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Die
Erfindung betrifft die Verwendung spezieller Kontrastmittel zur
Herstellung diagnostischer Verbindungen, welche für nichtinvasive
Bildgebung unter physiologischen Bedingungen des Darmlumens und
speziell des Kolons geeignet sind.
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Die
Bedeutung des Erfassens diagnostisch nützlicher Bilder des Kolons
kann aus der Bedeutung der Krankheiten, welche das Kolon betreffen,
gefolgert werden. Beispielsweise ist Kolonkrebs eine der häufigsten
bösartigen
Krankheiten unter der männlichen
Bevölkerung.
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Bis
heute war die am häufigsten
für die
Magen-Darm-Bildgebung verwendete diagnostische Technik, insbesondere
für das
Kolon, die Röntgen-Radiografie
nach oraler oder aboraler Verabreichung von geeignet als Suspension
formuliertem Bariumsulfat. Der hauptsächliche Nachteil dieser Technik
ist jedoch der häufig
niedrige Grad der diagnostischen Brauchbarkeit, welcher durch die
ungleichmäßige Verteilung
des Kontrastmittels im Darm hervorgerufen wird. Dies kann aus verschiedenen
Gründen vorkommen,
beispielsweise durch die Gegenwart von Kot, Divertikeln und so weiter.
Des weitern führt die
Einnahme des Mittels bei Patienten häufig zu Beschwerden.
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Magnetresonanz-Bildgebungs(MRI)-Kolonografie
ist eine kürzlich
eingeführte
Technik, welche eine gewisse Bewertung von Kolonerkrankungen erlaubt,
wobei die diagnostischen Bilder vorzugsweise mittels dreidimensionaler
Bildgebung von Querschnitten der betroffenen Regionen erfasst werden. Jedoch
bedingt diese diagnostische Technik orale oder rektale Verabreichung
von exogenen Kontrastmitteln und bedingt häufig die gleichzeitige intravenöse Verabreichung
eines geeigneten MRI Kontrastmittels zur Visualisierung des Gefäßsystems.
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Orale
oder aborale Verabreichung von Kontrastmitteln bedingt normalerweise
eine angemessene Vorbereitung des Patienten. Diese Vorbereitung beinhaltet
das möglichst
vollständige
Entleeren des Darmtrakts, welcher einer Diagnostik unterzogen werden
soll, sowie das Dehnen durch zusätzliche Verabreichung
von geeigneten Entspannungsmitteln. Bilder des Darms oder Kolons
können
auf diesem Wege offensichtlich nicht unter physiologischen Bedingungen
erhalten werden. Auch in diesem Fall erleidet der Patient beträchtliche
Beschwerden.
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Eine
weitere kürzlich
eingeführte
Technik ist die Computertomografie(CT)-Kolonografie; jedoch bedingt
auch diese Technik eine orale oder rektale Verabreichung eines geeigneten
Kontrastmittels und eine angemessene Vorbereitung des Patienten.
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Im
wesentlichen ist jede der beschriebenen Techniken mehr oder weniger
invasiv und schließt vor
allem Unannehmlichkeiten für
den Patienten mit ein. Ferner erlaubt keine davon die Durchführung der Untersuchung
unter physiologischen Bedingungen, was bedeutet, dass sie nicht
brauchbar angewendet werden können
um die Funktionalität
des Magendarm-Trakts, speziell des Kolons, oder Veränderungen
davon zu beurteilen. Schließlich
können
durch die mögliche
ungleichmäßige Verteilung
des Kontrastmittels in dem untersuchten Trakt falsche Positive erhalten
werden.
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Schering's
EP 405 704 B1 ,
EP 485 045 B1 und die entsprechenden
US-Patente decken neue lineare oder zyklische Polyaminopolycarbonsäure-Derivate
ab, welche mit der Bildgebung sowohl des Nieren- als auch des Leber-Gallen-Systems übereinstimmen.
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Nach
intravenöser
Verabreichung gelten solche Mittel als des weiteren übereinstimmend
mit der Unterscheidung zwischen dem Magen, Leber, Zwölffingerdarm
und Pankreas. Zyklische Kontrastverbindungen, offenbart und beansprucht
in
US 5,871,709 und
EP 485 045 B1 gelten
trotzdem als besonders nützlich
für die
enterale und parenterale Verabreichung und als übereinstimmend mit einer verbesserten
Bildgebung, speziell der Leber.
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US 6,039,931 enthält Beispiele,
in welchen Ratten lineare Komplexverbindungen intravenös verabreicht
werden, was mit einer Kontraststeigerung im Magen, der Harnblase
und den Darmschlingen sowie einer markanten Verstärkung der
Leber einhergeht.
