ITUB20155351A1 - Composizione oftalmica riepitelizzante e lubrificante per cornea e congiuntiva - Google Patents

Description

“COMPOSIZIONE OFTALMICA RIEPITELIZZANTE E LUBRIFICANTE PER CORNEA E CONGIUNTIVA”

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce ad una composizione oftalmica riepitelizzante e lubrificante per cornea e congiuntiva.

Con particolare riferimento al settore dei dispositivi medici è noto l’utilizzo di composizioni oftalmiche per il mantenimento dell’ idratazione oculare e/o per alleviare disturbi e disagi dovuti a secchezza, prurito e bruciore dell’occhio.

A questo proposito si specifica che nell’ambito della presente trattazione con i termini “composizioni oftalmiche” si intendono colliri, soluzioni oftalmiche, soluzioni ad uso oftalmico e gocce oculari.

Anatomicamente l’occhio presenta una superficie esterna visibile ad un osservatore senza speciali strumentazioni e avente forma sostanzialmente sferica.

La superficie esterna è costituita posteriormente dalla sclera, un sottile tessuto opaco di colore bianco, che ricopre circa il 95% della superficie esterna dell’occhio stesso e che anteriormente si interrompe, dando origine ad una seconda porzione sferica, la cornea.

La cornea rappresenta il rimanente 5% circa della superficie esterna dell’occhio, si rinnova ogni 5-10 giorni ed è costituita da un unico tessuto biologico pluristratificato, trasparente alla luce, privo di vasi sanguigni e che è atto a trasmettere e focalizzare la luce all’ interno dell’occhio stesso e, inoltre, a fungere da barriera contro l’entrata di batteri o altri patogeni.

La cornea continua nella congiuntiva, membrana mucosa che riveste la faccia posteriore delle due palpebre e che da queste si estende fino al bulbo oculare ricoprendone la parte anteriore attorno alla cornea.

Le parti costituenti la superficie esterna dell’occhio, cioè la cornea e la congiuntiva, sono anteriormente idratate dal film lacrimale, un fluido trasparente ad azione principalmente lubrificante.

Nel dettaglio, il film lacrimale svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’ omeostasi della superficie esterna dell’occhio, espletando diverse funzioni specializzate e volte a nutrire, lubrificare e proteggere da agenti batterici la superficie esterna stessa.

A questo proposito è bene specificare che da un punto di vista anatomofisiologico, per garantire una superficie oculare sana è necessario che la quantità del fluido lacrimale sia sufficiente, la qualità e la composizione di quest’ultimo rispettino i parametri fisiologici e, infine, il meccanismo di ammiccamento funzioni adeguatamente così da garantire un’uniforme distribuzione del fluido lacrimale stesso sulla superficie oculare.

Infatti le lacrime, oltre a svolgere una funzione antibatterica, lubrificano la superficie dell’occhio e rimuovono eventuali corpi estranei. La mancata o insufficiente produzione di lacrime causa la sindrome dell’occhio secco e, se tale condizione è prolungata nel tempo, provoca danni sia alla congiuntiva sia alla cornea; tali tessuti essendo interconnessi tra loro e rivestendo esternamente la superficie oculare devono essere considerati, e conseguentemente trattati, come un “continuum” e non come sezioni indipendenti ed a sé stanti.

A tale proposito è bene sottolineare che rocchio è un sofisticato e complesso sistema integrato (la cui corretta funzionalità dipende da un fragile equilibrio di fattori), quotidianamente esposto ad insulti di varia natura che ne minano la stabilità.

Le cause di sofferenza e danno oculare sono numerose, tra le preponderanti vi sono gli interventi di chirurgia, la sindrome dell’occhio secco e l’utilizzo continuato di lenti a contatto.

A suddette cause, si aggiungono numerosi disturbi legati a squilibri qualitativi e quantitativi del film lacrimale che affliggono un’elevata percentuale della popolazione.

Tra questi disturbi è nota la cosiddetta “sindrome dell’occhio secco” causata dalla combinazione di numerosi fattori che alterano la secrezione e/o la composizione del film lacrimale o ne aumentano l’evaporazione causando infiammazioni a carico della superficie esterna dell’occhio.

Le persone che soffrono di tale disturbo sono spesso afflitte da bruciore, prurito, difficoltà di apertura palpebrale al risveglio, fotofobia ed appannamento visivo; risulta facile comprendere, quindi, come tali disturbi possano incidere sulla qualità della vita di una persona, in quanto se non curati possono arrecare danni permanenti alla vista.

