[go: up one dir, main page]

FI99012C - Menetelmä antihypertensiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä antihypertensiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI99012C
FI99012C FI890070A FI890070A FI99012C FI 99012 C FI99012 C FI 99012C FI 890070 A FI890070 A FI 890070A FI 890070 A FI890070 A FI 890070A FI 99012 C FI99012 C FI 99012C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
formula
butyl
mixture
compound
Prior art date
Application number
FI890070A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI99012B (fi
FI890070A0 (fi
FI890070L (fi
Inventor
David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Pancras Chor Bun Wong
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26840231&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI99012(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US07/279,194 external-priority patent/US5138069A/en
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of FI890070A0 publication Critical patent/FI890070A0/fi
Publication of FI890070L publication Critical patent/FI890070L/fi
Publication of FI99012B publication Critical patent/FI99012B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI99012C publication Critical patent/FI99012C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

99012
Menetelmä antihypertensiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti-5 sesti aktiivisten antihypertensiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (1) »v rM^ y*3
10 N
ch2 T I Ί (I) 15 jossa R6 on 2 - 10 hiiliatomia sisältävä alkyyli;
O
• · Ί : R7 on CvF2m, jossa v = 2 - 6, C6F5, C-R16; haarautumaton tai 20 haarautunut 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyy- i li·; 0 R8 on -CH2OR17 tai -C-R16?
N —N
R13 on -C02H tai -< > - 25 fj • · : *·· R16 on H tai OR17; ja • · « ·.· ' R17 on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; : ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suo- • * · * .···. 30 lojen valmistamiseksi.
• ψ Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet inhi- :.i.‘ hoivat hormonin angiotensiini-II (Ali) vaikutusta ja ovat • · · : : siksi hyödyllisiä pyrittäessä lieventämään angiotensiinin aiheuttamaa liian korkeaa verenpainetta. Entsyymin renii-35 ni-vaikutuksesta eräästä veriplasman a2-globuliinista, an- - 99012 2 giotensinogeenistä, muodostuu angiotensiini-I:tä, jonka angiotensiiniä konvertoiva entsyymi muuttaa Alliksi. Viimeksi mainittu aine on voimakkaasti verisuonia supistava aine, joka on esitetty syypääksi liian korkean verenpai-5 neen kehittymiseen eri nisäkäslajeissa, kuten rotta, koira ja ihminen. Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet inhiboivat Ali:n vaikutusta sen kohdesolureseptoreissa ja estävät täten tästä hormoni-reseptorivuorovaikutuksesta seu-raavan verenpaineen nousun. Antamalla kaavan I mukaista 10 yhdistettä nisäkäslajiedustajalle, joka potee AII-liit- teistä liian korkeaa verenpainetta, sen verenpaine laskee. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä niinikään sydämen vajaatoiminnan hoitamiseksi. Kaavan I mukaisen yhdisteen antaminen virtsan eritystä lisäävän aineen, 15 kuten furosemidin tai hydroklooritiatsidin kanssa joko vaiheittaisen yhdistelmäterapian puitteissa (virtsan eritystä lisäävä aine annetaan ensin) tai kyseisten aineiden fysikaalisena seoksena tehostaa yhdisteen verenpainetta • . : alentavaa vaikutusta. Kaavan I mukaisen yhdisteen antami- 20 nen ei-steroidisen tulehdusvastaisen lääkkeen (NSAID-ai- . '. neen) kanssa saattaa estää NSAID-aineiden antamisesta toi- • · .· ·. sinaan seuraavan munuaisten vajaatoiminnan.
. K. Matsumura et ai. julkistavat US-patenttijulkai- ! . sussa 4 207 324, julkaistu 10. kesäkuuta 1980, 1,2-disubs- ‘ ' 25 tituoituja 4-halogeeni-imidatsoli-5-etikkahappojohdannai- sia, joiden kaava on: • · t · ·
X
V J
1 2 A \ 3 .···. 30 jt-^n^ch-coor *...· 1 2 CH_ : : ; <!
35 R
99012 3 jossa R1 on vety, nitro tai amino; R2 on fenyyli, furyyli tai tienyyli, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, (alempi alkyyli)-, (alempi alkoksi)- tai di(alempi alkyyli)aminoryhmällä; R3 on vety tai alempi alkyyli ja X 5 on halogeeni; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Näillä yhdisteillä on virtsan eritystä lisääviä sekä verenpainetta alentavia vaikutuksia.
Furukawa et ai. julkistavat US-patenttijulkaisussa 4 355 040, julkaistu 19.10.1982, verenpainetta alentavia 10 imidatsoli-5-etikkahappojohdannaisia, joiden kaava on: , Jf \ , ra/xn"^ch,co,rz I 2 2
CH
: Ä : 20 jossa R1 on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli, joka ; on valinnaisesti substituoitu; X1, X2 ja X3 ovat kukin ta- hollaan vety, halogeeni, nitro, amino, alempi alkyyli, . alempi alkoksi, bentsyylioksi tai hydroksyyli; Y on halo- · · geeni ja R2 on vety tai alempi alkyyli; sekä mainittujen 25 suoloja.
.. Furukawa et ai. julkistavat US-patenttijulkaisussa • · 4 340 598, julkaistu 20.7.1982, verenpainetta alentavia • · · *·* * imidatsolijohdannaisia, joiden kaava on: • · • « < • · « ·♦· · % x A 4 ::: r^n-^r* έ1 35 jossa R1 on alempi alkyyli tai on fenyyli-C^-alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla tai nitrolla; R2 99012 4 on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu; R3:sta ja R4:stä yksi on -(CH2)nC0R1, jossa R5 on amino, alempi alkoksyyli tai hyd-roksyyli janonO, 1, 2 ja R3:sta ja R4:stä toinen on vety 5 tai halogeeni; sillä varauksella, että R1 on alempi alkyyli tai fenetyyli, kun R3 on vety, n = 1 ja R5 on alempi alkoksyyli tai hydroksyyli; sekä mainittujen suoloja.
Furukawa et ai. julkistavat EP-A-hakemusjulkaisussa 103 647 4-kloori-2-fenyyli-imidatsoli-5-etikkahappojohdan-10 naisia, jotka ovat hyödyllisiä turvotuksen ja liian korkean verenpaineen hoidossa ja joiden kaava on;
Cl
15 if'V* CH2COjH
KJ jH2
20 oH
.· ·. jossa R on alempi alkyyli sekä mainittujen suoloja.
. H. Torii on kuvannut artikkelissa Takeda Kenkyus- ! . hoho 41 nro 3/4 (1982) 180 - 191 verenpainetta alentavan ' ’ 25 aineen 4-kloori-l-(4-metoksi-3-metyylibentsyyli)-2-fenyy- li-imidatsoli-5-etikkahapon metaboliaa ja järjestäytymistä • « ί " (elimistössä).
··« *.* * Frazee et ai. julkistavat EP-A-hakemusjulkaisussa » • .*. 125 033-A l-fenyyli(alkyyli)-2-(alkyyli)tioimidatsolijoh- • · c · ,···, 30 dannaisia, jotka inhiboivat dopamiini-B-hydroksylaasia ja ovat hyödyllisiä verenpainelääkkeinä, virtsan eritystä » » · *·ί·* lisäävinä aineina eli nesteenpoistolääkkeinä sekä sydämen ; ; jäntevyyttä lisäävinä lääkkeinä.
S.S.L. Parhin 16.10.1984 jättämässä EP-A-hakemus- 35 julkaisussa 146 228 julkistetaan menetelmä 1-substituoitu- 99012 5 jen 5-hydroksimetyyli-2-merkaptoimidatsolien valmistamiseksi.
Lukuisissa lähteissä julkistetaan 1-bentsyyli-imi-datsoleja, kuten mm. lähteissä US-patentti 4 448 781 (om.
5 Cross ja Dickinson, julkaistu 15.5.1984); US-patentti 4 226 878 (om. Ilzuka et ai., julkaistu 7.10.1980); US-patentti 3 772 315 (om. Regel et ai., julkaistu 13.11.1973); US-patentti 4 379 927 (om Vorbruggen et ai., julkaistu 12.4.1983).
10 Myös hakijan FI-patenttihakemuksessa 873 071 kuva taan imidatsolijohdannaisia, joilla on verenpainetta alentava vaikutus. Keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin uusia näihin tunnettuihin yhdisteisiin nähden.
15 Pals et ai., Circulation Research 29 (1971) 673, kuvaavat sarkosiinijäännöksen liittämistä endogeenisen verisuonia supistavan hormonin Ali asemaan 1 ja alaniinin liittämistä sen asemaan 8 (okta)peptidin saamiseksi, joka . : salpaa Ali:n verenpainevaikutukset rotissa, joiden keskus- ; , 20 hermosto on tuhottu. Tämä analogi, [Sar1,Ala8]-Ali, jota aluksi kutsuttiin nimellä P-113 ja sittemmin saralasiinik- .···. si, todettiin yhdeksi tehokkaimmista Ali:n vaikutusten kilpailevista vastavaikuttajista, vaikka se - kuten useim-. mat ns. peptidi-AII-vastavaikuttajat - omaa niinikään si- ' 1 25 nänsä vaikuttajavaikutuksia. Saralasiinin on osoitettu alentavan valtimopainetta nisäkkäissä ja ihmisessä, sil- • · • ” loin kun (kohonnut) paine on riippuvaista veressä kiertä- • · · V · västä AII:sta (Pals et ai., Circulation Research 29 (1971) • 673; Streeten ja Anderson, "Handbook of Hypertension", osa • · c « ,··· 30 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, toim.
·' A.E. Doyle, Elsevier Science Publishers B.V., 1984, s.
• · « 246). Vaikuttajaluonteensa johdosta saralasiini tuottaa • · · ' ' kuitenkin yleensä painevaikutuksia, silloin kun paine ei ole ΑΙΙ-riippuvaista. Saralasiinin ollessa peptidi, sen 35 tuottamat farmakologiset vaikutukset ovat suhteellisen lyhytaikaisia ja ilmenevät vain ruoansulatuskanavan uiko- • 99012 6 puolista antoa seuraten suun kautta annettujen annoksien ollessa tehottomia. Vaikka peptidi-AII-salpaajien terapeuttiset käyttösovellutukset ovat huomattavan rajalliset näiden yhdisteiden tehottomuuden suun kautta annettuina 5 sekä niiden vaikutuksen ajallisesti lyhyen keston johdosta, niillä on tärkeä käyttö farmaseuttisena standardina.
Jotkut tunnetut ei-peptidiluonteiset verenpainetta alentavat aineet vaikuttavat inhiboimalla erästä entsyymiä, jota kutsutaan angiotensiiniä konvertoivaksi entsyy-10 miksi (ACE) ja jonka toimesta angiotensiini-I tulee muute-teuksi Alliksi. Tällaisia aineita kutsutaan näin muodoin ACE-inhibiittoreiksi tai konvertoivan entsyymin inhibiittoreiksi (CEI-aineiksi). Kaptopril ja enalapril ovat kaupallisesti saatavana olevia CEI-aineita. Kokeellisen ja 15 kliinisen todistusaineiston nojalla noin 40 % korkeaa verenpainetta potevista potilaista ei reagoi CEI-aineilla annettuun hoitoon. Kuitenkin annettaessa CEI-aineen kanssa yhdessä virtsan eritystä lisäävää ainetta, kuten furosemi-. t diä tai hydroklooritiatsidia valtaosan verenpainepotilais- ; , 20 ta verenpaine saadaan tehokkaasti normalisoiduksi. Virtsan * ; eritystä lisäävillä aineilla annettu hoito muuttaa poti- ,·*. laan verenpainesäätelyn ei-reniiniriippuvaisen tilan re- _ niiniriippuvaiseksi tilaksi. Vaikka uusien kaavan I mu- !. kaisten imidatsolien vaikutusmekanismi on toinen, eli ne ' ' 25 salpaavat ΑΙΙ-reseptorin angiotensiiniä konvertoivan ent syymin inhiboinnin asemesta, kumpaankin mekanismiin liit- • · : ** tyy reniini-angiotensiiniportaistoiminnan häirintää. CEI:n • · · *.* * enalaprilmaleaatti ja virtsan eritystä lisäävän aineen • hydroklooritiatsidiyhdistelmää on kaupallisesti saatavana • f « · ,··*, 30 kauppanimellä VasereticR valmistajalta Merck & Co. Julkai- • « • · · • suja, joissa käsitellään virtsan eritystä lisäävien ainei-• · · *·ί·* den käyttöä CEI-aineiden kanssa liian korkean verenpaineen • · · : ' hoitamiseksi joko vaiheittaisen lähestymistavan virtsan eritystä lisäävä aine ensin mukaan tai aineiden fysikaa-35 lista yhdistelmää käyttäen, ovat Keeton, T.K. ja Campbell, W.B., Pharmacol. Rev. 31 (1981) 81 ja Weinberger, M.H., • 99012 7
Medical Clinics N. America 71 (1978) 979. Virtsan eritystä lisääviä aineita on annettu niinikään saralasiiniin yhdistettyinä verenpainetta alentavan vaikutuksen tehostamiseksi .
5 Ei-steroidisten tulehdusvastaisten lääkkeiden (NSAID-aineiden) on ilmoitettu indusoivan munuaisten vajaatoimintaa potilaissa, jotka kärsivät munuaisten alhaisesta verivirrasta sekä joiden plasma käsittää korkeita ΑΙΙ-pitoisuustasoja. [Dunn, M.J., Hospital Practice 19 10 (1984) 99]. Tällainen munuaisten vajaatoiminta voidaan estää antamalla yhdessä NSAID:n kanssa uutta kaavan I mukaista, Ali:ta salpaavaa yhdistettä (joko vaiheittaisme-nettelynä tai fysikaalisena yhdistelmänä). Saralasiinin on osoitettu estävän indometasiinin ja meklofenamaatin mu-15 nuaisverisuonia supistavan vaikutuksen koirissa [Satoh et ai., Circ. Res. 36/37 (Suppl. I. 1975), 1-89; Blasingham et ai.. Am. J. Physiol. 239 (1980) F360]. CEI:n kaptopril on osoitettu muuttavan käänteiseksi indometasiinin mu-. : nuaisverisuonia supistavan vaikutuksen koirissa, jotka • 20 potevat alhaiseen verenpaineeseen liittymätöntä verenvuo- . . toa [Wong et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 219 (1980) 103].
Verenpainetta alentavan vaikutuksensa johdosta ! . edullisimpia ovat seuraavat uudet yhdisteet: ’ ‘ 25 2-propyyli-4-pentafluorietyyli-l-[(2'-(lH-tetratsol-5-yy- li)bifenyl-4-yyli)metyyli]-5-(hydroksimetyyli)imidatsoli, • ** 2-propyyli-l-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)me- • · · *.* * tyyli]imidatsoli-4, 5-dikarboksyylihappo, • 2-propyyli-4-pentaf luorietyyli-1-[ (2' -(lH-tetratsol-5-yy- • · · · ···. 30 li )bifenyl-4-yyli )metyyli] imidatsoli-5-karboksyylihappo, * » " 2-propyyli-4-pentafluorietyyli-1-[(2’-(lH-tetratsol-5- ♦ · · *♦:·’ yyli )bifenyl-4-yyli )metyyli]imidatsoli-5-karboksaldehydi, ··· : * sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Huomattakoon, että kautta koko esitetyn tekstin 35 mainittaessa alkyylisubstituentti, tarkoitetaan normaali- 99012 8 alkyylirakennetta (eli butyyli merkitsee n-butyyliä) ellei asianyhteydessä toisin mainittu.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sekä metalli- (epäorgaaniset) suolat että orgaaniset suolat, 5 joista luettelo on esitetty käsikirjassa "Remington's
Pharmaceutical Sciences", 17. painos, 1985, s. 1 418. Alan ammattilainen on hyvin perillä siitä, että sopiva suola-muoto valitaan fysikaalisen ja kemiallisen stabiilisuuden, valuvuuden, hygroskooppisuuden ja liukoisuuden perusteelle) la. Edeltävistä syistä edullisia tämän keksinnön mukaisesti saatavia suoloja ovat kalium-, natrium-, kalsium- ja ammoniumsuolat.
Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää liian korkean verenpaineen sekä sydämen vajaatoiminnan 15 hoidossa. Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös diagnoosiaineina reniini-angiotensiinijärjestelmän testaamiseksi.
Edeltävien rakennekaavojen osalta huomattakoon, . : että mikäli radikaali voi esiintyä substituenttina useam- 20 massa kuin yhdessä edellä määritellyssä radikaalissa, niin ; ensiksi mainittu radikaali voidaan valita riippumattomalla .*·. tavalla kussakin sanotussa edellä määritellyssä radikaa- ... lissa.
. Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I
' * 25 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että • · ' % · • a) imidatsolijohdannainen, jolla on kaava (1) »M “ • « « • « · : ** w r7 so rS__^ i-R» (I,
NH
• · · • · · • · · ··· : * saatetaan kosketukseen bentsyylijohdannaisen kanssa, jol la on kaava (2) 35 99012 9 X1 l ch2 λ R18 5 (2) liuottimessa emäksen läsnäollessa noin 1 - noin 10 tun-10 niksi noin 20 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa bentsyyli-imidatsolin muodostamiseksi, jolla on kaava (3) N__ R7 N—y is h6—jrRs
N
CH2
Rl* I I I <2> ·.. 20 jolloin kukin ryhmä R6, R7 ja R8 on stabiili reaktio-olo-i . suhteissa ja on edellä määritelty ryhmä, X1 on halogeeni, ' ' 25 p-tolueenisulfonyylioksi tai metyylisulfonyylioksi, ja R18 on N-trifenyylimetyylitetratsoli tai -C02-(C1-C6-alkyyli); • · • *’ ja sen jälkeen mahdollisesti suoritetaan yksi tai • « « * useampi seuraavista toimenpiteistä: • b) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ♦ · · « _ j···. 30 jossa R on -CHO, saatetaan kaavan 3 mukainen tuote, jos- * « « a • sa R on -CH20H, kosketukseen hapettimen kanssa lämpöti- *·!·* lassa noin 25 - 45 °C noin 1 - 200 tunniksi; • · · 5 ; c) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R7, R8 ja R13 ovat -C02H, saatetaan kaavan 3 mukainen 35 tuote, jossa R7 ja R8 ovat -C02R17, R17 on alkyyli ja R18 on -C02-(C1-C6-alkyyli), kosketukseen alkalin kanssa veden ja 99012 10 orgaanisen liuottimen seoksessa, kuten vesipitoisessa tet-rahydrofuraanissa tai vesipitoisessa metanolissa, 20 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa 1 - 24 tunniksi, minkä jälkeen seoksen pH säädetään 5 alueelle 3-7; d) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R7 ja R8 ovat -C02H ja R13 on tetratsoli, saatetaan kaavan 3 mukainen tuote, jossa R7 ja R8 ovat -C02R17, R17 on alkyyli ja R18 on N-trifenyylimetyylitetratsoli, kosketuk- 10 seen vesipitoisen hapon, kuten HCl:n tai CF3C02H:n, kanssa 0 - 100 °C:ssa 1 tunnin - 5 vuorokauden ajaksi; e) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi,
jossa R7 ja R8 ovat -C02R17, R17 on alkyyli ja R13 on tetratsoli, kaavan 3 mukaista tuotetta, jossa R7 ja R8 ovat -C02H
15 ja R18 on N-trifenyylimetyylitetratsoli, kuumennetaan pa lautus jäähdyttäen yhdisteessä R17OH 1 tunnin - 5 vuorokauden ajan; ja f) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, . : jossa R7 on -C02R17, R8 on -CH2OH ja R13 on tetratsoli, saate- ' 20 taan kaavan 3 mukainen tuote, jossa R7 ja R8 ovat -C02R17, , j R17 on alkyyli ja R18 on N-trifenyylimetyylitetratsoli, kos- .··, ketukseen steerisesti estetyn hydridipelkistimen, kuten litiumtri-t-butoksialumiinihydridin, kanssa vedettömässä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä tai 25 dioksaanissa, -78 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään alko- « · • " holia ja tuote puhdistetaan ja • ·· V · i) saatetaan kosketukseen alkoholin R17OH kanssa tämän J kiehumispisteessä 1 tunnin - 5 vuorokauden ajaksi, • · > · ,·· , 30 kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R7 on -C02R17, jossa R17 on alkyyli, tai mahdollisesti ii) saatetaan kosketukseen vesipitoisen hapon, kuten
• M
' ' HCl:n tai H2S04:n tai CF3C02H:n kanssa 0 - 100 °C;ssa 1 tunnin - 5 vuorokauden ajaksi kaavan I mukaisen 35 yhdisteen muodostamiseksi, jossa R7 on -C02H, R8 on -CH20H ja R13 on tetratsoli.
99012 11
Reaktiot suoritetaan käytettyjen reagenssien ja muiden aineiden kannalta tarkoituksenmukaisessa liuotti-messa, joka on suoritettavan konversioreaktion kannalta sopiva. Orgaanisen synteesin taitajat panevat merkille, 5 että imidatsoliin sekä molekyylin muihin osiin sisältyvän funktionaalisuuden on oltava suoritettaviksi suunniteltujen kemiallisten muutosreaktioiden kanssa yhteensopiva.
Tämä edellyttää usein harkintaa viimeksi mainitun koskiessa synteesivaiheiden keskinäistä järjestystä, tarvittavia 10 suojaryhmiä, suojaryhmän/-ien poisto-olosuhteita sekä bentsyylikeskuksen aktivointia typen liittämisen imidatso-liytimeen mahdollistamiseksi. Kautta seuraavan tekstiosuuden kaikkia tiettyyn luokkaan kuuluvia kaavan I mukaisia yhdisteitä ei välttämättä voida valmistaa kaikkien tuolle 15 luokalle kuvattujen menetelmien mukaan. Lähtöaineiden kä-sittämät substituentit saattavat olla joissain kuvatuissa menetelmissä tarvittavien joidenkin reaktio-olosuhteiden kanssa epäyhteensopivia. Tällaiset rajautumiset reaktio-; olosuhteisiin sopiviin substituentteihin ovat alan ammat- 20 tilaiselle selvästi ilmeisiä ja tällöin on käytettävä ku- . . vattuja vaihtoehtoisia menetelmiä.
i * . Yleensä kaavan 3 mukaisia yhdisteitä voidaan val mistaa alkyloimalla imidatsolia (1), joka valmistetaan, ; , kuten on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 355 040 sekä 1 ‘ 25 siinä mainituissa viitelähteissä, bentsyylihalogenidilla, -tosylaatilla tai -mesylaatilla (2) emäksen läsnä ollessa, « · ϊ ** kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, trietyyli- ··· V * amiinin tai pyridiinin läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan i • inertissä liuottimessa, kuten DMF:ssä tai DMS0:ssa lämpö- »M · j"·. 30 tilassa 20 °C:sta käytetyn liuottimen palautusjäähdytys- »i i lämpötilaan 1-10 tuntia kestävänä.
* « · **·’ Mikäli R ja R eivät ole identtiset, saadaan kah-
IM
* * den keskenään paikkaisomeerisen alkylointituotteen (3b ja 3c) seos, jolloin R7 ja R8 ovat tuotteissa vaihtaneet paik-35 kaa. R8:n ollessa CHO alkylointi tapahtuu siten, että bent-syyliryhmä kiinnittyy ensisijaisesti viereiseen typpeen.
99012 12 Nämä isomeerit omaavat toisistaan selvästi poikkeavia fysikaalisia ja biologisia ominaisuuksia ja ne voidaan tavallisesti erottaa ja eristää tavanomaisten erotusmenet-telyjen mukaan, kuten kromatografisesti ja/tai kiteyttä-5 mällä.
aX aX, & k R13 R1 -
O
R2 - R3 - H
• ( : ·.. Kautta koko tutkitun sarjan tietyn parin nopeammin : 20 eluoituva isomeeri omaa enemmän biologista tehoa kuin hi- . taammin eluoituva isomeeri.
Bentsyylihalogenidi (2) voidaan valmistaa erilais- • . ten bentsyylihalogenointimenetelmien avulla, jotka alan ammattilainen tuntee ja joista esimerkiksi on tolueenijoh-25 dannaisten bentsyylibromaus N-bromisukkinimidin avulla • *' inertissä liuottimessa, kuten hiilitetrakloridissa radi- • · · *.* · kaaliketjureaktiokäynnistimen, kuten bentsoyyliperoksidin • ;*j läsnä ollessa aina palautusjäähdytysolosuhteita vastaavaan • · « · .*··. asti olevassa lämpötilassa.
««« • 30 Laaja valikoima tolueenijohdannaisia voidaan vai- • « « *···* mistaa yksinkertaisten aromaattisen renkaan elektrofiilis- • · « • · *...· ten korvausreaktioiden avulla. Näihin lukeutuvat nitraus, sulfonointi, fosforylointi, Friedel-Crafts-alkylointi, Friedel-Crafts-asylointi, halogenointi sekä muut samankal-35 täiset, alan ammattilaisen hallitsemat reaktiot, ks. G.A.
99012 13
Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", osat 1-5, Interscience, New York, 1965.
Toinen tapa funktionaalistettujen bentsyylihaloge-nidien valmistamiseksi on vastaavan aromaattisen prekur-5 soriyhdisteen kloorimetylointi. Tällöin tarkoituksenmukaisesti substituoitu bentseenirengas voidaan kloorimetyloida formaldehydiä ja kloorivetyhappoa (HC1) käyttäen esimerkiksi joko liuotinta käyttämättä tai inertissä liuottimes-sa, kuten kloroformissa, hiilitetrakloridissa, petrolieet-10 terissä tai etikkahapossa. Mukaan voidaan lisätä katalysaattoriksi tai kondensointiaineeksi Lewisin happoa, kuten sinkkikloridia (ZnCl2) tai mineraalihappoa, kuten fosfori-happoa, ks. R.C. Fuson, C.H. McKeever, Org. Reactions 1 (1942) 63.
15 Kaaviossa 1 on kuvattu bentsyylijohdannaisten (2) valmistusta, jolloin R6, R7, R8 ja R13 merkitsevät samaa kuin edellä.
♦ 1 2 3 • · · • · · • · · t • · • t « • · · • · · · • « « • « • r • · · « • · · • · · • · · · · • · 2 • · 3
Kaavio 1 14 - 95012 Y-Cl, Br, OTs. OK* " Wwf' : W ^ 80 δ · ό ιαι -ΤΓ B1 *!, / ^ / halogenointi l/ 83 CT2Y Y»Br> Cl ^ 15 (^>» §" " c ' ^-Γ^ό ch3 V *s *u 25 w jl c°2r1 i ' 83. * f!) : : : ^ B9 R1-CH3. El.
:.: : cooh nV° r^S ^ t_Bu· lne' S- .*··· 86 ft7 ·...* ^ IL 88 ti 99012
Kaavio 1 (jatkoa) 15 e) CH3 CH3 c CH3 O * z"c'2* O v ri
MgX ZnCI X H+ \ , 1 · 88
Br T / f^S Ni (II)
« UCN — ^CN
Reaktion a) mukaan bifenyyliyhdisteet (80) voidaan valmistaa alkyloimalla imidatsolia (1) tarkoituksenmukaista halogeenimetyylibifenyyliyhdistettä (79) käyttäen.
15 Tarvittavat halogeenimetyylibifenyylivälituotteet (79) valmistetaan yhdisteiden (81) ja (82) Ullman-kytken-nän avulla, kuten on kuvattu lähteessä Organic Reactions 2 • (1944) 6, välituoteyhdisteiden (83) saamiseksi, jotka puo-lestaan halogenoidaan. Halogenointi voidaan saada keittä- ; - 20 mällä yhdistettä (83) palautusjäähdyttäen inertissä liuot- timessa, kuten hiilitetrakloridissa 1-6 tunnin ajan N-halogeenisukkinimidin sekä radikaaliketjureaktiokäynnis-. timen, kuten atso-bis-isobutyronitriilin läsnä ollessa (reaktio b).