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US 4,999,445 , WO 93/15093
und
US 5,382,421 beziehen
sich auf neue Desferrioxamin B-Derivate und ein Verfahren zu deren
Verwendung als MRI-Kontrastmittel. Bei intravenöser Verabreichung sollen diese
Derivate diagnostische Informationen über das Leber-Gallen-System
und den Verdauungstrakt, insbesondere den Dünndarm liefern.
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Die
beanspruchten Desferrioxamin-B-Derivate sammeln sich in der Galle
an und treten normalerweise innerhalb 2 Minuten nach der Injektion
im Dünndarm
auf.
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Die
oben zitierten Patente lehren insbesondere, dass die beanspruchten
Desferrioxamin-B-Derivate die einzigen Komplexverbindungen sind,
welche erfolgreich eingesetzt werden können, wenn MRI-Bildgebung des
Dünndarms
rasch nach intravenöser
Verabreichung gewünscht
ist. Konventionelle Leber- und Gallenmitteln (wie beispielsweise
Fe-EHPG und Fe-HBED) sollen tatsächlich
nicht vor etwa 20 Minuten nach der Injektion in der Galle in Erscheinung
treten und des weiteren bei intravenöser Verabreichung nur selten
die gewünschte
Verbesserung des Dünndarmlumens
erzielen.
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WO93/15093
offenbart Carbonsäure-Derivate
des Eisen(III)-Chelates
von Desferrioxamin B, welche nützlich
sind als Magnetresonanz-Bildgebungs-Kontrastmittel für die Nieren-,
Leber-, Gallen- und insbesondere Dünndarm-Bildverstärkung. Bei
intravenöser
Verabreichung liefern diese Derivate rasch diagnostische Informationen,
normalerweise innerhalb zwei Minuten nach der Injektion.
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WO93/03351
offenbart Aminosäure-ähnliche Magnetresonanz-Bildgebungs-Kontrastmittel
und ein Verfahren für
deren Herstellung. Die chelatierten Komplexe erzeugen T1-Kontrasteffekte im
Herzen, der Leber, des Gallenbaumes ("biliary tree") und dem oberen Dünndarm.
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US 5,401,493 offenbart organische
Verbindungen für
die diagnostische Bildgebung, welche mindestens eine Arylgruppe
enthalten, die derivatisiert wurde um mindestens einen Perflour-1H, 1H-Neopentyl-Rest
zu enthalten. Nach intravenöser Injektion
erlauben diese Verbindungen Fluor-Magnetresonanz-Bildgebung der Leber und des oberen Darmlumens.
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WO093/10821
offenbart Rezepturen, welche nützlich
sind für
die diagnostische Bildgebung durch Kernspinresonanz des Magendarmtrakts,
der Blase und den Hohlräumen
des weiblichen Fortpflanzungssystems unter Verwendung T2-gewichteter
Sequenzen.
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Es
wurde nun überraschenderweise
entdeckt, dass MRI-Kontrastmittel, welche bei intravenöser Verabreichung
auch nur einen minimalen Grad an Leber-Gallenexkretion aufweisen,
einen beträchtlichen
Anstieg der Intensität
des im Darm und speziell im Kolon erfassten MRI-Signals erzeugen.
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Dieses überraschende
Resultat wird erhalten, ohne dass eine gleichzeitige Verabreichung
irgendeines anderen Kontrastmittels nötig wäre und vor allem ohne irgendwelche
größere Vorbereitung des
Patienten. Das bedeutet, dass sehr klare, gut kontrastierte Bilder
des Darmlumens und speziell des Kolons unter im wesentlichen physiologischen
Bedingungen auf eine so gut wie nicht-invasive Art erhalten werden
können.
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Das
Resultat ist umso überraschender
angesichts der Tatsache, dass diese Mittel eine starke, bleibende
Steigerung des intraluminalen Kontrasts liefern, sogar bei Verabreichung
in den niedrigen Dosen, wie sie zum Beispiel üblicherweise bei der Leber-Gallenbildgebung
verwendet werden.
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Die
Erfindung bezieht sich daher auf die Verwendung von über den
Leber-Gallenweg selbst zu einem teilweisen oder begrenzten Prozentsatz,
aber auf jeden Fall gleich oder mehr als 0,5% der verabreichten
Dosis, ausgeschiedenen Kontrastmitteln, zur Herstellung intravenöser diagnostischer
Kontrastrezepturen für
die virtuelle dreidimensionale endoskopische Bildgebung des Kolons
durch Magnetresonanz-Bildgebung (MRI).
