JP2000508666A - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、成長ホルモンの欠乏に起因する身体障害を治療するために用いることができる一般式（Ｉ）の新規化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモン放出特性を有する化合物 発明の分野 本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および成長ホルモンの欠乏に 起因する身体障害を治療するためのそれらの使用に関する。 発明の背景 成長ホルモンは成長することのできるあらゆる組織の成長を刺激するホルモン である。その上、成長ホルモンは、代謝過程に対して多数の作用、例えばタンパ ク質合成および遊離脂肪酸動員の刺激を果たすこと並びに炭水化物代謝から脂肪 酸代謝へのエネルギー代謝の変換を引き起こすことが知られている。成長ホルモ ンの欠乏は様々な深刻な身体障害、例えば小人症を引き起こし得る。 成長ホルモンは下垂体から放出される。この放出は直接的にまたは間接的に多 数のホルモンと神経伝達物質の厳重な制御下にある。成長ホルモンの放出は、成 長ホルモン放出ホルモン（GHRH）により刺激されそしてソマトスタチンにより阻 害される。どちらの場合も該ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作 用は下垂体にある特異的な受容体によって主に媒介される。下垂体からの成長ホ ルモンの放出を刺激する別の化合物も記載されている。例えば、アルギニン、Ｌ −３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴン、バソプ レッシン、PACAP（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン 性受容体アゴニストおよび合成ヘキサペプチドGHRP（成長ホルモン放出ペプチド ）は、下垂体 への直接作用によるかまたは視床下部からのGHRHおよび／またはソマトスタチン の放出に影響を及ぼすことにより、内因性成長ホルモンを放出させる。 成長ホルモンのレベルを高めることが望まれるような障害または状態では、成 長ホルモンのタンパク質性が非経口投与以外は全て実行不可能にする。更に、他 の直接作用する天然分泌促進物質、例えばGHRHおよびPACAPは長鎖のポリペプチ ドであり、その理由のために経口投与が有効でない。 哺乳類における成長ホルモンのレベルを増加させるための或る種の化合物の使 用は、例えば欧州特許第18 072号、欧州特許第83 864号、国際公開第89/07110号 、同第89/01711号、同第89/10933号、同第88/9780号、同第83/02272号、同第91/ 18016号、同第92/01711号、同第93/04081号、同第95/17422号、同第95/17423号 および同第95/14666号公報において既に提案されている。 成長ホルモン放出化合物の組成は、それらの成長ホルモン放出活性およびそれ らの生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）にとって重要である。従って、 本発明の目的は、この種の既知化合物に対して改善された性質を有する、成長ホ ルモン放出特性を有する新規化合物を提供することである。 発明の要約 本発明によれば、試験管内で標準実験条件下で下垂体細胞に直接作用してそこ から成長ホルモンを放出させる化合物が提供される。 それらの成長ホルモン放出化合物は、特に、成長ホルモンの分泌がどのように 下垂体レベルで調節されるのかを理解するためのユニークな研究手段として試験 管内で利用することができる。 更に、本発明の成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモンの放出 を増加させるために生体内に投与することもできる。 従って、本発明は、一般式Ｉ 〔上式中 Ｒ¹は水素であるか、またはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキ ルであり； ａおよびｂは独立に１または２であり； ｃおよびｄは独立に０，１または２であり； ｃ＋ｄは０，１または２であり； Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素であるか 、ハロゲンにより、アミノにより、Ｃ_3-6シクロアルキルにより、ヒドロキシに より、アリールにより、 −ＣＯＯＲ²²によりもしくは−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるアリ ールであるか、またはハロゲンにより、アミノにより、Ｃ_3-6シクロアルキルに より、ヒドロキシにより、アリールにより、−ＣＯＯＲ²²によりもしくは−ＣＯ ＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³とＲ⁴は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ； Ｒ⁸とＲ⁹は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ； Ｒ⁵は水素、 またはアリールにより、ヒドロキシにより、Ｃ_3-6シクロアルキルにより、アミ ノにより、−ＣＯＯＲ²⁵により、−ＣＯＮＲ²⁶Ｒ²⁷に 置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ，Ｒ’およびＲ''は独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³⁰およびＲ³¹は独立にアリールにより、ヒドロキシにより、Ｃ_3-6シクロアル キルによりもしくはアミノにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²²，Ｒ²³，Ｒ²⁴，Ｒ²⁵，Ｒ²⁶およびＲ²⁷は独立に水素またはＣ_1-6アルキル であり； Ｒ³とＲ⁴が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する時、ＥはまたはR¹⁷−NH−(CR¹⁸R¹⁹)_p−(CH₂）_m−Ｍ−(CHR²⁰）_o−(CH₂)_n−であり； Ｒ³またはＲ⁴が水素であるか、ハロゲンにより、アミノにより、Ｃ_3-6シクロ アルキルにより、ヒドロキシにより、アリールにより、−ＣＯＯＲ²²によりもし くは−Ｃ０ＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるアリールであるか、またはハ ロゲンにより、アミノにより、Ｃ_3-6シクロアルキルにより、ヒドロキシにより 、アリールにより、 −ＣＯＯＲ²²によりもしくは−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるＣ_{1- 6} アルキルである時、Ｅは またはR¹⁷−NH−(CR¹⁸R¹⁹)_p−(CH₂)_m−Ｑ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)_n−であり； Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立に水素で あるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはア リールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のいずれか２つが独立に一緒になってＣ_1-6アルキレン 橋形成することができ； ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１，２または３であり； ｏおよびｐは独立に０または１であり； Ｍは−ＣＨ＝ＣＲ²¹−，−Ｏ−，−Ｓ−または原子価結合であり； Ｑは−ＣＨ＝ＣＲ²¹一，−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ²¹は水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによ りもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｇは水素、 であり； ここでＲ²⁸は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアリー ルであり； ｒは０，１または２であり； Ｊは水素、 であり； ここでＲ²⁹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアリー ルであり； ｔは０，１または２である〕 により表される化合物、または医薬上許容されるその塩に関する。 式Ｉの化合物は、分割された、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体 の形またはそれらのラセミ体混合物の形の、任意の光学異性体を包含する。 式II〜Ｖの化合物は独立に式Ｉの化合物の好ましい態様であるので、本明細書 中における式Ｉへの言及は式II〜Ｖへの言及も意味する。 上記式Ｉの化合物の第一態様では、Ｒ¹は好ましくはＣ_1-6アル キル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、例えばメチルである。 上記式Ｉの化合物の第二態様では、ａは好ましくは１である。 上記式Ｉの化合物の別の態様では、ｂは好ましくは１である。 上記式Ｉの化合物の更に別の態様では、ｃは好ましくは０または１である。 上記式Ｉの化合物の別の態様では、ｄは好ましくは０または１である。 上記式Ｉの化合物の更に別の態様では、ｃ＋ｄは好ましくは１である。 上記式Ｉの化合物の別の態様では、Ｒ²は好ましくは水素またはＣ_1-4ルであり 、より好ましくは水素である。 上記式Ｉの化合物の更に別の態様では、Ｒ³とＲ⁴は好ましくは一緒になって＝ Ｏまたは＝Ｓを形成し、より好ましくは＝Ｏを形成する。 上記式Ｉの化合物の別の態様では、Ｒ³およびＲ⁴は互いに独立に水素である。 上記式Ｉの化合物の更なる態様では、Ｒ⁵は好ましくは水素、Ｃ_1-6アルキルス ルホニル、例えばメチルスルホニル、またはＣ_1-6アルキル、より好ましくはＣ_{1 -4} アルキル、例えばメチルである。 上記式Ｉの化合物の更なる態様では、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立に 好ましくは水素またはＣ_1-6アルキルであり、より好ましくはＣ_1-4アルキル、例 えばメチルである。 上記式Ｉの化合物の更なる態様では、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は互いに独立に好ましく は水素またはＣ_1-4アルキルであり、より好ましくは水素である。 上記式Ｉの化合物の更に別の態様では、Ｅは好ましくは R¹⁷−NH−(CR¹⁸Ｒ¹⁹)_p−(CH₂)_m−Ｍ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)_n− 〔ここで、 Ｒ¹⁷は水素またはＣ_1-4アルキル、好ましくはメチルであり、 Ｒ¹⁸は水素またはＣ_1-4アルキル、好ましくはメチルであり、そして Ｒ¹⁹は水素またはＣ_1-4アルキル、好ましくはメチルであるか、あるいは Ｒ¹⁸とＲ¹⁹が一緒になってＣ_1-6アルキレン橋、好ましくはＣ_1-4アルキレン橋 、例えばトリメチレン橋を形成し、 ｎは０または１、好ましくは０であり、 ｐは１であり、 ｍは１であり、そして Ｍは−ＣＨ＝ＣＲ²¹であり、ここでＲ²¹は水素またはＣ_1-4アルキル、好まし くはメチルである〕 であり、より好ましくは、Ｅは-CH=CH-CH₂-C(CH₃)₂NH₂, −CH=C(CH₃)-CH₂-C(CH₃)₂NH₂，-CH=CH-CH₂-C(CH₃)₂-NH(CH₃)または 上記式Ｉの化合物の別の態様では、Ｇは好ましくは （ここでＲ²⁸は水素またはアリール、好ましくはフェニルである）であり、より 好ましくはＧは２−ナフチルまたはビフェニル−４−イルである。 上記式Ｉの化合物の更に別の態様では、Ｊは好ましくは （ここでＲ²⁹は水素またはＣ_1-6アルキルであり、好ましくは水素である）であ り、より好ましくはＪはフェニルまたは２−チエニルである。 本発明の好ましい化合物は下記のものである： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−２−（２ −ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソピペラジ ン−１−カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−３−オキソピペラ ジン−１−カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）、−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１− （（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル ）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： ピペラジン−４−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル ）−１−（（２Ｒ）−２−（（２−ナフチル）メチル）−３−オキソピペラジン −１−カルボニル）エチル）アミド： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−（ジメチルカルバモイルメチル）−３−オキソピ ペラジン−１−カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミ ド：（２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ ）−１−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル） −２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−メチル−３−オキソピペラジン−１−カル ボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−２−（ビ フェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボニル） −２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボニル） −２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）− １−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−２ −（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）− １−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１ −カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１ −（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−メチル−５−アミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１−カル ボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ− （（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（２Ｒ）−３−オキソ−２−（（２ −チエニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）エチル）アミド： （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）− ２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１ −イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル アミド： （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ− （（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）メチル−２−オキソ−２−（（２Ｒ）−３− オキソ−２−（（２−チエニル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミ ド：（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸（２−（（２Ｒ）−２− ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−（１Ｒ）−１−（ナ フタ−２−イルメチル）−２−オキソエチル）メチルアミド： 式Ｉの化合物は、それらが天然のペプチド結合を欠いているため、先行文献中 に提案されているペプチドのものに比べて酵素によるタンパク質分解に対して高 められた耐性を示すと思われる。既知の成長ホルモン放出ペプチドと比べて本発 明の化合物が縮小されたサイズと高められたタンパク質分解に対する耐性を合わ せ持つことは、先行文献中に提案されているペプチドのものに比べてそれらの生 物 学的利用能を高めると期待される。 上記構造式中と本明細書全体を通して、下記の用語は指摘のような意味を有す る： 上述したＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-4アルキル基は、直鎖または枝分かれまたは 環状構造のいずれかである表示の長さのアルキル基を包含するものである。直鎖 アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシ ルである。枝分かれアルキル基の例はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチ ル、イソペンチルおよびイソヘキシルである。環状アルキルの例はＣ_3-6シクロ アルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ ヘキシルである。 上述したＣ_1-6アルコキシ基は、直鎖または枝分かれまたは環状構造のいずれ かである表示の長さのアルコキシ基を包含するものである。直鎖アルコキシ基の 例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキ シである。枝分かれアルコキシ基の例はイソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert −ブトキシ、イソペントキシおよびイソヘキソキシである。環状アルコキシの例 はシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシ クロヘキシルオキシである。 本明細書中、「アリール」なる語は、芳香族環、例えばフェニル、ナフチル、 ピリジル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インド リル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサ ゾリル、オキサジアゾリル、チオフェネイル、キノリニル、ピラジニルまたはイ ソチアゾリルから成る群より選択された炭素環式および複素環式芳香族環であっ て、場合により１または複数のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、ア ミノまたはアリールにより置換されることがある芳香族 環を包含する。アリールは好ましくは、ハロゲンにより、アミノにより、ヒドロ キシにより、Ｃ_1-6アルキルによりもしくはＣ_1-6アルコキシにより置換されるこ とがある、フェニル、チエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、 インドリル、キノリニルまたはナフチルである。 「ハロゲン」なる語は塩素（Cl）、フッ素（Ｆ）、臭素（Br）およびヨウ素（ Ｉ）を包含する。 本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有することができ、分離された、 純粋なもしくは部分精製された立体異性体としての立体異性体またはそれのラセ ミ体混合物は本発明の範囲内に含まれる。 本発明の化合物は、場合により式Ｉの化合物の医薬上許容される塩の形、例え ば医薬上許容される酸付加塩の形であってもよく、そのような塩としては式Ｉの 化合物を無機または有機酸と、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、 乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスル ホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢 酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって調製されるものが 挙げられる。 式Ｉの化合物は医薬上許容される酸付加塩の形で、または適当ならばアルカリ 金属塩もしくはアルカリ土類金属塩もしくは低級アルキルアンモニウム塩として 、投与することができる。 別の面では、本発明は、医薬上許容される担体（キャリヤー）または希釈剤と 共に、一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩を活性成分として含ん で成る医薬組成物に関する。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は、常用技術により、例えばRemington' ｓ Pharmaceutical Sciences， 1985またはRemington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版（1985）に記載さ れたようにして、調製することができる。該組成物は常用の剤形、例えばカプセ ル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁液剤または局所投与用剤形であることが できる。 使用される医薬担体または希釈剤は、常用の固形または液状担体であることが できる。固形担体の例は乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼ ラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ ン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液状担体の例は、シロッ プ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチ レンまたは水である。 同様に、担体または希釈剤として、当該技術分野において知られている任意の 持効性材料、例えば単独のまたはワックスと混合したグリセリルモノステアレー トもしくはグリセリルジステアレートを挙げることができる。 固形担体を経口投与用に使う場合、組成物は錠剤に成形するか、粉末もしくは ペレットの形で硬質ゼラチンカプセル中に入れるか、またはそれをトローチもし くはロゼンジの形態にすることができる。固形担体の量は広範囲に異なるだろう が、通常は約25mg〜約１ｇであろう。液状担体を使う場合、組成物はシロップ剤 、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤または無菌注射液剤、例えば水性もしくは非水 性の液体懸濁液もしくは溶液の形態であることができる。 常用の錠剤成形技術により製造することができる典型的な錠剤は下記の成分を 含有することができる： コア： 活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 100mg コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil） 1.5mg 微結晶セルロース（Avliel） 70mg 改質セルロースガム（Ac-Di-Sol） 7.5mg ステアリン酸マグネシウム コーティング： HPMC 約 9mg ^*Mywacett 9-40 T 約0.9mg ^*フィルムコーティング用の可塑剤として使われるアシル化モノグリセリド。 経鼻投与用には、製剤はエアゾール投与用の液状担体、特に水性担体中に溶解 または懸濁された式Ｉの化合物を含有することができる。担体は添加剤、例えば 可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活牲剤、吸収促進剤、例えばレシ チン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリン、または保存剤、例 えばパラベンを含んでもよい。 一般に、本発明の化合物は１回量あたり50〜200mgの活性成分と医薬上許容さ れる担体とを含んで成る１回量剤形に調剤される。 本発明の化合物の用量は、薬剤として患者（例えばヒト）に投与される時、好 ましくは0.1〜500mg／日、例えば約５〜約50mg、例えば約10mg／分量である。 一般式Ｉの化合物が生体内で内因性成長ホルモンを放出させる能力を有するこ とが証明された。従って、該化合物は、増加された血漿成長ホルモンレベルを必 要とする状態の処置に、例えば成長ホルモンを欠損しているヒトにまたは高齢患 者にまたは家畜に、使用することができる。 よって、特定の面によれば、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺 激するための医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤と共に、 活性成分として一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩を含んで成る 組成物に関する。 別の面では、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であっ て、それを必要とする被検者に一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される 塩の有効量を投与することを含んで成る方法に関する。 更に別の面では、本発明は、下垂体からの成長ホルオンの放出を刺激する薬剤 の調製のための、一般式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩の使用に関 する。 ヒトにおける成長ホルモンの現在のおよび潜在的用途が多様であり且つ無数で あることは、当業者にとって周知であろう。よって、式Ｉの化合物は下垂体から の成長ホルモンの放出を刺激する目的で投与することができ、成長ホルモンそれ 自体と同様な効果または用途を有するであろう。成長ホルモンの使用目的は次の ように要約することができる：高齢者における成長ホルモン放出の刺激；糖質コ ルチコイドの異化副作用の予防、オステオポローシスの予防と治療、免疫系の刺 激、損傷治癒の促進、骨折修復の促進、複雑骨折修復の促進、例えば散乱骨形成 、骨折に続いて起こるるいそうの治療、成長遅滞の治療、成長遅滞に起因する腎 不全もしくは機能不全の治療、心筋症の治療、慢性肝臓病の治療、血小板減少症 の治療、クローン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治 療、移植に関連した合併症の治療、成長ホルモン欠損児童を含む生理学的低成長 および慢性疾患に関連した低成長の治療、肥満または肥満に関連した成長遅滞の 治療、プラーダー−ヴィリ症候群およびターナー症候群に関連した成長遅滞の治 療；火傷患者の回復の促進および入院期間の削減；子宮内発育遅滞、骨格形成異 常、高コルチコイド症およびクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出 の誘導；ストレス患者における成長ホルモンの置換、骨軟骨形成異常、ヌーナン 症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅延損 傷治癒および心理社会的剥奪の治療、肺機能不全および呼吸器依存症の治療、大 手術後のタンパク質異化反応の減衰、癌やエイズ（AIDS）のような慢性疾患によ るタンパク質低下および悪液質の減少の治療；膵島細胞症を含む高インスリン血 症の治療、排卵誘発のためのアジュバント療法；胸腺の発育を刺激するためおよ び加齢に伴う胸腺機能の衰退を防ぐため、免疫抑制患者の治療、筋肉強度、運動 性の向上、高齢者における皮膚の厚さ、代謝恒常性、腎恒常性の維持、骨芽細胞 、骨再造形および軟骨成長の刺激、伴生動物における免疫系の刺激、伴生動物に おける高齢疾患の治療、家畜の成長促進並びにヒツジにおける羊毛成長の刺激。 