JP2000146980A - 腎疾患の検出および病態管理方法 - Google Patents
腎疾患の検出および病態管理方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 被験者より採取した体液試料中のヒトリ
ポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素濃度を測定
し、その測定値を健常者より採取した体液試料中のヒト
リポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素濃度の測定
値から設定した基準値と比較することを特徴とする、腎
疾患の早期検出方法、および被験者より採取した体液試
料中のヒトリポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素
濃度を測定し、その測定値から糸球体濾過能を評価する
ことを特徴とする、腎疾患の病態管理方法。 【効果】 糸球体腎炎、糖尿病性腎症などの腎糸球体に
病変を有する腎疾患の指標として現在用いられている血
中クレアチニンや尿中アルブミンよりも顕著に腎異常を
検出することができる。
ポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素濃度を測定
し、その測定値を健常者より採取した体液試料中のヒト
リポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素濃度の測定
値から設定した基準値と比較することを特徴とする、腎
疾患の早期検出方法、および被験者より採取した体液試
料中のヒトリポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素
濃度を測定し、その測定値から糸球体濾過能を評価する
ことを特徴とする、腎疾患の病態管理方法。 【効果】 糸球体腎炎、糖尿病性腎症などの腎糸球体に
病変を有する腎疾患の指標として現在用いられている血
中クレアチニンや尿中アルブミンよりも顕著に腎異常を
検出することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、腎疾患の検出方
法、詳しくは、既存の診断法では検出できない早期の腎
疾患を検出することのできる腎疾患の早期検出方法、お
よび糸球体濾過能を簡便に評価することによる腎疾患の
病態管理方法である。
法、詳しくは、既存の診断法では検出できない早期の腎
疾患を検出することのできる腎疾患の早期検出方法、お
よび糸球体濾過能を簡便に評価することによる腎疾患の
病態管理方法である。
【０００２】
【従来の技術】近年、糖尿病性腎症のために透析療法に
入る患者の数が年々増加している。平成８年の統計で
は、１年間に新たに透析導入された糖尿病性腎症患者数
は9,351名で、第一位の慢性腎炎の10,995名に極めて近
い数字に増加してきている（関川暁ら, 第41回日本糖尿
病学会学術集会）。しかし、残念なことに、糖尿病患者
の透析療法は、心不全、血圧の動揺、感染症、シャント
トラブルなど多くの問題があり、透析導入後の平均余命
は３年程度と短いのが現状である（例えば、日本透析療
法学会統計調査委員会, 透析会誌, 25, 1095-1103, 199
2参照）。従って、糖尿病性腎症では早期診断による早
期治療が重要であると考えられている。
入る患者の数が年々増加している。平成８年の統計で
は、１年間に新たに透析導入された糖尿病性腎症患者数
は9,351名で、第一位の慢性腎炎の10,995名に極めて近
い数字に増加してきている（関川暁ら, 第41回日本糖尿
病学会学術集会）。しかし、残念なことに、糖尿病患者
の透析療法は、心不全、血圧の動揺、感染症、シャント
トラブルなど多くの問題があり、透析導入後の平均余命
は３年程度と短いのが現状である（例えば、日本透析療
法学会統計調査委員会, 透析会誌, 25, 1095-1103, 199
2参照）。従って、糖尿病性腎症では早期診断による早
期治療が重要であると考えられている。
【０００３】糖尿病性腎症や糸球体腎炎をはじめとした
腎糸球体に病変を起こす腎疾患の診断、病態管理におい
て、イヌリン、クレアチニンなどを対象としたクリアラ
ンス試験は、糸球体濾過能を評価する上で有用であると
されている。しかし、クリアランス試験では蓄尿が必要
となり、またイヌリン等の外因性物質の投与によるクリ
アランス試験では外因性物質の静脈注射が必要となるた
め、試験に要する時間や煩雑さの面からその適用は明ら
かな腎疾患患者に限られていた。従って、腎疾患が疑わ
れる、あるいは可能性のある患者の日常的な診断法とし
てクリアランス試験が用いられることは少なく、持続性
蛋白尿の検出や血中クレアチニン濃度の測定によって診
断が行われるケースが多かった。ところが、持続性蛋白
尿の出現する時期や血中クレアチニン濃度の上昇する時
期には、既に非可逆性の糸球体病変が進行していること
も知られている（例えば、「腎臓学」，黒川清編，249-
251頁，(1995)参照）。従って、持続性タンパク尿の検
出や血中クレアチニン濃度の測定は、病変の初期段階を
有効に検出できる手段とはなり得ない。
腎糸球体に病変を起こす腎疾患の診断、病態管理におい
て、イヌリン、クレアチニンなどを対象としたクリアラ
ンス試験は、糸球体濾過能を評価する上で有用であると
されている。しかし、クリアランス試験では蓄尿が必要
となり、またイヌリン等の外因性物質の投与によるクリ
アランス試験では外因性物質の静脈注射が必要となるた
め、試験に要する時間や煩雑さの面からその適用は明ら
かな腎疾患患者に限られていた。従って、腎疾患が疑わ
れる、あるいは可能性のある患者の日常的な診断法とし
てクリアランス試験が用いられることは少なく、持続性
蛋白尿の検出や血中クレアチニン濃度の測定によって診
断が行われるケースが多かった。ところが、持続性蛋白
尿の出現する時期や血中クレアチニン濃度の上昇する時
期には、既に非可逆性の糸球体病変が進行していること
も知られている（例えば、「腎臓学」，黒川清編，249-
251頁，(1995)参照）。従って、持続性タンパク尿の検
出や血中クレアチニン濃度の測定は、病変の初期段階を
有効に検出できる手段とはなり得ない。
【０００４】近年、尿中に排泄される種々の蛋白質の測
定が可能となり、例えば糖尿病性腎症においては尿中へ
のアルブミンの増加、即ち、微量アルブミン尿が持続性
蛋白尿に先行することが明らかとなった。そこで現時点
では、微量アルブミン尿などの出現をもって腎疾患を診
断することが一般化している。
定が可能となり、例えば糖尿病性腎症においては尿中へ
のアルブミンの増加、即ち、微量アルブミン尿が持続性
蛋白尿に先行することが明らかとなった。そこで現時点
では、微量アルブミン尿などの出現をもって腎疾患を診
断することが一般化している。
【０００５】糖尿病性腎症およびそれ以外の腎症の病気
分類としては、一般的には、第１期（腎症前期）、第２
期（早期腎症期）、第３期（顕性腎症期）、第４期（腎
不全期）、第５期（透析療法期）に分類される（繁田幸
男ら, 平成３年度糖尿病調査研究報告書, 厚生省, 317-
320, 1992）。微量アルブミン尿を呈する時期は、上記
のうち第２期（早期腎症期）に該当し、病理学的にはこ
の時期には既に軽度から中等度のびまん性病変が存在
し、結節性病変の存在も知られている。例えば糖尿病性
腎症においては、腎糸球体基底膜の肥厚およびメサンギ
ウム領域の拡大が特徴とされているが、臨床的に微量ア
ルブミン尿の認められない時期より、これらの変化が既
に存在することも知られている（猪股茂樹ら, 糖尿病,
30, 429-435, 1987、Bangstad, H., J. et al., Diabet
ologia, 36, 523-529, 1993）。従って、第２期（早期
腎症期）は必ずしも初期腎症とは限らず、あくまでも現
在の臨床検査で診断可能な時期と解されている。これに
対し、微量アルブミン尿を呈する以前の第１期（腎症前
期）に生ずる異常については事実上腎生検でしか検出で
きないと考えられる。しかしながら、腎生検は侵襲的で
あるが故、苦痛や危険性を伴い、また検査開始から結果
が出るまでに多大な手間や時間がかかる。よって、この
ような微量アルブミン尿を呈する以前の異常を、非侵襲
的に検出できる簡便な検査法の開発が望まれるところで
ある。
分類としては、一般的には、第１期（腎症前期）、第２
期（早期腎症期）、第３期（顕性腎症期）、第４期（腎
不全期）、第５期（透析療法期）に分類される（繁田幸
男ら, 平成３年度糖尿病調査研究報告書, 厚生省, 317-
320, 1992）。微量アルブミン尿を呈する時期は、上記
のうち第２期（早期腎症期）に該当し、病理学的にはこ
の時期には既に軽度から中等度のびまん性病変が存在
し、結節性病変の存在も知られている。例えば糖尿病性
腎症においては、腎糸球体基底膜の肥厚およびメサンギ
ウム領域の拡大が特徴とされているが、臨床的に微量ア
ルブミン尿の認められない時期より、これらの変化が既
に存在することも知られている（猪股茂樹ら, 糖尿病,
30, 429-435, 1987、Bangstad, H., J. et al., Diabet
ologia, 36, 523-529, 1993）。従って、第２期（早期
腎症期）は必ずしも初期腎症とは限らず、あくまでも現
在の臨床検査で診断可能な時期と解されている。これに
対し、微量アルブミン尿を呈する以前の第１期（腎症前
