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ITRM990508A1 - Nitrilossi derivati della (r) e (s)-carnitina. - Google Patents

Nitrilossi derivati della (r) e (s)-carnitina. Download PDF

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ITRM990508A1
ITRM990508A1 IT1999RM000508A ITRM990508A ITRM990508A1 IT RM990508 A1 ITRM990508 A1 IT RM990508A1 IT 1999RM000508 A IT1999RM000508 A IT 1999RM000508A IT RM990508 A ITRM990508 A IT RM990508A IT RM990508 A1 ITRM990508 A1 IT RM990508A1
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IT
Italy
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formula
compound
acid
compounds
group
Prior art date
Application number
IT1999RM000508A
Other languages
English (en)
Inventor
Roberto Castagnani
Witt Paolo De
Oreste Piccolo
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Publication date
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Description

Nitrilossi derivati della (R) e (S)-camitina
La presente invenzione si riferisce a derivati della (R) e (S) -carnitina, in particolare a nitrilossi derivati utili come intermedi di sintesi e come agenti terapeutici.
Sfondo dell’invenzione
L’ischemia d’organo è causata da uno sbilanciamento tra la richiesta di ossigeno da parte del tessuto e la sua disponibilità dal circolo ematico. Nel caso particolare dell’ischemia cardiaca, ciò si manifesta con una sintomatologia tipica, nota come angina pectorìs. Le cause sono molteplici, tra queste si cita la diminuita capacità di fornitura di ossigeno da parte del circolo coronarico, ad esempio a causa della presenza di placche ateromatose. Una possibile conseguenza dell’ischemia è l’infarto del miocardio.
L’ischemia del miocardio può anche essere silente, e rilevabile solo con indagini clinico- strumentali.
La terapia attualmente disponibile si fonda principalmente sulla somministrazione di farmaci coronarodilatatori, che per le specifiche esigenze del trattamento sintomatologico devono avere un’azione la più rapida possibile. Si citano anche i calcio antagonisti, gli antagonisti β-adrenergici e gli antiaggreganti.
Tra i farmaci ancora oggi maggiormente utilizzati, si menzionano i nitriti e i nitrati organici, che, liberando NO al sito d’azione, svolgono un’azione locale di vasodilatazione.
Il nitrito d’amile è utilizzato per inalazione in caso d’attacco d’angina, la nitroglicerina e nitrati organici di peso molecolare superiore sono utilizzati anche per la prevenzione degli attacchi. I nitro derivati comportano una serie d’effetti collaterali importanti. Il più comune di questi è il mal di testa, anche di notevole intensità. Di maggior gravità è che tali farmaci danno luogo a tolleranza e la loro sospensione provoca un effetto rimbalzo. La nitroglicerina è somministrata anche con sistemi di rilascio transdermale, che, per quanto perfezionati, presentano problemi propri, quali la permanenza sul sito d’applicazione, la cessione controllata del farmaco, la “compliance” del paziente.
1 calcio antagonisti presentano il problema di un’eccessiva vasodilatazione, con conseguenti vertigini, ipotensione, mal di testa, nausea e non è facile stabilire il corretto regime terapeutico.
I β-antagonisti hanno conseguenze sull’emodinamica cardiaca.
Per una discussione più ampia, si rinvia a Goodman&Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics - 9a edizione, capitolo 32.
Ad oggi, non esiste ancora una monoterapia per il trattamento degli stati ischemici, in particolare della angina pectoris che abbia le desiderate caratteristiche di compliance da parte del paziente, di sicurezza di impiego, assenza di effetti collaterali e immediatezza di azione. In particolare, non è ancora disponibile un estere dell’acido nitrico che abbia caratteristiche di immediatezza di azione e sia privo degli effetti collaterali tipici di questa classe di farmaci.