上記適用のための用量は、使用する式Ｉの化合物、投与の形式、および所望す る療法に依存して異なるだろう。しかしながら、一般に、内因性成長ホルモンの 効果的放出を得るために0.0001〜100mg／kg体重／日の用量レベルが患者および 動物に投与される。普通、経口、経鼻、肺または経皮投与に適する剤形は、医薬 上許容される担体または希釈剤と混合した約0.0001mg〜約100mg、好ましくは約0 .001mg〜約50mgの式Ｉの化合物を含んで成る。 所望により、本発明の医薬組成物は、別の活性を示す１または複数の化合物（ 例えば抗生物質または別の薬理活性物質）と組み合わせて式Ｉの化合物を含んで 成ることができる。 投与経路は、活性化合物を適当なまたは所望の作用部位に効率的に運ぶ任意の 経路、例えば経口、経鼻、肺、経皮または非経口であることができるが、経口経 路が好ましい。 式Ｉの化合物は医薬用途の他に、成長ホルモンの放出の制御を研究するための 有用な試験管内手段であることができる。 式Ｉの化合物は、下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するための有用な生体 内手段であることもできる。例えば、それらの化合物 をヒトに投与する前と後に採取した血清試料を、成長ホルモンについてアッセイ することができる。各血清試料中の成長ホルモンの比較はそのまま、成長ホルモ ンを放出する患者の下垂体の能力を決めるだろう。 式Ｉの化合物は、それらの成長の速度および度合いを増加させるために、並び に乳生産を増加させるために、商業的に重要な動物に投与することができる。 式Ｉの成長ホルモン分泌性化合物の更なる使用は、別の分泌促進薬、例えばＧ ＨＲＰ（２または６）、ＧＨＲＨおよびそれの類似体、成長ホルモンおよびそれ の類似体、またはソマトメジン（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含む）、との併 用である。 薬理学的方法 式Ｉの化合物は、ラット下垂体初代培養物において成長ホルモンを放出させる それらの効力および活力について試験管内で評価することができる。 ラット下垂体細胞の単離は、O．Sartor他，Endocrinology 116 ，1985，952-95 7頁の変形である。雄のAlbino Sprague-Dawleyラッ ら購入した。それらのラットをグループに分けてカゴに入れ（４匹／カゴ）、12 時間の光周期で室内に置いた。室温は19〜24℃であり、湿度は30〜60％であった 。 ラットを断頭し、下垂体を切除した。神経中葉を除去し、残りの組織を氷冷し た単離緩衝液〔0.25％Ｄ−グルコース、２％非必須アミノ酸（Gibco 043-01140 ）および１％ウシ血清アルブミン(BSA)（Sigma A-4503）を補足したゲイ培地（G ibco 041-04030）〕中に即座に入れた。組織を小片に切り、3.8mg／mlのトリプ シン （Worthington #3707 TRL-3）と330μｇ／mlのＤＮアーゼ（SigmaD-4527）を補 足した単離緩衝液に移した。この混合物をO₂／CO₂の95/5％雰囲気下で37℃にて3 5分間、70回転／分でインキュベートした。次いでこの組織を上記緩衝液中で３ 回洗浄した。標準パスツールピペットを使って、該組織を吸引して単一細胞にし た。分散後、ナイロンフィルター（160μｍ）を通して細胞を濾過し、未消化の 組織を除去した。細胞懸濁液をトリプシンインヒビター（0.75mg／ml、Worthing ton # 2829）が補足された単離緩衝液で３回洗浄し、最後に25mM HEPES(Sigma H -3375)、４mMグルタミン（Gibco 043-05030H）、0.075％炭酸水素ナトリウム（S igma S-8875）、0.1％非必須アミノ酸、2.5％ウシ胎児血清（ＦＣＳ，Gibco 011 -06290）、３％ウマ血清(Gibco 034-06050)、10％新鮮ラット血清、１nM Ｔ₃(Si gma T-2752)および40μｇ／ｌデキサメタゾン（Sigma D-4902）pH7.3が補足され たＤＭＥＭ（Gibco 041-01965）培地中に、２×10⁵細胞／mlの密度で再懸濁した 。細胞をマイクロタイタープレート（Nunc，デンマーク）中に200−μｌ／ウエ ルで接種し、そして37℃および８％CO₂において３日間培養した。 化合物の試験 培養後、細胞を刺激緩衝液〔１％ＢＳＡ（Sigma A-4503）、0.25％Ｄ−グルコ ース（Sigma G-5250）および25mM HEPES（Sigma H-3375）が補足されたハンクス 平衡塩類溶液(Gibco 041-04020)，pH7.3〕で２回洗浄し、次いで37℃で１時間予 備インキュベートした。緩衝液を90μｌの剌激緩衝液（37℃）と交換した。10μ ｌの試験化合物溶液を添加し、プレートを37℃および５％C0₂で15分間インキュ ベートした。培地をデカンテーションし、rGH SPA試験システムにおいてＧＨ含 量について分析した。 全ての化合物を10pM〜100μMの範囲の用量で試験した。ヒル の等式を使って用量応答関係を作成した（Fig P，Biosoft）。効力（最大ＧＨ放 出，Ｅ_max）はＧＨＲＰ−６のＥ_maxの％で表した。活力（ＥＣ₅₀）は、ＧＨ放出 の最大刺激の半量を誘導する濃度として決定した。 式Ｉの化合物はそれらの代謝安定性について評価することができる。 化合物を１μｇ／μｌの濃度で水に溶かした。この溶液25μｌを175μｌの各 酵素溶液に添加した（酵素：基質比(w/w)が約１：５になるように）。得られた 溶液を37℃で一晩放置した。様々な分解溶液10μｌを、分子イオンの特定イオン モニタリングを用いるフローインジェクション電子衝撃質量分析法（ESMS）を使 って、対応するゼロ試料に対して分析した。ゼロ試料に比べて20％より大きくシ グナルが減少したならば、分解の程度および部位を正確に同定するために、この 溶液の残りをHPLCと質量分析法により分析した。 ペプチドを分解する種々の溶液の能力を確かめるために、幾つかの標準ペプチ ド（ACTH 4-10、アンギオテンシン1-14およびグルカゴン）を安定性試験に含め た。 標準ペプチド（アンギオテンシン1-14、ACTH 4-10およびグルカゴン）はSigma （MO，USA）から購入した。 酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＭ、 並びにカルボキシペプチダーゼＹおよびＢ）は全て、Boehringer Mannheim GmbH （Mannheim，Germany）から購入した。 膵酵素混合物：100mM炭酸水素アンモニウムpH8.0中のトリプシン、キモトリプ シンおよびエラスターゼ（全て0.025μｇ／μｌの濃度）。 カルボキシペプチダーゼ混合物：50mM酢酸アンモニウムpH4.5中のカルボキシ ペプチダーゼＹおよびＢ（各酵素の濃度0.025μｇ ／μｌ）。 アミノペプチダーゼＭ溶液：100mM炭酸水素アンモニウムpH8.0中のアミノペプ チダーゼＭ（0.025μｇ／μｌ）。 質量分析は２つの異なる質量分析計を使って実施した。電子射撃イオン源を装 着したSciex API III三重四極子LC-MS機器（Sciex Instruments，Thornhill，On tario）、およびBio-lon 20飛行時間型プラズマ脱着機器（Bio-lon Nordic AB， Uppsala，Sweden）。 化合物の定量（分解前後の）は、分析物のフローインジェクションを使って問 題の分子イオンの単一イオンモニタリングによりAPI III機器上で行った。100μ ｌ/分の液体流量（Me0H：水＝1:1）をABI 140B HPLC装置(Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions,Foster City，CA)により制御した。機器パラメーターを 標準作業条件に設定し、最強の分子イオン（多くは、二価の分子イオンに相当す る）を使ってＳＩＭモニタリングを行った。 分解生成物の同定は更にプラズマ脱着式質量分析法（PDMS）の使用を含み、こ れにはニトロセルロースコーティングしたターゲット上への試料の適用と標準の 機器セッティングを使った。これによって決定された質量の正確度は通常0.1％ より良であった。 分解生成物の分離と単離は、HY-TACH C-18逆相4.6mm×105mmHPLCカラム（Hewl ett-Packard Company，Palo Alto，CA）を使って標準アセトニトリル：ＴＦＡ分 離勾配を使って実施した。使用したHPLCシステムはHP 1090M（Hewlett-Packard Company，Palo Alto,CA）であった。 ＋：安定（分解溶液中で24時間後にＳＩＭシグナルの減少が20％未満） −：不安定（分解溶液中で24時間後にＳＩＭシグナルの減少が20％以上） 本明細書中に記載されるいずれかの新規特徴または特徴の組合せは本発明にと って不可欠であると考えられる。 化学的方法 式Ｉの幾つかの化合物または中間体は下記に示す反応順序の１つにより合成す ることができる。化合物の種類によって、別の例では異なる合成アプローチを必 要とし得る。従って、各例の具体的な合成はその各例の説明の中に与えられる。 方法Ａ スキーム１ アルデヒド１を還元条件下で、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下 でエステル２と反応させてエステル３を与える。アミノ基の脱保護の後、閉環を 行ってピペラジノン４を与える。当業界で周知のカップリング試薬、例えば１− エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩または１− エチル−３− （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾ トリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールとの組合せを 使った、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタ ン中での適当な保護アミノ酸５との反応は、ピペラジノン６を与える。当業界で 既知であり例えばT.W．Greene（Protective Groups in Organic Synthesis，第 ２版，John Wiley and Sons，New York，1991）により記載されている方法を使 って、例えば酢酸エチル中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸を使って脱保護を 行った後、得られたアミン７を、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミドまたはジクロロメタン中で、当業界で既知のカップリング試薬、例えば１− エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩または１− エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒド ロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール との組合せを使って、適当な保護アミノ酸８とカップリングせしめ、次いで当業 界で既知であり例えばT.W.Greene（Protective Groups in Organic Synthesis， 第２版，John Wiley and Sons，New York，1991）により記載されている方法を 使って、例えば酢酸エチル中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸を使って脱保護 を行うことにより、式Ｉの化合物である９を与えることができる。 方法Ｂ スキーム２ スキーム２に記載の通りにジアゼピノンを合成し、そしてスキーム１と同様な やり方で、溶媒、例えばメタノール中で、脱水条件下で、例えば分子篩および水 素化シアノホウ素ナトリウムの存在下で、カルボニル化合物１１をアミノエステ ル１０により還元アルキル化し、続いて１２から保護基を除去することによりペ プチドに組み込むことができる。この中間体を環化せしめて１３を得ることがで きる。１３を中間体として用い、それを中間体４についてスキーム１に記載した のと同様に反応させて、式Ｉの化合物を与えることができる。 実施例： 式Ｉの化合物およびそれらを含有する製剤の調製方法を下記の実施例において 更に説明する。しかしながら、この実施例は限定であると解釈してはならない。 化合物の構造は元素分析（ＭＡ）、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）または質量分析 （ＭＳ）のいずれかにより確認される。ＮＭＲシフト（δ）は百万分率（ppm） で与えられ、抜粋したピークだけが与えられる。ｍｐは融点であり、℃で与えら れる。カラムクロマトグラフィーはW.C．Still他，J．Org．Chem．1978，43，29 23-2925により記載された技術を使って、Merck製シリカゲル60（Art 9385）上で 実施した。出発物質として使用した化合物は既知の化合物であるか、またはそれ 自体既知の方法により容易に調製することができる化合物である。 略号： ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー DMSO：ジメチルスルホキシド min：分 ｈ：時間 HPLC分析： 方法Ａ１。 Vydac 218TP54 4.6mm×250mm ５μ C-18シリカカラム（The Separation Group ，Hesperia）上で214，254，276および301nmでのＵＶ検出を使って、42℃にて１ ml/分で溶出させることによりRP分析を行った。４Ｍ硫酸でpH2.5に調整した、0. 1M硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の５％アセトニトリルを使って、カラムを 平衡化した。試料注入後、50分間に渡る同緩衝液中の５％→60％アセトニトリル の勾配により試料を溶出させた。