期）に生ずる異常については事実上腎生検でしか検出で
きないと考えられる。しかしながら、腎生検は侵襲的で
あるが故、苦痛や危険性を伴い、また検査開始から結果
が出るまでに多大な手間や時間がかかる。よって、この
ような微量アルブミン尿を呈する以前の異常を、非侵襲
的に検出できる簡便な検査法の開発が望まれるところで
ある。
【０００６】このような状況下、尿中IV型コラーゲンが
腎症前期においても増加することが報告され、糖尿病性
腎症のより早期の指標となり得る可能性が示された（Ha
yashi, Y. et al., Diabetic Medicine, 9, 366-370, 1
992、Yagame, M. et al., J.Clin. Lab. Anal., 11, 11
0-116, 1997）。このような尿中IV型コラーゲンの増加
は、腎糸球体基底膜の肥厚およびメサンギウム基質の増
生、拡大などの組織的変化を反映して、糸球体基底膜、
糸球体上皮細胞、或いは尿細管上皮細胞においてその産
生が亢進することが原因であると考えられている（磯野
元秀ら, 糖尿病, 39, 599-604, 1996）。しかしなが
ら、このような腎糸球体における組織的変化が生じてし
まう以前にも、腎糸球体組織内の細胞レベルでは、糖尿
病に特徴的な高血糖に対応して、代謝や形態など様々な
変化が生じているものと考えられる。例えば、糖尿病ラ
ット糸球体、高糖濃度条件下で培養した糸球体、メサン
ギウム細胞などでプロテインキナーゼＣ活性の亢進が報
告されており、糖尿病性腎症をはじめとした糖尿病合併
症における組織的変化との関連が注目されている（Crav
en, P., A. and DeRubertis, F., R., J. Clin. Inves
t., 83, 1667-1675, 1989、Williams, B. and Schrier,
R., W., Diabetes, 41, 1464-1472, 1992）。従って、
このような細胞レベルの質的な変化をより早期に検出で
きれば、組織的変化が生じてしまう以前により効果的な
対処が取れるものと考えられるが、これまでのところ臨
床的にそのような有用性を検討した報告はない。
腎症前期においても増加することが報告され、糖尿病性
腎症のより早期の指標となり得る可能性が示された（Ha
yashi, Y. et al., Diabetic Medicine, 9, 366-370, 1
992、Yagame, M. et al., J.Clin. Lab. Anal., 11, 11
0-116, 1997）。このような尿中IV型コラーゲンの増加
は、腎糸球体基底膜の肥厚およびメサンギウム基質の増
生、拡大などの組織的変化を反映して、糸球体基底膜、
糸球体上皮細胞、或いは尿細管上皮細胞においてその産
生が亢進することが原因であると考えられている（磯野
元秀ら, 糖尿病, 39, 599-604, 1996）。しかしなが
ら、このような腎糸球体における組織的変化が生じてし
まう以前にも、腎糸球体組織内の細胞レベルでは、糖尿
病に特徴的な高血糖に対応して、代謝や形態など様々な
変化が生じているものと考えられる。例えば、糖尿病ラ
ット糸球体、高糖濃度条件下で培養した糸球体、メサン
ギウム細胞などでプロテインキナーゼＣ活性の亢進が報
告されており、糖尿病性腎症をはじめとした糖尿病合併
症における組織的変化との関連が注目されている（Crav
en, P., A. and DeRubertis, F., R., J. Clin. Inves
t., 83, 1667-1675, 1989、Williams, B. and Schrier,
R., W., Diabetes, 41, 1464-1472, 1992）。従って、
このような細胞レベルの質的な変化をより早期に検出で
きれば、組織的変化が生じてしまう以前により効果的な
対処が取れるものと考えられるが、これまでのところ臨
床的にそのような有用性を検討した報告はない。
【０００７】一方、ヒトリポカリン型プロスタグランジ
ンＤ合成酵素（以下L-PGDS）は、各種プロスタグランジ
ン類の共通の前駆体であるPGH2から、睡眠誘発作用をは
じめとした各種生理作用を示すPGD2への異性化を触媒す
る酵素である（Urade, Y., Fujimoto, N., and Hayaish
i, O., J. Biol. Chem., 260, 12410-12415, 1985、Ura
de, Y., Watanabe, K., and Hayaishi, O., J. Lipid M
ediator Cell Signaling, 12, 257-273, 1995）。近
年、このL-PGDSが、ヒト脳脊髄液(CSF)中に多量に存在
することが知られていたβ-トレースと同一であること
が明らかにされた（Hoffmann, A., Conradt, H., S., G
ross, G., Nimitz, M., Lottspeich, F., andWurster,
U., J. Neurochem., 61, 451-456, 1993、Zahn, M., Ma
der, M., Schmidt, B., Bollensen, E., and Felgenhau
er, K., Neurosci. Let., 154, 93-95, 1993、Watanab
e, K., Urade, Y., Mader, M., Murphy, C., and Hayai
shi, O., Biochem. Biophys. Res. Commun., 203, 1110
-1116, 1994）。
ンＤ合成酵素（以下L-PGDS）は、各種プロスタグランジ
ン類の共通の前駆体であるPGH2から、睡眠誘発作用をは
じめとした各種生理作用を示すPGD2への異性化を触媒す
る酵素である（Urade, Y., Fujimoto, N., and Hayaish
i, O., J. Biol. Chem., 260, 12410-12415, 1985、Ura
de, Y., Watanabe, K., and Hayaishi, O., J. Lipid M
ediator Cell Signaling, 12, 257-273, 1995）。近
年、このL-PGDSが、ヒト脳脊髄液(CSF)中に多量に存在
することが知られていたβ-トレースと同一であること
が明らかにされた（Hoffmann, A., Conradt, H., S., G
ross, G., Nimitz, M., Lottspeich, F., andWurster,
U., J. Neurochem., 61, 451-456, 1993、Zahn, M., Ma
der, M., Schmidt, B., Bollensen, E., and Felgenhau
er, K., Neurosci. Let., 154, 93-95, 1993、Watanab
e, K., Urade, Y., Mader, M., Murphy, C., and Hayai
shi, O., Biochem. Biophys. Res. Commun., 203, 1110
-1116, 1994）。
【０００８】L-PGDSがまだβ-トレースと呼ばれていた1
969年に、Ericssonらは腎疾患とβ-トレース（L-PGDS）
の関連性を示唆する論文を発表している（Ericsson,
J., Link, H., and Zettervall, O., Neurology, 19, 6
06-610, 1969）。即ち、当時の測定法は技術的に未熟で
あったため、健常者の血中および尿中ではL-PGDSが検出
できなかったが、血中クレアチニン濃度およびクレアチ
ニンクリアランスに異常が認められる慢性腎炎をはじめ
とする腎疾患患者の血中および尿中ではL-PGDSが検出さ
れ、これら患者でその濃度が上昇することが示唆され
た。また、Felgenhauerらも、健常者では検出されない
血中L-PGDSが、１例のみであるが腎不全患者において検
出されたと報告している（Felgenhauer, K., Schadlic
h, H., J., and Nekic, M., Klin. Wochenschr., 65, 7
64-768, 1987）。これに対して、Whitsedらは、より高
感度の測定法を開発し、健常者とタンパク尿を呈する腎
疾患患者の尿中L-PGDS濃度（24時間当たりの排泄量）を
比較したが、腎疾患患者が必ずしも高濃度のL-PGDSを示
すとは限らないとの報告を行っている（Whitsed, H.and
Penny, R., Clin. Chim. Acta, 50, 111-118, 197
4）。このように、研究者によって腎疾患とL-PGDSの相
関性について意見が分かれているのは、これらの報告で
用いている測定法がポリクローナル抗体を用いた古典的
な免疫学的方法に基づく半定量的なものであるためであ
ると考えられる。最近、ドイツのHoffmannらは、より定
量性の高い測定系を用いて、末期腎不全である透析療法
期の患者の血中L-PGDS濃度が、健常者と比べ著しく上昇
していること確認した（Hoffmann, A., Nimtz, M., and
Conradt, H., S., Glycobiology, 7, 499-506, 199
7）。しかしながら、彼らの測定法では特異性を明らか
にしたモノクローナル抗体を用いているものの、血液試
料からL-PGDSを精製した後、ウエスタンブロッティング
を行い、バンドの濃さを比較するという煩雑な方法であ
