液に溶解し、抗原誘発の5分前に静脈内投与した。抑制
率はコントロール群（25％ジメチルアセトアミド、25％
ポリエチレングリコ−ル400，50％生理食塩液の混合液
を静脈内投与）との比較により％抑制率を算出した。本
発明の化合物の抑制率を表２４に示した。
【０３７９】
【表２４】
【０３８０】
【発明の効果】本発明のフロイソキノリン誘導体は、優
れたホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害作用を有してお
り、炎症に起因する疾患、例えば気管支喘息、慢性閉塞
性肺疾患(COPD)、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、糖
尿病などの予防・治療剤として有用である。
れたホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害作用を有してお
り、炎症に起因する疾患、例えば気管支喘息、慢性閉塞
性肺疾患(COPD)、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、糖
尿病などの予防・治療剤として有用である。
【０３８１】
【配列表】 <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> Furoisoquinoline Derivatives, Their Production and Use <130> B01109 <150> JP2000-087121 <151> 2000-03-23 <160> 4 <210> 1 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <400> 1 ccacgatagc tgctcaaaca agag 24 <210> 2 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <400> 2 atagaaaccc caagtccaat aaac 24 <210> 3 <211> 2435 <212> DNA <213> Human <222> (74)...(2092) <400> 3 gaattcatct gtaaaaatca ctacatgtaa cgtaggagac aagaaaaata ttaatgacag 60 aagatctgcg aacatgatgc acgtgaataa ttttcccttt agaaggcatt cctggatatg 120 ttttgatgtg gacaatggca catctgcggg acggagtccc ttggatccca tgaccagccc 180 aggatccggg ctaattctcc aagcaaattt tgtccacagt caacgacggg agtccttcct 240 gtatcgatcc gacagcgatt atgacctctc tccaaagtct atgtcccgga actcctccat 300 tgccagtgat atacacggag atgacttgat tgtgactcca tttgctcagg tcttggccag 360 tctgcgaact gtacgaaaca actttgctgc attaactaat ttgcaagatc gagcacctag 420 caaaagatca cccatgtgca accaaccatc catcaacaaa gccaccataa cagaggaggc 480 ctaccagaaa ctggccagcg agaccctgga ggagctggac tggtgtctgg accagctaga 540 gaccctacag accaggcact ccgtcagtga gatggcctcc aacaagttta aaaggatgct 600 taatcgggag ctcacccatc tctctgaaat gagtcggtct ggaaatcaag tgtcagagtt 660 tatatcaaac acattcttag ataagcaaca tgaagtggaa attccttctc caactcagaa 720 ggaaaaggag aaaaagaaaa gaccaatgtc tcagatcagt ggagtcaaga aattgatgca 780 cagctctagt ctgactaatt caagtatccc aaggtttgga gttaaaactg aacaagaaga 840 tgtccttgcc aaggaactag aagatgtgaa caaatggggt cttcatgttt tcagaatagc 900 agagttgtct ggtaaccggc ccttgactgt tatcatgcac accatttttc aggaacggga 960 tttattaaaa acatttaaaa ttccagtaga tactttaatt acatatctta tgactctcga 1020 agaccattac catgctgatg tggcctatca caacaatatc catgctgcag atgttgtcca 1080 gtctactcat gtgctattat ctacacctgc tttggaggct gtgtttacag atttggagat 1140 tcttgcagca atttttgcca gtgcaataca tgatgtagat catcctggtg tgtccaatca 1200 atttctgatc aatacaaact ctgaacttgc cttgatgtac aatgattcct cagtcttaga 1260 gaaccatcat ttggctgtgg gctttaaatt gcttcaggaa gaaaactgtg acattttcca 1320 gaatttgacc aaaaaacaaa gacaatcttt aaggaaaatg gtcattgaca tcgtacttgc 1380 aacagatatg tcaaaacaca tgaatctact ggctgatttg aagactatgg ttgaaactaa 1440 gaaagtgaca agctctggag ttcttcttct tgataattat tccgatagga ttcaggttct 1500 tcagaatatg gtgcactgtg cagatctgag caacccaaca aagcctctcc agctgtaccg 1560 ccagtggacg gaccggataa tggaggagtt cttccgccaa ggagaccgag agagggaacg 1620 tggcatggag ataagcccca tgtgtgacaa gcacaatgct tccgtggaaa aatcacaggt 1680 gggcttcata gactatattg ttcatcccct ctgggagaca tgggcagacc tcgtccaccc 1740 tgacgcccag gatattttgg acactttgga ggacaatcgt gaatggtacc agagcacaat 1800 ccctcagagc ccctctcctg cacctgatga cccagaggag ggccggcagg gtcaaactga 1860 gaaattccag tttgaactaa ctttagagga agatggtgag tcagacacgg aaaaggacag 1920 tggcagtcaa gtggaagaag acactagctg cagtgactcc aagactcttt gtactcaaga 1980 ctcagagtct actgaaattc cccttgatga acaggttgaa gaggaggcag taggggaaga 2040 agaggaaagc cagcctgaag cctgtgtcat agatgatcgt tctcctgaca cgtaacagtg 2100 caaaaacttt catgcctttt ttttttttaa gtagaaaaat tgtttccaaa gtgcatgtca 2160 catgccacaa ccacggtcac acctcactgt catctgccag gacgtttgtt gaacaaaact 2220 gaccttgact actcagtcca gcgctcagga atatcgtaac cagttttttc acctccatgt 2280 tcatccgagc aaggtggaca tcttcacgaa cagcgttttt aacaagattt cagcttggta 2340 gagctgacaa agcagataaa atctactcca aattattttc aagagagtgt gactcatcag 2400 gcagcccaaa agtttattgg acttggggtt tctat 2435 <210> 4 <211> 673 <212> PRT <213> Human <400> 4 Met Met His Val Asn Asn Phe Pro Phe Arg Arg His Ser Trp Ile Cys 1 5 10 15 Phe Asp Val Asp Asn Gly Thr Ser Ala Gly Arg Ser Pro Leu Asp Pro 20 25 30 Met Thr Ser Pro Gly Ser Gly Leu Ile Leu Gln Ala Asn Phe Val His 35 40 45 Ser Gln Arg Arg Glu Ser Phe Leu Tyr Arg Ser Asp Ser Asp Tyr Asp 50 55 60 Leu Ser Pro Lys Ser Met Ser Arg Asn Ser Ser Ile Ala Ser Asp Ile 65 70 75 80 His Gly Asp Asp Leu Ile Val Thr Pro Phe Ala Gln Val Leu Ala Ser 85 90 95 Leu Arg Thr Val Arg Asn Asn Phe Ala Ala Leu Thr Asn Leu Gln Asp 100 105 110 Arg Ala Pro Ser Lys Arg Ser Pro Met Cys Asn Gln Pro Ser Ile Asn 115 120 125 Lys Ala Thr Ile Thr Glu Glu Ala Tyr Gln Lys Leu Ala Ser Glu Thr 130 135 140 Leu Glu Glu Leu Asp Trp Cys Leu Asp Gln Leu Glu Thr Leu Gln Thr 145 150 155 160 Arg His Ser Val Ser Glu Met Ala Ser Asn Lys Phe Lys Arg Met Leu 165 170 175 Asn Arg Glu Leu Thr His Leu Ser Glu Met Ser Arg Ser Gly Asn Gln 180 185 190 Val Ser Glu Phe Ile Ser Asn Thr Phe Leu Asp Lys Gln His Glu Val 195 200 205 Glu Ile Pro Ser Pro Thr Gln Lys Glu Lys Glu Lys Lys Lys Arg Pro 210 215 220 Met Ser Gln Ile Ser Gly Val Lys Lys Leu Met His Ser Ser Ser Leu 225 230 235 240 Thr Asn Ser Ser Ile Pro Arg Phe Gly Val Lys Thr Glu Gln Glu Asp 245 250 255 Val Leu Ala Lys Glu Leu Glu Asp Val Asn Lys Trp Gly Leu His Val 260 265 270 Phe Arg Ile Ala Glu Leu Ser Gly Asn Arg Pro Leu Thr Val Ile Met 275 280 285 His Thr Ile Phe Gln Glu Arg Asp Leu Leu Lys Thr Phe Lys Ile Pro 290 295 300 Val Asp Thr Leu Ile Thr Tyr Leu Met Thr Leu Glu Asp His Tyr His 305 310 315 320 Ala Asp Val Ala Tyr His Asn Asn Ile His Ala Ala Asp Val Val Gln 325 330 335 Ser Thr His Val Leu Leu Ser Thr Pro Ala Leu Glu Ala Val Phe Thr 340 345 350 Asp Leu Glu Ile Leu Ala Ala Ile Phe Ala Ser Ala Ile His Asp Val 355 360 365 Asp His Pro Gly Val Ser Asn Gln Phe Leu Ile Asn Thr Asn Ser Glu 370 375 380 Leu Ala Leu Met Tyr Asn Asp Ser Ser Val Leu Glu Asn His His Leu 385 390 395 400 Ala Val Gly Phe Lys Leu Leu Gln Glu Glu Asn Cys Asp Ile Phe Gln 405 410 415 Asn Leu Thr Lys Lys Gln Arg Gln Ser Leu Arg Lys Met Val Ile Asp 420 425 430 Ile Val Leu Ala Thr Asp Met Ser Lys His Met Asn Leu Leu Ala Asp 435 440 445 Leu Lys Thr Met Val Glu Thr Lys Lys Val Thr Ser Ser Gly Val Leu 450 455 460 Leu Leu Asp Asn Tyr Ser Asp Arg Ile Gln Val Leu Gln Asn Met Val 465 470 475 480 His Cys Ala Asp Leu Ser Asn Pro Thr Lys Pro Leu Gln Leu Tyr Arg 485 490 495 Gln Trp Thr Asp Arg Ile Met Glu Glu Phe Phe Arg Gln Gly Asp Arg 500 505 510 Glu Arg Glu Arg Gly Met Glu Ile Ser Pro Met Cys Asp Lys His Asn 515 520 525 Ala Ser Val Glu Lys Ser Gln Val Gly Phe Ile Asp Tyr Ile Val His 530 535 540 Pro Leu Trp Glu Thr Trp Ala Asp Leu Val His Pro Asp Ala Gln Asp 545 550 555 560 Ile Leu Asp Thr Leu Glu Asp Asn Arg Glu Trp Tyr Gln Ser Thr Ile 565 570 575 Pro Gln Ser Pro Ser Pro Ala Pro Asp Asp Pro Glu Glu Gly Arg Gln 580 585 590 Gly Gln Thr Glu Lys Phe Gln Phe Glu Leu Thr Leu Glu Glu Asp Gly 595 600 605 Glu Ser Asp Thr Glu Lys Asp Ser Gly Ser Gln Val Glu Glu Asp Thr 610 615 620 Ser Cys Ser Asp Ser Lys Thr Leu Cys Thr Gln Asp Ser Glu Ser Thr 625 630 635 640 Glu Ile Pro Leu Asp Glu Gln Val Glu Glu Glu Ala Val Gly Glu Glu 645 650 655 Glu Glu Ser Gln Pro Glu Ala Cys Val Ile Asp Asp Arg Ser Pro Asp 660 665 670 Thr 673
【０３８２】
【図１】ＰＤＥ ＩＶをコードするｃＤＮＡの全塩基配
列（配列番号：３）とそれにコードされるアミノ酸配列
（配列番号：４）を示す。
列（配列番号：３）とそれにコードされるアミノ酸配列
（配列番号：４）を示す。
【図２】ＰＤＥ ＩＶをコードするｃＤＮＡの全塩基配
列（配列番号：３）とそれにコードされるアミノ酸配列
（配列番号：４）を示し、図１の続きである。
列（配列番号：３）とそれにコードされるアミノ酸配列
（配列番号：４）を示し、図１の続きである。
【図３】ＰＤＥ ＩＶをコードするｃＤＮＡの全塩基配
列（配列番号：３）とそれにコードされるアミノ酸配列
（配列番号：４）を示し、図２の続きである。
列（配列番号：３）とそれにコードされるアミノ酸配列
