ITRM970586A1

ITRM970586A1 - Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di

Info

Publication number: ITRM970586A1
Application number: IT97RM000586A
Authority: IT
Inventors: Giuseppe Remuzzi
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Italia S P
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1997-09-30
Publication date: 1999-03-30
Also published as: WO1999016437A1; PT1019048E; EP1019048A1; CA2303217A1; IT1295405B1; US6576652B2; DE69821252T2; DK1019048T3; AU754852B2; CA2303217C; DE69821252D1; ES2213296T3; ATE258051T1; AU9366698A; US20020115702A1; JP2001517698A; EP1019048B1

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "USO DI UN ANTAGONISTA RECETTORIALE DI ANGIO-TENSINA II PER LA PREPARAZIONE DI FARMACI PER AUMENTARE IL TASSO DI SOPRAVVIVENZA DI PAZIENTI CON TRAPIANTO RENALE"

CAMPO DELL'INVENZIONE

Questa invenzione si riferisce all'uso di un antagonista recettoriale di angiotensina II, quali composti imidazolici sostituiti, per la preparazione di farmaci per il trattamento di ipertensione post-trapianto. La invenzione si riferisce anche all'uso di un antagonista recettorialedi angiotensina II, quali composti imidazolici sostituiti per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi quelli con trapianto di rene.

E' noto che imidazoli sostituiti di formula I inibiscono l'azione dell’ormone ottapeptide angiotensina II (All) e sono utili pertanto nell'alleviare ipertensione indotta da angiotensina. L'enzima renina agisce su una α2-globulina di plasma del sangue, angiotensinogeno, per produrre angiotensina I che viene poi convertita in All dall'enzima che converte angiotensina. Quest'ultima sostanza è un potente agente vasopressore che è stato implicato come agente causativo nella produzione di elevata pressione sanguigna invarie specie di mammiferi quali ratto, cane ed uomo. I composti illustrati in questa domanda inibiscono .l'azione di All in corrispondenza dei suoi recettori su cellule bersaglio e pertanto impediscono l'aumento di pressione sanguigna prodotto da questa interazione fra ormone e recettore. La presente domanda illustra anche un metodo per il miglioramento di sensibilità all’insulina mediante somministrazione di un antagonista recettoriale di angiotensina II, quale un imidazolo sostituito di formula I, ad una specie di mammifero con ipertensione dovuta ad angiotensina II. La somministrazione di un antagonista recettoriale di angiotensina II, quale un imidazolo sostituito di formula I, con un diuretico, quale furosemide oppure idroclorotiazide, come terapia combinata a stadi (diuretico prima) oppure come miscuglio fisico, aumenta l'effetto antiipertensivo del composto mentre migliora anche la sensibilità ad insulina del paziente.

K. Mutsumura et al r in US 4207 324 rilasciato il 10 giugno 1980 illustra derivati di acido 1,2-disostituito-4- alogenoimidazol -5-acetico di formula:

in cui R1 è idrogeno, nitro oppure animino; R2 è fenile, furile oppure tienile facoltativamente sostituito con alogeno, infalchile, infalcossi oppure di-infalchilaminino; R3 è idrogeno oppure infalchile ed X è alogeno; e loro sali fisiologicamente accettabili. Questi composti hanno azioni diuretiche ed ipotensive.

Furukawa et al., in US 4355 040 rilasciato il 19 ottobre 1982 illustra derivati ipotensivi di acido imidazol-5-acetico aventi la formula:

in cui R1 è infalchile, cicloalchile oppure fenile facoltativamente sostituito; X1, X2 ed X3 sono ciascuno idrogeno, alogeno, nitro, animino , infalchile, infalcossi, benzilossi oppure idrossi; Y è alogeno ed R2 è idrogeno oppure infalchile; e loro sali

Farukawa et al., in US 4340 598 rilasciato il 20 luglio 1982 illustra derivati ipotensivi di imidazolo di formula:

in cui R1 è infalchile oppure fenil C1-2 alchile facoltativamente sostituito con alogeno oppure nitro; R2 è infalchile, cicloalchile oppure fenile facoltativamente sostituito; uno fra R3 ed R4 è -(CH2)nCOR5 dove R5 è animino, infalcossi oppure ossidrile ed n è 0, 1, 2 e l'altro fra R3 ed R4 è idrogeno oppure alogeno; purché R1 sia infalchile oppure fenetile quando R3 è idrogeno, n = 1 ed R5 è infalcossile oppure ossidrile; e loro sali.

Farukawa et al.; in EP 103647-A illustra derivati di acido 4-cloro-2-fenilimidazol-5-acetico utili per il trattamento di edema ed ipertensione della formula

in cui R rappresenta infalchile e loro sali.

Il metabolismo e disposizione di agente ipotensivo acido 4-cloro-l- (4-metossi-3-metilbenzil)-2-fenilimidazol-5-acetico è illustrato da H. Torii in Takeda Kenkyushoho, 41, N° 3/4, 180-191 (1982).

Frazee et al in EP 125033-A illustra derivati di 1-fenil(alchil)-2-(alchil)-tioimidazolo chesono inibitoridi dopamina-B-idrossilasi e sono utili come antiipertensivi, diuretici e cardiotonici.

La domanda di brevetto europeo pubblicato EP 146228-A depositata il 16 ottobre 1984 da S. S.L.Parhi illustra un procedimento per la preparazione di l-sostituiti-5-idrossimetil-2-mercaptoimidazoli.

Numerosi riferimenti illustrano l-benzilimidazoli quali il brevetto US 4448 781 di Cross and Dickinson (rilasciato il 15 maggio 1984); 4226 878 di Ìlzuka et al., (rilasciato il 7 ottobre 1980) ; 3772 315 di Regel et al., (rilasciato il 13 novembre 1973); 4 379 927 di Vorbruggen et al.. (rilasciato il 12 aprile 1983); fra gli altri.

Pals et al·., Circulation Research. 29, 673 (1973) descrivono la introduzione di un residuo di sarcosina in posizione 1 e di alanina in posizione 8 dell’ormone vasocostrittore endogeno All per fornire un (otta) peptide che blocca gli effetti di All sulla pressione sanguigna di ratti con cervello e midollo spinale distrutti. Questo analogo [Sar1, Ala8] All, inizialmente chiamato "P-113" e successivamente "Saralasin" è stato trovato essere uno degli antagonisti competitivi più potenti degli effetti di All sebbene, come la maggior parte degli antagonisti peptidici di All possegga anche azioni agonistiche di per sè. E' stato dimostrato che Saralasin abbassa la pressione arteriosa in mammiferi e nell'uomo quando la pressione (elevata) dipenda da All in circolazione (Pals et al., Circolation Research, 29, 673 (1971); Streeten and Anderson, Handbook of Hypertension, Voi. 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A.E.Doyle (curatore), Elsevier Science Publishers B .V.., pagina 246 (1984)). Tuttavia, a causa del suo carattere agonistico, Saralasin produce in generale effetti pressori quando la pressione non sia sostenuta da All. Essendo un peptide, gli effetti farmacologici di saralasin sono di durata relativamente breve e si manifestano soltanto dopo somministrazione parenterale, dosi orali essendo inefficaci. Sebbene gli impieghi terapeutici di bloccanti peptidici di All, come saralasin, siano fortemente limitati a causa della loro inefficacia orale e breve durata di azione, la loro principale utilità è come standard farmaceutico.

Correntemente sono in via di sviluppo parecchi- antagonisti di All. Fra.questi càndidati in via di sviluppo vi è Losartan che è illustrato nel brevetto US 5 138 069 rilasciato a DuPont l'11 agosto 1992. E' stato dimostrato che Losartan è un antagonista di All attivo per via orale, selettivo del sottotipo di recettore AT1.

Alcuni noti agenti antiipertensivi non peptidici agiscono inibendo un enzima, chiamato enzima che converte angiotensina (AGE), che è responsabile della conversione di angiotensina I ad All. Questi agenti vengono pertanto citati come inibitori di ACE oppure inibitori di enzimi di conversione (CEI). Captopril ed enalapril sono CEI disponibili in commercio. In base alla evidenza sperimentale e clinica, circa 40% di pazienti ipertensivi non rispondono al trattamento con CEI. Quando però insieme con un CEI venga somministrato un diuretico quale furosemide oppure idroclorotiazide, la pressione sanguigna della maggior parte di pazienti ipertensivi viene efficacemente normalizzata. Un trattamento diuretico converte lo stato non-dipendente-da-renina nel regolare la pressione sanguigna ad uno stato dipendente -da-renina. Sebbene gli imidazoli di questa invenzione agiscano per effetto di un meccanismo differente, cioè bloccando il recettore di All piuttosto che inibendo l'enzima che converte angiotensina, entrambi i meccanismi implicano interferenza con la cascata renina-angiotensina. Una combinazione del CEI enalapril maleato con il diuretico idroclorotiazide è disponibile in commercio sotto il marchio Vaseretic® della Merck & Co. Pubblicazioni che si riferiscono all’impiego di diuretici con CEI per trattare ipertensione, in un approccio a stadi con diuretico prima, oppure in combinazione fisica, comprendono Keeton, T.K. and Campbell, W.B. , Pharmacol. Rev., 31:81 (1981) and Weinberger, M.H., Medicai Clinics N. America, 71:979 (1987). Anche diuretici sono stati somministrati in combinazione con saralasin per aumentare l'effetto antiipertensivo.

