ITMI941377A1

ITMI941377A1 - Purificazione del propofol

Info

Publication number: ITMI941377A1
Application number: IT001377A
Authority: IT
Inventors: Piero Bellani; Maurizio Velati
Original assignee: Archimica Spa
Priority date: 1994-07-01
Filing date: 1994-07-01
Publication date: 1996-01-01
Also published as: US5696300A; EP0716645B1; JPH09506904A; JP3751022B2; ITMI941377A0; DE69508894T2; WO1996001243A1; IT1269977B; AU2978595A; EP0716645A1; ES2129835T3; DK0716645T3; DE69508894D1

Description

Descrizione dell ' invenzione industriale

La presente invenzione concerne un procedimento per la purificazio ne del propofol.

Il propofol , o 2 , 6-diisopropilfenolo , la cui formula è qui indicata,

è noto da tempo ed è prodotto su larga scala per il suo uso come antiossidante. Procedimenti per la sua preparazione sono descritti, ad esempio, nei brevetti US 2,831,898, US 4,447,657, US 4,275,248, US 4,103,096, US 4,S38,009, US 4,208,537, US 4,559,465, JP 62-209.034 e U.S.S.R. 443.019.

Il brevetto US 4,056,635 descrive l'uso del propofol come aneBteti co per somministrazione parenterale e tale uso è divenuto corrente in chirurgia.

Dal momento che il propofol viene somministrato per via parentera le, il suo grado di purezza deve essere elevatissimo e richiede dunque distillazioni frazionate che da un lato necessitano di apparecchiature supplementari e dall'altro comportano una perdita di principio attivo.

La domanda di brevetto EP 551.947 descrive un metodo per la purifi cazione del propofol mediante cristallizzazione frazionata a tempera tura molto bassa che, secondo quanto illustrato nel documento citato permette di ottenere 60 g di propofol puro almeno al 99,90% a partire da 100 g di propofol grezzo al 99,7%.

E' stato ora trovato che è possibile ottenere con rese elevatiss^ me un propofol di purezza farmaceutica per una somministrazione parenterale mediante trasformazione di un suo sale alcalino e successiva neutralizzazione del sale puro cosi isolato.

Casi, la presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la purificazione del propofol, caratterizzato dal fatto che si tratta il prodotto grezzo con una base RO-R’, dove R è idrogeno oppure un gruppo alchilico a catena lineare o ramificata, preferibilmente un alchile inferiore contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, ed R' è un metallo alcalino o alcalino-terroso, si isola il sale cosi ottenuto e lo si trasforma in propofol puro mediante neutralizzazione con un acido organico od inorganico, preferibilmente un acido minerale.

Secondo il procedimento della presente invenzione, la salificazio ne dell'ossidrile fenolico viene effettuata per trattamento con un agente alcalino come l'etilato o il metilato sodico o potassico, la sodioamide o l'idrossido sodico o potassico. Preferibilmente si usa metilato sodico.

La reazione di salificazione avviene in un solvente polare, prefe ribilmente un alcool, soprattutto se si usa un alcoolato alcalino, ed è inoltre preferibile, in questo caso, che l'alcool sia lo stesso dell 'alcoolato utilizzato.

La temperatura di reazione è di 25÷50°C, preferibilmente di 35÷45°C, ed il sale alcalino ottenuto viene isolato evaporando il solvente, riprendendo il residuo con un solvente organico in cui il sale del 2,6-diisopropilfenolo cosi ottenuto non è solubile, e lavando bene questo sale con lo stesso solvente.

Il prodotto solido (2,6-diisopropilfenato alcalino od alcalino-ter roso) cosi ottenuto allo stato puro viene neutralizzato con un acido, per esempio acido cloridrico, ed il propofol viene isolato mediante estrazione, preferibilmente con toluene, evaporazione del solvente e distillazione a circa 13 mm Hg.

Secondo un modo di procedere preferenziale, il propofol grezzo viene trattato con metilato sodico in metanolo ad una temperatura di 35÷45°C e, dopo aver distillato a circa 20 mm Hg, il residuo oleoso viene ripreso con toluene. In questo solvente il 2,6-diisopropilfena to sodico si separa allo stato solido mentre tutte le impurezze riman gono disciolte. Così, mediante filtrazione e lavaggio con toluene, il sale sodico puro ancora umido viene separato e neutralizzato con una soluzione acquosa di acido cloridrico ed il propofol puro viene isola to per estrazione con toluene e distillazione a 98÷100°C (13 mm Hg).

Questo metodo chimico, che sfrutta 1'insolubiltà del sale alcalino nel solvente che scioglie le impurezze, permette di recuperare praticamente tutto il propofol presente nel grezzo e di ottenere un prodotto di grande purezza.

Il seguente esempio illustra l'invenzione senza, tuttavia, limitarla.

ESEMPIO 1

A 2 , 4 Kg di metanolo raffreddato a 10÷15°C si aggiungono 380 g di metilato di sodio , mantenendo costante la temperatura mediante raffreddamento e provvedendo ad effettuare l'aggiunta a porzioni. Si riscalda poi la soluzione cosi ottenuta a 35÷40°C e vi si aggiungono 1,19 Kg di propofol grezzo (purezza 97%). Si agita la miscela per 30 minuti a 40+45°C, poi la si distilla a circa 20 mm Hg fino ad ottenere un residuo oleoso che viene ripreso con 3 Kg di toluene. Si ottiene una sospensione che viene mantenuta in agitazione per per 30 minuti a 5+10°c. Si filtra il 2,6-diisopropilfenato sodico cosi ottenuto e lo si lava con toluene anidro finché il liquido di lavaggio diviene incolore. Il prodotto ancora umido di toluene viene aggiunto ad una soluzione di 1,3 Kg di acido cloridrico 37% in 4,5 Kg di acqua ed il propofol viene estratto a 20÷22°C con 2,7 Kg di toluene a pH decisamente acido. Si lava la fase organica con una soluzione acquosa al 10% di cloruro sodico, quindi si distilla la fase organica a circa 60°C e a circa 20 mm Hg fino ad ottenere un olio, che viene a sua volta distillato sotto vuoto (circa 13 mm Hg da pompa meccanica), eliminando le teste a 60+98°C e recuperando il corpo del distillato a 98÷100°C. Si ottiene così Kg 1 di propofol puro avente le caratteristiche seguenti:

aspetto: olio incolore o giallino;

purezza: ≥ 99,90% (determinata per HPLC);

solventi residui: ≤ 0,1% (determinati per gascromatografia).

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la purificazione del 2,6-diisopropilfenolo, ca ratterizzato dal fatto che si tratta il 2,6-diisopropilfenolo grezzo con una base RO-R', dove R è idrogeno oppure un gruppo alchilico a catena lineare o ramificata, preferibilmente un alchile inferiore contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, ed R‘ è un metallo alcalino o alcalino-terroso, e si isola il sale cosi ottenuto, lo si trasforma in 2,6-diisopropilfenolo puro per neutralizzazione con un acido organico od inorganico e si isola il prodotto desiderato.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che come base si usa il metilato sodico e la salificazione viene effettuata in metanolo.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la neutralizzazione viene effettuata con un acido minerale od organico.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto acido minerale è l'acido cloridrico.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto acido organico è scelto tra acido metansolfonico, acido formico ed acido acetico.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il 2,6-diisopropilfenato alcalino o alcalino-terroso otte nuto è lavato con un solvente in cui detto sale alcalino è insolubile .
7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detto solvente è toluene.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'isolamento del 2,6-diisopropilfenolo puro viene effettua to per distillazione a 98÷100°C (13 mm Hg).