FR2494584A1 - Medicaments constitues par de nouveaux 2-aminoethanols et leur procede de fabrication - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES MEDICAMENTS CONSTITUES PAR DE NOUVEAUX 2-AMINOETHANOLS ET LEUR PROCEDE DE FABRICATION. CES MEDICAMENTS A ACTIONS HYPOTENSIVE ET ANALGESIQUE ONT POUR FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU X EST O, NH OU P-Y-PH-CH-N, OU Y SIGNIFIE HYDROGENE, METHYLE, METHOXY OU CHLORO, AINSI QUE LES SELS D'ADDITION NON TOXIQUES DE CES DERNIERS. APPLICATIONS: MEDICAMENTS.
Description
La présente invention a pour objet des médicaments constitués par de nouveaux 2-aminoéthanols de formule générale I
où X est O, NH ou p-Y-Ph-CH2-N, où Y signifie hydrogène,
méthyle méthoxy ou chloro, ainsi que les sels d'addition
non toxiques de ces derniers.
méthyle méthoxy ou chloro, ainsi que les sels d'addition
non toxiques de ces derniers.
L'invention s'étend également au procédé de fabri
cation des produits ci-dessus.
cation des produits ci-dessus.
On obtient les nouveaux 2-aminoéthanols à partir
du Pipéronal en trois opérations de synthèse diapres le
Schéma I suivant, quand X est O ou p-Y-Ph-CH2-N
Schéma I:
du Pipéronal en trois opérations de synthèse diapres le
Schéma I suivant, quand X est O ou p-Y-Ph-CH2-N
Schéma I:
D'après ce schéma, le Pipéronal subit la réaction
de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, en obte
nant le composé II en une seule opération de synthèse,
sans avoir besoin d'isoler le carbinol intermédiaire.
de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, en obte
nant le composé II en une seule opération de synthèse,
sans avoir besoin d'isoler le carbinol intermédiaire.
L'obtention de la halohydrine III (Z = Br, C1)
se réalise avec la N-halosuccinimide correspondante
(NZS ; Z = Br, C1) dans le diméthylsulfoxyde et l'eau.
se réalise avec la N-halosuccinimide correspondante
(NZS ; Z = Br, C1) dans le diméthylsulfoxyde et l'eau.
La réaction de III avec les amines, qui conduit
aux produits I faisant l'objet de l'invention, a lieu
dans des milieux de réaction différents. Dans les dissol
vants non polaires, comme le toluène, la réaction est
lente quoiqu'elle s'écoule à une vitesse suffisante pour
la rendre pratique ; dans les dissolvants polaires comme
l'éthanol (à reflux) ou le diméthylsulfoxyde (à 500C) la réaction est favorisée.
aux produits I faisant l'objet de l'invention, a lieu
dans des milieux de réaction différents. Dans les dissol
vants non polaires, comme le toluène, la réaction est
lente quoiqu'elle s'écoule à une vitesse suffisante pour
la rendre pratique ; dans les dissolvants polaires comme
l'éthanol (à reflux) ou le diméthylsulfoxyde (à 500C) la réaction est favorisée.
Quand X est NH, l'obtention de I steffectue convenablement par hydrogénation catalytique de l'homologue benzylé, I (X = C6H5-CH2-N), d'après le Schéma 2
Schéma 2:
Schéma 2:
Cette hydrogénation s'effectue dans les conditions ordinaires de cette réaction, ctest-à-dire en dissolution d'un alcool, comme par exemple l'éthanol, et en présence d'un catalyseur, comme le carbone de palladium.
Les composés faisant l'objet de la présente invention ont des propriétés hypotensives et analgésiques. On décrit ci-dessous les activités pharmacologiques (hypotension et anàlgésie) et toxicologiques de ces composés.
a) Activité hypotensive
On a déterminé l'activité hypotensive chez les rats males SPFF anasthésiés, en administrant les produits par voie intraveineuse. A partir des pourcentages d'hypotension obtenus on a calculé les DE20 des différents produits. Ces résultats sont exprimés dans le Tableau I.
On a déterminé l'activité hypotensive chez les rats males SPFF anasthésiés, en administrant les produits par voie intraveineuse. A partir des pourcentages d'hypotension obtenus on a calculé les DE20 des différents produits. Ces résultats sont exprimés dans le Tableau I.
b) Activité analgésique
On a déterminé l'activité analgésique en administrant les produits par voie orale dans l'épreuve de la phénylquinone, décrite par Siegmund et autres (Proc. Soc.
On a déterminé l'activité analgésique en administrant les produits par voie orale dans l'épreuve de la phénylquinone, décrite par Siegmund et autres (Proc. Soc.
Exp. Biol. Med., eZ, 729 1957). A partir des pourcentages d'analgésie obtenus on a calculé les DE50 des différents produits. Ces résultats apparaissent dans le Tableau
I.
I.
c) Toxicité aigüe
On l'a déterminée chez les souris des deux sexes par voie orale, d'après le procédé de Reed-Muench, modifié par Pizzi (Human Biology, 22, 3, p. 151-190, 1950).
On l'a déterminée chez les souris des deux sexes par voie orale, d'après le procédé de Reed-Muench, modifié par Pizzi (Human Biology, 22, 3, p. 151-190, 1950).
On montre les résultats dans le Tableau I.
Les composés faisant l'objet de la présente invention peuvent être administrés, mélangés avec les excipients adéquats, par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de sirop, de solution, etc.., et par voie rectale, à des doses quotidiennes comprises entre 500 et 5000 mg.
TABLEAU I
X Exemple Activité Activité Toxicité
hypotensive analgésique aigué
DE20 (mg/kg) DE50 (mg/kg) DL50 (mg/kg
O 3a,b,c 1,5 113 1570
O.ClH 3d 1,6 165 2150
NH.2ClH 5 1,53 75,1 335
C6H5-CH2-N.2ClH 4b 1,25 29,5 200 pCH3-C6H4-CH2-N.2ClH 6d 0,82 33,9 175 pCH3O-C6H4-CH2-N.2ClH 6e 2,8 8,4 193 pCl-C6H4-CH2-N.2ClH 6f 1,55 22 180
Codéine 1,97
Aminophénazone 23,4
Ac. acétyl salicylique 72
A titre d'illustration non limitative de l'invention on décrira plusieurs exemples de méthodes possibles pour l'obtention de I, d'après les lignes du procédé préconisé, en employant des quantités plus grandes pour la fabrication industrielle.
X Exemple Activité Activité Toxicité
hypotensive analgésique aigué
DE20 (mg/kg) DE50 (mg/kg) DL50 (mg/kg
O 3a,b,c 1,5 113 1570
O.ClH 3d 1,6 165 2150
NH.2ClH 5 1,53 75,1 335
C6H5-CH2-N.2ClH 4b 1,25 29,5 200 pCH3-C6H4-CH2-N.2ClH 6d 0,82 33,9 175 pCH3O-C6H4-CH2-N.2ClH 6e 2,8 8,4 193 pCl-C6H4-CH2-N.2ClH 6f 1,55 22 180
Codéine 1,97
Aminophénazone 23,4
Ac. acétyl salicylique 72
A titre d'illustration non limitative de l'invention on décrira plusieurs exemples de méthodes possibles pour l'obtention de I, d'après les lignes du procédé préconisé, en employant des quantités plus grandes pour la fabrication industrielle.