実施例１ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−２−（２ −ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミ ド： （２Ｒ）−２−（２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−３ −フェニルプロピオン酸メチルエステル： （２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（3.2ｇ，1 5.0ミリモル）と（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.2 ｇ，20.0ミリモル）〔Dueholm他、Org．Prep．Proced．Int．25(4)，457-61(199 3)の通りに調製〕をメタノール（100ml）と酢酸（５ml）の混合物に溶かした。 そこに分子篩（３Å；100g）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。水素化シア ノホウ素ナトリウム（1.38ｇ，22.0ミリモル）を分割して添加し、反応混合物を 攪拌せずに12時間置いておいた。反応混合物を濾過し、そして水（100ml)、水性 炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム（10％，100ml，pH9）および塩化メチレン （50ml）を濾液に加えた。水性相を塩化メチレン（２×50ml）で抽出し、合わせ た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機相を真空中で蒸発せしめた残渣 を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(3:2)を用いた シリカ（４×40cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、2.07ｇの（２Ｒ ）−２−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−３−フェ ニルプロピオン酸メチルエステルを得た。 （２Ｒ）−２−（２−アミノエチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチル エステル： （２Ｒ）−２−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）− ３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（1.32g,4.094ミリモル）を塩化メチ レン（10ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（10ml）を加え、反応混合物を 室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を塩化メチレン（5ml） に溶かし、再び真空中で蒸発させた。塩化メチレン（５ml）を加え、再度真空中 で蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩として（２Ｒ）−２−（２−アミノエチル アミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル1.14ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ3.03-3.39(m，6H)；3.66(s，3H)；4.45(dd，IH)；7.21-7.3 9（芳香族，5H）。 （３Ｒ）−３−ベンジルピペラジン−２−オン： （２Ｒ）−２−（２−アミノエチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチ ルエステル（0.67ｇ，1.49ミリモル）とトリエチルアミン（１ml）を塩化メチレ ン（10ml）に溶かし、そして室温で48時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そ の残渣を、溶離剤としてエタノール／塩化メチレン(1:9)中の７％アンモニア溶 液を使ったシリカ（2.5×30cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.1 8ｇの（３Ｒ）−３−ベンジルピペラジン−２−オンを得た。 Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１− イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカ ルバミン酸tert−ブチルエステル： （２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフ チル）プロピオン酸〔J.R．Coggins，N.L．Benoitory，Can．J．Chem．49，1968 （1971）に記載の通りに調製〕（0.327g,0.995ミリモル）を塩化メチレン（10ml ）中に溶かした。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.135 ｇ，0.995ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカ ル ボジイミド塩酸塩（0.199ｇ，1.042ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で10 分間攪拌した。次いで（３Ｒ）−３−ベンジルピペラジン−２−オン（0.180ｇ ，0.947ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0.134ｇ，1.042ミリモル） を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を10％硫酸水素ナトリ ウム（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチ ルを使ったシリカ（2.5×25cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.4 05gのＮ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン −１−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メ チルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。 （３Ｒ）−３−ベンジル−４−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフ チル）プロピオニル）ピペラジン−２−オン： Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１ −イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.405ｇ，0.808ミリモル）を塩化メチレン （５ml）とトリフルオロ酢酸（５ml）に溶かし、室温で10分間攪拌した。水（10 ml）と炭 酸水素ナトリウムを加えてpH8に調整した。反応混合物を塩化メチレン（2×30ml ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で蒸発させて、0.302 ｇの（３Ｒ）−３−ベンジル−４−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２− ナフチル）プロピオニル）ピペラジン−２−オンを得た。 ３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル ： ０℃において、テトラヒドロフラン（10ml）中の３−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−メチルブタン酸（2.50g，11.5ミリモル）〔Schoen他、J．Med．C hem.，1994,第37巻，897-906頁およびその中に引用された文献を参照のこと〕と トリエチルアミン（1.92ml，13.8ミリモル）の溶液に、クロロ蟻酸エチル（1.10 ml，11.5ミリモル）を滴下添加した。該溶液を０℃で40分間攪拌した。生成した 沈澱を濾過し、テトラヒドロフラン（20ml）で洗浄した。濾液を即座に０℃に冷 却し、そこにテトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（14.4ml， 28.8ミリモル）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで４ 時間に渡り室温にまで温めた。それを０℃に冷却し、メタノール（5ml）を加え た。１Ｎ塩酸（100ml）を添加した後、該溶液を酢酸エチル（2×100ml，3×50ml ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去せしめた。溶離剤 として酢酸エチル／ヘプタン(1:2) を用いたシリカ(110g)上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1. 84ｇの３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエ ステルを得た。 ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−メチルブタナール： −78℃において、ジメチルスルホキシド（1.22ml，17.2ミリモル）をジクロロ メタン（15ml）中の塩化オキサリル（1.1ml，12.9ミリモル）の溶液に添加した 。混合物を−78℃で15分間攪拌し、そこにジクロロメタン（10ml）中の３−ヒド ロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.75ｇ ，8.6ミリモル）の溶液を15分間に渡り滴下添加した。生じた溶液を−78℃で更 に15分間攪拌し、次いでトリエチルアミン（6.0ml，43ミリモル）を加えた。該 溶液を−78℃で５分間攪拌した後、室温に温めた。この溶液をジクロロメタン（ 100ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（100ml）で抽出した。水性相をジクロロメタン（50 ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を留去した。得られた粗生成 物を、酢酸エチル／ヘプタン(1:3)を用いたシリカゲル(140g)上でのカラムクロ マトグラフィーにより精製して、1.10ｇの３−（tert−ブトキシカルボニルアミ ノメチル）−３−メチルブタナールを得た。 （２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２− エン酸エチルエステル： トリエチルホスホノアセテート（1.96ml，9.8ミリモル）をテトラヒドロフラ ン（30ml）に溶かし、そこにカリウムtert−ブトキシド（1.10ｇ，9.8ミリモル ）を加えた。生じた溶液を室温で40分間攪拌した。テトラヒドロフラン（６ml） 中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−メチルブタナール（ 1.10ｇ，5.5ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。該溶液を室温で75分間攪拌し 、酢酸エテル（100ml）と１Ｎ塩酸（100ml）で希釈した。二相を分離し、水性相 を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液（60ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で留去し た。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1:4)を用いたシリカ（90g）上 でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.27ｇの（２Ｅ）−５−（tert −ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル を得た。 （２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ− ２−エン酸： （２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２ −エン酸エチルエステル（1.23ｇ，4.54ミリモル）を ジオキサン（20ml）に溶かし、そこに水酸化リチウム（0.12g，5.00ミリモル） を固体のまま添加した。透明溶液が得られるまで水（10ml）を加えた。その溶液 を室温で16時間攪拌し、水（70ml）で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテ ル（２×100ml）で抽出した。水性相を１Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液で酸性にし （pH1）、tert−ブチルメチルエーテル（３×70ml）で抽出した。これらの有機 相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で留去して、1.05ｇ の（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ −２−エン酸を得た。粗生成物をそのまま次の合成に使用した。 （（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキ ソピペラジン−１−イル）−ｌ−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチ ル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバ ミン酸tert−ブチルエステル： （２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ −２−エン酸（0.145ｇ，0.599ミリモル）を塩化メチレンに溶かした。