E' stato riferito che farmaci antiinfiammatori non-steroidi (NSAID) inducono insufficienza renale in pazienti con reni in perfusione e livello elevato di All in plasma. (Dunn, M.J., Hospital Practice, 19:99, 1984). La somministrazione di un composto bloccante All di questa invenzione in combinazione con un NSAID (a stadi oppure in combinazione fisica) può impedire questa insufficienza renale. Saralasin ha mostrato di inibire l'effetto vasocostrittore renale di indometacina meclofenamato in cani (Satoh et al., Circ. Res. 36/37 (Suppl.I):1-89, 1975; Blasingham et al.. Am J. Physiol. 239:(F360, 1980). Si è dimostrato che CEI captopril inverte l'effetto vasocostrittore renale di indometacina in cani con emorragia nonipotensiva. (Wong et al., J. Pharmacol. EXP. Ther.

219:104, 1980).

La resistenza ad insulina viene definita come un effetto biologico ridotto di insulina ed.è stato mostrato che è un fattore di rischio indipendente per malattia cardiovascolare e che è associata con ipertensione, obesità e diabete. Modan M, Halkin H, Almog S., et al; Hyperinsulinaemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J. Clin Invest 1985, 75:809-817; Landberg L: Diet, obesity and hypertension; an hypothesis involving insulin, thè sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Q. J. Meed, 1986, 236:1081-1090; Ferranini E, Buzzigoli G, Giorico M.A. et al.: Insulin resistance in essential hypertension. N. Engl. J. Med. 1987, 317:350-357.

Il trattamento farmacologico di ipertensione ha ridotto l'incidenza di un ictus al livello previsto da studi epidemiologici ma ha mostrato considerevolmente meno effetto su malattia cardiaca coronarica. Collins R., Peto R., MacMahon S. , Hebert P. Fiebach N.H., Eberlain K.A., et al. "Blood Pressure, Stroke and Coronary Heart Disease. Part 2, shot term reductions in Blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context". Lancet 1990; 9: 983-986. La ragione di questo non è chiara ma una delle spiegazioni possibili .è che l'impiego di betabloccanti e diuretici influenzi negativamente equilibrio lipidico e sensibilità alla insulina. In studi sualtrifarmaci vasodilatatori, come bloccanti dei canali del calcio, inibitori di ACE ed alfabloccanti, è stato trovato che questi farmaci sono neutri oppure migliorano la resistenza ad insulina. E' stato suggerito un meccanismo da Julius S, Gudbrandsson T, Jamerson K et al., "The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension". J. Hypertens 1991; 9:983-986 ed altri che è possibilmente un determinatore emodinamico di resistenza ad insulina.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLA INVENZIONE

L'uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, di quantità terapeuticamente efficace di un antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I:

in cui:

R1 è:

R2 è H; Cl; Br; I; F; NO2 · CN; alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio; acilossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio; alcossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio;

; arile; oppure furile

R3 è H; Cl, Br, I oppure F; alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure alcossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio;

R4 è CN, N02 oppure C02R11;

R5 è H, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, alchenile od alchinile di 2 fino a 4 atomi di carbonio;

R6 è alchile di 2 fino a 10 atomi di carbonio, alchenile oppure alchinile di 3 fino a 10 atomi di carbonio oppure i medesimi gruppi sostituiti con F oppure cicloalchile di 3 fino a 8 atomi di carbonio, cicloalchilalchile di 4 fino a 10 atomi di carbonio; cicloalchilalchenile oppure cicloalchilalchinile di 5 fino a 10 atomi di carbonio;

facoltativamente sostituito con F

oppure C0R14; benzile sostituito sull'anello fenilico con uno o due alogeni, alcossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure nitro;

R7 è H, F, Cl, Br, I, N02, C

alchile lineare oppure ramificato

di 1 fino a 6 atomi di carbonio; fenile oppure fenilalchile in cui alchile è 1 fino a 3 atomi di carbonio; oppure fenile sostituito oppure fenilalchile sostituito, in cui alchile è 1 fino a 3 atomi di carbonio, sostituito con uno o due sostituenti scelti fra alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3 e COOR dove R è H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure fenile,

R8 è H, CN, alchile di 1 fino a 10 atomi di carboni*o, alchenile di' 3 fino a 10 atomi di carbonio oppure gli stessi gruppi sostituiti con F; fenilalchenile in cui la porzione alifatica è 2

fino a 6 atomi di carbonio;

facoltativamente sostituito

con uno o due gruppi scelti fra oppure alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio;

tetrazolile;

R10 è alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio oppure periluoralchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, 1-adamantile, 1-naftile, 1-(1-naftil)etile, oppure

R11 è H, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, fenile oppure benzile;

R12 è H, metile oppure benzile;

R14 è H, alchile oppure perfluoralchile di 1 fino ad 8 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, fenile oppure benzile;

R15 è H, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, fenile, benzile, acile di 1 fino a 4 atomi di carbonio, fenacile;

R16 è H, alchile di 1 fino a 6 a tomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 a tomi di carbonio,

R17 è H, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, fenile oppure benzile;

R18 ed R19 sono indipendentemente H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio, fenile, benzile, metilbenzile oppure presi insieme con l ' azoto formano un anello della'formula

Q è NR20, o oppure CH2;

R20 è H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure fenile;

R21 è alchile di 1 fino a 6 a tomi di carbonio, -

R22 ed R23 sono indipendentemente H, alchile di 1 .fino a 6 atomi di carbonio, benzile oppure sono presi insieme come (CH2)U, in cui u è 3-6;

24

R è idrogeno, alchile con 1 fino a 6 atomi di carbonio, benzile oppure allile;

R27 ed R28 sono indipendentemente idrogeno, alchile con 1 fino a 5 atomi di carbonio oppure fenile;

R29 ed R30 sono indipendentemente alchile di 1-4 atomi di carbonio oppure presi insieme sono -(CH2)q;

R31 è H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio,

X è un legame semplice carbonio-carbonio,

Y è O oppure S;

Z è O, NR11, oppure S;

m è 1 fino a 5;

n è 1 fino a 10;

p è 0 fino a 3;

q è 2 fino a 3;

r è 0 fino a 2;

s è 0 fino a 5;

t è 0 oppure 1;

e sali farmaceuticamente accettabili di questi composti ;

purché :

(1) il gruppo R1 non sia nella posizione orto;

(2) quando è

X è un legame semplice ed R3 è C02H, oppure

allora R13 deve essere nella posizione orto oppure meta ; oppure quando R1 ed X siano come sopra ed R13 sia oppure

R13 deve essere in Orto;

quando R1 è

ed X è differente da un legame semplice, allora R13 deve essere in orto eccetto quando oppure NHS02CH3, allora R13 deve essere in orto oppure meta;

(4) quando od un suo sale, R6 non

può essere S~alchile;

(5) quando R1 è 4-C02H od un suo sale,

il sostituente sulla posizione 4 dell'imidaolo non può essere oppure

(6) quando R1 è

è H allora R R6 non è

(7) quando R1 è

ed R6 è n-esile, allora R7 ed R8 non sono entrambi idrogeno;

(8) quando R1 è

R6 non è metossibenzile;

(9) il gruppo R6 non è

(10) quando r=0 R1 è

è n-

propile; allora R7 ed R8 non sono

(11) quando r=0, R1 è

R13 è 2-COOH, ed R6 è n-propile, allora R7 ed R8 non sono CO2CH3;

(12) quando r=l, R1 è:

■

X è un legame semplice, R7 è CI ed R8 è -CHO, allora R13 non è 3-(tetrazol-5-ile); (13) quando r=l, R1 è:

X è un legame semplice, R7 è Cl ed R8 è -CHO, allora R13 non è 4-(tetrazol-5-ile).

Sono anche oggetto della presente invenzione le seguenti varianti dei-la invenzione.

L'uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto di rene di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I come sopra.

L’uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I come detto sopra.

L'uso per la preparazione di farmaci per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I come sopra.

Una forma di realizzazione dell'invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, pi una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula II:

in cui:

R6 è alchile di 3 fino a 10 atomi di carbonio, alchenile di 3 fino a 10 atomi di carbonio, alchinile di 3 fino a 10 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino ad 8 atomi di carbonio, benzile sostituito sull'anello fenilico con fino a due gruppi scelti fra alcossi di 1 fino 4 atomi di carbonio, alogeno, alchile di 1 fino 4 atomi di carbonio e nitro;

R8 è fenilalchenile in cui la porzione alifatica è 2 fino a 4 atomi di carbonio,

facoltativamente

sostituito con uno o due gruppi scelti fra C02CH3 oppure alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio,

R16 è H, alchile di 1 fino a 5 atomi di carbonio, OR17, oppure

X è un legame semplice carbonio-carbonio,

e sali farmaceuticamente accettabili di questi composti.

Una forma di realizzazione della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula II come detto sopra.

Una forma di realizzazione della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula II come detto sopra.

L'uso per la preparazione di farmaci per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula II come detto sopra.

Una forma di realizzazione preferita della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula III:

in cui:

è H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio, alogeno oppure alcossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio;

R6 è alchile, alchenile oppure alchinile di 3 fino a 7 atomi di carbonio;

R10 è CF3, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio oppure fenile;

R11 è H, oppure alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio;

R14 è H, od alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio;

R15 è H, alchile di l f-ino a 4 atomi di carbonio, oppure acile di 1 fino a 4 atomi di carbonio;

R16 è H, alchile di 1 fino a 5 atomi di carbonio;

OR17 ; oppure

m è 1 fino a 5;

X è un legame semplice, -0-; -CO-; -NHC0-; oppure -0CH2-; e sali farmaceuticamente accettabili di questi composti.

