JP2001058950A - サイトカイン調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液
を有効成分として含有するサイトカイン調節剤を提供す
る。 【構成】 ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液
は、トランスフォーミンググロウスファクター−βおよ
びインターロイキン−１０の産生を促進し、炎症性のサ
イトカインである、腫瘍壊死因子、インターフェロン−
γ、インターロイキン−１、インターロイキン−６の産
生を抑制する作用を有し、炎症性サイトカインの亢進
が、疾患の形成、増悪に関与した創傷、熱傷、網膜剥
離、炎症性腸疾患、穿孔性腹膜炎または敗血症の予後、
関節リウマチ、アレルギー症状またはそれらの治療剤と
して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ワクシニアウイルス接
種家兎皮膚抽出液を有効成分とするサイトカイン調節剤
を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】サイトカインは、免疫担当細胞をはじめ
とする種々の細胞から産生され、極めて微量で細胞間相
互作用に不可欠の生物活性を有する糖蛋白であり、リン
パ球から産生されるサイトカインはリンフォカイン、単
球・マクロファージ系細胞から産生されるサイトカイン
はモノカインとも称される。サイトカインの生物活性に
は、正の調節機構と負の調節機構の両方が存在し、正常
状態では調節機構がバランスよく作動し相互にネットワ
ークを組み生体の恒常性を担っている。

【０００３】しかし、このバランスが崩れると、サイト
カイン産生異常が出現したり、または種々の疾患の形
成、増悪の原因となる。例えば、産生された腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ−α）に対する負の調節機構（制御機構）が
十分機能しない場合、ＴＮＦ−αはサイトカインネット
ワークを介して、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、
インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン
−８（ＩＬ−８）等のさまざまな他の炎症性サイトカイ
ンの産生を促進し、産生されたサイントカインが再びＴ
ＮＦ−αの産生を促進するといった連鎖反応により、炎
症の悪循環を生じさせ、ついには骨、軟骨等での組織が
破壊され、自己免疫疾患である関節リウマチ等につなが
るといわれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】現在、さまざまな疾患
において、病態の形成、増悪及び疼痛に関与するサイト
カインが判明してきており、そのため、サイトカインを
疾患の診断や治療の判定に応用する研究や、更に進ん
で、過剰なサイトカインの産生またはその活性の抑制、
不足・欠乏サイトカインの補充、産生促進等を新たな治
療法とする研究が盛んである。

【０００５】種々のサイトカインのうち、トランスフォ
ーミンググロウスファクター−β（ＴＧＦ−β）は、線
維芽細胞の増殖因子として見出されたサイトカインであ
るが、遺伝子工学的に造り出されたＴＧＦ−β_１欠損マ
ウスにおいて、多臓器における多発性炎症または多臓器
不全が発症すること（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３
５９：６９３，１９９２）、及び、骨芽細胞の増殖、細
胞外基質合成基質分泌の促進、基質分解酵素産生の阻
害、各種組織の肉芽形成、線維化促進作用及び細胞分化
作用に基づく創傷または熱傷等の組織損傷修復作用、接
着因子の発現促進作用に基づく網膜剥離に対する治療作
用、過剰な免疫反応の抑制作用、Ｔリンパ球細胞群をＴ
ｈ_２細胞群へシフトさせる作用等が観察されている。更
に、最近では、重症動脈硬化症では血清中の活性型ＴＧ
Ｆ−βレベルの著しい低下が認められ（ネイチャー メ
ディシン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），１：７
４，１９９５）、動脈硬化症の形成、増悪にもＴＧＦ−
βレベルの低下が関与していると推察されている。この
ＴＧＦ−βの生物活性の作用機序としては、ＴＧＦ−β
が上皮由来の細胞、血管内皮細胞、リンパ球、その他の
造血系細胞に対して強い細胞増殖抑制作用を示するこ
と、これら細胞由来のサイトカインの産生を抑制するこ
とが重要視されている。