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Die
für die
Anwendung der Erfindung bevorzugten Verbindungen umfassen beispielsweise
paramagnetische Chelate, welche (unter anderem) geeignet sind für die Bildgebung
des Leber-Gallensystems.
Darunter sind die gemeinhin als Gd-BOPTA und Gd-EOB-DTPA bekannten
Verbindungen und deren physiologisch kompatiblen Salze, z.B. Meglumin-Salze
(MultiHanceTM) für ers teres und Natrium-Salze
(EovistTM) für letzteres besonders bevorzugt.
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Insbesondere
Gd-BOPTA in Form des Meglumin-Salzes ist ein bereits für die Leber-Bildgebung
vermarktetes MRI Kontrastmittel, welches sowohl über den Nieren- als auch über den
Gallenweg ausgeschieden wird, obwohl letzteres beim Menschen nur
einem sehr kleinen Anteil, nämlich
2–4%, entspricht.
Dieses Kontrastmittel ist in Wasser löslich und wird Patienten üblicherweise
intravenös
verabreicht. Vorläufige
Resultate bezüglich
seines Nutzens in angiografischen, mit Magnetresonanz-Bildgebung durchgeführten Untersuchungen
wurden ebenfalls beschrieben. Schließlich wurden pharmazeutische diagnostische
Zusammensetzungen beschrieben, welche dasselbe Mittel für die Magnetresonanz-Bildgebung
des Magen-Darm-Trakts beinhalten (Patentanmeldungen WO 93/10821
und WO 98/28258) in welchen die Rezepturen herkömmlich auf oralem oder aboralem
Wege, vorzugsweise nach Vorbereitung des Patienten, verabreicht
werden.
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Wie
untenstehend in dem experimentellen Abschnitt beschrieben, wurde
nun recht unerwartet entdeckt, dass Gd-BOPTA trotz seiner begrenzten Ausscheidung über die
Galle nach intravenöser
Verabreichung eine beträchtliche
Steigerung an intraluminalem Kontrast und speziell an im Kolon aufgenommenem
Kontrast erzeugt, wodurch dessen Morphologie in einer extrem gleichmäßigen, klaren
und vollständigen
Art skizziert wird.
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Die
Konzentration der verabreichten Rezepturen ist dieselbe wie sie
normalerweise für
die Leberbildgebung verwendet wird; jedoch kann die Konzentration
entsprechend des zu untersuchenden Teils des Magendarm-Trakts verändert werden.
Im allgemeinen haben solche Rezepturen eine Konzentration an Kon trastmittel,
die sich zwischen 0,001 und 1,0 mmol/ml bewegen, vorzugsweise von
0,01 bis 0,5, und noch bevorzugter von 0,01 bis 0,25.
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Diese
neue Verwendung von Kontrastmitteln, welche zumindest teilweise über die
Galle ausgeschieden werden, bietet große Vorteile.
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Der
erste ist die Möglichkeit,
das Magen-Darm-Lumen unter physiologischen Bedingungen darzustellen
ohne den Patienten einer unangenehmen und manchmal schmerzhaften
Vorbereitung zu unterziehen.
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Die
Intensität
und Schärfe
des intraluminalen Kontrasts, welche durch die neue erfindungsgemäße Anwendung
von Kontrastmitteln erhalten werden und die große Homogenität von solchem
Kontrast macht es ebenfalls möglich,
die wirkliche interne morphologische Situation des Darms darzustellen,
wobei jegliche Läsionen,
Modifikationen und/oder Änderungen von
struktureller Natur, sogar bei Vorhandensein von pathologischen
Manifestationen verschiedenster Art, deutlich skizziert werden.
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Solche,
hier als Beispiele aber nicht als Einschränkung aufgelistete Funktionsstörungen können entzündliche
Erkrankungen, Reizdarmsyndrom, Peritonitis, Verstopfungen, Polyposis,
Divertikulitis, Perforationen, Krebsformen, kolorektaler Krebs,
Entzündungen
aufgrund pharmakologischer Behandlungen, wie Langzeit-Antibiotikum-Behandlungen,
oder Chemotherapie und so weiter sein.
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Schließlich ist
eine post-operationelle Überwachung
der Morphologie des Magendarm-Trakts möglich.
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Da
das diagnostische Verfahren unter physiologischen Bedingungen durchgeführt wird,
ist ein noch wichtigerer Aspekt der erfindungsgemäßen Verwendung
von Kontrastmitteln die Möglichkeit
die funktionellen Charakteristika des Darm-Trakts aufzuzeichnen,
was dem Radiologen die Möglichkeit
gibt, jegliche funktionelle Veränderungen
und/oder Abnormitäten
davon, von pathologischer Art oder funktionelle Änderungen, beispielsweise hervorgerufen durch
pharmakologische Behandlungen, Chemotherapie oder Operationen, festzustellen.