るため、小さな濃度差を正確に比較することはやはり困
難であると考えられる。
969年に、Ericssonらは腎疾患とβ-トレース（L-PGDS）
の関連性を示唆する論文を発表している（Ericsson,
J., Link, H., and Zettervall, O., Neurology, 19, 6
06-610, 1969）。即ち、当時の測定法は技術的に未熟で
あったため、健常者の血中および尿中ではL-PGDSが検出
できなかったが、血中クレアチニン濃度およびクレアチ
ニンクリアランスに異常が認められる慢性腎炎をはじめ
とする腎疾患患者の血中および尿中ではL-PGDSが検出さ
れ、これら患者でその濃度が上昇することが示唆され
た。また、Felgenhauerらも、健常者では検出されない
血中L-PGDSが、１例のみであるが腎不全患者において検
出されたと報告している（Felgenhauer, K., Schadlic
h, H., J., and Nekic, M., Klin. Wochenschr., 65, 7
64-768, 1987）。これに対して、Whitsedらは、より高
感度の測定法を開発し、健常者とタンパク尿を呈する腎
疾患患者の尿中L-PGDS濃度（24時間当たりの排泄量）を
比較したが、腎疾患患者が必ずしも高濃度のL-PGDSを示
すとは限らないとの報告を行っている（Whitsed, H.and
Penny, R., Clin. Chim. Acta, 50, 111-118, 197
4）。このように、研究者によって腎疾患とL-PGDSの相
関性について意見が分かれているのは、これらの報告で
用いている測定法がポリクローナル抗体を用いた古典的
な免疫学的方法に基づく半定量的なものであるためであ
ると考えられる。最近、ドイツのHoffmannらは、より定
量性の高い測定系を用いて、末期腎不全である透析療法
期の患者の血中L-PGDS濃度が、健常者と比べ著しく上昇
していること確認した（Hoffmann, A., Nimtz, M., and
Conradt, H., S., Glycobiology, 7, 499-506, 199
7）。しかしながら、彼らの測定法では特異性を明らか
にしたモノクローナル抗体を用いているものの、血液試
料からL-PGDSを精製した後、ウエスタンブロッティング
を行い、バンドの濃さを比較するという煩雑な方法であ
るため、小さな濃度差を正確に比較することはやはり困
難であると考えられる。
【０００９】このように、これまでに行われてきた腎疾
患とL-PGDS（β-トレース）の相関性に関する検討は、
何れも、クレアチニンの動態に異常を示す、タンパク尿
を呈する、透析療法期である、といったように、既存の
検査手段で腎疾患が明らかに進展していることを確認し
た患者を対象にして、L-PGDSの著しい濃度上昇を検出し
たに過ぎない。これに対し、腎疾患が進展する以前のL-
PGDS濃度に関する検討はこれまで全くなされていなかっ
た。
患とL-PGDS（β-トレース）の相関性に関する検討は、
何れも、クレアチニンの動態に異常を示す、タンパク尿
を呈する、透析療法期である、といったように、既存の
検査手段で腎疾患が明らかに進展していることを確認し
た患者を対象にして、L-PGDSの著しい濃度上昇を検出し
たに過ぎない。これに対し、腎疾患が進展する以前のL-
PGDS濃度に関する検討はこれまで全くなされていなかっ
た。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、これ
までの腎疾患に対する種々の検査手段では検出すること
のできなかった早期腎症期以前に生ずる腎異常を、正確
に且つ被験者の負担が少なく検出することのできる方法
を提供することにある。更に、これまで時間や手間のか
かるクリアランス試験によって評価していた糸球体濾過
能を、簡便且つ短時間に評価することのできる方法を提
供することにある。
までの腎疾患に対する種々の検査手段では検出すること
のできなかった早期腎症期以前に生ずる腎異常を、正確
に且つ被験者の負担が少なく検出することのできる方法
を提供することにある。更に、これまで時間や手間のか
かるクリアランス試験によって評価していた糸球体濾過
能を、簡便且つ短時間に評価することのできる方法を提
供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、血液、尿等の体液中
L-PGDS濃度を測定し、その測定値を指標とすることよ
り、疾患がある程度進展した早期腎症期以前の腎疾患を
発見することができることを見い出し、更に、その測定
値を指標にすることにより、腎疾患患者の病態管理を行
えることを見い出し、本研究を完成させるに至った。
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、血液、尿等の体液中
L-PGDS濃度を測定し、その測定値を指標とすることよ
り、疾患がある程度進展した早期腎症期以前の腎疾患を
発見することができることを見い出し、更に、その測定
値を指標にすることにより、腎疾患患者の病態管理を行
えることを見い出し、本研究を完成させるに至った。
【００１２】即ち、本発明は、被験者より採取した体液
試料中のL-PGDSを測定し、その測定値を健常者より採取
した体液試料中のL-PGDS濃度の測定値から設定した基準
値と比較することを特徴とする、腎疾患の早期検出方法
である。本発明はまた、被験者より採取した体液試料中
のヒトリポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素濃度
を測定し、その測定値から糸球体濾過能を評価すること
を特徴とする、腎疾患の病態管理方法である。以下本発
明を詳細に説明する。
試料中のL-PGDSを測定し、その測定値を健常者より採取
した体液試料中のL-PGDS濃度の測定値から設定した基準
値と比較することを特徴とする、腎疾患の早期検出方法
である。本発明はまた、被験者より採取した体液試料中
のヒトリポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素濃度
を測定し、その測定値から糸球体濾過能を評価すること
を特徴とする、腎疾患の病態管理方法である。以下本発
明を詳細に説明する。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明において、L-PGDSを測定す
る試料は、被験者から採取した体液であり、具体的に
は、血液、尿（随時尿、蓄尿等）、羊水等が挙げられ
る。上記試料中のL-PGDS濃度を測定する方法としては、
L-PGDS濃度を正確に反映する測定法であれば特に限定は
されず、例えば免疫学的測定法、酵素活性測定法が挙げ
られる。しかしながら、実際の臨床現場において、簡便
に且つ多量の試料を同時に測定する必要性の観点から、
L-PGDSに特異的なモノクローナル抗体またはポリクロー
ナル抗体を用いたEIA、ELISA、RIA、FIA等の免疫学的測
定法によるのが好適である。
る試料は、被験者から採取した体液であり、具体的に
は、血液、尿（随時尿、蓄尿等）、羊水等が挙げられ
る。上記試料中のL-PGDS濃度を測定する方法としては、
L-PGDS濃度を正確に反映する測定法であれば特に限定は
されず、例えば免疫学的測定法、酵素活性測定法が挙げ
られる。しかしながら、実際の臨床現場において、簡便
に且つ多量の試料を同時に測定する必要性の観点から、
L-PGDSに特異的なモノクローナル抗体またはポリクロー
ナル抗体を用いたEIA、ELISA、RIA、FIA等の免疫学的測
定法によるのが好適である。
【００１４】上記の免疫学的測定法のうち、特に、L-PG
DS特異的モノクローナル抗体を使用したサンドイッチEL
ISA法が好ましく、該モノクローナル抗体としては、具
体的には、ハイブリドーマ細胞株1B7（FERM BP-570
9）、7F5（FERM BP-5711）、6F5（FERM BP-5710）、9A6
（FERM BP-5712）、10A3（FERM BP-5713）より産生され
る抗体が挙げられる。サンドイッチELISA 法による測定
に際しては、既に本発明者らにより確立されている、上
記モノクローナル抗体を含むL-PGDS検出キットを利用す
ればよい（WO97/16461) 。
DS特異的モノクローナル抗体を使用したサンドイッチEL
ISA法が好ましく、該モノクローナル抗体としては、具
体的には、ハイブリドーマ細胞株1B7（FERM BP-570
9）、7F5（FERM BP-5711）、6F5（FERM BP-5710）、9A6
（FERM BP-5712）、10A3（FERM BP-5713）より産生され
る抗体が挙げられる。サンドイッチELISA 法による測定
に際しては、既に本発明者らにより確立されている、上
記モノクローナル抗体を含むL-PGDS検出キットを利用す
ればよい（WO97/16461) 。
【００１５】本発明においては、上記手段で測定された
L-PGDS濃度測定値を指標として腎疾患を早期に検出し、
また当該測定値から糸球体濾過能を評価することによっ
て、腎疾患の病態を管理することができる。本発明の方
法では、上記手段で測定した被験者の体液試料中のL-PG
DS濃度測定値を健常者の体液試料中のL-PGDS濃度より設
定した基準値と比較することにより、腎疾患を検出す
る。
L-PGDS濃度測定値を指標として腎疾患を早期に検出し、
また当該測定値から糸球体濾過能を評価することによっ
て、腎疾患の病態を管理することができる。本発明の方