La domanda di brevetto W098/ 56759 descrive derivati della pentaeritrite di formula generale Tra i molteplici
significati di R<1>, sono previsti dei derivati della nitrilossicamitina, in particolare la nitrilossicamitina cloruro, il suo sale interno e un estere con l’alcool (l-alcossicarbonilmetil-2-triachilammonio)etilico. È anche previsto un estere della nitrilossicamitina racema con l’alcool (l-alcossicarbonilmetil-2-triachilammonio)etilico, fomiti su miscele contenenti quantità equimolari di isomeri (R) e (S). Nella descrizione viene citata l’attività an ti anginosa di tali composti. Come intermedio viene anche preparata la nitrilossicamitina. Gli esempi dei composti sono forniti sui racemi. L’unico esempio di preparazione, l’esempio 17, che impiega la L-camitina, ne prevede la reazione con il cloruro dell’acido 3-nitrilossi-2,2-bis(nitrilossimetil)propionico. Il composto risultante (non identificato né dal punto di vista chimico-fisico, né dal punto di vista strutturale) non è compreso nelle rivendicazioni e non viene citato per la sua presunta attività farmacologica. La domanda citata non fornisce uno schema generale per la preparazione dei composti, quindi i composti effettivamente descritti sono da trovarsi negli esempi di preparazione. Nessun dato di attività farmacologica è fornito.
È nota l’azione della (R)-camitina nel trattamento dello scompenso cardiaco (US 3.380.931).
È altresì noto che l’acetil L-camitina migliora l’ossidazione del glucosio e previene l’accumulo di lattato nella concomitante acidosi (Lopaschuk, G. in Camitine Today - C. De Simone e G. Famularo ed. ) Lands Bioscience 1997).
Alcanoil derivati di L-camitina sono noti per diversi usi in terapia umana o animale.
È stato ora sorprendentemente trovato che nitrilossi derivati enantiomericamente arricchiti della (R) o (S)-camitina sono dotati di favorevoli e vantaggiose attività farmacologiche, in particolare come agenti terapeutici delle ischemie d’organo, in modo ancora più particolare per il trattamento dell’angina pectoris.
I nitrilossi derivati della (R) e (S)-carnitina sono inoltre utili intermedi di sintesi per la produzione di sintoni chirali di configurazione (R) o (S) a 3 o 4 atomi di carbonio, quali ad esempio il 3-idrossi-y-butirrolattone, ri,2,4-butantriolo, il 3-idrossitetraidrofurano, la 3-idrossipiurroIidina, la 2,3-diidrossipropilammina, da utilizzare per la sintesi industriale di farmaci enantiomericamente puri. Tuttavia, (R) e (S) carnitina non sono di fatto entrambe disponibili a basso costo e pertanto un procedimento conveniente ed applicabile su larga scala, che permetta la conversione stereospecifica di (S) -camitina in (R)-camitina o viceversa sarebbe economicamente vantaggioso e utile.
È stato ora sorprendentemente trovato che i nitrilossi derivati enantiomericamente arricchiti della (S) -camitina, secondo la presente invenzione, sono adatti intermedi per la produzione di (R) -camitina e di suoi derivati e viceversa.
Riassunto dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione sono derivati della camitina di formula generale (I) in forma otticamente attiva di configurazione assoluta (R) o (S)
R uguale a idrogeno, C1-C10 alchile o alchile sostituito con C6+C10 arile, detto arile potendo recare uno o più C1-C4 alchili;
R<1 >e R<2>, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, C1-C10 alchile o alchile sostituito con Ce-Cio arile, detto arile potendo recare uno o più C1-C4 alchili; o presi insieme formano con l’atomo di azoto un anello eterociclico a 5-7 atomi;
oppure Y è il residuo di un polialcool esterificato con almeno un equivalente di acido nitrico;
X - è l’anione di un acido organico o inorganico farmaceuticamente accettabile,
ovvero se Y è un gruppo OH il composto di formula (I) può esistere sotto forma di sale interno e cioè avere la formula (II)
e loro miscele enantiomericamente arricchite.
Esempi di C1-C10 alchile sono metile, etile, propile, butile, pentile, esile, ottile, nonile, decile e tutti i loro possibili isomeri.
Esempi di alchile sostituito sono benzile, feniletile. Esempi di arile sostituito sono tolile, xilile e suoi isomeri.