EXEMPLE I : 3,4-méthylènedioxystyrène (TI)
Dans un flacon d'un litre pourvu d'une agitation mécanique, on prépare en atmosphère d'azote, une dissolution d'iodure de méthylmagnésium à partir de 12,15g de magnésium (0,5 at-g) dans 80 ml d'éther éthylique anhydre et 70,96 g d'iodure de méthyle dans le même volume d'éther, suivant les méthodes habituelles. On refroidit avec un bain de glace à -50C et on ajoute goutte à goutte une dissolution de 60,06 g de Pipéronal (0,4 mols) dans 300 ml d'éther éthylique. Quand on a fini l'addition on laisse pendant une heure à 0,-50C. On filtre le sel de magnésium insolubilisé et on le lave avec un peu d'éther anhydre.On introduit dans 600 ml de ce dissolvant anhydre et on ajoute, sous refroidissement avec un bain de glace, 87,5 ml de dissolution saturée de chlorure d'ammonium (38 g de ClNH4 dans 100 ml de H20 à 250 C avant de l'utiliser), jusqu'à clarification des phases. On décante la phase éthérée et le précipité gélatineux de la phase aqueuse est lavé avec 200 ml d'éther éthylique et on l'ajoute à la dissolution principale. On évapore le dissolvant et le résidu (61,3 g) et on distille sous vide. On recueille à 80-850C/0,4 tors, 47,9 g (8196 rendement) de liquide transparent qui se colore avec le temps. Il présente # = 1,580. Spectre Ir (Brk), cm-1 = 3090, 3010, 2990, 2890, 1625, 1509, 1485, 1440, 1245, 1040.Spectre
RPM (CDCl3), ppm = 5,11 (d, 1H, = C # H trans, J = 17,3
Hz), 5,91 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6,50 et 6,80 (d de d, 1H
Ar-CH - ) et 6, 88 (m, 3H, Ar-).
Dans un flacon d'un litre pourvu d'une agitation mécanique, on prépare en atmosphère d'azote, une dissolution d'iodure de méthylmagnésium à partir de 12,15g de magnésium (0,5 at-g) dans 80 ml d'éther éthylique anhydre et 70,96 g d'iodure de méthyle dans le même volume d'éther, suivant les méthodes habituelles. On refroidit avec un bain de glace à -50C et on ajoute goutte à goutte une dissolution de 60,06 g de Pipéronal (0,4 mols) dans 300 ml d'éther éthylique. Quand on a fini l'addition on laisse pendant une heure à 0,-50C. On filtre le sel de magnésium insolubilisé et on le lave avec un peu d'éther anhydre.On introduit dans 600 ml de ce dissolvant anhydre et on ajoute, sous refroidissement avec un bain de glace, 87,5 ml de dissolution saturée de chlorure d'ammonium (38 g de ClNH4 dans 100 ml de H20 à 250 C avant de l'utiliser), jusqu'à clarification des phases. On décante la phase éthérée et le précipité gélatineux de la phase aqueuse est lavé avec 200 ml d'éther éthylique et on l'ajoute à la dissolution principale. On évapore le dissolvant et le résidu (61,3 g) et on distille sous vide. On recueille à 80-850C/0,4 tors, 47,9 g (8196 rendement) de liquide transparent qui se colore avec le temps. Il présente # = 1,580. Spectre Ir (Brk), cm-1 = 3090, 3010, 2990, 2890, 1625, 1509, 1485, 1440, 1245, 1040.Spectre
RPM (CDCl3), ppm = 5,11 (d, 1H, = C # H trans, J = 17,3
Hz), 5,91 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6,50 et 6,80 (d de d, 1H
Ar-CH - ) et 6, 88 (m, 3H, Ar-).
EXEMPLE 2 : 2-bromo-1-(3',4'-méthylènedioxyphényl) éthanol (III).
Sous atmosphère d'azote, on dissout 47 g de 3,4méthylènedioxystyrène (II) dans 425 ml de diméthylsulfoxyde et 11,4 ml d'eau. On refroidit avec un bain d'eauglace à 100C environ et en agitant on ajoute 112,9 g de
N-bromosuccinimide. Après 2 à 3 minutes la couleur de vient plus intense, en mdme temps que la solution s'échauffe spontanément à 500C environ. Le bain d'eau-glace est maintenu pendant 15 minutes encore. On verse sur 1 litre de dissolution de bicarbonate-eau (1:1) et on filtre le solide précipité, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on sèche.On obtient 69,0 g (rendement 90%) avec p.f. 101-40C ; par recristallisation dans l'acétonitryl, il se forme 51,3 g (66*) de solide blanch - tre avec p.f. 107,5-1100C et analyse élémentaire de C,
H, N, Br. correcte. Spectre IR (BrK), CM-1 = 3200, 3050, 2900, 1505, 1445, 1240, 1080, 1040, 940, 815. Spectre
RPM (CDCl3), ppm * 2,68 (S, 1H, OH) ; système ABX : 3,49 (d, 1H, J = 3Hz) et 3,59 (s, 111, -CH2 Br), 4,87 (m, 1H, -CHOH) ; 5,94 (s, 2H, -O-CHz-O-) ; 6;82 et 6,89 (S, 3H,
Ar-).