法では、上記手段で測定した被験者の体液試料中のL-PG
DS濃度測定値を健常者の体液試料中のL-PGDS濃度より設
定した基準値と比較することにより、腎疾患を検出す
る。
【００１６】ここで「基準値」とは、陽性・陰性を判定
するための値をいい、臨床現場ではカットオフ値とも呼
ばれる。この基準値は、例えば「健常者の平均値」＋
（α×標準偏差）により設定することができる。ここ
で、αは０．５，１，２，５などであり、正規分布をと
る集団では２が用いられるケースが多い。腎疾患の検出
は、具体的には、まず健常者からなる集団を対象として
その体液試料中のL-PGDS濃度を測定して上記式より基準
値を設定し、次に、被験者の体液試料中のL-PGDS濃度の
測定値が、基準値以上の値を示した（異常値を示した）
場合に陽性と判定することによって行う。また、腎疾患
の病態を管理するには、上記手段で測定した被験者の体
液試料中のL-PGDS濃度測定値から糸球体濾過能を評価す
ることによって行う。本発明において、病態の管理と
は、病状（重篤度の程度）の把握、予後の観察をいう。
するための値をいい、臨床現場ではカットオフ値とも呼
ばれる。この基準値は、例えば「健常者の平均値」＋
（α×標準偏差）により設定することができる。ここ
で、αは０．５，１，２，５などであり、正規分布をと
る集団では２が用いられるケースが多い。腎疾患の検出
は、具体的には、まず健常者からなる集団を対象として
その体液試料中のL-PGDS濃度を測定して上記式より基準
値を設定し、次に、被験者の体液試料中のL-PGDS濃度の
測定値が、基準値以上の値を示した（異常値を示した）
場合に陽性と判定することによって行う。また、腎疾患
の病態を管理するには、上記手段で測定した被験者の体
液試料中のL-PGDS濃度測定値から糸球体濾過能を評価す
ることによって行う。本発明において、病態の管理と
は、病状（重篤度の程度）の把握、予後の観察をいう。
【００１７】本発明の方法により検出され、または病態
の管理が行える腎疾患としては、例えば、糸球体病変を
伴うもの、高血圧性腎障害、脂質代謝異常性障害などが
挙げられ、具体的には腎症など、さらに具体的には、糸
球体腎炎、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、多発性嚢
胞腎、または腎不全などが挙げられる。ここで、糖尿病
性腎症には、例えば微量アルブミン尿を呈する時期以前
や尿中IV型コラーゲンの増加が見られる以前の極めて初
期の糖尿病性腎症も含まれる。以下に、本発明を実施例
により更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら実
施例に何ら限定されるものではない。
の管理が行える腎疾患としては、例えば、糸球体病変を
伴うもの、高血圧性腎障害、脂質代謝異常性障害などが
挙げられ、具体的には腎症など、さらに具体的には、糸
球体腎炎、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、多発性嚢
胞腎、または腎不全などが挙げられる。ここで、糖尿病
性腎症には、例えば微量アルブミン尿を呈する時期以前
や尿中IV型コラーゲンの増加が見られる以前の極めて初
期の糖尿病性腎症も含まれる。以下に、本発明を実施例
により更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら実
施例に何ら限定されるものではない。
【００１８】
【実施例】〔参考例〕（健常者の血中および尿中L-PGDS
濃度の測定と基準値の設定） 健常者から採取した血液（血清）および随時尿につい
て、これら体液試料におけるL-PGDS濃度を２抗体サンド
イッチELISA法により測定し、基準値の設定を行った。
濃度の測定と基準値の設定） 健常者から採取した血液（血清）および随時尿につい
て、これら体液試料におけるL-PGDS濃度を２抗体サンド
イッチELISA法により測定し、基準値の設定を行った。
【００１９】（１）標準曲線の作成 まず、L-PGDSと結合可能な抗L-PGDSモノクローナル抗体
（クローン：7F5）を50mM炭酸緩衝液（pH 9.6）に4.4μ
g/mlになるように希釈し、96ウエルマイクロタイタープ
レートに300μl/ウエルずつ加えて、4℃で一晩放置し固
相化した。このプレートをリン酸緩衝生理食塩水（pH
7.4、以下PBS）で3回洗浄した後、0.2%カゼインを含むP
BS（pH 7.4、以下ブロッキング液）を300μl/ウエル加
えて30℃で90分インキュベートし、ブロッキングを行っ
た。次いで、ブロッキング後のプレートを0.05%Tween20
を含むPBS（T-PBS）で3回洗浄した後、100μlの標準L-P
GDS溶液（CSFより純化したL-PGDSをブロッキング液で段
階希釈することにより調製）を各ウエルに加え、30℃で
90分間インキュベートした。反応後、T-PBSで3回洗浄
し、ブロッキング液で0.5μg/mlになるように希釈した
西洋ワサビペルオキシダーゼ標識化抗PGDSモノクローナ
ル抗体（クローン：1B7）100μlを各ウエルに加え、30
℃で90分間インキュベートした。T-PBSで3回洗浄した
後、発色液（ABTS solution：ベーリンガーマンハイム
社製）100μlを各ウエルに加え、30℃で30分間インキュ
ベートした後、停止液（ 1.5%シュウ酸）を100μlずつ
ウエルに加え、プレートミキサーで撹拌して反応を停止
させた。市販のプレートリーダー（型番SK601 、生化学
工業社製）により405nmと490nmにおける吸光度の差（A4
05nm-A490nm）を測定し、標準曲線を作成した。
（クローン：7F5）を50mM炭酸緩衝液（pH 9.6）に4.4μ
g/mlになるように希釈し、96ウエルマイクロタイタープ
レートに300μl/ウエルずつ加えて、4℃で一晩放置し固
相化した。このプレートをリン酸緩衝生理食塩水（pH
7.4、以下PBS）で3回洗浄した後、0.2%カゼインを含むP
BS（pH 7.4、以下ブロッキング液）を300μl/ウエル加
えて30℃で90分インキュベートし、ブロッキングを行っ
た。次いで、ブロッキング後のプレートを0.05%Tween20
を含むPBS（T-PBS）で3回洗浄した後、100μlの標準L-P
GDS溶液（CSFより純化したL-PGDSをブロッキング液で段
階希釈することにより調製）を各ウエルに加え、30℃で
90分間インキュベートした。反応後、T-PBSで3回洗浄
し、ブロッキング液で0.5μg/mlになるように希釈した
西洋ワサビペルオキシダーゼ標識化抗PGDSモノクローナ
ル抗体（クローン：1B7）100μlを各ウエルに加え、30
℃で90分間インキュベートした。T-PBSで3回洗浄した
後、発色液（ABTS solution：ベーリンガーマンハイム
社製）100μlを各ウエルに加え、30℃で30分間インキュ
ベートした後、停止液（ 1.5%シュウ酸）を100μlずつ
ウエルに加え、プレートミキサーで撹拌して反応を停止
させた。市販のプレートリーダー（型番SK601 、生化学
工業社製）により405nmと490nmにおける吸光度の差（A4
05nm-A490nm）を測定し、標準曲線を作成した。
【００２０】上記サンドイッチELISA法に用いたモノク
ローナル抗体（クローン：1B7、7F5）は、マウス腹腔内
にプリスタン1.0mlを注射し、その後2週間目にそれぞれ
の抗体産生細胞株を1×108個マウスの腹腔内に移植し、
2週間後に腹水を採取し、得られた腹水をプロテインAア
フィニティーカラムクロマトグラフィー操作にかけるこ
とにより得た（3〜10mg/ml）。尚、上記モノクローナル
抗体を産生する細胞株はそれぞれ上記モノクローナル抗
体名に一致し、それぞれの細胞株は、工業技術院生命工
学工業技術研究所（日本国茨城県つくば市東1丁目1番3
号）に、1B7についてはFERM BP-5709（原寄託日平成7年
9月21日）、7F5についてはFERM BP-5711（原寄託日平成
8年6月6日）として寄託されている。
ローナル抗体（クローン：1B7、7F5）は、マウス腹腔内
にプリスタン1.0mlを注射し、その後2週間目にそれぞれ
の抗体産生細胞株を1×108個マウスの腹腔内に移植し、
2週間後に腹水を採取し、得られた腹水をプロテインAア
フィニティーカラムクロマトグラフィー操作にかけるこ
とにより得た（3〜10mg/ml）。尚、上記モノクローナル
抗体を産生する細胞株はそれぞれ上記モノクローナル抗
体名に一致し、それぞれの細胞株は、工業技術院生命工
学工業技術研究所（日本国茨城県つくば市東1丁目1番3
号）に、1B7についてはFERM BP-5709（原寄託日平成7年
9月21日）、7F5についてはFERM BP-5711（原寄託日平成
8年6月6日）として寄託されている。
【００２１】（２）試料中のL-PGDS濃度の測定 血液は192例、随時尿は56例を用い、それぞれブロッキ
ング液で適宜希釈して、上記のサンドイッチELISA法に
従ってL-PGDS濃度を測定した。測定の結果、健常者によ
って得られた平均値±標準偏差は、血中では0.848±0.1
86μg/mlであった。随時尿を用いた検討では、採尿時の
尿の濃さの違いによる影響を考慮して、尿中クレアチニ
ン濃度による換算を行い、尿中L-PGDS指数（L-PGDS／g-
creatinine）として表すこととした。その結果、健常者
によって得られた尿中L-PGDS指数の平均値±標準偏差