Una forma di realizzazione della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula III come detto sopra.

Una forma di realizzazione della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula III come detto sopra.

L'uso per la preparazione di farmaci per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità.terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula III come detto sopra.

Una forma di realizzazione ancora più preferita della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, di una quantità terapeuticamente efficace di un antagonista recettoriale di angiotensina II scelto dal gruppo consistente in:

oppure un loro sale farmaceuticamente accettabile.

Una forma di realizzazione più preferita della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II come detto sopra.

Una forma di realizzazione più preferita della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un antagonista recettoriale di angiotensina II come detto sopra.

L'uso più preferito è per la preparazione di farmaci per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un antagonista recettoriale di angiotensina II come detto sopra.

Una forma di realizzazione più preferita della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, di una quantità terapeuticamente efficace di un antagonista recettoriale di angiotensina II scelto dal gruppo consistente di:

uo

sale farmaceuticamente accettabile.

Una forma di realizzazione di gran lunga preferita della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II come detto sopra.

Una forma di realizzazione di gran lunga preferita della invenzione è l'uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II come detto sopra.

L'uso per la preparazione di farmaci di gran lunga preferita per trattare ipertensione posttrapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un antagonista recettoriale di angiotensina II come detto sopra.

Notare che in tutto il testo quando si menziona un sostituente alchilico, si intende la struttura alchilica normale (cioè butile è nbutile) se non viene specificato altrimenti.

Sali farmaceuticamente adatti comprendono sia i sali metallici (inorganici) che sali organici; un elenco dei quali è dato in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Editione, pagina 1418 (1985). E' ben noto ad un esperto del campo che un sale appropriato è scelto in base a stabilità fisica e chimica, scorrevolezza, idroscopicità e solubilità. Sali preferiti di questa invenzione per le ragioni citate sopra compr«endono sali di potassio, sodio, calcio ed ammonio.

Si deve notare nella formula strutturale precedente che, quando un radicale può essere un sostituente in più di un radicale precedentemente definito, il primo radicale può venire scelto indipendentemente in ciascun radicale precedentemente definito. Per esempio, R1, R2 ed R3 possono essere ciascuno CONHOR12. R12 non deve necessariamente essere lo stesso sostituente in ciascuno fra R1, R2 ed R3 ma può venire scelto indipendentemente per ciascuno di essi.

SINTESI

I nuovi composti di formula (I) possono venire preparati impiegando le reazioni e tecniche descritte in US 5 138 069 e WO 93/10106 oppure uno dei suoi tre corrispondenti USA, US 5 130 439 concesso il 14 luglio 1992, US 5206 374 concesso il 27 aprile 1993 e domanda di brevetto US N° di serie 07/911813 depositata il 10 luglio 1992.

ESEMPIO 1

Losartan potassio [DUP 753]

Stadio A: Preparazione di acido 41-metilbifenil-2-carbossilico

Metil 4 '-metilbifenil-2-carbossilato (10,0 g, 44,2 mmoli, 1 eq), KQH 0,5 N in metanolo (265,5 mi, 133 mmoli, 3 eq.) ed acqua (50 mi) sono stati mescolati e trattati a riflusso sotto N2· Dopo 5 ore, il solvente è stato eliminato sotto vuoto e sono stati aggiunti acqua (200 mi) ed etil acetato (200 mi). Lo strato acquoso è stato acidificato con acido cloridrico concentrato fino ad un pH di 3 e gli strati sono stati separati. La fase acquosa è stata estratta con etil acetato (2 x 200 mi), gli strati organici sono stati raccolti, essiccati (MgSO4) ed il solvente è stato eliminato sotto vuoto per fornire 8,71 g di un solido bianco;

Stadio B: Preparazione di 4*-metil~2-cianobifenile

Acido 4 '—metilbifenil—2—carbossilico (8,71 g, 41 mmoli, 1 eq) e tionilcloruro (30,0 mi, 411 mmoli, 10 eq.) sono stati mescolati e trattati a riflusso per 2 ore. Il tionilcloruro in eccesso è stato eliminato sotto vuoto ed il residuo è stato ripreso in toluene. Il toluene è stato eliminato mediante evaporazione ruotante e questo procedimento di evaporazione di toluene è stato ripetuto per assicurare che tutto il tionilcloruro fosse stato eliminato. Il cloruro di acido grezzo è stato poi aggiunto lentamente ad NH4OH concentrato freddo (0°C) (50 mi) in modo che la temperatura venisse mantenuta al di sotto di 15°. Dopo 15 minuti di agitazione, è stata aggiunta acqua (100 mi) ed i solidi sono stati precipitati. Questi sono stati raccolti, lavati bene con acqua ed essiccati sotto alto vuoto su Ρ2θ5 in un essiccatore per dare 7,45

L'ammide del prodotto di cui sopra (7,45 g, 35 mmoli, 1 eq) e tionilcloruro (25,7 mi, 353 mmoli, 10 eq) sono stati mescolati e trattati a riflusso per 3 ore. Il tionilcloruro è stato eliminato impiegando il medesimo procedimento descritto sopra. Il residuo è stato lavato con un pò di esano che ha solubilizzato parzialmente il prodotto, ma ha eliminato l'impurezze oltre a fornire 6,64 g di solido bianco; p

N S

A

T

Stadio C: Preparazione di 4'-bromometil-2-cianobifenile

Una soluzione di 5,59 g di 4'-metil-2-cianobifenil, 29 mmoli di N-bromosuccinimmide, 9 mmoli di benzoilperossido e 500 mi di tetracloruro di carbonio è stata trattata a riflusso per 3 ore. Dopo raffreddamento fino a temperatura ambiente, la sospensione risultante è stata filtrata e poi concentrata sotto vuoto per fornire il 4-bromometil-2-cianobifenile grezzo. 11 prodotto è stato ricristallizzato da etere per dare 4,7 g di prodotto;-p.f. 114,5-120,0°C. NMR (200 MHz, CDC13)

6 H 4

Stadio D: Preparazione di 2-n-butil-4-cloro-l-[21-cianobifeni1-4-ilimetil]-5-(idrossimetillimidazolo

Ad una sospensione di 1,43 g di metossido di sodio in 20 mi di dimetilformammide a 25° è stata aggiunta una soluzione di 15,3 mmoli di 2-?butil-4-(5)-cloro-5 (4)-idrossimetilimidazolo (preparata come descritto nel brevetto USA N° 4355 040) in 15 mi di DMF. Il miscuglio risultante è stato agitato a 25° per 0,25 ore e poi a questo miscuglio sono

stati aggiunti 4,6 g, 16,9 mmoli di 4'-bromometil-2-cianobifenile in 15 mi di DMF. Infine, il miscuglio di reazione è stato agitato a 40° per 4 ore. Dopo raffreddamento fino a 25°, il solvente è stato eliminato sotto vuoto. Il residuo è stato sciolto in esano/etil acetatol:l e questa soluzione è stata lavata con acqua e salamoia, essiccata su solfato di sodio anidro, filtrata e concentrata. Il prodotto grezzo contiene due regioisomeri, quello a movimento più rapido mediante TLC essendo l'isomero più potente. Cromatografia a. flash in esano/ etilacetato 1:1 su gel di silice per separare i prodotti regioisomeri ha fornito 2,53 g dell'isomero che eluisce più rapidamente. Ricristalliz¬

zazione da acetonitrile ha fornito 157 g di

Stadio E;

eq), sodio azide (3 eq) e cloruro di ammonio (3 eq) sono stati mescolati ed agitati in DMF (150 mi) in un pallone a fondo rotondo collegato ad un condensatore a riflusso sotto N2· E' stato poi impiegato un bagno di olio con un regolatore di temperatura per riscaldare la reazione a 100°C per 2 giorni, dopo di che la temperatura è stata aumentata a 120°C, per 6 giorni. La reazione è stata raffreddata e sono stati aggiunti altri tre equivalenti di cloruro di ammonio e sodio azide. La reazione è stata nuovamente riscaldata per ancora 5 giorni a 120°C. La reazione è stata raffreddata, i sali inorganici filtrati ed il solvente di filtrato eliminato sotto vuoto. Sono stati aggiunti acqua (200 mi) ed etil acetato (200 mi) al residuo e gli strati sono stati separati. Lo strato acquoso è stato estratto con etil acetato-(2 x 200 mi), gli strati organici sono 'stati raccolti, essiccati (MgS04) ed il solvente è stato eliminato sotto vuoto per dare un olio giallo scuro. Il prodotto è stato purificato mediante cromatografia flash in etil acetato 100% fino ad etanolo 100% su gel di silice per fornire 5,60 g di un solido giallo chiaro. Ricristallizzazione da acetonitrile ha fornito 4,36 g di cristalli giallo chiaro che fondevano ancora largamente. I cristalli sono stati ripresi in 100 mi di acetonitrile molto caldo. Il solido che non si è disciolto è stato filtrato via per dare 1,04 g di prodotto come solido giallo chiaro; p.f. 183,5-184,5°. Per raffreddamento l'acqua madre ha fornito altri 1,03 g di prodotto

ESEMPIO 2

e biossido di manganese attivato

in 50 mi di cloruro di metilene è stato agitato a 2 5°C. Dopo 24 ore nella reazione sono stati introdotti 2,00 g di biossido di manganese. Dopo un totale di 100 ore il miscuglio di reazione è stato filtrato con cloruro di metilene. I solidi sono stati poi lavati con metanolo ed il filtrato metanolico è stato concentrato. Il residuo è stato sciolto in acqua: La risultante soluzione acquosa è stata regolata a pH 3 impiegando acido cloridrico al 10% e poi estratta con cloroformio-isopropanolo 4:1. Le fasi organiche riunite sono state lavate con salamoia, essiccate su solfato di sodio anidro, filtrate e concentrate. Cromatografia in colonna (eluizione (95:5:0,5 cloroformio/metanolo/acido