25 Kuten ilmenee reaktiosta c), välituoteyhdisteen • " (83) johdannaisia, joissa R13 on yhdisteen (83a) 2'-ase- • · · · massa, voidaan valmistaa myös artikkelissa J. Org. Chem.
• 41 (1976) 1320 kuvatun menettelyn mukaan eli 1,3-butadiee- • · · « ,···. nin Diels-Adler-additiona styreeniin (84), mitä seuraa • · ·’ 30 saadun välituoteyhdisteen (85) aromatisointi.
« « » ‘•h* Vaihtoehtoisesti substituoidut bifenyyliprekursorit • · · *...· (83; joissa R13 on COOH) ja niiden esterit (89) voidaan valmistaa reaktion d) mukaisesti, jossa oksatsoliiniyhdis-teet esiintyvät keskeisinä välituotteina, ks. A.I. Meyers 35 ja E.D. Mihelich, J. Am. chem. Soc. 97 (1975) 7383.
99012 16
Lisäksi reaktiosta e) ilmenevän mukaisesti aryyli-sinkkihalogenidin nikkelikatalysoitu ristikytkentä halo-geenibentsonitriiliin tuottaa bifenyylinitriilin, joka puolestaan voidaan hydrolysoida vakiomenetelmien avulla 5 hapoksi 88.
Substituoidut bifenyylitetratsolit (83; joissa R13 m on NyNH ) voidaan valmistaa nitriiliprekursoriyh- 10 disteistä (R13 = CN) kaaviossa 2, reaktio c) kuvattujen menetelmien avulla.
Kuitenkin edullinen menetelmä tetratsolien valmistamiseksi on kaaviossa 2, reaktiot a) ja b), kuvatun mukainen menetelmä. Yhdisteitä (90) voidaan valmistaa tri-15 alkyylitina- tai trifenyylitina-atsidien 1,3-dipolaarisena sykloadditiona tarkoituksenmukaisesti substituoituun nit-riiliin (83) reaktion a) mukaisesti. Alkyyliksi määritel- • · . : lään 1-6 hiiliatomia käsittävä suoraketjuinen alkyyli sekä sykloheksyyli. Esimerkin tästä menettelytavasta an-20 tavat S. Kozima et ai., J. Organometallic Chemistry 1971, . ·. 337. Tarvittavat trialkyyli- tai triaryylitina-atsidit valmistetaan kaupallisesti saatavana olevista trialkyyli-! . tai triaryylitinakloridista ja natriumatsidista. Trial- ' ' kyyli- tai triaryylitinaryhmä poistetaan happo- tai emäs- 25 hydrolyysin avulla, jolloin tetratsoli voidaan suojata • *' trityyliryhmällä saattamalla se reagoimaan trityyliklori- ··· V · din ja trietyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste J (91). Bromaus tässä edellä aiemmin kuvatun mukaisesti N- • · · x 7 • · · · ,···. bromisukkinimidiä ja dibentsoyyliperoksidia käyttäen tuot- · • 30 taa yhdisteen (92). Alkyloimalla yhdistettä (1) tarkoituk- • · · senmukaisesti substituoidulla bentsyylihalogenidilla aiem- • · · min kuvatun mukaisia olosuhteita käyttäen, mitä seuraa trityylisuojaryhmän poisto hydrolyysissä, saadaan yhdiste (80), jossa R13 on tetratsoli. Trityyliryhmän asemesta tet-35 ratsoliosuuden suojana voidaan käyttää muitakin suojaryh- 99012 17 miä, kuten p-nitrobentsyyliä tai 1-etoksietyyliä. Nämä ryhmät, kuten niinikään trityyliryhmä, voidaan liittää ja poistaa menettelyjen avulla, joita kuvataan lähteessä Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-5 Interscience, 1980.
Kaavio 2 a) CH, 10 Sn(R)3N3
ryCN
15 Sx 83 (R^^=CN) 90 R * 1 - 6 hiiliatomin Λ/ alkyyli, fenyyli „,/ ρ ” /
2) (PH)3CC1, TEA
CHaBr 25 I il C (Ph) -j II , „ U JJ __N y 3 I I N C(Ph)7 y yg. Yf^ Γ||^Ν 30 • f » ... 91 .···, 92 *...* /v
Kaavio 2 (jatkoa) 99012 18 1) 92, KaOEt _.
.. . ~ ..(T^ kWh —"3—** ' > k* I iF*7 l ^ / λ
2) Suojaryhmän poisto *sv^>S Kv VK
Jr 1 |l V
80 (R^^e tetrat-/v/ soli) o o
NH4C1 N—N
dkf I ]! \T
,0 tpr (§Λ ,:;: -83 63a : ; ; ·\Τ^\, λαλ, 25 jolloin R6, R7 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä.
i · • " Lähtöimidatsoliyhdisteitä (1) saadaan helposti min- • · · V· kä tahansa lukuisista standardimenetelmistä mukaan. Esi- • merkiksi asyyliaminoketoni voidaan syklisoida ammoniakkia *·» i .···. tai sitä vastaavia yhdisteitä käyttäen, ks. D. Davidson et • · ·' 30 ai., J. Org. Chem. 2 (1937) 319, vastaavaksi imidatsolik- • · « *···’ si. Vastaava oksatsoli voidaan niinikään muuttaa imidatso- ♦ · · *...* liksi (1) käyttämällä ammoniakkia tai yleensä amiineja, ks. H. Bredereck et ai., Ber. 88 (1955) 1351; J.W.
Cornforth ja R.H. Cornforth, J. Chem. Soc. 1947, 96.
- 99012 19
Kaaviossa 3 on esitetty vaihtoehtoisia reaktioteitä imidatsolien (1) saamiseksi, jolloin R6, R7 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavio 3 5 a)
NH-HC1 O
jf (CDHO^ji ™3 ' 1 R7 10 jt u r-' b) NH 0
15 r6-^\NH2 + <«>80,1^ -> X
iS 8 R7 ·; ·' 1) NH3, Cu’2 β ^
: ‘ 1 2) H2S
20 c) RC0CH20H + R6CH0 ---> .·>· R = metyyli, etyyli, fenyyli jne. / 1 • t ! / a-' .;, , tj_s* S H3°’· ch2o rt x 25 : ‘.. h • · · • · · • * * la • · · • * · · ,···, Kuten ilmenee kaavion 3 reaktiosta a), tarkoituk- * · • · · £ • 30 senmukaisten R -substituoitujen imidaattiesterien (12) * * * '·'··' reaktio tarkoituksenmukaisesti substituoidun a-hydroksi- «· « ·...* tai α-halogeeniketonin tai -aldehydin (8) kanssa ammonia kissa johtaa kaavan (1) mukaisiin imidatsoleihin, ks. P. Dziuron ja W. Schunack, Archiv. Pharmaz. 1974, 307 ja 470.
99012 20
Kuten on esitetty reaktiossa b), imidatsolit (1) voidaan valmistaa niinikään saattamalla R6-substituoidut amidiinit (18) reagoimaan α-hydroksi- tai a-halogeeniketo-nin tai -aldehydin (8) kanssa, kuten on kuvannut F.
5 Kunckel, Ber. 34 (1901) 637.
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa R7 on 1 - 6 hiiliatomia käsittävä alkyyli (suora tai haarautunut ketju) tai fenyyli ja R8 = CH2OH, voidaan valmistaa, kuten on esitetty reaktiossa c). Imidatsolit (1) valmistettiin, 10 kuten on kuvattu lähteessä L.A. Reiter, J. Org. Chem. 52 (1987) 2714. Hydroksimetyloimalla yhdisteitä (1), kuten ovat kuvanneet U. Kempe et ai., US-patenttijulkaisussa 4 278 801 saadaan hydroksimetyyli-imidatsoleja (la).
Kaavan I mukaisen yhdisteen ryhmä R8, joka on hyd-15 roksimetyyliryhmä, voidaan vaikeuksitta hapettaa aldehydi- ryhmäksi mangaanidioksidin tai serium(4)ammoniumnitraatin avulla. Vaihtoehtoisesti hydroksimetyyliryhmä voidaan ha-pettää suoraan happofunktioksi, joka voidaan puolestaan j . muuttaa esterijohdannaisiksi. Esterit voidaan valmistaa 20 suoraan aldehydeistä hapettamalla mangaanidioksidilla nat- , _ riumsyanidin ja alkoholin tai amiinin läsnä ollessa, ks.
·.’! J. Am. Chem. Soc. 90 (1968) 5616 sekä J. Chem. Soc. (C)
♦ « I
V; 1971, 2355.
Kuten on esitetty kaaviossa 4, esteri (240) voi- 25 daan saada esteröimällä happoa (238) (alan ammattilaiselle : ·· tuttuun tapaan) tai suoraan aldehydiä (231) hapettamalla • · · V : natriumsyanidia, mangaanidioksidia metanolissa käyttäen : .·. (Corey, E.J. et ai., J. Am. Chem. Soc. 90 (1968) 5616).
• · · ···) Tällöin R1 on fenyyli, jossa on 2-asemassa R13-subs- 30 tituentti, R2 ja R3 ovat vetyjä, r on 1 ja R7 merkitsee sa-maa kuin kaavassa I.
··»
A ~3r (CHjJn-1COOH
"S*, (CH2)r n2' r3 238 35
Kaavio 4 99012 21
N-^fCH^CHO N-^>(CH2)n..,COOR
J irR7 // ^-R7 5 R6^^^ R6-^N^ (CH2), NaCN (CH2)r :& » :¾ 10 r2 r3 r2 r3 240 231 ^ *ΛΛ R = alkyyli 15 Saippuoimalla esteriä (240), saadaan karboksyyli- happo (238).
Kaaviossa 5 havainnollistetaan imidatsoli-4,5-di-karboksyylihapon (246) (joka valmistetaan R.G. Fargherin ·>,. ja F.L. Pymanin, J. Chem. Soc. 115 (1919) 217, menetelmän . 20 mukaan), helppoa esteröintiä diesteriksi (247), joka sit ten voidaan alkyloida edellä aiemmin kuvattujen menettelylle jen mukaan ja saada yhdiste (248). Diesteri saadaan selek- ! . tiivisesti pelkistymään 4-karboalkoksi-5-hydroksimetyyli- imidatsoliksi (249) steerisesti isokokoisten pelkistimien, 25 kuten litiumtri-t-butoksialuminiumhydridin avulla. Esterit • “ (248) ja (249) voidaan esteröidä tavanomaisten, alan am- • 1 1 4 V 1 mattilaiselle tuttujen menetelmien mukaan.
: • · # ·1· I • · · * : f 1 · « « t 9 I » • « · * · · • · • ·
«M
Kaavio 5 99012 22
N—-COOH N-tfCOOR
J[ \ esteröinti ]J
5 Re^sN^COOH -- R6<^N /^COOR
H H
246 247 R = alkyyli <ΛΛ */vr 10 i~T” ;-f°"
15 R6^sn^CH2OH r6^s /OOOR
1 » (CH2)r Li(t-BuO)3AlH (CH2)r
R,xJl b'tI
: " R2 R3 R2/v^NR3
’ 20 R
249 ,· ·, s/\r 248 99012 23 tenkin menetelmää jonkin verran. Reaktioseos sisälsi rotan lisämunuaiskuorimikrosomeja (ΑΙΙ-reseptorilähde) Tris-pus-kurissa, joka sisälsi 2 nM 3H-AII:ta sekä valinnaisesti mahdollisesti ΑΙΙ-vastavaikuttajaa. Tätä seosta inkuboi-5 tiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktio pysäytettiin suodattamalla seos nopeasti lasimikrokui-tusuodattimen läpi huuhtoen suodatin. Suodattimeen jäänyt reseptorisitoutunut 3H-AII kvantitoitiin tuikelaskennan avulla. Mahdollisen ΑΙΙ-vastavaikuttajan affiniteetin mit-10 tana ΑΙΙ-reseptorin suhteen esitetään tällaisen yhdisteen se inhiboiva pitoisuus, joka tuottaa 50 %:n siirtymän spesifisesti sitoutuneen 3H-AII:n kokonaismäärän annos-vaste-kuvaajaan (= IC50-pitoisuus) (ks. taulukko 1).
Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden 15 mahdolliset verenpainetta alentavat vaikutukset voidaan osoittaa antamalla yhdisteitä tajuissaan oleville rotille, joiden verenpaine on saatu kohoamaan sitomalla vasen mu-·,,,: nuaisvaltimo [(Cangiano et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther.
: ·.. 208 (1979) 310]. Tämä menettely nostaa verenpainetta li- ; 20 säämällä reniinituotantoa, mistä seuraa AII-pitoisuustaso- . jen kohoaminen. Yhdisteet annetaan suun kautta pitoisuute- na 30 mg/kg ja laskimonsisäisesti kanyylin avulla kaula-laskimoon pitoisuutena 3 mg/kg. Valtimoverenpainetta mitataan jatkuvasti päänvaltimoon sijoitetun kanyylin kautta 25 ja se saadaan rekisteröidyksi painetransduktorin sekä
< I
: " piirturin avulla. Käsittelyä seuraavia verenpainetasoja *.1 1 verrataan käsittelyä edeltäviin tasoihin yhdisteiden ve- • renpainetta alentavien vaikutusten määrittämiseksi (ks.
.···. taulukko 1).
• «
• I I
30 • · · • · · • · · · · • · • · ·»» 99012 24
Taulukko 1
Angiotensiini- Verenpainetta alentavat II-reseptori- vaik. munuaisliitt. kor-5 sitoutuminen keaa verenp. potevissa _rotissa_
Yhd. nro IC50 (pM) Laskimonsi- Suun kautta säinen aktii- aktiivisuus2 visuus1 10 - 92A 0,04 + + 124B 0,05 + + 124E 0,007 + +
124F 0,001 NT NT
15 124G 0,074 + + 124H 0,29 + +
1241 2,5 + NA
j 124 J 0,68 + + 124K 0,013 + + ; ': 20 140B 0,16 NT + . 140G NT NT + .·]·. 265B 1,4 + +
. 265C NT + NT
* ' 265E 1,60 + NT
25 320 0,88 + +
• " 321 1,8 + NA
• · · V : 322 - + + • :*: 328 6,7 + + .···. 329 0,076 + + 30 333 0,051 + + ;·*··; 334 0,015 + + • · · 335 0,26 + + merkittävä verenpaineen aleneminen pitoisuudella 35 3,0 mg/kg tai alle.
99012 25 2 merkittävä verenpaineen aleneminen pitoisuudella 30 mg/kg tai alle, NA ei vaikutusta annetulla 3 mg:n/kg tai 30 mg:n/kg pitoisuudella. Vaikka jotkut tutkituista yhdisteis-5 tä eivät olleet aktiivisia suun kautta annettuina, ne omasivat aktiivisuutta laskimonsisäisesti annettuina, NT ei tutkittu,
Yhdisteen 2-butyyli-4-kloori-l-[(2'-(lH-tetratsol-10 5-yyli )bifenyl-4-yyli )metyyli] -5-hydroksimetyyli-imidat-solin natriumsuolan verenpainetta alentavia vaikutuksia, kun sitä annettiin ennen furosemidin antamista tajuissaan oleville koirille ja toisaalta sen jälkeen verrattiin keskenään. Laskimonsisäisenä ruiskeena annetut kumulatiivi-15 sesti kasvavat imidatsoliannokset pitoisuudesta 0,3 mg/kg pitoisuuteen 3 mg/kg eivät alentaneet normaalin verenpaineen omaavien, tajuissaan olevien koirien verenpainetta (n = 4, kuvio 1), mutta inhiboivat Ali- (0,1 pg/kg i.v.) : painevastetta määritettynä 10 minuutin kuluttua annoksen 20 annosta (kuvio 2). Näiden eläimien plasmareniiniaktiivi-. suus (PRA) oli 1,5 ± 0,5 ng AI/ml/tunti. Neljän päivän kuluttua kolmelle näistä koirista annettiin furosemidia •· annos 10 mg/kg i.m. 18 ja 2 tuntia ennen kokeen suoritta mista ja tämä nosti PRA-tason arvoon 19,9 ± 7,2 ng AI/ml/-25 tunti. Sitten annettiin imidatsolia laskimonsisäisesti • ♦ • ” samoina, kumulatiivisesti kasvavina annoksina ja tämä ai- • ♦ ♦ • · · *.* * heutti merkittävän verenpaineen aleneman annosriippuvai- » • j*; sella tavalla (kuvio 1). Se inhiboi niinikään AII-paine- ««« · .**·. vastetta kahdella korkeimmalla annoksella (kuvio 2). Furo- ♦ · ' ' • · · 30 semidiin nähden samanlainen verenpainetta alentavan vaiku- « « · *·:·* tuksen tehostuminen todettiin myös käytettäessä kaptopri- *...* liä pitoisuutena 0,3 mg/kg i.v. (kuvio 2). Nämä tulokset osoittavat virtsan eritystä lisäävien aineiden tehostavan imidatsoli-AII-salpaajien verenpainetta alentavaa tehoa.
35 Täten yhdistelmähoidolla käyttäen näihin kahteen lääkeai- 99012 26 neluokkaan kuuluvia aineita todennäköisesti kasvatetaan vastetiheyttä liian korkeasta verenpaineesta kärsivissä potilaissa.
Annostusmuodot 5 Tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voi daan antaa liian korkean verenpaineen hoitamiseksi millä tahansa tavalla, jonka käytön tuloksena vaikuttavan aineosan muodostava yhdiste joutuu kosketuksiin vaikutuskes-kuksen lämminverisen eläimen elimistössä kanssa. Esimer-10 kiksi antaminen voidaan suorittaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta eli ihonalaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai vatsaontelonsisäisesti. Vaihtoehtoisesti tai samanaikaisesti voidaan joissain tapauksissa käyttää lääkkeenantoa suun kautta.
15 Yhdisteet voidaan antaa millä tahansa tavanomaisel la, farmaseuttisten aineiden antamisen yhteydessä käytettävissä olevalla tavalla joko yksittäisinä terapeuttisina • · ii#: aineina tai terapeuttisten aineiden yhdistelmässä. Ne voi- daan antaa sellaisenaan, mutta annetaan yleensä yhdistet-20 tyinä farmaseuttiseen kantajaan, joka valitaan valitun . antotien ja farmaseuttisen vakiokäytännön nojalla.
Tämän julkaisun merkityksessä lämminverinen eläin • . on eläinkunnan jäsen, joka omaa elimistön dynaamisen tasa painotilan säätelymekanismin ja joksi katsotaan myös ni-25 säkkäät ja linnut.
: ” Annettu annostus riippuu vastaanottajan iästä, ter- • · · • · · *.1 1 veydentilasta ja painosta, sairauden laajuudesta, mahdol- j'; lisen samanaikaisen muun hoidon luonteesta, hoitokertojen • · · · .···. taajuudesta sekä halutun vaikutuksen luonteesta. Tavaili- • · · • 30 sesti vaikuttavan aineosan päiväannostus on noin 1 - • · · *♦··" 500 mg päivässä. Tavanomaisesti annostus 10 - 100 mg päi- • I· ·...1 vässä annettuna yhtenä tai useampana annoksena on tehokas haluttujen tulosten saamiseksi. Nämä annostukset ovat tehokkaat määrät sekä liian korkean verenpaineen että sydä-35 men vajaatoiminnan hoitamiseksi eli verenpaineen alentami- 99012 27 seksi sekä sydämen verenkiertokuorman korjaamiseksi sydämen puristuksen lievittämiseksi.
Vaikuttavaa aineosaa voidaan antaa suun kautta kiinteissä annostusmuodoissa, kuten kapseleina, tablettei-5 na ja jauheina tai nestemäisissä annostusmuodoissa, kuten eliksiireinä, siirappeina ja suspensioina. Sitä voidaan antaa myös ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti steriileinä nestemäisinä annostusmuotoina.
Gelatiinikapselit sisältävät vaikuttavaa aineosaa 10 sekä jauhemaisia kantajia, kuten laktoosia, tärkkelystä, selluloosajohdannaisia, magnesiumstearaattia, steariini-happoa ja muita vastaavia. Samankaltaisia laimentimia voidaan käyttää puristettujen tablettien valmistamiseksi.
Sekä tabletit että kapselit voidaan valmistaa hitaan va-15 pautumisen tuotteiksi, joita käyttämällä tuotetaan lääkityksen jatkuva vapautuminen elimistössä useamman tunnin ajan. Puristetut tabletit voidaan päällystää sokerilla tai • · kalvolla mahdollisen epämiellyttävän maun peittämiseksi : sekä tabletin suojaamiseksi valon, ilman ja kosteuden vai- : ; 20 kutuksilta tai suolistoliukoisella kalvolla selektiivisen hajoamisen ruoansulatuskanavassa saamiseksi.
.··,·, Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset annostusmuodot voivat sisältää väri- ja flavoriaineita potilashyväksynnän parantamiseksi.
25 Yleensä ottaen ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti : “ annettaviksi tarkoitettuihin liuoksiin soveltuvia kantajia * ovat vesi, jokin sopiva öljy, keittosuolaliuos, dekstroo- • ;‘j sin (glukoosin) vesiliuos sekä vastaavat sokeriliuokset • · · · .*·*. sekä glykolit, kuten propyleeniglykoli ja polyetyleenigly- • « · 30 kölit. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat • · » *·!·* liuokset sisältävät edullisesti vaikuttavan aineosan sen • · · vesiliukoisena suolana, sopivia stabiloimisaineita ja tarvittaessa puskuriaineita. Sopivia stabiloimisaineita ovat hapetuksenestoaineet, kuten natriumbisulfiitti ja askor-35 biinihappo joko yksinään tai toisiinsa yhdistettyinä. Sa- 99012 28 moin sitruunahappoa ja sen suoloja sekä natrium-EDTA:ta käytetään. Lisäksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavat liuokset voivat sisältää säilytysaineita, kuten bentsalkoniumkloridia, metyyli- tai propyyliparabeeniä tai 5 klooributanolia.
Sopivia farmaseuttisia kantajia kuvataan käsikirjassa "Remington's Pharmaceutical Sciences", toim. A.
Osol, joka kirja on eräs tämän alan vakioviiteteksteistä.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden 10 antamiseksi käyttökelpoisia annostusmuotoja voidaan ha vainnollistaa seuraavasti:
Kapselit
Valmistetaan runsaasti yksikkökapseleita täyttämällä tavanomaisiin kaksiosaisiin koviin gelatiinikapseleihin 15 kuhunkin 100 mg jauhemaiseen muotoon saatettua vaikuttavaa aineosaa, 150 mg laktoosia, 50 mg selluloosaa ja 6 mg mag-nesiumstearaattia.
Pehmeät gelatiinikapselit : ·.. Valmistetaan seos, jossa on vaikuttavaa aineosaa ; ; 20 metaboloituvassa öljyssä, kuten soijaöljyssä, puuvillan- . siemenöljyssä tai oliiviöljyssä ja ruiskutetaan se paine- ilmapumpun avulla gelatiiniin pehmeiden gelatiinikapselien muodostamiseksi, jotka tulevat sisältämään 100 mg vaikut tavaa aineosaa kukin. Valmiit kapselit pestään ja kuiva-25 taan.
« t : 1' Tabletit • · · — .....
• · · V 1 Valmistetaan runsaasti tabletteja tavanomaiseen tapaan siten, että annostusyksikkö tulee sisältämään • · · · 100 mg vaikuttavaa aineosaa, 0,2 mg kolloidista piidiok- • · · \ 30 sidia, 5 mg magnesiumstearaattia, 275 mg mikrokiteistä • · · selluloosaa, 11 mg tärkkelystä ja 98,8 mg laktoosia. Nau- • · · *...1 tintamiellyttävyyden lisäämiseksi tai imeytymisen hidasta miseksi voidaan käyttää tarkoituksenmukaisia päällysteitä. Ruiske 35 Valmistetaan ruiskeena annettavaksi soveltuva ruoansulatuskanavan ulkopuolinen koostumus sekoittamalla 99012 29 1,5 paino-% vaikuttavaa aineosaa 10 tilavuus-% lopullisesta tilavuudesta vastaavaan tilavuuteen propyleeniglykolia. Liuos täytetään määrätilavuuteen lisäämällä injisointivet-tä, minkä jälkeen se steriloidaan.
5 Suspensio
Valmistetaan suun kautta annettava vesisuspensio siten, että kukin 5 ml tulee sisältämään 100 mg hienoksi jauhettua vaikuttavaa aineosaa, 100 mg natriumkarboksime-tyyliselluloosaa, 5 mg natriumbentsoaattia, 1,0 g sorbito-10 liliuosta USP ja 0,025 ml vanilliiniliuosta.
Kyseisiä samoja annostusmuotoja voidaan yleensä käyttää annettaessa tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä sarja-annostuksena joko ennen muun terapeuttisen aineen antamista tai sen jälkeen. Kun lääkkeet anne-15 taan fysikaalisena seoksena, annostusmuoto ja antotie tulisi valita kummankin lääkeaineen kannalta sopiviksi. Sopivia annostuksia, annostusmuotoja ja antoteitä on havain- . nollistettu taulukoissa 2 ja 3.
• » • I · . 20 Taulukko 2 . ·. Esimerkkejä NSAID-aineista, jotka soveltuvat yhdis- • tettäviksi kaavan I mukaisiin AII-salpaajiin '· Lääkeaine Annos (mg) Formulaatio Antotie 25 Indometasiini 25 (2-3 kertaa tabletti suun t · : ·’ päivässä) kautta • · · · Meklofenamaatti 50-100 (2-3 ker- tabletti suun : taa päivässä) kautta ♦ · · .»··. Ibuprofeeni 300-400 (3-4 ker- tabletti suun • · *·* 30 taa päivässä) kautta
Piroksikaami 10-20 (1-2 kertaa tabletti suun • · · *...· päivässä) kautta
Sulindak 150-200 (2 kertaa tabletti suun päivässä) kautta 35 Atsapropatsoni 200-500 (3-4 ker- tabletti suun taa päivässä) kautta - 99012 30
Taulukko 3
Esimerkkejä virtsan eritystä lisäävistä aineista, jotka soveltuvat yhdistettäviksi kaavan I mukaisiin AII-salpaajiin 5 Lääkeaine Annos (mg) Formulaatio Antotie
Bentsotiaditsi- 25-100 (päi- tabletti suun dit (es. hydro- vittäin) kautta klooritiatsidi) 10 Silmukkanesteen- 50-80 (päi- tabletti suun poistajat (es. fu- kautta rosemidi) NSAID-aineeseen yhdistettyinä käytettyjen AII-sal-15 paajien annostus on yleensä sama kuin ΑΙΙ-salpaajaa yksinään käytettäessä käytetty, eli 1 - 500 mg päivässä, tavallisesti 10 - 100 mg päivässä yhtenä tai useampana an-·,,,: noksena. Virtsan eritystä lisäävään aineeseen yhdistetyn ΑΙΙ-salpaajan alkuannos voi olla pienempi, esim. 1 -: 20 100 mg päivässä, jolloin kohtalaisen aktiivisten yhdistei- . den kyseessä ollessa voidaan käyttää annostusta 1 - 10 mg päivässä.
• · Arvellaan, että tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet tulevat olemaan hyödyllisiä myös munuaisten 25 kroonisen vajaatoiminnan hoidossa.
• · : " Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus ovat hei- • · · • · · *.1 1 pommin ymmärrettävissä seuraavien esimerkkien valossa, joissa ellei asian yhteydessä toisin mainittu, kaikki läm- • · · · .2·. pötilalukemat ovat Celsius-asteita ja kaikki määrä- sekä • · · ·' 30 prosenttiosuudet viittaavat painoon.
• · · ’·:·1 Viite-esimerkki 1 • · · — , — — ------- - — • · 2 *...1 Osa A: 2-butyyli-4-kloori-l-(4-syaanibentsyyli )-5- hydroksimetyyli-imidatsolin valmistus
Liuokseen, jossa oli 2-butyyli-4-kloori-5-hydrok-35 simetyyli-imidatsolia (valmistettuna, kuten on kuvattu US-patenttijukaisussa 4 355 040; 3,56 g, 40 mmol, 1 ekv. ) - 99012 31 300 ml:ssa metanolia, lisättiin tipoittain vastavalmistet-tua natriummetoksidiliuosta (0,92 g Na, 40 mmol, 1 ekv.