は、2.44±1.86mg/g-creatinineであった。このように
して得られた平均値±標準偏差から前記式に従い、平均
値＋（２×標準偏差）で基準値を設定したところ、血中
で1.22μg/ml、尿中で6.16mg/g-creatinineという値が
得られた。
ング液で適宜希釈して、上記のサンドイッチELISA法に
従ってL-PGDS濃度を測定した。測定の結果、健常者によ
って得られた平均値±標準偏差は、血中では0.848±0.1
86μg/mlであった。随時尿を用いた検討では、採尿時の
尿の濃さの違いによる影響を考慮して、尿中クレアチニ
ン濃度による換算を行い、尿中L-PGDS指数（L-PGDS／g-
creatinine）として表すこととした。その結果、健常者
によって得られた尿中L-PGDS指数の平均値±標準偏差
は、2.44±1.86mg/g-creatinineであった。このように
して得られた平均値±標準偏差から前記式に従い、平均
値＋（２×標準偏差）で基準値を設定したところ、血中
で1.22μg/ml、尿中で6.16mg/g-creatinineという値が
得られた。
【００２２】以下の各実施例において、体液試料（血
液、尿）中のL-PGDSの測定は参考例の方法に従い、クレ
アチニンの測定はアルカリピクリン酸法、尿中アルブミ
ンの測定はラテックス凝集法、尿中IV型コラーゲンの測
定はサンドイッチELISA 法によって行った。また、尿試
料は随時尿を用いたため、濃度差を考慮して、尿中クレ
アチニンによる換算を行った（尿中L-PGDS指数：L-PGDS
／g-creatinine、尿中アルブミン指数：アルブミン／g-
creatinine、尿中IV型コラーゲン指数：IV型コラーゲン
／g-creatinine) 。
液、尿）中のL-PGDSの測定は参考例の方法に従い、クレ
アチニンの測定はアルカリピクリン酸法、尿中アルブミ
ンの測定はラテックス凝集法、尿中IV型コラーゲンの測
定はサンドイッチELISA 法によって行った。また、尿試
料は随時尿を用いたため、濃度差を考慮して、尿中クレ
アチニンによる換算を行った（尿中L-PGDS指数：L-PGDS
／g-creatinine、尿中アルブミン指数：アルブミン／g-
creatinine、尿中IV型コラーゲン指数：IV型コラーゲン
／g-creatinine) 。
【００２３】〔実施例１〕（Ｌ−ＰＧＤＳと血中クレア
チニン、尿中アルブミン、および尿中IV型コラーゲンと
の相関性） 内科外来患者118名を対象として、血中L-PGDS濃度、血
中クレアチニン濃度、尿中L-PGDS指数、尿中アルブミン
指数をそれぞれ測定した。また、内科外来患者284名を
対象として、尿中L-PGDS指数と尿中IV型コラーゲン指数
を測定した。図１〜３にそれぞれ示されるように、血中
L-PGDS濃度と血中クレアチニン濃度、尿中L-PGDS指数と
尿中アルブミン指数、および尿中L-PGDS指数と尿中IV型
コラーゲン指数は、いずれも高い相関性を示した。従っ
て、L-PGDSは、これまでの血中クレアチン、尿中アルブ
ミン、尿中IV型コラーゲンに匹敵する腎疾患診断の指標
となり得ることが明らかとなった。
チニン、尿中アルブミン、および尿中IV型コラーゲンと
の相関性） 内科外来患者118名を対象として、血中L-PGDS濃度、血
中クレアチニン濃度、尿中L-PGDS指数、尿中アルブミン
指数をそれぞれ測定した。また、内科外来患者284名を
対象として、尿中L-PGDS指数と尿中IV型コラーゲン指数
を測定した。図１〜３にそれぞれ示されるように、血中
L-PGDS濃度と血中クレアチニン濃度、尿中L-PGDS指数と
尿中アルブミン指数、および尿中L-PGDS指数と尿中IV型
コラーゲン指数は、いずれも高い相関性を示した。従っ
て、L-PGDSは、これまでの血中クレアチン、尿中アルブ
ミン、尿中IV型コラーゲンに匹敵する腎疾患診断の指標
となり得ることが明らかとなった。
【００２４】〔実施例２〕（各種腎疾患患者におけるL-
PGDS濃度の変化） 腎疾患患者42名（慢性腎不全：11名、糸球体腎炎：23
名、多発性嚢胞腎：８名）を対象として、血中L-PGDS濃
度および尿中L-PGDS指数の測定を行った。同時に血液試
料に関しては血中クレアチニン濃度を、尿試料に関して
は尿中アルブミン指数を測定した。結果を図４に示す。
図４に示されるように、全ての腎疾患において血中L-PG
DS濃度および尿中L-PGDS指数が健常者に対し有意に増加
することが明らかとなった。また、血中クレアチニン濃
度、尿中アルブミン指数も上昇したが、ｐ値（危険率）
を比較すると、L-PGDSの方がより小さい値を示した。従
って、L-PGDSは血中クレアチニン、尿中アルブミンより
も優れた腎疾患診断の指標となり得るといえる。
PGDS濃度の変化） 腎疾患患者42名（慢性腎不全：11名、糸球体腎炎：23
名、多発性嚢胞腎：８名）を対象として、血中L-PGDS濃
度および尿中L-PGDS指数の測定を行った。同時に血液試
料に関しては血中クレアチニン濃度を、尿試料に関して
は尿中アルブミン指数を測定した。結果を図４に示す。
図４に示されるように、全ての腎疾患において血中L-PG
DS濃度および尿中L-PGDS指数が健常者に対し有意に増加
することが明らかとなった。また、血中クレアチニン濃
度、尿中アルブミン指数も上昇したが、ｐ値（危険率）
を比較すると、L-PGDSの方がより小さい値を示した。従
って、L-PGDSは血中クレアチニン、尿中アルブミンより
も優れた腎疾患診断の指標となり得るといえる。
【００２５】〔実施例３〕（糖尿病患者におけるL-PGDS
濃度の変化） 糖尿病患者55名を対象として、血中L-PGDS濃度および尿
中L-PGDS指数の測定を行った。同時に血液試料に関して
は血中クレアチニン濃度を、尿試料に関しては尿中アル
ブミン指数を測定した。患者を糖尿病歴によって分類し
た（５年未満：22名、５年以上10年未満：19名、10年以
上：14名）結果を図５に示す。図５に示されるように、
血中L-PGDS濃度および尿中L-PGDS指数はともに病歴が長
くなるに従って上昇することが判明した。また、血中ク
レアチニン濃度、尿中アルブミン指数も病歴が長くなる
ほどに上昇したが、ｐ値（危険率）を比較すると、L-PG
DSの方がより小さい値を示した。糖尿病では腎症を合併
しやすいことから、L-PGDSは血中クレアチニン、尿中ア
ルブミンよりも優れた腎症移行の指標となり得るといえ
る。
濃度の変化） 糖尿病患者55名を対象として、血中L-PGDS濃度および尿
中L-PGDS指数の測定を行った。同時に血液試料に関して
は血中クレアチニン濃度を、尿試料に関しては尿中アル
ブミン指数を測定した。患者を糖尿病歴によって分類し
た（５年未満：22名、５年以上10年未満：19名、10年以
上：14名）結果を図５に示す。図５に示されるように、
血中L-PGDS濃度および尿中L-PGDS指数はともに病歴が長
くなるに従って上昇することが判明した。また、血中ク
レアチニン濃度、尿中アルブミン指数も病歴が長くなる
ほどに上昇したが、ｐ値（危険率）を比較すると、L-PG
DSの方がより小さい値を示した。糖尿病では腎症を合併
しやすいことから、L-PGDSは血中クレアチニン、尿中ア
ルブミンよりも優れた腎症移行の指標となり得るといえ
る。
【００２６】〔実施例４〕（糖尿病患者における追跡調
査） 実施例３において、血中クレアチニン濃度、尿中アルブ
ミン指数とも正常値を示したが、血中L-PGDS濃度および
／または尿中L-PGDS指数に異常値を示した患者６名に関
して、２年間の追跡調査を行った。尚、L-PGDSの異常値
は、健常者の平均値＋（２×標準偏差）（血中：1.22μ
g/ml、尿中：6.16mg/g-creatinine）以上、血中クレア
チニン濃度の異常値は1.1mg/dl以上、尿中アルブミン指
数の異常値は30mg/g-creatinine以上とした。結果を表
１に示す。
査） 実施例３において、血中クレアチニン濃度、尿中アルブ
ミン指数とも正常値を示したが、血中L-PGDS濃度および
／または尿中L-PGDS指数に異常値を示した患者６名に関
して、２年間の追跡調査を行った。尚、L-PGDSの異常値
は、健常者の平均値＋（２×標準偏差）（血中：1.22μ
g/ml、尿中：6.16mg/g-creatinine）以上、血中クレア
チニン濃度の異常値は1.1mg/dl以上、尿中アルブミン指
数の異常値は30mg/g-creatinine以上とした。結果を表
１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】表１に示されるように、試験開始時には６
名全員が血中クレアチニン濃度、尿中アルブミン指数と
も正常値を示したが、２年後には６名中４名で血中クレ
アチニン濃度、尿中アルブミン指数ともに異常値を示
し、腎症を併発していることが明らかとなった。このこ
とは、現在の臨床診断で検出不可能な極めて初期の腎症
を、L-PGDS濃度測定によって検出することが可能である
ことを示しており、その濃度測定値が健常者の平均値＋
（２×標準偏差）以上を示す者を陽性と判断することが
適していることが明らかとなった。
名全員が血中クレアチニン濃度、尿中アルブミン指数と
も正常値を示したが、２年後には６名中４名で血中クレ
アチニン濃度、尿中アルブミン指数ともに異常値を示
し、腎症を併発していることが明らかとなった。このこ
とは、現在の臨床診断で検出不可能な極めて初期の腎症
を、L-PGDS濃度測定によって検出することが可能である
ことを示しており、その濃度測定値が健常者の平均値＋