（配列番号：４）を示し、図２の続きである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 31/554 31/554 31/675 31/675 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 11/00 11/00 11/06 11/06 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ１２Ｎ 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/19 (72)発明者 藤井 伸寛 大阪府茨木市三島丘２丁目30番１−606号 (72)発明者 樽井 直樹 奈良県奈良市三碓１丁目６番１号
Claims (62)
- 【請求項１】式 【化１】 で表わされる部分構造を有する化合物またはその塩。
- 【請求項２】式 【化２】 〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置
換基を有していてもよいアミノ基を、 Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基またはアシル基を示し、Ｒ2とＲ3は隣
接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ない
し８員環を形成してもよく、 Ｒ4は水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい
炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい
水酸基を、 Ｒ5は（１）水素原子、（２）置換基を有していてもよ
い炭化水素基、（３）アシル基、（４）置換基を有して
いてもよい複素環基または（５）ハロゲン原子を、 Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または置換基を有して
いてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6とＲ7は隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を
形成してもよく、 Ｒ8およびＲ9はそれぞれ水素原子または置換基を有して
いてもよい炭化水素基を、 Ｘは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子
または置換基を有していてもよい窒素原子を、 Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基またはカルボ
ニル基を、 ｎは０または１を示す。〕で表される請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子、置換基
を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示し、
Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
もよい３ないし８員同素または複素環を形成してもよ
く、Ｒ4が水素原子または置換基を有していてもよい炭
化水素基を、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6とＲ7は
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３な
いし８員同素環を形成してもよく、Ｙが水酸基を有して
いてもよいメチレン基またはカルボニル基を示す請求項
２記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ1が以下の（ｉ）〜（iii）のいずれかを
示す： （ｉ）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-3アルキレンジオ
キシ基、（3）ニトロ基、（4）シアノ基、（5）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、（6）ハロゲン
化されていてもよいＣ2-6アルケニル基、（7）ハロゲン
化されていてもよいＣ2-6アルキニル基、（8）Ｃ3-6シ
クロアルキル基、（9）Ｃ6-14アリール基、（10）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、（11）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、（1
2）ヒドロキシ基、（13）アミノ基、（14）モノ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基、（15）モノ−Ｃ6-14アリールアミノ
基、（16）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（17）ジ−Ｃ
6-14アリールアミノ基、（18）ホルミル、カルボキシ、
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シク
ロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−
カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルボ
ニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキ
ルオキシ−チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボニ
ル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカ
ルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ
−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ 6-14アリールスル
ファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリー
ルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アル
コキシスルフィニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニ
ル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよびＣ6-14アリール
オキシスルホニルから選ばれるアシル基、（19）ホルミ
ルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ6 -14ア
リール−カルボキサミド、Ｃ1-6アルコキシ−カルボキ
サミド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノおよびＣ6-14
アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ
基、（20）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ6-14
アリール−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニルオキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオ
キシ、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ
6-14アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイル
オキシから選ばれるアシルオキシ基、（21）炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員複素
環基、（22）ホスホノ基、（23）Ｃ6-14アリールオキシ
基、（24）ジ−Ｃ1-6アルコキシ−ホスホリル基、（2
5）Ｃ6-14アリールチオ基、(26)ヒドラジノ基、（27）
イミノ基、（28）オキソ基、(29）ウレイド基、（30）
Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（31）ジ−Ｃ1-6アルキル
−ウレイド基、（32）オキシド基および（33）前記
（1）〜（32）の基から選ばれる２ないし３個が結合し
てできる基などからなる群（以下、置換基Ａ群と略記す
る）から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有して
いてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ
2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラル
キル基、（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１
ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１な
いし４個含む５ないし１４員複素環基、（iii）以下の
（ia）〜（iiia）から選ばれる１または２個の置換基を
有していてもよいアミノ基： （ia）水素原子、（iia）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iiia）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基；Ｒ2およびＲ3がそれぞれ以下の
（i）〜（iii）のいずれかを示す： （i）水素原子、（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iii）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基；Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共
に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-1 6アラルキ
ル、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−Ｃ
6-14アリールアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−
Ｃ6-14アリールアミノおよび４ないし１０員芳香族複素
環基から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有して
いてもよいＣ3-8シクロアルカンまたは３ないし８員複
素環を形成してもよく；Ｒ4が（i）水素原子、（ii）シ
アノ基、（iii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル
基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シ
クロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14ア
リール基またはＣ7-16アラルキル基、（iv）前記置換基
Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよ
い、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16ア
ラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ 6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフ
ィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14
アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホ
ニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれ
るアシル基、または （v）式−ＯＲ4’ （Ｒ4’は水素原子、 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個そ
れぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケ
ニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
7-16アラルキル基、または 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル
−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14
アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7- 16アラル
キルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、
Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリー
ルオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィ
ニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィ
ニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アル
コキシスルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニ
ルから選ばれるアシル基を示す）で表される基を；Ｒ5
が以下の（i）〜（v）のいずれかを示す： （i）水素原子、（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iii）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基、（iv）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環、（v）
ハロゲン原子；Ｒ6およびＲ7がそれぞれ（i）水素原子
または（ii）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１な
いし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、
Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロ
アルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリー
ル基またはＣ7-16アラルキル基を示し、 Ｒ6とＲ7は隣接する炭素原子と共に、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ6-14アリール、Ｃ7-1 6アラルキル、アミノ、モノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ、モノ−Ｃ6-14アリールアミノ、ジ
−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ6-14アリールアミノお
よび４ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基
を１ないし３個それぞれ有していてもよいＣ3-8シクロ
アルカンまたは３ないし８員複素環を形成してもよく；
Ｒ8およびＲ9がそれぞれ（i）水素原子または（ii）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞ
れ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル
基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ
3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
7-16アラルキル基を；Ｘが（i）結合手、（ii）酸素原
子、（iii）酸化されていてもよい硫黄原子、（iv）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞ
れ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル
基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ
3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
7-16アラルキル基を有していてもよい窒素原子、（v）
前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有し
ていてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カ
ルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリ
ール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ 6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基を有する窒素原子、または（vi）前記
置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ない
し１４員複素環基を有する窒素原子を；Ｙが前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいメチレン
基またはカルボニル基を；ｎが０または１を示す請求
項２記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ1が（１）置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい複素
環基、（３）置換基を有していてもよい脂肪族環状炭化
水素基または（４）式−Ｌ−Ｒ1a〔式中、Ｌはメチレ
ン、カルボニルまたは置換基を有していてもよい窒素原
子を、Ｒ1aは水素原子、置換基を有していてもよい芳香
族基、置換基を有していてもよい水酸基または置換基を
有していてもよいアミノ基を示す〕で表わされる基であ
る請求項２または３記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ1が以下の（ｉ）〜（iv）のいずれかを
示す請求項５記載の化合物： （ｉ）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ6- 14アリール基、（ii）前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１
４員複素環基、（iii）前記置換基Ａ群から選ばれる置
換基を１ないし５個有していてもよいＣ3 -6シクロアル
キル基、（iv）式 −Ｌ−Ｒ1a〔式中、Ｌが（a）メチ
レン、（b）カルボニルまたは（c）以下の（ia）〜（ii
ia）で置換されていてもよい窒素原子： （ia）水素原子、（iia）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iiia）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基、Ｒ1aが（i）水素原子、（ii）前記
置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよいＣ 6-14アリール基または炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１種また
は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員
芳香族複素環基、（iii）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基を有していて
もよい水酸基または（iv）以下の（ia）〜（iiia）で置
換されていてもよいアミノ基： （ia）水素原子、（iia）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、（iiia）前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6
シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキ
シ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイ
ル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、
スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、
Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから
選ばれるアシル基を示す〕で表わされる基。 - 【請求項７】Ｒ1が式 【化３】 〔式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基
を、Ｄ環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環
または置換基を有していてもよい複素環を、Ｅは結合
手、メチレン、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
子、置換基を有していてもよい窒素原子または式−ＣＳ
−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−
ＣＯ−、−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−Ｓ
Ｏ2−（ＣＨ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、
−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−
ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−
ＮＲ1c−〔式中、Ｒ1cは水素原子、置換基を有していて
もよいアルキル基またはアシル基を、ｋは０または１
を、ｍは０ないし３の整数を示す〕で表される基である
請求項２記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ1bが（i）前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基、または（i
i）前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個
有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含
む５ないし１４員複素環基を；Ｄ環が（i）前記置換基
Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよ
いＣ6-14アリール環、または（ii）前記置換基Ａ群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環
を；Ｅが以下の（i）〜（viii）のいずれかを示す： （i）結合手、（ii）メチレン、（iii）酸素原子、（i
v）酸化されていてもよい硫黄原子、（v）前記置換基Ａ
群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有してい
てもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6
アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロア
ルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル
基を有していてもよい窒素原子、（vi）前記置換基Ａ群
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボ
ニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリール
オキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボ
ニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアル
キル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボ
ニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラル
キル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイ
ル、Ｃ 6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニ
ルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれる
アシル基を有する窒素原子、（vii）前記置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素
環基を有する窒素原子、（viii）式−ＣＳ−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＯ−、−（ＣＨ2）k−ＣＯ−、−Ｎ
Ｒ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＳＯ2−（Ｃ
Ｈ2）m−、−ＳＯ2−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−Ｏ−Ｃ
Ｓ−ＮＲ1c−（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1c−ＣＯ−ＮＲ1c−
（ＣＨ2）m−または−ＮＲ1c−ＣＯ−（ＣＨ2）m−ＮＲ
1c−〔式中、Ｒ 1cが（ia）水素原子、（iia）前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よいＣ1-6アルキル基または（iiia）前記置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホ
ルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオ
キシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアル
キル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボ
ニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラル
キル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−
Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル
−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイ
ル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニ
ルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれる
アシル基；ｋが０または１を、ｍが０ないし３の整数を
示す〕で表される基、である請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】Ｒ1bが（1）Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6
アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カル
ボニル−アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ、Ｃ1- 6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環−Ｃ1-6アルキル−カルバモ
イル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ 1-6アルキルスルフィニ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環−アミノ、スル
ファモイル−Ｃ6-14アリール、カルボキシ−Ｃ6-14アリ
ール、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ6-14アリー
ル、カルバモイル−Ｃ6-14アリール、ヒドロキシを有し
ていてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ6-14ア
リール、および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する４ないし１０員複素環−カルバモイル−Ｃ6-14ア
リールから選ばれる置換基を有していてもよい］、
（2）Ｃ3-6シクロアルキル基、（3）Ｃ6-14アリール基
［このＣ6-14アリール基は、Ｃ1-6アルコキシ、アミ
ノ、カルボキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニルアミノ、ホルミルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル）アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいホスホノ−Ｃ1-6アルキル、モノ−また
はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルおよびＣ7-16アラ
ルキルオキシ−カルボニルアミノから選ばれる置換基を
有していてもよい］、または（4）炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員複素環基［こ
の複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、カルボ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキ
シ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、カルバモイ
ル、オキソ、および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する４ないし１０員複素環基から選ばれる１ない
し２個の置換基で置換されていてもよい］を；Ｄ環が
(i)Ｃ6-14アリール環または(ii)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含む５ないし１４員複素環を；Ｅが(i)結
合手、(ii)メチレン、（iii）Ｏ、(iv)Ｓ、（v）ＳＯ、
(vi)ＳＯ2、(vii)−ＮＨ−、(viii)−Ｎ（Ｃ1-6アルキ
ル）−、(ix)−Ｎ（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−、
(x)−Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）−、(xi)−Ｎ
（Ｃ1- 6アルキル−スルホニル）−、(xii)−ＣＯ−Ｏ
−、(xiii)−Ｓ−ＣＯ−、(xiv)式−（ＣＨ2）k−ＣＯ
−〔式中、ｋは０または１を示す〕で表される基、(xv)
−ＮＲf−ＣＯ−（ＣＨ2）m1−〔式中、Ｒfは水素原子
またはＣ1-6アルコキシ−カルボニルまたは炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する複素環基で置換されて
いてもよいＣ1- 6アルキル基を、ｍ1は０ないし３の整数
を示す〕で表される基、(xvi)−ＮＲg−ＳＯ2−（Ｃ
Ｈ2）m2−〔式中、Ｒgは水素原子またはＣ1-6アルキル
−スルホニル基を、ｍ2は０を示す〕で表される基、(xv
ii)−ＳＯ2−ＮＲh−（ＣＨ2）m3−〔式中、Ｒhは水素
原子またはＣ1-6アルキル基を、ｍ3は０または１を示
す〕で表される基(xviii)−Ｏ−ＣＳ−ＮＲi−（Ｃ
Ｈ2）m4−〔式中、Ｒiは水素原子またはＣ1-6アルキル
基を、ｍ4は０または１を示す〕で表される基、(xix)−
ＮＲj−ＣＯ−ＮＲk−（ＣＨ2）m5−〔式中、Ｒjは水素
原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒkは水素原子またはＣ