Esempi di polialcool sono glicerile mono- o dinitrato, isosorbide mononitrato, eritritile mono-, di- o trinitrato, pentaeritritile mono-, di- o trinitrato.
Esempi di anione di acido organico o inorganico sono NO3 -, un
residuo di un idrossiacido, un residuo di un acido bicarbossilico, OSO2Z -, OCOZ - o OCOH - con Z uguale ad alchile C1-C10, alchile sostituito, quale ad esempio trialometile o benzde, arile, quale ad esempio fenile, tolde, alofende o alcossifende. Per alogeno si intende fluoro, cloro, bromo e iodio. Esempi preferiti di anioni di acidi organici o inorganici sono quelli derivati da acidi farmaceuticamente accettabili, tra i quali, oltre a quelli esemplificati sopra, si citano, in particolare, mandelato, orotato, aspartato acido, citrato acido, fumarato e fumarato acido, maleato e maleato acido, mucato, malato e malato acido glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido, succinato, succinato acido, ossalato.
Esempi di anedo eterociclico a 5-7 atomi di azoto sono tetraidropirrolo, piperidina, piperazina, morfolina, alchilmorfoline, azepina.
Sono preferiti i composti la cui configurazione assoluta è (R). Sono ulteriormente preferiti i composti la cui configurazione assoluta è (R) e nei quali X- è un anione di un acido farmaceuticamente accettabde, ovvero d composto di formula (II) in forma enantiomericamente arricchita di configurazione assoluta (R).
Ulteriore oggetto della presente invenzione è il procedimento di preparazione dei composti di formula (I) o (II), attraverso metodiche di per sé note, a partire dai composti di formula (III) con noti agenti nitranti, quali ad esempio acido nitrico concentrato, una miscela di acido nitrico /acido solforico, una miscela di acido nitrico/ anidride acetica, etc., quando T è un gruppo ossidrilico oppure quando T è un buon gruppo uscente; ovvero mediante trattamento con nitrati alcalini, alcalino-terrosi, nitrato di argento, nitrato di ammonio o di alchilammonio, quando T è un buon gruppo uscente, quale ad esempio un gruppo OSO2Z, dove Z è come definito sopra.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Il procedimento è illustrato nello schema seguente
dove T è un gruppo ossidrilico oppure T è un gruppo uscente, Xr, uguale o diverso da X<* >essendo compreso nei significati sopra illustrati.
Il gruppo X -, a piacimento ed usando tecniche di per sé note, quali l’impiego di resine a scambio ionico ovvero mediante elettrodialisi, può essere variato nell’ambito delle possibilità sopra elencate, successivamente al trattamento con il sistema nitrente.
I composti di formula (III) sono otticamente attivi e, a seconda del sistema nitrente usato, è possibile ottenere composti di formula (I), aventi la medesima configurazione assoluta dei composti (III) ovvero di configurazione assoluta opposta e precisamente si ha ritenzione di configurazione assoluta quando l’agente nitrente usato, nel corso della reazione, non coinvolge la formazione di un legame con l’atomo di carbonio asimmetrico mentre si osserva inversione di configurazione utilizzando agenti nitrenti il cui meccanismo di azione preveda una reazione di sostituzione nucleofila SN2 con sostituzione del gruppo T.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è l’uso dei composti di formula (I), ed in particolare dei derivati aventi Y uguale ad un gruppo OH e X uguale a NO3 -, CI -, OSO2Z -o OCOZ -con Z uguale ad alchile C1-C10, ovvero del composto di formula (II), preferibilmente in forma otticamente attiva di configurazione assoluta (R) e, nel caso di miscele enantiomericamente arricchite, dette miscele comprendendo preferibilmente una quantità di enantiomero (R) maggiore del 95%. quali principi attivi farmaceutici an ti -angina in composizioni farmaceutiche solide e liquide per somministrazione orale, per somministrazione parenterale, per utilizzo transdermico o per utilizzo sublinguale nel trattamento della cardiopatia ischemica.