Inoltre, tra i numerosi fattori che determinano l’alterazione della secrezione e/o della composizione del film lacrimale vi sono fattori ambientali come: aria condizionata, riscaldamento, eccessiva esposizione ai raggi solari, vento, salsedine, fumo ed inquinamento.

A suddetti fattori se ne aggiungono altri legati all’affaticamento degli occhi causato prevalentemente dall’utilizzo prolungato del computer e dal porto di lenti a contatto.

Ancora, l’alterazione del film lacrimale può essere causata da particolari condizioni cliniche dovute all’utilizzo di farmaci come ad esempio terapie estemporanee o continuative in presenza di patologie croniche, o ad allergie che possono a loro volta essere la causa scatenante per una severa condizione di occhio secco.

Inoltre, la cornea può essere soggetta a traumi e lesioni essi stessi legati a numerosi fattori come l’utilizzo prolungato delle lenti a contatto, traumi legati alla penetrazione di corpi estranei, unghiate, rottura delle lenti a contatto stesse ed esposizione senza protezione ai raggi UVA.

Nello specifico, l’utilizzo delle lenti a contatto, in particolare di lenti idrogel, aumenta l'accumulo di anidride carbonica e diminuisce la disponibilità di ossigeno sotto la lente, causando una riduzione dell'attività metabolica dell'epitelio e quindi rendendola più debole e vulnerabile. Nel tempo, il consumo della lente rallenta il turnover dell'epitelio corneale, che causa un aumento dell’evaporazione lacrimale, una diminuzione del tempo di rottura del film lacrimale e dello spessore dello strato lipidico. A ciò si aggiunge il fatto che le lenti a contatto rallentano, alle volte addirittura arrestano, il processo fisiologico di scambio lacrimale che è invece indispensabile per la rimozione di detriti, batteri ed antigeni dall’ambiente oculare.

Infatti, circa la metà dei portatori di lenti a contatto soffrono di complicazioni che richiedono uno specifico trattamento. I disagi più frequenti sono: occhio secco, ipossia, cheratiti, erosioni od abrasioni oculari (corneali e congiuntivali). I sintomi di abrasione oculare includono dolore, fotofobia, sensazione di corpo estraneo e la produzione riflessa di lacrime; la visione può allora risultare offuscata, sia a causa di gonfiore dei tessuti sia a causa dell’ eccessiva lacrimazione. Inoltre, quando si verifica un’abrasione, causata dall’ utilizzo di lenti a contatto o da un'altra fonte, la superficie oculare ferita è molto più suscettibile alle infezioni batteriche. Infine, tra le cause scatenanti i numerosi disagi precedentemente descritti sono da considerare anche i decorsi post- operatori, come quelli legati a procedure di chirurgia laser, ad esempio la cheratectomiafotorefrattiva (PRK); nel dettaglio, suddetta procedura consiste nella rimozione dell’ epitelio corneale, a cui segue la fotoablazione laser degli strati corneali sottostanti. L’epitelio corneale trae i suoi nutrimenti da tre fonti: il film lacrimale che fornisce la maggior parte dell'ossigeno, i vasi sanguigni limbali, e l'umore acqueo che fornisce la maggior parte del glucosio e amminoacidi. Pertanto, in seguito ad un intervento chirurgico, è necessario un trattamento specifico per ripristinare l'equilibrio oculare. Il processo di guarigione tissutale di aree che hanno subito danni epiteliali o un intervento di chirurgia refrattiva (LASIK) coinvolge molti fattori tra i quali i più rilevanti sono: l'adesione, la migrazione e la proliferazione delle cellule epiteliali.

E’ noto, infatti, come il trattamento Lasik possa indurre una condizione di occhio secco temporanea (Lasik-induced-dry-eye) dovuta alla disepitelizzazione corneale che comporta una desensibilizzazione dell’area trattata con conseguente assenza di stimoli che portano ad una ridotta produzione del liquido lacrimale.

A ciò si aggiunge il fatto che un eventuale processo anormale di guarigione delle ferite, in particolare della cornea, porta ad edema, neovascolarizzazione, formazione di cicatrici e scarsa visione.

Risulta facile comprendere come, durante il decorso post- operatorio, è necessario un rapido processo di riepitelizzazione corneale al fine di scongiurare la formazione di opacità visive.

Il processo di riepitelizzazione ha una durata compresa tra 48 e 72 ore, tempo in cui la superficie oculare è particolarmente esposta al rischio di contaminazione batterica e congiuntiviti.