30 ml:ssa MeOH). Seosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan, minkä jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja 5 saatu lasijäännös liuotettiin 100 ml:aan DMF. Tähän seokseen lisättiin liuos, jossa oli O-bromi-p-tolunitriiliä (8,60 g, 44 mmol, 1,1 ekv.) DMFrssä ja saatua uutta seosta sekoitettiin yön yli typpisuojakaasussa huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja jäännös 10 liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja 300 ml:aan vettä. Muodostuneet kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin kahdesti 300 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin keskenään, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen saadulla raakatuot-15 teella suoritettiin paisuntakromatografia-ajo silikagee- lissä heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 seoksella eluoiden, jolloin saatiin 6,83 g yhtä paikkaisomeeriä valkeana kiin- • ·. teänä aineena; sp. 92,5 - 98 °C. NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,65 (d, 2H, J = 8Hz); 7,13 (d, 2H, J = 8Hz); 7,13 (d, 2H, I ,20 J = 8Hz); 5,30 (s, 2H); 4,46 (s, 2H); 2,49 (t, 2H, J = 7Hz); 1,59 (m, 2H); 1,28 (m, 2H); 0,84 (t, 3H, J = 7Hz).
' Ominaispaino (op.): laskettu C16H18N30C1: lie: 303,1138; saa- : tu 303,1124.
Jatkamalla eluointia saatiin 3,56 g toista paikka- 25 isomeeriä valkeana kiinteänä aineena.
: Osa B: 2-butyyli-4-kloori-l-( 4-syaanibentsyyli )-5- syaanimetyyli-imidatsolin valmistus .Liuokseen, jossa oli 2-butyyli-4-kloori-l-(4-syaa-• · · » · · **;.* nibentsyyli )-5-hydroksimetyyli-imidatsolia (3,0 g, • · *···’ 30 9,9 mmol, 1 ekv.) mahdollisimman pienessä määrässä kloro- : formia, lisättiin hitaasti tipoittain tionyylikloridia • · · (3,60 ml, 49 mmol, 5 ekv.). Seosta sekoitettiin kahden ··· tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja jäännös liuotettiin 35 tolueeniin (200 ml). Tolueeni poistettiin pyöröhaihdutti- messa haihduttamalla, mikä menettely toistettiin tionyyli- - 99012 32 kloridijäämien huolelliseksi poistamiseksi. Saatu kloridi liuotettiin sitten DMSOrhon (mahdollisimman pieni määrä) ja saatu liuos lisättiin liuokseen, jossa oli natriumsya-nidia (2,90 g, 59 mmol, 6 ekv.) DMS0:ssa (200 ml). Liuosta 5 sekoitettiin yön yli typpisuojakaasussa huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisättiin 500 ml vettä, vesifaasi erotettiin ja sitä uutettiin kolmeen kertaan 300 ml:11a etyyliasetaattia. Erotetut ja toisiinsa yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, haihdutettiin kuiviin, minkä jäl-10 keen suoritettiin jäännöksen kromatografia-ajo silikagee- lissä heksaanin ja etyyliasetaatin 4:1 seoksella eluoiden, jolloin saadaan 1,62 g vaaleankeltaista kiinteää ainetta; sp. 109,5 - 113,0 °C. NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,70 (d, 2H, J = 10Hz); 7,12 (d, 2H; J = 10Hz); 3,51 (s, 2H); 2,60 (t, 15 2H, J = 7Hz); 1,70 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, J = 7Hz); massaspektri: M’ = 312/314; op. laskettu: C17H17C1N4: lie: 312,1139; saatu: 312,1126.
• .·' Viite-esimerkki 2 •' ·.. Osa A: metyyli-4'-metyylibifenyyli-3-karboksylaatin . . 20 valmistus . Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25,2 g metyyli- 3-jodibentsoaattia ja 21,0 g 4-joditolueenia, lisättiin ! . 180 - 190 °C:ssa typpisuojakaasussa 30,3 g kuparijauhetta ’ ' pieninä annoksina tunnin aikana. Kun kuparista oli lisätty 25 noin 1/3, reaktio lähti käyntiin ja lämpötila kohosi spon- t · • ** taanisti 240 °C:seen. Seoksen annettiin jäähtyä «·« V * 210 °C:seen, jossa lämpötilassa sitä pidettiin lisättäessä ί loput kupari jauheesta sekä siitä eteenpäin vielä tunnin • · · · ···. ajan. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, jossa * · *·* 30 se suodatettiin bentseeniä liuottimena käyttäen, minkä • · · jälkeen saatu suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja ·*· saatiin raakatuote. Suorittamalla kolonnikromatograf ia-ajo silikageelissä (eluointi 50 % -* 100 % bentseeni/hek-saani) ja sitten tislaamalla saatiin 7,60 g metyyli-4’-35 metyylibifenyyli-3-karboksylaattia (kp. 114 - 115 °C, 0,025 torr) värittömänä öljynä; NMR (200 MHz, CDC13) 6 8,27 99012 33 (leveä s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,39 (A2B2, 4H); 3,94 (s, 3H); 2,41 (s, 3H).
Seuraavat metyylifenyylilähtöaineet valmistettiin edeltävää menettelyä käyttäen.
5 NUR (200 UHz, CDC13) /^T\ 5 7,78 (d, lii); 7,46 (d, 3) °V"\\ //"~\\ // 1H); 7,35 (t, 2H); 7,19 N ' ' f (s, 4H); 3,64 (s, 3H); 1Q 2,37 (s, 3H) *>?2 fi 7,80 (d/d, 1H); 7,57 b) CH3-/=\-^S <t/-. 12); 7,41 (m, 3 2H); 7,19 (s, 4H); 2,37 (s, 3H) 15 Vaihtoehtoisesti metyyli-4'-metyylibifenyyli-2- karboksylaatti (yhdiste a) ja tert-butyyli-41-metyylibi-fenyyli-2-karboksylaatti voidaan valmistaa A. Meyersin ku-•vaamien kemian menetelmien mukaan noudattamalla seuraavaa, ; , viisi vaihetta käsittävää menettelyä: 20 Vaihe 1: 2-metoksibentsoyylikloridin valmistus 30 g 2-anishappoa mitattiin 500 ml:n pyöröpohjakol- « · viin ja kolviin lisättiin tipoittain 50 ml tionyyliklori-'·’ dia. Kaiken tionyylikloridin tultua lisätyksi reaktioseos- ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan. Sitten 25 tionyylikloridiylimäärä poistettiin tislaamalla vesi-imua f käyttäen, minkä jälkeen jäljelle jäänyt neste tyhjötislat- tiin (82 °C/0,7 mmHg). Haluttu 2-metoksibentsoyylikloridi , saatiin värittömänä nesteenä, 32 g.
"I.* Vaihe 2: 4,4-dimetyyli-2-( 2-metoksifenyyli )oksat-
I J
···' 30 soliinin valmistus » 20 g 2-amino-2-metyyli-l-propanolia liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja seosta jäähdytettiin jäis- ··· sä. Samalla 17 g vaiheessa 1 saatua 2-metoksibentsoyyli-kloridia mitattiin tiputussuppiloon, jossa sitä laimennet-35 tiin 50 ml:11a metyleenikloridia ja lisättiin sitten liuos tipoittain edellä mainittuun seokseen. Happokloridin tul- 99012 34 tua lisätyksi jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kahden tunnin ajan.
Reaktioseoksesta poistettiin liuotin haihduttamalla se kuiviin, minkä jälkeen saatua kiintoainesta trituroi-5 tiin vedessä, se otettiin suodattamalla talteen sekä pestiin vedellä. Näin saatu kiintoaines kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin väritöntä, kevyttä kiinteää ainetta 20,5 g.
Kiinteä aine sijoitettiin 200 ml:n pyöröpohjakol-10 viin ja siihen lisättiin 22 ml tionyylikloridia hitaasti muuta liuotinta käyttämättä. Lisäyksen alkuvaiheessa reaktio oli kiivas, mutta kuitenkin hallittavissa. Kaiken tio-nyylikloridin tultua lisätyksi keltaista reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Sitten reak-15 tioseos kaadettiin 200 ml:aan eetteriä ja muodostunut kiintoaines otettiin talteen ja pestiin eetterillä. Kiintoaines liuotettiin 100 ml:aan vettä ja liuoksen pH sää-* ·, dettiin 10:ksi lisäämällä 1 N natriumhydroksidiliuosta.
Vesiliuosta uutettiin eetterillä kolmeen kertaan. Eetteri-20 uutteet yhdistettiin ja kuivattiin (natriumsulfaatti) sekä ; haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttu tuote val- ’· ' keana kiinteänä aineena; saanto oli 18 g ja sp. 70 - V ; 72 °C.
V,· Vaihe 3: 2-(4'-metyylibifenyyli-2-yyli)-4,4-dime- 25 tyylioksatsoliinin valmistus ♦\. 4-metyylifenyyli-Grignard-reagenssi valmistettiin ;‘|1j 2,5 g:sta magnesiumia ja 13 ml:sta 4-bromitolueenia , 200 ml:ssa vedetöntä THF:ää. Grignard-reagenssi lisättiin « t · 10 g:aan vaiheessa 2 saatua tuotetta 100 ml:ssa vedetöntä 99012 35 tuote, jota puhdistettiin paisuntakromatografia-ajon avulla (silikageeli, 2:1 heksaani/etyyliasetaatti), jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä nesteenä saannon ollessa 11,8 g.
5 Vaihe 4: 4'-metyylibifenyyli-2-karboksyylihapon valmistus
Seosta, jossa oli 10 g vaiheessa 3 saatua yhdistettä 200 mlrssa 4,5 N kloorivetyhappoa, keitettiin palautus-jäähdyttäen 12 tunnin ajan. Tänä aikana haluttu yhdiste 10 erottui ruskehtavana öljynä, joka kellui reaktioseoksen pinnalla. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Alunperin öljymäinen tuote alkoi jäähtyessään kiteytyä ja se uutettiin etyylieetteriin. Saatu eetteriuute kuiviin haihduttamalla saatiin haluttu tuote värittömänä kiinteänä 15 aineena saannon ollessa 7 g ja sulamispisteen 140 -142 °C.
Vaihe 5: 4'-metyylibifenyyli-2-karboksyylihapon • 4 ’ esteröinti : ’,. Metyyli-41-metyylibifenyyli-2-karboksylaatin val- 20 mistus 100 ml:aan metanolia lisättiin tipoittain 5 ml ase- ,·, tyylikloridia samalla jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitet- • . tiin 15 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin yhdellä kertaa 5 g vaiheessa 4 saatua happoa ja seosta keitettiin 25 palautusjäähdyttäen neljän tunnin ajan. Reaktioseoksesta i « • ” poistettiin liuotin haihduttamalla se kuiviin, jolloin ·«» *.* * saatiin haluttu metyyliesteri paksuna nesteenä saannon * ‘ ollessa 5 g.
I « · ^ 9*9 ·
Tert-butyyli-4-metyylibifenyyli-2-karboksylaatin • 9 · • 30 valmistus • ' I — — . .
• · * ’•J*' Liuokseen, jossa oli 42,4 g 4 ’ -metyylibifenyyli-2- ·« 9 karboksyylihappoa 200 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0 °C:ssa tipoittain 20 ml oksalyylikloridia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 25 °C:seen, jossa lämpötilassa sitä 35 sekoitettiin sitten kolmen tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 99012 36 bentseeniin ja bentseeni poistettiin tyhjössä haihduttamalla, jolloin saatiin 46,1 g epäpuhdasta happokloridia.
Edellä valmistettu happokloridi liuotettiin 600 ml:aan tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisättiin 5 0 °C:ssa 26,0 g kalium-t-butoksidia pieninä erinä siten, ettei reaktioseoksen lämpötila kohonnut yli 15 - 20 °C:n. Saadun seoksen annettiin sitten reagoida 25 °C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja saatua emulsiota uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaniset faasit erotet-10 tiin, yhdistettiin keskenään, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Tislaamalla saatiin 49,5 g tert-butyyli-4'-metyylibifenyyli-2-karboksylaattia (kp. 115 - 120 °C/0,05 torr). NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,73 15 (d/d, 1H); 7,46 - 7,27 (m, 3H); 7,18 (s, 4H); 2,40 (s, 3H); 1,30 (s, 9H) .
Osa B: Metyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-3-karbok- . sylaatin valmistus * · , Liuosta, jossa oli 7,31 g metyyli-4'-metyylibife- t . 20 nyyli-3-karboksylaattia, 5,75 g N-bromisukkinimidiä, t » . 0,125 g atso(bis-isobutyronitriiliä) ja 500 ml hiilitetra- ,· kloridia, keitettiin palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ( t · ajan. Saatu liete jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä * « t ' ' jälkeen se suodatettiin ja haihdutettiin sitten tyhjössä 25 kuiviin, jolloin saatua 9,90 g metyyli-4'-bromimetyylibi- < i • " fenyyli-3-karboksylaattia käytettiin sellaisenaan jatko- V : reaktioissa sitä edelleen puhdistamatta; NMR (200 MHz, \ ·*; CDClj) δ 8,28 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,67 - /'·! 7,48 (m, 5H); 4,55 (s, 2H); 3,98 (s, 3H).
* 30 Seuraavat bromimetyylibifenyylivälituotteet valmis-
• « I
*···' tettiin edeltävän menettelyn mukaan:
IM
' · f·· - 99012 37 mm (200 MHz, CDClg) -/δ 7,82 (d, 1H); 7,59-7,23 5 a) b/ (“> 7H); 4,52 (s, 2H); 3,62 (s, 3H) NO, 5 7,86 (d/d, 1H); 7,62 /=T\ fer\ (t/d, 1H); 7,53-7,21 10 a/ V_y~\\ // 6H)i 4/52 (s. 2H) c, C02c(ch3)3 { 7,79 (d, 1H); 7,56-7,24 (». ΤΗ) j 4,51 (s, 2H); ae/~~\y\J/ ‘i25 (s· “)· 15
Osa C: 1-[3'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]- 2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolinvalmistus Lietteeseen, jossa oli 1,43 g natriummetoksidia • '· 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 25 °C:ssa liuos, ; 20 jossa oli 5,00 g 2-butyyli-4(5)-kloori4(5)-kloori-5(4)- : ; hydroksimetyyli-imidatsolia 15 ml:ssa DMF:ää. Saatua seos- ta sekoitettiin 25 °C:ssa 0,25 tunnin ajan, minkä jälkeen ,·,·, tämä seos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 9,90 g metyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-3-karboksylaattia .. 25 15 ml:ssa DMFiää. Lopuksi reaktioseosta sekoitettiin • · *,// 40 °C:ssa neljän tunnin ajan. Seos jäähdytettiin • · · ’*] * 25 °C:seen ja poistettiin sitten liuotin tyhjössä haihdut- : tamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja saatu • · · · ·1; liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin kide- • · · *. 30 vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdu- « · · *·|·* tettiin kuiviin. Raakatuote käsittää kahta paikkaisomee- *···* riä, jolloin TLC:ssä nopeammin liikkuva isomeeri on val litseva. Suorittamalla kolonnikromatografia-ajo silikagee-lissä (eluointi: 10 % -» 25 % etyyliasetaatti/bentseeni), 35 saatiin 3,85 g 1-[(3'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]- 2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolia (sp.
99012 38 162 - 163 °C), joka on juuri korkeamman Rf-arvon omaava paikkaisomeeri; NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,24 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,33 (A2B2, 4H); 5,27 (s, 2H); 4,52 (d, 2H); 3,93 (S, 3H); 2,60 (t, 2H); 1,89 5 (t, 1H); 1,67 (kvint. 2H); 1,35 (sekst. 2H); 0,88 (t, 3H).
Osa D: 1-[(3'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]- 2-butyyli-5-hydroksimetyyli-imidatsolin valmistus
Seosta, jossa oli 1,00 g katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä ja 1,00 g 1-[(3'-karbometoksibifenyl-4-10 yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidat- solia 20 ml:ssa metanolia, sekoitettiin 25 °C:ssa viiden minuutin ajan. Liuokseen kuplitettiin vetykaasua ja seosta sekoitettiin vetyilmakehässä (1 atm) 25 °C:ssa 3,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja saatu suodos haihdutettiin tyh-15 jössä kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatogra- fia-ajo (eluointi: 0 % -* 5 % metanoli/kloroformi) saatiin . . 0,33 g 1-[(3'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyy- li-5-hydroksimetyyli-imidatsolia. NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ • " 8,20 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,41 (A2M2, 4H); 20 6,80 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,12 (t, 1H); 4,37 (d, 2H); v.: 3,90 (s, 3H); 2,52 (t, 2H); 1,51 (kvint. 2H); 1,27 (sekst.
2H); 0,80 (t, 3H).
Osa E: 1-[(3'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolin valmistus ;·. 25 Liuosta, jossa oli 0,30 g 1-[(3'-karbometoksibife- nyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli- ♦ · · imidatsolia 16 ml:ssa etanolia ja 8 mlrssa 10-%:ista nat- • · : riumhydroksidin vesiliuosta, keitettiin palautusjäähdyt- • · · täen viiden tunnin ajan. Reaktioseoksen jäähdyttyä se suo- . 30 datettiin ja suodoksesta poistettiin liuotin tyhjössä • · · • · · 1 haihduttamalla. Jäännös lietettiin veteen ja saatu liuos
• · V
• · tehtiin happamaksi pH 3,5:een lisäämällä kloorivetyhappoa. Saostunut kiinteä aine otettiin suodattamalla talteen ja uudelleenkiteytettiin etanolin vesiliuoksesta, jolloin 35 saatiin 0,24 g 1-[(3'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2- - 99012 39 butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolia; (sp. 180 -181 °C); NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,36 (A2M2, 4H); 5,30 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 2,57 (t, 2H); 1,64 (kvint. 2H); 1,34 5 (sekst. 2H); 0,87 (t, 3H).
Viite-esimerkki 3
Osa A: l-[(3’-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]- 2-butyyli-4-kloori-5-metoksimetyyli-imidatsolin valmistus
Liuosta, jossa oli 5,00 g 1-[(3'-karbometoksibife-10 nyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli- imidatsolia ja 1,0 ml kons. rikkihappoa 200 ml:ssa meta-nolia, keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan. Reaktioseoksen jäähdyttäen siitä poistettiin liuotin tyhjössä haihduttamalla ja jäännös kaadettiin natriumbikar-15 bonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen. Saatua seosta uutet tiin metyleenikloridilla, orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin keskenään ja pestiin vedellä sekä suolaliuok- •(1.; sella, ne kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, : suodatettiin sekä haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Suorit- 20 tamalla jäännöksen kolonnikromatografia-ajo silikageelissä (eluointi: 0 % -* 20 % etyyliasetaatti/bentseeni) saatiin 5,35 g 1-[ (3 ’ -karbometoksibifenyl-4-yyli )metyyli]-2-butyy-' li-4-kloori-5-metoksimetyyli-imidatsolia; NMR (200 MHz, CDC13) 6 8,26 (t, 1H); 8,03 (d/t, 1H); 7,76 (d/t, 1H); 7,51 25 (t, 1H); 7,33 (A2M2, 4H); 5,20 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,94 • (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,68 (kvint. 2H); • · · V : 1,34 (sekst. 2H); 0,87 (t, 3H).
• Osa B: [ (3 '-karboksibifenyl-4-yyli )metyyli]-2-bu- • « * « 11-1 .··*. tyyli-4-4 kloori-5-metoksimetyyli-imidatsolin valmistus • · · •t 30 Viite-esimerkissä 2, osa E, kuvatun menettelyn ♦ « · *·ϊ·* mukaan valmistettiin 3,35 g otsikkoyhdistettä 5,35 g:sta • · · *...* yhdistettä l-[(3'-karbometoksi)bifenyl-4-yyli)metyyli]-2- butyyli-4-kloori-5-metoksimetyyli-imidatsoli; NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,33 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,80 (d, 35 1H); 7,55 (t, 1H); 7,34 (A2M2, 4H); 5,21 (s, 2H); 4,32 (s, - 99012 40 2H); 3,27 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 1,68 (kvint. 2H); 1,34 (sekst. 2H); 0,86 (t, 3H).
Viite-esimerkki 4 1- [ (3'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5 4-kloori-5-asetoksimetyyli-imidatsolin valmistus
Liuosta, jossa oli 0,10 g 1-[(3'-karboksibifenyl- 4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imi-datsolia, 5 mg N,N-dimetyyliaminopyridiiniä, 0,10 ml aset-anhydridiä ja 0,14 ml trietyyliamiinia 8 ml:ssa tetrahyd-10 rofuraania, sekoitettiin 4,5 tunnin ajan 25 °C:ssa. Reak-tioseos kaadettiin veteen ja seokseen lisättiin laimeaa natriumhydroksidin vesiliuosta, kunnes liuoksen pH pysyi välillä 8-9. Sitten liuos tehtiin happamaksi pH 3,5:een lisäämällä 10-%:ista kloorivetyhapon vesiliuosta ja uutet-15 tiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit erotettiin, yh distettiin keskenään ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla sekä haihdutet-tiin kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatogra- : fia-ajo silikageelissä (eluointi: 0,5 i-propanoli/kloro- : *: 20 formi), saatiin 0,065 g 1-[(3'-karboksibifenyl-4-yyli)me- \ tyyli]-2-butyyli-4-kloori-5-asetoksimetyyli-imidatsolia; sp. 172 - 173 °C; NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 8,17 (s, 1H); 7,93 (t, 2H); 7,61 (t, 1H); 7,43 (A2M2, 4H); 5,32 (s, 2H) ; 4,99 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,76 (s, 3H); 1,53 (kvint.
25 2H); 1,28 (sekst. 2H); 0,82 (t, 3H).
• " Viite-esimerkki 5 • · · - V * 1-[(3'-trimetyyliasetoksimetoksikarbonyylibifenyl- •4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imi- • · < « .*·*. datsolin valmistus • t • · · 30 Liuokseen, jossa oli 1,25 g l-[(3'-karboksibifenyl- # · · *·:·* 4-yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imi- • · · • · *...* datsolia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 25 °C:ssa 0,17 g natriummetoksidia ja tästä viiden minuutin kuluttua 0,45 g kloorimetyylitrimetyyliasetaattia.
35 Seosta sekoitettiin 25 °C:ssa neljän päivän ajan. Liuotin 99012 41 poistettiin haihduttamalla tyhjössä kuiviin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Suo-5 rittamalla jäännöksen kolonnikromatografia-ajo silikagee-lissä, saatiin 1,38 g lopputuotetta lasimaisena kiinteänä aineena. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,87 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,11 (A2B2, 4H); 5,72 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,06 (leveä s, 10 1H); 1,68 (kvint. 2H); 1,36 (sekst. 2H); 1,17 (s, 9H); 0,88 (t, 3H).
Viite-esimerkki 6
Osa A: 4'-metyylibifenyyli-2-karboksyylihapon valmistus 15 Sekoitettiin keskenään metyyli-4 ' -metyylibigenyyli- 2-karboksylaattia (10,0 g, 44,2 mmol, 1 ekv.), 0,05 N ka-.liumhydroksidia metanolissa (265,5 ml, 133 mmol, 3 ekv.) ' ja vettä (50 ml) ja keitettiin saatua seosta palautusjääh- « · ’ t dyttäen typpisuojakaasussa. Viiden tunnin kuluttua liuotin ’· ·' 20 poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja jäännökseen lisät- .* tiin vettä (200 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml). Vesifaa- : si tehtiin happamaksi lisäämällä konsentroitua kloorivety- ν',· happoa pH kolmeen, minkä jälkeen faasit erotettiin. Vesi- faasia uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml), orgaani-25 set faasit erotettiin ja yhdistettiin keskenään sekä kui-vattiin (magnesiumsulfaatti) ja niistä poistettiin liuotin tyhjössä haihduttamalla, jolloin saatiin 8,71 g valkeaa » · « ·*·· : kiinteää ainetta; sp. 140,0 - 145,0 °C. NMR (200 MHz, • · « :...; DMS0-d6) δ 7,72 (d, 1H, J = 7Hz); 7,56 (t, 1H, J = 7Hz); . 30 7,45 (d, 1H), J = 7 Hz); 7,40 (t, 1H, J = 7Hz); 7,25 (s, .···. 4H); 2,36 (s, 3H).
Alkuaineanalyysi C14H1202:lie:
Laskettu: C 79,23 H 5,70 Saatu: C 79,22 H 5,47 99012 42
Osa B: 4'-metyyli-2-syaanibifenyylin valmistus 4'-metyylibifenyyli-2-karboksyylihappoa (8,71 g, 41 mmol, 1 ekv.) ja tionyylikloridia (30,0 ml, 411 mmol, 10 ekv.) sekoitettiin keskenään ja saatua seosta keitet-5 tiin palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan. Tionyyliklo-ridiylimäärä poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja jäännös liuotettiin tolueeniin. Tolueeni poistettiin haihduttamalla pyöröhaihduttimessa ja tämä tolueenihaihdutus poistettiin, jotta varmistuttiin tionyylikloridin täydel-10 lisestä poistumisesta. Epäpuhdas happokloridi lisättiin sitten hitaasti kylmään (0°C) konsentroituun ammoniumhyd-roksidiliuokseen (50 ml) siten, ettei seoksen lämpötila kohonnut yli 15 °C:n. Sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen seokseen lisättiin vettä (100 ml), jolloin saostui 15 kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aines otettiin talteen, pestiin perusteellisesti vedellä sekä kuivattiin tehok-. . kaassa alipaineessa fosfsoripentoksidilla eksikaattorissa ,, ‘ yön yli, jolloin saatiin 7,45 g valkeaa kiinteää ainetta; : “ sp. 126,0 - 128,5 °C. NMR (200 MHz, DMS0-d6) 6 7,65 - 7,14 20 (m, 10H); 2,32 (s, 3H).
Alkuaineanalyysi C14H13NO:lie:
Laskettu: C 79,59 H 6,20 N 6,63 Saatu: C 79,29 H 6,09 N 6,52.
Sekoitettiin keskenään edellä saatua amidia 25 (7,45 g, 35 mmol, 1 ekv.) ja tionyylikloridia (25,7 ml, 4 353 mmol, 10 ekv. ) ja saatua seosta keitettiin palautus- • · · • jäähdyttäen kolmen tunnin ajan. Tionyylikloridi poistet-• · · h: tiin käyttäen samaa menettelyä kuin edellä on kuvattu.
« « c Jäännös pestiin pienellä määrällä heksaania toisaalta lop- . 30 putuotteen saostamiseksi, mutta myös epäpuhtauksien pois- • « · .···, tamiseksi ja saannoksi saatiin 6,64 g valkeaa kiinteää • · ainetta; sp. 44,0 - 47,0 °C. NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 7,95 (d, 1H, J = 8Hz); 7,78 (t, 1H, J = 7Hz); 7,69 - 7,32 (m, 6H); 2,39 (s, 3H).
35 Alkuaineanalyysi C14HuN:lle: 43 99012
Laskettu: C 87,01 H 5,74
Saatu: C 85,44 H 5,88.
Osa C: 4 '-bromimetyyli-2-syaanibifenyylin valmistus 4’-metyyli-2-syaanibifenyyliä (5,59 g) bromattiin 5 bromauksen kohdistuessa bentsyyliasemaan viite-esimerkin 2, osa B, menettelyn mukaan bentsoyyliperoksidia radikaa-liketjureaktiokäynnistimenä käyttäen. Tuote uudelleenki-teytettiin eetteristä ja saannoksi saatiin 4,7 g lopputuotetta; sp. 114,5 - 120,0 °C. NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,82 -10 7,37 (m, 8H); 4,50 (s, 2H).
Alkuaineanalyysi C14H10BrN:lie:
Laskettu: C 61,79 H 3,70 N 5,15
Saatu: C 62,15 H 3,45 N 4,98.
