ITMI980511A1 - Composizioni farmaceutiche orali assumibili senza liquidi contenenti complessi di inclusione - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo:

"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE ORALI ASSUMIBILI SENZA LIQUIDI, CONTENENTI COMPLESSI DI INCLUSIONE"

Ambito dell’invenzione

Oggetto della presente invenzione e’una composizione farmaceutica solida orale a rapido rilascio del principio attivo contenente complessi di inclusione. Tale composizione risulta particolarmente utile in quanto non richiede l’utilizzo di liquidi per l’assunzione,essendo sufficiente per la solubilizzazione del principio attivo la saliva presente nella cavita’orale.

Arte precedente

Un problema che spesso si riscontra nella somministrazione di formulazioni orali, come compresse o capsule,e’quello costituito dalla difficolta’ di deglutizione che hanno certi pazienti o categorie di pazienti quali i bambini e gli anziani . La difficolta’ di deglutizione provoca inevitabilmente una ridotta compliance del paziente. La somministrazione del farmaco risulta notevolmente facilitata se l’assunzione di forme orali solide non comporta la contemporanea assunzione di liquidi o l’utilizzo di dispositivi particolari atti a facilitarne l’assunzione.

Sono gia’ note composizioni farmaceutiche orali a pronta cessione che permettono l’assunzione del farmaco senza necessita’ di aiutare la deglutizione della forma farmaceutica solida con liquidi; in questi casi la formulazione si disintegra nel cavo orale. Esempi di tali formulazioni sono riportati nei brevetti: Wehling F. et a!., US 5,178,878; G. Cousin et al., WO 93/01805; Peters D. et al., US 4,647,450 e Thompson A.R. et al., WO 95/09608.

Uno dei problemi che si oppongono alla realizzazione di queste composizioni e’ costituito dalla solubilità’ in acqua del principio attivo che deve essere rilasciato. Infatti tutti i farmaci che secondo la Farmacopea statunitense [USP 23 Ed., pag. 10, (1995) J sono definiti poco solubili (cioè’ hanno una solubilità’ compresa fra 1% e 0,1%) o quelli definiti insolubili (cioè’ hanno solubilità’ < 0,01%) si rivelano in genere inadatti all’utilizzo in formulazioni orali masticabili. Inoltre e’ anche riportato [Amidon G.L. et al., Pharmaceutical Research 12:413-420, 1997] che farmaci aventi una bassa solubilità’ possono avere significativi problemi di assorbimento e, quindi, di biodisponibilita’ . Questo rende difficoltosa la determinazione di un corretto dosaggio e la definizione di una appropriata linea terapeutica.

Uno dei mezzi da tempo trovati per ovviare alla bassa biodisponibilita’ caratteristica di alcuni principi attivi e’ costituito dal ricorso a sostanze capaci di formare complessi di inclusione con tali principi.

Si definiscono come complessi di inclusione le formazioni costituite da un materiale polimerico e da un principio attivo nelle quali il principio attivo e’ inglobato nel polimero. Il polimero serve a veicolare il farmaco nel mezzo acquoso alterando alcune delle proprietà'fisiche caratteristiche del principio attivo stesso.

Infatti,dopo formazione del complesso, in genere la solubilità’del principio attivo nei solventi acquosi risulta sensibilmente aumentata.

Ampi riferimenti a tali complessi di inclusione possono essere reperiti su Kirk Orthmer 3 Ed., 6:179, 1979,dove sono anche descritti i diversi metodi disponibili per la loro preparazione,quali ad esempio tecniche di comacinazione, liofilizzazione,spray-drylng e granulazione.

Ai fini della presente invenzione con il termine "complessi di inclusione" vengono comprese,oltre ai complessi di inclusione veri e propri, anche quelle preparazioni farmaceutiche nelle quali il principio attivo e’ supportato su un materiale polimerico che lo veicola e ne facilita la dissoluzione.