そこに１ −ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.081ｇ，0.599ミリモル）とＮ− （３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.126 ｇ，0.658ミリ モル）を添加し、反応混合物を15分間攪拌した。次いで（３Ｒ）−３−ベンジル −４−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニルピペ ラジン−２−オン（0.24ｇ，0.599ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（0 .077ｇ，0.599ミリモル）を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混 合物を硫酸水素ナトリウム（100ml）と炭酸水素ナトリウム（100ml）で洗浄し、 有機相を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使っ たシリカ（2.5×20cm）上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.332ｇの（ （３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソ ピペラジン−１−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル ）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミ ン酸tert−ブチルエステルを得た。 （（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オ キソピペラジン−１−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエ チル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カル バミン酸tert−ブチルエステル（0.32ｇ，0.511ミリモル）を塩化メチレン（４m l）に溶かし、そこにトリフルオロ酢酸（４ml）を加えた。反応混合物を室温で1 2時間攪拌した後、塩化メチレン（50ml）と水（50ml）を加えた。次いでpH8にな るまで炭酸水素ナトリウムを加えた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真 空中で蒸発せしめて、0.232ｇの表題化合物を得た。 ESMS：m/z＝527(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t=31.03分。実施例２ （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）− １−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−２ −（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド：（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル： ジアセトンアミンシュウ酸水素塩（30.0ｇ，146ミリモル）をテトラヒドロフ ラン（400ml）に懸濁した。そこに水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，146ml）を加 えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート（38.3ｇ，175ミリモル）をテトラヒド ロフラン（100ml）に溶かし、この溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混合 物を室温で２時間攪拌し、水酸化ナトリウム（１Ｎ，146ml）を加え、反応混 合物を室温で12時間攪拌した。水（200ml）と酢酸エチル（200ml）を加えた。水 性相を酢酸エチル（４×200ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、真空中で溶媒を留去した。得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチ ル／ヘプタン(1:3)を用いたシリカ（６×40cm）上でのクロマトグラフィーによ り精製して、28.4ｇの（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミン酸te rt−ブチルエステルを得た。 （Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２− エン酸エチルエステル： トリエチルホスホノアセテート（4.7ｇ，20.9ミリモル）をテトラヒドロフラ ン（36ml）に溶かし、そこにカリウムtert−ブトキシド（2.3ｇ，20.9ミリモル ）を加え、反応混合物を室温で40分間攪拌した。（１，１−ジメチル−３−オキ ソブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（2.5ｇ，11.6ミリモル）をテト ラヒドロフラン（15ml）に溶かし、その溶液を反応混合物に滴下添加し、反応混 合物を加熱して12時間還流させた。酢酸エチル（100ml）と塩酸（１Ｎ，100ml） を加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた 有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチル ／ヘプタン(1:2)を用いたシリカ（３×40cm）上でのクロマトグラフィーにより 精製して、2.0ｇの（Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジ メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルを得た。 （２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２ −エン酸： （Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２ −エン酸エチルエステル（1.95ｇ，6.83ミリモル）を１，４−ジオキサン（257m l）と水（15ml）に溶かした。そこに水酸化リチウム（0.18ｇ，7.52ミリモル） を添加し、反応混合物を室温で12時間攪拌した。水（150ml）とtert−ブチルメ チルエーテル（150ml）を加え、水性相を硫酸水素ナトリウム水溶液（10％）でp H2.5になるまで希釈した後、tert−ブチルメチルエーテル（３×100ml）で抽出 した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。得 られた残渣をヘプタン（20ml）から再結晶して、0.6ｇの（２Ｅ）−５−tert− ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を得た。 実施例１に記載したのと同様にして残りの合成を進めて、表題化合物を得た。 最後のカップリング段階において（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミ ノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカ ルボニルアミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸を使った。 ESMS：m/z＝541．7(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t＝32.40分。実施例３ （２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ ）−１−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル） −２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： （２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ） −５−メチルヘキサ−２−エン酸： （２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２ −エン酸（5.00ｇ，20.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（70ml）に溶かした。 そこにヨウ化メチル（10.3ml，164ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却した。 水素化ナトリウム（油中60％）（2.07ｇ，61.6ミリモル）を分割して添加し、溶 液を室温で４日間攪拌した。酢酸エチル（707ml）と水（60ml）を滴下添加し、 溶 媒を真空中で留去した。得られた粗生成物を水（40ml）とジエチルエーテル（40 ml）に溶かした。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）で洗浄した。 水性相を混合し、そして５％水性クエン酸を加えてpH3に調整した。水性相を酢 酸エチル（４×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×40ml）、チオ 硫酸ナトリウム水溶液（５％，40ml）、および水（40ml）で順次洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し、そして溶媒を真空中で留去した。残渣を酢酸エチル、（45ml）に溶 かし、硫酸水素ナトリウム水溶液（10％，３×30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、真空中で濃縮して、4.00ｇの（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブト キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸を得た 。 実施例１に記載したのと同様にして残りの合成を進めて、表題化合物を得た。 ただし最後のカップリング段階において（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカ ルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−５−（ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキサ− ２−エン酸を使った。ESMS：m/z＝541.9(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t＝31.37分。実施例４ （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）− １−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−メチル− ３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ −メチルアミド： この化合物は実施例１および３に記載の手順を使って調製した。Boc-グリシナ ールの代わりにL-Boc-アラニナールを使った。 ESMS：m/z＝555.9(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t＝32.30分。実施例５ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１ −（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルアミド： （３Ｒ）−４−tert−ブチルオキシカルボニル−３−ベンジルピペラジン−２− オン： （３Ｒ）−３−ベンジルピペラジン−２−オン（実施例１から）（1.3g）をＴ ＨＦ（20ml）に溶かし、そこに水性水酸化ナトリウム（１Ｍ，7ml）を加えた。B oc-無水物（1.8ｇ）をＴＨＦ（10ml）に溶かし、それを滴下添加した。生じた混 合物を一晩攪拌した。ＴＨＦを真空中で留去し、残渣に水（10ml）を加え、水性 相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸マグネ シウム）、溶媒を真空中で留去し、得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチルを 使ったシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、750mgの（３Ｒ）−４ −tert−ブチルオキシカルボニル−３−ベンジルピペラジン−２−オンを得た。 （３Ｒ）−４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−メチル−３−ベンジルピペ ラジン−２−オン： （３Ｒ）−４−tert−ブチルオキシカルボニル−３−ベンジルピ ペラジン−２−オン（実施例１参照）（400mg，1.4ミリモル）をKOH（300mg，5. 5ミリモル）とDMSO（３ml）の混合物に添加した。ヨウ化メチル（400mg，2.7ミ リモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。塩化メチレン（20ml）を加え、有機 相を水（５×10ml）で洗浄した。真空中で溶媒を留去して、220mgの（３Ｒ）− ４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−メチル−３−ベンジルピペラジン−２ −オンを得た。 実施例１と同様にして残りの段階を実施して表題化合物を得た。 ESMS：m/z＝541.9(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t＝27.70分。実施例６ （２Ｅ）−５−メチル−５−アミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１−カル ボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド： 表題化合物は実施例１および４に記載の手順を使って調製した。 