Di fronte a queste contingenze, è particolarmente sentita l’esigenza di accelerare il processo di riepitelizzazione, così da ripristinare in tempi brevi la totale funzionalità oculare.

Ad oggi tali disturbi sono alleviati dall’utilizzo di composizioni oftalmiche tradizionali presentanti vari inconvenienti tra i quali va annoverato il fatto che determinano un’ idratazione parziale e di breve durata della superficie esterna dell’occhio, alleviando in modo solo temporaneo i disturbi sopra descritti ed obbligando Γ utilizzatore a diverse somministrazioni ravvicinate tra loro.

Un altro inconveniente è rappresentato dal fatto che le composizioni di tipo noto sono solitamente soluzioni a bassa viscosità e dunque vengono eliminate dalla superficie oculare immediatamente dopo l’ instillazione, a causa del movimento palpebrale. E noto, infatti, come il 75% circa della dose di una soluzione tradizionale venga persa a causa dei fisiologici movimenti delle palpebre in breve tempo dall’applicazione.

Per ovviare a tale inconveniente sono state messe a punto diverse composizioni a base oleosa od in forma di gel, volte ad aumentare il tempo di pennanenza del veicolo sulla superficie oculare, ma generalmente sono causa di disagi e visione offuscata, portando ad un’interruzione della terapia da parte del paziente.

Il compito principale della presente invenzione è quello di escogitare una composizione oftalmica riepitelizzante e lubrificante per cornea e congiuntiva atta ad accelerare il processo di riepitelizzazione appunto della cornea e della congiuntiva in particolare durante i decorsi post- operatori, od a seguito di abrasioni, diminuendo notevolmente il rischio di contaminazioni batteriche e congiuntiviti e al contempo riducendo i tempi di remissione clinica.

Altro scopo del presente trovato è quello di escogitare una composizione oftalmica riepitelizzante e lubrificante per cornea e congiuntiva ad azione idratante, volta a garantire la presenza di liquido lacrimale sufficiente per rendere tollerabile l'applicazione di un corpo estraneo, come ad esempio una lente a contatto (anche curativa, da indossare post intervento chirurgico), ed al contempo a minimizzare il rischio di un suo errato posizionamento, spesso causa di ipossia, abrasioni ed esfoliazioni.

Ulteriore scopo del presente trovato è quello di escogitare una composizione oftalmica riepitelizzante e lubrificante per cornea e congiuntiva che consenta di coadiuvare il processo di guarigione postoperatorio, in particolare a seguito di Lasik, di contrastare la secchezza oculare, di riequilibrare il microambiente oculare e di diminuire l’attrito tra la palpebra e la superficie oculare (durante Γ ammiccamento) riducendo il rischio di irritazione di un’area già compromessa.

Un altro scopo del presente trovato è quello di escogitare una composizione oftalmica riepiteli zzante e lubrificante per cornea e congiuntiva ad azione protettiva che consenta di aumentare la stabilità del film oculare per un periodo prolungato di tempo, anche a fronte di condizioni ambientali sfavorevoli come vento, salsedine, fumo, inquinamento, eccessiva esposizione ai raggi solari o particolari condizioni cliniche.

Ancora, uno scopo del presente trovato è quello di escogitare una composizione oftalmica riepitelizzante e lubrificante per cornea e congiuntiva ad azione idratante, umettante, rinfrescante ed antiossidante atta ad alleviare e ridurre i sintomi legati alla sindrome dell’occhio secco ed alla stanchezza oculare.

Infine, ulteriore scopo del presente trovato è quello di escogitare una composizione oftalmica riepitelizzante e lubrificante per cornea e congiuntiva che consenta di superare i menzionati inconvenienti della tecnica nota nell’ambito di una soluzione semplice, razionale, di facile ed efficace impiego e dal costo contenuto.

Gli scopi sopra esposti sono raggiunti dalla presente composizione oftalmica avente le caratteristiche di rivendicazione 1.

Altre caratteristiche e vantaggi della presente invenzione risulteranno maggiormente evidenti dalla descrizione di una forma di esecuzione preferita, ma non esclusiva, di una composizione oftalmica.

Nella presente descrizione si fa riferimento ad una composizione oftalmica, utilizzabile ad esempio da un soggetto presentante un quadro clinico debilitato dovuto a decorsi post- operatori (PRK e/o Lasik), la sindrome dell’ occhio secco o disagi legati all’utilizzo prolungato del computer, di lenti a contatto, a particolari condizioni cliniche dovute all’utilizzo di farmaci, o a particolari condizioni ambientali sfavorevoli.