Osa D: 2-n-butyyli-4-kloori-l-[(2'-syaanibifenyl- 15 4-yyli)metyyli]-5-(hydroksimetyyli)imidatsolin valmistus
Yhdiste 4'-bromimetyyli-2-syaanibifenyyli (4,6 g:n määrä) alkyloitiin yhdisteeseen 2-n-butyyli-4-kloori-5-' (hydroks ime tyyli )imidatsoli viite-esimerkissä 1, osa A, i *·· kuvatun menettelyn mukaan. Jatkotyöstämällä ja käyttämällä ·, / 20 paisuntakromatografiaa silikageelissä 1:1 heksaani/etyyli- : : asetaatilla eluoiden saatujen paikkaisomeerien erottami- seksi saatiin 2,53 g nopeammin eluoituvaa isomeeriä. Uudelleenkiteyttämällä aseteonitriilistä saatiin 1,57 g analyysipuhdasta tuotetta; sp. 153,5 - 155,5 °C. NMR 25 (200 MHz, CDC13) δ 7,82 - 7,43 (m, 6); 7,12 (d, 2, J = 8Hz); 5,32 (s, 2); 4,52 (s, 2); 2,62 (t, 2, J = 7Hz); 1,70 « · · *\ * (t/t, 2, J - 7,7Hz), 1,39 (t/q, 2, J - 7,7Hz); 0,90 (t, 3, : j = 7Hz).
»“*; Alkuaineanalyysi C22H22C1N30: lie: *. 30 Laskettu: C 69,56 H 5,84 N 11,06 • · ·
Saatu: C 69,45 H 5,89 N 10,79.
« · *···* Osa E: 2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-l- [ ( 2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli )bif enyl-4-yyli ) metyyli ] imi dat-solin valmistus 35 2-n-butyyli-4-kloori-l-[(2'-syaanibifenyl-4-yyli)- metyyli]-5-(hydroksimetyyli)imidatsoli (11,93 g) muutet- . 99012 44 tiin otsikkoyhdisteeksi käyttäen viite-esimerkissä 7, osa C, kuvattua menettelyä. Tuotetta puhdistettiin paisunta-kromatografia-ajon silikageelissä avulla eluoiden gra-dienttia 100 % etyyliasetaatti -» 100 % etanoli käyttäen ja 5 saantona saatiin 5,60 g vaaleankeltaista, kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä saatiin 4,36 g vaaleankeltaisia kiteitä, joiden sulamispiste ei edelleenkään ollut tarkka. Kiteet lietettiin 100 ml:aan kuumaa asetonitriiliä. Liukenematon kiintoaines poistettiin suo-10 dattamalla, jolloin saatiin 1,04 g tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; sp. 183,5 - 184,5 °C. Jäähdyttämällä emäneste saatiin vielä 1,03 g tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; sp. 179,0 - 180,0 °C. NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 7,75 - 7,48 (m, 4H); 7,07 (d, 2H, J = 15 9Hz); 7,04 (d, 2H, J = 9Hz); 5,24 (s, 2H); 5,24 (leveä s, 1H); 4,34 (s, 2H); 2,48 (t, 2H, J = 7Hz); 1,48 (t/t, 2H, J = 7,7Hz); 1,27 (t/q, 2H, J = 7,7Hz); 0,81 (t, 3H, J =
7Hz). Alkuaineanalyysi laskettu C22H23C1N60:lie: C 62,48 H
• 5,48 Cl 8,38. 100 ml:aan asetonitriiliä liukenemattomalle • ·' 20 kiinteälle aineelle saatiin: C 62,73 H 5,50 Cl 8,26 ja ' ,* emänesteestä saadulle kiinteälle aineelle saatiin: C 62,40 ·' H 5,23 Cl 8,35.
: : : Viite-esimerkki 7
Osa A: 2-n-butyyli-4-kloori-5-kloorimetyyli-l-[(2'-. 25 syaanibifenyl-4-yyli )metyyli] imidatsoli-monohydrokloridi- suolan valmistus • · · • Yhdiste 2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-l- * Ψ 4 ·*·; ; [ ( 2 '-syaanibifenyl-4-yyli )metyyli] imidatsoli (15,00 g, • * · 39,3 mmol, 1 ekv. ) muutettiin halutuksi kloridiksi viite- . 30 esimerkin 1, osa B, menettelyn mukaan. Reaktioaika oli • · · .···, viisi tuntia. Saatu epäpuhdas kiinteä tuote pestiin eette- • · rillä keltaisen värin poistamiseksi. Sitten valkea, kiinteä jauhemainen tuote kuivattiin tehokkaassa alipaineessa ja saatiin 10,01 g haluttua kloridia; sp. 152,0 -35 154,0 °C. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,85 - 7,46 (m, 6H); 7,20 (d, 2H, J = 10Hz); 5,47 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 3,06 (t, 99012 45 2H, J = 7Hz); 1,82 (t/t, 2H, J = 7,7Hz); 1,45 (t/q, 2H, J = 7,7Hz); 0,94 (t, 3H, J = 7Hz). Op. C22H21N3: lie: 397,1113; saatu: 397,1105.
Osa B: 2-n-butyyli-4-kloori-l-[(2'-syaanibifenyl- 5 4-yyli)metyyli]-5-(metoksimetyyli)imidatsolin valmistus
Sekoitettiin keskenään 2-n-butyyli~4-kloori-5-kloo-rimetyyli-1-[(2'-syaanibifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsoli-monohydrokloridisuolaa (5,00 g, 11,5 mmol, 1 ekv.), nat-riummetoksidia (1,37 g, 25,3 mmol, 2,2 ekv.) ja metanolia 10 (100 ml), ja saatua seosta sekoitettiin kolmen päivän ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (200 ml) ja vettä (200 ml). Muodostuneet faasit erotettiin ja vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Orgaaniset 15 faasit erotettiin, yhdistettiin toisiinsa, kuivattiin (magnesiumsulfaatti), liuotin poistettiin tyhjössä haih-. . duttamalla ja jäännöksellä suoritettiin paisuntakromato- ’ ’ grafia-ajo silikageelissä 1:1 heksaani/etyyliasetaatilla : “ eluoiden, jolloin saatiin 4,05 g kirkasta, vaaleankeltais- 20 ta öljyä. NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,82 - 7,43 (m, 6); 7,10 1 .·* (d, 2H, J = 7Hz); 5,23 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J = 7Hz); 1,70 /t/t, 2H, J = 7,7Hz); 1,38 (t/q, 2H, J = 7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J = 7Hz). Alkuaineanalyysi C23H24C1N30: lie: 25 Laskettu: C 68,11 H 6,54 Cl 9,58 ‘*r. Saatu: C 68,70 H 6,11 Cl 9,51 • · ·
Op. C23H24C1N30: lie: 393,1607; saatu: 393,1616.
• ♦ : Osa C: 2-n-butyyli-4-kloori-5-metoksimetyyli-l- »«* [ ( 2 ’ -(lH-tetratsol-5-yyli )bifenyyli-4-metyyli] imidatsolin . .·. 30 valmistus • · · • · · .···. Sekoitettiin keskenään 2-n-butyyli-4-kloori-l- [ ( 2 ' - * · syaanibifenyl-4-yyli)metyyli]-5-metoksimetyyli)midatsolia (3,94 g, 10 mmol, 1 ekv.), natriumatsidia (1,95 g, 30 mmol, 3 ekv.) ja ammoniumkloridia (1,60 g, 30 mmol, 35 3 ekv.), ja saatua seosta sekoitettiin DMF:ssä (150 ml) palautusjäähdyttimellä varustetussa pyöröpohjakolvissa 99012 46 typpisuojakaasussa. Reaktioseoksen kuumentamiseksi 100 °C:ssa kahden päivän ajan käytettiin lämpötilasääti-mellä varustettua öljyhaudetta ja tämän jälkeen lämpötila nostettiin 120 °C:seen kuudeksi päiväksi. Reaktioseos 5 jäähdytettiin ja siihen lisättiin edelleen kolme ekvivalenttia sekä ammoniumkloridia että natriumatsidia. Reak-tioseosta kuumennettiin toistamiseen taas viiden päivän ajan 120 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla ja suodoksesta poistet-10 tiin liuotin tyhjössä haihduttamalla. Jäännökseen lisättiin vettä (200 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml) ja muodostuneet kerrokset erotettiin. Vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml), minkä jälkeen erotetut ja sitten toisiinsa yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin 15 (magnesiumsulfaatti) ja niistä poistettiin liuotin tyhjös sä haihduttamalla, jolloin saatiin tummankeltainen öljy. Suorittamalla paisuntakromatografia-ajo 100 % etyyliase-taatilla eluoiden, saatiin 3,54 g valkeaa lasia. NMR j ' (200 MHz, CDC13) 6 7,83 (d, 1H, J = 7Hz); 7,59 (t, 1H, J = 20 7Hz); 7,50 (t, 1H, J = 7Hz); 7,39 (d, 1H, J = 7Hz); 7,03 ; (d, 2H, J = 8Hz); 6,73 (d, 2H, J = 8Hz); 5,08 (s, 2H); 4,12 (s, 2H); 3,18 (s, 3H); 2,32 (t, 2H, J = 7Hz); 1,52 (t/t, 2H, J = 7,7Hz); 1,28 (t/q, 2H, J = 7,7Hz); 0,83 (t, ‘ ' 3H, J = 7Hz). Op. C23H25C1N60: lie: 436,1178; saatu: 25 436,1750.
• Varoitus! Huolimatta siitä, että edeltävää reaktiota ··· ' • ♦ · *·* ‘ suoritettaessa suoritus sujui välikohtauksitta, ; edeltävä reaktioseos on räjähdysaltis! Reaktion IM · i'**; kuluessa palautusjäähdyttimeen sublimoituneita • I» ·, 30 ja kerääntyneitä kiteitä ei analysoitu, mutta • » * "*··’ ne saattavat tässä reaktiossa koostua ammonium- »M • · *.··* atsidista. Reaktiossa ja tuotteiden jatkotyös- tössä saattaa muodostua niinikään herkästi räjähtävää hydratsoiinihappoa. Mainittuja reak-35 tioita suoritettaessa on noudatettava erittäin suurta varovaisuutta! 99012 47
Viite-esimerkki 8
Osa A; 2-butyyli-4(5)-hydroksimetyyli-5(4)-nitro-imidatsolin valmistus
Liuokseen, jossa oli 5,75 g 2-butyyli-4(5)-hydrok-5 simetyyli-imidatsolia (joka valmistettiin, kuten on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 355 040) 200 ml:ssa metanolin vesiliuosta, lisättiin 25 °C:ssa konsentroitua kloorivety-happoa, kunnes liuoksen pH oli laskettu kolmeen. Sitten liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja jäännös 10 liuotettiin 100 ml:aan kloroformia. Tähän liuokseen lisättiin 25 °C:ssa tipoittain 15,0 ml tionyylikloridia ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seoksen jäähdyttäen liuotin ja tionyylikloridiylimäärä poistettiin tyhjössä haihduttamalla, jolloin saatiin raskasliikkeistä 15 keltaista öljyä.
Liuokseen, jossa oli 20 ml konsentroitua rikkihappoa ja 10 ml konsentroitua typpihappoa, lisättiin * t \ -10 °C:ssa edellä valmistetun keltaisen öljyn liuos • ' · 10 ml:ssa konsentroitua rikkihappoa. Saatua seosta kuumen- , ; 20 nettiin höyryhauteessa kahden tunnin ajan. Reaktioseoksen ; jäähdyttyä se kaadettiin vesi-jääseokseen ja saatua emul- siota uutettiin kloroformilla. Orgaaniset faasit erotettiin ja yhdistettiin keskenään, minkä jälkeen ne pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä 25 natriumsulfaatilla sekä haihdutettiin tyhjössä kuiviin.
‘ii# Saatu jäännös liuotettiin sitten 100 ml:aan propanolin ja • · · ’·[ * veden 1:12 seosta. Sitten saatua liuosta keitettiin palau- **: tus jäähdyttäen 16 tunnin ajan. Jäähdyttyään liuos haihdu- • · · « i*·*; tettiin lopuksi kuiviin tyhjössä. Suorittamalla jäännöksen • r · *, 30 kolonnikromatografia-ajo (eluointi: metanoli/kloroformi) i i ( saatiin 2,64 g 2-butyyli-4( 5)-hydroksimetyyli-5(4)-nitro- *···1 imidatsolia. NMR (200 MHz, DMS0-d6) 6 12,92 (leveä s, 1H); 5,80 leveä t, 1H); 4,82 (d, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,61 (kvint. 2H); 1,25 (sekst. 2H); 0,84 (t, 3H).
99012 48
Osa B: [(2'-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4-yyli)-metyyli]-2-butyyli-5-hydroksimetyyli-4-nitroimidatsolin valmistus Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkissä 2, osa 5 C, kuvatun menettelyn mukaan. 2,64 g:sta 2-butyyli-4( 5)-hydroksimetyyli-5(4)-nitroimidatsolia ja 5,55 g:sta tert-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattiasaatiin 2,05 g 1-[(2'-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4-yyli)metyy-li]-2-butyyli-5-hydroksimetyyli-4-nitroimidatsolia. NMR 10 (200 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,03 (d, 2H); 5,34 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 2,81 (leveä s, 1H); 2,67 (t, 2H); 1,73 (kvint. 2H); 1,37 (sekst. 2H); 1,27 (s, 9H); 0,90 (t, 3H).
Osa C: [(2'-karboksibifenyl-4-yyli Jmetyyli]-2-bu- 15 tyyli-5-hydroksimetyyli-4-nitroimidatsolin valmistus
Liuosta, jossa oli 1,98 g 1-[(2'-tert-butoksikar- bonyylibifenyl-4-nitroimidatsolia, 20 ml trifluorietikka- • happoa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin 25 °C:ssa • * ,tunnin ajan, minkä jälkeen liuos kaadettiin veteen. Seok- * _ 20 sen pH säädettiin kolmeksi lisäämällä 10-%:ista natrium- '· ·’ hydroksidiliuosta, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla.
• ·
Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin keskenään ja V pestiin suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä mag- : ' · nesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä 25 kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatografia- ajo (eluointi: metanoli/kloroformi) saatiin 1,49 g 1- [ ( 2' -karboksibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-5-hydroksi- ·, metyyli-4-nitroimidatsolia; NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 ··?·' (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,15 • · · :...T 30 (d, 2H); 5,63 (leveä s, 1H); 5,42 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); « : /: 2,54 (t, 2H); 1,50 (kvint. 2H); 1,24 (sekst. 2H); 0,76 (t, 3H).
• · • · · 49 59012
Viite-esimerkki 9
Osa A: 1-[(2'-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butenyyli-4-jodi-5-(2-metoksietoksimetok-simetyyli)imidatsolin valmistus 5 Liuokseen, jossa oli 5,56 ml 1,6 M n-butyylili- tium/heksaania 80 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0 °C:ssa tipoittain 1,15 ml t-butanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 3,28 g 1-[(21-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-5-hydroksimetyyli-4-jodi-imidat-10 solia ja sitten 1,15 ml 2-metoksietoksimetyylikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin 25 °C:ssa 16 tunnin ajan.
Seosta laimennettiin dietyylieetterillä, se pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä nat-riumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin tyhjössä 15 kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatografia- ajo, saatiin 2,61 g 1-[(2'-tert-butoksikarbonyylibifenyl- 4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-jodi-5-(2-metoksietoksimetok-. simetyyli )imidatsolia. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,78 (d, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,28 (m, 3H); 6,98 (d, 2H); 5,26 (s, 2H); : / 20 4,69 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); '· ·“ 3,37 (s, 3H); 2,58 (t, 2H); 1,67 (kvint. 2H); 1,34 (sekst.
• « » 2H); 1,26 (s, 9H); 0,87 (t, 3H).
Osa B: [ ( 2’-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4-yyli )-' metyyli ] - 2-butyyli-5 - ( 2-metoksietoksimetoksimetyyli ) - 4- 25 trifluorimetyyli-imidatsolin valmistus
Lietteeseen, jossa oli 22,4 g kadmium jauhetta .*;·. 50 ml: ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 25 °C:ssa tipoit- • tain 8,60 ml bromiklooridifluorimetaania. Saatua seosta I I ' • · · sekoitettiin 25 °C:ssa kahden tunnin ajan, minkä jälkeen ♦ · *...· 30 se suodatettiin keskikarkean Schlenk-sintterisuppilon läpi : typpikaasupaineen avulla, jolloin saatiin trifluorimetyy-
• •I
.**·. likadmiumreagenssin käsittävä tummanruskea liuos.
• · ·
Seokseen, jossa oli 15 ml edeltävää liuosta ja 20 ml heksametyylifosforihappotriamidia, lisättiin 35 0 °C:ssa 2,10 g kupari(1)bromidia ja sitten 2,61 g l-[(2’- 99012 50 tert-butoksikarbonyylibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli- 4- jodi-5-( 2-metoksietoksimetoksinietyyli )imidatsolia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin 70-75 °C:ssa kuuden tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä sitä 5 laimennettiin vedellä, minkä jälkeen uutettiin metyleeni-kloridilla. Orgaaniset faasit erotettiin ja yhdistettiin toisiinsa, minkä jälkeen niitä pestiin vedellä ja suolaliuoksella, ne kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Suorittamal-10 la jäännöksen kolonnikromatografia-ajo (eluointi: etyyli-asetaatti/heksaani) saatiin 2,30 g 1-[(2'-tert-butoksikar-bonyylibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-5-( 2-metoksietok-simetoksimetyyli)-4-trifluorimetyyli-imidatsolia. NMR (200 MHz, CDClj) 6 7,79 (d, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,28 (m, 15 3H); 7,00 (d, 2H); 5,28 (s, 2H); 4,71 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,38 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 1,70 (kvint. 2H); 1,36 (sekst. 2H); 1,27 (s, 9H); 0,88 (t, 3H).
;·· Osa C: 1-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2- : " 20 butyyli-5-hydroksimetyyli-4-trif luorimetyyli-imidatsolin ·. valmistus ·...· Liuosta, jossa oli 2,30 g 1-[ (2'-tert-butoksikar- * · * : bonyylibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-5-( 2-metoksietok- simetoksimetyyli )-5-trifluorimetyyli-imidatsolia
• I
25 200 ml:ssa tetrafluoriboorihapon 1,5 M liuoksen vedessä ja ;·. asetonitriilin seosta, sekoitettiin 25 °C:ssa 18 tunnin • · · ajan, minkä jälkeen seos kaadettiin veteen. Saadun vesi- • · · liuoksen pH säädettiin kolmeksi lisäämällä kyllästettyä • i ; natriumbikarbonaattiliuosta, minkä jälkeen uutettiin klo- • · · 30 roformilla. Orgaaniset faasit erotettiin ja yhdistettiin . .·. keskenään, minkä jälkeen niitä pestiin vedellä, ne kuivat- • · · ,···, tiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja • · haihdutettiin kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatograf ia-ajo (eluointi: metanoli/kloroformi) saatiin 35 1,38 g 1-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli- 99012 51 5-hydroksiemtyyli-4-trifluorimetyyli-imidatsolia; sp.
198 - 199,5 °C; NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 7,75 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); (m, 3H); 7,10 (d, 2H); 5,36 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 2,56 (t, 2H); 1,56 (kvint. 2H); 1,30 5 (sekst. 2H); 0,83 (t, 3H).
Viite-esimerkki 10
Osa A: 2-butyyli-l-[(2'-syaanibifenyl-4-yyli)metyy-li]-5-hydroksimetyyli-4-trifluorimetyyli-imidatsolin valmistus 10 Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkissä 9, osat A-C, kuvattujen menettelyjen mukaan. 2-butyyli-l-[ ( 2'-syaanibifenyl-4-yyli)metyyli]-5-hydroksimetyyli-4-jodi-imidatsolista saatiin 2-butyyli-l-[(2'-syaanibifenyl- 4-yyli )metyyli] -5-hydroksimetyyli-4-trif luorimetyyli-imid-15 atsolia; sp. 136,5 - 137,5 °C. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,76 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,58 - 7,42 (m, 4H); 7,08 (d, 2H); 5,33 (s, 2H); 4,65 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 1,97 (leveä t, . . 1H); 1,69 (kvint. 2H); 1,38 (sekst. 2H); 0,89 (t, 3H).
;·’ Osa B: 2-butyyli-5-hydroksimetyyli-4-trifluorime- : * 20 tyyli-1-[(2'-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bifenyl-4- yyli )metyyli-imidatsolin valmistus ·,,,·' Liuosta, jossa oli 6,45 g 2-butyyli-l-[( 2 '-syaani- bifenyl-4-yyli )metyyli] -5-hydroksimetyyli-4-trifluorime-tyyli-imidatsolia ja 4,00 g trimetyylistannyyliatsidia 65 25 ml:ssa ksyleeniä, sekoitettiin 115 - 120 °C:ssa. Ajankoh-tina 24 tuntia ja 48 tuntia reaktion aloittamisesta seok- • · * ,·:·# seen lisättiin 1,00 g:n erät trimetyylistannyyliatsidia.
• · ·
Kun oli kulunut kaikkiaan 64 tuntia 115 - 120 °C:ssa, seos • * :,· · jäähdytettiin 80 °C:seen ja suodatettiin, jolloin saatiin t · · - 30 10,22 g likaisen valkeaa kiinteää aientta.
. .·, Tätä kiinteää ainetta sisältävään lietteeseen 60 ml:ssa metyleenikloridia ja 10 ml:ssa THF:ää lisättiin • ·
*’* 25 °C:ssa tipoittain usean minuutin aikana 1,65 ml 10 N
natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 35 25 °C:ssa 15 minuuttia. Sitten reaktioseokseen lisättiin • 99012 52 4,60 g trifenyylimetyylikloridia ja saatua seosta sekoitettiin 25 °C:ssa kahden tunnin ajan. Lopuksi seos kaadettiin veteen ja uutettiin sitten metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit erotettiin ja yhdistettiin keskenään, min-5 kä jälkeen se pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Uudelleenkiteyttämällä raaka-tuote tolueeni/heksaanista saatiin 7,59 g 2-butyyli-5-hyd-roksimetyyli-4-trifluorimetyyli-l- [ (( 2 ' -trifenyylimetyyli-10 tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsolia. NMR (200 MHz, CDClj) δ 7,93 (d/d, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,35 - 7,08 (m, 12H); 6,90 (d, 6H); 6,71 (d, 2H); 5,13 (s, 2H); 4,39 (d, 2H); 2,53 (t, 2H); 1,63 (kvint. 2H); 1,30 (sekst. 2H); 0,85 (t, 3H).
15 Osa C: 2-butyyli-5-hydroksimetyyli-l-[(2'-(lH-tet- ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-4-trifluorimetyyli-imidatsolin valmistus . . Liuosta, jossa oli 4,06 g 2-butyyli-5-hydroksime- tyyli-4-trifluorimetyyli-1-[((2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bi-: 20 fenyl-4-yyli)metyyli]-4-trifluorimetyyli-imidatsolia . 40 mltssa 10-%:ista kloorivetyhappoa ja 80 ml:ssa tetra- ·... hydrofuraania, sekoitettiin 25 °C:ssa kahden tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin ylimäärin natriumhydroksidia sisältävään veteen. Vesiliuosta pestiin dietyylieetteril-25 lä, sen pH säädettiin 10-%lista kloorivetyhappoliuosta ;·. lisäämällä kolmeksi, minkä jälkeen sitä uutettiin kloro- formilla. Kloroformiuutteet erotettiin ja yhdistettiin • · · toisiinsa, minkä jälkeen ne pestiin suolaliuoksella, kui- • « • · % .*.* * vattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin « · 30 sekä haihdutettiin kuiviin. Suorittamalla jäännöksen ko- , .·. lonnikromatografia-ajo (eluointi: 10 % metanoli/klorofor- ««« .···. mi) saatiin 2,04 g 2-butyyli-5-hydroksimetyyli-l-[( (2'- • · (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-4-trifluori-metyyli-imidatsolia amorfisena kiinteänä aineena. NMR 35 (200 MHz, DMS0-d6) 6 7,68 - 7,47 (m, 4H); 7,02 (A2B2, 4H); 99012 53 5,43 (leveä s, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,47 (kvint. 2H); 1,22 (sekst. 2H); 0,77 (t, 3H). Viite-esimerkki 11 1- [ (2 ' -karboksibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-5 4-kloori-imidatsoli-5-karboksaldehydin valmistus
Seosta, jossa oli 1,46 g 1-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-hydroksime-tyyli-imidatsolia ja 7,30 g aktivoitua mangaanidioksidia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 25 °C:ssa vii-10 den päivän ajan. Seos suodatettiin CeliteR-kakun läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatografia-ajo silikageelissä (eluointi: 2 % -* 10 % metanoli/kloroformi ) ja sitten etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämällä saatiin 0,71 g 1-[(2'-karboksi-15 bifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5- karboksaldehydiä; sp. 154 - 158 °C (haj.). NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 12,85 (leveä s, 1H); 9,77 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,26 (A2B2, 4H); • /· 5,67 (s, 2H); 2,70 (t, 2H); 1,56 (kvint. 2H); 1,28 (sekst.
. 20 2H); 0,83 (t, 3H).
; Viite-esimerkki 12
Metyyli-l-[ ( 2 ' -karboksibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-karboksylaatin valmistus
Seokseen, jossa oli 1,45 g 1-[(2'-karboksibifenyl-25 4-yyli )metyyli]-2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-karboksal- dehydiä ja 0,91 g natriumsyanidia 20 mlrssa metanolia, • · • ** lisättiin 25 °C:ssa 0,32 ml etikkahappoa ja sitten 7,25 g f » « V ' mangaanidioksidia. Saatua seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 40 • .** tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin CeliteR-kakun läpi,
• »· I
. 30 minkä jälkeen saatua suodosta laimennettiin vedellä. Saa- I f r ·, dun vesiliuoksen pH säädettiin kolmeksi lisäämällä kloori- • ♦ · *·|·* vetyhappoa, minkä jälkeen liuosta uutettiin metyleeniklo- • · ridilla. Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin keskenään ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettö-35 mällä natriumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin 99012 54 kuiviin. Raakatuote uudelleenkiteytettiin dietyylieette-ristä, jolloin saatiin 0,90 g metyyli-1-[(2'-karboksibife-nyl-4-yyli )metyyli]-2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-kar-boksylaattia; sp. 154 - 155 °C. NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 5 12,75 (leveä s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,07 (d, 2H); 5,63 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 2,67 (t, 2H); 1,58 (kvint. 2H); 1,29 (sekst. 2H); 0,83 (t, 3H).
Viite-esimerkki 13 10 1- [ ( 2 ' -karboksibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli- 4-kloori-imidatsoli-5-karboksamidin valmistus 40 ml:aan i-propanolia kuplitettiin vedetöntä ammoniakkia, kunnes saavutettiin kyllästyspiste. Saatuun liuokseen lisättiin 25 °C:ssa 0,49 g jauhemaista natrium-15 syanidia ja sitten 0,80 g 1-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)-metyyli]-2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-karboksamidia ja lopuksi 3,48 g mangaanidioksidia. Saatua seosta sekoitet- • ·. tiin 25 °C:ssa 65 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin • « i’’ CeliteR-kakun läpi ja saatu suodos haihdutettiin tyhjössä 20 kuiviin. Jäännös lietettiin veteen ja saadun vesiliuoksen pH säädettiin kolmeksi lisäämällä kloorivetyhappoa, minkä '···' jälkeen liuosta uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset V ‘ faasit erotettiin, yhdistettiin keskenään ja pestiin suo- laliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaa-25 tiliä, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Suoritta-maila jäännöksen kolonnikromatografia-ajo silikageelissä (eluointi: 0 % -* 10 % i-propanoli/kloroformi) saatiin ,0,22 g 1-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli- • · *·' * 4-kloori-imidatsoli-5-karboksamidia valkeana kiinteänä « * · *·'·' 30 aineena; sp. 200 - 202 °C. NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 12,74 : (leveä s, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,56 (t, 1H); 7,48 - 7,30 (m, « « * .*·*; 6H); 7,09 (s, 2H); 5,57 (s, 2H); 2,59 (t, 2H); 1,51 (kvint. 2H); 1,26 (sekst. 2H); 0,80 (s, 3H).