Dette composizioni comprendono una dose farmaceuticamente efficace del principio attivo suindicato eventualmente in miscela con veicoli o eccipienti farmaceuticamente accettabili. La presente invenzione riguarda anche un metodo terapeutico per il trattamento dell’angina pectoris e di varie forme ischemiche, che consiste nella somministrazione di dette composizioni in quantità corrispondente a 1-200 mg di principio attivo per via orale al giorno, 0,1-10 mg di principio attivo per via parenterale al giorno, o equivalenti dosi efficaci di principio attivo per via sublinguale o per via transdermica al giorno, preferibilmente, 0, 1-200 mg di principio attivo per via sublinguale al giorno, 0, 1-100 mg di principio attivo per via transdermico al giorno.
Un ulteriore aspetto del presente trovato è un procedimento per produrre (R)-camitina su scala industriale a partire dal corrispondente enantiomero (S), materia prima disponibile in grande quantità ed a basso costo, in quanto facilmente ottenibile come sottoprodotto dei procedimenti industriali di risoluzione della miscela racemica della (R,S)-camitina ovvero della (R,S)~ carnitinammide con acidi otticamente attivi quali l’acido tartarico, l’acido dibenzoil tartarico, l’acido canforico o l’acido canforsolfonico, mediante la formazione di derivati di formula generale (I) o (II).
Recentemente sono stati descritti alcuni procedimenti per la produzione di (R)-carnitina a partire dal corrispondente enantiomero (S); in particolare nei brevetti US 5412113 e US 5599978 la (S) carnitina viene esterificata per proteggere il gruppo carbossilico, l’estere così ottenuto viene quindi convertito nel corrispondente mesilato e successivamente sottoposto ad idrolisi per ripristinare il gruppo carbossilico; ad opportuno valore di pH si ha la formazione di un lattone chirale che presenta la desiderata configurazione (R) che successivamente per idrolisi basica fornisce la (R)-camitina. Tale procedimento non è tuttavia esente da inconvenienti, sia per il fatto di dover proteggere e successivamente deproteggere la funzione carbossilica, sia perché la formazione del mesilato per avvenire con buone rese richiede l’impiego di anidride metansolfonica in eccesso con conseguente formazione di elevate quantità di acido metansolfonico come sottoprodotto, sia perché è possibile la formazione di quantità discrete di crotonoilbetaina come sottoprodotto.
Al contrario il procedimento della presente invenzione, che utilizza i derivati di formula (I), e preferibilmente quello con Y = OH e X <~ >= N03<~>e di configurazione assoluta (S), ovvero il composto di formula (II) e di configurazione assoluta (S), facilmente ottenibili a partire dalla (S)-Camitina per trattamento con miscele nitranti acide, permette di ottenere in maniera assai semplice, con un minor numero di passaggi, con alta resa ed elevata stereospecificità (R)-Camitina per trattamento con basi inorganiche o organiche dei suddetti composti di formula (I) o (II) in acqua o miscele acquasolvente organico miscibile con acqua, lavorando ad un valore di pH compreso tra 7 e 10, e preferibilmente tra un valore di pH compreso tra 7,5 e 9,5, ed ancor più preferibilmente tra 8 e 9 ed a una temperatura di 50-100°C e preferibilmente ad una temperatura di 60-80°C. Tale procedimento può avvenire anche senza l’isolamento dei derivati (I) o (II) e permettere così la trasformazione “one pot” della (S)-Camitina in (R)-Camitina. Basi preferite sono i bicarbonati dei metalli alcalini o alcalino-terrosi ed in particolare il bicarbonato di sodio.
Sebbene in questo momento di minor interesse industriale, il procedimento inverso per trasformare (R)-Carnitina in (S)-Carnitina è ovviamente fattibile con la medesima procedura.