E utile puntualizzare che nell’ ambito della presente trattazione con l’espressione “acido ialuronico ad alto peso molecolare” si intende acido ialuronico avente massa molecolare superiore a 1,1 ME) a.

Secondo il trovato, la composizione comprende acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) presentante una massa molecolare compresa tra 1,2 MDa e 1,9 MDa.

Vantaggiosamente, la massa molecolare dell’acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) è compresa tra 1,5 MDa e 1,7 MDa.

L’acido ialuronico è un polimero polisaccaridico costituito dalla condensazione di unità disaccaridiche formate da acido glucuronico e N-acetilglucosamina.

Nel dettaglio, la condensazione delle unità disaccaridiche porta alla fonnazione di una catena polisaccaridica la cui lunghezza conferisce al polimero caratteristiche chimico-fisiche differenti e, in modo proporzionale, l’ingombro spaziale di ciascuna molecola di acido ialuronico determina specifiche proprietà influenzanti la disposizione spaziale delle catene polisaccari diche stesse.

In natura, l’acido ialuronico è mia delle molecole maggiormente igroscopiche e, grazie alla sua peculiare capacità di disporsi nello spazio formando aggregati, presenta una capacità idratante superiore a mille volte il proprio peso secco.

Per questo motivo, l’acido ialuronico espleta un’azione idratante, funge da agente umidificante nei confronti della superficie oculare e mostra un comportamento visco-elastico che lo rende un eccellente lubrificante, aumentandone la distribuzione della soluzione sulla superficie oculare. Inoltre, la sua capacità mucoadesiva fornisce un rivestimento di lunga durata volto a stabilizzare il film lacrimale.

A ciò si aggiunge il fatto che l’acido ialuronico presenta un comportamento viscoelastico di tipo non-Newtoniano; ciò significa che in assenza di forze di taglio, cioè quando l’occhio è aperto e vi sono solo lievi spostamenti delle palpebre, la sua viscosità è sufficientemente alta per resistere al drenaggio fisiologico dell’occhio, ma cala bruscamente all’ aumentare delle forze di taglio dovute al movimento palpebrale, evitando così il trascinamento viscoso e i danni all’epitelio.

Come noto al tecnico del ramo, la concentrazione di acido ialuronico aumenta, durante il processo di guarigione delle ferite, in risposta ad un danno tissutale. Nella fattispecie, l’acido ialuronico promuove la migrazione cellulare e stimola la proliferazione dei cheratinociti.

Con riferimento alla particolare soluzione realizzativa descritta nella presente trattazione, è importante notare che gli effetti fisiologici dell’acido ialuronico sono dipendenti principalmente dalle dimensioni (massa molecolare) delle rispettive catene polisaccaridiche.

In particolare, l’acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) pare diminuire la risposta immunitaria locale e i processi infiammatori.

Infatti, nei processi di guarigione delle ferite l’acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) promuove la differenziazione dei monociti a fibrociti, inducendo la riparazione tissutale mediante i fibrociti secreti dalla matrice extra-cellulare e, inoltre, stimolando la matrice extra-cellulare stessa alla produzione di fibroblasti.

L’acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) è presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,05% e 0,4%.

Utilmente, Γ acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) è presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,1% e 0,2%.

Si sottolinea che nell’ambito della presente trattazione con l’espressione “acido ialuronico a basso peso molecolare” si intende acido ialuronico avente massa molecolare inferiore a 0,75 MDa.

Secondo il trovato, la composizione comprende acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) presentante la massa molecolare compresa tra 0,15 MDa e 0,65 MDa.

Utilmente, la massa molecolare dell’ acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) è compresa tra 0,25 MDa e 0,45 MDa.

L’acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) è implicato nelle prime fasi del processo di guarigione delle ferite, includendo l’attivazione di diversi tipi di cellule immunitarie e infiammatorie; più particolarmente, la presenza di acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) nel sito della ferita inibisce la differenziazione dei fibrociti e il deposito del collagene in modo da consentire ai macrofagi di muoversi liberamente, di eliminare i detriti cellulari ed eventuali agenti contaminanti la ferita stessa.

A ciò si aggiunge il fatto che l’acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) è usualmente impiegato in siti di infiammazione o di lesioni tissutali, in quanto in grado di migliorare il rilascio di beta -defens ine (principalmente DEFB2) mediante la stimolazione dei cheratinociti, al fine di promuovere le difese contro le infezioni causate da microrganismi.