Altre descrizioni di questi complessi sono reperibili dalla domanda di brevetto internazionale Maffione G., WO 94/02177dove queste tecniche di inclusione sono applicate in particolare alla preparazione di complessi con nimesulide. Ulteriori tecniche di preparazione sono invece descritte nei brevetti statunitensi a nome Lovrecich M.L., US 5,225,192 ed US 5,354,560.

In genere, in tutti i riferimenti sopra citati il complesso e’ formulato per ottenere solo forme farmaceutiche orali tradizionali, quali capsule o compresse da inghiottire, cioè’ destinate esclusivamente all’assorbimento nel tratto gastrointestinale e non al disfacimento nel cavo orale.

Oggetto dell’Invenzione

E’ quindi una proprietà’ dei complessi di inclusione aumentare la solubilità’ apparente di farmaci poco solubili in acqua cosicché’ i valori di dissoluzione intrinseca per i principi attivi inglobati nei complessi di inclusione risultano piu’ elevati dei corrispondenti valori forniti nelle stesse condizioni dal principio attivo non inglobato.

I valori di dissoluzione intrinseca possono essere determinati con il cosiddetto metodo del disco rotante che, assicurando un’area superficiale costante del materiale soggetto alla dissoluzione, permette appunto di ottenere i valori caratteristici del materiale stesso affrancati dall’influenza dovuta al la sua area superficiale [WoodJ.H., J. Pharm. Sci., 54:1068, 1965].

La teoria insegna che sciogliendo un farmaco nel mezzo acquoso e’ possibile entrare in condizione di supersaturazione del mezzo quando la concentrazione del farmaco e’ superiore alla sua solubilità’ nelle condizioni di equilibrio. Agendo sui fattori che creano le condizioni di supersaturazione, si ottiene quindi la dissoluzione anche in ambienti nei quali tale dissoluzione non sarebbe possibile in condizioni normali.

L’oggetto della presente invenzione si basa sul fatto che il fenomeno della sovrasaturazione si può’ verificare anche quando forme farmaceutiche solide, anziché’ venire inghiottite, come avviene con le normali compresse, vengono tenute a contatto per tempi relativamente brevi con i limitati fluidi biologici della bocca.

In particolare, il fenomeno della sovrasaturazione viene ad essere favorito se in tali forme farmaceutiche il farmaco e’ contenuto in un complesso di inclusione. In tali condizioni infatti, mentre il polimero del complesso rigonfia senza sciogliersi o passa in soluzione lentamente, il farmaco passa in soluzione piu’ velocemente. In tal modo anche una minima concentrazione del principio attivo riesce a causare in situ le condizioni necessarie alla supersaturazione. Ciò’ permette non solo il rapido instaurarsi di livelli ematici del principio attivo, ma anche, nella maggior parte dei casi, un miglioramento della biodisponibilta' del farmaco legata al suo aumentato assorbimento.

In aggiunta al miglioramento della biodisponibilita’ , la facilita’ d’uso di tali formulazioni, che possono essere assunte senza aggiunta di liquidi in qualunque condizione di trattamento, comporta inoltre un notevole miglioramento della compliance del paziente.

Oggetto della presente invenzione e’ quindi una composizione farmaceutica solida per uso orale a rapido rilascio contenente complessi di inclusione, preferibilmente preparati per comacinazione , adatta ad assumere il principio attivo in assenza di liquidi.

I complessi di inclusione facenti parte dell’invenzione possono comprendere vari materiali polimerici quali: agenti complessanti solubili in acqua, polimeri lineari idrofili oppure polimeri reticolati rigonfienti insolubili o poco solubili in acqua e possono venir lreparati per miscelazione col principio attivo in rapporti variabili secondo le caratteristiche finali desiderate, utilizzando tecniche di preparazione note.

Esempi delle forme farmaceutiche atte a veicolare tali complessi di inclusione e che parimenti fanno parte della presente invenzione sono: compresse a rapido disfacimento nel cavo orale, compresse masticabili, compresse a blanda effervescenza da lasciare sciogliere in bocca, compresse gommose masticabili tipo chewing-gum e compresse liofilizzate.