Ulteriore aspetto della presente invenzione è il procedimento per preparare (R)-Carnitina da (S)-Camitina o viceversa attraverso l’uso dell’intermedio di formula (IV) enantiomericamente arricchito rispettivamente di configurazione assoluta (R) e (S), preparato in qualsivoglia maniera e preferibilmente a partire da un derivato di formula (I) con Y=OR o NR<!>R<2 >con R = H, alchile C1-C10, o alchile sostituito e dove R<1>R<2 >uguali o diversi tra loro sono idrogeno, alchile R<1>R<2 >e Χ' = NO3· per trattamento con basi organiche 0 inorganiche in acqua o acqua/ solvente organico miscibile con acqua
I seguenti esempi illustrano ulteriormente rinvenzione.
Esempio 1
Preparazione di (R)-3-nitrilossi-camitina nitrato
Una soluzione di (R)-camitina (20g; e. e. >99%),) in acido nitrico 65% (178g), raffreddata a 0-5°C, viene lentamente addizionata di anidride acetica 98% (652,2g) nell’arco di 12 h. Terminata l’aggiunta, la miscela viene riportata a temperatura ambiente e mantenuta in agitazione per ulteriori 6h, successivamente diluita con etere isopropilico (0,61), con formazione nell’arco di l-2h di un solido bianco che viene filtrato, lavato con etere isopropilico ed essiccato per dare (R)-3-nitrilossicarnitina nitrato (27, 8g; resa 83%), avente p.f. 125,5- 127°C e
Esempio 2
Preparazione di (R)-3-nitrilossi-camitina nitrato
Una soluzione di (R)-camitina (20g; e. e. >99%), in acido nitrico 65% (88g), raffreddata a 5°C, viene lentamente addizionata di anidride acetica 98% (200g) nell’arco di 2h. Terminata 1’aggiunta la miscela viene mantenuta a 5-10°C per 3,5h. Dopo una lavorazione analoga al precedente esempio, si è ottenuto (R)-3-nitrilossi-camitina nitrato (26,8g; resa 80%)
Esempio 3
Preparazione di (R)-3-nitrilossi-camitina nitrato
Si effettua la preparazione come nell'esempio 1, ma al termine della reazione si distilla via a pressione ridotta (10mmHg), gran parte dell'eccesso di HN03 e di acido acetico.
Il residuo viene quindi precipitato per aggiunta di acetato di etile (0,41) per ottenere (R)-3-nitrilossi camitina nitrato con paragonabili caratteristiche.
Esempio 4
Preparazione di (S)-nitrossi camitina nitrato
Una soluzione di (S) -camitina (lg; e. e. >99%), in acido nitrico 65% (8,9g), raffreddata a 0-5°C, viene lentamente addizionata di anidride acetica 98% (27,3g) nell’arco di Ih. Terminata l’aggiunta la miscela viene riportata a temperatura ambiente e mantenuta in agitazione per ulteriori 6h, successivamente diluita con etere etilico (75ml), con formazione nell’arco di 2h di un solido bianco che viene filtrato, lavato con etere ed essiccato per dare (R)-3-nitrilossi-camitina nitrato (l,33g; resa 80%), avente p.f. 125,5- 127°C e potere rotatorio [α]D<25 >+ 34,97 (c=10%,H2O).
Esempio 5
Preparazione di ÌR)- camitina
Una soluzione di (S)-3-nitrilossi-camitina nitrato (lg), ottenuta secondo la procedura dell’esempio 2, in acqua (20ml) viene addizionata di NaHCC>3 (0,62 g) e riscaldata a 60°C per 66h. Si ha la completa e quantitativa conversione del composto di partenza in (R)-camitina nitrato, avente un e.e.>99%. Il prodotto così ottenuto in soluzione acquosa è stato convertito nel sale interno mediante trattamento con resine a scambio ionico; per successiva concentrazione della soluzione acquosa e cristallizzazione si sono ottenuti 0,8g di (R)-carnitina avente potere rotatorio [O,]D<25 >-30,5(C=.10% H2O).
Esempio 6
Preparazione di (R)-carnitina
Operando come nell'esempio 5, ma lavorando ad 80°C, la reazione risulta completata dopo 8h.
Esempio 7
Preparazione di (Rl-camitina
Una soluzione di (S)-3-nitrilossi-carnitina nitrato (lg), ottenuta secondo la procedura dell’esempio 2, in acqua (20ml) viene addizionata di NaHC03 (0,62 g) e riscaldata a 60°C per 66h.