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Eine
weitere Folge der Möglichkeit,
Bildgebung unter physiologischen Bedingungen durchzuführen ist
die mögliche,
vorteilhafte, erfindungsgemäße Verwendung
der Mittel um Gallen-Exkretions-Krankheiten
zu erforschen und Gallen-Transport-Kinetiken zu untersuchen.
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Die
Tatsache, dass eine hohe intraluminale Signalintensität im Mittel
mit den diagnostischen, beispielsweise für Leber-Gallen-Bildgebung in der laufenden Nutzung
verwendeten Dosen erhalten wird, bedeutet, dass die erfindungsgemäßen Mittel
für aufeinanderfolgende
und kombinierte Bildgebung der Leber, des Gallengangs, der Gallenblase
und des Darmlumens nach einer einzigen Verabreichung des Mittels
verwendet werden können.
Die Benutzung der erfindungsgemäßen Mittel
für gemeinsame
Bildgebung der Gallenblase und des Darmlumens ist besonders vorteilhaft
und ihre Verwendung für
die gemeinsame Bildgebung der Gallenblase und des Kolons ist sogar
noch vorteilhafter.
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Schließlich bewirkt
diese neue Anwendung von Kontrastmitteln mit mindestens teilweiser
Ausscheidung über
die Galle eine Erhöhung
des intraluminalen Signals von solcher Homogenität und Intensität, dass
virtuell dreidimensionale Bildgebung des Lumens unter physiologischen
Bedingungen möglich wird;
diese neue Anwendung und all jene oben beschriebenen, bilden allesamt
verschiedene Aspekte der Erfindung.
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Das
diagnostische MR-Verfahren wird für diese neue Verwendung von
erfindungsgemäßen Kontrastmitteln
speziell bevorzugt. Jedoch könnten andere
diagnostische Verfahren wie beispielsweise Szintigraphie und Röntgenaufnahmen
bequem verwendet werden, sofern sie mit der intravenösen Verabreichung
von geeigneten Kontrastmitteln, welche zumindest eine begrenzte
Leber-Gallen-Ausscheidung
besitzen, kombiniert werden.
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Von
allen möglichen
Verfahren des Aufnehmens von Bildern ist die Verwendung von dreidimensionalen
angiografischen Sequenzen bevorzugt.
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Die
Reaktionszeit variiert von Patient zu Patient, wobei sie von der
Darm-Durchgangs-Rate und auch von der Ernährungsweise abhängt: ein
starker Anstieg an intraluminalem Kontrast im Kolon wird normalerweise
innerhalb 24 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Im Mittel erreicht
die Intensität
des Signals zwischen 10 und 70 Stunden und vorzugsweise zwischen
15 und 50 Stunden nach Injektion des Kontrastmittels ihren Höhepunkt.
In einigen Patienten wurde jedoch eine intensives Signal bis zu
100 Stunden nach Verabreichung beobachtet, während eine teilweise Signalintensität für bis zu
8 Tage nach Verabreichung beobachtet werden kann.
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Experimentalbeispiel
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Beschreibung
der Methode zur Aufnahme von MRI-Bildern des luminalen Teils des
Kolons unter Verwendung der dreidimensiona len Angiografie-Technik
in gesunden Freiwilligen nach intravenöser Injektion von MultiHanceTM (GdBOPTA-Megluminsalz).
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Es
wurde ein dreidimensionales angiografisches Bildgebungsverfahren
verwendet, weil es eine vorteilhafte Visualisierung von großen Regionen
der Anatomie, besonders verbunden mit der Verabreichung von Kontrastmitteln,
welche besonders effektiv in der Reduzierung des T1-Relaxationszeit
in Standart-MRI-Untersuchungen
sind.
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In
dem durchgeführten
Test wurde der erhöhte
Kontrast im Leber-Gallen-System und im Magendarm-Trakt mit Hilfe
eins derartigen diagnostischen Verfahrens erhalten, welches bis
zu 42 Bilder eines dreidimensionalen Volumens mit den Maßen 40 × 32 × 12 cm
während
eines einzigen Anhaltens des Atems erzeugte.
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Der
Test wurde an 6 gesunden Freiwilligen im Alter zwischen 22 und 29
Jahren durchgeführt. Das
verwendete Kontrastmittel war Gd-BOPTA-Megluminsalz (MultiHanceTM), intravenös in einer Dosis von 0,1 mmol/kg
des Körpergewichts verabreicht.