Descrizione dettagliata dell’Invenzione

Sebbene l’Invenzione possa adattarsi a qualunque categoria di principio attivo, e’ in particolare adatta alla somministrazione di principi attivi poco solubili o insolubili. Tra questi i preferiti sono quelli appartenenti a categorie di farmaci per cui e’ importante il rapido instaurarsi dei livelli ematici al fine di ottenere una pronta risposta terapeutica, quali ad esemplo: analgesici ed anti infiammatori , e quelli per cui e’ importante migliorare una scarsa biodisponibilita’ legata a problemi di assorbimento. Esempi non limitanti di tali farmaci sono: nimesulide, Ibuprofene, Indometacina, flurbiprofene , paracetamolo, acido acetilsalicilico, teofillina, aciclovir, nifedipina, lercanidipina, nitroglicerina, megestrolo, sulpiride e simili .

Opzionalmente, in funzione delle caratteristiche organolettiche, ed in particolare del sapore del principio attivo, tali complessi possono anche venire ricoperti ed in alcuni casi microincapsulati .

I materiali dei complessi di inclusione o di supporto al principio attivo che possono venire utilizzati per la realizzazione della presente invenzione sono:

agenti complessanti solubili in acqua come ad esempio: a-, β-, γciclodestrine e loro derivati quali l ’idrossipropilβ-ciclodestrina, sodio carbossimetilamido e simili. Preferita in questa classe e’ la βciclodestrina.

polimeri lineari Idrofili quali polivinilpirrolidone (PVP) , cellulose e loro derivati . Preferito in questa classe e’ il PVP.

polimeri reticolati insolubili o poco solubili che rigonfiano a contatto con l ’acqua quali: polivinilpirrolidone reticolato (PVP XL) , ciclodestrine reticolate, carbossimetilamido reticolato, destrani .

Preferito in questa classe e’ il PVP XL.

In generale, nel complesso il principio attivo ed il veicolo sono in rapporto molare 1 : 1 , tuttavia questo rapporto può’ essere liberamente variato in funzione delle caratteristiche peculiari del principio attivo e del profilo di dissoluzione che e’ opportuno far assumere al farmaco durante la somministrazione.

Le tecniche di preparazione utilizzabili per realizzare i complessi di inclusione come definiti nella presente invenzione possono essere di molteplice natura e fanno comunque parte dell’arte nota. Tra esse possimo annoverare, ad esempio:

la comacinazione , che si basa sulla intima miscelazione mediante macinazione del principio attivo e del veicolo di inclusione prescelto. La variante di questa tecnica che utilizza mulini ad alta energia per la preparazione del comacinato risulta particolarmente adatta alle formulazioni della presente invenzione in quanto permette di ottenere un complesso avente dimensioni granulometriche molto ridotte, tipicamente inferiori ai 10 μm e preferibilmente Inferiori ai 5 μm. L’ottenimento di tali particelle consente di ottimizzare uleriormente le caratteristiche di solubilità’ del complesso e del principio attivo incluso. Esempi relativi a questa tecnica sono descritti nei brevetti Lovrecich M.L., US 5,225, 192 ed US 5,354,560.

la liofilizzazione, secondo cui il principio attivo ed il polimero vengono sciolti in un solvente, generalmente acqua. La soluzione viene quindi congelata ed il solvente rimosso per sublimazione sotto vuoto lasciando come residuo il principio attivo inglobato nel polimero.

la granulazione, secondo la quale il principio attivo viene impastato con il polimero in cui deve essere inglobato in presenza di solventi organici. Dopo l’impasto il solvente viene rimosso per essiccamento.

lo spray-drying, secondo cui il farmaco ed il polimero vengono entrambi distribuiti in un opportuno solvente. La sospensione viene nebulizzata in una corrente di aria calda in modo che il solvente evapori lasciando come residuo il complesso di inclusione.

Fra le tecniche sopramenzionate e’ preferita quella della comacinazione per la sua ampia applicabilita’. Questa tecnica infatti, oltre ad evitare l’utilizzo dl solventi, permette di ottenere il complesso di inclusione in forma finemente suddivisa in tal modo influenzando positivamente la solubilita' dello stesso.