N-bromosuccinimide. Après 2 à 3 minutes la couleur de vient plus intense, en mdme temps que la solution s'échauffe spontanément à 500C environ. Le bain d'eau-glace est maintenu pendant 15 minutes encore. On verse sur 1 litre de dissolution de bicarbonate-eau (1:1) et on filtre le solide précipité, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on sèche.On obtient 69,0 g (rendement 90%) avec p.f. 101-40C ; par recristallisation dans l'acétonitryl, il se forme 51,3 g (66*) de solide blanch - tre avec p.f. 107,5-1100C et analyse élémentaire de C,
H, N, Br. correcte. Spectre IR (BrK), CM-1 = 3200, 3050, 2900, 1505, 1445, 1240, 1080, 1040, 940, 815. Spectre
RPM (CDCl3), ppm * 2,68 (S, 1H, OH) ; système ABX : 3,49 (d, 1H, J = 3Hz) et 3,59 (s, 111, -CH2 Br), 4,87 (m, 1H, -CHOH) ; 5,94 (s, 2H, -O-CHz-O-) ; 6;82 et 6,89 (S, 3H,
Ar-).
EXEMPLE 3 : 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-mor
pholinoéthanol (I, X = O).
pholinoéthanol (I, X = O).
a) Dans le toluène
On dissout 41,65 g de 2-bromo-1-(3',4'-méthylénedioxyphényl) éthanol (III) (0,17 mol) et 37,06 g de morpholine (0,425 mol) dans 1275 ml de toluène sec. On reflue le mélange sous une bonne agitation pendant 72 heures jusqu'à la disparition de III (tlc, sur silicagel, avec chloroforme : méthanol 95:5). Une fois la température ambiante atteinte, on filtre le bromhydrate de morpholine insoluble et on extrait la dissolution de toluène trois fois avec 325 ml d'acide chlorhydrique 3N. Les extraits acides, sous refroidissement et agitation, sont neutralisés avec la dissolution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On filtre le solide blanc précipité, on lave avec de l'eau froide et on sèche = 30,5 g (72%) avec p.f. 93-40C. Par recristallisation avec l'éther éthylique; on obtient 21,0 g (60%) de solide blanc avec p.f.
On dissout 41,65 g de 2-bromo-1-(3',4'-méthylénedioxyphényl) éthanol (III) (0,17 mol) et 37,06 g de morpholine (0,425 mol) dans 1275 ml de toluène sec. On reflue le mélange sous une bonne agitation pendant 72 heures jusqu'à la disparition de III (tlc, sur silicagel, avec chloroforme : méthanol 95:5). Une fois la température ambiante atteinte, on filtre le bromhydrate de morpholine insoluble et on extrait la dissolution de toluène trois fois avec 325 ml d'acide chlorhydrique 3N. Les extraits acides, sous refroidissement et agitation, sont neutralisés avec la dissolution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On filtre le solide blanc précipité, on lave avec de l'eau froide et on sèche = 30,5 g (72%) avec p.f. 93-40C. Par recristallisation avec l'éther éthylique; on obtient 21,0 g (60%) de solide blanc avec p.f.
94,3-96,50C et analyse élémentaire C, H, N correcte.
Spectre IR (BrK), cm = 3440, 2930, 2860, 2820, 1485, 1440, 1240, 1130, 1105, 1040, 925. Spectre RPM (CDCl3), ppm = 2,61 (m, large, 6H, -CH2-N #), 3,75 (t, J = 5,3
Hz, 4H, O #), 4,71 (t, J = 7,3 Hz, 1H, - CHOH), 5,97 (S, 2H, -O-CH2-O-) et 6,90 (m, 3H, Ar-) concordant avec la structure I (X = O).