- 99012 55
Viite-esimerkki 14
Osa A: 1-[(2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-karboksaldehydinvalmistus
Seosta, jossa oli 2,06 g 1-[(2'-karbometoksibife-5 nyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli- imidatsolia ja 3,08 g aktivoitua mangaanidioksidia 20 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 25 eC:ssa 40 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin CeliteR-kakun läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Suorittamalla 10 jäännöksen kolonnikromatografia-ajo (eluointi: etyyliase- taatti/bentseeni) saatiin 1,15 g 1-[(2'-karbometoksibife-nyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-kar-boksaldehydiä. NMR (200 MHz, CDC13) δ 9,76 (s, 1H); 7,83 (d/d, 1H); 7,52 (t/d, 1H); 7,40 (t/d, 1H); 7,31 (d/d, 1H); 15 7,17 (A2B2, 4H); 5,58 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,67 (t, 2H); 1,70 (kvint. 2H); 1,38 (sekst. 2H); 0,90 (t, 3H).
Osa B: 1-[(2-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]- 2-(1-bromibutyyli)-4-kloori-imidatsoli-5-karboksaldehydin f i • · valmistus
. I I
; 20 Seosta, jossa oli 1,12 g 1-[(2'-karbometoksibife- ; nyl-4-yyli )metyyli]-2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-kar- 4 * boksaldehydiä ja 0,49 g N-bromisukkinimidiä 40 mlrssa hii-, · litetrakloridia, säteilytettiin (UV-lamppu, pyrex-suoda- tin) 0,5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos 25 haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatografia-ajo (eluointi: etyyliasetaatti/bent- • · ί *’ seeni) saatiin 0,54 g 1-[(2-karbometoksibifenyl-4-yyli)- * i · 4 · * V * metyyli]-2-( 1-bromibutyyli )-4-kloori-imidatsoli-5-karboks- • ·*; aldehydiä. NMR (200 MHz, CDC13) δ 9,87 (s, 1H); 7,86 (d, !*·\ 30 1H); 7,54 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,11 (d, *·', 2H); 6,16 (d, 1H); 5,32 (d, 1H); 4,79 (t, 1H); 3,65 (d, V-! 3H); 2,32 (m, 2H); 1,34 (sekst. 2H); 0,83 (t, 3H).
* 99012 56
Osa C: 1-[(2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-( 1-trans-butenyyli )-4-kloori-imidatsoli-5-karboksaldehy-din valmistus
Liuosta, jossa oli 0,54 g 1-[(2'-karbometoksibife-5 nyl-4-yyli)metyyli]-2-(1-bromibutyyli)-4-kloori-imidatso- li-karboksaldehydiä ja 0,33 ml 1,8-diatsabisyklo[4.5.0]un-des-7-eeniä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 25 °C:ssa 18 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseosta laimennettiin dietyylieetterillä, se pestiin laimealla kloo-10 rivetyhappoliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella sekä kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatografia-ajo (eluointi: etyyliasetaat-ti/bentseeni) saatiin 0,26 g 1-[(2'-karbometoksibifenyl-15 4-yyli )metyyli] -2-( 1-trans-butenyyli )-4-kloori-imidatsoli- 5-karboksaldehydiä. NMR (200 MHz, CDC13) δ 9,75 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,33 - 7,07 (m, j '·· 6H); 6,27 (d, 1H); 5,62 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 2,30 (kvint. 2H); 1,09 (t, 3H).
: 20 Osa D: 1-[(2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]- . 2-( 1-trans-butenyyli )-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidat- solin valmistus
Liuokseen, jossa oli 0,26 g 1-[(2'-karbometoksibi-., fenyl-4-yyli)metyyli]-2-(1-trans-butenyyli)-4-kloori-imi- 25 datsoli-5-karboksaldehydiä 10 mlrssa metanolia, lisättiin ’\ 0 °C:ssa 0,24 g natriumboorihydridiä pieninä erinä 0,5 ::t tunnin aikana. Seosta sekoitettiin vielä 0,5 tunnin ajan 0 °C:ssa, minkä jälkeen se kaadettiin liuokseen, jossa oli ’. 10 % natriumhydroksidia vedessä. Saatua seosta uutettiin • · · *** 30 etyyliasetaatilla ja saadut orgaaniset faasit erotettiin, • · *···’ yhdistettiin keskenään sekä pestiin suolaliuoksella, kui vattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatografia-ajo (eluointi: etyyliasetaat-35 ti/bentseeni) saatiin 0,23 g 1-[(2'-karbometoksibifenyl- 4-yyli )metyyli] - 2- (1-trans-butenyyli )- 4-kloori-5-hydrok-
II
. 99012 57 simetyyli-imidatsolia. NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,84 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,29 (m, 3H); 7,08 (d, 2H); 6,86 (d/t, 1H); 6,17 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,54 (leveä s, 2H); 3,63 (s, 3H); (kvint. 2H); 1,04 (t, 3H).
5 Osa E: 1-[(2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]- 2-( 1-trans-butenyyli ) -4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidat-solin valmistus Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkissä 2, osa E, kuvatun menettelyn mukaan. 0,23 g:sta 1-[(2'-karbome-10 toksibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-( 1-trans-butenyyli )-4-kloo-ri-5-hydroksimetyyli-imidatsolia saatiin 0,16 g l-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-( 1-trans-butenyyli)-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolia; sp. 198,5 - 199,5 °C. NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 7,71 (d, 1H); 7,56 (t, 15 1H); 7,44 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,11 (d, 2H); 6,62 (d/t, 1H); 6,39 (d, 1H); 5,38 (s, 2H); 5,33 (leveä s, 1H); 4,35 . · (leveä s, 2H); 2,18 (kvint. 2H); 0,99 (t, 3H).
: ’ *.. Viite-esimerkki 15 1-[ ( 2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-( 1-. 20 trans-butenyyli)-4-kloori-imidatsoli-5-karboksaldehydin valmistus • · · ! . Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkin 11 me- ' ' nettelyn mukaan. 0,50 g:sta 1-[(2'-karbometoksibifenyl-4- yyli )metyyli] -2-( 1-trans-butenyyli )-4-kloori-5-hydroksime- ' 25 tyyli-imidatsolia ja 2,50 g:sta mangaanidioksidia saatiin ‘ 0,24 g 1-[ ( 2 ' -karbometoksibifenyl-4-yyli )metyyli]-2-( 1- • trans-butenyyli )-4-kloori-imidatsoli-5-karboksaldehydiä; .**. sp. 164 -166 °C. NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (leveä s, 1H); 9,70 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,46 (t, :-i.: 30 1H); 7,33 (m, 3H); 7,15 (d, 2H); 7,01 (d/t, 1H); (d, 1H); • · · 5,71 (s, 2H); 2,28 (kvint. 2H); 1,04 (t, 3H).
Viite-esimerkki 16
Osa A: Metyyli-2-[4-(bromimetyyli)bentsoyyli]bent-soaatin valmistus 35 Sekoitettiin keskenään metyyli-2-toluyylibentsoaat- tia (CA-rek.nro 64243-25-5; voidaan saada yksinkertaisesti 99012 58 esteröimällä kaupallisesti saatavana olevaa 2-toluyyli-bentsoehappoa) (10,00 g, 39,3 mmol, 1 ekv.), N-bromisuk-kinimidiä (7,00 g, 39,3 mmol, 1 ekv.), bentsoyyliperoksi-dia (1,0 g) ja 100 ml hiilitetrakloridia ja saatua seosta 5 keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli (sekoitettaessa peroksidi lisättiin viimeiseksi). Seos suodatettiin ja siihen lisättiin 250 ml natriumbisulfiitin 100 g/litra vesiliuosta. Muodostuneet kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin (magnesiumsulfaatti) sekä haihdutet-10 tiin kuiviin. Ruskea kiinteä jäännös uudelleenkoteytettiin eetteri/heksaanista ja saatiin 6,47 g haluttua tuotetta; sp. 88,2 - 91,5 °C. NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, 1H, J = 7Hz); 7,82 - 7,07 (m, 7H); 4,50 (s, 2H); 3,67 (s, 3H). Alkuaineanalyysi C16H1303Br: lie: 15 Laskettu: C 57,68 H 3,93 Br 23,98
Saatu: C 57,84 H 4,04 Br 23,99 ·. Op. C16H1303Br: lie 332,0048; saatu: 332,0033.
;·, Osa B: 2-butyyli-l-[4-( 2-karbometoksibentsoyyli )- • · · bentsyyli]-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolin valmis-;; 20 tus ’\ Liuokseen, jossa oli 2-butyyli-4-kloori-5-(hydrok- • * * ’·' ‘ simetyyli )midatsolia (11,12 g, 54 mmol, 1 ekv.) 200 ml:ssa metanolia, lisättiin tipoittain vastavalmistettua natrium- metoksidiliuosta (1,36 g Na, 59 mmol, 1,1 ekv. 50 ml:ssa : 25 metanolia). Liuosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan, minkä ; jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja .jäljelle jäänyt lasi liuotettiin 200 ml:aan DMF:ää. Tähän • * · seokseen lisättiin liuos, jossa oli metyyli-2-[4-(bromime-’;·* tyyli)bentsoyyli]bentsoaattia (18,00 g, 59 mmol, 1,1 ekv.) : 30 DMF:ssä ja uutta seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpö- tilassa typpisuojakaasussa. Liuotin poistettiin tyhjössä ti· haihduttamalla ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia ja 500 ml:aan vettä. Muodostuneet kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin kahdesti 500 ml:n eril-35 lä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin toisiinsa, kuivattiin sekä haihdutettiin kuiviin, - 99012 59 minkä jälkeen suoritettiin raakatuotteen paisuntakromato-grafia-ajo silikageelissä eluoiden 60:40 heksaani/etyyli-asetaatilla saadun kahden paikkaisomeerin erottamiseksi toisistaan. Eristettiin nopeammin liikkuva isomeeri ja 5 saatiin 14,72 g lasimaista kiinteää ainetta. NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, 1H, J = 7Hz); 7,67 (m, 4H); 7,36 (d, 1H, J = 7Hz); 7,05 (d, 2H, J = 7Hz); 5,28 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,53 (t, 2H, J = 7Hz); 1,60 (t/t, 2H, J = 7,7Hz); 1,30 (t/q, 2H, J = 7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J = 10 7Hz). Op. C25H26C1F3N405S: lie: 586,1264; saatu: 586,1285.
Osa C: 2-butyyli-l-[4-(2-karboksibentsoyyli)bent- syyli]-4-kloori-5-(hydroksimetyyli)imidatsolin valmistus 2-butyyli-l- [4- ( 2-karbometoksibentsoyyli )bentsyy-li]-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolia (500 mg, 1,13 15 mmol, 1 ekv.), kaliumhydroksidia 0,5N liuosta metanolissa (2,27 ml, 1,14 mmol, 1 ekv.) ja 0,5 ml vettä sekoitettiin ' keskenään ja saatua seosta sekoitettiin. Kuuden tunnin ; " kuluttua lisättiin vettä (50 ml) ja pH laskettiin 3 - *.f / 5:een lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa. Vesiseos- : 20 ta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), orgaaniset • faasit erotettiin, yhdistettiin keskenään, kuivattiin .·.·. (magnesiumsulfaatti) sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 200 mg tuotetta; sp. 90,0 - 95,0 °C. NMR (200 MHz, CDC13) 6 8,05 (d, 1H, J = 7Hz); 7,48 - 7,75 (m, 4H); 7,37 25 (d, 1H, J = 7Hz); 7,00 (d, 2H, J = 7Hz); 5,20 (s, 2H); ' 4,40 (s, 2H); 2,45 (t, 2H, J = 7Hz); 1,50 (t/t, 2H, J = 7Hz); 1,25 (t/q, 2H, J = 7Hz); 0,79 (t, 3H, J = 7Hz). Alkuaineanalyysi C23H23C1N204 · ( CH30H ): lie:
Laskettu: C 62,81 H 5,93 • · t 30 Saatu: C 62,95 H 5,99
Massaspektrissä esiintyy M-H20. Op. C23H23C1N204-H20: lie: 408,1235; saatu: 408,1228.
99012 60
Viite-esimerkki 17
Osa A: l-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imi-datsoli-5-aldehydin valmistus
Seosta, jossa oli 1 g l-(4-nitrobentsyyli)-2-butyy-5 li-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolia ja 5 g aktivoitua mangaanidioksidia metyleenikloridissa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin CeliteR-kakun läpi, minkä jälkeen haihduttamalla suo-dos kuiviin, saatiin paksua öljyä, jota puhdistettiin pai-10 suntakolonnikromatografia-ajon silikageelissä avulla (eluointi 1,5:1 heksaani/etyyliasetaatti). Haluttu tuote saatiin värittömänä kiinteänä aineena saannon ollessa 0,76 g; sp. 88 - 89 °C. NMR (200 MHz, CDC13) δ 9,74 (2, 1H); 5,64 (s, 2H); 2,63 T, 3H, J 0 7,4Hz); 1,68 (m, 2H); 15 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J = 7,3Hz).
Osa B: 3-[1-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-·...· imidatsoli-5-yyli]propeenihapon etyyliesterin, isomeerit E
ja Z, valmistus : Seosta, jossa oli 1,2 g l-(4-nitrobentsyyli)-2-bu- 20 tyyli-4-kloori-imidatsoli-5-aldehydiä ja 1,5 g (karboksi- . :-. metyleeni )trifenyylifosforaania 50 ml: ssa bentseeniä, kei- tettiin palautus jäähdyttäen kahden tunnin ajan. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin pai-suntakolonnikromatografia-ajon silikageelissä avulla _ 25 (eluointi: 3:1 heksaani/etyyliasetaatti). Pääasiallinen '·' ‘ tuote, joka oli E-isomeeri, eluoitu ensin ja se saatiin • aluksi paksuna öljynä, joka kiteytyi amorfiseksi kiinteäk- ·/": si aineeksi saannon ollessa 1,2 g. Määrältään vähäisempi isomeeri, Z-isomeeri, eluoitui sitten ja eristettiin pak-30 suna nesteenä saannon ollessa 85 mg. E-isomeeri: NMR '··· (200 MHz, CDC13) δ 7,3 ja 6,53 (d, 2H, J = 16Hz); 5,3 (s, 2H); 2,62 (t, 2H, J = 7,3Hz); 1,69 (m, 2H); 1,28 (m, 5H); 0,89 (t, 3H, J = 7,3Hz). Z-isomeeri: NMR (200 MHz, CDC13) (vain keskeiset piikit) δ 6,45 ja 6,02 (d, 2H, J 0 35 11,8Hz); 5,17 (s, 2H).
- 99012 61
Osa C: 3-[1-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]propen-l-olin, E-isomeeri, valmistus
Liuosta, jossa oli 0,5 g 3-[l-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]propeenihapon etyyli-5 esteriä, E-isomeeri, 20 mlrssa THF:ää, jäähdytettiin jää-hauteessa ja siihen lisättiin hitaasti 1,7 ml di-isopro-pyylialuminiumhydridin 1,5 M liuosta (tolueenissa). Jääh-dytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Sitten reaktio keskeytettiin 10 lisäämällä 3 ml kons. ammoniumkloridiliuosta ja seosta sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan. Tänä aikana muodostui runsaasti geelimäistä ainetta. Reaktioseosta laimennettiin sitten eetterillä, minkä jälkeen se suodatettiin CeliteR-kakun läpi. Saatu seos haihdutettiin kuiviin 15 ja näin saatua raaktuotetta puhdistettiin paisuntakolon-nikromatografia-ajon silikageelissä avulla (eluointi: 1:1 ·. ' heksaani/etyyliasetaatti). Haluttu tuote saatiin paksuna ί '· nesteenä. NMR (200 MHz, CDC13) δ 6,5 - 6,15 (m, 2H); 5,21 (s, 2H); 4,25 (d, 2H, J = 4,5Hz); 2,35 (t, 3H, J = 7,4Hz); 20 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,86 (t, 3H, J = 7,4Hz).
Osa D: 3-[l-(4-aminobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori- imidatsol-5-yyli]propen-l-olin, E-isomeeri, valmistus
Seosta, jossa oli 0,2 g 3-[l-(4-nitrobentsyyli)-2- . butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]propen-l-oli, 0,15 g • » · 25 rautaa ja 0,3 ml jääetikkaa 10 ml:ssa absoluuttista eta- • · « * nolia, keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Sitten j reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan vettä, minkä jälkeen liuos tehtiin emäksiseksi • « · pH kahdeksaan lisäämällä kaliumkarbonaattia. Sitten seosta • · · 30 uutettiin etyyliasetaatilla, etyyliasetaattikerros erotet- • · *···* tiin ja sitä pestiin vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta, jota puhdistettiin paisuntakolonnikromatografia-ajon silikageelissä avulla (eluointi: etyyliasetaatti).
35 Saatiin puhdasta tuotetta amorfisena kiinteänä aineena.
99012 62 NMR (200 MHz, CDC13) δ 6,76 ja 6,62 (kaksois-d, 4H, J = 8,5Hz); 6,42 - 6,22 (m, 2H); 2,57 (t, 2H, J « 7,3Hz); 1,65 (m, 2H); 1,33 (m, 2H); 0,87 (t, 2H, J = 7,3Hz).
Osa E: 3-[1-(4-(2-karboksibentsamido)bentsyyli)-2-5 butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]propen-l-olin,E-isomee- ri, valmistus
Liuokseen, jossa oli 95 mg 3-[1-(4-aminobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]propen-l-olia 2 ml:ssa kloroformia, lisättiin 45 mg ftaalihappoanhydridiä ja 10 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Tänä aikana alunperin kirkas liuos muuttui sameaksi ja muodostui kiinteää ainetta. Reaktioseosta laimennettiin lisäämällä 2 ml eetteriä, minkä jälkeen kiinteä aine otettiin suodattamalla talteen ja pestiin eetterillä. Haluttu tuote 15 saatiin ruskehtavan kiinteänä aineena saannon ollessa 115 mg; sp. 150 - 151 °C. NMR (200 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ 9,94 (s, 1H); 7,71 ja 6,93 (d, 4H, J = 8,3Hz); 6,36 (m, 2H); 5,1 (s, 2H); 4,18 (d, 2H, J = 3,9Hz); 2,6 (t, 3H, J = ' ·. 7,4Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J = / 20 7,4Hz) .
, I Viite-esimerkki 18 *; _ Osa A: 3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-aminobentsyyli)- imidatsol-5-yyli]propeenihapon etyyliesterin, E-isomeeri, valmistus • '·· 25 Seosta, jossa oli 0,5 g 3-[2-butyyli-4-kloori-l- i (4-nitrobentsyyli)imidatsol-5-yyli]propeenihapon etyyli- ;*·, esteriä (E-isomeeri), joka oli valmistettu viite-esimerkin • · · ’II.* 17, osa B, tuotteesta sekä 1 g rautaa ja 2 ml jääetikkaa « · "* 30 ml:ssa absoluuttista etanolia, keitettiin palautusjääh- :.i.* 30 dyttäen tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja : : jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä. Vesiliuoksen pH sää- dettiin kahdeksaksi lisäämällä kaliumkarbonaattia, minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-uute kuiviin haihduttamalla saatua raakatuotetta puhdis-35 tettiin paisuntakolonnikromatografia-ajon silikageelissä - 99012 63 avulla (eluointi: 1:1 heksaani/etyyliasetaatti). Haluttu tuote saatiin paksuna värittömänä öljynä saannon ollessa 0,35 g.
Osa B: 3-[2-butyyli-4-kloori-1-(4-(2-karboksibents-5 amido)bentsyyli)imidatsol-5-yyli]propeenihaponetyylieste- rin, E-isomeeri, valmistus
Seosta, jossa oli 361 mg osassa A saatua aniliini-johdannaista ja 150 mg ftaalihappoanhydridiä 3 mltssa kloroformia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan.
10 Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroi- tiin etyylieetterissä. Saatu kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta saannon ollessa 450 mg; sp. 180 - 181 °C. NMR (200 MHz, CDC13, 5 % DMS0-d6) δ 0,91 (t, 3H, J = 7,1Hz); 1,1 - 1,4 15 (m, 5H); 1,60 (q, 2H, J = 7,3Hz); 2,71 (t, 2H, J = 8,4Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,3Hz); 5,23 (s, 2H); 6,46 + 7,38 • (kumpikin d, 2H, J = 16,1Hz); 6,0 - 8,0 (m, 8H); 10,2 (s, 1H)·
Viite-esimerkki 19 20 Osa A: 1-(21-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli-2- butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-karboksaldehydin valmistus *·’ ’ Seosta, jossa oli 0,68 g viite-esimerkissä 2, osa C, valmistettua hydroksimetyyliprekursoria ja 3,4 aktivoitua mangaanidioksidia 30 ml:ssa kloroformia, sekoitettiin • ’·· 25 huoneenlämpötilassa neljän tunnin ajan. Sitten reaktioseos iTi suodatettiin CeliteR-kakun läpi, minkä jälkeen haihdutta- . maila suodos kuiviin, saatiin paksu öljyinen jäännös, jota • · · puhdistettiin paisuntakolonnikromatografia-ajon silikagee- • · *1* Iissä avulla (eluointi: 2:1 heksaani/etyyliasetaatti).
30 Haluttu aldehydi saatiin paksuna värittömänä öljynä saan-non ollessa 0,5 g. NMR (200 MHz, CDC13) 6 9,78 (s, 1H); 5,6 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,63 (t, 3H, J = 7,4Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J = 7,4Hz).
99012 64
Osa B: 4-[1-(2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli-2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]-3-buten-2-onin, E-isomeeri, valmistus
Seosta, jossa oli 0,5 g l-(2'-karbometoksibifenyl-5 4-yyli)metyyli-2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-karboksal- dehydiä ja 0,04 g l-trifenyylifosforanylideeni-2-propano-nia 20 mlrssa bentseeniä, keitettiin palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin öljyiseksi jäännökseksi, jota puhdistettiin paisuntakromatografia-ajon 10 silikageelissä avulla (eluointi: 1:1 heksaani/etyyliase- taatti). Haluttu tuote saatiin paksuna kellertävänä nesteenä saannon ollessa 0,46 g. NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,9 - 6,8 (m, 10H); 5,24 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 2,69 (t, 2H, J = 7,4Hz); 2,26 (s, 3H); 1,72 (m, 2H); 1,38 (m, 2H); 0,91 (t, 15 3H, J = 7,3Hz ) .
Osa C: 4-[1-(2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli-’ · ·' 2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]-3-buten-2-olin, E- i ’ · isomeeri, valmistus ·, Liuosta, jossa oli 0,45 g osassa B valmistettua : 20 yhdistettä 5 mlrssa metanolia, jäähdytettiin jäissä ja : siihen lisättiin 0,2 g natriumboorihydridiä pieninä erinä.
Kaiken natriumboorihydridin tultua lisätyksi reaktioseosta sekoitettiin 10 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin 3 ml kyllästettyä ammo-25 niumkloridiliuosta, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huo- « i « *, neenlämpötilassa 10 minuutin ajan. Sitten seosta uutettiin • · \'l| etyyliasetaatilla, minkä jälkeen etyyliasetaattiuute haih- dutettiin paksuksi nesteeksi saannon ollessa 0,45 g. NMR (200 MHz, CDC13) δ 6,45 - 6,15 (m, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,34 30 (m, ih),* 3,67 (S, 3h>.
• · ·· Viite-esimerkki 20
Osa A: 1-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-5- (2-fenyylieten-l-yyli)imidatsolin, E-isomeeri, valmistus
Liuos, jossa oli 0,4 g bentsyylitrifenyylifosfo-35 niumkloridia 20 mlrssa kuivaa THFrää, jäähdytettiin • 99012 65 -30 °C:seen. Edeltävään liuokseen lisättiin 0,65 ml 1,6 M n-butyylilitiumliuosta tipoittain. Butyylilitiumia lisättäessä liuos muuttui väriltään tumman oranssiksi. Reaktio-seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan -30 °C:ssa, minkä 5 jälkeen siihen lisättiin 0,32 g 1-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-aldehydiä ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin kahden tunnin ajan. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 2 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, minkä jälkeen seosta lai-10 mennettiin lisäämällä etyyliasetaattia ja saatu etyyliase-taattiliuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Haihduttamalla seos saatiin paksu, öljyinen jäännös, jota puhdistettiin paisuntakolonnikromatografia-ajon silikageelissä avulla (eluointi: 3:1 heksaani/etyyliasetaatti), jolloin 15 saatiin paksua keltaista öljyä saannon ollessa 0,39 g.
Osa B: 1-[4-(2-karboksibentsamido)bentsyyli)-2-bu-tyyli-4-kloori-5 - ( 2-fenyylieten-l-yyli )imidatsolin, E-iso- • '· meeri, valmistus * i · • t S Otsikkoyhdiste valmistettiin osassa A saadusta yh- : : 20 disteestä viite-esimerkissä 17, osat D ja E, kuvatun me- ; nettelyn mukaan; sp. 111 - 113 °C (haj.).
Viite-esimerkki 21
• I
Osa A: 3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-nitrobentsyyli)-.. imidatsol-5-yyli]-3-propen-l-oli-asetaatin, E-isomeeri, 25 valmistus I « « *, Seosta, jossa oli 1 g 3-[1-(4-nitrobentsyyli)-2- • · ·.· · butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]propen-l-olia, joka seas' : tiin viite-esimerkissä 17, osa C ja 1 ml asetanhydridiä sekä 2 ml pyridiiniä 20 mlrssa metyleenikloridia, sekoi- 0 0 · 30 tettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseosta ··· laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuiviin haihduttamalla saatua epäpuhdasta tuotetta puhdistettiin paisuntakolonnikromatograf ia-ajon silikagee-35 Iissä avulla (eluointi: 1:1 heksaani/etyyliasetaatti), - 99012 66 jolloin saatiin haluttu asetaatti paksuna värittömänä öljynä saannon ollessa 0,95 g.
Osa B: 3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-aminobentsyyli)-imidatsol-5-yyli]-3-propen-l-oli-asetaatin, E-isomeeri, 5 valmistus
Osassa A saatu nitroyhdiste pelkistettiin aminoyh-disteeksi käyttäen viite-esimerkissä 17, osa D, kuvattuja olosuhteita. Haluttu tuote saatiin värittömänä paksuna Öljynä.
10 Osa C: 3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-(2-karboksibents- amido)bentsyyli )imidatsol-5-yyli ] -3-propen-l-oli-asetaa-tin, E-isomeeri, valmistus
Ftalamiinihappojohdannainen saatiin osassa B saadusta aniliinijohdannaisesta ja ftaalihappoanhydridi vii-15 te-esimerkissä 17, osa E, kuvatun menetelmän mukaan. Ha luttu yhdiste saatiin värittömänä kiinteänä aineena, sp.
• 84 - 87 °C. NMR (200 MHz, CDC13) δ 0,91 (t, 3H; J = 7,1Hz); '·* 1,2 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,7 (t, 2H, J = 7,1Hz); 4,57 (d, 2H, J = 5,4Hz); 5,06 (s, 2H); 6,24 (m, 20 2H); 6,9 -8,0 (m, 8H); 8,8 (s, 1H).
• ‘ '· Viite-esimerkki 22 % · · — — 3-[1-(4-( (N-trifluorimetaanisulfonyyli)antranilami-do)bentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]-3-pro-pen-l-oli-asetaatin, E-isomeeri, valmistus 25 Seosta, jossa oli 0,72 g 3-[2-butyyli-4-kloori-l- \ ' (4-aminobentsyyli)imidatsol-5-yyli]-3-propen-l-oli-ase- \ t taattia, joka saatiin viite-esimerkissä 21, osa B, sekä 0,6 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa metyleenikloridia, jääh- • · · dytettiin jäähauteessa. Tähän liuokseen lisättiin 0,6 g o- • · · *** 30 (trifluorimetaanisulfonamido)bentsoyylikloridia tipoit- ’···' tain, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenläm pötilassa kahden tunnin ajan. Sitten reaktioseosta laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja etyyliasetaatti-liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla sekä 35 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotet- 99012 67 ta, jota puhdistettiin paisuntakolonnikromatografia-ajon silikageelissä avulla (eluointi: 3 % asetonitriiliä etyyliasetaatissa), jolloin saatiin haluttu yhdiste kiinteänä aineena saannon ollessa 1,05 g; sp. 156 - 158 °C. NMR 5 (200 MHz, CDC13) δ 12,9 (leveä s, 1H); 8,12 - 6,91 (m); 6,3 (s); 5,09 (s); 4,61 (d, 2H; J * 4,5Hz); 2,04 (s, 3H).
