ITMI992735A1 - Imaging del colon mediante contrastografia - Google Patents

Description

La presente invenzione ha per oggetto l’uso di particolari agenti di contrasto per la preparazione di composizioni diagnostiche atte alla visualizzazione non invasiva e in condizioni fisiologiche del lume intestinale ed, in particolare, del colon.

L’importanza dell’acquisizione di immagini diagnosticamente utili del colon può essere facilmente dedotta dall’importanza che rivestono le patologie inerenti il medesimo. A solo titolo di esempio, è sufficiente rammentare che il cancro al colon è una delle manifestazioni maligne più frequenti nella popolazione di sesso maschile.

Fino ad ora, la tecnica diagnostica maggiormente utilizzata per rimaging gastro-intestinale, in particolare del colon, è stata la radiografia a raggi X, effettuata dopo somministrazione orale o aborale di solfato di bario opportunamente formulato in sospensione. Il grosso inconveniente di questa tecnica è dato dalla frequentemente scarsa utilità diagnostica a causa di una non omogenea distribuzione del mezzo di contrasto nell’intestino per i più vari motivi (presenza di feci, diverticoli e cosi via). Inoltre la ingestione del prodotto risulta essere spesso causa di malessere per il paziente.

La colonografia mediante risonanza magnetica nucleare (MRI) è una tecnica di recente introduzione che consente una certa valutazione delle patologie del colon, laddove l’acquisizione delle immagini diagnostiche viene preferibilmente ottenuta mediante imaging tridimensionale di sezioni trasversali delle regioni di interesse. Questa tecnica diagnostica richiede, però, la somministrazione orale o rettale di agenti di contrasto esogeni e frequentemente richiede la contemporanea somministrazione endovenosa di un opportuno agente di contrasto MRI per la visualizzazione del sistema vascolare.

La somministrazione orale o aborale di agenti di contrasto, generalmente richiede anche una precedente adeguata preparazione del paziente. Detta preparazione consiste nel, per quanto possibile, completo svuotamento del tratto intestinale da sottoporre aH’indagine diagnostica e la distensione dello stesso tramite ulteriore somministrazione di opportune sostanze rilassanti. E’ evidente quindi che non è in questo modo possibile ottenere immagini dell’intestino o del colon in condizioni fisiologiche. Anche in questo caso inoltre il fastidio procurato al paziente è indubbiamente notevole.

Un’altra tecnica introdotta recentemente è la CT cronografia; ma anch’essa richiede la somministrazione orale o rettale di un opportuno agente di contrasto e la conseguente relativa preparazione del paziente.

In sostanza, ognuna delle tecniche descritte è più o meno invasiva e soprattutto poco confortevole per il paziente. Non consente inoltre l’esame in condizioni fisiologiche, non permettendo quindi la valutazione funzionale del tratto gastrointestinale, in particolare del colon. Infine, a causa di una possibile non omogenea distribuzione del mezzo di contrasto all’interno del medesimo, è possibile il verificarsi di cosiddetti falsi positivi .

Si è ora sorprendentemente trovato che agenti di contrasto per imaging tramite risonanza magnetica nucleare, che siano dotati di una sia pur minima escrezione di tipo epatobiliare, quando somministrati per via endovenosa, sono in grado di produrre anche un notevole aumento dell’intensità del segnale MRI registrato nell’intestino ed in particolare nel colon.

Inoltre, questo risultato viene conseguito senza che sia necessaria la contemporanea somministrazione endogena di alcun altro agente di contrasto e, soprattutto, senza che sia necessaria alcuna sostanziale preparazione del paziente. Si ottengono di conseguenza delle immagini estremamente nitide e contrastate del lume intestinale e in particolare del colon in condizioni normalmente fisiologiche.

Ancor più sorprendentemente, detto aumento dell’intensità del segnale all 'interno del colon viene registrato dopo somministrazione endovenosa di detti agenti alle stesse dosi routinariamente utilizzate ad esempio per l’imaging epatobiliare.