ESMS：m/z＝541.7(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t＝32.12分。実施例７ （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ− （（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（２Ｒ）−３−オキソ−２−（（２ −チエニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）エチル）アミド： 表題化合物はSchoen他、J．Med．Chem.，1994，第37巻，897-906頁の手順を使 って、イソブチレンの代わりにメチレンシクロブタンをそしてＤ−フェニルアラ ニンの代わりにＤ−チエニルアラニンを用いて調製した。 ESMS：m/z＝546.0(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t=31.05分。実施例８ （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１ −イル）−１−（（ビフェニル−４−イル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ −メチルアミド： 表題化合物は実施例１に記載の手順を使って、２−ナフチルアラニンの代わり に４，４’−ビフェニルアラニンを使って調製した。 ESMS：m/z＝554.1(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t=34.62分。実施例９ （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）− ２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１ −イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル アミド： 表題化合物はSchoen他、J．Med．Chem.，1994，第37巻，897-906頁の手順を使 って、ただしイソブチレンの代わりにメチレンシクロブタンをそしてBoc-グリシ ナールの代わりにBoc-D-アラニナールを用いて調製した。 ESMS：m/z＝554.0(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t=32.3分。実施例10 （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ− （（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）メチル−２−オキソ−２−（（２Ｒ）−３− オキソ−２−（（２−チエニル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミ ド： 表題化合物は実施例１に記載したのと同様にして、Ｄ−フェニルアラニンの代 わりにＤ−チエニルアラニンを使って調製した。 ESMS：m/z＝547.0(M+H)⁺ HPLC（Ａ１）：ｒ_t＝31.15分。実施例11 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１ Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン−１− イル）−１−（ナフタ−２−イルメチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルア ミド： （３Ｒ）−３，４−ジベンジルピペラジン−２−オン： （３Ｒ）−３−ベンジルピペラジン−２−オン（4.1g，21.6ミリモル；実施例 １に記載の通りに調製）をメタノール（40ml）に溶かした。そこにベンズアルデ ヒド（2.3ｇ，21.6ミリモル）に続いて４Åの分子篩（２ｇ）を添加し、混合物 を窒素雰囲気下で0.5時間攪拌した。酢酸（1.27ml）を加えた後、水素化シアノ ホウ素ナトリウム（2.0g，32.4ミリモル）を20分間に渡り分割して添加した。反 応混合物を一晩攪拌し、次いで濾過した。濾液から溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸 エチル（15ml）に溶かし、溶離剤として酢酸エチルを使ってシリカゲル上で精製 して、2.6ｇの（３Ｒ）−３，４−ジベンジルピペラジン−２−オンを得た。（２Ｒ）−１，２−ジベンジルピペラジン： 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中の（３Ｒ）−３，４−ジベンジルピペラジ ン−２−オン（2.5ｇ，9.0ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に置き、そして氷浴 上で攪拌した。そこに水素化リチウムアルミニウム（5.0ml，テトラヒドロフラ ン中1.0Ｍ）を15分間に渡り滴下添加した。次いで混合物を還流温度で２時間加 熱した後、冷却した。水素化リチウムアルミニウムの別の部分（4.0ml，テトヒ ドロフラン中1.0Ｍ）を加え、混合物を１時間還流させた。混合物を放冷し、次 いで水と４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使ってクエンチングした。酢酸エチル（50 ml）を添加し、混合物を濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて、2.0ｇの（２Ｒ ）−１，２−ジベンジルピペラジンを得た。 （２Ｒ）−１，２−ジベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン： ジクロロメタン（3Oml）中の（２Ｒ）−１，２−ジベンジルピペラジン（2.0 ｇ，7.5ミリモル）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.86ｇ，7.5ミリ モル）を加え、生じた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次いで炭酸カリウム （1.1ｇ）を加え、攪拌を更に１時間続けた。ジクロロメタン（20ml）と水（10m l）を加えて相を分離した。有機相を水（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥した。溶媒を真空中で留去して、2.2ｇの（２Ｒ）−１，２−ジベンジル −４−メタンスルホニルピペラジンを得た。 （３Ｒ）−３−ベンジル−１−メタンスルホニルピペラジン塩酸塩： （２Ｒ）−１，２−ジベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン（2.2,g，6 .4ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（20ml）に溶かした 。この混合物を氷浴上に置き、温度を０〜５℃に維持しながら乾燥１，２−ジク ロロエタン（10ml）中のα−クロロエチルクロロホルメート（1.0ｇ，7.04ミリ モル）の溶液を添加した。添加が終了したら、氷浴上で15分間攪拌を続けた。反 応混合物を油浴上でゆっくりと90℃に加熱し、還流温度で１時間加熱した。溶媒 の大部分を蒸発させ、残渣を氷浴上で冷やした。メタノール（20ml）を加え、混 合物を還流温度で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、ジエチルエーテル（ 30ml）をゆっくり添加し、混合物を30分間攪拌した。濾過により固体を単離し、 ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して0.78ｇの（３Ｒ）−３−ベンジル− １−メタンスルホニルピペラジン塩酸塩を得た。m.p．204-208℃。 １−〔（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラ ジン−１−イル）−１−（ナフタ−２−イルメチル）−２−オキソエチル〕−Ｎ −メチルカルバミン酸tert−ブチルエス テル： （２Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチル ）プロピオン酸（0.86ｇ，2.6ミリモル）をジクロロメタン（25ml）に溶かし、 窒素雰囲気下に置いた。そこに（３Ｒ）−３−ベンジル−１−メタンスルホニル ピペラジン塩酸塩（0.75ｇ，2.6ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（0.26ｇ，2 .6ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(0.39ｇ，2.9ミリ モル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（0.55ｇ，2.9ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した 。ジクロロメタン（25ml）を加え、混合物を水（３×15ml）で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて1.3ｇの油状残渣を得、溶離 剤としてヘプタンと酢酸エチルの混合物(1:1)を使ったシリカゲル上でのクロマ トグラフィーにより該残渣を精製し、0.65gのＮ−〔（１Ｒ）−２−（（２Ｒ） −２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−（ナフタ −２−イルメチル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチ ルエステルを固体として得た。m.p．76-80℃。 （２Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン− １−イル）−２−メチルアミノ−３−（ナフタ−2−イル）プロパン−１−オン ： Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペ ラジン−１−イル）−（１Ｒ）−１−（ナフタ−２−イルメチル）−２−オキソ エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.63ｇ，1.1ミリモ ル）を攪拌しながらジクロロメタン（10ml）に溶かし、窒素雰囲気下に置いた。 そこにトリフルオロ酢酸（10ml）を添加し、15分間攪拌した。反応混合物をジク ロロメタン（75ml）で希釈し、氷浴上に置き、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に 次いで炭酸カリウム水溶液をpH10まで加えた。相を分離し、水性相をジクロロメ タン（50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、 溶媒を真空中で留去した。この結果、固体として0.51ｇの（２Ｒ）−１−（（２ Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メチ ルアミノ−３−（ナフタ−２−イル）プロパン−１−オンを得た。m.p．165-168 ℃。 （（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタ ンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−（ナフタ−２−イルメチル）−２− オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニ ル）カルバミン酸tert−ブチルエステル： （２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ −２−エン酸（0.49ｇ，2.0ミリモル）をジクロロメタン（10ml）に溶かし、窒 素雰囲気下に置いた。そこに１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（2. 0ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（2.0ミリモル）を加え、混合物を15分間攪拌した。ジクロロメタン （10ml）中の１−（（２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン −１−イル）−（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−ナフタ−２−イルプロパン− １−オン（0.51ｇ，1.1ミリモル）の溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。次い でジクロロメタン（50ml）を加えた後、混合物を水で洗浄した（２×50ml）。合 わせた水性相をジクロロメタン（50ml）で抽出した。合わせた．有機抽出液を硫 酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で留去し、1.0ｇの残渣を得た。この 残渣を、溶離剤としてヘブタンと酢酸エチルの混合物(3:7)を用いたシリカゲル 上でのクロマトグラフィーにより精製して、0.55ｇの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（ （１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン− １−イル）−１−（ナフタ−２−イルメチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチ ルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブ チルエステルを得た。 ＴＬＣ：Ｒ_f＝0.33（ヘプタン／酢酸エチル＝3:7）。 （（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベン ジル−４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−（ナフタ−２−イル メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチル ブタ−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.54ｇ，0.78ミリモル ）を攪拌しながら乾燥ジクロロメタン（10ml）に溶かし、そこにトリフルオロ酢 酸（10ml）を加えた。混合物を周囲温度で８分間攪拌した後、ジクロロメタン（ 50ml）で希釈した。混合物を氷浴上に置き、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、次いで炭酸カリウム水溶液をpH10まで加えた。相を分離し、水性相をジクロ ロメタン（20ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、溶媒を真空中で留去した。この結果、0.33ｇの（２Ｅ）−５−アミノ−５− メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−ベンジル−４ −メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−（ナフタ−２−イルメチル） −２−オキソエチル）−Ｎ−メチルアミドを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/55 ６０１ Ｃ０７Ｄ 241/08 Ｃ０７Ｄ 241/08 243/08 243/08 409/06 409/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アンデルセン，クヌド エリック デンマーク国，デーコー―2765 スメール ム，ネーデルンデン 122