1-6アルキル基を、ｍ5は０または１を示す〕で表される
基、(xx)−ＮＲL−ＣＯ−ＣＨ2−（ＣＨ2）m6−ＮＲm−
〔式中、ＲLは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒm
は水素原子またはＣ1-6アルキル基を、ｍ6は０または１
を示す〕で表される基を示す請求項７記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｒ1が式 【化４】 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｄ環は請求項７記載
と同意義を示す〕で表される基である請求項２記載の化
合物。 - 【請求項１１】Ｒ1が式 【化５】 〔式中、各記号は請求項７記載と同意義を示す〕で表さ
れる基または式 【化６】 〔式中、各記号は請求項７記載と同意義を示す〕で表さ
れる基を、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3が隣
接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ない
し８員環を形成してもよく、Ｒ4が水素原子、シアノ
基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基ま
たは式−ＯＲ4’（Ｒ4’は水素原子、置換基を有してい
てもよい炭化水素基またはアシル基を示す）で表される
基を、Ｒ5が置換基を有していてもよい炭化水素基を、
Ｒ6およびＲ7がそれぞれ置換基を有していてもよい炭化
水素基を示し、Ｒ6とＲ7が隣接する炭素原子と共に置換
基を有していてもよい３ないし８員環を形成してもよ
く、Ｒ8およびＲ9が水素原子を、Ｘが酸素原子または酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙが１または２個のＣ
1-6アルキル基を有していてもよいメチレンを、ｎが０
または１を示す請求項２記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｒ1が（ｉ）以下の（1）〜（23）から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-14ア
リール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルおよびカル
ボキシから選ばれる置換基を有していてもよい］、
（4）Ｃ3-6シクロアルキル基、（5）Ｃ6-14アリール基
［このＣ6-14アリール基は、アミノ、カルボキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有していてもよい
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ6-14アリール−
カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミ
ノ、ウレイド、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルウレイ
ド、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキ
ル）（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ、（Ｃ1-6アル
キル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ6-14
アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ、Ｃ 1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−カルボニルア
ミノ、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル−Ｃ1-6アルキル−
カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−スルホニル−Ｃ1- 6
アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニルアミノおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ−Ｃ
6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、
（7）Ｃ6-14アリールオキシ基、（8）カルバモイルを有
していてもよいＣ1-6アルキルチオ基、（9）カルバモイ
ルを有していてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、
（10）Ｃ6-14アリールチオ基、（11）ヒドロキシ基、
（12）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５
ないし１４員複素環基［この複素環基は、オキソ、カル
ボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ア
ルキル−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルから選ばれる置
換基を有していてもよい］、(13)カルボキシ基、(14)式
−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表さ
れる基、(15)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(16)Ｃ1-6
アルキル−スルホニル基、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル基、(18)スルファモイル基［このスルファモイル
基は、Ｃ1-6アルキル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ 1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、オキソ
基を有していてもよい５ないし８員複素環−Ｃ1-6アル
キルおよびＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ6- 14
アリールから選ばれる置換基を１または２個有していて
もよい］、(19)式−ＮＲaＲbで表わされる基［Ｒaおよ
びＲbはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(ii
i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルア
ミノ−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(v
i)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル
−Ｃ1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、
(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6 -14ア
リール、(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環基[この５または６員複素環
基は、アミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミドおよび
Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノから選ばれる置換基
を有していてもよい]、(xiii)ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル−カルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキル
チオ−Ｃ1 -6アルキル−カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキル
スルフィニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ
1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、
(xvii)アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xviii)ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1 -6アルキル−カルボニル
−アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xix)Ｃ6-14ア
リール−カルボニル、(xx)カルボキシ−Ｃ6-14アリール
−カルボニル、(xxi)Ｃ1 -6アルキルでエステル化されて
いてもよいホスホノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール
−カルボニル、(xxii)ハロゲン原子、オキソまたはＣ
1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよい、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環−カルボニル、(xxiii)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−
カルボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(xxv
i)カルバモイル、(xxvii)ハロゲン化されていてもよい
Ｃ 1-6アルキルカルバモイル、（xxviii）Ｃ1-6アルキル
−カルボニルアミノを有していてもよいＣ6-14アリール
カルバモイル、（xxix）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環−カルバモイル、
（xxx）Ｃ2-6アルケニル−カルボニル、（xxxi）オキソ
基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、（xxxii）（オキソ基を有していて
もよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、（xxxiii）（オキソ基を有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環）（Ｃ1-6アルキルカルボニル）ア
ミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル、（xxxiv）Ｃ1-6ア
ルキルチオ−Ｃ1-6アルキルカルボニル（硫黄原子は酸
化されていてもよい）、（xxxv）ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキルスルホニル、（xxxvi）スルファモ
イルまたは（xxxvii）Ｃ1-6アルキルスルファモイルを
示す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdで表わされる基
［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アル
キル、(iii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)カルボ
キシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ
1-6アルキル、(vii)カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（v
iii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（i
x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ1-6ア
ルキル、（x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アルキル、
（xi）スルファモイル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキ
ル、（xii）Ｃ1-6アルコキシを有していてもよいＣ6-14
アリール、（xiii）Ｃ1-6アルキルでエステル化されて
いてもよいホスホノ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリー
ル、（xiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環［この４ないし１０員複素環
基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルおよびオキソから
選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよい］、(x
v)Ｃ6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、（x
vi）ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルまたは（xvii）オキソ
基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環−カルバモイル−Ｃ
1-6アルキルを示す。］、(21)シアノ基、(22)モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルチオ基、(23)モノ
−またはジ−Ｃ1-6アルキルチオカルバモイルオキシ
基； （ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ない
し４個含有する５ないし１４員複素環基： （1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアル
キルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−
Ｃ1-6アルキル−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを
有していてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキ
ソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環基、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環−
カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイルから選ばれる置換基を有していてもよい］、
（3）Ｃ1-6アルコキシ基、（4）Ｃ6-14アリール基、
（5）Ｃ7-16アラルキル基［このＣ7-16アラルキルは、
カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモ
イル、ヒドロキシを有していてもよいＣ1-6アルキル−
カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する４ないし１０員複素環−カルバモイルから選ばれ
る置換基を有していてもよい］、（6）炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基
［この４ないし１０員複素環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、オキソ、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし
１０員複素環基から選ばれる置換基を有していてもよ
い］、（7）オキソ基、（8）オキシド基； （iii）Ｃ3-6シクロアルキル基；または（iv）式−Ｌ’
−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、カルボニルまたは置換基を
有していてもよい窒素原子を示し、Ｒ1a'は（1）水素原
子、（2）Ｃ1-6アルキルおよびＣ 1-6アルコキシから選
ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ6-14ア
リール基、（3）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよ
い水酸基、（4）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
有する４ないし１０員複素環基で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル−アミノ基、（6）Ｃ6-14アリール−アミ
ノ基または（7）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
有する４ないし１０員複素環−アミノ基を示す）で表さ
れる基を示し、 Ｒ2およびＲ3がそれぞれ（1）水素原子、（2）ハロゲ
ン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニルおよびＣ7-16アラルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、
１または２個のＣ 1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニルおよびＣ6-14アリール−カルボニルから選ばれる置
換基で置換されていてもよいアミノ基、炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子などから選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環基、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチオ
基、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル基またはＣ1-6ア
ルキル−スルホニル基で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル基または（3）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を
示し、 Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカ
ンを形成してもよく、 Ｒ4が（ｉ）水素原子、（ii）シアノ基、（iii）Ｃ1-6
アルキル基［このＣ1-6アルキル基は、（1）ハロゲン原
子、（2）シアノ基、（3）Ｃ1-6アルコキシ基、（4）ヒ
ドロキシ基、（5）アミノ基、（6）モノ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基、（7）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（8）
トリ−Ｃ1-6アルキルアンモニウム基、（8）オキソを有
していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する４ないし１０員複素環基、（9）Ｃ6-14アリール
チオ、（10）ウレイド、（11）カルボキシ、（12）カル
バモイル、（13）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（1
4）モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（15）ホルミ
ルアミノおよび（16）Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド
から選ばれる置換基を有していてもよい］、（iv）Ｃ
2-6アルケニル基または（v）ホルミル基を；Ｘが結合
手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ
−または−Ｎ（メチル）−を示し、 Ｒ5がＸが結合手の時、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキ
ル基または(iii)ハロゲン原子を示し、 Ｘが酸素原子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル
基［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）
ヒドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、
（5）カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、（7）モノ−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、（8）
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有し
ていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［このＣ2-6
アルケニル基はＣ6-14アリールを有していてもよい］、
(iv)Ｃ2-6アルキニル基、(v)Ｃ3- 6シクロアルキル基、
(vi)Ｃ7-16アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル基、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(ix)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基、(x)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(xi
i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ない
し１０員複素環基［この複素環基はＣ6-14アリールを有
していてもよい］を示し、 Ｘが酸化されていてもよい硫黄原子の時、(i)Ｃ1-6アル
キル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カ
ルバモイル基を、 Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−の時、(i)水素原
子、(ii)Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6アルキル基はＣ
1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよい］、(ii
i)ホルミル、(iv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基、(vi)カルバモイル基、
(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
または(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル基を示し、 Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル
基を示し、 Ｒ6とＲ7は隣接する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカ
ンを形成してもよく、 Ｒ8およびＲ9がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル
基を、 Ｙが１または２個のＣ1-6アルキルまたは水酸基を有
していてもよいメチレン基またはカルボニル基を、 ｎが０または１を示す請求項２記載の化合物。 - 【請求項１３】Ｒ1が（ｉ）以下の（1）〜（20）から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-14ア
リール基： （1）ハロゲン原子、（2）ニトロ基、（3）Ｃ1-6アルキ
ル基［このＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルボキ
シから選ばれる置換基を有していてもよい］、（4）Ｃ
3-6シクロアルキル基、（5）Ｃ6-14アリール基［このＣ
6-14アリール基は、アミノ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ、ウレイド、Ｃ1-6
アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6
アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキルアミノから選ばれる置換基を有
していてもよい］、（6）ハロゲン原子またはＣ1-6アル
コキシ−Ｃ6-14アリールを有していてもよいＣ1-6アル
コキシ基、（7）Ｃ6-14アリールオキシ基、（8）Ｃ1-6
アルキルチオ基、（9）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、
（10）Ｃ6-14アリールチオ基、（11）ヒドロキシ基、
（12）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５
ないし１４員複素環基［この複素環基は、オキソ、カル
ボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル−Ｃ1-6
アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよ
い］、(13)カルボキシ基、(14)式−ＣＯ−Ｈａｌ（Ｈａ
ｌはハロゲン原子を示す）で表される基、(15)Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基、(16)Ｃ1-6アルキル−スルホニ
ル基、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、(18)スル
ファモイル基［このスルファモイル基は、Ｃ1-6アルキ
ル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ
1-6アルキルから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(19)式−ＮＲaＲbで表わされる基［ＲaおよびＲb
はそれぞれ(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環−Ｃ1-6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ1-6アルキル、(v)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
−メチレン−スルファモイル−Ｃ1-6アルキル、(vi)カ
ルバモイル−Ｃ1-6アルキル、(vii)スルファモイル−Ｃ
1-6アルキル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル、(ix)
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)ジ−Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ2-6アルケニル、(xi)Ｃ6-14アリー
ル、(xii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環基［この複素環基は、アミノ、Ｃ
1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル−スルホ
ニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい］、
(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カ
ルボニル、(xiv)Ｃ1-6アルキルチオ−Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、(xv)Ｃ1-6アルキルスルフィニル−Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、(xvi)Ｃ1-6アルキルスルホニル−
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xvii)アミノ−Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、(xviii)ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、(xix)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(x
x)カルボキシ−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxi)Ｃ
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ−
Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xxii)
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環−カルボニル、(xxiii)Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニルを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル、(xxiv)Ｃ6-14アリール−オキシ−カル
ボニル、（xxv）カルボキシ−Ｃ1-6アルキルまたは（xx
vi）カルバモイルを示す］、(20)式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc
Ｒdで表わされる基［ＲcおよびＲdはそれぞれ(i)水素原
子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−Ｃ 1-6ア
ルキル、(iv)カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、(v)Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、(vi)ジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、(vii)カルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（viii）Ｃ1-6アルキルカルバモイル−
Ｃ1-6アルキル、（ix）窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ
1-6アルキル、（x）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環−アミノ−Ｃ1-6アルキ
ル、（xi）スルファモイル−Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6ア
ルキル、（xii）Ｃ1-6アルコキシを有していてもよいＣ
6-14アリール、（xiii）Ｃ1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいホスホノ基を有するＣ1-6アルキル−Ｃ
6-14アリール、（xiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基［この複素環基
は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、オキソから選ばれ
る置換基を１ないし２個有していてもよい］または（x
v）Ｃ6-14アリール−カルバモイル−Ｃ1-6アルキルを示
す］； （ii）以下の（1）〜（8）から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ない
し４個含有する５ないし１４員複素環基： （1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルキル基［このアル
キルは、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ−
Ｃ1-6アルキル−アミノ、カルバモイル、ヒドロキシを
有していてもよいＣ1-6アルキル−カルバモイル、オキ
ソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環基、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環−
カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイルから選ばれる置換基を有していてもよい］（3）
Ｃ1-6アルコキシ基、（4）Ｃ6-14アリール基、（5）Ｃ