【０００６】また、インターロイキン−１０（ＩＬ−１
０）は、免疫担当細胞であるＴリンパ球のＴｈ_１とＴｈ
_２からなる細胞群のうち、おもにＴｈ_２細胞群から産生
されるサイトカインで、腸管系における免疫機構の制御
作用、ＣＤ８^＋細胞障害性Ｔ細胞、抗体産生細胞、肥満
細胞に対する促進的作用、Ｔｈ_１細胞やマクロファージ
に対する抑制的作用、Ｔｈ_１細胞由来サイトカインであ
るインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）及びマクロファ
ージ由来のサイトカインであるＴＮＦ−α、ＩＬ−１、
ＩＬ−６等の産生を抑制することが知られている。これ
らＴＮＦ−αとＩＬ−１は、その産生機序または生物活
性がよく重複しあうサイトカインとして知られており、
また、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６は、ヒトの潰瘍
性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患、穿孔性腹膜
炎、グラム陰性菌等による敗血症からの予後不良等の疾
患の形成、増悪に深く関与しているといわれている。そ
して、ヒトの潰瘍性大腸炎やクローン病ではＴＮＦ−
α、ＩＬ−１、ＩＬ−６の産生を抑制するＩＬ−１０の
血清中レベルが有意に低下していること（臨床免疫、２
７，１６：９７，１９９５）、ＩＬ−１０遺伝子欠損マ
ウスでは自己免疫性腸疾患が確実に発症すること（セル
（Ｃｅｌｌ），７５：２６３，１９９３）、ＩＬ−１０
がこれらサイトカインに起因した疼痛をおさえること
（ブリティッシュジャーナル オブ ファーマコロジー
（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），１１５：６
８４，１９９５）等の報告から、ＩＬ−１０産生の促進
は、これらマクロファージ系細胞及びＴｈ_１細胞から産
生されるサイトカインの過剰が誘因となって、発症、増
悪経過をたどる疾患に有用であることが明らかにされて
いる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、有効成分
名がワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液と称さ
れる医薬品原薬に、上皮由来細胞、血管内皮細胞、リン
パ球、その他の造血系細胞に対する強い細胞増殖抑制作
用、これら細胞に由来する炎症性または細胞障害性等の
サイトカインの産生を抑制するＴＧＦ−βの産生を促進
し、また、マクロファージ系細胞またはＴｈ_１細胞由来
のサイトカインの産生あるいは活性を抑制する作用をも
つＩＬ−１０の産生を促進し、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−
αの産生を抑制する活性が存在することを知見し、本発
明を完成した。

【０００８】ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出
液は、例えば医療薬日本医薬品集１９９７年１０月版第
１７１０頁に記載されている既知の物質であり、これを
有効成分とした製剤は、免疫調整、抗アレルギー、鎮痛
および鎮静剤、特にストレス状態にある神経組織に対し
特異的に作用する薬剤として、その含有量は力価を示す
「単位」で表されるか、または当該「単位」と実質的に
同等とされている「ノイロトロピン単位」で表され、医
療用薬剤として市販されている（以下、「単位」に統一
して記す）。しかし、これまで、サイトカインであるＴ
ＧＦ−β、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αに
対する調節作用は全く知られていなかった。

【０００９】本発明にかかるワクシニアウイルス接種家
兎炎症皮膚抽出液の投与量は、疾患の種類や患者個人の
感受性、調節すべきサイトカインのレベルによって異な
るが、１〜６０単位／日の範囲で増減が可能であり、ま
た、投与に際しては、適した有機または無機の固体また
は液体賦形剤のような医薬用担体と混合して投与するこ
とができる。通常は３〜３２単位／日、好ましくは３．
６〜１６単位／日を、１日に１回または２〜４回に分け
て、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与または経口投与
する。

【００１０】以下に実施例を示して本発明を詳細に説明
するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するもの
ではない。尚、特に説明がない限り、「抽出液」は本発
明のワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液を意味
する。