Das aufeinanderfolgende Aufnehmen der Bilder des Unterleibs wurde
1, 12, 24, 36, 48, 70 und 105 Stunden nach Verabreichung des Mittels
unter Verwendung der folgenden 3D Angiosequenz durchgeführt: 3D
FLASH; TR 4,6 ms; TE 1,8 ms; α 50°C; rect.
FOV 390 mm (6/8); Ma: 215 × 512;
acq 28 s; Schichtpaket-Dicke 120 mm; 42 Schnitte. Drei Freiwillige
wurden 14 Tage nach Verabreichung des Mittels abermals getestet.
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T1-gewichtete
axiale Bilder der Leber und des Unterleibs wurden zusätzlich zu
der oben genannten 3D Angiosequenzen aufgenommen.
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Das
Visualisierungs-Verfahren wurde mit einem MRI-Scanner bei 1,5 Tesla
(Magnetom Vision Plus, Siemens Medical Systems, Erlangen, Deutschland)
ausgestattet mit einer in phasengesteuerten Körperspule ("phased array body coil").
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Die
Bilder wurden mit der Standard-MIP-Software auf einer zugehörigen 3D
MR Workstation (Virtuoso, Siemens Medical System) bearbeitet.
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Die
untersuchten Freiwilligen wurden keiner Vorbereitung, medikamentösen Behandlung
oder gemeinsamen Verabreichung anderer Medikamente oder Kontrastmittel
unterzogen.
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Ein
starker Anstieg des intraluminalen Kontrasts wurde in allen Freiwilligen
innerhalb maximal 24 Stunden nach Verabreichung von MultiHanceTM registriert. Der Kot zeigte einen homogenen
Kontrast im Lumen, was auf eine optimale Durchmischung mit dem Kontrastmittel
hindeutet. Dieser homogene Anstieg des Signals war stark genug um
eine virtuelle dreidimensionale Endoskopie zu ermöglichen.
Das optimale Nacheinspritzungs-Zeitintervall
zum Erhalt der benötigten
Bilder erwies sich als zwischen 15 und 50 Stunden. In einigen Patienten
wurde ein intensives intraluminales Signal im Kolon bis zu 100 Stunden
nach Verabreichung detektiert, während
eine teilweise Steigerung noch nach 8 Tagen detektierbar war.
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Vor
der Durchführung
der Kolonografie war es möglich,
die Leberfunktion durch Aufzeichnung der Signalintensität im Leberparenchym
und der Gallenblase in den ersten paar Stunden nach Verabreichung
des Kontrastmittels zu untersuchen. Die in diesen Organen aufgenommene,
verstärkte
Signalintensität
ist in dem Diagramm der 1, welche die Intensität des Signals
in Bezug auf die Zeit im Kolon, dem Leberparenchym und der Gallenblase
als Mittel der in den Tests mit den sechs gesunden Freiwilligen erhaltenen
Resultate, dargestellt. Die schnellste Abnahme an Signalintensität wurde
im Leberparenchym beobachtet, wo das Signal innerhalb von 10 Stunden
nach Verabreichung halbiert wurde. Die in der Gallenblase aufgezeichnete
Signalintensität
war mit einer Halbwertszeit von 15 Stunden stärker und beständiger.
Die größte Signalintensität wurde
im Kolon zwischen 15 und 40 Stunden nach Verabreichung beobachtet.
Dies scheint der ideale Zeitraum für die Aufnahme dreidimensionaler
MRI-Kolonografie zu sein.
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2 zeigt
eine 24 Stunden nach Injektion von 0,1 mmol/kg Körpergewicht Gadobenatdimeglumin
aufgenommene 3D MR Kolonographie. Es wurde keine Vorbereitung des
Darms und keine medikamentöse
Behandlung vor der Bildgebung durchgeführt. Wir können die immer noch starke
Verstärkung innerhalb
der Gallenblase vermerken. Ein homogenes Signal kann in allen Segmenten
des Kolons innerhalb des Bildfeldes gesehen werden. Daraus resultiert
eine sehr klare Skizzierung der Kolonhaustrierung. Die Bilder wurden
innerhalb von 28 s aufgenommen und sind als Maximalintensitätsprojektion dargestellt.
Da die Daten als 3D-Zusammenstellung aufgenommen wurden, sind Echtzeit-Durchflug
und Visualisierung in jede Richtung möglich.
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3 zeigt
den mittleren Qualitätsabschätzungswert
("median qualitative
assessment score") eines
Blindlesers (blinded reader) der diagnostischen Visualisierung in
Bezug auf die Zeit und die anatomische Lage.