（２×標準偏差）以上を示す者を陽性と判断することが
適していることが明らかとなった。
【００２９】〔実施例５〕（内科外来患者における追跡
調査） 実施例１において、血中クレアチニン濃度、尿中アルブ
ミン指数はともに正常値を示したが、血中L-PGDS濃度お
よび／または尿中L-PGDS指数が異常値を示した患者８名
に関して、２年間の追跡調査を行った。尚、L-PGDS濃度
の異常値は健常者の平均値＋（２×標準偏差）（血中：
1.22μg/ml、尿中：6.16mg/g-creatinine）以上、血中
クレアチニン濃度の異常値は1.1mg/dl以上、尿中アルブ
ミン指数の異常値は30mg/g-creatinine以上とした。結
果を表２に示す。
調査） 実施例１において、血中クレアチニン濃度、尿中アルブ
ミン指数はともに正常値を示したが、血中L-PGDS濃度お
よび／または尿中L-PGDS指数が異常値を示した患者８名
に関して、２年間の追跡調査を行った。尚、L-PGDS濃度
の異常値は健常者の平均値＋（２×標準偏差）（血中：
1.22μg/ml、尿中：6.16mg/g-creatinine）以上、血中
クレアチニン濃度の異常値は1.1mg/dl以上、尿中アルブ
ミン指数の異常値は30mg/g-creatinine以上とした。結
果を表２に示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】表２に示されるように、試験開始時には８
名全員が血中クレアチニン濃度、尿中アルブミン指数と
もに正常値を示していたが、２年後には８名中５名で血
中クレアチニン濃度、尿中アルブミン指数ともに異常値
を示し、腎疾患を発症していることが明らかとなった。
このことは、現在の臨床診断で検出不可能な極めて初期
の腎疾患を、L-PGDS濃度測定によって検出することが可
能であることを示しており、その濃度測定値が健常者の
平均値＋（２×標準偏差）以上を示す者を陽性と判断す
ることが適していることが明らかとなった。
名全員が血中クレアチニン濃度、尿中アルブミン指数と
もに正常値を示していたが、２年後には８名中５名で血
中クレアチニン濃度、尿中アルブミン指数ともに異常値
を示し、腎疾患を発症していることが明らかとなった。
このことは、現在の臨床診断で検出不可能な極めて初期
の腎疾患を、L-PGDS濃度測定によって検出することが可
能であることを示しており、その濃度測定値が健常者の
平均値＋（２×標準偏差）以上を示す者を陽性と判断す
ることが適していることが明らかとなった。
【００３２】〔実施例６〕（糸球体病変の病態管理） 糸球体腎炎患者および慢性腎不全患者11名を対象とし
て、24時間クレアチニンクリアランスと血中L-PGDS濃度
および尿中L-PGDS指数の測定を行った。尚、尿中L-PGDS
指数の測定には随時尿を用いた。結果を図６に示す。図
６に示されるように、血中L-PGDS濃度および尿中L-PGDS
指数は、共にクレアチニンクリアランスと高い相関性を
示し、L-PGDS濃度測定は糸球体濾過能の評価に有用であ
ることが明らかとなった。L-PGDSの測定には蓄尿や外因
性クリアランス物質の投与が必要でないため、本法によ
り糸球体病変の病態管理を簡便に行うことが可能となっ
た。
て、24時間クレアチニンクリアランスと血中L-PGDS濃度
および尿中L-PGDS指数の測定を行った。尚、尿中L-PGDS
指数の測定には随時尿を用いた。結果を図６に示す。図
６に示されるように、血中L-PGDS濃度および尿中L-PGDS
指数は、共にクレアチニンクリアランスと高い相関性を
示し、L-PGDS濃度測定は糸球体濾過能の評価に有用であ
ることが明らかとなった。L-PGDSの測定には蓄尿や外因
性クリアランス物質の投与が必要でないため、本法によ
り糸球体病変の病態管理を簡便に行うことが可能となっ
た。
【００３３】〔実施例７〕（糖尿病性腎症の進行とL-PG
DS濃度） 糖尿病患者101名を対象として、尿中L-PGDS指数の測定
を行った。同時に尿中アルブミン指数および尿中IV型コ
ラーゲン指数も測定した。尿中アルブミン指数より糖尿
病性腎症の進行程度を、正常アルブミン尿期（尿中アル
ブミン指数：30mg/g-creatinine未満、57名）、微量ア
ルブミン尿期（同：30mg/g-creatinine以上300mg/g-cre
atinine未満、27名）、顕性タンパク尿期（同：300mg/g
-creatinine以上、17名）に分類した結果を図７に示
す。
DS濃度） 糖尿病患者101名を対象として、尿中L-PGDS指数の測定
を行った。同時に尿中アルブミン指数および尿中IV型コ
ラーゲン指数も測定した。尿中アルブミン指数より糖尿
病性腎症の進行程度を、正常アルブミン尿期（尿中アル
ブミン指数：30mg/g-creatinine未満、57名）、微量ア
ルブミン尿期（同：30mg/g-creatinine以上300mg/g-cre
atinine未満、27名）、顕性タンパク尿期（同：300mg/g
-creatinine以上、17名）に分類した結果を図７に示
す。
【００３４】図７に示されるように、尿中L-PGDS指数お
よび尿中IV型コラーゲン指数は共に糖尿病性腎症の進行
に伴って増加してくることが明らかとなった。従って、
尿中L-PGDSは、尿中アルブミンまたは尿中IV型コラーゲ
ンに匹敵する早期糖尿病性腎症の指標となり得るといえ
る。更に、正常アルブミン尿期の糖尿病患者の尿中L-PG
DS指数は健常者より有意に高かったが、尿中IV型コラー
ゲン指数ではこのような有意差が認められないことが判
明した。このことは、尿中アルブミンや尿中IV型コラー
ゲンの測定では検出できない極めて初期の糖尿病性腎症
が、尿中L-PGDSの測定では検出可能であることを示して
いる。
よび尿中IV型コラーゲン指数は共に糖尿病性腎症の進行
に伴って増加してくることが明らかとなった。従って、
尿中L-PGDSは、尿中アルブミンまたは尿中IV型コラーゲ
ンに匹敵する早期糖尿病性腎症の指標となり得るといえ
る。更に、正常アルブミン尿期の糖尿病患者の尿中L-PG
DS指数は健常者より有意に高かったが、尿中IV型コラー
ゲン指数ではこのような有意差が認められないことが判
明した。このことは、尿中アルブミンや尿中IV型コラー
ゲンの測定では検出できない極めて初期の糖尿病性腎症
が、尿中L-PGDSの測定では検出可能であることを示して
いる。
【００３５】〔実施例８〕（糖尿病性腎症の進行と陽性
率） 実施例７で分類した各アルブミン尿期の患者における、
尿中L-PGDS指数および尿中IV型コラーゲン指数の陽性率
を調べた。尿中L-PGDS指数の異常値は、実施例５に従
い、6.16mg/g-creatinine 以上とした。また、尿中IV型
コラーゲン指数の異常値は、磯野らの基準に従い、3.7
μg/g-creatinine以上とした（磯野元秀ら,糖尿病, 39,
599-604, 1996）。各々、異常値を示した場合を陽性と
判定した結果を図８に示す。
率） 実施例７で分類した各アルブミン尿期の患者における、
尿中L-PGDS指数および尿中IV型コラーゲン指数の陽性率
を調べた。尿中L-PGDS指数の異常値は、実施例５に従
い、6.16mg/g-creatinine 以上とした。また、尿中IV型
コラーゲン指数の異常値は、磯野らの基準に従い、3.7
μg/g-creatinine以上とした（磯野元秀ら,糖尿病, 39,
599-604, 1996）。各々、異常値を示した場合を陽性と
判定した結果を図８に示す。
【００３６】図８に示されるように、顕性タンパク尿期
の患者では、尿中L-PGDS指数と尿中IV型コラーゲン指数
は共に100%陽性を示した。しかし微量アルブミン尿期の
患者では、尿中L-PGDS指数の陽性率が尿中IV型コラーゲ
ン指数の陽性率を僅かに上回っていた（74.1% vs 70.4
%）。更に正常アルブミン尿期の患者では、尿中L-PGDS
指数の陽性率は尿中IV型コラーゲン指数の陽性率を大き
く上回っていた（57.9%vs 36.8%）。更に、これら糖尿
病患者101名を尿中IV型コラーゲン指数の基準値で２群
に分類し、陽性群・陰性群における尿中L-PGDS指数の陽
性率を検討した結果を図９に示す。
の患者では、尿中L-PGDS指数と尿中IV型コラーゲン指数
は共に100%陽性を示した。しかし微量アルブミン尿期の
患者では、尿中L-PGDS指数の陽性率が尿中IV型コラーゲ
ン指数の陽性率を僅かに上回っていた（74.1% vs 70.4
%）。更に正常アルブミン尿期の患者では、尿中L-PGDS
指数の陽性率は尿中IV型コラーゲン指数の陽性率を大き
く上回っていた（57.9%vs 36.8%）。更に、これら糖尿
病患者101名を尿中IV型コラーゲン指数の基準値で２群
に分類し、陽性群・陰性群における尿中L-PGDS指数の陽
性率を検討した結果を図９に示す。
【００３７】図９に示されるように、尿中IV型コラーゲ
ン指数陽性症例では尿中L-PGDS指数も90%以上が陽性と
判定され、両者の結果はほぼ一致した。一方、尿中IV型
コラーゲン指数が陰性でも、尿中L-PGDS指数が陽性と判
定された症例が40%存在していた。以上の結果は、尿中
アルブミンまたは尿中IV型コラーゲンの測定では検出で
きない極めて初期の糖尿病性腎症が、尿中L-PGDSの測定
では検出可能であることを示している。
ン指数陽性症例では尿中L-PGDS指数も90%以上が陽性と
判定され、両者の結果はほぼ一致した。一方、尿中IV型
コラーゲン指数が陰性でも、尿中L-PGDS指数が陽性と判