Hz, 4H, O #), 4,71 (t, J = 7,3 Hz, 1H, - CHOH), 5,97 (S, 2H, -O-CH2-O-) et 6,90 (m, 3H, Ar-) concordant avec la structure I (X = O).
b) Dans l'méthanol
On dissout 2,22 g de III (0,009 mol) et 1,57 g de morpholine (0,018 mol) dans 6 ml d'éthanol absolu. Le mélange est reflué pendant 12 h jusqu'à la disparition de la bromhydrine de départ (tlc). On évapore l'éthanol sous vide, on prend le résidu dans 20 ml d'acide chlorhydrique 1N et on extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme, que l'on rejette. La dissolution acide est alcalinisée sous refroidissement avec l'hydroxyde d'ammonium concentré ; on extrait plusieurs fois l'huile séparée avec le chloroforme que l'on lave et on sèche. Le résidu, 1,6 g se solidifie en frottant ; sa recristallisation rend 0,91 g (40%) de I (X = O).
On dissout 2,22 g de III (0,009 mol) et 1,57 g de morpholine (0,018 mol) dans 6 ml d'éthanol absolu. Le mélange est reflué pendant 12 h jusqu'à la disparition de la bromhydrine de départ (tlc). On évapore l'éthanol sous vide, on prend le résidu dans 20 ml d'acide chlorhydrique 1N et on extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme, que l'on rejette. La dissolution acide est alcalinisée sous refroidissement avec l'hydroxyde d'ammonium concentré ; on extrait plusieurs fois l'huile séparée avec le chloroforme que l'on lave et on sèche. Le résidu, 1,6 g se solidifie en frottant ; sa recristallisation rend 0,91 g (40%) de I (X = O).
c) Dans le diméthylsulfoxyde
On dissout 2 g de III et 1,43 g de morpholine dans 8 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 500 C pendant 5 h jusqu'à la disparition de la bromhydrine de départ. On verse le mélange froid, on extrait avec le chloroforme et ces extraits avec l'acide chlorhydrique 3N. On alcalinise la phase acide avec la dissolution d'hydroxyde d'ammonium, on extrait avec le chloroforme et on lave avec de l'eau ; on recristallise avec de l'éther éthylique le résidu de la phase chloroformique 1,6 g, en obtenant 1,0 g (o%) de I (X = o).
On dissout 2 g de III et 1,43 g de morpholine dans 8 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 500 C pendant 5 h jusqu'à la disparition de la bromhydrine de départ. On verse le mélange froid, on extrait avec le chloroforme et ces extraits avec l'acide chlorhydrique 3N. On alcalinise la phase acide avec la dissolution d'hydroxyde d'ammonium, on extrait avec le chloroforme et on lave avec de l'eau ; on recristallise avec de l'éther éthylique le résidu de la phase chloroformique 1,6 g, en obtenant 1,0 g (o%) de I (X = o).
d) Formation du chlorhydrate
A 20 g de 1-(3', 4'-méthylènedioxyphényl)-2-morpho- linoéthanol dans 125 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 9,4 g de dissolution éthanolique de ClH(g) llN, sous refroidissement. Après trois heures on filtre, on lave avec le chlorure de méthylène et on sèche. Avec le rendement quantitatif on obtient le chlorhydrate avec p.f.
A 20 g de 1-(3', 4'-méthylènedioxyphényl)-2-morpho- linoéthanol dans 125 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 9,4 g de dissolution éthanolique de ClH(g) llN, sous refroidissement. Après trois heures on filtre, on lave avec le chlorure de méthylène et on sèche. Avec le rendement quantitatif on obtient le chlorhydrate avec p.f.
194,5-195,5 C et analyse élémentaire C,H, N, C1 correcte.
-l
Spectre IR (BrK), cm : 3300, 2960, 2920, 2700-2460, 1480 1435, 1250, 1240, 1125, 1030, 920, 870.
Spectre IR (BrK), cm : 3300, 2960, 2920, 2700-2460, 1480 1435, 1250, 1240, 1125, 1030, 920, 870.