7-16アラルキル基［このＣ7-16アラルキルは、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、ヒ
ドロキシを有していてもよいＣ1-6アルキル−カルバモ
イル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員複素環−カルバモイルから選ばれる置換基
を有していてもよい］、（6）炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基［この
４ないし１０員複素環基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、カルバモイル、オキソ、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複
素環基から選ばれる置換基を有していてもよい］、
（7）オキソ基、（8）オキシド基； （iii）Ｃ3-6シクロアルキル基；または（iv）式−Ｌ’
−Ｒ1a'（Ｌ’はメチレン、カルボニルまたは−ＮＨ−
を示し、Ｒ1a'は（1）水素原子、（2）Ｃ1-6アルキルお
よびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ6-14アリール基、（3）Ｃ1-6アル
キル基で置換されていてもよい水酸基、（4）炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−アミノ
基、（6）Ｃ6-14アリール−アミノ基または（7）炭素原
子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複
素環−アミノ基を示す）で表される基を示し、 Ｒ2およびＲ3がそれぞれ（1）水素原子、（2）ハロゲン
化されていてもよいＣ 1-6アルキル基または（3）Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル基を示し、 Ｒ2とＲ3は隣接する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカ
ンを形成してもよく、 Ｒ4が（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基［このＣ
1-6アルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）シアノ
基、（3）Ｃ1-6アルコキシ基、（4）ヒドロキシ基、
（5）アミノ基、（6）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（7）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（8）トリ−Ｃ1-6ア
ルキルアンモニウム基、（9）オキソを有していてもよ
い炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ない
し１０員複素環基、（10）Ｃ6-14アリールチオ、（11）
ウレイド、（12）カルボキシ、（13）カルバモイル、
（14）Ｃ1- 6アルコキシ−カルボニル、（15）モノ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル、（16）ホルミルアミノ、
（17）Ｃ1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置
換基を有していてもよい］または（iii）Ｃ2-6アルケニ
ル基を；Ｘが結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−ま
たは−Ｎ（メチル）−を示し、Ｒ5がＸが結合手の時、
(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル基または(iii)ハロゲ
ン原子を示し、 Ｘが酸素原子の時、（i）水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル
基［このＣ1-6アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）
ヒドロキシ基、（3）アミノ基、（4）カルボキシ、
（5）カルバモイル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、（7）モノ−Ｃ1- 6アルキル−カルバモイル、（8）
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（9）オキソを有し
ていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する４ないし１０員複素環基から選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、(iii)Ｃ2-6アルケニル基［このＣ2-6
アルケニル基はＣ6-14アリールを有していてもよい］、
(iv)Ｃ2-6アルキニル基、(v)Ｃ3- 6シクロアルキル基、
(vi)Ｃ7-16アラルキル基、(vii)Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル基、(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニル基、(ix)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基、(x)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−チオカルバモイル基、(xi)ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルキル−スルホニル基または(xi
i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ない
し１０員複素環基［この複素環基はＣ6-14アリールを有
していてもよい］を示し、 Ｘが硫黄原子の時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(ii)モノ
−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基を、 Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−の時、(i)水素原
子、(ii)Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6アルキル基はＣ
1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよい］、(ii
i)ホルミル、(iv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v)Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基、(vi)カルバモイル基、
(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基
または(viii)Ｃ1-6アルキル−スルホニル基を示し、 Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル
基を示し、 Ｒ6とＲ7は隣接する炭素原子と共にＣ3-8シクロアルカ
ンを形成してもよく、 Ｒ8およびＲ9がそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル
基を、 Ｙが水酸基を有していてもよいメチレン基またはカルボ
ニル基を、 ｎが０または１を示す請求項３記載の化合物。 - 【請求項１４】Ｒ2およびＲ3がそれぞれＣ1-6アルキル
基を示す請求項２記載の化合物。 - 【請求項１５】Ｒ4が水素原子を示す請求項２記載の化
合物。 - 【請求項１６】Ｒ6およびＲ7がそれぞれＣ1-6アルキル
基を示す請求項２記載の化合物。 - 【請求項１７】Ｒ8およびＲ9が水素原子を示す請求項２
記載の化合物。 - 【請求項１８】ｎが０を示す請求項２記載の化合物。
- 【請求項１９】（i）2-(メチルスルフィニル)-N-[3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミ
ド、（ii）N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミ
ド、（iii）N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（iv）N-
(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)ベンズアミド、（v）N-メチル-3-(3,4,8,9
-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（vi）N-
エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズ
アミド、（vii）N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド、（vii
i）N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（i
x）3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベ
ンズアミド、（x）N-[2-アミノ-2-オキソエチル]-3-(6-
エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（x
i）N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(6-
エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド、（xi
i）N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]メタンスルホンアミド、（xiii）N-(ヒドロキシメチ
ル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミド、またはその塩。 - 【請求項２０】請求項２記載の化合物のプロドラッグ。
- 【請求項２１】（１）式 【化７】 〔式中、Ｒ10は置換基を有していてもよいビニル基また
はアリル基を示す〕で表される部分構造を有する化合物
またはその塩と式Ｒ1−ＣＮまたは 式 Ｒ1−ＣＯＮＨ
2〔式中、Ｒ1は請求項２記載と同意義を示す〕で表され
る化合物またはその塩とを反応させるか、または（２）
式 【化８】 〔式中、Ｒ11は置換基を有していてもよいメチル基を、
Ｚは置換基を有していてもよい水酸基またはハロゲン原
子を示す〕で表される部分構造を有する化合物またはそ
の塩と式 Ｒ1−ＣＮ 〔式中、Ｒ1は請求項２記載と同意義を示す〕で表され
る化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする
式 【化９】 〔式中、Ｒ1は前記と同意義を示す〕で表される部分構
造を有する化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２２】式 【化１０】 〔式中、各記号は請求項２記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩と式 Ｒ1−ＣＮまたは 式
Ｒ1−ＣＯＮＨ2〔式中、Ｒ1は請求項２記載と同意義を
示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させる
か、または 【化１１】 〔式中、Ｚは置換基を有していてもよい水酸基またはハ
ロゲン原子を、他の記号は請求項２記載と同意義を示
す〕で表される化合物またはその塩と式 Ｒ1−ＣＮ 〔式中、Ｒ1は請求項２記載と同意義を示す〕で表され
る化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする
請求項２記載の化合物の製造法。 - 【請求項２３】式 【化１２】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩を含有して
なるホスホジエステラーゼIV阻害剤。 - 【請求項２４】請求項１記載の化合物またはその塩を含
有してなる医薬組成物。 - 【請求項２５】請求項２記載の化合物またはその塩ある
いはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。 - 【請求項２６】ホスホジエステラーゼIV阻害剤である請
求項２４または２５記載の医薬組成物。 - 【請求項２７】炎症性疾患の予防・治療剤である請求項
２３〜２６記載の医薬組成物。 - 【請求項２８】喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性
関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療
剤である請求項２３〜２６記載の医薬組成物。 - 【請求項２９】（１）式 【化１３】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩と（２）抗
喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌
剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれる薬物とを
組み合わせてなる医薬。 - 【請求項３０】（１）請求項１記載の化合物またはその
塩と（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗
炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ば
れる薬物とを組み合わせてなる医薬。 - 【請求項３１】（１）請求項２記載の化合物またはその
塩あるいはそのプロドラッグと（２）抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤お
よび抗糖尿病用剤から選ばれる薬物とを組み合わせてな
る医薬。 - 【請求項３２】炎症性疾患の予防・治療剤である請求項
２９〜３１記載の医薬。 - 【請求項３３】喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性
関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療
剤である請求項２９〜３１記載の医薬。 - 【請求項３４】エシェリヒア コリ ＢＬ２１／ｐＰＤ
Ｅ４Ｄ３（ＦＥＲＭ ＢＰ−７０７５）。 - 【請求項３５】哺乳動物に対して式 【化１４】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量を
投与することを特徴とするホスホジエステラーゼIV阻害
方法。 - 【請求項３６】哺乳動物に対して式 【化１５】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量を
投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・治療方
法。 - 【請求項３７】哺乳動物に対して式 【化１６】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量を
投与することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾患（CO
PD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の
予防・治療方法。 - 【請求項３８】哺乳動物に対して請求項１記載の化合物
またはその塩の有効量を投与することを特徴とするホス
ホジエステラーゼIV阻害方法。 - 【請求項３９】哺乳動物に対して請求項１記載の化合物
またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症
性疾患の予防・治療方法。 - 【請求項４０】哺乳動物に対して請求項１記載の化合物
またはその塩の有効量を投与することを特徴とする喘
息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ、自
己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法。 - 【請求項４１】哺乳動物に対して請求項２記載の化合物