【００１１】

【実施例１】８〜１５週令の（Ｃ５７ＢＬ／６ Ｘ Ｄ
ＢＡ／２）Ｆ_１雌マウスに、本発明のワクシニアウイル
ス接種家兎炎症皮膚抽出液（抽出液） １２．５単位／
ｋｇを単回腹腔内投与した場合と、３日間連日腹腔内投
与した場合の、投与後２４時間目にマウスを脱血し血清
を採取した。対照群のマウスには、投与した抽出液と同
一容量の注射用生理食塩液を投与した。各群３匹のマウ
ス使用。血清を採取したマウスと同一マウスより脾臓を
採取し、直ちに定法により全ＲＮＡを抽出精製し−８０
℃に保存し、逆転写反応−ポリメラーゼチェインリアク
ション（ＲＴ−ＰＣＲ）用サンプルとした。各々のマウ
ス脾臓ＲＮＡ１μｇにＴＧＦ−β_１遺伝子特異的下流プ
ライマーを加え、逆転写酵素を作用させてｃＤＮＡを合
成した後、上流プライマーを更に添加し、耐熱性ＤＮＡ
合成酵素を用いてｃＤＮＡを増幅した。各サンプルのｃ
ＤＮＡを２％寒天ゲル電気泳動により分画し、５２５塩
基対のバンドの濃度をデンシトメーターにより測定し
た。同様に、各サンプルのＲＮＡより内部標準としてグ
リセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素（Ｇ３ＰＤ
Ｈ）遺伝子についても逆転写反応によりｃＤＮＡを合成
後、ｃＤＮＡを増幅した。寒天ゲル電気泳動により分画
した９８３塩基対のＧ３ＰＤＨバンドの濃度を、デンシ
トメーターにより測定した後、各サンプルにつきＴＧＦ
−β_１バンドとＧ３ＰＤＨバンドの濃度比を算出した。

【００１２】その結果として、２％寒天ゲル電気泳動に
より分画した各サンプルのＴＧＦ−β_１バンドは抽出液
投与群のｃＤＮＡ産物のバンドの方が、対照群に比較し
濃いバンドを示し、抽出液投与によりＴＧＦ−β_１遺伝
子転写が促進された。デンシトメーター測定によるＴＧ
Ｆ−β_１バンドとＧ３ＰＤＨバンドの濃度比の平均値
は、抽出液投与群は約０．９であり、対照群は約０．７
で、抽出液投与群の平均値が対照群の平均値より高い値
を示した（第１図）。異なる日時に、再度同様の抽出液
腹腔投与実験を繰り返し、ワクシニアウイルス接種家兎
炎症皮膚抽出液腹腔内投与が、ＴＧＦ−β_１遺伝子転写
を統計学的に有意（ｐ〈０．０１）に促進することを確
認した（第２図）。

【００１３】

【図１】

【００１４】

【図２】

【００１５】

【実施例２】８〜１５週令の（Ｃ５７ＢＬ／６ Ｘ Ｄ
ＢＡ／２）Ｆ_１雌マウス２匹に、本発明のワクシニアウ
イルス接種家兎炎症皮膚抽出液（抽出液）１２．５単位
／ｋｇを、１日１回３日間連日腹腔内投与した。２４時
間後に脾臓を採取し、細胞を４８時間培養した。対照群
のマウス２匹には、投与した抽出液と同一容量の注射用
生理食塩液を同様に投与した。培養上清を回収し、ＴＧ
Ｆ−βの生物活性をミンク肺線維芽細胞の増殖抑制活性
として、１匹よりのサンプルを２回定量し、その平均値
を算出した。あるいは脾臓を採取後、脾細胞を単離し、
コンカナバリンＡと共に２４時間培養後、培養上清を採
取した。脾細胞培養上清中の活性型ＴＧＦ−β蛋白量
を、サンドイッチ固相酵素免疫（ＥＬＩＳＡ）測定法に
より決定した。

【００１６】抽出液投与により、ＴＧＦ−βの遺伝子転
写促進ばかりでなく、ＴＧＦ−βの蛋白産生も促進され
ることが確認された。なお本生物活性測定法は、ＴＧＦ
−β_１、ＴＧＦ−β_２、ＴＧＦ−β_３の全ＴＧＦ−β活
性を検出するものであるので、ＴＧＦ−β_１ばかりでな
く抽出液投与のＴＧＦ−β_２、ＴＧＦ−β_３産生への影
響も推定できることを意味する。生物活性とＴＧＦ−β
蛋白量との相関性を示す検量線は遺伝子組み換え型ヒト
ＴＧＦ−β_１を用いて作成した。また活性型ＴＧＦ−β
の測定には、培養上清をそのままサンプルとして用い、
全ＴＧＦ−βの測定は、培養上清を塩酸で処理して潜在
型ＴＧＦ−βを活性型に変換させて行った。本実験の抽
出液投与群では、活性型ＴＧＦ−βは ９０７，７ｐｇ
／ｍｌ、全ＴＧＦ−βは １２２６．４ ｐｇ／ｍｌで
あったのに対し、対照群では各々１３５．５ ｐｇ／ｍ
ｌ、６３９．６ ｐｇ／ｍｌであった（第３図）。この
ように抽出液投与は、脾細胞よりの活性型及び潜在型の
両方のＴＧＦ−β産生を促進した。