ESEMPIO 3

Stadio A: Acido

51il)f ilb i

Alternativa 1

In un pallone da 22 L sotto spurgo con azoto sono stati caricati 8,25 L di acetone seguiti da 1,1 kg di 5-feniltetrazolo. E' stata aggiunta trietilammina (800 g) ad una velocità tale che la temperatura venisse mantenuta di sotto di 35°C con un pò di raffreddamento. Tritilcloruro solido è stato caricato in questa sospensione leggera in 5 porzioni da 440 g. La temperatura è stata mantenuta al di sotto di 35°C. Altri 1,38 L di acetone sono stati aggiunti alla reazione che è stata mantenuta a 25° fino a 30°C, agitando, per 2 ore. E' stata aggiunta acqua (2,2 L) ed il miscuglio è stato raffreddato a 15 fino a 20°C. Il solido è stato raccolto mediante filtrazione; il panello del filtro è stato sciacquato con 1,75 L di acetone 50%-acqua seguitò quantità in eccesso di acqua. Il panello umido è stato ridotto nuovamente in poltiglie in 8 L di acetone e sono stati aggiunti lentamente 8 L di acqua. La sospensione è stata agitata per 1 ora poi filtrata. Il panello del filtro è stato sciacquato con 3 fino a 5 L di acqua. Il solido bianco è stato essiccato in un forno a vuoto al 40-45°C fino ad un peso costante di 3,0 kg, p.f. 158-160°C.

In un pallone secco da 12 L sotto spurgo di azoto sono stati caricati 3,18 L di tetraidrofurano secco (THF). Agitando, sono stati caricati 398 g di 5-fenil-2-tritiltetrazolo preparato come sopra. Il sistema è stato messo sotto vuoto e messo in libertà in azoto per tre volte e poi raffreddato fino a -20°C. Una soluzione di litio butile in eptano (1,6 M, 477 g) è stata poi aggiunta al miscuglio di reazione mentre si manteneva la temperatura a -15°C fino a -20°C. La soluzione rosso profondo risultante è stata agitata a -5°C per 1 ora durante il qual tempo è cristallizzato il sale di litio. La sospensione solida è stata raffreddata fino a -25°C di nuovo e 333 g di triisopropilborato sono stati caricati in un campo di temperatura di -20 fino a -25°C. Dopo l'aggiunta, ’il miscuglio è' stato lasciato riscaldare fino a 20°C senza riscaldamento. Circa 2,5 L di solvente sono stati separati mediante distillazione sotto vuoto. La temperatura del vaso è stata mantenuta al di sotto di 40°C. Al miscuglio sono stati poi aggiunti 2,66 L di acido acetico al 3% in acqua e la sospensione risultante è stata agitata per 1 ora. Il solido bianco è stato raccolto mediante filtrazione. Il panello solido è stato sciacquato con 1,5 L di tetraidrofurano al 20% in acqua, seguito da 3 L di acqua. Il solido è stato essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente fino ad un peso costante di 502,3 g, p.f. 142-146°C (decomposizione) .

Alternativa 2.

Un procedimento alternativo preferito per preparare il composto del titolo di questo esempio 1 avviene mediante il seguente procedimento.

5-feniltetrazolo (14,6 h, 100 mmoli) è stato sospeso in THF secco (120 mi) sotto azoto e trietilammina (14,8 mi, 105 mmoli) è stata aggiunta mentre si manteneva la temperatura a 15 fino a 20°C. E' stato poi aggiunto lentamente al miscuglio a ^25°C trifenilclorometano (29,3 g, 105 mmoli) in THF secco (60 mi). Dopo che l’aggiunta era completa il miscuglio è stato riscaldato fino a 35eC per 1 ora e poi raffreddato a 0°C per 1 ora. Il cloruro di trietilammonio precipitato è statò filtrato ed il filtrato è stato degassato tramite purgo sotto vuoto con azoto (3X). La soluzione degassata è stata raffreddata fino a -20°C e litio butile (1,6 M in esani) è stato aggiunto finché persisteva per 2 minuti un colore rosa. Il colore rosa indicava che la soluzione era completamente secca. E' stato caricato alto litio butile (65,6 mi, 105 mmoli) a ≤ -15°C. Il miscuglio eterogeneo rosso profondo è stato invecchiato a -20° fino a -15°C per 1 ora e triisopropilborato (30,6 mi, 130 mmoli) è stato aggiunto mentre si manteneva la temperatura a ≤-15°C.

La soluzione rosso scuro è stata invecchiata a -15°C per 30 minuti e poi riscaldata fino a 10°C entro 1 ora. Il volume di miscuglio è stato ridotto a circa 200 mi sotto vuoto a ≤15°C dopo il qual tempo rimaneva meno di 5% di esani (rispetto a THF) . Il residuo è stato diluito con THF fino ad un volume totale di 160 mi ed è stato aggiunto isopropanolo (60 mi). La soluzione è stata raffreddata fino a 0°C e cloruro di ammonio acquoso saturo (40 mi, 200 mmoli) è stato caricato entro 15 minuti. Il miscuglio è stato invecchiato a 20 fino a 25°C per 30 minuti ed acqua (100 mi) è stata aggiunta per 30 fino a 45 minuti. Dopo invecchiamento del miscuglio per 1 ora, il prodotto cristallizzato è stato raccolto mediante filtrazione e lavato con isopropanolo acquoso all' 80% freddo. Il panello del filtro è stato essiccato all'aria sul filtro per dare 69,7 g (resa 86%, corretta per purezza 82%) di prodotto come monosolvato di THF.

Stadio B: 2

b i i id l

Un

46,9 g, 0,78 moli) e pbromobenzil bromuro (195 g, 0,78 moli) in dimetilacetammide (1,0 L) è stata raffreddata fino a 0°C ed è stato aggiunto carbonato di potassio (1,38 g, 1,0 moli). Il miscuglio è stato invecchiato per tre ore a 0°C e poi a 20 fino a 25°C per due fino a quattro ore. Il miscuglio è stato diluito con dimetìlacetammide (0,15 L) e poi filtrato. Il panello del filtro è stato lavato con dimetilacetammide (50 mi). I filtrati riuniti sono stati diluiti con metanolo (0,66 L) e raffreddati fino a 0°C. E' stato aggiunto boroidruro di sodio (37,8 g, 1,0 moli) come solido ed il miscuglio è stato invecchiato con agitazione a 20 fino a 25°C per due ore. Acqua (1,56 L) è stata aggiunta lentamente per cristallizzare il prodotto. Il panello del filtro è stato lavato accuratamente con acqua (1,56 L) ed essiccato sotto vuoto a 60°C. La resa è stata 255 g (91%, corretta per purezza 99,5%).

Stadio C:

Tutte le operazioni descritte per questo esempio sono state effettuate in atmosfera di azoto.

Preparazione di catalizzatore

Ad un miscuglio di cloruro di palladio (10,6 mg) e trifenilfosfina (31,5 mg) è stato aggiunto toluene anidro (4 mi). La soluzione eterogenea è stata degassata mediante purghe con azoto sotto vuoto (3X) e poi riscaldata fino a 60°C per 30 minuti. E' stato aggiunto triisopropilfosfito (30,0 microlitri) ed il miscuglio è stato riscaldato ancora a 60°C finché si è ottenuta una soluzione omogenea (1 fino a 2 ore).

Accoppiamento

Acido

ell'esempio 3, stadio A (1,3 g)

è stato sospeso in toluene (4 mi) ed è stata aggiunta acqua (100 microlitri). Il miscuglio eterogeneo è stato agitato a temperatura ambiente per 30 minuti ed è stato poi caricato carbonato di potassio (0,7 g) seguito dal prodotto del titolo dell'esempio 3, stadio B (0,7 g). Il miscuglio è stato degassato tramite purghe con azoto sotto vuoto (3X) ed è stata aggiunta la soluzione di catalizzatore di cui sopra. La temperatura del miscuglio è stata aumentata ad 80 fino ad 85°C e mantenuta a questo valore per 2 ore. Dopo che il miscuglio era stato raffreddato fino a 40°C è stata aggiunta acqua (5 mi). Lo strato acquoso è stato separato e la fase organica è stata concentrata sotto vuoto a ≤30°C fino ad un volume di circa 3 mi. E' stato aggiunto metilisobutil chetone (MIBK) (8 mi) ed il miscuglio è stato ridotto nuovamente a circa 3 mi. Il miscuglio è stato diluito con MIBK (4 mi) ed acqua (36 microlitri), riscaldato fino a 60°C e poi raffreddato ed invecchiato dapprima a 0°C per 30 minuti seguiti da invecchiamento a -10°C con agitazione per 2 ore. Il prodotto cristallizzato è stato raccolto mediante filtrazione come solvato di mono-MIBK (1,44 g, resa 94%). Il prodotto grezzo è stato sciolto in MIBK (2,1 mi) ad 80°C, la soluzione è stata filtrata a caldo ad 80°C ed è stata aggiunta acqua (33,8 microlitri). La soluzione è stata raffreddata lentamente fino a 0°C entro un'ora ed invecchiata a 0°C per 30 minuti seguiti da invecchiamento a -10°C con agitazione per 2 ore. Dopo la filtrazione sono stati ricavati 1,38 g del prodotto mono-MIBK solvatato (resa 90%).

