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ITRM980425A1 - Composizione ad attivita' neuroprotettiva per la prevenzione ed il trattamento delle alterazioni nervose e comportamentali legate a stati - Google Patents

Composizione ad attivita' neuroprotettiva per la prevenzione ed il trattamento delle alterazioni nervose e comportamentali legate a stati Download PDF

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ITRM980425A1
ITRM980425A1 IT98RM000425A ITRM980425A ITRM980425A1 IT RM980425 A1 ITRM980425 A1 IT RM980425A1 IT 98RM000425 A IT98RM000425 A IT 98RM000425A IT RM980425 A ITRM980425 A IT RM980425A IT RM980425 A1 ITRM980425 A1 IT RM980425A1
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IT
Italy
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carnitine
acid
composition according
hypericin
hypericum
Prior art date
Application number
IT98RM000425A
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English (en)
Inventor
Claudio Cavazza
Original Assignee
Sigma Tau Healthscience Spa
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Filing date
Publication date
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Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Composizione ad attività neuroprotettiva per la prevenzione ed il trattamento delle alterazioni nervose e comportamentali legate a stati di ansia o depressione"
La presente invenzione riguarda una composizione per la prevenzione e/o il trattamento delle alterazioni nervose e comportamentali legate a stati di ansia e depressione.
Corrispondentemente, la composizione può assumere la forma e svolgere l'attività di un integratore alimentare oppure di un vero e proprio medicamento, in funzione dell'azione di supporto o preventiva oppure propriamente terapeutica che si intende che la composizione esplichi a seconda dei particolari individui cui è destinata.
Più particolarmente, la presente invenzione riguarda una composizione comprendente in associazione:
(a) acetil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, eventualmente in miscela con almeno un'altra "camitina", ove per "camitina" si intende la L-carnitina o una alcanoil L-carnitina scelta nel gruppo comprendente propionil L-carnitina, valerti L-carnitina e isovalerti L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili; e
(b) l,3,4,6,8,13-esaidrossi-10,ll-dimetilfenantro[l,10,9,8-opqra]-perilene-7,14-dione (ipericina) o un estratto di iperico ( Hypericum perforatimi L., "Saint- John's-wort") comprendente almeno lo 0,3% in peso di ipericina.
La nuova composizione può essere somministrata in opportune formulazioni per via orale, parenterale, rettale o transdermica sia nell'uomo, sia nell'animale, come preparazione farmaceutica, nutrizionale o fitoterapica.
L'impiego degli estratti di iperico era già noto nella medicina popolare per le sue capacità di intervenire su una serie di alterazioni morbose comprendenti sia la depressione, come l'ansietà, l'insonnia, le nevralgie, l'emicrania, la dispepsia e la sciatica, sia processi infiammatori e di cicatrizzazione.
L'iperico contiene nei suoi estratti, numerosi componenti attivi, tra cui quelli di maggior interesse sono i naftodiantroni, i flavonoidi, i floroglicinoli, gli xantoni ed alcuni olii essenziali.
I naftodiantroni sono rappresentati soprattutto da ipericina, pseudoipericina e emodinantrone.
I flavonoidi sono rappresentati soprattutto dalle proantocianidine consistenti in diversi trimeri e tetrameri o polimeri della catechina e della epicatechina.
I floroglicinoli comprendono derivati premiati del floroglicinolo, della iperferina e della perforine.
Oltre all'acido caffeico, curaarico e fenilico, sono presenti anche olii essenziali, rappresentati soprattutto da monoterpeni e sesquiterpeni.
Tra tutti i componenti è soprattutto l'ipericina quello che si è dimostrato essere il più interessante per la sua facilità di caratterizzazione e per la sua specificità di azione.
È principalmente infatti aU'ipericina a cui vanno attribuiti gli effetti antidepressivi ed ansiolitici, cicatrizzanti ed antivirali, che sono riconosciuti agli estratti di iperico.
Recenti ricerche hanno dimostrato che l'ipericina inibisce le monoamminossidasi e la ricaptazione serotoninica cerebrale, e riduce l'espressione di citochine, soprattutto del'interleuchina 6.
Molteplici sono le attività delle carnitine, che sono in genere capaci di attivare attraverso la β-ossidazione degli acidi grassi i processi necessari per la sintesi di ATP nonché di provvedere alla stabilizzazione delle membrane cellulari nei confronti dei processi ossidativi sia del sistema cardiocircolatorio, sia cerebrale.
L'acetil L-carnitina migliora i parametri comportamentali nel ratto e le alterazioni elettroencefalografiche nei pazienti anziani.
Anche la neurorigenerazione può essere migliorata dalla somministrazione di carnitine.