Le forme farmaceutiche utili a veicolare le composizioni orali da assumere senza acqua adatte alla presente invenzione possono essere: compresse a rapida disfacimento nel cavo orale, il cui nucleo e’ costituito anche da eccipienti a rapida disgregazione in acqua. Esempi di questi eccipienti sono i derivati della cellulosa tipo carbossimetilcellulosa o idrossipropilcelluiosa a basso grado di sostituzione (L-HPC) , polivinilpirrolidone XL e carbossimetilamido. compresse masticabili , realizzate con eccipienti dotati di buone caratteristiche di compressione e di sapore. Tipici componenti sono zuccheri (saccarosio, fruttosio e lattosio) , polialcoli (sorbitolo, mannitolo e xilitolo) e cellulosa microcristallina (Avicel ) . Tutti questi eccipienti possono essere utilizzati per preparazioni con compressione diretta, senza necessita’ quindi di comprimere il materiale dopo un preventiva granulazione dello stesso.

compresse a blanda effervescenza, che contengono una miscela debolmente effervescente costituita da carbonati e bicarbonati (ad esempio: carbonato e bicarbonato di sodio o di potassio, sodio glicine carbonato) che in presenza di un acido organico (ad esempio acido citrico, tartarico) ed acqua liberano anidride carbonica.

compresse di gomma masticabile (chewing-gum) , che utilizzano basi gommose di luite e mescolate con zuccheri o polialcoli (mannitolo, sorbitolo e xilitolo) agenti anti-impaccamento (sodio carbossimetil cellulosa) e lubrificanti (magnesio stearato) . Le basi gommose diluite offrono la possibilità’ di realizzare compresse gommose per compressione diretta.

compresse liofilizzate, che vengono ottenute per liofilizzazione di un supporto ad alta viscosità’ costituito da sodio o potassio fosfato, addo citrico, acido tartarico, gelatina, destrosio, mannitolo e destrano. Prima della liofilizzazione il supporto viene ripartito direttamente in alveoli preformati. Al termine del processo il supporto mantiene una consistenza sufficiente, assimilabile a quella ottenuta con una blanda compressione.

Per la realizzazione delle forme farmaceutiche sopra citate, ad esclusione di quelle ottenute per liofilizzazione, sono previste prevalentemente metodiche già’ ampiamente note al tecnico dell’arte, quali: miscelazione diretta, granulazione a secco e compattazione prima della compressione finale. Durante queste fasi possono venire inoltre aggiunti ulteriori elementi ed additivi utili alla presentazione della forma finita quali: edulcoranti artificiali, aromatizzanti, lubrificanti o rafforzanti del sapore.

Vengono qui di seguito forniti alcuni esempi che hanno il solo fine di meglio illustrare l’invenzione in oggetto dimostrandone i vantaggi e l’applicabilita’, senza tuttavia costituire una limitazione della stessa.

ESEMPIO 1

Chewing-gum senza zucchero contenente nimesulide/B-ciclodestrina Vengono preparate compresse gommose masticabili (chewing-gum) contenenti come principio attivo nimesulide in complesso con B-ciclodestrina pari a 100 mg di nimesulide.

A) Preparazione del complesso

A 97 g di β-ciclodestrina (0,076 mole) sospesi in 1200 ml di acqua distillata sotto agitazione, sono aggiunti 12 g di nimesulide (0,038 mole) sciolti 1n 80 ml di soluzione acquosa 0.5 N di sodio idrossido. Il pH della soluzione ottenuta viene aggiustato al valore di 8.5 e viene quindi effettuata la liofilizzazione. Si ottengono 98 g di complesso nimesulide/B-ciclodestrina in rapporto molare 1 :2.