【００１７】

【図３】

【００１８】

【実施例３】８〜１５週令の（Ｃ５７ＢＬ／６ Ｘ Ｄ
ＢＡ／２）Ｆ_１雌マウスに、本発明のワクシニアウイル
ス接種家兎炎症皮膚抽出液（抽出液）２５単位／ｋｇを
腹腔内に１回注射するのとほぼ同時に、コンカナバリン
Ａ６．２５ｍｇ／ｋｇあるいは注射用生理食塩液を皮内
注射した。投与後３日目に各マウスより血液を採取し、
血清を分離して被検サンプルとした。サンドイッチＥＬ
ＩＳＡ法を用い、検量線の作成には遺伝子組み換え型ヒ
トＴＧＦ−β_１を使用して血清中の活性型ＴＧＦ−β_１
蛋白量を測定した結果、コンカナバリンＡを投与されな
かった群では、抽出液投与群の血清中の活性型ＴＧＦ−
β_１は８．７６ｎｇ／ｍｌ、対照群では７．１２ｎｇ／
ｍｌであり、コンカナバリンＡ投与群では、抽出液投与
マウス血清中の活性型ＴＧＦ−β_１は７．８６ｎｇ／ｍ
ｌ、対照群では７．０５ｎｇ／ｍｌであった（第４
図）。このように抽出液投与により、コンカナバリンＡ
同時投与の有無に係わらず、血清ＴＧＦ−βレベルが統
計学的に有意に上昇した（ｐ〈０．０５）。また、コン
カナバリンＡ同時投与は、血清中のＴＧＦ−βレベルに
は影響を及ぼさなかった。

【００１９】

【図４】

【００２０】

【実施例４】８〜１５週令の（Ｃ５７ＢＬ／６ Ｘ Ｄ
ＢＡ／２）Ｆ_１雌マウスに、本発明のワクシニアウイル
ス接種家兎炎症皮膚抽出液（抽出液）１２．５単位／ｋ
ｇを１日１回３日間連続腹腔内投与し、２４時間後に脾
臓を採取し、直ちに定法により全ＲＮＡを抽出精製し、
−８０℃に保存後、ＲＴ−ＰＣＲのサンプルとした。対
照群のマウスには、抽出液と同一容量の注射用生理食塩
液を投与した。各群３匹のマウスを使用。各々のマウス
脾臓ＲＮＡ１μｇにＩＬ−１０遺伝子特異的下流プライ
マーを加え、逆転写酵素を作用させてｃＤＮＡを合成し
た後、上流プライマーを更に添加し耐熱性ＤＮＡ合成酵
素を用いてｃＤＮＡを増幅した。同様に、各サンプルの
全ＲＮＡより内部標準としてＧ３ＰＤＨ遺伝子について
も、逆転写反応によりｃＤＮＡを合成した後、ｃＤＮＡ
を増幅した。各サンプルのｃＤＮＡを２％寒天ゲル電気
泳動により分画し、ＩＬ−１０の４２１ 塩基対バンド
の濃度をデンシトメーターにより測定した。ＩＬ−１０
及びＧ３ＰＤＨのＲＴ−ＰＣＲ反応後のｃＤＮＡ産物の
２％寒天ゲル電気泳動写真で、抽出液投与群（レーン
４、５、６）のｃＤＮＡ産物の方が、対照群（レーン
１、２、３）より濃いバンドを示した。デンシトメータ
ーによりバンド濃度を測定した後、各サンプルにつきＩ
Ｌ−１０バンドとＧ３ＰＤＨバンドの濃度を比較した結
果、対照群のバンド濃度比平均値を１．０としたとき、
抽出液投与群の平均値は２．６２で、抽出液投与によ
り、ＩＬ−１０遺伝子転写が有意（ｐ〈０．０１）に促
進されていた（第５図）。