L’acido ialuronico a basso peso molecolare agisce parimenti sui tessuti lesi, sia della cornea sia della congiuntiva.

L’acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) è presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,01% e 0,1%.

Vantaggiosamente, l’acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) è presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,03% e 0,07%.

La composizione comprende almeno un estratto vegetale ottenuto da Centella asiatica.

La Centella asiatica è una pianta medicinale ampiamente utilizzata nella medicina tradizionale indiana come agente riparatore di ferite e lesioni. Uno studio in vitro su cellule epiteliali corneali di coniglio ha dimostrato che l’aggiunta di un estratto acquoso di Centella asiatica a bassa concentrazione ha portato ad un incremento del tasso di migrazione cellulare e, quindi, ne è deducibile futilità di quest’ultima nel processo di guarigione dell'epitelio corneale.

Un ulteriore studio effettuato su ratti presentanti ferite aperte ha dimostrato che diverse formulazioni dell’estratto acquoso di centella asiatica, qualora venga applicato localmente nel sito della lesione, aumentano la proliferazione cellulare e la sintesi di collagene; le ferite stesse trattate hanno mostrato una velocità di riepitelizzazione della ferita maggiore rispetto al gruppo di controllo (cioè trattato con un estratto acquoso privo di Centella asiatica).

La Centella asiatica comprende triterpenoidi pentaciclici, chiamati genericamente centelloidi, che vengono prodotti come metaboliti secondari; a questi ultimi appartengono l’asiaticoside, il madecassoside e il centelloside.

Un recente studio condotto sull’ asiatico side ne dimostra il valore terapeutico nel processo di guarigione delle ferite, migliorando l’adesione cellulare ed inducendo un aumento del numero di fibroblasti dermici umani.

L’estratto vegetale è presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,01% e 2%.

Inoltre, la composizione comprende almeno un agente lubrificante scelto dall’ elenco : polivinilpirrolidone (PVP), V itamina E TPGS, idrossietilcellulosa (HEC), idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), metilcellulosa (MC) e carbossimetilcellulosa (CMC).

Vantaggiosamente, la composizione comprende un primo agente lubrificante presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra compresa tra 0,15% e 5%;

Nel dettaglio, suddetto primo agente lubrificante è polivinilpirrolidone (PVP).

Il polivinilpirrolidone (PVP) è un polimero idrosolubile costituito da monomeri del N-vinilpirrolidone.

E utilizzato nelle composizioni oftalmiche come agente umettante e formatore di pellicole; a ciò si aggiunge il fatto che viene utilizzato come agente stabilizzante, impedendo la degradazione della composizione attraverso la formazione di aggregati particellari.

Inoltre, il polivinilpirrolidone agisce come agente emolliente e lubrificante mediante la combinazione di proprietà adesive e lubrificanti che favoriscono la diffusione di qualunque tipologia di soluzione viscosa.

E facile comprenderne il suo valore funzionale qualora utilizzato nella preparazione di composizioni oftalmiche sia con funzione umettante, poiché aumenta Γ idratazione della superficie oculare contrastando l’evaporazione del film lacrimale, sia con funzione lubrificante in quanto facilita lo scorrimento palpebrale, riducendo Γ attrito generato dai movimenti palpebrali stessi. Appare evidente il beneficio che ne risulta nel trattamento post- operatorio, nei casi di occhio secco, in presenza di lesioni e/o abrasioni; tutti casi dove il naturale ammiccamento causa ulteriore irritazione di una porzione già debilitata.

Inoltre, il polivinilpirrolidone è utilizzabile nelle composizioni con masse molecolari differenti in funzione delle caratteristiche chimico-fisiche della composizione stessa; utilmente, quest’ultimo presenta una massa molecolare compresa tra 40,000 Da e 44,000 Da.

Parallelamente, la composizione comprende un secondo agente lubrificante presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,05% e 0,7%.

Nel dettaglio il secondo agente lubrificante è Vitamina E TPGS.

Tuttavia, non si escludono alternative soluzioni realizzative in cui suddetto secondo agente lubrificante sia assente.