EXEMPLE 4: l-(3' ,4'-méthylènedioxyphényl)-2-(4- benzyl-l-pipérazinyl) éthanol (I, X = C6H5-CH2-N).
a) On dissout 24,5 g de III et 44 g de benzylpipérazine dans 0,8 1 de toluène. On reflue pendant 70 h jusqu'à disparition du produit de départ. On filtre ce qui reste insoluble et on traite la dissolution toluénique comme dans l'exemple précédent 3a). La précipitation avec alcali sépare un solide grisatre, qui pèse 28,6 g et dont la recristallisation d'éthanol à 960 rend 21,4g (630/o) de solide blanc avec p.f. 137-80C et analyse élé -l mentaire C, H, N correcte.Spectre IR (BrK), cm : 3400, 3110, 2910, 2820, 2770, 1475, 3430, 1235, 1125, 1080, 1035, 935, 805.
Spectre RPM (CDCl3) , ppm : 2,20-2,90
3,46 (S, 2H, N-CH2-Ar), 3,84 (S, 1H, -OH), 4,56 (t, 1H CHOH, J = 6,7 Hz), 5,82 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6,70, 6,82 et 7,21 (8H, Ar-).
Spectre RPM (CDCl3) , ppm : 2,20-2,90
3,46 (S, 2H, N-CH2-Ar), 3,84 (S, 1H, -OH), 4,56 (t, 1H CHOH, J = 6,7 Hz), 5,82 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6,70, 6,82 et 7,21 (8H, Ar-).
b) Formation de dichlorhydrate
A 21 g de 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-(4- benzyl-1-pipérazinyl) éthanol dans 300 ml de chlorure deméthylène, sous refroidissement et agitation, on ajoute 11,3 ml de dissolution éthanolique de ClH(g) llN. Après trois heures on filtre, on lave avec le chlorure de méthylène et on sèche. Le dichlorhydrate blanc, se sépare avec rendement quantitatif ; il présente p.f. 219,52200C et analyse élémentaire C, H, N, C1 correcte. Spectre
IR (BrK), chez : 3310, 2970, 2890, 2600-2250, 1480, 1435, 1245, 1065, 1030, 920, 810, 740.
A 21 g de 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-(4- benzyl-1-pipérazinyl) éthanol dans 300 ml de chlorure deméthylène, sous refroidissement et agitation, on ajoute 11,3 ml de dissolution éthanolique de ClH(g) llN. Après trois heures on filtre, on lave avec le chlorure de méthylène et on sèche. Le dichlorhydrate blanc, se sépare avec rendement quantitatif ; il présente p.f. 219,52200C et analyse élémentaire C, H, N, C1 correcte. Spectre
IR (BrK), chez : 3310, 2970, 2890, 2600-2250, 1480, 1435, 1245, 1065, 1030, 920, 810, 740.
EXEMPLE 5 : Dichlorhydrate de 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2- (l-pipérazinyl) éthanol (I, X = NH.2C1H).
Le composé I (X = C6H5-CH2-N, base) dissous dans l'éthanol est hydrogéné avec Pd/C 10% jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On filtre le catalyseur, on concentre léthanol, on prend dans de l'eau et on extrait avec le chlorure de méthylène. Du solide jaunatre obtenu, on forme le dichlorhydrate, par addition de dissolution éthanolique de ClH(g) 11N à ce solide dissous dans le chlorure de méthylène. Après quelques heures de refroidissement on filtre et on sèche. I1 pré- sente p.f. 162 C (d). Spectre IR (BrK), cm-1 ; 3470, 3330, 2980, 2920, 2830, 2700, 2660, 1490, 1475, 1435, 1240, 1030 920, 805.
EXEMPLE 6 : En suivant les indications de l'Exemple 4, à partir du 2-bromo-1-(3',4'-méthylènedioxyphényl) étha nol (III) et les benzylpipérazines correspondantes on a préparé les composés suivants
a) 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-[4-(p-méthylbenzyl)-1-pipéraziyl] éthanol (I, X = pCH -C H -CH -N).
a) 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-[4-(p-méthylbenzyl)-1-pipéraziyl] éthanol (I, X = pCH -C H -CH -N).