B) Preparazione delle compresse

In un mescolatore a V vengono introdotti 800 g del complesso nimesulide/B-ciclodestrina preparato in A) , 842 g di gomma supportata al 50 % su xilitolo, 95 g di gomma arabica, 20 g di talco, 7 g di olio di semi di cotone idrogenato Lubritab , 10 g di aroma limone, 10 g di aroma arando, 15 g di aspartame, 30 g di aroma liquerizia (Glycamil ) , 5 g di saccarina e 20 g di silice. La miscela viene mescolata per 20 minuti e compressa al peso di 1854 mg con punzone bombato dal diametro di 18 mm. Le compresse cosi ’ ottenute possono venire confettate con una confettatura non zuccherina a base di xilitoio. Prima di eseguire la confettatura si procede all’isolamente del nucleo mediante una fase di laccatura. Nel la fase finale della confettatura viene aggiunta una ulteriore quantità’ di essenza di limone sufficiente a mascherare il sapore amaro della nimesulide.

ESEMPIO 2

Compresse masticabili di nimesulide/B-ciclodestrina

Vengono preparate compresse masticabili a rapida dissoluzione contenenti come principio attivo nimesulide in complesso con βciclodestrina pari a 100 mg di nimesulide.

In un mescolatore a V vengono mescolati 800 g di complesso nimesulide/B-ciclodestrina preparato secondo quanto riportato al punto A) del l ’ Esempio 1 , 390 g di xiltolo, 80 g di polivinil pirrolidone XL, 80g di cellulosa ACDISOL , 10 g di magnesio stearato, 20 g di Glycamil, 10 g di aroma limone, 10 g di aspartame. Si comprime la miscela al peso di 1400 mg per compressa.

ESEMPIO 3

Compresse effervescenti di nimesulide/βciclodestrina

Vengono preparate compresse masticabili a rapida cessione e con blanda effervescenza, contenenti come principio attivo nimesulide in complesso con B-ciclodestrina pari a 100 mg di nimesulide.

A) ' Preparazione del complesso

Si mescolano a secco 2000 g di nimesulide e 7362 g di βciclodestrina e si macinano con mulino a rotore ad alta energia (SWEKO - USA) per 4 ore. Alla fine il prodotto viene passato su setaccio da 5000 maglie/cm<2 >per garantire l 'omogeneità’ del prodotto e per sgranare eventuali aggregati .

B) Preparazione delle compresse

Il complesso A) cosi ’ ottenuto viene introdottto in ambiente ad umidita’ controllata (< 30%) in un mescolatore TURBULA per preparare 1.0 kg di miscela avente la seguente composizione per compressa: nimesulide/β-ciclodestrina 400 mg, mannitolo 399 mg, aspartame 10 mg, aroma lampone 60 mg, silice colloidale 1 mg, sodio bicarbonato 100 mg, acido citrico 80 mg, magnesio stearato 10 mg. La miscela viene quindi compressa al peso di 1000 mg/compressa.

ESEMPIO 4

Compresse masticabili di ibuprofene/carbossimetilamido

Vengono preparate compresse masticabili a rapida cessione contenenti come principio attivo ibuprofene in complesso con carbossimetilamido. Ogni compressa contiene 200 mg di ibuprofene.

A) Preparazione del complesso

In un mulino ad alta energia (SWEKO - USA) vengono introdotti 1000 g di ibuprofene e 2200 g di carbossimetilamido (CMA) . Si mantiene il mulino in movimento fino a completo inglobamento dell’Ibuprofene nella β-dclodestrina. Il completo inglobamento viene determinato mediante analisi termica differenziale (DSC) osservando la scomparsa del picco di fusione dell 'ibuprofene. Durata del processo, circa 3 ore. B) Preparazione delle compresse

Al complesso preparato in A) dopo setacciatura viene aggiunta la seguente miscelata di componenti in polvere che e’ mescolata fino ad avere una miscela omogenea atta al la compressione avente la seguente composizione: ibuprofene/CMA 640 mg, sorbitolo 149 mg, aroma ciliegia 15 mg, aspartame 10 mg, silice colloidale 1 mg, sodio bicarbonato 100 mg, acido citrico 80 mg, talco 5 mg. La miscela cosi ’ ottenuta viene quindi compressa al peso di 1000 mg/compressa in un locale ad umidita’ controllata inferiore al 30%.