【００２１】

【図５】

【００２２】

【実施例５】本発明のワクシニアウイルス接種家兎炎症
皮膚抽出液（抽出液） １２．５単位／ｋｇ単回投与に
よるＩＬ−１０遺伝子転写促進確認実験。各群２匹のマ
ウスを用いて、投与回数を単回投与とした以外は実施例
４の実験と同様の操作にて、脾臓ｍＲＮＡ１μｇよりＩ
Ｌ−１０遺伝子についてＲＴ−ＰＣＲを行い、遺伝子転
写レベルを生理食塩液対照群と比較した結果、無処置群
のＩＬ−１０とＧ３ＰＤＨバンド濃度比を１．０とした
とき、生理食塩液投与群１．３１、抽出液投与群２．２
９で、３回投与に比べて程度は低かったが、単回投与で
もＩＬ−１０遺伝子転写促進傾向が認められた（第６
図）。

【００２３】

【図６】

【００２４】

【実施例６】本発明のワクシニアウイルス接種家兎炎症
皮膚抽出液（抽出液）１０、２５、５０単位／ｋｇを
（Ｃ５７ＢＬ／６ Ｘ ＤＢＡ／２）Ｆ_１雌マウスに、
３日間に５回腹腔内投与後、１６時間後に脾臓を採取し
て、脾細胞を単離し、コンカナバリンＡ ３．０μｇ／
ｍｌ存在下で４３時間培養し、培養上清中のＩＬ−１０
をサンドイッチＥＬＩＳＡ法により定量した。１群５匹
使用。検量線の作成には、遺伝子組み換え型マウスＩＬ
−１０を用いた。抽出液投与群の脾細胞培養上清中に含
まれるＩＬ−１０蛋白量は、１０単位／ｋｇ投与群で１
２９．０ｐｇ／ｍｌ、２５単位／ｋｇ投与群で１３１．
１ｐｇ／ｍｌ、５０単位／ｋｇ投与群で１６３．６ｐｇ
／ｍｌであり、抽出液投与のいずれの群でも脾細胞培養
上清中のＩＬ−１０蛋白濃度が、無処置群１０７．５ｐ
ｇ／ｍｌ、あるいは注射用生理食塩液投与群１１２．３
ｐｇ／ｍｌのＩＬ−１０蛋白濃度に比較し、有意（ｐ
〈０．０５、あるいはｐ〈０．０１）に上昇した（第７
図）。

【００２５】

【図７】

【００２６】

【実施例７】（Ｃ５７ＢＬ／６ Ｘ ＤＢＡ／２）Ｆ_１
雌マウスに、本発明のワクシニアウイルス接種家兎炎症
皮膚抽出液（抽出液）６．２５、１２．５単位／ｋｇ
を、１日１回３日間連続腹腔内投与した。対照群のマウ
スには注射用生理食塩液、また抑制陽性対照群としてデ
キサメタゾン２ｍｇ／ｋｇ／回を同様に投与した。最後
の投与より約２４時間目に脾臓を採取し、脾細胞をコン
カナバリンＡ２．５μｇ／ｍｌ存在下で２４時間培養
し、培養上清中のＩＦＮ−γをサンドイッチＥＬＩＳＡ
法により定量した。検量線の作成には、遺伝子組み換え
型マウスＩＦＮ−γを用いた。抽出液投与は用量依存的
にマウス脾細胞のＩＦＮ−γ産生量を減少させ、１２．
５単位／ｋｇで、デキサメタゾン投与群の１．７８ｎｇ
／ｍｌと同程度の１．９４ｎｇ／ｍｌまで、ＩＦＮ−γ
産生量を抑制した（第８図）。

【００２７】

【図８】

【００２８】

【実施例８】（Ｃ５７ＢＬ／６ Ｘ ＤＢＡ／２）Ｆ_１
雌マウスに、本発明のワクシニアウイルス接種家兎炎症
皮膚抽出液（抽出液）１２．５単位／ｋｇを、１日１回
３日間連続腹腔内投与した。対照群のマウスには注射用
生理食塩液、また抑制陽性対照群としてデキサメタゾン
２ｍｇ／ｋｇを同様に投与した。最後の投与より約２４
時間目に脾臓を採取し、脾細胞を大腸菌由来エンドトキ
シン（Ｅ．ｃｏｌｉ０２６：Ｂ６）１０／μｇ／ｍｌ存
在下で２時間培養し、培養上清中のＴＮＦ−αをサンド
イッチＥＬＩＳＡ法により定量した。検量線の作成に
は、遺伝子組み換え型マウスＴＮＦ−αを用いた。抽出
液投与群での脾細胞のＴＮＦ−α産生は、デキサメタゾ
ン投与群と同程度まで抑制された（第９図）。