定された症例が40%存在していた。以上の結果は、尿中
アルブミンまたは尿中IV型コラーゲンの測定では検出で
きない極めて初期の糖尿病性腎症が、尿中L-PGDSの測定
では検出可能であることを示している。
【００３８】〔実施例９〕（糖尿病患者における後ろ向
き調査） 実施例７の被験者の内、尿を２〜３年前に採取し、-20
℃にて保存していた63名を対象として、保存尿中のL-PG
DS、アルブミン、IV型コラーゲン指数を測定した。尿中
アルブミン指数の異常値は、日本糖尿病学会・日本腎臓
学会の合同委員会の診断基準に従い、30mg/g-creatinin
e以上とした。また、尿中L-PGDSおよびIV型コラーゲン
指数の異常値は、実施例８と同様とした。その結果、保
存検体における尿中アルブミン指数および尿中IV型コラ
ーゲン指数とも正常値を示したが、尿中L-PGDS指数のみ
陽性と判定される患者が８名存在することが明らかとな
った。これら８名について、以前（２〜３年前）および
現在の尿中L-PGDS、アルブミン、IV型コラーゲン指数を
まとめたものを表３に示す
き調査） 実施例７の被験者の内、尿を２〜３年前に採取し、-20
℃にて保存していた63名を対象として、保存尿中のL-PG
DS、アルブミン、IV型コラーゲン指数を測定した。尿中
アルブミン指数の異常値は、日本糖尿病学会・日本腎臓
学会の合同委員会の診断基準に従い、30mg/g-creatinin
e以上とした。また、尿中L-PGDSおよびIV型コラーゲン
指数の異常値は、実施例８と同様とした。その結果、保
存検体における尿中アルブミン指数および尿中IV型コラ
ーゲン指数とも正常値を示したが、尿中L-PGDS指数のみ
陽性と判定される患者が８名存在することが明らかとな
った。これら８名について、以前（２〜３年前）および
現在の尿中L-PGDS、アルブミン、IV型コラーゲン指数を
まとめたものを表３に示す
【００３９】
【表３】
【００４０】以前〜現在の尿中L-PGDS指数を見ると、正
常値になった者は１名のみであり（被験者７）、残りの
７名は依然として異常値を示していた。これら７名の
内、２〜３年間で更に尿中アルブミン指数のみが異常値
を示すようになった者が１名（被験者５）、尿中IV型コ
ラーゲン指数のみが異常値を示すようになった者が２名
（被験者４、７）存在した。加えて、尿中アルブミン指
数および尿中IV型コラーゲン指数が共に異常値を示すよ
うになった者は５名存在した（被験者１、２、３、６、
８）。これらのことは、尿中L-PGDSの測定によって、尿
中アルブミンや尿中IV型コラーゲンの測定では検出でき
ない極めて初期の糖尿病性腎症を検出することが可能で
あることを示している。
常値になった者は１名のみであり（被験者７）、残りの
７名は依然として異常値を示していた。これら７名の
内、２〜３年間で更に尿中アルブミン指数のみが異常値
を示すようになった者が１名（被験者５）、尿中IV型コ
ラーゲン指数のみが異常値を示すようになった者が２名
（被験者４、７）存在した。加えて、尿中アルブミン指
数および尿中IV型コラーゲン指数が共に異常値を示すよ
うになった者は５名存在した（被験者１、２、３、６、
８）。これらのことは、尿中L-PGDSの測定によって、尿
中アルブミンや尿中IV型コラーゲンの測定では検出でき
ない極めて初期の糖尿病性腎症を検出することが可能で
あることを示している。
【００４１】
【発明の効果】本発明によれば、糸球体腎炎、糖尿病性
腎症などの腎糸球体に病変を有する腎疾患の指標として
現在用いられている血中クレアチニンや尿中アルブミン
よりも顕著に腎異常を検出することのできる方法が提供
される。しかも、本発明方法は、血中クレアチニン、尿
中アルブミン、尿中IV型コラーゲンで異常を示さない、
現在の臨床診断で検出不可能な早期腎症期以前の腎疾患
をも、極めて正確に且つ被験者の負担を少なく検出でき
る。更に、本発明方法により、蓄尿や外因性クリアラン
ス物質の投与を必要とせず、糸球体濾過能の評価を簡便
に行うことができる。従って、本発明方法は、腎疾患の
早期発見と、患者の病態管理に極めて有用である。
腎症などの腎糸球体に病変を有する腎疾患の指標として
現在用いられている血中クレアチニンや尿中アルブミン
よりも顕著に腎異常を検出することのできる方法が提供
される。しかも、本発明方法は、血中クレアチニン、尿
中アルブミン、尿中IV型コラーゲンで異常を示さない、
現在の臨床診断で検出不可能な早期腎症期以前の腎疾患
をも、極めて正確に且つ被験者の負担を少なく検出でき
る。更に、本発明方法により、蓄尿や外因性クリアラン
ス物質の投与を必要とせず、糸球体濾過能の評価を簡便
に行うことができる。従って、本発明方法は、腎疾患の
早期発見と、患者の病態管理に極めて有用である。
【図１】血中L-PGDS濃度と血中クレアチニン濃度の相関
性を示す。
性を示す。
【図２】尿中L-PGDS指数と尿中アルブミン指数の相関性
を示す。
を示す。
【図３】尿中L-PGDS指数と尿中IV型コラーゲン指数の相
関性を示す。
関性を示す。
【図４】各種腎疾患患者における血中L-PGDS濃度と血中
クレアチニン濃度（A）、および尿中L-PGDS指数と尿中
アルブミン指数（B）を示す。
クレアチニン濃度（A）、および尿中L-PGDS指数と尿中
アルブミン指数（B）を示す。
【図５】血中L-PGDS濃度・血中クレアチニン濃度と糖尿
病歴の相関性（A）、および尿中L-PGDS指数・尿中アル
ブミン指数と糖尿病歴の相関性（B）を示す。
病歴の相関性（A）、および尿中L-PGDS指数・尿中アル
ブミン指数と糖尿病歴の相関性（B）を示す。
【図６】血中L-PGDS濃度とクレアチニンクリアランスの
相関性（A）、および尿中L-PGDS指数とクレアチニンク
リアランスの相関性（B）を示す。
相関性（A）、および尿中L-PGDS指数とクレアチニンク
リアランスの相関性（B）を示す。
【図７】尿中アルブミン指数を基に分類した各アルブミ
ン尿期における、尿中L-PGDS指数と尿中IV型コラーゲン
指数の変化を示す。
ン尿期における、尿中L-PGDS指数と尿中IV型コラーゲン
指数の変化を示す。
【図８】尿中アルブミン指数を基に分類した各アルブミ
ン尿期における、尿中L-PGDS指数と尿中IV型コラーゲン
指数の陽性率を示す。
ン尿期における、尿中L-PGDS指数と尿中IV型コラーゲン
指数の陽性率を示す。
【図９】尿中IV型コラーゲン指数陽性・陰性の糖尿病患
者における、尿中L-PGDS指数の陽性率を示す。
者における、尿中L-PGDS指数の陽性率を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 織田 浩司 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 清木 興介 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 中島 浩 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 佐藤 信行 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 裏出 良博 京都府京都市中京区西洞院通蛸薬師下ル古 西町440 藤和シティコープ706 (72)発明者 平和 伸仁 神奈川県横浜市旭区本村町56−２ イース トパレス二俣川504号 (72)発明者 上原 譽志夫 東京都江戸川区清新町１−１−６−1906
Claims (7)
- 【請求項１】 被験者より採取した体液試料中のヒトリ
ポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素濃度を測定
し、その測定値を健常者より採取した体液試料中のヒト
リポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素濃度の測定
値から設定した基準値と比較することを特徴とする、腎
疾患の早期検出方法。 - 【請求項２】 被験者より採取した体液試料中のヒトリ
ポカリン型プロスタグランジンＤ合成酵素濃度を測定
し、その測定値から糸球体濾過能を評価することを特徴
とする、腎疾患の病態管理方法。 - 【請求項３】 体液試料中のヒトリポカリン型プロスタ
グランジンＤ合成酵素濃度の測定を、免疫学的測定法に
より行うことを特徴とする、請求項１〜２のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項４】 腎疾患が糸球体病変を伴うものである、
請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 腎疾患が高血圧性腎障害、または脂質代
謝異常性腎障害である、請求項１〜３のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項６】 腎疾患が腎症である、請求項１〜３のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 腎疾患が糸球体腎炎、ネフローゼ症候
群、糖尿病性腎症、腎硬化症、多発性嚢胞腎、または腎
不全である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/786,503 US7109044B1 (en) | 1998-09-04 | 1999-04-09 | Method of detection and disease state management for renal diseases |