ESEMPIO 4

Stadio A: Preparazione di catalizzatore

I seguenti due procedimenti possono venire impiegati con risultati simili.

Procedimento alternativo 1

Ad un miscuglio di cloruro di palladio (354 mg) e trifenilfosfina (2,1 g) è stato aggiunto tetraidrofurano anidro (THF) (75 mi). La soluzione eterogenea è stata degassata mediante purghe con azoto sotto vuoto (3X) e poi trattata ricadere per 4 ore.

La maggior parte del cloruro di palladio cambiò a bis(trifenilfosfina) palladio cloruro durante il riflusso. A questo punto sono stati ancora osservati alcuni solidi neri insolubili.

La soluzione di THF eterogenea contenente il cloruro di palladio fosfinato è stata raffreddata fino a temperatura ambiente ed è stato aggiunto zinco-dietile (4,0 mi, 1 M in esani). Eccetto per una piccola quantità di solidi neri, la soluzione diventò essenzialmente omogenea dopo agitazione per 1 30 minuti. Questa soluzione di catalizzatore attivata è stata impiegata nello stadio di accoppiamento descritto appresso.

Procedimento alternativo 2

Ad un miscuglio di cloruro di palladio (354 mg) e trifenilfosfina (2,1 g) è stato aggiunto THF anidro (75 mi). La soluzione eterogenea è stata degassata mediante purghe con azoto sotto vuoto (3X) ed è stato aggiunto triisopropilfosfito (0,99 mi). Il miscuglio è stato mantenuto a temperatura ambiente finché tutto il cloruro di palladio era disciolto e si era ottenuta una soluzione omogenea (0,5 fino ad 1 ora).

Stadio B: Preparazione di carbonato di benziltrimetilammonio

Ad una soluzione di idrossido di benziltrimetilammonio (42 g) è stato aggiunto carbonato di ammonio (5,0 g) e 'la reazione è stata invecchiata con agitazione fino a che tutto il carbonato di ammonio era disciolto (circa 30 minuti). Il solvente metanolo è stato separato sotto vuoto e spostato ancora con THF (3 x 10 mi). Il carbonato residuo è stato sciolto in THF (90 mi).

Stadio C: stadio di accoppiamento

Alla soluzione di carbonato preparata nell'esempio 4, stadio B, è stato aggiunto il prodotto del titolo dell'esempio 3 (24,0 g) ed il prodotto del titolo dell'esempio 3, stadio B (14,2 g). Il miscuglio è stato degassato mediante purghe con azoto sotto vuoto (5X) seguite dall'aggiunta della soluzione di catalizzatore preparata come riferito nell'esempio 4, stadio A (procedimento 1 oppure 2). Il miscuglio di reazione è stato riscaldato fino al riflusso, invecchiato fino a completamento (8 fino a 10 ore), raffreddato fino a temperatura ambiente e filtrato attraverso un tampone di Celite. La Celite è stata lavata ancora con THF (3 x 10 mi). La resa è stata 89% in peso.

ESEMPIO 5

i

5 t l (50 654 li) è stato sciolto im THF (60 mi). Ε' stato aggiunto acido solforico 4 N (38 mi, 152 mmoli) agitando a 25 fino a 30°C. La soluzione è stata invecchiata durante la notte a 20 fino a 25°C ed è stato aggiunto poi isopropil acetato (60 mi). Gli strati sono stati separati e la fase organica è stata riestratta con acido solforico 4 N (19 mi). Gli strati acquosi sono stati riuniti ed i solventi organici (THF ed isopropil acetato) sono stati eliminati sotto vuoto. La soluzione acquosa rimanente è stata diluita con THF (10% di THF in volume) e fatta passare attraverso un tampone di Ecosorb S 402 (5,0 g). Il tampone è stato sciacquato con THF al 10% in acido solforico 4 N. Il filtrato è stato poi fatto passare attraverso una colonna di SP-207 (60 mi) e la colonna è stata lavata con acqua (180 mi) seguita da K2HPO4 1 M (180 mi). Il pH dell'eluente è stato controllato per assicurare completa formazione di sale potassico. Ulteriore lavaggio con acqua (180 mi) ha eliminato il solfato e fosfato in eccesso. Il prodotto sale di potassio è stato eluito con THF acquoso al 20%. La concentrazione della soluzione acquosa e diluizione . con isopropanolo ha dato un prodotto cristallino. In altra maniera, il prodotto è stato isolato mediante essiccamento a spruzzo. La resa è stata 2,56 g (85%).

ESEMPIO 6

Stadio A: Alchilazione

A 200 mi di dimetilacetammide in atmosfera di azoto in un pallone a tre colli da 1 litro munito di un agitatore meccanico e termocoppia vengono aggiunti 30,8 g (0,163 moli) di 2-n-butil-4-cloro-5-formil-lH-imidazolo e 43,7 g (0,16 moli) di 4-bromobenzilbromuro. La soluzione viene raffreddata fino a -5°C con successiva aggiunta a porzioni di 27,1 g (0,19 moli) di carbonato di potassio polverizzato entro 10 minuti con rapida agitazione mentre si mantiene la temperatura di reazione fra -5 e 0°C. La poltiglia viene agitata a -5°C per 2 ore ed a temperatura ambiente per 2 ore finché 1'alchilazione è completa.

Stadio B: Filtrazione

La poltiglia viene filtrata ed il panello viene lavato con un miscuglio anidro di dimetilacetammide (30 mi) e metanglo (130 mi). Il filtrato viene usato direttamente nello stadio successivo.

Stadio C: Riduzione

In atmosfera di azoto, 1,85 g (48 mmoli) di boroidruro di sodio polverizzato vengono aggiunti a porzioni entro 0,5 ore al filtrato a -15°C in un pallone a tre colli da 5 litri con un agitatore meccanico ed una termocoppia che mantiene la temperatura di reazione fra -15 e -5°C. Il miscuglio viene riscaldato fino a temperatura ambiente ed invecchiato per 1 ora finché la riduzione è completa.

Stadio D: Cristallizzazione

Acido acetico (2,74 mi) viene aggiunto a gocce per 10 minuti con rapida agitazione mentre si mantiene la temperatura del miscuglio a 20-25°C. Questo miscuglio viene invecchiato a temperatura ambiente per 0,5 ore seguite da aggiunta di acqua (160 mi) a gocce per l ora. La soluzione viene seminata con imidazolo 4 e seguita dall'aggiunta di acqua (160 mi) a gocce per 1 ora. Il prodotto precipita entro 0,5 ore. La poltiglia viene invecchiata a temperatura ambiente per 2 ore, raffreddata fino a 10°C, invecchiata per 0,5 ore ed il solido viene filtrato. Il panello viene lavato con 320 mi di acqua, essiccato alla pompa sotto azoto a temperatura ambiente per 2 ore ed essiccato in forno sotto vuoto (house vacuum) (-24 psi) a <60°C per 12 ore per fornire 54,3 g di imidazolo del titolo come solido bianco (saggio HPLC: 98,8 A%, 97,2 W%, resa complessiva: 92,4%, 0,5 W% del regioisomero) .

ESEMPIO 7

Stadio A: Preparazione di catalizzatore Trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmoli) viene sciolta in THF (20 mi) e la soluzione viene degassata mediante purghe con azoto sotto vuoto (3X). Viene aggiunto acetato di palladio (56 mg, 0,25 mmoli) e la soluzione viene degassata di nuovo (3X). La soluzione risultante viene riscaldata fino a 60°C per 30 minuti e poi raffreddata fino a 25°C. Stadio B: ACCOPPiamento

Nota: Tutti i solventi debbono essere degassati.

Acido

(15,4 g, 26,7 mmoli, puro al 75%

in peso) viene sospeso in dietossimetano (DEM) (80 mi, KF 500 mg/ml). Viene e aggiunta acqua (0,55 mi, 31 mmoli) e la poltiglia viene invecchiata a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo l’invecchiamento, un'altra carica di acqua (0,55 mi, 31 mmoli) viene aggiunta alla sospensione di acido boronico agitando. La poltiglia viene poi trattata con carbonato di potassio polverizzato (8,6 g, 62 mmoli) ed imidazolo alchilato, il prodotto del titolo dell'esempio 22 (8,97 g, 25 mmoli). Il miscuglio viene invecchiato a 20-25°C per 30 minuti poi degassato bene (3X). (Nota: nell'impianto pilota, il degassaggio richiede più tempo e può venire iniziato immediatamente dopo l'aggiunta dell 'imidazolo e del carbonato). Viene poi caricata la soluzione di catalizzatore ed il miscuglio viene riscaldato fino al riflusso (76-79°C). La reazione è completa in 2-6 ore. Quando l'imidazolo è stato consumato, vengono aggiunti acqua (30 mi) e THF (25 mi) ed il miscuglio viene agitato a 55-60°C. Lo strato di acqua viene separato e lo strato organico viene lavato con acqua (30 mi). Lo strato organico viene concentrato sotto vuoto fino ad un volume di 50 mi per eliminare la maggior parte del THF. Viene aggiunto altro DEM (50 mi) ed eliminato mediante distillazione per ridurre ancora THF a ^5% in volume. La soluzione organica residua viene diluita con DEM caldo (60°C) (fino ad un volume finale di 75 mi) ed acqua (0,5 mi, 28 mmoli). Il miscuglio viene poi raffreddato lentamente fino a -12°C per 2 ore. Dopo l'invecchiamento a -12°C per l ora, il prodotto viene raccolto mediante filtrazione. Il panello viene lavato con DEM freddo (25 mi). L'essiccamento sotto vuoto a 40°C fornisce 15,5 g (93%) del prodotto del titolo (non solvatato).