Si ha la completa e quantitativa conversione del composto di partenza in (R)-camitina nitrato, avente un e. e. >99%. Il prodotto così ottenuto in soluzione acquosa è stato convertito nel sale interno mediante elettrodialisi; per successiva concentrazione della soluzione acquosa e cristallizzazione si sono ottenuti 0,7g di (R)-camitina avente potere rotatorio [(X]D<25 >=30, l(c=10% H20).
Esempio 8
Preparazione di (Sl-nitrilossi camitina nitrato
L'acido nitrico al 65% (150g) viene anidrificato per aggiunta a 5°C di AC2O ( 297, 7g ). Sempre a 5°C, si aggiungono in sequenza (S)-Camitina s.i. (50g) ed altra anidride acetica (31,5g). Terminate le aggiunte, si lascia proseguire la reazione a temperatura ambiente per 17h e poi si distilla a pressione ridotta (20mmHg) l’acido nitrico in eccesso. Il residuo viene precipitato per aggiunta di EtOAc (1,21) ottenendo (S)-3-nitrilossi camitina nitrato (66, 8g; resa 80%).
Esempio 9
Preparazione di (S)-nitrilossi camitina nitrato
L'acido nitrico al 65% (150g) viene anidrificato per aggiunta a 5°C di AC2O (300g; 3,1 moli). Sempre a 5°C, si aggiungono in sequenza (S)-Carnitina s.i. (lOOg; 0,62 moli) ed altra anidride acetica (63g). Si toglie dunque il raffreddamento e dopo 18h a temperatura ambiente, si precipita con etil acetato (2,41) per ottenere (S)-3-nitrilossi camitina nitrato (134g; resa 80,5 %).
Esempio 10
Preparazione di (S)-nitrilossi camitina nitrato
Ad una soluzione di (S)-Camitina s.i. (100g) in HNO3 90% (215g) viene addizionata lentamente e mantenendo la temperatura tra 5 e 10°C Ac20 (187,5 g).
Terminata l’aggiunta, si lascia proseguire la reazione a 5-10°C.
Dopo 2h si evapora come nell'esempio 8 l’acido nitrico in eccesso e si precipita il residuo con etile acetato (2,41) per ottenere (S)-3-nitrilossi camitina nitrato (136g ; resa 81,4 %).
Esempio 11
Preparazione di (R)-Camitina attraverso l'intennedio βlattonico
Una soluzione di (S)-3-nitrilossi-camitina nitrato (lg), ottenuta secondo la procedura dell’esempio 4, in acqua (20ml) viene addizionata di NaHCC>3 (0,3 lg) e riscaldata a 45°C.
Dopo 48h si nota formazione del β -lattone nitrato <1>H-NMR (D20) = 5,25-5,35 (m, IH), 3,98-3,86 (m, 3H), 3,55-3,45 (dd, IH), 3,24 (s, 9H).
Esempio 12
Preparazione di (R)-Camitina senza isolamento della (Rìnitrilossi camitina
Operando come nell’esempio 9, ma distillando alla fine il grezzo per togliere l'acido nitrico e gran parte dell'acido acetico anziché precipitare la (S)-nitrilossi camitina ed aggiungendo KHCO3 (257g) direttamente sul residuo opportunamente diluito con H20 (3,31) si ottiene lavorando ad 80°C per 8h completa formazione di (R) -Camitina nitrato.
Il prodotto così ottenuto in soluzione acquosa è stato convertito nel sale interno mediante trattamento con resine a scambio ionico; per successiva concentrazione della soluzione acquosa e cristallizzazione si sono ottenuti 82g di (R)-Carnitina avente potere rotatorio [O.]D<25 >-28,5 (c=.10% H20).