Questo permette di effettuare in fasi successive l’imaging NMR del fegato, della cistifellea e dei dotti biliari e infine l’imaging del lume intestinale, in particolare del colon, con un’unica somministrazione di mezzo di contrasto.

Questo risultato è ancor più stupefacente se si considera che anche agenti di contrasto dotati di parziale escrezione biliare sono perfettamente in grado di dare un aumento del contrasto intraluminale forte e di lunga durata pur alle basse dosi comunemente impiegate ad esempio per l imaging del fegato.

Fra i composti preferiti dell’invenzione sono da menzionare, ad esempio, chelati paramagnetici adatti, tra l’altro, all’imaging del sistema epatobiliare. Tra essi, particolarmente preferiti sono i composti comunemente noti come Gd-BOPTA e Gd-EOB-DTPA come pure i loro sali fisiologicamente compatibili, ad esempio di meglumina (MultiHance ™) per il primo e di sodio (Gadovist™) per il secondo.

In particolare Gd-BOPTA, come sale di meglumina, è un agente di contrasto MRI già in commercio per l’imaging del fegato, la cui escrezione avviene sia per via renale che per via biliare, anche se quest’ultima nell’uomo incide solo per una percentuale decisamente bassa, dell’ordine del 2-4%. Questo agente di contrasto è solubile in acqua e viene comunemente somministrato ai pazienti per via endovenosa. Per lo stesso sono anche stati riportati i risultati preliminari relativi al suo impiego in indagini angiografiche tramite Risonanza Magnetica. Infine sono state descritte composizioni farmaceutiche diagnostiche comprendenti il medesimo per l'imaging del tratto gastrointestinale tramite Risonanza Magnetica (domanda di brevetto WO 93/10821 e WO 98/28258) dove però dette formulazioni vengono tradizionalmente somministrate per via orale o aborale, preferibilmente con preparazione preventiva del paziente.

Come descritto più avanti nella sezione sperimentale, si è ora trovato in modo del tutto inaspettato che, nonostante la sua limitata escrezione biliare, Gd-BOPTA, dopo somministrazione endovenosa, genera un sostanziale aumento del contrasto intraluminale nel colon, delineandone la morfologia in un modo estremamente omogeneo, nitido e completo.

La concentrazione delle formulazioni impiegate è quella normalmente utilizzata per l’imaging del fegato; la medesima può tuttavia essere modulata a seconda della zona del tratto gastrointestinale che si vuole esaminare.

Fra le possibili modalità esecutive per l’acquisizione delle immagini, l’utilizzo di sequenze angiografiche tridimensionali è preferito, ma assolutamente non limitativo né tanto meno obbligatorio.

Il tempo della risposta risulta variabile da paziente a paziente e anche a seconda del tipo di dieta seguita dai medesimi: un intenso aumento di contrasto intraluminale nel colon viene generalmente rilevato entro 24 ore dalla somministrazione. Mediamente l’intensità del segnale risulta massima tra le 10 e le 70, preferibilmente tra le 15 e le 50 ore dopo l’iniezione del mezzo di contrasto. Tuttavia, in alcuni pazienti si è rilevato un segnale intenso anche dopo 100 ore dalla somministrazione, mentre è stato possibile rilevare una intensità di segnale parziale fino a ben 8 giorni dalla somministrazione.

La tecnica diagnostica MRI, risulta in prima istanza particolarmente preferita per questa nuova utilizzazione di mezzi di contrasto caratterizzati da una almeno parziale escrezione biliare. Tuttavia anche altre tecniche diagnostiche, quali ad esempio la scintigrafia e la radiografia a raggi X, possono essere convenientemente impiegate se abbinate alla somministrazione endovenosa di opportuni agenti di contrasto a limitata escrezione epatobiliare.

Notevoli risultano di conseguenza i vantaggi dati da questo nuovo uso di mezzi di contrasto ad almeno parziale escrezione biliare.