È stato ora sorprendentemente trovato che una composizione comprendente in associazione quali componenti caratterizzanti:
(a) acetil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile; e
(b) ipericina,
è estremamente efficace nella prevenzione e/o nel trattamento terapeutico delle alterazioni nervose e comportamentali legate a stati di ansia o depressione, a causa del potente effetto sinergizzante esercitato dai suoi componenti.
È stato altresì trovato che, vantaggiosamente, il componente (a) può comprendere ulteriormente una "camitina" scelta nel gruppo comprendente L-carnitina, propionil L-camitina, valerli L-carnitina, isovaleril L-camitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele e che il componente (b) può essere costituito da un estratto di iperico ( Hypericum perforatimi L., "Saint-John's-wort") comprendente almeno lo 0,3% in peso di ipericina.
Il rapporto ponderale (a):(b) varia da 1:0,01 a 1:1. Quando nella composizione il componente (b) è presente sotto forma di estratto di prodotti vegetali che lo contengono, tali prodotti vegetali comprendono i fiori, le gemme e le foglie apicali delle piante di iperico.
Prove tossicologiche
In queste prove, la somministrazione di alte dosi sia del complesso di carnitine, sia dell'acetil L-camitina o dell'estratto di iperico o dell'ipericina da soli o tra loro associati si è dimostrata ben tollerata sia dopo la loro somministrazione in dose unica, sia dopo la loro somministrazione prolungata per trenta giorni. Le prove condotte sia nel ratto, sia nel topo somministrando per via orale dosi pari a 2 g/kg del complesso di carnitine (formato dalla associazione di L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-camitina, isovaleril L-carnitina presenti in rapporto equiponderale tra loro) o a 2 g/kg di acetil L-carnitina oppure 1 g/kg di estratto di iperico contenente circa lo 0,3% di ipericina o 3 mg/kg di ipericina oppure i diversi prodotti associati tra loro e precisamente 1 g/kg del complesso di carnitine o 1 g/kg di acetil L-camitina unitamente a 600 mg/kg di estratto di iperico oppure a lmg/kg di ipericina, hanno portato a constatare la mancanza di effetti tossici o di mortalità negli animali così trattati. Anche la somministrazione prolungata per trenta giorni consecutivi di dosi pari a 500 mg/kg del complesso di carnitine o di acetil L-carnitina unitamente a 500 mg/kg di estratto di iperico o a 1 mg/kg di ipericina è risultata ben tollerata e priva di effetti tossici. Non si poteva rilevare alla fine di questo trattamento alcuna alterazione a livello dei parametri ematochimici né, dall'esame istologico condotto sui principali organi (cuore, polmoni, fegato, rene), alterazioni indicanti un effetto dannoso da parte dell'associazione dei prodotti somministrati.
Attività protettiva sulle alterazioni delle concentrazioni di serotonina cerebrale indotte da sostanze neurotossiche
Poiché le variazioni nella concentrazione delle animine biogene cerebrali regolano gli stati emozionali comportamentali sia eccitatori, sia depressivi, si è voluto valutare, in considerazione delle già citate attività dell'ipericina e degli estratti di iperico a livello delle catecolammine e soprattutto dei recettori serotoninergici cerebrali e sulla ricaptazione della serotonina stessa, le variazioni delle concentrazioni cerebrali in serotonina dopo trattamento con estratti di iperico, ipericina, complesso di carnitine o acetil L-camitina da soli o tra loro associati unitamente al trattamento con una sostanza quale la fenflurammina la cui neurotossicità si rivela anche attraverso una diminuzione delle concentrazioni di serotonina cerebrale. È infatti noto che la fenflurammina [N-etil-a-metil-m-(trifluorometil)fenetilammina] svolge un'azione neurotossica a livello cerebrale identificabile sia istologicamente attraverso una scompaginazione delle strutture serotdnergiche cerebrali, sia attraverso una deplezione a livello cerebrale delle concentrazioni di serotonina.
Le esperienze vennero eseguite usando un gruppo di ratti maschi (Sprague-Dawley) a cui venne somministrata per via orale della fenflurammina alla dose di 5 mg/kg due volte al giorno per cinque giorni consecutivi sia da sola, sia contemporaneamente, sempre per lo stesso periodo, al complesso di carnitine (400 mg/kg) (formato dall'associazione di L-camitina, acetil L-camitina. propionil L-carnitina, isovaleril L-camitina presenti in rapporto equiponderale tra loro), all'acetil L-carnitina (400 mg/kg), all'estratto di iperico (titolato 0,3% di ipericina - 300 mg/kg), all'ipericina (1 mg/kg) o agli stessi prodotti tra loro associati nelle stesse dosi.
Due settimane dopo il trattamento, gli animali vennero sacrificati e venne isolata la corteccia cerebrale su cui venne misurato il contenuto cerebrale sia di serotonina (5-HT), sia di acido idrossiindolacetico (5-HIAA) secondo il metodo descritto da Wise (Wise, C. D., Anal Biochem.. 18, 94, 1967) e modificato da Ricaurte (Ricaurte, G. A., J. Pharmacol. Exptl. Ther.. 261, 616, 1992).