La Vitamina E TPGS è un eccipiente polivalente utilizzato per applicazioni nutraceutiche e farmaceutiche. E ottenuto dall’ esterificazione del polietilenglicole 1000 con d-α tocoferolo succinato che rende il prodotto completamente solubile in acqua. La Vitamina E-TPGS ha proprietà anfifiliche con una testa polare idrofila (polietilenglicole 1000) e una coda lipofila (catena α-to cofero lo). Data la sua particolare struttura, la Vitamina E-TPGS ha la capacità, alla concentrazione micellare critica, di formare soluzioni micellari che facilitano la solubilizzazione di principi attivi aumentandone conseguentemente l’assorbimento e la biodisponibilità. E utile puntualizzare che per concentrazione micellare critica si intende la concentrazione a cui, raggiunta o superata la temperatura micellare critica (temperatura di Krafft), un certo numero di monomeri si aggrega portando alla formazione di micelle.

In altre parole, la Vitamina E TPGS è un tensioattivo che può essere utilizzato come agente emulsionante, agente solubili zzante ed esaltatore di assorbimento.

Allo stesso tempo, essendo un composto solubile in acqua, esso fornisce una migliore biodisponibilità della Vitamina E stessa (1 grammo di Vitamina E TPGS viene convertito in circa 260 mg di tocoferolo).

L’utilizzo della Vitamina E TPGS nelle applicazioni oftalmiche è volta a ridurre gli effetti dello stress ossidativo e presenta un azione antiap opto tic a.

Inoltre, la Vitamina E TPGS riduce i processi infiammatori e le irritazioni, grazie alla sua attività antiossidante (come scavenger di radicali liberi generati dagli agenti atmosferici e chimici a cui l'occhio è esposto durante il giorno).

Infine, la percentuale di polietilenglicole, sostanzialmente pari al 50% circa, conferisce attività lubrificante alla Vitamina E TPGS.

La Food and Drug A dmini strati on ha elencato il polietilenglicole, attribuendogli la quarta categoria (polioli liquidi) inerente agli emulsionanti oftalmici; ciò ne autorizza l’utilizzo come agente lubrificante atto a lenire i disturbi della superficie oculare.

La composizione comprende almeno un aminoacido essenziale scelto dall’elenco: L-prolina, L-glicina, L-lisina eL-leucina.

Vantaggiosamente, l’ aminoacido essenziale è L-glicina ed è presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,01% e 2%.

Gli aminoacidi essenziali sono naturalmente presenti nel film lacrimale e, in particolare insieme a sali, proteine, vitamine e ossigeno sono componenti indispensabili per il corretto trofismo tissutale.

Generalmente, L-prolina, L-glicina, L-lisina e L-leucina sono costituenti del tessuto epiteliale oculare; ciò significa che la loro integrazione, mediante la somministrazione in loco della composizione, gioca un molo fondamentale nel processo di guarigione delle lesioni tissutali. A ciò si aggiunge il fatto che la L-glicina espleta funzione protettiva nei confronti delle cellule favorendo la produzione di mucine, glicoproteine fisiologicamente prodotte dai tessuti epiteliali e mucosi, responsabili dell’ idratazione della superficie oculare.

Inoltre, la composizione comprende almeno un agente isotonizzante scelto dall’elenco: D-mannitolo, destrosio, cloruro di sodio, saccarosio, o una loro combinazione.

E utile puntualizzare che nell’ ambito della presente trattazione per “agente isotonizzante” si intende un componente atto a mantenere la pressione osmotica della presente composizione a valori compatibili con la pressione osmotica del film lacrimale.

Nel dettaglio, una composizione oftalmica è ritenuta isotonica quando la sua tonicità (legata alla permeabilità della membrana cellulare ai soluti) è pari a quella di una soluzione di cloruro sodico allo 0,9% (soluzione fisiologica) e, quindi, a quella del plasma e del film lacrimale.

Nella presente forma di attuazione l’agente osmotico è atto a mantenere la pressione osmotica sostanzialmente pari a 300 mOsm/Kg.

Utilmente, suddetto agente osmotico è D-mannitolo ed è presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,1% e 4%.

Il D-mannitolo è un carboidrato semplice utilizzato nella presente composizione grazie alla sua attività osmotica. Inoltre, il suo utilizzo nella composizione è volto a prevenire la degradazione dell’acido ialuronico. Preferibilmente, la composizione comprende anche sodio cloruro.

La composizione comprende almeno un agente veicolante scelto dall’elenco: acqua per preparazioni iniettabili e acqua purificata.

Con riferimento alla particolare soluzione realizzativa qui descritta, l’agente veicolante è acqua purificata.