[Pd=600 fino a 1000 ppm].

ESEMPIO 8

Nota: Tutti i solventi debbono essere degassati.

Acido 2

i l)fenilboronico (15,4 g, 26,7 mmoli, puro al 75% in peso) viene sospeso in dietossimetano (DEM) (80 mi, KF ≤ 500 mg/ml). Viene aggiunta acqua (0,55 mi, 31 mmoli) e la poltiglia viene invecchiata a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo l'invecchiamento, un'altra carica di acqua (0,55 mi, 31 mmoli) viene aggiunta alla sospensione di acido boronico agitando. La poltiglia viene poi trattata con carbonato di potassio polverizzato (8,6 g, 62 mmoli) ed il prodotto del titolo dell'esempio 22, l'imidazolo alchilato (8,97 g, 25 mmoli). Il miscuglio viene invecchiato a 20-25°C per 30 minuti poi degassato bene (3X). (Nota: nell'impianto pilota, il degassaggio richiede molto più tempo e può venire iniziato immediatamente dopo l'aggiunta dello imidazolo e del carbonato). Viene poi caricata la soluzione di catalizzatore ed il miscuglio viene riscaldato fino al riflusso (76-79°C). La reazione è completa in 2-6 ore. Quando l'imidazolo è stato consumato, vengono aggiunti acqua (30 mi) e THF (25 mi) ed il miscuglio viene agitato a 55-60°C. Lo strato di acqua viene separato e lo strato organico viene lavato con acqua (30 mi). Viene aggiunta tributilfosfina (0,62 mi, 10 moli %) e lo strato organico viene concentrato sotto vuoto fino ad un volume di 50 ml· per eliminare la maggior parte del THF. Viene aggiunto altro DEM (50 mi) ed eliminato mediante distillazione per ridurre ancora THF a ≤5% in volume. La soluzione organica residua viene diluita con DEM caldo (60°C) (fino ad un volume finale di 75 mi) ed acqua (0,5 mi, 28 mmoli) . Il miscuglio viene poi raffreddato lentamente fino a -12°C per 2 ore. Dopo l'invecchiamento a -12°C per 1 ora, il prodotto viene raccolto mediante filtrazione. Il panello viene lavato con DEM freddo (25 mi). L'essiccamento sotto vuoto a 40°C fornisce 15,5 g (93%) del prodotto del titolo (non solvatato). [Pd ≤ 10 ppm].

ESEMPIO 9

Una sospensione del prodotto del titolo dell'esempio 7 (5 g) in metil isobutil chetone (MIBK) (40 mi) viene degassata (3X) e viene aggiunta tributiliosfina (0,12 g, 8 moli %). Il miscuglio viene riscaldato fino ad 85°C dopo il qual tempo è stata ottenuta una soluzione omogenea. Viene poi aggiunta acqua degassata (0,135 g, 100 moli %) e la soluzione viene raffreddata fino a -10°C entro 2 ore. La soluzione eterogenea viene invecchiata -10°C per 2 ore, il prodotto cristallizzato viene raccolto mediante filtrazione e lavato con MIBK (-10°C, 15 mi). Il ricavo è di 5,40 g del prodotto del titolo (93,9%, come solvato di MIBK).

ESEMPIO 10

Stadio A: Deprotezione

Scogliere 2,50 g del prodotto del titolo dell'esempio 8, il solvato di metil isobutil chetone, aggiungendo 10 mL di H2SO4 0,75 M in MeCN:acqua 50:50. Invecchiare per 2 ore e 25 minuti a 23-25°C. Aggiungere 15 mL di acqua in 2 minuti (può venire aggiunta in 30 minuti fino ad un'ora su scale più grandi) ed invecchiare per 1,75 ore, a 23-25°C. Filtrare e lavare con 5 mL di MeCN:acqua 20:80. Non rimane quasi materiale di partenza nel panello del filtro con alcool tritilico (area % <0,05).

Stadio g: Formazione di acido libero

Diluire il filtrato di cui sopra con 13 mL di MeCn. Il pH della soluzione è 1,50. La temperatura della soluzione dopo la neutralizzazione cristallizzazione era 22-24°C. Dopo aggiunta di 1,5 mL di NaOH 3 N (pH 1,75-1,65), la reazione viene seminata con 20 mg di acido libero. Invecchiare per 15 minuti. Aggiungere lentamente il successivo 1 mL di NaOH 3 M per permettere buona crescita di cristalli (su questa scala il tempo di aggiunta è stato 5-10 minuti). Invecchiare per 30 minuti. Aggiungere il rimanente NaOH 3M (pH 3,60-3,50). Invecchiare per 1 ora. La poltiglia bianca viene filtrata e lavata con 5 mL di MeCN:acqua 20:80 poi con 10 mL di acqua. Un lavaggio con acqua a fondo del panello del filtro di acido libero è necessario per eliminare tutti i sali. Il lavaggio può venire controllato per SO4-2. Il panello del filtro viene essiccato in un forno a vuoto a 35°C per 18 ore con purga di azoto. La resa dell'acido libero è 1,28 g (92,5%) e nelle acque madri vi sono 54 mg (4%) dell'acido libero

Stadio C: Formazione di sale

A 4,0 g (9,46 mmoli) dell'acido libero vengono aggiunti 10,9 mi di soluzione di KOH 0,842 N tutti in una sola porzione.. La poltiglia viene invecchiata a temperatura ambiente per 30 minuti durante il qual tempo la maggior parte del solido si scioglie. La soluzione torbida viene filtrata e i solidi raccolti su un imbuto di vetro sinterizzato.

Il pH del filtrato viene misurato a 9,05. La soluzione acquosa viene aggiunta lentamente ad un miscuglio azeotropico rifluente di cicloesano/ isopropanolo (69°C) dopo di che l'azeotropo ternario cicloesano/ isopropanolo/acqua (64°C) comincia distillare. Quando la soluzione è secca, la temperatura della frazione di testa sale a 69°C ed iì sale di potassio cristallizza. Quando il contenuto in acqua del vaso è <0,05% la distillazione viene fermata e la poltiglia bianca viene raffreddata fino a temperatura ambiente. Il solido cristallino bianco viene raccolto su un imbuto di vetro sinterizzato e lavato con 10-15 mi di cicloesano/isopropanolo 67/33 ed essiccato in un forno a vuoto (peso 3,8 g resa 95%).

Utilità

L’ormone angiotensina II (All) produce numerose risposte biologiche (per esempio vasocostrizione) tramite stimolazione di suoi recettori su membrane di cellule. Allo scopo di identificare composti come antagonisti di All che sono capaci di interagire con il recettore di All, è stato utilizzato un -saggio di legame ligandorecettore per la indagine iniziale. La prova è stata effettuata secondo il metodo descritto da [Glossmann et al., J_±. Biol. Chem. 249, 825 (1974)] ma con alcune modificazioni. Il miscuglio di reazione conteneva microsomi corticali di ghiandola surrenale di ratto (fonte di recettore di All) in tampone Tris e 2 nM di 3H-AII con o senza potenziale antagonista di All. Questo miscuglio è stato incubato per 1 ora a temperatura ambiente e la reazione è stata successivamente terminata mediante rapida filtrazione e risciacquo attraverso un filtro a microfibre di vetro. 3H-AII legato a recettore intrappolato in filtro è stato quantificato mediante conteggio a scintillazione. La concentrazione inibitoria (IC50) di potenziale antagonista di All che fornisce 50% di spostamento del totale di 3H-AII legato specificamente viene presentata come misura dell'affinità di tale composto per il recettore di All (vedansi tabelle 1 e 2).

Gli effetti antiipertensivi potenziali dei composti di questa invenzione possono venire dimostrati somministrando i composti a ratti svegli resi ipertensivi mediante ligatura dell'arteria renale sinistra [Cangiano et aj.., Pharmacol . Exp. Ther.. 208, 310 (1979)]. Questo procedimento aumenta la pressione sanguigna aumentando la produzione di renina con conseguente innalzamento di livelli di All. I composti vengono somministrati per via orale a 100 mg/kg e, oppure per via endovenosa tramite una cannula nella vena giugulare a 10 mg/kg. La pressione sanguigna arteriosa viene misurata in maniera continua direttamente attraverso una cannula nell'arteria carotide e registrata impiegando un trasduttore di pressione ed un poligrafo. Livelli di pressione sanguigna dopo il trattamento vengono confrontati con livelli di pretrattamento per determinare gli effetti antiipertensivi dei composti (vedasi tabella 1).

Diminuzione significativa nella pressione sanguigna a 10 mg/kg o meno

2 Diminuzione significativa nella pressione sanguigna a 100 mg/kg o meno

Composti elencati in tabella II sono stati saggiati nella medesima maniera descritta per la tabella 1 eccetto che nella prova per effetti antiipertensivi in ratti con ipertensione renale, i composti sono stati somministrati oralmente a 30 mg/kg e per via endovenosa a 3 mg/kg.