【００２９】

【図９】

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１におけるＲＴ−ＰＣＲ反応後のＴＧＦ
−β_１及びＧ３ＰＤＨのｃＤＮＡの電気泳動後のバンド
の濃度比を示すグラフである。

【図２】実施例１と同様の実験を異なる日時に行った実
験で、ＴＧＦ−β_１とＧ３ＰＤＨの電気泳動後のバンド
の濃度比を示すグラフである。

【図３】実施例２におけるマウスの脾細胞培養上清中の
活性型ＴＧＦ−β活性及び全ＴＧＦ−β活性を示すグラ
フである。

【図４】実施例３におけるサンドイッチＥＬＩＳＡ法に
より測定したマウスの血清中の活性型ＴＧＦ−β_１を測
定した結果を示すグラフである。

【図５】実施例４におけるＲＴ−ＰＣＲ反応後のＩＬ−
１０及びＧ３ＰＤＨのｃＤＮＡの電気泳動後のバンドの
濃度比を示すグラフである。

【図６】実施例４と同様の実験を異なる日時に行った実
験で、ＩＬ−１０とＧ３ＰＤＨバンドの電気泳動後のバ
ンドの濃度比を示すグラフである。

【図７】実施例６におけるマウスの脾細胞のコンカナバ
リンＡ刺激培養上清中のＩＬ−１０蛋白量をサンドイッ
チＥＬＩＳＡ法により測定した結果を示すグラフであ
る。

【図８】実施例７におけるマウス脾細胞のコンカナバリ
ンＡ刺激培養上清中のＩＦＮ−γ濃度をサンドイッチＥ
ＬＩＳＡ法測定により測定した結果を示すグラフであ
る。

【図９】実施例８におけるマウス脾細胞の大腸菌由来エ
ンドトキシン刺激培養上清中のＴＮＦ−α濃度をサンド
イッチＥＬＩＳＡ法測定により測定した結果を示すグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 則貞 伸嘉 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社創薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C087 AA01 AA02 BB48 BC83 CA06 MA01 NA14 ZA33 ZA66 ZA89 ZB02 ZB07 ZB09 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ワクシニアウイルス接種家兎皮膚抽出液
   を有効成分として含有するサイトカイン調節剤。
2. 【請求項２】 サイトカイン調節が、トランスフォーミ
   ンググロウスファクター−βおよびインターロイキン−
   １０の産生を促進し、腫瘍壊死因子およびインターフェ
   ロン−γの産生を抑制することである請求項１記載のサ
   イトカイン調節剤。
3. 【請求項３】 創傷、熱傷、網膜剥離、炎症性腸疾患、
   穿孔性腹膜炎、敗血症の予後、関節リウマチおよびアレ
   ルギー症状からなる群のいずれかの疾患の治療に使用さ
   れる請求項１〜２記載のサイトカイン調節剤。
4. 【請求項４】 腫瘍壊死因子およびインターフェロン−
   γの産出が亢進した、創傷、熱傷、網膜剥離、炎症性腸
   疾患、穿孔性腹膜炎、敗血症の予後、関節リウマチおよ
   びアレルギー症状からなる群のいずれかの疾患の治療に
   使用される請求項１〜２記載のサイトカイン調節剤。
5. 【請求項５】 腫瘍壊死因子およびインターフェロン−
   γの産出が亢進した疾患における疼痛の治療に使用され
   る請求項１〜２記載のサイトカイン調節剤。
6. 【請求項６】 腫瘍壊死因子およびインターフェロン−
   γの産出が亢進した、創傷、熱傷、網膜剥離、炎症性腸
   疾患、穿孔性腹膜炎、敗血症の予後、関節リウマチおよ
   びアレルギー症状からなる群のいずれかの疾患における
   疼痛の治療に使用される請求項１〜２記載のサイトカイ
   ン調節剤。