Vantaggiosamente, la composizione comprende almeno un agente tamponante scelto dall’elenco: tampone borato, tampone fosfato, tampone citrato e tampone acetato.

Nel dettaglio, suddetto agente tamponante è tampone fosfato.

Il tampone fosfato è atto a mantenere il pH ad un valore sostanzialmente pari a 7,1 .

Vantaggiosamente, la composizione è priva di conservanti.

Inoltre, la composizione è priva delle seguenti sostanze: lattice, sostanze derivanti da organismi geneticamente modificati, ftalati, molecole ad attività anti -infiammatoria e vaso costrittiva che possono essere identificate con Γ acronimo API (principi attivi farmaceutici), acido sorbico, EDTA e sodio perborato.

E bene sottolineare che l’assenza di conservanti riduce i rischi di effetti avversi sull’ utilizzatore, come ad esempio Γ irritazione oculare causata dall’ impiego del conservante stesso, consentendo l’utilizzo della presente composizione anche a portatori di lenti a contatto; ancora, l’assenza del conservante ne permette l’utilizzo insieme ad altri prodotti, eliminando il rischio di interazione tra il conservante impiegato nella composizione oftalmica e qualsiasi altro farmaco eventualmente assunto dal paziente. Infine, l’utilizzo di sostanze già presenti nel liquido lacrimale scongiura qualunque modificazione delle caratteristiche del film lacrimale stesso. In una preferita soluzione realizzativa, il presente trovato riguarda una confezione monouso in fiala di materiale plastico che contiene la composizione oggetto della presente invenzione.

L’adozione della confezione plastica monouso, le caratteristiche di stabilità dei componenti della speciale composizione dell’ invenzione (unitamente all’impiego di un particolare processo produttivo che prevede, tra le varie fasi, la ripartizione in condizioni di asepsi), rendono superfluo l’impiego di conservanti nella composizione oftalmica oggetto del presente trovato. In dettaglio, il contenitore primario in plastica monouso è prodotto in condizioni di contaminazione controllata e, successivamente, reso sterile solitamente per irraggiamento (sterilizzazione a raggi gamma o raggi beta) o in alternativa per ciclo di trattamento con ossido di etilene (EO).

La composizione viene prodotta con un processo di preparazione a carica batterica controllata che include le fasi di sampling e dispensing e di preparazione e la successiva fase di ripartizione avviene in condizioni di asepsi. La composizione è resa sterile tramite un processo di filtrazione (0,22 pm), o in alternativa, per le composizioni ad elevata viscosità (come i gel), il processo produttivo prevede che entrambe le fasi di preparazione e ripartizione avvengano in condizioni di asepsi; ciò è dovuto alla impossibilità di sterilizzare per filtrazione la composizione viscosa.

Tuttavia, non si escludono alternative soluzioni realizzative in cui siano presenti conservanti scelti dall’elenco: benzalconio cloruro, clorexidina, cl orobutano lo, timerosal e sodio idrossimetilgicinato.

ESEMPIO 1

Si è realizzata una composizione oftalmica comprendente l’acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW), l’acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW), l’estratto vegetale di Centella Asiatica, il polivinilpirrolidone, la Vitamina E TPGS, la L -glie ina e il D-mannitolo presenti nelle seguenti concentrazioni in peso, valutate rispetto al peso complessivo della composizione:

acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) 0,12% acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) 0,05% estratto vegetale 0, 1 % polivinilpirrolidone 1 ,5% Vitamina E TPGS 0,5% L-glicina 0,1% D-mannitolo 1,0%.

La composizione è stata oggetto di uno studio di stabilità (ICH) con lo scopo di monitorare la stabilità chimico-fisica e microbiologica della composizione stessa dosata in strip monodose, a condizioni secondo la linea guida ICH Q1A(R2) del febbraio 2003 (Stability Testing Guidelines: stability testing of new drug substances and produets).

In tabella 1 si riportano i dati relativi allo studio svolto in modalità “ accelerateci Storage condition " (temperatura di 40°C ± 2°C e umidità del 75% RH ± 5% per 9 mesi).