1 Diminuzione significativa nella pressione sanguigna a 3,0 mg/kg o meno

2 Diminuzione significativa nella pressione sanguigna a 30 mg/kg o meno

simetilimidazolo sal«e sodico sono stati confrontati prima e dopo la somministrazione di furosemide a cani coscienti. Iniezioni endovenose cumulative di imidazolo a 0,3 fino a 3 mg/kg non hanno abbassato la pressione sanguigna in cani coscienti normotensivi (n=4, figura 1) ma sono stati efficaci nell'inibire la risposta pressoria ad All (0,1 Mg/kg iv) determinata 10 minuti dopo la dose (figura 2). L'attività di renina nel plasma (PRA) in questi animali era 1,5 0,5 ng di AI/ml/ora. Quattro giorni più tardi, furosemide è stato somministrato a tre di questi cani a 10 mg/kg per via intramuscolare dopo 18 ore e 2 ore prima dell'esperimento e aumentò PRA a 19,9+7,2 ng di AI/ml/ora. Imidazolo è stato poi^somministrato in maniera commulativa per via endovenosa alle medesime dosi e ha provocato una diminuzione significativa della pressione sanguigna in maniera dipendente dalla dose (figura 1). Esso ha inibito anche la risposta pressoria ad All alle due dose più elevate (figura 2). Un aumento ipotensivo simile mediante furosemide è stato anche osservato con captopril a 0,3 mg/kg per via endovenosa (figura 2). Questi risultati indicano che diuretici aumentano l'efficacia ipotensiva di bloccanti di All imidazolici. Pertanto, sarà probabile che una terapia combinata di queste due classi di farmaci aumenti il valore di risposta a terapia fra pazienti ipertensivi.

I composti antagonisti recettoriali di angiotensina II sono utili per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi i pazienti con trapianto renale e cardiaco, impiegando farmaci con una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula I. Questi composti sono anche utili per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale impiegando una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I. Questi composti sono utili per ridurre proteinuria in pazienti con trapianto renale impiegando una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I. I composti sono utili per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale impiegando una quantità terapeuticamente efficace di un antagonista recettoriale di angiotensina II come detto sopra.

FORME DI DOSAGGIO

I composti di questa invenzione possono venire somministrati per il trattamento di ipertensione secondo la invenzione mediante qualsiasi mezzo che effettui un contatto fra il composto ingrediente attivo ed il sito di azione nel corpo di un animale a sangue caldo. Per esempio, la somministrazione può essere parenterale, cioè sottocutanea, intravenosa, intramuscolare od intraperitoneale. Alternativamente oppure concomitantemente in alcuni casi la somministrazione può avvenire mediante la via orale.

I composti possono venire somministrati mediante qualsiasi mezzo convenzionale disponibile per l'uso insieme con sostanze farmaceutiche, come agenti terapeutici singoli oppure in una combinazione di agenti terapeutici. Essi possono venire somministrati da soli ma vengono in generale somministrati con un veicolo farmaceutico scelto sulla base della via scelta di somministrazione e della pratica farmaceutica standard.

Per lo scopo di questa trattazione, un animale a sangue caldo è un membro del regno animale presentante un meccanismo omeostatico e comprende mammiferi ed uccelli.

II dosaggio somministrato dipenderà dall'età, stato di salute e peso nel ricevitore, grado di malattia, tipo di trattamento concomitante, se esistente, frequenza di trattamento e natura dell'effetto desiderato. Usualmente, un dosaggio giornaliero di composto ingradiente attivo sarà da circa 1-500 milligrammi per giorno. Ordinariamente, sono efficaci, per ottenere risultati desiderati, da 10 a 100 milligrammi per giorno in una o più applicazioni. Questi dosaggi sono le quantità efficace sia per il trattamento di ipertensione che per il trattamento di insufficienza cardiaca congestizia, cioè per abbassare la pressione del sangue e per correggere la carica emodinamica sul cuore per alleviare la congestione.

L'ingrediente attivo può venire somministrato per via orale in forme di dosaggio solide quali capsule, compresse e polveri, oppure in forme di dosaggio liquide come elisir, sciroppi, e sospensioni. Esso può anche venire somministrato per via parenterale in forme di dosaggio liquide e sterili.

Capsule di gelatina contengono l'ingrediente attivo e veicoli polverizzati come lattosio, amido, derivati di cellulosa, stearato di magnesio, acido stearico e simili. Diluenti simili possono venire usati per produrre pastiglie. Sia compresse che capsule possono venire fabbricate come prodotti di rilascio prolungato per fornire una messa in libertà continua di farmaco entro un periodo di ore. Pastiglie possono venire ricoperte con zucchero oppure ricoperte con pellicola per mascherare qualsiasi sapore non piacevole e proteggere la pastiglia contro l’atmosfera, oppure gastro-protette per la disintegrazione selettiva nel tratto gastro-intestinale.

Forme di dosaggio liquide per la somministrazione orale possono contenere sostanze coloranti ed aromatizzanti per favorire l'accettazione da parte del paziente.

In generale, acqua, un olio adatto, soluzione salina, destrosio acquoso (glucosio), e soluzioni di zuccheri affini e glicoli come propilenglicole o polietilenglicoli sono veicoli adatti per soluzioni parenterali. Soluzioni per somministrazione parenterale contengono preferibilmente un sale solubile in acqua dell'ingrediente attivo, agenti stabilizzanti adatti e, se necessario, sostanze tampone. Sono agenti stabilizzanti adatti agenti antiossidanti come bisolfito di sodio, solfito di sodio oppure acido ascorbico, da soli oppure combinati.,Vengono usati anche acido citrico e suoi sali e sodio EDTA. Inoltre, soluzioni parenterali possono contenere conservanti come cloruro di benzalconio, metil- oppure propilparaben e clorobutanolo.

Veicoli farmaceutici adatti sono descritti in Reminaton ' s Pharmaceutical Sciences. A. Osol, un testo di riferimento standard in questo campo.

Forme di dosaggio farmaceutiche utili per la somministrazione dei composti di questa invenzione possono venire illustrate come segue.

CAPSULE

Un grande numero di capsule unitarie viene preparata mediante riempimento di capsule di gelatina dura a due pezzi standard ciascuna con 100 milligrammi di ingrediente attivo polverizzato, 150 milligrammi di lattosio, 50 milligrammi di cellulosa e 6 milligrammi di stearato di magnesio.

CAPSULE DI GELATINA MORBIDA

Un miscuglio di ingrediente attivo in un olio digeribile quale olio di soia, olio di semi di cotone oppure olio di olive viene preparato ed iniettato per mezzo di una pompa a spostamento positivo in gelatina per formare capsule di gelatina morbide contenenti 100 milligrammi di ingrediente attivo. Le, capsule vengono lavate ed essiccate.

COMPRESSE

Un grande numero di compresse viene preparato mediante procedimenti convenzionali in modo che l'unità di dosaggio sia 100 milligrammi di ingrediente attivo, 0,2 milligrammi di biossido di silicio colloidale, 5 milligrammi di stearato di magnesio, 275 milligrammi di cellulosa microcristallina, 11 milligrammi di amido e 98,8 milligrammi di lattosio. Ricoprimenti appropriati possono venire applicati per aumentare la palatabilità oppure assorbimento ritardato.

COMPOSIZIONE INIETTABILE

Una composizione parenterale adatta per la somministrazione mediante iniezione viene preparata agitando 1,5% in peso diingrediente attivo in 10% in volume di propilenglicole. La soluzione viene portata a volume con acqua per iniezioni e sterilizzata.

SOSPENSIONE

Una sospensione acquosa viene preparata per la somministrazione orale in modo che ogni 5 millilitri contengano 100 milligrammi di ingrediente attivo finemente suddiviso, 100 milligrammi di sodio carbossimetil cellulosa, 5 milligrammi di benzoato di sodio, 1,0 grammi di soluzione di sorbitolo, U.S.P., e 0,025 millilitri di vaniglina. Le medesime forme di dosaggio possono venire usate generalmente quando i composti di questa invenzione vengano somministrati a stadi insieme con un altro agente terapeutico. Quando i farmaci vengano somministrati in combinazione fisica, la forma di dosaggio e la via di somministrazione debbono venire scelti in modo da essere compatibili con entrambi i farmaci. Dosaggi adatti, forme di dosaggio e vie di somministrazione sono illustrati in tabella 3.

Quando usato con diuretici, la dose iniziale di bloccante di All può essere minore, per esempio 1-100 milligrammi per giorno e per i composti più attivi 1-10 milligrammi per giorno. Angiotensin II (All) Receptor Blockade, but Not Calcium Channel Antagonism, Limits Chronic Allograft Failure and Prolongs Life in a rate Model, S.C. Amuchastegui, N. Azzolini, M. Mister, A. Pezzotta, N. Perico & G. Rumuzzi. Mario Negri Institute & Ospedali Riuniti di Bergamo, Italy.

Cambiamenti funzionali e strutturali di insuccesso di alloinnesto renale cronico condividono somiglianze con altre nefropatie croniche con basso numero di nefroni. Qui noi diamo l'antagonista al recettore di All tipo 1 DUP 753 (30 mg/g/giorno nell'acqua da bere, n=6) oppure il bloccante di canali del calcio (Ca) lacidipina (1 mg/kg/giorno mediante alimentazione forzata, n=6), oppure nessun trattamento (n=5) a ratti Lewis bilateralmente nefrectomizzati trapiantati con reni da ratto donatore Fisher 344. Ratti trapiantati ricevevano ciclosporina (5 mg/kg/giorno per via intramuscolare) per i primi 10 giorni per prevenire rigetto acuto, e dosi di farmaci antiipertensivi sono state regolate in modo da mantenere la pressione sanguigna entro i limiti normali.

Risultati al termine del controllo di 6 mesi sono stati come segue (media SD, #P<0,03 rispetto a DUP 753 ed isoinnesto; *P<0,05 rispetto a tutti gli altri gruppi; °P<0,05 rispetto a DUP 753 ed isoinnesto).