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI Composti di formula (I) in forma otticamente attiva di configurazione assoluta (R) o (S)
    dove Y è un gruppo OR o NR<1>R<2 >con R uguale a idrogeno, Ci-Cio alchile o alchile sostituito con CÓ-CIO arile, detto arile potendo recare uno o più C1-C4 alchili; R<1 >e R<2 >, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, C1-C10 alchile o alchile sostituito con C6-C10 arile, detto arile potendo recare imo o più C1-C4 alchili; o presi insieme formano con l’atomo di azoto un anello eterociclico a 5-7 atomi; oppure Y è il residuo di un polialcool esterificato con almeno un equivalente di acido nitrico; X - è l'anione di un acido organico o inorganico farmaceuticamente accettabile, ovvero se Y è un gruppo OH il composto di formula (I) può esistere sotto forma di sale interno e cioè avere la formula (II) e loro miscele enantiomericamente arricchite.
  2. 2) Composti secondo la rivendicazione 1, la cui configurazione assoluta è (R) .
  3. 3) Composti secondo la rivendicazione 1 o 2, nei quali X- è scelto nel gruppo che consiste di NO3 CI -, Br -, I -, HSO4 -, (SO4- )o,s, H2PO4 " , (HPO4 <2>" ) 0,5 (PO4 <3_>)O,33, un residuo di un idrossiacido, un residuo di un acido bicarbossilico, OSO2Z ,OCOZ - o OCOH -con Z uguale ad alchile C1-C10 , alchile sostituito con uno o più atomi di alogeno, Ce-Cio arile, detto arile eventualmente sostituito con uno o più atomi di alogeno, gruppo C1-C4 alchile, 0 alcossi.
  4. 4) Composti secondo la rivendicazione 3, nei quali X' è scelto nel gruppo che consiste di mandelato, orotato, aspartato acido, citrato acido, fumarato e fumarato acido, maleato e maleato acido, mucato, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido, succinato, succinato acido, ossalato, malato e malato acido.
  5. 5) Composti secondo la rivendicazione 3, nei quali X<- >è un anione di un acido farmaceuticamente accettabile.
  6. 6) Procedimento per la preparazione di composti delle rivendicazioni 1-5, che comprende il trattamento di un composto di formula (II) con un agente nitrante che non coinvolge la formazione di un legame con l’atomo di carbonio asimmetrico secondo lo schema seguente
    dove T è un gruppo ossidrilico oppure T è un gruppo uscente, Xr, uguale o diverso da X- essendo compreso nei significati sopra illustrati, a dare il composto di formula (I) avente la medesima configurazione assoluta del composto (III).
  7. 7) Procedimento secondo la rivendicazione 6, nel quale detti agenti nitrenti sono scelti nel gruppo che consiste di: acido nitrico concentrato, una miscela di acido nitrico / acido solforico, una miscela di acido nitrico /anidride acetica.
  8. 8) Procedimento per la preparazione di composti delle rivendicazioni 1-5, che comprende il trattamento di un composto di formula (II) con un agente nitrante il cui meccanismo di azione prevede una reazione di sostituzione nucleofila SN2 con sostituzione del gruppo T.
  9. 9) Procedimento secondo la rivendicazione 8, nel quale detti agenti nitrenti sono scelti nel gruppo che consiste di: nitrati alcalini, alcalino-terrosi, nitrato di argento, nitrato di ammonio o di alchil ammonio.
  10. 10) Procedimento secondo la rivendicazione 8, nel quale il gruppo T è un gruppo OSO2Z, dove Z è come definito sopra.
  11. 11) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 6-10, nel quale il gruppo X - , se desiderato, può essere variato nell’ambito delle possibilità sopra elencate, successivamente al trattamento con il sistema nitrante.
  12. 12) Procedimento secondo la rivendicazione 11, nel quale la variazione del gruppo X- è effettuata per mezzo di resine a scambio ionico ovvero mediante elettrodialisi.
  13. 13) Uso dei composti delle rivendicazioni 1-5 come medicamenti.