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与
することを特徴とするホスホジエステラーゼIV阻害方
法。 - 【請求項４２】哺乳動物に対して請求項２記載の化合物
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与
することを特徴とする炎症性疾患の予防・治療方法。 - 【請求項４３】哺乳動物に対して請求項２記載の化合物
またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与
することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾患（COP
D）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の
予防・治療方法。 - 【請求項４４】哺乳動物に対して（１）式 【化１７】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量と
（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症
剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれる
薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とす
る炎症性疾患の予防・治療方法。 - 【請求項４５】哺乳動物に対して（１）式 【化１８】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の有効量と
（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症
剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれる
薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とす
る喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマ
チ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法。 - 【請求項４６】哺乳動物に対して（１）請求項１記載の
化合物またはその塩の有効量と（２）抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤お
よび抗糖尿病用剤から選ばれる薬物の有効量とを組み合
わせて投与することを特徴とする炎症性疾患の予防・治
療方法。 - 【請求項４７】哺乳動物に対して（１）請求項１記載の
化合物またはその塩の有効量と（２）抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤お
よび抗糖尿病用剤から選ばれる薬物の有効量とを組み合
わせて投与することを特徴とする喘息、慢性閉塞性肺疾
患（COPD）、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患または糖
尿病の予防・治療方法。 - 【請求項４８】哺乳動物に対して（１）請求項２記載の
化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量
と（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎
症剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれ
る薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴と
する炎症性疾患の予防・治療方法。 - 【請求項４９】哺乳動物に対して（１）請求項２記載の
化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量
と（２）抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎
症剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗糖尿病用剤から選ばれ
る薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴と
する喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマ
チ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療方法。 - 【請求項５０】ホスホジエステラーゼIV阻害剤を製造す
るための式 【化１９】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の使用。 - 【請求項５１】炎症性疾患の予防・治療剤を製造するた
めの式 【化２０】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の使用。 - 【請求項５２】喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性
関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療
剤を製造するための式 【化２１】 〔式中、- - -は単結合または二重結合を示す。〕で表
される部分構造を有する化合物またはその塩の使用。 - 【請求項５３】ホスホジエステラーゼIV阻害剤を製造す
るための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 - 【請求項５４】炎症性疾患の予防・治療剤を製造するた
めの請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 - 【請求項５５】喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性
関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療
剤を製造するための請求項１記載の化合物またはその塩
の使用。 - 【請求項５６】ホスホジエステラーゼIV阻害剤を製造す
るための請求項２記載の化合物またはその塩あるいはそ
のプロドラッグの使用。 - 【請求項５７】炎症性疾患の予防・治療剤を製造するた
めの請求項２記載の化合物またはその塩あるいはそのプ
ロドラッグの使用。 - 【請求項５８】喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性
関節リウマチ、自己免疫疾患または糖尿病の予防・治療
剤を製造するための請求項２記載の化合物またはその塩
あるいはそのプロドラッグの使用。 - 【請求項５９】式 【化２２】 〔式中、Ｒ2aおよびＲ3aはそれぞれ置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、 Ｒ4aは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよい水酸基
を、 Ｒ5aは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル
基、置換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン
原子を、 Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、 Ｘaは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
子または置換基を有していてもよい窒素原子を示す。〕
または式 【化２３】 〔式中、Ｒ2aおよびＲ3aはそれぞれ置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、 Ｒ4aは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよい水酸基
を、 Ｒ5aは置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル
基、置換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン
原子を、 Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、 Ｘaは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
子または置換基を有していてもよい窒素原子を、 Ｚは置換基を有していてもよい水酸基またはハロゲン原
子を示す。〕で表される化合物またはその塩。 - 【請求項６０】Ｒ2aおよびＲ3aがそれぞれ以下の（i）
〜（ii）のいずれかを示す： （i）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-3アルキレンジオキ
シ基、（3）ニトロ基、（4）ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキル基、（5）Ｃ3-6シクロアルキル基、
（6）Ｃ6-14アリール基、（7）ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルコキシ基、（8）ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキルチオ基、（9）ヒドロキシ基、（10）
アミノ基、（11）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（1
2）モノ−Ｃ6 -14アリールアミノ基、（13）ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、（14）ジ−Ｃ6-14アリールアミノ基、
（15）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16ア
ラルキル−チオカルボニル、Ｃ 6-14アリールオキシ−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフ
ィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14
アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホ
ニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれ
るアシル基、（16）ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−
カルボキサミド、Ｃ6-14アリール−カルボキサミド、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノおよびＣ6-14アリールスルホニルアミノから
選ばれるアシルアミノ基、（17）Ｃ1-6アルキル−カル
ボニルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバ
モイルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシお
よびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ基、
（18）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１４員複素環基、（19）ホスホノ基、（20）Ｃ
6-14アリールオキシ基、（21）ジ−Ｃ1-6アルコキシ−
ホスホリル基、（22）Ｃ6-14アリールチオ基、(23)ヒド
ラジノ基、（24）イミノ基、（25）オキソ基、(26）ウ
レイド基、（27）Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（28）
ジ−Ｃ1-6アルキル−ウレイド基、（29）オキシド基お
よび（30）前記（1）〜（29）の基から選ばれる２ない
し３個が結合してできる基などからなる群（以下、置換
基Ｂ群と略記する）から選ばれる置換基を１ないし５個
それぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基またはＣ
3-6シクロアルキル基、（ii）前記置換基Ｂ群から選ば
れる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモ
イル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6
アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チ
オカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基；Ｒ4aが（i）水素原子、（ii）前記置換基Ｂ群から
選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-14ア
リール基またはＣ7-16アラルキル基、（iii）前記置換
基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロ
アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16ア
ラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モ
ノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバ
モイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフ
ィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14
アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホ
ニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれ
るアシル基、または （iv）式−ＯＲ4a’ （Ｒ4a’は水素原子、 前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個そ
れぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルキル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキ
ル基、または 前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル
−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14
アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7- 16アラル
キルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、
Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリー
ルオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィ
ニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィ
ニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アル
コキシスルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニ
ルから選ばれるアシル基を示す）で表される基を；Ｒ5
が以下の（i）〜（iv）のいずれかを示す： （i）前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５
個それぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シ
クロアルキル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラル
キル基、（ii）前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１
ないし５個有していてもよい、ホルミル、カルボキシ、