ESEMPIO 5

Compresse gommose masticabili di ibuprofene/carbossimetilamido (CMA) Il complesso ibuprofene/CMA preparato secondo quanto descritto nella parte A) del l ’Esempio 4, viene mescolato con i seguenti eccipienti per ottenere compresse contenenti ciascuna 200 mg di ibuprofene: ibuprofene/CMA 640.0 mg, gomma supportata su sorbitolo (50/50) 858.7 mg, aroma vaniglia 34.0 mg, aroma liquerizia (Glycamil ) 80.0 mg, talco 20 mg, olio di semi di cotone idrogenato (Lubritab ) 7 mg, saccarina 0.3 mg. La miscela polveri viene compressa con punzone sagomato quadrato al peso di 1640 mg per compressa.

ESEMPIO 6

Compresse masticabili di nifedipina / polivinilpirrolidone XL (PVP XL) Vengono preparate compresse masticabili a rapida cessione contenenti come principio attivo nifedipina in complesso con polivinilpirrolidone XL pari a 5 mg di nifedipina.

A) Preparazione del complesso

1000 g di PVP XL sono impastati con 2000 ml di una soluzione di nifedipina in cloruro di metilene (100 mg/ml ) in apparecchiatura Tonazzi da 10 litri . L’ impasto viene essiccato sotto vuoto fino a rimozione del solvente.

B) Preparazione delle compresse

In un mescolatore a V vengono mescolati 120 g di complesso A) nifedipina-polivinilpirrolidone XL, 800 g di lattosio, 320 g di polivinilpirrolidone XL, 320 g di cellulosa ACDISOL , 120 g di magnesio stearato, 160 g di glycamil , 240 g di aroma lampone e 40 g di aspartame. Si comprime la miscela al peso di 530 mg per compredia.

ESEMPIO 7

Rilascio di nimesulide in vivo da compresse gommose masticabili contenenti il complesso di lnclusione nimesulide/B-ciclodestrina

La quantità’ di nimesulide rilasciata in vivo dalla formulazione preparata secondo l ’Esempio 1 e’ stata determinata mediante analisi della nimesulide contenuta nel residuo, dopo masticazione per 15’ .

La determinazione e’ satata fatta per lettura spettrofotometrica alla lunghezza d’onda di 264 nm della soluzione ottenuta dopo estrazione alcolica di campioni masticati per 15 minuti da 6 differenti soggetti . I risultati ottenuti dal residuo ed il suo complemento a 100 (frazione assorbita) sono riportati nella seguente Tabella I :

TABELLA I

ESEMPIO 8

Dissoluzione in vitro di nimesulide a pH 6.3

E’ stata effettuata una prova di dissoluzione in vitro in condizioni simulanti le condizioni fisiologiche presenti nel cavo orale. A tale scopo sono stati determinati i dati forniti dalle seguenti 6 formulazioni :

A = nimesulide (principio attivo)

B = compresse commerciali di nimesulide (Aulin )

C = nimesul ide/B-ciclodestrina (complesso)

D = compresse nimesulide/β-ciclodestrina (formulazione tipo Aulin ) E = compresse nimesul ide/β-ciclodestrina (formulazione dell ’Es. 2) F = compresse nimesulide/β-ciclodestrina (formulazione dell’Es. 3) Come riferimento sono state utilizzate le proprietà’ di dissoluzione caratteristiche del principio attivo (A) e quel le espresse dalle compresse di nimesulide reperibili in commercio (Aulin) aventi la seguente composizione: nimesulide 100 mg, sodio diottilsolfosuccinato 1 ,5 mg, idrossipropil cellulosa 0,8 mg, lattosio 153,7 mg, sodio amido glicolato 35 mg, cellulosa microgranulare 100 mg, olio vegetale idrogenato 8 mg, magnesio stearato 1 mg (formulazione B) .