Viite-esimerkki 23 3-[1- ( 4-((N-trifluorimetaanisulfonyyli)antranilami-do)bentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]propen-10 1-olin, E-isomeeri, valmistus
Seosta, jossa oli 0,9 g esimerkissä 232 saatua yhdistettä sekä 3 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta 6 ml:ssa metanolia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseosta laimennettiin 50 ml:11a vettä, minkä 15 jälkeen vesiseos tehtiin happamaksi pH kolmeen lisäämällä 1 N kloorivetyhappoa, jolloin muodostui runsaasti kiinteää . : ainesta, joka otettiin talteen ja pestiin vedellä. Sitten saatu kiinteä aines kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,85 g haluttua tuotetta; sp. 129 - 131 "C. NMR (200 MHz, .20 5 % DMSO-d6/CDCl3) δ 11,15 (leveä s, 1H); 8,02 - 6,95 (m, ·, 8H); 6,5 - 6,3 (m, 2H); 5,13 (s, 2H); 4,19 (d, 2H, J = V. 3,5Hz ).
• ' Viite-esimerkki 24
Osa A: 3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-nitrobentsyyli )-: " 25 imidatsol-5-yyli]-2-(karboetoksi)propaanihaponetyylieste- · rin valmistus
Dietyylimalonihapon natriumsuola muodostettiin • · · « · 9 · #···. 2,5 g:sta natriumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) ja • * *** 8 ml:sta dietyylimalonaattia 100 mlrssa kuivaa DMF:ää 30 liuosta jäissä jäähdyttäen. Edeltävään liuokseen lisättiin tll 5 g kloorimetyyliyhdistettä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolmen tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä laimennettiin 100 ml:11a vettä. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi pH kuuteen 35 lisäämällä 1 N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen muodostunut 99012 68 tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Raakatuotetta puhdistettiin kolonnikroraatografia-ajon avulla (eluointi: 2:1 heksaani/etyyliasetaatti), jolloin saatiin haluttu tuote paksuna keltaisena öljynä saannon ollessa 2,8 g.
5 Osa B: 3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-nitrobentsyyli)- imidatsol-5-yyli]propaanihapon metyyliesterin valmistus
Seosta, jossa oli 0,5 g osassa A saatua yhdistettä 20 ml:ssa 3 N kloorivetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja 10 neutraloitiin pH-arvoon 6 lisäämällä 4 N natriumhydroksi-diliuosta. Saatu kumimainen kiinteä aines uutettiin etyyliasetaattiin, minkä jälkeen haihduttamalla saatu uute kuiviin, saatiin 0,5 g paksua keltaista öljyä. Propioni-happojohdannainen liuotettiin etyylieetteriin ja saatuun 15 liuokseen lisättiin diatsometaania etyylieetterissä, jolloin saatiin epäpuhdasta metyyliesteriä, jota puhdistamal-' la 2-butyylin avulla (eluointi: 1:1 heksaani/etyyliase- ;·. taatti) saatiin haluttu tuote vahamaisena kiinteänä ainee na saannon ollessa 0,34 g.
, * 20 Osa C: 3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-(2-karboksibents- amido)bentsyyli)imidatsol-5-yyli]propaanihapon metyylies- • * * ‘ terin valmistus i i « ‘V Osassa B saatu nitroyhdiste pelkistettiin vastaa vaksi aminoyhdisteeksi aiemmin kuvattujen menetelmien mu-I · 25 kaan. Seosta, jossa oli 17 mg aminoyhdistettä ja 7,5 ftaa- i lihappoanhydridiä 1 ml:ssa kloroformia, sekoitettiin huo- .*·, neenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin • · · kuiviin ja saatua jäännöstä trituroitiin eetterissä. Saatu • ·
4 I
”* kiinteä aines otettiin talteen ja pestiin eetterillä. Puh- *,·/ 30 das tuote saatiin värittömänä kiinteänä aineena saannon ollessa 20 mg; sp. 150,5 - 151,5 "C (haj.).
Viite-esimerkki 25 3- [2-butyyli-4-kloori-l-( 4-( (N-trifluorimetaanisul-f onyy 1 i) ant rani lamido) bentsyy li ) imida t soi - 5 -yyl i ] propaani -35 hapon metyyliesterin valmistus 99012 69
Otsikkoyhdiste saatiin saattamalla viite-esimerkissä 24, osa C, saatu aminoyhdiste reagoimaan o-(trifluori-metaanisulfonamido)bentsoyylikloridin kanssa viite-esimerkissä 22 kuvattuja reaktio-olosuhteita käyttäen, jolloin 5 saatiin kiinteää ainetta; sp. 168 - 172 °C.
Viite-esimerkki 26
Osa A: 3-[1-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]propaanihapon N, N-dimetyyliamidin valmistus 10 Liuokseen, jossa oli 0,7 g viite-esimerkissä 24, saatua propaanihappoa 20 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin 0,5 ml pyridiiniä, 0,16 g dimetyyliamiinimonohydro-kloridisuolaa ja 0,42 g disykloheksyylikarbodi-imidiä.
Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin 15 ajan. Reaktion päätteeksi seos suodatettiin CeliteR-kakun läpi, minkä jälkeen suodos kuiviin haihduttamalla saatiin 'paksu, öljymäinen tuote. Näin saatua raakatuotetta puhdis- t t t . , tettiin paisuntakolonnikromatografia-ajon avulla • i · (100-%:inen eluointi), jolloin saatiin puhdasta tuotetta i «
, | 20 paksuna värittömänä öljynä saannon ollessa 0,68 g. NMR
t « (200 MHz, CDC13) δ 2,89 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 5,43 (s, V 1 2H).
I I
, Osa B: 3-[l-(4-aminobentsyyli)2-butyyli-4-kloori- imidatsol-5-yyli]propaanihapon N, N-dimetyyliamidin valmis-25 tus r ; i Osassa A saatu nitroyhdiste pelkistettiin viite- . esimerkissä 17, osa D, kuvatun menetelmän mukaan, jolloin • ' » '!*/ saatiin haluttu aminoyhdiste kiinteänä aineena; sp. 146 - *·"* 148 °C.
$ 30 Osa C: 3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-((N-trifluorime- ;***i taanisulfonyyli )antranilamido)bentsyyli )imidatsol-5-yyli] -
• M
propaanihapon N,N-dimetyyliamiiniamidin valmistus
Osassa B saatua aminoyhdistettä käsiteltiin o-(tri-fluorimetaanisulfonamidoJbentsoyylikloridilla, kuten on 35 kuvattu viite-esimerkissä 22, jolloin saatiin haluttu tri- fluorimetyylisulfonamidituote; sp. 106 - 108 °C.
99012 70
Osa D: 3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-(2-karboksibents-amido)bentsyyli)imidatsol-5-yyli]propaanihapon N,N-dime-tyyliamiiniamidin valmistus
Osassa B saatu aminoyhdiste saatettiin reagoimaan 5 ftaalihappoanhydridin kanssa, kuten on kuvattu viite-esimerkissä 17, osa E, jolloin saatiin haluttu ftaalihappo-johdannainen; sp. 139 - 142 °C.
Viite-esimerkki 27
Osa A: 3-[1-(4-nitrobentsyyli-2-butyyli-4-kloori- 10 imidatsol-5-yyli]-2-karboetoksi-2-metyylipropaanihapon etyyliesterin valmistus
Liuosta, jossa oli 2 g viite-esimerkissä 24, osa A, saatua malonaattijohdannaista 10 ml:ssa kuivaa DMF:ää, jäähdytettiin jäissä. Tähän liuokseen lisättiin 0,22 g 15 natriumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) ja saatua liuos ta sekoitettiin viisi minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 0,3 ml metyylijodidia. Sitten reaktioseos jätettiin kahdeksi tunniksi reagoimaan huoneenlämpötilassa. Reaktio-seosta laimennettiin 400 ml:11a etyyliasetaattia, orgaani-·' 20 nen faasi erotettiin ja sitä pestiin vedellä suolaliuok- : ·· sella. Orgaaninen faasi kuiviin haihduttamalla saatua raa- katuotetta puhdistettiin paisuntakolonnikromatografia-ajon '·_ silikageelissä avulla (eluointi: 1:1 heksaani/etyyliase- taatti), jolloin saatiin haluttu puhdas yhdiste paksuna 25 värittömänä öljynä saannon ollessa 1,8 g.
* <
Osa B: 3-[1-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori)- ;·. 2-metyylipropaanihapon valmistus • · · *... Osassa A saatu malonaattijohdannainen hydrolysoi- • · · tiin ja dekarboksyloitiin viite-esimerkissä 24, osa B, • < ·.· · 30 kuvatun mukaisissa olosuhteissa. Haluttu tuote saatiin ·»· : : paksuna kellertävänä nesteenä.
. *·4 Osa C: 3-[l-( 4-nitrobentsyyli )-2-butyyli-4-kloori- • « · '.y, imidatsol-5-yyli]-2-metyylipropaanihapon isopropyylieste- rin valmistus 35 Seosta, jossa oli 0,38 g osassa B saatua happoa, 1 ml isopropanolia ja 0,22 g disykloheksyylikarbodi-imidiä . 99012 71 10 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin etyyliasetaattiin. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos kuiviin 5 haihduttamalla saatiin epäpuhdasta tuotetta, jota kolonni-kromatografia-ajon avulla (eluointi: 2:1 heksaani/etyyli-asetaatti) puhdistamalla saatiin haluttu yhdiste paksuna värittömänä öljynä saannon ollessa 0,36 g.
Osa D: 3-[1-(4-((N-trifluorimetaanisulfonyyli)ant-10 ranilamido)bentsyyli)-2-metyylipropaanihapon isopropyyli-esterin valmistus
Otsikkoyhdiste valmistettiin osassa C saadusta esteristä viite-esimerkissä 26, osat B ja C, kuvattujen menetelmien mukaan, sp. 132 - 135 °C.
15 Viite-esimerkit 28 ja 29
Osa A: 3-[1-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]-2-metyylipropaanihapon D- ja L-muotojen D-(+)-ό-metyylibentsyyliamidin valmistus
Seosta, jossa oli 0,71 g viite-esimerkissä 27, osa *; 20 B, saatua propionihappojohdannaista, 0,25 ml D-( + )-a-me- _ tyylibentsyyliamiinia ja 0,4 g disykloheksyylikarbodi- f imidiä 50 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin huoneen-. ·, lämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaat-, 25 tia. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla Celite*- kakun läpi, minkä jälkeen suodos kuiviin haihduttamalla saatiin epäpuhdasta tuotetta, jota puhdistettiin kolonni- • · : ** kromatografia-ajon silikageelissä avulla (eluointi: 2:1 • « · V ; heksaani/etyyliasetaatti). Saatavat kaksi diastereomeeriä : 30 erotettiin paksuna värittömänä öljynä, jolloin kumpaakin .···. saatiin 0,37 g.
• · *·’ Osa B: 3-[l-(4-aminobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori- • - imidatsol-5-yyli]-2-metyylipropaanihapon D- ja L-muotojen ' D-(+)-ό-metyylibentsyyliamidin valmistus 35 Osassa A saatu nitroyhdiste pelkistettiin viite- esimerkissä 17, osa D, kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin haluttu aminoyhdiste paksuna värittömänä öljynä.
- 99012 72
Osa C: 3-[l-(4-(2-karboksibentsamido)bentsyyli-2- butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]-2-metyylipropaanihapon D- ja L-muotojen D-(+)-a-metyylibentsyyliamidin valmistus Osassa B saadun aminoyhdisteen kumpikin diastereo-5 meeri saatettiin tahollaan reagoimaan ftaalihappoanhydri-din kanssa, kuten on kuvattu viite-esimerkissä 17, osa E, jolloin saatiin halutut ftalamiinihappojohdannaiset; sp.
188 - 189,5 °C ja vastaavasti 201 - 202 °C.
Viite-esimerkki 30 10 1—[4—(2-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli- 4-kloori-imidatsoli-5-karboksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli 1,03 g l-[4-(2-karbometoksi-bifenyl-4-yylimetyyli] -2-butyyli-4-kloori-4-hydroksimetyy-li-imidatsolia 10 ml:ssa vedetöntä etikkahappoa, lisättiin 15 25 °C:ssa liuos, jossa oli 0,62 g kromitrioksidia 10 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 15 minuutin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin veteen. Saostunut kiinteä aines otettiin suo-dattamalla talteen ja liuotettiin sitten 50 ml:aan 1,0 N natriumhydroksidin vesiliuosta.
·’ 20 Emäksinen liuos jätettiin 25 °C:seen yöksi, minkä jälkeen : ·· se tehtiin happamaksi pH kolmeen lisäämällä kloorivetyha- pon 10-%:ista vesiliuosta. Saostunut kiinteä aine otettiin : : suodattamalla talteen ja uudelleenkiteytettiin etyyliase- taatista, jolloin saatiin 0,10 g 1-[4-( 2-karboksibifenyl-.25 4-yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-karboksyy-lihappoa; sp. 186 - 187 °C (haj.). NMR (200 MHz, DMS0-d6) 6 12,97 (leveä s, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,02 (d, 2H); 5,61 • · · *\ ' (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,53 (kvint. 2H); 1,27 30 (sekst. 2H); 0,81 (t, 3H).
• · · ί : Viite-esimerkki 31 • · · ' . 2-butyyli-l-[4 —(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4- • · · yyli )metyyli] -4-trifluorimetyyli-imidatsoli-5-karboksyyli-hapon valmistus 35 Seosta, jossa oli 4,00 g 2-butyyli-5-hydroksime- tyyli-4-trifluorimetyyli-l-[4-(2-trifenyylimetyylitetrat- li 99012 73 sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsolia ja 8,00 g aktivoitua mangaanidioksidia 50 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 25 °C:ssa. Reaktion kestettyä 24 tuntia seokseen lisättiin 2,00 g mangaanidioksidia. Kun oli kulunut 5 kaikkiaan 100 tuntia, reaktioseos suodatettiin metyleeni-kloridin avulla. Saatu kiinteä aines pestiin metanolilla, minkä jälkeen saatu metanolipitoinen suodos haihdutettiin kuiviin ja saatu jäännös liuotettiin veteen. Saadun vesi-liuoksen pH säädettiin kolmeksi lisäämällä 10-%:ista kloo-10 rivetyhappoliuosta, minkä jälkeen sitä uutettiin klorofor min ja isopropanolin 4:1 seoksella. Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin keskenään, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Suorittamalla jäännöksen 15 kolonnikromatografia-ajo (eluointi: kloroformi/metanoli/- etikkahappo, 95:5:0,5) saatiin 0,25 g 2-butyyli-l-[4-(2-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-4-trifluori-metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa amorfisena kiinteänä aineena. NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 - 7,48 (m, 4H); 20 7,00 (A2B2, 4H); 5,58 (s, 2H); 2,59 (t, 2H); 1,51 (kvint.
2H); 1,25 (sekst. 2H); 0,79 (t, 3H).
.···, Viite-esimerkki 32
Osa A: 2-propyyli-4-kloori-imidatsoli-5-karboksal-i.’.‘ dehydin valmistus ; . 25 Liuokseen, jossa jo 2-propyyli-4-kloori-5-hydrok- *··' simetyyli-imidatsolia (valmistettuna US-patenttijulkaisun nro 4 355 040 mukaan; sp. 110,5 - 114 °C; 32,0 g, 0,18 • · : ·· mol) dikloorimetaanissa (1 litra), lisättiin aktivoitua • · · V ·* mangaanidioksidia (207 mg, 2,38 mmol, 13 ekv.). Seosta : 30 sekoitettiin 4-18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä • · · φ···# jälkeen se suodatettiin CeliteR-kakun läpi. CeliteR-kakku • · *1’ huuhdottiin 500 ml:11a dikloorimetaani/metanoliliuosta :.·.· (1:1, v/v) ja pesuneste yhdistettiin suodokseen, joka tyh- jössä kuiviin haihduttamalla saatiin 24,7 vaaleankeltaista 35 kiinteää ainetta. Etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämällä saatiin 16,6 g (53 %) puhdasta tuotetta; sp. 139 - 99012 74 141,5 °C. NMR (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS) δ 9,61 (s, 1H); 2,66 (t, J = 7,5Hz); 1,83 - 1,67 (m, 2H); 0,98 (t, J = 7Hz, 3H).
Osa B: 2-propyyli-4-kloori-l-[(2'-(1-trifenyylime-5 tyylitetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]imidatsoli-5-karboksaldehydin valmistus
Seokseen, jossa oli 2-propyyli-4-kloori-imidatsoli- 5-karboksaldehydiä (15,0 g, 86,9 mmol) ja kaliumkarbonaattia (13,2 g, 95,6 mmol) N,N-dimetyyliformamidissa (800 ml) 10 lisättiin 4'-bromimetyyli-2-(1-trifenyylimetyylitetrat- sol-5-yyli)bifenyyliä (joka valmistettiin viite-esimerkin 33, osa B, mukaan; 53,3 g, 95,6 mmol). Seos lämmitettiin 75 -80 °C;seen 4-18 tunniksi, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin erotussuppiloon, 15 jossa oli 1 litra sekä vettä että etyyliasetaattia. Vesi-faasi erotettiin ja sitä uutettiin kahdesti edelleen etyyliasetaatilla (250 ml), minkä jälkeen erotetut orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä (4 x 500 ml) sekä natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (500 ml), 20 kuivattiin kidevedettömällä magnesiumsulfaatilla, suoda- ; tettiin sekä haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saa- • · » tiin epäpuhdasta tuotetta, jota paisuntakromatografia-ajon : silikageelissä (1 kg) avulla (eluointi: 10 % -» 20 % etyy- liasetaatti/heksaaniseos) puhdistamalla saatiin 27,5 g 25 (49 %) otsikkoyhdiste11ä vaaleankeltaisena kiinteänä ai neena; sp. 55 - 62 °C. NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6 9,73 (s, 1H); 7,95 - 6,81 (m, 23H); 5,45 (s, 2h); 2,49 (t, J = 7,5Hz, 2H); 1,75 - 1,64 (m, 2H); 0,89 (t, J = 7Hz, 3H).
*. Osa C; 2-propyyli-4-kloori-l-[(2'-(lH-tetratsol-5- • · ; 30 yyli)bifenyl)metyyli]imidatsoli-5-karboksaldehydinvalmis- : tus • · · ].e Lietteeseen, jossa oli 2-propyyli-4-kloori-l-[(2'- • · · (l-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli )bifenyl-5-yyli )metyy-
I I
li]imidatsoli-5-karboksaldehydiä (26,5 g, 40,8 mmol) ve-35 dessä (100 ml), lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana trifluorietikkahapon 50-%:ista vesiliuosta (v/v, 200 ml).
11 99012 75
Edelleen 15 minuutin kuluttua seos tehtiin emäksieksi lisäämällä 4 N natriumhydroksidiliuosta (350 ml). Saatua seosta uutettiin eetterillä (2 x 100 ml), minkä jälkeen erotettu vesifaasi tehtiin happamaksi pH 4 - 5reen lisää-5 mällä 4 N kloorivetyhappoa ja saatu sakka uutettiin etyyliasetaattiin (2 x 100 ml). Etyyliasetaattikerrokset erotettiin, yhdistettiin ja kuivattiin kidevedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin sitten sekä haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 16 g epäpuhdasta tuotet-10 ta. Tätä puhdistettiin suorittamalla paisuntakromatogra-fia-ajo silikageelissä (100 g, 50 % etyyliasetaatti/hek-saaniseos), jolloin saatiin 13,7 g (83 %) puhdasta otsik-koyhdistettä; sp. 165 - 167 °C. NMR (200 MHz, CDC13, TMS) δ 9,65 (s, 1H); 7,95 - 6,98 (m, 8H); 5,51 (s, 2H); 2,59 15 (t, J = 7,5Hz, 2H); 1,70 - 1,63 (m, 2H); 0,92 (t, J = 7Hz, 3H).
Viite-esimerkki 33 Tämä esimerkki havainnollistaa edullista menettelyä viite-esimerkin 6, osa E, mukaisen yhdisteen valmistami-20 seksi sekä sen kaliumsuolan valmistamiseksi.
: * Osa A: 1-[(2'-(trimetyylistannyylitetratsol-5- ,·’ yyli )bifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-5-hydrok- '· : simetyyli-imidatsolin valmistus ; : ; 1- [ ( 2 ' - syaanibif enyl-4-yyli )metyyli ] -2-butyyli-4- 25 kloori-5-hydroksimetyy 1 i-imidatsolia (766 g), trimetyyli- tina-atsidia (766 g) ja ksyleeniä (7,90 litraa) panostet- ;·. tiin 12 litran pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu me- * t » *... kaanisella sekoittimella, typpikaasun sisäänvirratusputken • · · \ käsittävällä palautusjäähdyttimellä sekä kuumennusvaippaan • « ·,· 30 sisällytetyllä lämpömittarilla. Liete kuumennettiin
IM
ϊ : 115 eC:seen, jolloin saatiin kirkas liuos, jota kuumennet- tiin sitten mainitussa lämpötilassa 41 tunnin ajan. Saatu • · · !" liete jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja muodostunut raa- katuoteotettiin talteen tyhjäsuodatuksen avulla, minkä 35 jälkeen se pestiin tolueenilla (800 ml) sekä kuivattiin tyhjössä noin 50 °C:ssa yön yli. Saatu raaktuote (1 292 g) 99012 76 panostettiin 12 litran pyöröpohjakolviin, jossa sitä luetettiin 105 °C:ssa tolueenissa (70 litraa). Liete jäähdytettiin 50 °C:seen ja tuote otettiin tyhjäsuodatuksen avulla talteen, minkä jälkeen se pestiin 1 litralla to-5 lueenia sekä kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa yön yli. Saanto oli 1 071 g, 94 %, sp. 211 - 214 °C.
Osa B: 1-[(2’-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)- bifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-5-hydroksime-tyyli-imidatsolin valmistus 10 1 — [ ( 2 ’ — (trimetyylistannyylitetratsol-5-yyli )bife- nyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolia (1,046 kg), metyleenikloridia (5,00 litraa), tetrahydrofuraania (0,85 litraa) ja 10 N natriumhydroksi-diliuosta (192 ml) panostettiin 12 litran pyöröpohjakol-15 viin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, typpikaasun sisäänvirratusputken käsittävällä palautusjääh-dyttimellä sekä lämpömittarilla. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa viiden minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin trifenyylimetyylikloridia (0,530 kg) 20 ja seosta sekoitettiin edelleen kolmen tunnin ajan. Sitten • '·· lisättiin 10 N natriumhydroksidiliuosta (20 ml) sekä lisää ^ \* trifenyylimetyylikloridia (50 g) ja seosta sekoitettiin : yön yli. Seokseen lisättiin deionisoitua (D.I.-) vettä (3,70 litraa) ja 10 N natriumhydroksidiliuosta (30 ml), ja 25 muodostuneiden faasien annettiin erottua. Erotettu orgaaninen faasi pestiin kahdesti 2,0 litran erillä vettä, kui- .. vattiin natriumsulfaatilla (100 g) sekä suodatettiin 12 • ♦ *... litran pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu tislausta • > · *·’ silmällä pitäen. Tislattiin noin 2,0 litraa metyleeniklo- : 30 ridia. Lämmitys kytkettiin pois päältä ja seokseen lisät- • · · ♦ :***; tiin heptaania (5,0 litraa). Saatua lietettä sekoitettiin • · ♦ *. ympäristön lämpötilassa viikonlopun yli (noin 68 tuntia).
• · · ;*;* Seos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, minkä jälkeen tuote '···' otettiin tyhjösuodatuksen avulla talteen, pestiin heptaa- 35 nilla (1,0 litraa) sekä kuivattiin 48 tunnin ajan tyhjössä 99012 77 40 - 50 °C:ssa. Saanto oli 959,5 g, 80 %; sp. 167 - 169 °C ja puhtausaste HPLCrn mukaan 99,8 %.
Osa C; 2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-l-[(2’-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsolin 5 valmistus 1- [ ( 2 ' -trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli )bifenyl- 4-yyli )metyyli] -2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imid-atsolia (920 g) ja metanolia (2,10 litraa) panostettiin 12 litran pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu mekaanisella 10 sekoittimella, typpikaasun sisäänvirratusputken käsittävällä palautusjäähdyttimellä sekä lämpömittarilla. Liete jäähdytettiin noin 10 °C:seen ja siihen lisättiin 3,4 N kloorivetyhappoa (700 ml) 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin kahden tunnin ajan 10 - 20 °C:ssa, minkä jäl-15 keen kyseistä paksua lietettä laimennettiin metanolilla (500 ml) ja lämmitettiin sitten 30 °C:seen. Tunnin 30 °C:ssa kuluttua reaktio keskeytettiin tekemällä seos emäksiseksi pH-arvoon 13 10 N natriumhydroksidiliuosta (420 ml) lisäämällä. Liuotin (pääasiassa metanolia, 2,3 *; 20 litraa) tislattiin eroon, samalla kun lisättiin 2,3 litraa j\( D.I.-vettä. Lämmitys kytkettiin pois päältä ja lisättiin .···. D.I.-vettä (700 ml) ja tolueenia (1,40 litraa). Seos jääh- ,· ·, dytettiin noin 30 °C:seen, minkä jälkeen muodostunut or- gaaninen faasi erotettiin. Vesifaasia uutettiin takaisin ! , 25 päin tolueeniin (700 ml). Vesifaasin käsittävään astiaan ·'·' lisättiin etyyliasetaattia (1,20 litraa. Sekoitettiin 10 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin etikkahappoa ί ** (130 ml). Seosta sekoitettiin tunnin ajan, minkä jälkeen • « · V · se jätettiin yöksi seisomaan. Sekoitus käynnitettiin uu- : .·. 30 delleen ja liete jäähdytettiin noin 5 “C:seen. Tuote eris- i < t • * · · ,···, tettiin tyhjösuodatuksen avulla, uudelleenlietettiin 1,50 • · litraan D.I.-vettä ja suodatettiin imun avulla puolikui-M.* vaksi. Märkä kakku panostettiin 12 litran pyöröpohjakoi- viin, jossa sitä lietettiin edelleen 0,5 tunnin ajan ympä-35 ristön lämpötilassa etyyliasetaatissa (4,0 litraa). Tuote 99012 78 otettiin tyhjösuodatuksen avulla talteen, pestiin 200 ml:11a etyyliasetaattia sekä kuivattiin tyhjössä yön yli 50 °C:ssa. Saanto oli 518 g, 88,5 %; sp. 184 - 185 °C; puhtausaste HPLC:n mukaan 98,8 %. NMR (200 MHz, DMSO-d6) 5 6 7,61 (m, 4H); 7,05 (m, 4H); 5,24 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,35 (leveä s, 1H); 2,46 (t, 2H, J = 7,8Hz); 1,44 (m, 2H); 1,23 (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J = 7,2Hz),
Osa D: 2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-l-[(2’-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsolin 10 kaliumsuolan valmistus
Osassa C saatua tuotetta (11,00 g) ja isopropanolia (30 ml) panostettiin typpisuojakaasussa 100 ml:n pyöröpoh-jakolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, lämpömittarilla sekä Dean-Stark-kerääjällä. Liete kuumen-15 nettiin 40 °C:seen ja lisättiin liuosta, jossa oli 87 % kaliumhydroksidia (2,00 g) isopropanolissa [20 ml/vettä (1,0 ml)], kunnes pH oli 11 (jolloin lisätty määrä oli 18,5 ml). Suurin osa vedestä poistui isopropanolin mukana atseotrooppiseostislauksena (tislatun isopropanolin määrä .: 20 oli 20 ml). Seokseen lisättiin heptaania (25 ml) ja liete : ' . jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Lisättiin edelleen hep- taania (15 ml), minkä jälkeen seosta sekoitettiin 0,5 tun- • · ; nin ajan. Tuote otettiin tyhjösuodatuksen avulla talteen, pestiin heptaanilla (1 x 20 ml) sekä kuivattiin yön yli 25 tyhjössä 60 °C:ssa. Saanto oli 10,33 g, 86 %; sp. >250 °C.