| JP13305099A JP3961152B2 (ja) | 1998-09-04 | 1999-05-13 | 腎疾患の検出および病態管理方法 |
| EP99940663A EP1111387B1 (en) | 1998-09-04 | 1999-09-03 | Method for detecting kidney diseases and pathological control |
| AT99940663T ATE408145T1 (de) | 1998-09-04 | 1999-09-03 | Verfahren zum nachweis von nierenkrankheiten und zur pathologischen überwachung |
| KR1020017003020A KR100705732B1 (ko) | 1998-09-04 | 1999-09-03 | 조기 신질환자의 뇨 내 사람의 리포카린형 프로스태그랜딘 d 합성효소의 농도 분석방법 |
| PCT/JP1999/004804 WO2000014543A1 (en) | 1998-09-04 | 1999-09-03 | Method for detecting kidney diseases and pathological control |
| DE69939544T DE69939544D1 (de) | 1998-09-04 | 1999-09-03 | Verfahren zum nachweis von nierenkrankheiten und zur pathologischen überwachung |
| AU54491/99A AU750574B2 (en) | 1998-09-04 | 1999-09-03 | Method for detecting kidney diseases and pathological control |
| CA002342897A CA2342897A1 (en) | 1998-09-04 | 1999-09-03 | Method of detection and disease state management for renal diseases |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-251450 | 1998-09-04 | ||
| JP25145098 | 1998-09-04 | ||
| JP13305099A JP3961152B2 (ja) | 1998-09-04 | 1999-05-13 | 腎疾患の検出および病態管理方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=26467489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13305099A Expired - Fee Related JP3961152B2 (ja) | 1998-09-04 | 1999-05-13 | 腎疾患の検出および病態管理方法 |
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|---|---|
| US (1) | US7109044B1 (ja) |
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| JP (1) | JP3961152B2 (ja) |
| KR (1) | KR100705732B1 (ja) |
| AT (1) | ATE408145T1 (ja) |
| AU (1) | AU750574B2 (ja) |
| CA (1) | CA2342897A1 (ja) |
| DE (1) | DE69939544D1 (ja) |
| WO (1) | WO2000014543A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO2004027423A1 (ja) * | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Kudoh, Norio | コラーゲンの測定方法 |
| WO2005029081A1 (ja) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Maruha Corporation | 妊娠中毒症の重症度判定と予知方法、および妊娠中毒症における胎児・胎盤機能の評価方法 |
| WO2005031360A1 (ja) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Maruha Corporation | 関節リウマチの検出又は鑑別方法及び病期又は機能障害度の判別方法 |
| JP2008216137A (ja) * | 2007-03-06 | 2008-09-18 | Mitsubishi Kagaku Iatron Inc | 糖尿病性腎症患者の病態把握方法 |
| WO2011027573A1 (ja) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | 国立大学法人東北大学 | ヒトにおける新たな腎疾患マーカー物質 |
| JP2014224826A (ja) * | 2014-07-30 | 2014-12-04 | シスメックス株式会社 | 尿検査方法および尿検査装置 |
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|---|---|---|---|---|
| GB0217402D0 (en) * | 2002-07-26 | 2002-09-04 | Roslin Inst Edinburgh | Multi-reporter gene model for toxicological screening |
| WO2004021014A2 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Cox-2 mediated altered prostaglandin balance in diabetes complications |
| WO2008141285A2 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Methods for early diagnosis of kidney disease |
| DE102012018076B4 (de) | 2012-09-13 | 2014-06-12 | Lohmann Gmbh & Co. Kg | Klebender Funktionsstreifen zur transkutanen Fluoreszenzmessung sowie zugehörige Herstellungsverfahren und Verwendungen |
| US9797903B2 (en) | 2012-10-24 | 2017-10-24 | Winthrop-University Hospital | Non-invasive biomarker to identify subject at risk of preterm delivery |
| US20200264188A1 (en) | 2017-09-13 | 2020-08-20 | Progenity, Inc. | Preeclampsia biomarkers and related systems and methods |
| CN108918571B (zh) * | 2018-06-15 | 2021-02-02 | 山西大学 | 代谢标志物在制备肾病综合征病变进程诊断鉴别试剂中的应用 |
| EP4070113A4 (en) | 2019-12-04 | 2023-12-20 | Biora Therapeutics, Inc. | ASSESSMENT OF PREECAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR ASSAYS |
| CN119069129B (zh) * | 2024-11-05 | 2025-03-04 | 长春中医药大学 | 慢性肾病健康状态智能分析预测预警方法及系统 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO1997016461A1 (en) * | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Maruha Corporation | Monoclonal antibody specific for prostaglandin d synthetase |
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1999
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- 1999-09-03 DE DE69939544T patent/DE69939544D1/de not_active Expired - Lifetime
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