I risultati ottenuti in queste prove (Tabella 1) dimostrano come il trattamento con fenflurammina provochi, per la sua attività neurotossica, un abbassamento delle concentrazioni cerebrali sia di 5-HT, sia di 5-HIAA assai evidenti. Le diminuzioni della concentrazione di serotonina vengono poi contrastate dalla somministrazione di estratto di iperico o di ipericina, e questo effetto diviene assai più evidente, portando quasi all'abolizione dell'effetto della fenflurammina, quando l'estratto di iperico e l'ipericina vengono associati al complesso di camitine o al'acetil L-camitina. Mentre era noto l'effetto positivo dell'estratto di iperico e della ipericina sulla ricaptazione delle serotonine, non era nota al contrario questa attività da parte delle carnitine, per cui queste prove dimostrano un potente effetto sinergico protettivo neuronaie e sulle concentrazioni di serotonina ridotte da una sostanza neurotossica quale la fenflurammina·
Prove sull'attività esplorativa nel tono ("Hole Board Test") È stato provato come nell’animale, ed in particolare nel topo, piccole dosi di anfetamina possano provocare uno stato di ansia con una corrispondente diminuzione dell’attività di esplorazione motoria. Questa diminuzione non è correlata a una sedazione provocata dal farmaco nell’animale e può essere rimossa dagli ansiolitici.
Seguendo la tecnica descritta da Boissier (Boissier, J. R., Phvsiol.Behav.. 2, 447, 1967) venne verificato in un gruppo di topi se la diminuzione dell’attività esplorativa ("Hole Board Test") indotta nell’animale dall’anfetamina a basso dosaggio (1 mg/kg i.p.) potesse venir corretta dalla somministrazione per via orale delle cernitine (formate dall’associazione di L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-carnitina in rapporto equiponderale tra loro), dall’estratto di iperico e dalla ipericina o dalle diverse sostanze tra loro associate. Come risulta dai dati riportati nella Tabella 2, mentre la somministrazione delle cernitine da sole non ha mostrato alcun effetto sull’attività esplorativa degli animali, la somministrazione di estratti di iperico e di ipericina ha riportato quasi alla norma l’attività esplorativa, mentre l’associazione delle carnitine con l’estratto di iperico o di ipericina ha aumentato l’attività esplorativa, similmente a quanto avvenne con le dosi più alte di anfetamine.
Prove sul test della piattaforma ("Platform Test") Un’altra prova comportamentale nel topo è quella della piattaforma ("Platform Test") descritta da Burnell (Burnell, J. A., J. Comn. Phvsiol. Psvchol.. 1, 147, 1965), che consiste nel porre gli animali su di una piattaforma di legno a varie altezze da terra e nel controllare il numero degli animali che non esitano a discendere dalla piattaforma. Vennero usati 10 animali per gruppo e venne calcolata la percentuale di animali che riuscirono a discendere dalla piattaforma. Come appare dai dati riportati nella Tabella 3, mentre nessuno degli animali controllo discendeva dalla piattaforma a 9 cm di altezza dal suolo e solamente circa il 50% dalla piattaforma a 5 cm di altezza dal suolo, il comportamento degli animali venne modificato dalla somministrazione di estratti di iperico (300 mg/kg) o della ipericina (1 mg/kg). Esso venne ancor più evidentemente modificato dalla somministrazione dell’associazione di questi prodotti con le carnitine (L-camitina, acetil L-carnitina, propionil L-camitina, isovaleril L-carnitina presenti in un rapporto equiponderale tra loro alla dose complessiva di 400 mg/kg o di acetil L-camitina a 400 mg/kg) che da sole invece non modificano il comportamento degli animali
Anche dai risultati di queste prove è risultato evidente il potenziamento svolto dalle carnitine sull’azione dell’estratto di iperico (300 mg/kg) o della ipericina (1 mg/kg).