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シク
ロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−
カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルボ
ニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ
1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チ
オカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキ
ルオキシ−チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘ
テロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボニ
ル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカ
ルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ
−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ 6-14アリールスル
ファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリー
ルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14ア
リールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アル
コキシスルフィニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニ
ル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよびＣ6-14アリール
オキシスルホニルから選ばれるアシル基、（iii）前記
置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ない
し１４員複素環、（iv）ハロゲン原子；Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ
8aおよびＲ9aがそれぞれ（i）水素原子または（ii）前
記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞ
れ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアル
キル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基
を；Ｘaが（i）結合手、（ii）酸素原子、（iii）酸化
されていてもよい硫黄原子、（iv）前記置換基Ｂ群から
選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキ
ニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニ
ル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基を有
していてもよい窒素原子、（v）前記置換基Ｂ群から選
ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ
7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−
カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環カルボニル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモ
イル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6
アルキル−チオカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−チ
オカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ
6-14アリール−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキル−チ
オカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6
アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−チ
オカルバモイル、Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｃ
6-14アリールスルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、ス
ルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ6-14アリール
オキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニルおよ
びＣ6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル
基を有する窒素原子、または（vi）前記置換基Ｂ群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環
基を有する窒素原子を； Ｚが（i）式−ＯＺa （Ｚaは水素原子、 前記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし５個そ
れぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケ
ニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
7-16アラルキル基、または 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル
−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14
アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニ
ル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7- 16アラル
キルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、
Ｃ3-6シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
シ−チオカルボニル、Ｃ6-14アリール−チオカルボニ
ル、Ｃ7-16アラルキル−チオカルボニル、Ｃ6-14アリー
ルオキシ−チオカルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、
ジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル、Ｃ6-14アリー
ル−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルスルファモイル、Ｃ6-14アリールスルファモイル、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィ
ニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ1-6アルコキシスルフィ
ニル、Ｃ6-14アリールオキシスルフィニル、Ｃ1-6アル
コキシスルホニルおよびＣ6-14アリールオキシスルホニ
ルから選ばれるアシル基を示す）で表される基または
（ii）ハロゲン原子基を示す請求項５９記載の化合物。 - 【請求項６１】Ｒ2aおよびＲ3aがそれぞれ（1）ハロ
ゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ1-6アルキルスルホニルおよびＣ7-16アラルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、
１または２個のＣ1- 6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニルおよびＣ6-14アリール−カルボニルから選ばれる置
換基で置換されていてもよいアミノ基、炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子などから選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素
環基、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチオ
基、Ｃ1 -6アルキル−スルフィニル基またはＣ1-6ア
ルキル−スルホニル基で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル基または（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を
示し、 Ｒ4aが（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ1-6アルキル基［この
Ｃ1-6アルキル基は、（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6ア
ルコキシ基、（3）ヒドロキシ基、（4）アミノ基、
（5）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（6）ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、（7）オキソを有していてもよい炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０
員複素環基、（8）Ｃ6-14アリールチオ、（9）ウレイ
ド、（10）カルボキシ、（11）カルバモイル、（12）Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル、（13）モノ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル、（14）ホルミルアミノおよび（15）
Ｃ1-6アルキル−カルボキサミドから選ばれる置換基を
有していてもよい］または（iii）ホルミル基を；Ｘaが
結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−
ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−を示し、 Ｒ5aがＸaが結合手の時、(i)Ｃ1-6アルキル基または(i
i)ハロゲン原子を示し、 Ｘaが酸素原子の時、（i）Ｃ1-6アルキル基［このＣ1-6
アルキル基は（1）ハロゲン原子、（2）ヒドロキシ基、
（3）アミノ基、（4）カルボキシ、（5）カルバモイ
ル、（6）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、（7）モノ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、（8）ジ−Ｃ1-6アルキ
ル−カルバモイル、（9）オキソを有していてもよい炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１
０員複素環基から選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(ii)Ｃ3-6シクロアルキル基、(iii)Ｃ7-16アラル
キル基、(iv)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(v)Ｃ6-14
アリール−カルボニル基、(vi)Ｃ1- 6アルコキシ−カル
ボニル基、(vii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−チオ
カルバモイル基、(viii)ハロゲン化されていてもよいＣ
1-6アルキル−スルホニル基または(ix)炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基
［この複素環基はＣ6- 14アリールを有していてもよい］
を示し、 Ｘaが酸化されていてもよい硫黄原子の時、(i)Ｃ1-6ア
ルキル基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル基を、 Ｘaが−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−の時、(i)Ｃ1-6
アルキル基［このＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ−
カルボニルを有していてもよい］、(ii)ホルミル、(ii
i)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、(iv)Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ−また
はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基または(vii)Ｃ
1-6アルキル−スルホニル基を示し、 Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aがそれぞれ水素原子または
Ｃ1-6アルキル基を、 Ｚが（i）Ｃ1-6アルキル−カルボニルで置換されていて
もよい水酸基または（ii）ハロゲン原子を示す請求項５
９記載の化合物。 - 【請求項６２】請求項２記載の化合物またはその塩を製
造するための請求項５９記載の化合物またはその塩の使
用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001084210A JP2001335579A (ja) | 2000-03-23 | 2001-03-23 | フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000087121 | 2000-03-23 | ||
| JP2000-87121 | 2000-03-23 | ||
| JP2001084210A JP2001335579A (ja) | 2000-03-23 | 2001-03-23 | フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001335579A true JP2001335579A (ja) | 2001-12-04 |
| JP2001335579A5 JP2001335579A5 (ja) | 2008-04-17 |
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ID=26588467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001084210A Abandoned JP2001335579A (ja) | 2000-03-23 | 2001-03-23 | フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001335579A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010519204A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-06-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用 |
-
2001
- 2001-03-23 JP JP2001084210A patent/JP2001335579A/ja not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010519204A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-06-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用 |
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