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 一般式Ｉ 〔上式中 Ｒ¹は水素であるか、またはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキ ルであり； ａおよびｂは独立に１または２であり； ｃおよびｄは独立に０，１または２であり； ｃ＋ｄは０，１または２であり； Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素であるか 、ハロゲンにより、アミノにより、Ｃ_3-6シクロアルキルにより、ヒドロキシに より、アリールにより、−ＣＯＯＲ²²によりもしくは−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴により置 換されることがあるアリールであるか、またはハロゲンにより、アミノにより、 Ｃ_3-6シクロアルキルにより、ヒドロキシにより、アリールにより、−ＣＯＯＲ^{2 2} によりもしくは−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるＣ_1-6アルキルで あり； Ｒ³とＲ⁴は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ； Ｒ⁸とＲ⁹は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ； Ｒ⁵は水素、 またはアリールにより、ヒドロキシにより、Ｃ_3-6シクロアルキルにより、アミ ノにより、−ＣＯＯＲ²⁵により、−ＣＯＮＲ²⁶Ｒ²⁷に 置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ，Ｒ’およびＲ''は独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³⁰およびＲ³¹は独立にアリールにより、ヒドロキシにより、Ｃ_3-6シクロアル キルによりもしくはアミノにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²²，Ｒ²³，Ｒ²⁴，Ｒ²⁵，Ｒ²⁶およびＲ²⁷は独立に水素またはＣ_1-6アルキル であり； Ｒ³とＲ⁴が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する時、Ｅは またはR¹⁷−NH−(CR¹⁸R¹⁹)_p−(CH₂)_mxＭ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)_n−であり； Ｒ³またはＲ⁴が水素であるか、ハロゲンにより、アミノにより、Ｃ_3-6シクロ アルキルにより、ヒドロキシにより、アリールにより、−ＣＯＯＲ²²によりもし くは−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるアリールであるか、またはハ ロゲンにより、アミノにより、Ｃ_3-6シクロアルキルにより、ヒドロキシにより 、アリールにより、 −ＣＯＯＲ²²によりもしくは−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるＣ_{1- 6} アルキルである時、ＥはまたはR¹⁷−NH−(CR¹⁸R¹⁹)_p−(CH₂)_m−Ｑ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)_n−であり； Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立に水素で あるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはア リールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のいずれか２つが独立に一緒になってＣ_1-6アルキレン 橋形成することができ； ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１，２または３であり； ｏおよびｐは独立に０または１であり； Ｍは−ＣＨ＝ＣＲ²¹−，−Ｏ−，−Ｓ−または原子価結合であり； Ｑは−ＣＨ＝ＣＲ²¹−，−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ²¹は水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによ りもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； であり； ここでＲ²⁸は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアリー ルであり； ｒは０，１または２であり； であり； ここでＲ²⁹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアリー ルであり； ｔは０，１または２である〕 により表される化合物、または医薬上許容されるその塩。 2. 一般式II： 〔上式中、 ＥはまたはR¹⁷−NH−(CR¹⁸Ｒ¹⁹)_p−(CH₂)_m−Ｍ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)_n−であり； Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立に水素で あるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはア リールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のいずれか２つが独立に一緒になってＣ_1-6アルキレン橋 を形成することかでき； ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１，２または３であり； ｏおよびｐは独立に０または１であり； Ｍは−ＣＨ＝ＣＲ²¹−，−Ｏ−，−Ｓ−または原子価結合であり； Ｒ²¹は水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルに よりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり；そし て Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｇ，Ｊ，ａ，ｂ，ｃおよ びｄは請求項１に定義した通りである〕 により表される化合物、または医薬上許容されるその塩。 3. 一般式III：〔上式中、 Ｅは またはR¹⁷−NH−(CR¹⁸R¹⁹)_p−(CH₂)_m−Ｍ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)_n−であり； Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立に水素で あるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはア リールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり： Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のいずれか２つが独立に一緒になってＣ_1-6アルキレン橋 を形成することができ； ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１，２または３であり； ｏおよびｐは独立に０または１であり； Ｍは−ＣＨ＝ＣＲ²¹−，−Ｏ−，−Ｓ−または原子価結合であり； Ｒ²¹は水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒ ドロキシルによりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキル であり； Ｒ⁸およびＲ⁹は独立に水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、 Ｃ_3-6シクロアルキルにより、ヒドロキシにより、アリールにより、−ＣＯ０Ｒ^{2 2} によりもしくは−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるアリールである か、またはハロゲンにより、アミノにより、Ｃ_3-6シクロアルキルにより、ヒド ロキシにより、アリールにより、−ＣＯＯＲ²²によりもしくは−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴ により置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｇ，Ｊ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ²²，Ｒ²³，Ｒ²⁴，ａおよびｂは請求項 １に定義した通りである〕 により表される化合物、または医薬上許容されるその塩。 4. Ｒ⁵が水素であるか、またはアリールにより、ヒドロキシにより、Ｃ_3-6シ クロアルキルにより、アミノにより、−ＣＯＯＲ²⁵ あり； Ｒ，Ｒ’およびＲ''が独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²⁵，Ｒ²⁶およびＲ²⁷が独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり； そして Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｅ，Ｇ，Ｊ，ａ，ｂ およびｃが上記請求項のいずれか一項に定義した通りである、請求項２〜３のい ずれか一項に記載の化合物。 5. Ｅが またはR¹⁷−NH−(CR¹⁸R¹⁹)_p−(CH₂)_m−Ｍ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)_n−であり； Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が独立に水素ま たはメチルであり； ｎ，ｍおよびｑが独立に０，１，２または３であり； ｏおよびｐが独立に０または１であり； Ｍが−ＣＨ＝ＣＲ²¹−，−Ｏ−または原子価結合であり； Ｒ²¹が水素、メチルまたはベンジルであり；そして Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｇ，Ｊ，ａ， ｂ，ｃおよびｄが上記項請求項のいずれか一項に定義した通りである、 請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬上許容されるその塩。 6. Ｒ³およびＲ⁴が独立に水素であるか、またはハロゲンにより、アミノによ り、Ｃ_3-6シクロアルキルにより、ヒドロキシにより、アリールにより、−ＣＯ ＯＲ²²によりもしくは−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるアリールで あるか、またはハロゲンにより、アミノにより、Ｃ_3-6シクロアルキルにより、 ヒドロキシにより、アリールにより、−ＣＯＯＲ²²によりもしくは −ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴により置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²²，Ｒ²³およびＲ²⁴が独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり； ＥがまたはR¹⁷−NH−(CR¹⁸R¹⁹)_p−(CH₂)_m−Ｑ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)_n−であり； Ｒ¹²，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が独立に水素であるかまたはハロゲンによ り、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより置換されること があるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のいずれか２つが一緒になってＣ_1-6アルキレン橋を形 成することができ； ｎ，ｍおよびｑが独立に０，１，２または３であり； ｏおよびｐが独立に０または１であり； Ｑが−ＣＨ＝ＣＲ²¹−，−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ²¹が水素であるかまたはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによ りもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり；そして Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｇ，Ｊ，ａ，ｂ，ｃおよ びｄが請求項１に定義した通りである、 請求項１に記載の化合物、または医薬上許容されるその塩。 