Prove sul'immobilità indotta dal nuoto forzato
Uno dei test ritenuti più significanti per valutare attività delle sostanze antidepressive è quello del nuoto forzato nel topo rilevando le modificazioni che le diverse sostanze provocano sulla immobilità indotta (Borsini, F., Psvchopharmacologv. 94, 147, 1988). Per queste esperienze, venne seguita la tecnica descritta da Persoli (Persoli, R. D., Eur. J, Pharmachol.. 57, 201, 1979 - Persolt, R.D., Arch, Int. Pharmacoloev. 229, 327, 1977) impiegando dieci ratti per gruppo. Gli animali vennero posti in beaker di 14 cm di altezza e di circa 12 cm di diametro interno che erano riempiti con acqua (20-22° C) fino a 7,5 cm dall’orlo ed ivi lasciati per sei minuti. La durata dell’immobilità venne calcolata nel periodo degli ultimi quattro minuti. I topi vennero considerati immobili quando eseguirono solo i movimenti necessari per restare a galla sulla acqua. Le sostanze in esame vennero somministrate per via orale in due riprese sei ore e tre ore prima dell’inizio dell’esperimento. Come appare dai risultati riportati nella Tabella 4, il periodo di immobilità veniva ridotto dalla somministrazione di estratti di iperico e dellipericina, ma il tempo di riduzione è risultato molto più evidente quando all’estratto di iperico o all’ipericina è stata associata la somministrazione di carnitine (associazione di L-carnitina, acetil L-camitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-carnitina presenti in rapporto equiponderale tra loro) o di acetil L-carnitina, le quali, da sole, non mostravano invece alcun effetto sulla riduzione del tempo di immobilità.
Prove sull'aggressività da isolamento Per queste prove venne seguito il metodo di Scott (Scott, J. P-. Physiol. Zool.. 24, 273, 1951) modificato da Sanchez (Sanchez, C., Psychopharm acologv . 110, 53, 1993). Tale metodo consiste nel rendere aggressivi dei topi tenendoli per ventun giorni isolati in gabbia e nel valutare, dopo trattamento, il tempo di latenza necessario affinché l'immissione nella stessa gabbia di un altro animale scateni l’aggressività dell’animale isolato. Vennero inclusi nelle prove solo gli animali con tempo di latenza inferiore ai dieci secondi prima dell’attacco, e come istante dell’attacco veniva considerato il momento in cui l’animale reso aggressivo mordeva o tentava di mordere l’altro animale introdotto nella gabbia.
Il tempo di osservazione fu di 180 secondi e l’esperimento veniva iniziato dopo trenta minuti dalla somministrazione dei prodotti in esame. Sia otto ore prima, sia mezz’ora prima della prova tutti gli animali resi aggressivi vennero trattati sia con il complesso di carnitine (formato dall’associazione di L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-carnitina presenti in rapporto equiponderale tra loro) (400 mg/kg), sia con acetil L-carnitina (400 mg/kg) o con estratto di iperico (300 mg/kg) o con ipericina (1 mg/kg) oppure con questi prodotti tra loro associati.
I risultati di queste prove (Tabella N° 5) dimostrano che, mentre le carnitine da sole non modificano i tempi di aggressione dei topi con esse trattati, la loro associazione sia con l’estratto di iperico, sia con l’ipericina potenzia in maniera assai significativa la riduzione dell’aggressività che questi prodotti provocano nel topo.
Anche queste prove dimostrano come tra le carnitine e l’estratto di iperico e l’ipericina si realizzi un inaspettato ed imprevistoeffettosinergico.
Vengono fomitiquidiseguito,atitoloillustrativoenon limitativo, alcuniesempidiformulazionisecondol'invenzione.
Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato addo; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato in Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.
La composizione secondo l'invenzione può comprendere ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali e antiossidanti.
Gli opportuni ecdpienti da usare per preparare le composizioni in funzione della specifica via di somministrazione risulteranno evidenti per qualsiasi esperto in farmada e tecnica farmaceutica o dell'alimentazione.

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente in associazione: (a) acetil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile; e (b) ipericina o un estratto di iperico ( Hypericum perforatum L.) comprendente almeno lo 0,3% in peso di ipericina.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il componente (a) comprende ulteriormente una "carnitina" scelta nel gruppo comprendente L-carnitina, propionil L-carnitina, valerli L-camitina, isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
  3. 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui il rapporto ponderale (a):(b) varia da 1:0,01 a 1:1.
  4. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il componente (b) è presente sotto forma di estratto di prodotti vegetali che lo contengono.
  5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detti prodotti vegetali comprendono i fiori, le gemme o le foglie apicali delle piante di iperico.
  6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il sale farmacologicamente accettabile della L-camitina o dell’alcanoil L-carnitina è scelto nel gruppo comprendente: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
  7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali e antiossidanti.
  8. 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, sotto forma di integratore alimentare.
  9. 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, parenterale, rettale o transdermica sotto forma di medicamento.
  10. 10. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 8 per la prevenzione delle alterazioni nervose legate a stati d’ansia, irritabilità o depressione.
  11. 11. Medicamento secondo la rivendicazione 9, per il trattamento terapeutico delle alterazioni nervose legate a stati d’ansia, irritabilità o depressione.
  12. 12. Integratore alimentare secondo le rivendicazioni 8 o 10 confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
  13. 13. . Medicamento secondo le rivendicazioni 9 o 11 confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
  14. 14. Integratore secondo la rivendicazione 12 sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati o sciroppi.
  15. 15. Medicamento secondo la rivendicazione 13, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati , sciroppi, fiale o gocce.
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