  14. 14) Uso secondo la rivendicazione 13, dove la configurazione assoluta è (R) . 15} Uso secondo la rivendicazione 14, dove la miscela enantiomericamente arricchita comprende un contenuto di enantiomero (R) maggiore del 95%. 16) Uso dei composti delle rivendicazioni 1-5 per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento dell’angina. 17) Uso dei composti delle rivendicazioni 1-5 per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento di forme ischemiche. 18) Composizioni farmaceutiche comprendenti una dose farmaceuticamente efficace di almeno un composto delle rivendicazioni 1-5, in miscela con veicoli e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili. 19) Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 18, in forma solide e liquide per somministrazione orale, parenterale, per transdermica o sublinguale. 20) Procedimento per la preparazione di (R)-camitina a partire dal corrispondente enantiomero (S) dei composti delle rivendicazioni 1-5, che comprende il trattamento di detti composti con basi diluite. 21) Procedimento secondo la rivendicazione 20, dove X è lo ione nitrato e Y è OH. 22) Procedimento secondo la rivendicazione 20 o 21, dove detta base diluita è bicarbonato di sodio. 23) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 20-22, dove detta base è diluita in acqua o miscele acqua- solvente organico miscibile con acqua. 24) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 20-23, dove il pH è compreso tra 7 e 10. 25) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 20-24, dove la temperatura di reazione è compresa tra 50 e 100°C. 26) Procedimento per la preparazione di (R)-camitina, che comprende i seguenti stadi: a) trattamento di un enantiomero di formula (III) di configurazione (R), come descritto nelle rivendicazioni 6-7, con un agente nitrante che non coinvolge la formazione di un legame con l'atomo di carbonio asimmetrico a dare il composto di formula (I) avente la medesima configurazione assoluta del composto (III); b) trattamento del composto di formula (I) con basi diluite, secondo il procedimento delle rivendicazioni 20-25. 27) Procedimento per la preparazione di (R)-camitina, che comprende i seguenti stadi: a) trattamento di un enantiomero di formula (III) di configurazione (S), come descritto nelle rivendicazioni 1-5, con un agente nitrante il cui meccanismo di azione prevede una reazione di sostituzione nucleofila SN2 con sostituzione del gruppo T a dare il composto di formula (I) avente la configurazione assoluta opposta del composto (III); b) trattamento del composto di formula (I) con basi diluite secondo il procedimento delle rivendicazioni 20-25. 28) Procedimento secondo la rivendicazione 26 o 27, condotto senza l’isolamento del composto (I). 29) Procedimento secondo la rivendicazione 26 o 28, nel quale viene preparata la (S)-camitina a partire daH’enantiomero (S) dei composti delle rivendicazioni 1-5. 30) Procedimento secondo la rivendicazione 27 o 28, nel quale viene preparata la (S)-camitina a partire dall’enantiomero (R) dei composti delle rivendicazioni 1-5. 31) Composto di formula (I) o (II) come descritto nelle rivendicazioni 1-5, come intermedio del procedimento delle rivendicazioni 20-30. 32) Procedimento per la preparazione di (R)-camitina da (S)-camitina o viceversa che comprende il trattamento del composto di formula (IV)
    con basi organiche o inorganiche in acqua o acqua/ solvente organico miscibile con acqua, come descritto nelle rivendicazioni 20-25. 33) Procedimento per la preparazione di (R)-camitina da (S)-camitina o viceversa che comprende a) trasformazione del composto di formula (I), descritto nella rivendicazione 1, nel quale Y=OR o NR<1>R<2>, con R = H, C1-C10 alchile, o alchile sostituito e dove R<1>R<2>, uguali o diversi tra loro sono idrogeno, Ci-Cio alchile e X- = NO3" nel composto di formula (IV)
    b) con basi organiche o inorganiche in acqua o acqua/ solvente organico miscibile con acqua, come descritto nelle rivendicazioni 20-25. 34) Procedimento delle rivendicazioni 32 o 33, nel quale l’anione nitrato del prodotto finale viene convertito in un anione X-, come definito nella rivendicazione 1. 35) Procedimento secondo la rivendicazione 34, come descritto nella rivendicazione 12. 36) Composto di formula (IV)
    come intermedio del procedimento delle rivendicazioni rivendicazione 33-34.
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