* » »
Viite-esimerkki 34 .. Tämä esimerkki havainnollistaa toista edullista • · • ]* menetelmää viite-esimerkin 6, osa E, mukaisen yhdisteen • t « *·* * valmistamiseksi • :'· 30 Osa A: 2-( trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli )-4' - ·♦ · ♦ !***. metyylibifenyylin valmistus • · · ·. 2-(p-tolyyli)bentsonitriiliä (9,00 g), natriumat- ♦ ♦ ♦ *!”* sidia (3,00 g) tolueenia (35 ml) ja tributyylitinakloridia '···' (16,4 g) panostettiin 250 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli 35 varustettu mekaanisella sekoittimella, typpikaasun sisään- . 99012 79 virratusputken käsittävällä palautusjäähdyttimellä sekä kuumennusvaippaan sisällytetyllä lämpömittarilla. Seos kuumennettiin 110 °C:seen, jossa sitä pidettiin 70 tunnin ajan. Seosta laimennettiin 35 ml:11a tolueenia, minkä jäl-5 keen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Lisättiin 10 N natriumhydroksidiliuosta (5,5 ml) sekä trifenyylimetyyli-kloridia (13,5 g) ja sekoitettiin edelleen kolmen tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisättiin D.I.-vettä (35 ml) ja heptaania (70 ml), minkä jälkeen saatua lietettä jäähdy-10 tettiin jäähauteessa 1 - 1,5 tunnin ajan. Seos otettiin tyhjösuodatuksen avulla talteen, pestiin vedellä (2 x 50 ml) sekä kerran 50 ml:11a heptaanin ja tolueenin seosta (3:2, v/v), minkä jälkeen sitä kuivattiin yön yli tyhjössä 40 °C:ssa. Raakasaantona saatiin 18,32 g, 82,2 %. Raaka-15 tuote liuotettiin metyleenikloridiin (200 ml) ja liuos pestiin 0,4 N natriumhydroksidiliuoksella (1 x 52 ml). Orgaaninen faasi suodatettiin painovoimaan hyväksikäyttäen, minkä jälkeen saatu suodos tislattiin pyöröhaihdut-timessa ja jäännös uudelleenlietettiin heptaaniin *: 20 (100 ml), liete suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa yön yli. Kokonaissaanto oli 15,1 g, 68 %; sp.
/ ·. 161 - 162 °C.
• ·
Osa B: 4'-bromimetyyli-2-(trifenyylimetyylitetrat- • « , ! sol-5-yyli)bifenyylin valmistus ; _ 25 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu läm- *·’·' pömittarilla, palautusjäähdyttimellä sekä typpikaasun si- säänvirratusputkella, mitataan 9,0 g 2-[(trifenyylimetyy- φ · i *·· litetratsol-5-yyli ) ]-4 ' -metyyli-( 1,1' -bifenyyliä) (0,0188 V · mol), 4,0 g N-bromisukkinimidiä (0,0225 mol), 0,1 g atso- ; 30 (bis-isobutyronitriiliä) (0,00061 mol) ja 40 ml hiilitet- • · · •It’ rakloridia. Reaktioseos kuumennetaan kiehuvaksi ja sitä Ί* keitetään palautusjäähdyttäen joko noin kolmen tunnin ajan ·.·,* tai kunnes reaktio NMR:n mukaan on mennyt loppuun. Reak- : _ tion päätyttyä seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sitä 35 laimennetaan 30 ml:11a metyleenikloridia ja se pestään 30 ml:11a vettä. Erotettu vesifaasi heitetään pois.
99012 80
Osa C: 2-n-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-karboksal-dehydin valmistus 2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsolia (50,0 g, 265 mmol, 1 ekv.) liuotettiin jääetikkaan 5 (150 ml). Samalla sekoitettuun imidatsoliliuokseen lisät tiin sitten tipoittain 1 N serium(4)ammoniumnitraatti-(CAN)-liuosta (575,0 ml, 595 mmol, 2,25 ekv.) pitäen seoksen lämpötila 20 - 30 °C:ssa. Lisäyksen tultua suoritetuksi lisättiin vielä 10 ml 1 N CAN-liuosta, jolloin 10 seos saatiin pysymään väriltään punakeltaisena. Kun oli kulunut kolme tuntia, reaktioseos jäähdytettiin jäissä ja seokseen lisättiin 50-%:ista natriumhydroksidiliuosta (210 ml) etikkahapon neutraloimiseksi, jolloin saostui tuotetta. Seoksen pH säädettiin kuudeksi ja saatu kiinteä 15 aines otettiin suodattamalla talteen, pestiin vedellä (3 x 500 ml) sekä kuivattiin tehokkaassa alipaineessa, jolloin saatiin 38,13 g valkeaa jauhetta; sp. 92,5 - 93,5 °C. NMR (200 MHz, CDC13) δ 11,83 (m, 1H); 9,64 (s, 1H); 2,85 (t, 2H; J = 7Hz); 1,78 (t/t, 2H, J = 7,7Hz); 1,38 (t/q, 2H, • 20 J = 7,7Hz); 0,93 (t, 3H, J = 7Hz).
• '·· Alkuaineanalyysi CgHnClN20: lie:
Laskettu: C 51,48 H 5,94 Cl 19,00 N 15,01 Saatu: C 51,75 H 5,82 Cl 18,73 N 14,87.
Osa D: 1-[ ( 2 '-(trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli )-. ’, . 25 bifenyl-4-yyli )metyyli] 2-butyyli-5-kloori-5-hydroksimetyy- li-imidatsolin valmistus .. Tarvittava orgaaninen faasi panostettiin 100 ml:n • · · *,,, pyöröpohjakolviin, joka on varustettu palautus jäähdytti- • · · *·’ ‘ mellä, lämpömittarilla sekä typpikaasun sisäänvirratusput- ltj ; 30 keila. Samoin kolviin panostetaan 2,56 g 2-butyyli-4-kloo- t“*j ri-imidatsoli-5-karboksaldehydiä (0,0137 mol), 9,5 ml vet- • · · tä, 2,8 ml 10 N natriumhydroksidiliuosta ja 1,2 ml nestet- • * * *·* tä 336. Saatua kaksifaasijärjestelmää sekoitetaan yön yli ··' huoneenlämpötilassa. Valmiiseen reaktioseokseen lisätään 35 0,48 g natriumboorihydridiä (0,0127 mol) ja reaktioseosta sekoitetaan edelleen yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktion 99012 81 päätyttyä seos pestään 30 ml:11a vettä, minkä jälkeen erotettu vesifaasi heitetään pois.
Orgaaninen faasi siirretään 100 ml:n pyöröpohjakol-viin, joka on varustettu lämpömittarilla, pystypalautus-5 jäähdyttimellä, keräysastialla sekä lisäyssuppilolla. Me- tyleenikloridia ja hiilitetrakloridia tislataan eroon ja reaktioseokseen lisätään poistuneen tilavuuden korvaamiseksi 25 ml tolueenia. Tislaamista jatketaan, kunnes sisällön lämpötila on kohonnut noin 110 °C:seen. Reaktioseos 10 jäähdytetään noin 40 °C:seen, minkä jälkeen sitä laimennetaan 15 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a n-heptaania. Lisätään alkeiskide, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytetään edelleen 0-10 °C:seen ja sekoitetaan 1,0 - 2,0 tunnin ajan. Liete suodatetaan Biichner-suppilossa ja saatu 15 kiinteä aines huuhdotaan pienellä määrällä kylmää toluee-ni/etyyliasetaattiseosta. Kuivaamalla kiinteää ainesta tyhjössä yön yli, saadaan 5,91 g tuotetta, joka vastaa 51,7 %:n saantoa (laskettuna 2-butyyli-4-kloori-imidatso-li-5-karboksaldehydistä) tai 47,2 %:n saantoa (laskettuna .* *: 20 2-( trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli )-4 '-metyylibifenyy- :’· c> listä).
*
Raakatuote uudelleenkiteytettiin 30 ml:sta toluee-. . nia, jolloin saatiin 4,57 g tuotetta (77,33 %:n saanto), jonka sp. oli 161 - 162,5 °C.
; , 25 Osa E: 2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-l-[(21 - • 1 (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsolin ja sen kaliumsuolan valmistus • · g · I ·* Osassa C saatu tuote muutetaan otsikkoyhdisteeksi • « · V : ja sen kaliumsuolaksi viite-esimerkin 33, osat C ja D, : 30 menettelyjen mukaan.
• · · .···. Esimerkki 1 (yhdiste nro 92A) * *
Osa A: 1-[(2'-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4-yyli )metyyli] -2-butyyli-5-( 2-metoksietoksimetoksimetyyli )- 4-pentafluorietyyli-imidatsolin valmistus 35 20 ml:aan viite-esimerkissä 9, osa B, valmistettua trifluorimetyylikadmiumreagenssia lisättiin 2,80 g kupari- 99012 82 (l)bromidia ja saatua liuosta sekoitettiin 25 °C:ssa 14 tunnin ajan. Tällöin lisättiin 20 ml heksametyylifosfori-happotriamidia ja sitten 1,90 g 1-[(2'-tert-butoksikarbo-nyylibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-jodi-5-(2-metok-5 sietoksimetoksimetyyli)imidatsolia 5 mlrssa dimetyyliform-amidia. Sitten saatua reaktioseosta sekoitettiin 70 -75 °C:ssa kuuden tunnin ajan. Reaktioseoksen jäähdyttyä sitä laimennettiin vedellä ja uutettiin sitten metyleeni-kloridilla. Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin 10 toisiinsa sekä pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Suorittamalla jäännöksen ko-lonnikromatografia-ajo (eluointi: etyyliasetaatti/bentsee-ni) saatiin 1,71 g 1-[2'-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4-15 yyli )metyyli] -2-butyyli-5-( 2-metoksietoksimetoksimetyyli )- 4-pentafluorietyyli-imidatsolia. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,77 (d, 1H); 7,55 - 7,35 (m, 2H); 7,27 (m, 3H); 6,97 (d, 2H); 5,28 (s, 2H); 4,69 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 1,68 • 20 (kvint. 2H); 1,35 (sekst. 2H); 1,26 (s, 9H); 0,87 (t, 3H).
• Osa B: 1-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2- butyyli-5-hydroksimetyyli-4-pentafluorietyyli-imidatsolin valmistus ; Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkissä 9, osa 25 C, kuvatun menettelyn mukaan. 1,71 g:sta 1-[(2'-tert-bu-toksikarbonyylibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-(2-me-toksietoksimetoksime tyyli )-4-pentafluorietyyli-imidatsolia * saatiin 0,72 g 1-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-hydroksimetyyli-4-pentafluorietyyli-imidatsolia; 30 sp. 190 - 191 °C; NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 7,72 (d, 1H); . . 7,61 - 7,42 (m, 4H); 7,34 (m, 3H); 7,11 (d, 2H); 5,50 (le veä s, 2H); 5,39 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 2,55 (t, 2H); 1,50 * (kvint. 2H); 1,25 (sekst. 2H); 0,80 (t, 3H).
Esimerkit 2-9 35 Taulukossa 4 esitetyt 4-bifenyylimetyyliyhdisteet valmistettiin viite-esimerkeissä 2 - 10 ja esimerkissä 1 havainnollistettujen menettelyjen mukaan.
99012
Taulukko 4 83 R7 6 5 R6'^'N^sR8 10
Esim.
nro _ _13 -· <3 nro_R^_R^_R^_v:—V_Sp. (°C)
15 2 C02H
124B n-propyyli CF2CF3 CH2OH 197-198 3 ^ 124E n-butyyli CF2CF3 CH2OH (amorfinen • 20 j kiinteä : ‘ 4_ff \ aine )h :
, j‘: 4 N^X/NH
25 124F n-propyyli CF2CF3 CH20H f~~~\ (amorfinen 4—'y kiinteä .. \^=/ aine)1 i · ♦ 1 1 * · · * · · • · ·
·'· ™ 1 ?°2H
t"': 124G n-propyyli (CF2)2CF3 CH20H 4\ 169-170,5°
V’.’ C02H
35 124H n-propyyli (CF2)2CF3 CH20H ) 154-157°
Taulukko 4 (jatkoa) 84 95012
Esim.
nro /=A.R13 5 Yhd. X-^ ^ nro_R!_R^_R8 ^ Sp. (°C)
Z QOzH
1241 n-propyyli (CF2)2CF3 CH2OH \—n (amorfinen 4—y kiinteä
10 \=/ aine )J
8 9^· 124 J n-propyyli C6F5 CH20H \ (amorfinen \ / kiinteä 15 aine )k
N=N
g / \
- N^NH
124K n-propyyli (CF2)2CF3 CH20H J (amorfinen 4_/ \ kiinteä j 20 \-/ aine)1
4 I
I > , • :· h -NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 7,72-7.50 (m, 4H), 7,05 (A2B2, 4H), 5,45 (br s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1(.44 ( kvint.
25 2H), 1,22 (sekst. 2H) , 0,78 (t, 3H) .
i -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,73-7,53 (m, 4H), ;\(i 7,04 (A2B2, 4H), 5,48 (brs, 1H), 5,32 (s, 2H), ;V'; 4,46 (s, 2H) , 2,47 (t, 2H) , 1,51 (sekst. 2H), * 0,82 (t, 3H).
;,· · 30 j NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 12,74 (br s, 1H), O 7,71 (d> 1H). 7,56 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34 .!·. (a, 3H), 7,08 (d, 2H), 5,47 (br s; 1H), 5,40 V (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,55 (sekst. 2H), 0,84 (t, 3H).
35 k NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,73 (d, 1H), 7,62-7,32 (m, 5H), 7,14 (d, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,23 (br s, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 1.57 (sekst. 2H), 0,87 (t, 3H).
- 99012 85 1 NMR (200 UHz, DMSO-dg): 6 16,25 (br s, 1H), 7,71-7r52 (m, 4H), 7,04 (AgBg, 4H), 5,45 (br s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,50 (sekst. 2H), 0,82 (t, 3H).
5
Esimerkit 10 ja 11
Taulukossa 5 esitetyt yhdisteet valmistettiin viite-esimerkeissä 11 - 15 kuvattujen menettelyjen mukaan.
10 Taulukko 5 20 Esim.
Π3ΓΟ rr > p13
xO
nro__R^_v-'_Sp. (°C) 10 , , co2h : 25 140B n-propyyli CF2CF3 CHO t (amorfinen 4 J \ kiinteä Γ·.. \=/ aine)3 • · · :·: i 30 li ^ 140G n-propyyli CF2CF3 CHO (amorfinen 4_/~\ kiinteä
\ f aine)J
35 - 99012 86 g -NMR (200 MHz, DMSO-Dg): <5 12,79 (br s, 1H) , 9,93 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7.57 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,33 (o, 3H), 7;08 (d, 2H), 5,70 (s, 2H), 2,73 (t, 2H), 1,63 (sekst. 2H), 0,86 (t, 5 3H).
j -NMR (200 MHz, DMSO-Dg): δ 9,92 (s, 1H), 7,73-7,52 (m, 4H), 7,05 (A4H), 5,67 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,57 (sekst. 2H), 0,84 (t, 10 3H> ·
Esimerkit 12 - 14
Esimerkkien 12 - 14 yhdisteet valmistettiin käyttäen viite-esimerkeissä 17 - 31 havainnollistettuja menettelyjä.
• · • ·
• M
• M
• · ·
• · I
• · · a < « · te· a a a « · · • · a • · · • aa I!
Taulukko 6 99012 87 E7 5 10 Esim. nro Yhd.
nro__R^_R6 R13_Sp. CC)
^ N=N
15 265B n-butyyli CF2CF3 C02H / \ (amorfinen kiinteä 4-^""^ aine )d 20 i2 n=n : · 265C n-propyyli CF2CF3 C02H / (amorfinen kiinteä 4-Λ~^ aine)6
25 — CO H
265E n-propyyli CF2CF3 C02H (amorfinen ..^ / kiinteä aine)9 • · ; 30 d -NMR (200 kHz, DUSO-dg): 5 7,74-7,52 (m, 4H), 7,05 (A2B2> 4H), 5,58 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), . [·. !f51 (kvint. 2H), 1,25 (sekst. 2H), 0,80 (t, 3H).
35 e -Iflffi (200 MHz, DMSO-dg): 6 7,73-7,53 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,56 (sekst. 2H), 0,84 (t, 3H).
99012 88 g -NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 13,73 (br b, 1H), 12,80 (br s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,33 (n, 3H), 7f07 (d, 2H), 5,65 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 1.62 (sekst. 2H), 0,85 5 (t, 3H).
Esimerkki 15 (yhdiste nro 320)
Osa A: 4(5)-metyyli-2-propyyli-imidatsolin valmistus
Hyvin sekoitettuun seokseen, jossa oli 71,0 ml bu-10 tyraldehydiä ja 240 g kupari(2)asetaatti-monohydraattia 1 000 ml:ssa 25-%:ista ammoniakin vesiliuosta, lisättiin 0 °C:ssa 32,8 ml asetonia tipoittain 0,25 tunnin aikana. Sitten seos kuumennettiin 80 - 100 °C:seen 0,5 tunniksi. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen saatu har-15 maanvihreä kiinteä aine otettiin suodattamalla talteen.
Lietteeseen, jossa oli tätä kiinteää ainetta vedessä, kuplitettiin 80 °C:ssa rikkivetykaasua 0,5 tunnin ajan. Sitten seos suodatettiin sen ollessa edelleen kuumaa • ·_ kiinteän kupari(1)sulfidin poistamiseksi. Seoksen jäähdyt- 20 tyä 25 °C:seen sitä uutettiin metyleenikloridilla. Muodos-tuneet orgaaniset faasit erotettiin yhdistettiin toisiin-'· ·' sa, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 26,4 g 4(5)-metyyli-2-propyyli-imi-v 25 datsolia raskasliikkeisenä oranssinvärisenä öljynä. NMR (200 MHz, CDC13) δ 10,15 (leveä s, 1H); 6,61 (s, 1H); 2,64 ·*·.. (t, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,72 (sekst. 2H); 0,92 (t, 3H).
.•j'. Osa B; 4( 5 )-hydroksimetyyli-5( 4 )-metyyli-2-propyy- • li-imidatsolin valmistus • o • * · :·· · 30 Liuosta, jossa oli 21,0 g 4( 5 )-metyyli-2-propyyli- imidatsolia, 14,0 g formaldehydin 37-%:ista vesiliuosta, ; 76,0 g konsentroitua klooriveteyhappoa ja 100 ml vettä, • · · keitettiin palautusjäähdyttäen 62 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä sitä laimennettiin vedellä. Saadun vesiliuoksen 35 pH säädettiin 10:ksi lisäämällä natriumhydroksidin 10-%:ista vesiliuosta, minkä jälkeen liuosta uutettiin 99012 89 kloroformin ja isopropanolin 4:1 seoksella. Muodostuneet orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin toisiinsa, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Suo-5 rittamalla jäännöksen kolonnikromatografia-ajo (eluointi: 10 % metanoli/kloroformi, joka sisälsi 0,2 % kons. ammoniakkia) ja sen jälkeen uudelleenkoteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 13,9 g 4(5)-hydroksimetyyli-5(4)-metyyli-2-propyyli-imidatsolia (sp. 138,5 - 139,5 °C). NMR 10 (200 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (leveä s, 1H); 4,68 (leveä s, 1H); 4,26 (s, 2H); 2,46 (t, 2H); 2,05 (s, 3H); 1,60 (seks-t. 2H); 0,88 (t, 3H).
Osa C: 4(5 )-metyyli-2-propyyli-imidatsoli-5( 4)-kar-boksaldehydin valmistus 15 Liuokseen, jossa oli 12,1 g 4(5)-hydroksimetyyli- 5(4)-metyyli-2-propyyli-imidatsolia 200 ml:ssa etikkahap-poa, lisättiin 25 °C:ssa 170 ml 1,0 N serium(4) ammonium-nitraattia vedessä tipoittain 1,0 tunnin aikana. Saatua ., liuosta sekoitettiin 1,0 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jäl- 20 keen se kaadettiin veteen. Tämän liuoksen pH säädettiin : neljäksi lisäämällä natriumhydroksidin 10-%:ista vesi- liuosta, minkä jälkeen liuosta uutettiin kloroformilla. Muodostuneet orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin toisiinsa, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin 25 kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Saatu raakatuote uudelleenkiteyt-tämällä saatiin 9,66 g 4(5)-metyyli-2-propyyli-imidatsoli-5( 4 )-karboksaldehydiä (sp. 128 - 128,5 °C). NMR (200 MHz, « · *. DMS0-d6) 6 12,49 (leveä s, 1H); 9,69 (s, 1H); 2,53 (t, 2H); • · ’ 30 2,38 (s, 3H); 1,65 (sekst. 2H); 0,87 (t, 3H).
« * « ’..,* Osa D: 1-[(2'-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4- . .·. yyli)metyyli]-4-metyyli-2-propyyli-imidatsoli-2-karboksal- • · · .···. dehydin valmistus
Liuosta, jossa oli 3,60 g 4(5)-metyyli-2-propyyli-35 imidatsoli-5(4)-karboksaldehydiä, 8,64 g tert-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia, 6,54 g kidevede- 99012 90 töntä kaliumkarbonaattia ja 60 ml metyyliformamidia, sekoitettiin 25 °C:ssa 18 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodosta laimennettiin vedellä, minkä jälkeen seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Erotetut ja toisiinsa 5 yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatil- la, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonnikromatografia-ajo (eluointi: etyyliase-taatti/bentseeni) saatiin 6,31 g 1-[(2'-tert-butoksikar-bonyylibifenyl-4-yyli )metyyli] -4-metyyli-2-propyyli-imi-10 datsoli-5-karboksaldehydiä. NMR (200 MHz, CDC13) δ 9,77 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,51 - 7,35 (m, 2H); 7,27 (m, 3H); 7,05 (d, 2H); 5,59 (s, 2H); 2,64 (t, 2H); 2,50 (s, 3H); 1,78 (sekst. 2H); 1,20 (s, 9H); 0,97 (t, 3H).
Osa E: 1-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-4-15 metyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksaldehydin valmis tus Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkissä 9, osa C, kuvatun menettelyn mukaan. 4,20 g:sta 1-[(2'-tert-bu- . . toksikarbonyylibifenyl-4-yyli )metyyli]-4-metyyli-2-propyy- 20 li-imidatsoli-5-karboksaldehydiä saatiin 0,92 g 1 — [(2' — : " karboksibifenyl-4-yyli )metyyli]-4-metyyli-2-propyyli-imid-
\ atsoli-5-karboksaldehydiä (sp. 243 - 245 eC). NMR
(200 MHz, DMS0-d6) δ 12,77 (leveä s, 1H); 9,75 (s, 1H); . 7,71 (d, 2H); 7,55 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,36 - 7,27 (m, 25 3H); 7,06 (d, 2H); 5,59 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,62 (sekst. 2H); 0,86 (t, 3H).
;·. Esimerkki 16 (yhdiste nro 321) • · · 1 -
Osa A: 1-[ ( 2 '-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4- ♦ · * yyli )metyyli] -5-hydroksimetyyli-4-metyyli-2-propyyli-imid-: 30 atsolin valmistus ’,..1 Liuokseen, jossa oli 3,43 g 1-[(2'-tert-butoksikar- . .·. bonyylibifenyl-4-yyli )metyyli]-4-metyyli-2-propyyli-imi- • · · ,··, datsoli-5-karboksaldehydiä (esimerkistä 15, osa D) 22 ml:ssa metanolia ja 22 ml:ssa tetrahydrofuraania, li-35 sättiin 25 °C:ssa monessa erässä 3,09 g natriumboorihydri-diä. Reaktioseosta sekoitettiin 25 °C:ssa 1,5 tunnin ajan, 91 99012 minkä jälkeen se kaadettiin laimeaan natriumhydroksidin vesiliuokseen. Liuosta sekoitettiin 0,2 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen sitä uutettiin kloroformilla. Muodostuneet orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin 5 toisiinsa, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin kidevedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kolonni-kromatografia-ajo (eluointi: etyyliasetaatti/bentseeni) saatiin 3,32 g 1-[(2'-tert-butoksikarbonyylibifenyl-4-10 yyli )metyyli] -5-hydroksimetyyli-4-metyyli-2-propyyli-imid- atsolia. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,76 (d, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,28 - 7,24 (m, 3H); 6,96 (d, 2H); 5,24 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 2,56 (t, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,71 (sekst. 2H); 1,25 (s, 9H); 0,95 (t, 3H).
15 Osa B: 1-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-5- hydroksimetyyli-4-metyyli-2-propyyli-imidatsoli-hydroklo-ridin valmistus
Liuosta, jossa oli 3,32 g 1-[(2'-tert-butoksikar- • · bonyylibifenyl-4-yyli)metyyli]-5-hydroksimetyyli-4-metyy- .20 li-2-propyyli-imidatsolia 100 ml:ssa kloorivetyhapon 10-%:ista vesiliuosta, sekoitettiin 25 °C:ssa 16 tunnin '·· ajan. Sitten liuotin ja kloorivetyhappoylimäärä poistet- tiin tyhjössä haihduttamalla ja saatiin 2,22 g l-[(2'-kar-1, boksibifenyl-4-yyli)metyyli]-5-hydroksimetyyli-4-metyyli- 25 2-propyyli-imidatsoli-hydrokloridia (sp. 208 - 210 °C; haj.). NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 12,92 (leveä s, 1H); 7,74 ·*·.. (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,26 .*:· (d, 2H); 5,67 (leveä s, 1H); 5,53 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 2,86 (t, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,54 (sekst. 2H); 0,83 (t, ί·; ♦ 30 3H).
• * o
Taulukossa 7 esitetyt yhdisteet valmistettiin esi- ; merkkien 15 ja 16 menettelyjen mukaan.
• · · • · · 99012
Taulukko 7 92 ~ζ£.
\Xx 10
Esim. nro/ R7 R13 Sp. °C
Yhd. nro____
17/322 C6H5 C02H 224-225,5 °C
18/324A C6H5 (amorfinen 15 J* kiinteä aine)a n"n
H
a - NMR (200 MHz, DMS0-d6): 6 9,77 (s, 1H), 7,79-7,47 (m, 9H), 7,08 (s, 4H), 5,67 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,63 (sekst. 2H), 0,88 (t, 3H).
20 Esimerkki 19 (yhdiste nro 328)
Osa A: 2-n-propyyli-4,5-dikarbometoksi-imidatsolin valmistus 2-n-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoa ' [joka valmistettiin R.G. Fargherin ja F.L. Pymanin mene-
: 25 telmän mukaan (J. Chem. soc. 115 (1919) 217); sp. 257 °C
(haj.)] (17,14 g, 86,6 mmol, 1 ekv.), metanolia (400 ml) ·*·,. ja asetyylikloridia (38,1 ml, 534 mmol, 6 ekv.) sekoitet- tiin varovaisesti keskenään (asetyylikloridin lisääminen metanoliin tuottaa hyvin eksotermisen reaktion), minkä » « « ·'♦ - 30 jälkeen seosta keitettiin palautus jäähdyttäen yön yli.
Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, minkä jälkeen ♦ jäännökseen lisättiin vettä (100 ml) ja 10 N natriumhyd- ♦ ·· roksidiliuosta, kunnes pH oli 7. Vesiseosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x), minkä jälkeen muodostuneet orgaa-35 niset faasit erotettiin, yhdistettiin toisiinsa, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja liuotin poistettiin tyhjössä 99012 93 haihduttamalla, jolloin saatiin 12,00 g valkeaa kiinteää ainetta. Heksaani/etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämällä saatiin 11,41 g valkeaa kiinteää ainetta; sp. 162,0 - 164,5 °C. NMR (200 MHz, CDC13) δ 3,95 (s, 6H); 2,78 (t, 5 2H); 1,83 (t/t, 2H, J = 7,7Hz); 0,97 (t, 3H, J = 7Hz).
Alkuaineanalyys i C10H14N2O4 · (H20 )0 25 : lie:
Laskettu: C 52,06 H 6,28 N 12,14 Saatu: C 52,06 H 6,17 N 12,49.
Osa B: 1-[(2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]-10 4,5-dikarbometoksi-2-n-propyyli-imidatsolin valmistus 2-n-propyyli-4,5-dikarbometoksi-imidatsolia (2,00 g, 8,8 mmol, 1 ekv.) alkyloitiin käyttäen 4'-bromi-metyyli-2-karbometoksibifenyyliä (2,70 g, 8,8 mmol, 1 ekv.) viite-esimerkissä 1, osa A, kuvatun menettelyn 15 mukaan. Saatiin 3,87 g keltaista öljyä, joka soveltui jat-koreaktioissa käytettäväksi. NMR (DMSO-d6) 6 7,84 - 7,22 (m, 4H); 7,22 (d, 2H, J = 9Hz); 7,13 (d, 2H, J = 9Hz); 5,50 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,67 (t, 2H, J = 7Hz); 1,67 (t/q, 2H, J = 7,7Hz); 0,88 (t, 20 3H, J = 7Hz).
’ " Osa C: 1-[ ( 2 ' -karboksibifenyl-4-yyli )metyyli] imi- , datsoli-2-propyyli-4,5-dikarboksyylihapon valmistus
Osassa B saatu triesteri saippuoitiin viite-esimerkissä 16, osa C, kuvatun menettelyn mukaan. Saatu lasimai-25 nen tuote kiteytettiin kloroformista; sp. 143 (kutistuu), 152,p (haj.) °C. NMR (DMS0-d6) δ 12,74 (m, 1H); 7,72 (d, ;·. 1H, J = 9Hz); 7,56 (t, 1H, J = 9Hz); 7,46 (t, 1H, J = • · · ]... 9Hz); 7,36 (d, 1H, J = 9Hz); 7,30 (d, 2H, J = 9Hz); 7,20 \* (d, 2H, J = 9Hz); 5,99 (s, 2H); 2,89 (t, 2H, J = 7Hz); ·. ; 30 1,48 (t/q, 2H, J = 7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J = 7Hz) .
• 4 < ι,,,ί Alkuaineanalyysi C22H20N2O6· (Η20)2 5:lle: !·. Laskettu: C 60,68 H 5,32 N 6,43
Saatu: C 60,99 H 5,71 N 6,50.
Taulukossa 8 esitetty yhdiste valmistetaan esimer-35 kissä 19 kuvatun menetelmän mukaan.
Taulukko 8 99012 94
., COOH
sJL~\
_ R6 N../'COOH
5 N
10
Esim. nro
Yhd. nro R6__Sp. ( °C)_ 20/329 n-propyyli r=\ 269,0-270,5 (haj.)
Njv >NH (di-Na+-suola) -6
Esimerkki 21 (yhdiste nro 333) 20 4,5-dikarbometoksi-2-n-propyyli-l-[(2'-(lH-tetrat- : sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]imidatsolin valmistus : Sekoitettiin 4,5-dikarbometoksi-2-n-propyyli-l- [(2'-N-trifenyylimetyyli(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4- yyli)metyyli]imidatsolia [joka valmistettiin esimerkin 19, ; 25 osa B, menettelyn mukaan; sp. 124,0 - 125,5 °C käyttäen lähtöaineena 4'-bromimetyyli-2-[N-trifenyylimetyyli(1H- ;·, tetratsol-5-yyli]bifenyyliä] (3,00 g) metanoliin (50 ml) • · · "... ja saatua seosta keitettiin palautus jäähdyttäen neljän • » · *, tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla, • · ·.; 30 minkä jälkeen suoritettiin välittömästi jäännöksen paisun- i ! takromatografia-ajo silikageelissä käyttäen eluoinnissa , [·. gradienttijärjestelmää 1:1 heksaani/etyyliasetaatti -» · » 'Y. 100 % etanoli. Saatiin 1,30 g valkeaa lasia, josta eette- rissä sekoittamalla saatiin 0,92 g valkeaa kiinteää ainet-35 ta; sp. 100 °C (haj. hitaasti). NMR (DMS0-d6) 6 7,68 - 7,43 99012 95 (m, 4H); 7,08 (d, 2H, J = 9Hz); 6,96 (d, 2H, J = 9Hz); 5,41 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 2,63 (t, 2H, J = 7Hz); 1,62 (t/q, 2H, J = 7,7Hz); 0,88 (t, 3H, J = 7Hz). Alkuaineanalyysi C24H24N604(H20)1-5:lle: 5 Laskettu: C 59,13 H 5,58 N 17,23
Saatu: C 59,27 H 5,31 N 17,11.
Esimerkki 22 (yhdiste nro 334)
Osa A: 4-karbometoksi-5-hydroksimetyyli-2-n-propyy-li-1-[(2'-N-trifenyylimetyyli(lH-tetratsol-5-yylibifenyl-10 4-yyli)metyyli]imidatsolin valmistus 4,5-dikarbometoksi-2-n-propyyli-l-[(2’-N-trifenyy-limetyyli( lH-tetratsol-5-yylibifenyl-4-yyli )metyyli] imi-datsolia (ks. esimerkki 333) (10,00 g, 14,0 mmol, 1 ekv.) liuotettiin THF:ään (50 ml) ja saatuun liuokseen lisättiin 15 litium-tri-t-butoksialuminiumhydridin (7,2 g, 28,0 mmol, 2 ekv.) liuosta THF:ssä. Kun oli kulunut 24 tuntia, lisättiin vielä 0,5 ekvivalenttia pelkistintä. Edelleen 24 tunnin kuluttua reaktio pysäytettiin lisäämällä metanolia •·, (10 ml) ja liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla.
; 20 Suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo käyttäen eluoinnissa gradienttijärjestelmää 1:1 heksaani/etyyliase-taatti -* 9:1 etyyliasetaatti/isopropanoli saatiin 2,16 g valkeaa lasia. NMR-spektristä ilmenee, että läsnä on paik- kaisomeerien imidatsolin 4,5-asemien suhteen 6:1 seos. NMR V 25 (CDC13) (pääasiallinen isomeeri) 6 7,96 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,39 - 7,18 (m, 10H); 7,13 (d, 2H, J = 9Hz); 6,95 (m, 6H); 6,71 (d, 2H, J = 9Hz); 5,08 (s, 2H); 4,57 (d, 2H, J = 6Hz); 3,95 (s, 3H); 3,50 (m, 1H); 2,55 (t, 2H, J = 7Hz); 1,65 (t/q, 2H, J = 7,7Hz); 1,62 (H,0); 0,89 (t, 3H, J = • · · 30 7Hz). Määrältään vähäisemmän yhdisteen NMR-spektrin kes- *··♦’ keiset piikit: ΰ 5,45 (s, 2H); 4,84 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); : 3,72 (s, 3H).
·*♦ ;***; Alkuaineanalyysi C24H38N603 · (H20)0 5: lie:
Laskettu: C 73,77 H 5,73 N 12,29 35 Saatu: C 73,54 H 5,76 N 12,59.
99012 96
Osa B: 4-karbometoksi-5-hydroksimetyyli-2-n-propyy-li-l-[(2'-( lH-tetratsol-5-yyli)bifenyyli )metyyli]imidat-solin valmistus
Osassa A saadusta yhdisteestä poistettiin trityyli-5 ryhmä esimerkin 21 menettelyn mukaan, jolloin saatiin lasi, joka kiteytettiin sekoittamalla etyyliasetaatissa; sp.
113 - 210 °C (haj.). NMR (DMS0-d6) δ 7,54 (m, 1H); 7,43 -7,28 (m, 3H); 7,08 (d, 2H, J = 9Hz); 6,88 (d, 2H, J = 9Hz); 5,30 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,48 (t, 10 2H, J = 7Hz); 1,56 (t/q 2H, J = 7,7Hz); 0,87 (t, 2H, J - 7Hz). IR (nujoli) 3206 (leveä); 1702; 760 cm"1. Alkuaineanalyysi C23H24N603· (H20)3 5: lie:
Laskettu: C 55,76 H 6,30 N 16,98 Saatu: C 55,83 H 5,71 N 16,86.
15 Esimerkki 23 (yhdiste nro 335) 5-hydroksimetyyli-2-n-propyyli-l- [ ( 2 1 - (lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyyli]imidatsoli-4-karboksyylihaponvalmis-tus • ·, Esimerkissä 22, osa A, saatu yhdiste saatettiin 20 reagoimaan trifluorietikkahapon kanssa viite-esimerkissä 32, osa C, kuvatun mukaisesti. Kun vesiseos oli tehty happamaksi kloorivetyhappoa lisäämällä, saatua kumimaista kiinteää ainesta sekoitettiin vesiseoksessa, johon oli lisätty etyyliasetaattia. Muodostui molempiin faaseihin liu-25 kenematonta valkeaa kiteistä tuotetta. Tämä tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin: sp. 250 (tummuu), j‘\. >275 °C. NMR (DMS0-d6) 6 7,73 - 7,47 (m, 4H); 7,07 (d, 2H, J = 9Hz); 6,98 (d, 2H, J = 9Hz); 5,30 (s, 2H); 4,72 (s, « . \ 2H); 3,5 (H20); 2,44 (t, 2H, J = 7Hz); 1,52 (t/q, 2H, J = • · · *';[,· 30 7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J = 7Hz).
*♦··' Alkuaineanalyysi ^22^22^6^3 ’ ( H20 )θ.25 * 1 ‘ : Laskettu: C 62,47 H 5,36 N 19,87 ♦ ·· :*··; Saatu: C 62,63 H 5,25 N 19,51.

Claims (4)

99012
1. Menetelmä antihypertensiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 r6—^ N ch2 n13 10 fill (I) jossa
15 R6 on 2 - 10 hiiliatomia sisältävä alkyyli; 0 I! R7 on CvF2v+1, jossa v = 2 - 6, C6F5, C-R16; haarautumaton tai haarautunut 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyy-
11. O ' 20 R8 on -CHjOR17 tai Tl ; U n »o N — N K R13 on -C02H tai — N H /
25 R16 on H tai OR17; ja R17 on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suo-,··>\ lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 9 a) imidatsolijohdannainen, jolla on kaava (1) < tN iv , 30 7 \ \ N—y (l) s aU <-«· I > > \ / lxii· NH i saatetaan kosketukseen bentsyylijohdannaisen kanssa, jolla 35 on kaava (2) 99012 X1 ch2 λ \^S R18 (2) liuottimessa emäksen läsnäollessa noin 1 - noin 10 tunniksi noin 20 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa bentsyyli-imidatsolin muodostamisek- 10 si, jolla on kaava (3) 7 N—v” Rs—^ JT9‘ N R'* (11 15 ’ jolloin kukin ryhmä R6, R7 ja R® on stabiili reaktio-olo- 20 suhteissa ja on edellä määritelty ryhmä, X1 on halogeeni, p-tolueenisulfonyylioksi tai metyylisulfonyylioksi, ja R1® on N-trifenyylimetyylitetratsoli tai -C02-(Cj-Cg-alkyyli) ; ja sen jälkeen mahdollisesti suoritetaan yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä: 25 b) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R® on -CHO, saatetaan kaavan 3. mukainen tuote, jossa '· v* R® on -CHjOH, kosketukseen hapettimen kanssa lämpötilassa . . . noin 25 - 45 °C noin 1 - 200 tunniksi; c) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, , 30 jossa R7, R® ja R13 ovat -C02H, saatetaan kaavan 3. mukainen tuote, jossa R7 ja R® ovat -C02Rn, R17 on alkyyli ja R1® on -C02-(C^Ce-alkyyli) , kosketukseen alkalin kanssa veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa, kuten vesipitoisessa tet-rahydrofuraanissa tai vesipitoisessa metanolissa, 20 °C:n 35 ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilas- 990Ί2 sa 1 - 24 tunniksi, minkä jälkeen seoksen pH säädetään alueelle 3-7; d) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R7 ja R8 ovat -C02H ja R13 on tetratsoli, saatetaan 5 kaavan 3. mukainen tuote, jossa R7 ja R8 ovat -C02R17, R17 on alkyyli ja R18 on N-trifenyylimetyylitetratsoli, kosketukseen vesipitoisen hapon, kuten HCl:n tai CF3C02H:n, kanssa 0 - 100 °C:ssa 1 tunnin - 5 vuorokauden ajaksi; e) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 10 jossa R7 ja R8 ovat -C02R17, R17 on alkyyli ja R13 on tetratsoli, kaavan 3. mukaista tuotetta, jossa R7 ja R8 ovat -C02H ja R18 on N-trifenyylimetyylitetratsoli, kuumennetaan palautusjäähdyttäen yhdisteessä Rn0H 1 tunnin - 5 vuorokauden ajan; ja 15 f) kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R7 on -C02R17, R8 on -CH20H ja R13 on tetratsoli, saatetaan kaavan 3 mukainen tuote, jossa R7 ja R8 ovat -C02R17, R17 on alkyyli ja R18 on N-trifenyylimetyylitetratsoli, kosketukseen steerisesti estetyn hydridipelkistimen, kuten li-20 tiumtri-t-butoksialumiinihydridin, kanssa vedettömässä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä tai dioksaanissa, -78 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään alkoholia ja tuote puhdistetaan ja 25 i) saatetaan kosketukseen alkoholin R17OH kanssa tämän ··„ kiehumispisteessä 1 tunnin - 5 vuorokauden ajaksi, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa '% ' R7 on -C02R17, jossa R17 on alkyyli, tai mahdollisesti • {//* ii) saatetaan kosketukseen vesipitoisen hapon, kuten • · · · *{ 30 HCl:n tai H2S04:n tai CF3C02H:n kanssa 0 - 100 °C:ssa * * * · * · · . ;·. 1 tunnin - 5 vuorokauden ajaksi kaavan I mukaisen * · · yhdisteen muodostamiseksi, jossa R7 on -C02H, R* on • I -CH20H ja R13 on tetratsoli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-propyyli-4- 99012 pentaf luorietyyli-1-[ (2' - (lH-tetratsol-5-yyli)bifeny1-4-yyli)metyyli]-5-(hydroksimetyyli)-imidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-propyyli-4-pentaf luorietyyli-1-[ (2'- (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yyli)metyyli]-imidatsoli-5-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-propyyli-4-pentafluorietyyli-1-[ (2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-imidatsoli-5-karboksaldehydi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. ·% 9 *« * N I 9 * ‘ *49f ψ *f < * I I » # » C J I * *·· ? *t;v · * i * " · m ··· * · ♦ •n·· 99012
FI890070A 1988-01-07 1989-01-06 Menetelmä antihypertensiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi FI99012C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14258088A 1988-01-07 1988-01-07
US14258088 1988-01-07
US27919488 1988-12-06
US07/279,194 US5138069A (en) 1986-07-11 1988-12-06 Angiotensin II receptor blocking imidazoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890070A0 FI890070A0 (fi) 1989-01-06
FI890070L FI890070L (fi) 1989-07-08
FI99012B FI99012B (fi) 1997-06-13
FI99012C true FI99012C (fi) 1997-09-25

Family

ID=26840231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890070A FI99012C (fi) 1988-01-07 1989-01-06 Menetelmä antihypertensiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0324377B1 (fi)
JP (1) JPH0725738B2 (fi)
AT (2) ATE151755T1 (fi)
AU (1) AU617736B2 (fi)
CA (1) CA1338238C (fi)
CY (2) CY2187B1 (fi)
DE (3) DE68928631T2 (fi)
DK (1) DK174948B1 (fi)
ES (2) ES2117463T3 (fi)
FI (1) FI99012C (fi)
GR (1) GR3024053T3 (fi)
HU (1) HU211317A9 (fi)
IE (2) IE82833B1 (fi)
IL (1) IL88900A0 (fi)
LU (1) LU90266I2 (fi)
NO (1) NO177265C (fi)
NZ (1) NZ227539A (fi)
PT (1) PT89401B (fi)
RU (2) RU1814646C (fi)
WO (1) WO1989006233A1 (fi)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
DK0955294T3 (da) * 1989-06-14 2004-02-02 Smithkline Beecham Corp Imidazolylalkensyre
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール
DE69025473T2 (de) * 1989-06-30 1996-10-17 Du Pont Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
US5248689A (en) * 1989-11-06 1993-09-28 Smithkline Beecham Corporation Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
US5234917A (en) * 1989-12-29 1993-08-10 Finkelstein Joseph A Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
EP0557276A1 (en) * 1989-12-29 1993-09-01 University Technologies International Inc. (Uti) Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
ZA9010460B (en) * 1989-12-29 1992-11-25 Univ Technologies Int Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5240938A (en) * 1991-02-13 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring
DE59107440D1 (de) * 1990-02-19 1996-04-04 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
KR910021381A (ko) * 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
FR2659967B1 (fr) * 1990-03-20 1992-07-24 Sanofi Sa Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5039814A (en) * 1990-05-02 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes
KR970005839B1 (ko) 1990-05-11 1997-04-21 화이자 인코포레이티드 상승 치료효과를 얻기 위한 조성물 및 방법
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
US5045540A (en) * 1990-05-25 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
FR2675503B1 (fr) * 1991-04-19 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
FR2664271B1 (fr) * 1990-07-05 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9017482D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Manufacturing process
GB9017480D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
US5091390A (en) * 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
US5210092A (en) * 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
US5242939A (en) * 1990-09-28 1993-09-07 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
DE4036645A1 (de) * 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
AU9055391A (en) * 1990-11-30 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-aryl imidazoles
WO1992010097A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin ii receptor blocking compositions
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW197428B (fi) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
US5153347A (en) * 1991-01-31 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
IE920540A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5191086A (en) * 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5332820A (en) * 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5256654A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
KR100212257B1 (ko) * 1991-11-18 1999-08-02 미리암 디. 메코나헤이 Aii 수용체 길항물질을 합성하기 위한 테트라졸릴페닐보론산 중간체의 제조 방법
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5350752A (en) * 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
US5234923A (en) * 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
US5225408A (en) * 1991-12-20 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
TW215434B (fi) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
DE4208051A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Substituierte phenylessigsaeureamide
DE4208052A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide
EP0602246A4 (en) * 1992-03-25 1995-07-05 Green Cross Corp Isoindazole derivatives.
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
ES2155827T3 (es) * 1992-06-02 2001-06-01 Sankyo Co 4-carboxiimidazoles como antagonistas de la angiotensina ii y su uso terapeutico.
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
EP0577023A3 (en) * 1992-07-01 1996-12-18 Hoechst Ag Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
IT1255802B (it) * 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista
KR950702544A (ko) * 1992-08-11 1995-07-29 구사이 요시히로 비페닐메탄 유도체 및 이를 함유하는 약제
US5654322A (en) * 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
TW259786B (fi) * 1992-12-17 1995-10-11 Sankyo Co
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
TW240224B (fi) * 1993-02-15 1995-02-11 Shikoku Kakoki Co Ltd
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4317321A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Bayer Ag Substituierte 2,4-Imidazolidindione
LT3469B (en) 1993-06-02 1995-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel acylales of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5342944A (en) * 1993-07-19 1994-08-30 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones
US5438136A (en) * 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
US5606054A (en) * 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
HUT74734A (en) * 1994-03-16 1997-02-28 Sankyo Co Use of biphenyl methyl imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions having ocular tension derpessant activity
KR0132001B1 (ko) * 1994-05-21 1998-04-17 강박광 신규한 치환된 이미다졸 유도체
ES2136782T3 (es) 1994-10-27 1999-12-01 Asahi Glass Co Ltd Procedimiento para producir compuestos de acido quinolin-2-il-benzoico.
JPH09202774A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Green Cross Corp:The ２−アリールキノリン類およびその製造方法
JP3890453B2 (ja) 1996-09-18 2007-03-07 リードケミカル株式会社 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬
KR20010086245A (ko) 1998-03-04 2001-09-10 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Ａⅱ 길항제용 서방성 제제, 그것의 제조 및 용도
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
HU222773B1 (hu) * 2000-04-21 2003-10-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására
EP1595540A1 (en) * 2000-11-21 2005-11-16 Sankyo Company Limited Composition containing an angiotensin II receptor antagonist and a diuretic and its use for the treatment of hypertension
WO2003041739A1 (fr) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents anticancer
WO2004011429A1 (ja) * 2002-07-26 2004-02-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体及び除草剤並びにその使用方法
AU2003278422A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-25 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of losartan potassium
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
EP1614684B8 (en) 2003-04-14 2009-08-05 Nippon Soda Co., Ltd. Diamine derivative, production process, and antioxidizing drug
ES2299861T3 (es) * 2003-07-31 2008-06-01 Nicox S.A. Derivados nitroxi de losartan y de otros bloqueadores similares del receptor de angiotensina ii para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
GB0319124D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US20070275956A1 (en) * 2003-10-14 2007-11-29 Lohray Braj B Novel Heterocyclic Compounds
EP1699765A1 (en) 2004-10-15 2006-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing telmisartan
WO2006081807A2 (de) * 2005-02-03 2006-08-10 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur herstellung von losartan
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
KR100701420B1 (ko) * 2006-01-06 2007-03-30 (주)다산메디켐 비페닐테트라졸 유도체의 제조방법
FR2902428B1 (fr) * 2006-06-15 2008-08-15 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
US20080132555A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted phenyltetrazoles
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN103601792B (zh) 2007-06-04 2016-06-29 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
AU2009210484A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin II receptor antagonists
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US8236843B2 (en) 2008-09-02 2012-08-07 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
RU2535347C3 (ru) * 2009-05-26 2019-05-14 ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунных и аутоиммунных заболеваний
TWI545114B (zh) 2009-09-29 2016-08-11 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 製備聯苯基咪唑化合物之方法
US20120264753A1 (en) * 2009-12-22 2012-10-18 Kowa Company, Ltd. Novel 1-(biphenyl-4-yl-methyl)-1h-imidazole derivative and pharmaceutical product containing same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
GB201116993D0 (en) 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP4424697A3 (en) 2013-06-05 2024-12-25 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
KR102377635B1 (ko) * 2013-07-17 2022-03-24 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 시아노트리아졸 화합물
CN111018841B (zh) * 2013-11-01 2023-04-07 深圳信立泰药业股份有限公司 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物
CN106188012B (zh) * 2014-06-20 2018-11-30 深圳信立泰药业股份有限公司 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
EA039493B1 (ru) 2016-06-29 2022-02-02 Университе Де Монреаль Биарилметильные гетероциклы
EP3508475A4 (en) * 2016-08-30 2020-04-15 Nippon Soda Co., Ltd. SULFONYLAMINO BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
KR20250007040A (ko) 2017-07-07 2025-01-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제
WO2023274257A1 (zh) * 2021-07-01 2023-01-05 诸葛国琴 一种咪唑类化合物、其中间体及应用
AU2024277852A1 (en) 2023-05-24 2025-10-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and telmisartan
WO2025125409A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention of systemic diseases in cats

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH528514A (de) 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK531479A (da) 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
DE3106150A1 (de) 1981-02-13 1982-09-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten"
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
PT78388B (en) 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4532331A (en) * 1983-04-12 1985-07-30 Smithkline Beckman Corporation 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
FI833794A0 (fi) 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
US4755518A (en) * 1985-12-20 1988-07-05 Warner-Lambert Company Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0235310B1 (de) 1986-02-04 1989-12-13 Institut Po Metalokeramika Legierung zum Aufschweissen
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4762850A (en) * 1987-03-24 1988-08-09 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
IL86134A (en) * 1987-05-02 1993-06-10 Basf Ag N-substituted azoles, their manufacture and their use as pesticides and compositions containing them
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CY2187B1 (en) 2002-11-08
PT89401A (pt) 1990-02-08
DE19875033I2 (de) 2004-09-23
NZ227539A (en) 1991-04-26
ATE164520T1 (de) 1998-04-15
EP0324377A3 (en) 1991-02-06
IE890045L (en) 1989-07-07
DE68927965D1 (de) 1997-05-22
AU617736B2 (en) 1991-12-05
JPH0725738B2 (ja) 1995-03-22
IE81569B1 (en) 2001-02-21
DE68928631D1 (de) 1998-05-07
NO890075L (no) 1989-07-10
DK174948B1 (da) 2004-03-15
LU90266I2 (fr) 1998-10-01
ATE151755T1 (de) 1997-05-15
FI99012B (fi) 1997-06-13
DE68927965T2 (de) 1997-07-24
EP0324377B1 (en) 1997-04-16
DK5189A (da) 1989-07-08
DE68928631T2 (de) 1998-10-22
RU2017733C1 (ru) 1994-08-15
IE960772L (en) 1989-07-07
AU2777189A (en) 1989-07-13
WO1989006233A1 (en) 1989-07-13
EP0324377A2 (en) 1989-07-19
GR3024053T3 (en) 1997-10-31
PT89401B (pt) 1993-09-30
FI890070A0 (fi) 1989-01-06
CY2004001I1 (el) 2010-07-28
ES2100150T3 (es) 1997-06-16
JPH03501020A (ja) 1991-03-07
CA1338238C (en) 1996-04-09
ES2117463T3 (es) 1998-08-01
DK5189D0 (da) 1989-01-06
IE82833B1 (en) 2003-04-30
HU211317A9 (en) 1995-11-28
NO177265C (no) 1995-08-16
NO177265B (no) 1995-05-08
IL88900A0 (en) 1989-08-15
RU1814646C (ru) 1993-05-07
FI890070L (fi) 1989-07-08
NO890075D0 (no) 1989-01-06
CY2004001I2 (el) 2010-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI99012C (fi) Menetelmä antihypertensiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880804A (en) Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
US8563586B2 (en) 1,(3,)5-substituted imidazoles, their use in the treatment of hypertension and methods for their preparation
FI102610B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi
RU2099330C1 (ru) Замещенные имидазолы или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
SK13195A3 (en) Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof
HU215834B (hu) Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU211464A9 (en) Substituted imidazoles, pharmaceutical compositions containing these, and the use thereof as antagonists of angiotensin ii receptors for the treatment of high blood pressure
US5332820A (en) Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
TWI772309B (zh) 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)
EP0733366B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics
JP2010511636A (ja) イミダゾール−５−カルボン酸誘導体の塩、製造方法及びその医薬組成物
US20100216854A1 (en) 1,3 and 1,3,5 substituted imidazoles as antihypertensives
WO2010095462A1 (ja) 新規な３－（５－アルコキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３ｈ）－オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
ES2890924T3 (es) Derivados de imidazol para el tratamiento de la hipertensión y/o la fibrosis
WO2011077712A1 (ja) 新規な１－（ビフェニル－４－イル－メチル）－１ｈ－イミダゾール誘導体及びこれを含有する医薬
JP3099096B2 (ja) チエノイミダゾール誘導体
HU218201B (hu) Eljárás angiotenzin II receptor blokkoló imidazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
JPH04120079A (ja) 縮合イミダゾール誘導体
JP3512793B2 (ja) 糖尿病性腎症の治療におけるアンジオテンシン▲ｉｉ▼受容体拮抗剤の使用
Sharma et al. SYNTHESIS OF 2-SUBSTITUED-5-NITRO-1 [2-(1H-TETRAZOL-4-YLMETHYL]-1H-BENZOIMIDAZOLE WITH BIOLOGICAL EVALUATION OF BLOOD PRESSURE MEASURED BY INVASIVE METHOD AND TAIL-CUFF METHOD
JPH07316055A (ja) 置換アミド基を有するピリミジン誘導体および該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤
HU211674A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik.
ZA200610129B (en) Propane-1,3-dione derivative or its salt

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY

MA Patent expired