7. 一般式IV： 〔上式中、 ＥはまたはR¹⁷−NH−(CR¹⁸R¹⁹)_p−(CH₂)_m−Ｑ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)₂−であり； Ｒ¹²，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立に水素であるか、またはハロゲンに より、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはアリールにより置換されるこ とがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のいずれか２つが独立に一緒になってＣ_1-6アルキレン 橋を形成することができ； ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１，２または３であり； ｏおよびｐは独立に０または１であり； Ｑは−ＣＨ＝ＣＲ²¹−，−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ²¹は水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルに よりもしくはアリールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり；そし て Ｒ¹，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｇ，Ｊ，ａおよびｂは請求項１に定義した通りである〕 により表される化合物、または医薬上許容されるその塩。 8. 一般式Ｖ： 〔上式中、 Ｅは またはR¹⁷−NH−(CR¹⁸R¹⁹)_p−(CH₂)_m−Ｍ−(CHR²⁰)_o−(CH₂)_n−であり； Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立に水素で あるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルによりもしくはア リールにより置換されることがあるＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のいずれか２つが独立に一緒になってＣ_1-6アルキレン 橋を形成することができ； ｎ，ｍおよびｑは独立に０，１，２または３であり； ｏおよびｐは独立に０または１であり； Ｍは−ＣＨ＝ＣＲ²¹−，−Ｏ−，−Ｓ−または原子価結合であり； Ｒ²¹は水素であるか、またはハロゲンにより、アミノにより、ヒドロキシルに よりもしくはアリールにより置換されることがある Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵は水素であるかまたはアリールにより、ヒドロキシにより、Ｃ_3-6シクロア ルキルにより、アミノにより、−ＣＯＯＲ²⁵により、 Ｒ，Ｒ’およびＲ''は独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²⁵，Ｒ²⁶およびＲ²⁷は独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり； そして Ｇ，Ｊ，ａ，ｂ，Ｒ¹およびＲ⁶は請求項１に定義した通りである〕 により表される化合物、または医薬上許容されるその塩。 9. Ｒ¹が水素またはメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化 合物、または医薬上許容されるその塩。 10．次の化合物： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−２−（２ −ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソピペラジ ン−１−カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−３−オキソピペラ ジン−１−カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１ Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１− カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 ピペラジン−４−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル ）−１−（（２Ｒ）−２−（（２−ナフチル）メチル）−３−オキソピペラジン −１−カルボニル）エチル）アミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−（ジメチルカルバモイルメチル）−３−オキソピ ペラジン−１−カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミ ド、 （２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ ）−１−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル） −２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−メチル−３−オキソピペラジン−１−カル ボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−２−（ビ フェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボニル） −２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１ Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン−ｌ− カルボニル）−２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）− １−（（２Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−２ −（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）− １−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１ −カルボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１ −（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−５−メチル−５−アミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ （２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１−カル ボニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ− （（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−（（２Ｒ）−３−オキソ−２−（（２ −チエニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）エチル）アミド、 （２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）− ２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１ −イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル アミド、 （２Ｅ）−５−メチル−５−メチルアミノヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ− （（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）メチル−２−オキソ−２−（（２Ｒ）−３− オキソ−２−((２−チエニル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミド 、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ （２Ｒ）−２−ベンジル−４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１− （ナフタ−２−イルメチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルアミド から成る群より選ばれる請求項１〜８もしくは９に記載の化合物、または医薬上 許容されるその塩。 11．医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、活性成分として請求項１〜 10のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩を含んで成る医 薬組成物。 12．１回量剤形において、請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物または 医薬上許容されるその塩を約10〜約200mg含んで成る、請求項11に記載の医薬組 成物。 13．下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物であって、 医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、活性成分として請求項１〜10のい ずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩を含んで成る医薬組成 物。 14．動物の成長の速度や度合いを増加させるため、乳生産および獣毛生産を増 加させるため、または病気の治療のための医薬組成物であって、医薬上許容され る担体または希釈剤と一緒に、活性成分として請求項１〜10のいずれか一項に記 載の化合物または医薬上許容されるその塩を含んで成る医薬組成物。 15．経口、経鼻、経皮、肺または非経口投与用の請求項11〜14のいずれか一項 に記載の医薬組成物。 16．下垂体からの成長ホルモンの放出を剌激する方法であって、それを必要と する被検体に、請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物もしくは医薬上許容 されるその塩のまたは請求項11〜13および15のいずれか一項に記載の組成物の有 効量を投与することを含んで成る方法。 17．請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその 塩もしくはエステルの有効量が、約0.0001〜約100mg／kg体重／日、好ましくは 約0.001〜約50mg／kg体重／日の範囲内である、請求項16に記載の方法。 18．動物の成長の速度や度合いを増加させるため、乳生産および獣毛生産を増 加させるため、または病気の治療のための方法であって、それを必要とする被検 体に、医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、活性成分として請求項１〜 10のいずれか一項に記載の化合物もしくは医薬上許容されるその塩のまたは請求 項12，14もしくは15のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含 んで成る方法。 19．前記投与が経口、経鼻、経皮、肺または非経口経路により行われる、請求 項16〜18のいずれか一項に記載の方法。 20．薬剤の調製のための、請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物または 医薬上許容されるその塩の使用。 21．下垂体からの成長ホルモンの放出を剌激するために用いる薬剤の調製のた めの、請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその 塩の使用。 22．動物の成長の速度および度合いを増加させるため、動物の乳生産もしくは 獣毛生産を増加させるため、または動物を治療するために用いる薬剤の調製のた めの、請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその 塩の使用。 23．高齢者における成長ホルモン放出の剌激処置；糖質コルチコイドの異化副 作用の予防、オステオポローシスの予防と治療、免疫系の刺激、損傷治癒の促進 、骨折修復の促進、成長遅滞の治療、成長遅滞に起因する腎不全もしくは機能不 全の治療、成長ホルモン欠損児童を含む生理学的低成長および慢性疾患に関連し た低成長の治療、肥満および肥満に関連した成長遅滞の治療、プラーダー−ヴィ リ症候群およびターナー症候群に関連した成長遅滞の治療；火傷患者の回復の促 進および入院期間の削減；子宮内発育遅滞、骨格形成異常、高コルチコイド症お よびクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス患者に おける成長ホルモンの代用、骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精神分裂病、う つ病、アルツハイマー病、遅延損傷治癒および心理社会的剥奪の治療、肺機能不 全および呼吸器依存症の治療、大手術後のタンパク質異化反応の減衰、癌やエイ ズ（AIDS）のような慢性疾患によるタンパク損失および悪液質の減少；膵島細胞 症を含む高インスリン血症の治療、排卵誘発のためのアジュバント療法；胸腺の 発育を刺激するためおよび加齢に伴う胸腺機能の衰退を防ぐため、免疫抑制患者 の治療、筋肉強度、運動性の向上、高齢者における皮膚の厚さ、代謝恒常性、腎 恒常性の維持、骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激、伴生動物における免 疫系の刺激、伴生動物における高齢疾患の治療、家畜の成長促進並びにヒツジに おける羊毛成長の刺激に用いる薬剤の調製のための、請求項１〜10のいずれか一 項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。