Gli standard sono stati confrontati con le proprietà’ espresse dal complesso nimesulide/B-ciclodestrina non formulato (C) , con il complesso formulato in modo simile alla formulazione B (formulazione 0) e con le compresse contenenti il complesso preparate come descritto negli Esempi 2 e 3 (formulazioni E ed F) .

Ogni singolo campione e’ stato messo in una provetta contenente 5 ml di di tampone fosfato a pH di 6.3. Dopo 1 , 5 e 10 minuti la soluzione, filtrata dal residuo, e’ stata letta allo spettrofotometro alla lunghezza d’onda di 264 nm per determinare la concentrazione di nimesulide di sciolta.

I valori ottenuti sono riportati nella seguente tabella II come percentuali rispetto alla quantità’ di nimesulide discolta dal

complesso materia prima dopo 10 minuti :

TABELLA II

Dai dati riportati nella tabella e’ evidente che:

La nimesulide (A) e le compresse commerciali di nimesulide (Aulin ) (B) hanno rilasciato nei tempi previsti solo minime quantità’ di principio attivo.

Il complesso con G-ciclodestrina (C) , come era noto dalla letteratura, ha un rilascio piu’ elevato che ai fini della presente determinazione e’ considerato pari a 100 al tempo di 10’ .

Rispetto alle compresse di nimesulide in commercio (B) , si ottiene un notevole miglioramento se viene utilizzata una identica formulazione (D) basata sul complesso con G-ciclodestrina.

Utilizzando le formulazioni oggetto dell’invenzione (E, F) e’ possibi le raggiungere in situ, in tempi brevi ed in presenza di poco liquido, soluzioni soprasature. Questo fornisce un razionale al sorprendente rapido insorgere di livelli ematici di principio attivo che si possono ottenere con queste formulazioni .

Claims (10)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica a rapido rilascio, per la somministrazione orale senza l’ausilio di liquidi di un principio attivo poco solubile o insolubile in acqua, detta composizione comprendente un complesso di inclusione del principio attivo in materiali polimerici.
2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il principio attivo ha solubilità’ in acqua compresa tra lo 0.01 e l'1% ed e’ selezionato nel gruppo costituito da: nimesulide, ibuprofene, indometacina, flurbiprofene, paracetamolo, acido acetilsalicilico, teoflllina, aciclovir, nifedipina, lercanidipina, nitroglicerina, megestrolo e sulpiride.
3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che i materiali polimerici che formano il complesso di inclusione sono compresi nel gruppo costituito da: agenti complessanti solubili in acqua, polimeri lineari idrofili e polimeri reticolati rigonfianti insolubili in acqua.
4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che gli agenti complessanti solubili in acqua sono scelti nel gruppo costituito da α-, β-, γ- ciclodestrine o loro derivati e sodio carbossimetilamido.
5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che i polimeri lineari idrofili che formano il complesso di inclusione sono scelti nel gruppo costituito da polivinilpirrolidone (PVP), cellulose e loro derivati.
6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 3 caratterizzata dal fatto che i polimeri rigonfienti insolubili in acqua che formano il complesso di inclusione sono scelti nel gruppo costituito da: polivinilpirrolidone reticolato (PVP XL) , ciclodestrine reticolate, carbossimetilamido reticolato e destrani .
7. 7. Composizione secondo le precedenti rivendicazioni caratterizzata dal fatto che i principio attivo ed i materiali polimerici nel complesso di inclusione sono mescolati in rapporto molare che può’ variare da 1 :0.1 a 1 : 10.
8. 8. Composizione secondo le precedenti rivendicazioni selezionata nel gruppo costituito da: compresse a rapido disfacimento nel cavo orale, compresse masticabili, compresse a blanda effervescenza da lasciare sciogliere in bocca, compresse gommose masticabili tipo chewing-gum e compresse liofilizzate.
9. 9. Procedimento per la preparazione del complesso di inclusione definito dalle precedenti rivendicazioni , selezionato nel gruppo di tecniche comprendenti : comacinazione , liofilizzazione, granulazione, e spray-drylng.
10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che la comacinazione degli ingredienti che compongono il complesso di inclusione viene effettuata in mulini ad alta energia.