40°C ± 2°C / 75% RH ± 5%RH

Time point to t3 t6 t9 Analisi Spec stabilità Risultati

Soluzione limpida

aspetto da incolore a conforme confoime confoime confoime leggerai ente gialla

pH 6,5 - 7,4 7,0 6,9 6,7 6,7

280 - 320

osinola lità 303 310 308 308 (mOsm/kg)

viscosità 8 - 15 cSt 10,8 il. a. 10,0 9,7 sterilità sterile stenle n. a. il. a. sterile perdita di

-0,848 peso (%) < 2 % n.a. il.a. -0,504

n.a. = controllo non previsto nel protocollo di studio Tabella 1

Inoltre, la composizione è stata oggetto di valutazione biologica in accordo alla nonna armonizzata UNI EN ISO 10993-1 :20 10 mediante l’esecuzione dei seguenti test di cui si riportano i risultati:

citotossicità secondo la norma di riferimento UNI EN ISO 10993-5;

test di citotossicità in vitro per contatto indiretto;

risultato: prodotto non citotossico.

Ipersensibilità ritardata secondo la norma di riferimento UNI EN ISO 10993-10;

test di ipersensibilizzazione ritardata mediante Guinea -Pig Maximisation Test (GPMT);

risultato: prodotto non sensibilizzante.

Irritazione oculare secondo la norma di riferimento UNI EN ISO 10993-10;

test di irritazione su coniglio;

risultato: prodotto non irritante.

Infine, la presente composizione è compatibile con l’utilizzo di lenti a contatto.

Utilmente, suddetta composizione è indicata per uso nel trattamento e nella prevenzione dei sintomi della sindrome dell’occhio secco.

Vantaggiosamente, la composizione è indicata per la fase di trattamento post-Lasik con funzione riepitelizzante.

A ciò si aggiunge il fatto che la composizione può essere associata alla terapia contro: cheratite sterile, cheratite batterica, cheratite traumatica (possibili conseguenze dell’ intervento con tecnica Lasik). La funzione lubrificante ed umettante della composizione è indicata per il trattamento dell’ occhio secco dovuto post- intervento Lasik.

Inoltre, suddetta composizione è indicata per uso nel trattamento delle abrasioni oculari, corneali e congiuntivali e dei disagi provocati da fattori ambientali, farmacologici e da particolari condizioni cliniche.

Si è in pratica constatato come Γ invenzione descritta raggiunga gli scopi proposti.

Infine si sottolinea il fatto che il particolare accorgimento di prevedere Γ associazione di acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) con acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) consente di escogitare una composizione oftalmica ad azione riepitelizzante, idratante, lubrificante e antiossidante atta ad alleviare e ridurre i sintomi legati alla sindrome dell’ occhio secco ed alla stanchezza oculare ed in grado di accelerare il processo di riepitelizzazione tissutale durante decorsi post- operatori, od a seguito di abrasioni corneali, diminuendo notevolmente il rischio di contaminazioni batteriche e congiuntiviti ed evitando la creazione di aree di opacità visiva.

Claims (9)

1. RIVENDICAZIONI 1) Composizione oftalmica riepitelizzante e lubrificante per cornea e congiuntiva, caratterizzata dal fatto di comprendere l’associazione di: acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) presentante una massa molecolare compresa tra 1,2 MDa e 1,9 MDa e presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,05% e 0,4%; e acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) presentante detta massa molecolare compresa tra 0,15 MDa e 0,65 AID a e presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,01% e 0,1%.
2. 2) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta massa molecolare di detto acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) è compresa tra 1,5 MDa e 1 ,7 MDa.
3. 3) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) è presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,1% e 0,2%.
4. 4) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detta massa molecolare di detto acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) è compresa tra 0,25 MDa e 0,45 MDa.
5. 5) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW) è presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,03% e 0,07%.
6. 6) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che comprende almeno un estratto vegetale ottenuto da Centella asiatica e presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,01% e 2%.
7. 7) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno un agente lubrificante scelto dall’ elenco: polivinilpirrolidone (PVP), Vitamina E TPGS, idrossietilcellulosa (HEC), idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), metilcellulosa (MC) e carbossimetilcellulosa (CMC).
8. 8) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno un primo agente lubrificante presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,15% e 5%.
9. 9) Composizione secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che detto primo agente lubrificante è polivinilpirrolidone (PVP). 1 0) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno un secondo agente lubrificante presente nella concentrazione in peso, valutata rispetto al peso complessivo della composizione, compresa tra 0,05% e 0,7%. 11) Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che detto secondo agente lubrificante è Vitamina E TPGS. 1 2) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che comprende almeno un aminoacido essenziale scelto dall’elenco: L-prolina, L-glicina, L-lisina e L-leucina. 13) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che comprende almeno un agente isotonizzante scelto dal elenco: D-mannitolo, destrosio, cloruro di sodio, glucosio, saccarosio, o una loro combinazione.