Dato che mediamente si ottiene un'elevata intensità di segnale intraluminale già alle dosi diagnostiche di uso corrente e tramite acquisizione delle immagini a tempi lunghi dopo somministrazione del mezzo di contrasto, risulta ad esempio possibile effettuare Timaging di fegato, cistifellea, dotti biliari e colon con un’unica somministrazione di mezzo di contrasto.

E’ inoltre possibile ottenere la visualizzazione del lume gastrointestinale in condizioni fisiologiche senza dover sottoporre il paziente a fastidiosi, a volte dolorosi, pretrattamenti preparatori. In tal modo si evidenzia la reale situazione morfologica dello stesso, delineandone modificazioni, alterazioni, lesioni strutturali, come pure quelle dovute a situazioni patologiche dovute alle cause più svariate. Esempi assolutamente non limitativi delle medesime sono malattie infiammatorie, colon irritabile, peritoniti, costipazioni, poliposi, diverticuliti, perforazioni, forme cancerose, cancro colorettale, infiammazioni dovute a trattamenti farmacologici, ad esempio prolungata terapia antibiotica, o chemioterapici. Risulta infine possibile monitorare accuratamente la morfologia del tratto gastrointestinale dopo interventi chirurgici.

Dato che la procedura diagnostica viene effettuata in condizioni fisiologiche, un aspetto ancora più importante dell’uso degli agenti di contrasto secondo l’invenzione consiste nella possibilità di mappare le caratteristiche funzionali del tratto intestinale, permettendo così al radiologo di accertare anomalie funzionali dello stesso, come pure eventuali mutamenti funzionali indotti ad esempio da trattamenti farmacologici, chemioterapici o chirurgici. Come ulteriore conseguenza della possibilità di effettuare l’imaging in condizioni fisiologiche, è risultato possibile studiare anche eventuali patologie dell’escrezione biliare. Analogamente è risultato possibile effettuare studi riguardanti cinetiche di trasporto della bile stessa. Infine questo nuovo uso di agenti di contrasto ad almeno parziale escrezione epatobiliare ha consentito anche la visualizzazione virtuale tridimensionale del tratto gastrointestinale in condizioni fisiologiche.

Esempio sperimentale

Descrizione del metodo di acquisizione di immagini NMR, con tecnica angiografica tridimensionale, della parte luminale del colon in volontari sani, dopo iniezione intravenosa di MultiHance™ (Gd-BOPTA, sale di meglumina). E’ stata impiegata una tecnica di imaging angiografico tridimensionale, poiché la stessa consente una vantaggiosa visualizzazione di ampie regioni anatomiche, soprattutto quando viene associata alla somministrazione di agenti di contrasto particolarmente efficaci nel diminuire i tempi di rilassamento TI nelle indagini MRI standard.

Nella sperimentazione effettuata, l’aumento del contrasto all’ interno del sistema epatobiliare e di quello gastrointestinale è stato quindi registrato utilizzando questo tipo di tecnica diagnostica, che ha consentito di registrare fino a 42 immagini di un volume tridimensionale di 40 x 32 x 12 cm nel tempo di un unico respiro.

La sperimentazione è stata effettuata su 6 volontari di età compresa tra 22 e 29 anni. L’agente di contrasto utilizzato è il Gd-BOPTA, sale di meglumina (MultiHance™), somministrato per via endovenosa alla dose di 0.1 mmol/kg di peso corporeo. La successiva registrazione delle immagini dell’addome è stata effettuata 1, 12, 24, 36, 48, 70 e 105 ore dopo la somministrazione dell’agente usando la seguente angio-sequenza 3D : 3D FLASH; TR 4.6 ms; TE 1.8 ms; a 50°C; rect. FOV 390 mm (6/8); Ma: 215x512; acq 28 s; slab thickness: 120 mm; 42 sezioni. Tre soggetti sono stati testati anche 14 giorni dopo la somministrazione dell’agente.