GFR, come clearance della inulina, era superiore in DPU 753 (1,89 1,13 ml/minuto) ed in lacidipina (1,32 67 ml/minuto) che in ratti con alloinnesto non trattati (0,61 ± 0,21 ml/minuto) che sopravvivono al controllo del 6 mese. Pertanto, al livello confrontabile di controllo SBP, DUP 753 ma non lacidipina protegge efficacemente animali contro danno da alloinnesto cronico e permette sopravvenienza di animali a lungo termine. Queste osservazione confermano precedenti studi su esseri umani con nefropatie croniche e suggeriscono che in futuro, inibitori di All oppure ACE potrebbero probabilmente sostituire bloccanti di canali di Ca, ora gli antiipertensivi singoli più usati in ipertensione post-trapianto.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto,·incluso il trapianto renale e cardiaco, di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I: in cui

R1 è

R2 è H; Cl; Br; I; F; N02; CN; alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio; acilossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio; alcossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio; CONH furile

R3 è H; Cl, Br, I oppure F; alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure alcossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio; R4 è CN, N02 oppure C02R11; R5 è H, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, alchenile od alchinile di 2 fino,a 4 atomi di carbonio; R6 è alchile di 2 fino a 10 atomi di carbonio, alchenile oppure alchinile di 3 fino a 10 atomi di carbonio oppure i medesimi gruppi sostituiti con F oppure C02R14; cicloalchile di 3 fino a 8 atomi di carbonio, cicloalchilalchile di 4 fino a 10 atomi di carbonio; cicloalchilalchenile oppure cicloalchilalchinile di 5 fino a 10 atomi, di carbonio; facoltativamente sostituito con F oppure.C02R14; benzile sostituito sull'anello fenilico con uno o due alogeni, alcossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure nitro; R7 è H, F, Cl, Br, I, N02, CvF2v+1, dove v=l-6 alchile lineare oppure ramificato di 1 fino a 6 atomi di carbonio; fenile oppure fenilalchile in cui alchile è 1 fino a 3 atomi di carbonio; oppure fenile sostituito oppure fenil alchile sostituito, in cui alchile è 1 fino a 3 atomi di carbonio, sostituito con uno o due sostituenti scelti fra alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3 e COOR dove R è H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio oppure fenile, R8 è H, CN, alchile di 1 fino a 10 atomi di carbonio, alchenile di 3 fino a 10 atomi di carbonio oppure gli stessi gruppi sostituiti con F; fenilalchenile in cui la porzione alifatica è 2 fino a 6 atomi di carbonio; -(CH2)m-imidazol-l-ile; (CH2)m-1,2,3-triazolile facoltativamente sostituito con uno o due gruppi scelti fra C02CH3 oppure alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio; -(CH2)S tetrazolile;

R10 è alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio oppure perfluoralchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, 1-adamantile, 1-naftile, i-(inaftil) etile, oppure

R11 è H, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, fenile oppure benzile;

R12 è H, metile oppure benzile; R14 è H, alchile oppure perfluoralchile di 1 fino ad 8 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, fenile oppure benzile; R15 è H, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, fenile, benzile, acile di 1 fino a 4 atomi di carbonio, fenacile; R16 è H, alchile di 1 fino a 6 a tomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 a tomi di carbonio,

R17 è H, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino a 6 atomi di carbonio, fenile oppure benzile; R18 ed R19 sono indipendentemente H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio, fenile, benzile, metilbenzile oppure presi insieme con l'azoto formano un anello della formula

Q è NR20, 0 oppure CH2; R20 è H, alchile di l fino a 4 atomi di carbonio oppure fenile; R21 è alchile di 1 fino a 6 a tomi di carbonio, -

R22 ed R23 sono indipendentemente H, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio, benzile oppure sono presi insieme come (CH2)U, in cui u è 3-6;

R26 è idrogeno, alchile con 1 fino a 6 atomi di carbonio, benzile oppure allile; R27 ed R28 sono indipendentemente idrogeno, alchile con 1 fino a 5 atomi di carbonio oppure fenile; R29 ed R30 sono indipendentemente alchile di 1-4 atomi di carbonio oppure presi insieme sono (CH2)q; R31 è H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio,

X è un legame semplice carbonio-carbonio,

Y è 0 oppure S; Z è 0, NR11, oppure S; m è 1 fino a 5; n è 1 fino a 10; p è 0 fino a 3; q è 2 fino a 3; r è 0 fino a 2; s è 0 fino a 5; t è 0 oppure 1; e sali farmaceuticamente accettabili di questi composti; purché : (1) il gruppo R1 non sia nella posizione orto; (2) quando R1 è

X è un legame semplice ed R3 è C02H, oppure

allora R13 deve essere nella posizione orto oppure meta; oppure quando R1 ed X siano come sopra ed R13 sia NHSO2CF3 oppure NHS02CH3, R13 deve essere orto; (3) quando R1 è

ed X è differente da un legame semplice, allora R13 deve essere in orto eccetto quando oppure NHSO2CH3, allora R13 deve essere in orto oppure meta; (4) quando R1 è 4-CO2H od un suo sale, R® non può essere S-alchile; (5) quando R1 è 4-CO2H od un suo sale, il sostituente sulla posizione 4 dell ' imidazolo non può essere (6) quando R1 è

X è -OCH2- ed R13 è 2-C02H ed R7 è H ,allora R6 non è C2H5S; (7) quando R1 è

ed R6 è n-esile, allora R7 ed R8 non sono entrambi idrogeno; (8) quando R1- è

R6 non è metossibenzile; (9) il gruppo R8 non è

(10) quando r=0 , R1 è

ed R6 è n- propile, allora R7 ed R8 non sono

(11) quando r=0, R1 è

R13 è 2-COOH, ed R6 è n-propile, allora R7 ed R8 non sono CO2CH3; (12) quando r=l, R1 è:

X è un legame semplice, R7 è CI ed R8 è -CHO, a allora R13 non è 3-(tetrazol-5-ile); (13) quando r=l, R1 è:

X è un legame semplice, R7 è CI ed R8 è -CHO, allora R13 non è 4-(tetrazol-5-ile).
2. Uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I secondo la rivendicazione 1.
3. Uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I secondo la rivendicazione 1
4. Uso per la preparazione di farmaci per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula I secondo la rivendicazione 1.
5. L’uso per la preparazione di farmaci per alimentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula II. in cui:

R6 è alchile di 3 fino a 10 atomi di carbonio, alchenile di 3 fino a 10 atomi di carbonio, alchinil di 3 fino a 10 atomi di carbonio, cicloalchile di 3 fino ad 8 atomi di carbonio, benzile sostituito sull'anello fenilico con fino a due gruppi scelti fra alcossi di 1 fino 4 atomi di carbonio, alogeno, alchile di 1 fino 4 atomi di carbonio e nitro; R8 è fenilalchenile in cui la porzione alifatica

sostituito con uno o due gruppi scelti fra CO2CH3 oppure alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio,

R16 è H, alchile di 1 fino a 5 atomi di carbonio,

X è un legame semplice carbonio-carbonio, ,

e sali farmaceuticamente accettabili di questi composti .
6. Uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettorial'è di angiotensina II di formula II secondo la rivendicazione 5.
7. Uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula II secondo la rivendicazione 5.
8. Uso per la preparazione di farmaci per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula II secondo la rivendicazione 5.
9. L'uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula III.

in cui: è H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio, alogeno oppure alcossi di 1 fino a 4 atomi di carbonio; R6 è alchile, alchenile oppure alchinile di 3 fino a 7 atomi di carbonio; R7 è H, CI, in cui v=l-3, oppure

RIO è CF3, alchile di 1 fino a 6 atomi di carbonio oppure fenile; R11 è H, oppure alchile di 1 fino a 4 atomi di

carbonio; R14 è H, od alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio; R15 è H, alchile di 1 fino a 4 atomi di carbonio, oppure acile di 1 fino a 4 atomi di carbonio; R16 è H, alchile di 1 fino a 5 atomi di carbonio; OR17; oppure

m è 1 fino a 5; X è un legame semplice, -0-; -CO- -NHCO-; oppure -OCH2-; e sali farmaceuticamente accettabili di questi composti.
10. Uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula III secondo la rivendicazione 9.
11. Uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula III secondo la rivendicazione 9.
12. Uso per la preparazione di farmaci per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II di formula III secondo la rivendicazione 5.
13. L'uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, di una quantità terapeuticamente efficace di un . composto antagonista recettoriale di angiotensina II scelto dal gruppo consistente in:

oppure un loro sale farmaceuticamente accettabile.
14. Uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II secondo la rivendicazione 13.
15. Uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II secondo la rivendicazione 13.
16. Uso per la preparazione di farmaci per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II secondo la rivendicazione 13.
17. Uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II scelto dal gruppo consistente di:

od un suo sale farmaceuticamente accettabile.
18. Uso per la preparazione di farmaci per trattare e prevenire rigetto cronico in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II secondo la rivendicazione 17.
19. Uso per la preparazione di farmaci per ridurre proteinuria in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II secondo la rivendicazione 17.
20. Uso per la preparazione di farmaci per trattare ipertensione post-trapianto in pazienti con trapianto renale di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II secondo la rivendicazione 17.
21. Uso per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di pazienti con trapianto, compresi pazienti con trapianto renale e cardiaco, di una quantità terapeuticamente efficace di un composto antagonista recettoriale di angiotensina II come precedentemente descritto, esemplificato e rivendicato.