Oltre alle angio-sequenze 3D sopra indicate sono state registrate anche immagini assiali TI pesate del fegato e dell’addome.

La procedura di visualizzazione è stata condotta con uno scanner MRI operante a 1.5 Tesla (Magneton Vision Plus, Siemens Medicai Systems, Erlangen, Germania) equipaggiato con phased array body coil.

L’elaborazione delle immagini è stata effettuata utilizzando un software standard MIP su terminale 3D MR dedicato (Virtuoso, Siemens Medicai System).

Nessuna preparazione né medicazione o somministrazione congiunta di altri farmaci o di ulteriori mezzi di contrasto viene effettuata sulle persone sottoposte all’ indagine.

Un intenso aumento di contrasto intraluminale nel colon è stato registrato in tutti i soggetti entro un massimo di 24 ore dalla somministrazione di MultiHance™.Le feci hanno rivelato un contrasto omogeneo all’interno del lume indicando così un’ottima miscelazione col mezzo di contrasto. Tale omogeneità dell’aumento del segnale è risultata di una intensità tale da consentire l’endoscopia virtuale tridimensionale. L’intervallo di tempo ottimale post iniezione per raccogliere le immagini di interesse è risultato compreso fra 16 e 50 ore. In alcuni pazienti un intenso segnale intraluminale all’interno del colon è stato rilevato ancora dopo 100 ore dalla somministrazione, mentre un aumento parziale era rilevabile ancora dopo 8 giorni.

Prima di effettuare la colonografia, è comunque stato possibile indagare anche la funzionalità epatica registrando l’andamento dell’intensità del segnale nel parenchima del fegato e nella cistifellea nelle prime ore dopo la somministrazione dell’agente di contrasto.

Claims (16)

1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di agenti di contrasto almeno parzialmente escreti dal sistema epatobiliare per la preparazione di composizioni diagnostiche atte alla visualizzazione del lume intestinale.
2. 2. Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 1, laddove detta visualizzazione riguarda la parte interna del colon.
3. 3. Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni 1 e 2, laddove dette composizioni diagnostiche vengono somministrate per via endovenosa.
4. 4. Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni 1 e 2, laddove detta visualizzazione viene ottenuta in condizioni fisiologiche.
5. 5. Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni 1 e 2, laddove viene ottenuta la visualizzazione endoscopica virtuale tridimensionale del tratto gastrointestinale.
6. 6. Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni 1 e 2, laddove si visualizza la situazione morfologica del tratto gastrointestinale.
7. 7. Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 6, laddove vengono visualizzate modificazioni e o alterazioni strutturali del medesimo.
8. S. Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 6, laddove vengono visualizzate alterazioni e o lesioni di origine patologica.
9. 9. Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 8, laddove dette alterazioni e o lesioni sono dovute a stati infiammatori, peritoniti, colon irritabile, costipazioni, poliposi, diverticulosi, patologie cancerose, perforazioni, trattamenti farmacologici.
10. 10. Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni 1 e 2, laddove vengono visualizzate anomalie funzionali del tratto gastrointestinale.
11. 1 1. Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni 1 e 2, laddove viene visualizzata la risposta del tratto gastrointestinale a trattamenti farmacologici.
12. 12. Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni 1 e 2, laddove viene visualizzato il lume intestinale dopo intervento chirurgico.
13. 13. Uso di agenti di contrasto secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, laddove detta visualizzazione è ottenuta usando la tecnica di imaging NMR.
14. 14. Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 13, laddove detta visualizzazione è ottenuta impiegando sequenze angiografiche tridimensionali.
15. 15. Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 13, laddove il paziente non viene sottoposto ad alcun tipo di preparazione o pre-trattamento prima della somministrazione del mezzo di contrasto.
16. 16. Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 13, laddove detti agenti sono Gd-BOPTA, Gd-EOB-DTPA e o loro sali fisiologicamente compatibili.