P.f. 158-1600C. Spectre IR (BrK), chez : 3460, 2900, 2800 1470, 1430, 1230, 1025, 920, 790. Spectre RPM (CDC13), ppm ; 2,32 (S, 3H, CH -Ar), 2,35-2,9 (large, 10H, N-CH2) 3,46
3,9 (1H, -OH), 4,60 (t, 1H, J = 7 Hz, CHOH), 5,88 (S, 2H, -O-CH2-0-), 6,6-6,9 et 7,13 (s, 7H, Ar-).
3,9 (1H, -OH), 4,60 (t, 1H, J = 7 Hz, CHOH), 5,88 (S, 2H, -O-CH2-0-), 6,6-6,9 et 7,13 (s, 7H, Ar-).
b) 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-[4-(p-métho xybenzyl)lpipérazinyl3 éthanol (I, X = pCH30-C6H4-CH2 N). P.f. 130-20C. Spectre IR (BrK), cm 1 : 3400, 3120, 2920, 2820, 1500, 1475, 1230, 1030, 930, 800. Spectre
RMN (CDCl3), ppm 2,3-2,9 (large, 10H, N-CH2-), 3,39 (S, 2H, # N-CH2-Ar). 3,72 (S, 3H, CH3-0), 3,9 (1H, -OH), 4,58 (t, 1H, CHOH, J = 6,8 Hz), 5,85 (S, 2H, -o-cH2-o-), 6,8-7,2 (7H, Ar).
RMN (CDCl3), ppm 2,3-2,9 (large, 10H, N-CH2-), 3,39 (S, 2H, # N-CH2-Ar). 3,72 (S, 3H, CH3-0), 3,9 (1H, -OH), 4,58 (t, 1H, CHOH, J = 6,8 Hz), 5,85 (S, 2H, -o-cH2-o-), 6,8-7,2 (7H, Ar).
c) 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-[4-(p-chloro benzyl)-1-pipérazinyl# éthanol (I, X = pCl-C6H4-CH2-N).
P.f. 143-5 C. Spectre IR (BrK), cm-1 ; 3400, 3100, 2920, 2800, 2760, 1475, 1430, 1235,.1085, 1035, 1000, 930, 800. Spectre RPM (CDCl3), ppm : 2,3-2,9 (large, 10H,
N-CH2), 3,49 (S, 2H, N-CH2-Ar), 3,9 (S, 1H, OH), 4,56 (t, 1H, CHOH, J = 6,7 Hz), 5,89 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6,87,2 (7H, Ar) ainsi que les chlorhydrates correspondants, par précipitation dans le chlorure de méthylène au moyen d'une dissolution éthanolique de ClH(g)
d) Dichlorhydrate de l-(3' ,4 '-méthylènedioxyphé- nyl)-2- [4-(p-méthylbenzyl)-l-pipérazinyl éthanol (I, x = pCH3-C6H4-CH2-N). P.f. 248-252 (d) Spectre IR (BrK), cm-1 : 3400, 2970, 2700-2230, 1490, 1435, 1245, 1230, 1030, 920, 800.
N-CH2), 3,49 (S, 2H, N-CH2-Ar), 3,9 (S, 1H, OH), 4,56 (t, 1H, CHOH, J = 6,7 Hz), 5,89 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6,87,2 (7H, Ar) ainsi que les chlorhydrates correspondants, par précipitation dans le chlorure de méthylène au moyen d'une dissolution éthanolique de ClH(g)
d) Dichlorhydrate de l-(3' ,4 '-méthylènedioxyphé- nyl)-2- [4-(p-méthylbenzyl)-l-pipérazinyl éthanol (I, x = pCH3-C6H4-CH2-N). P.f. 248-252 (d) Spectre IR (BrK), cm-1 : 3400, 2970, 2700-2230, 1490, 1435, 1245, 1230, 1030, 920, 800.
e) Dichlorhydrate de 1-(3' ,4'-méthylènedioxyphé- nyl)-2- I4-(p-méthoxybenzyl)-l-pipérazinyl éthanol (I,
X = pCH30-C6H4-CH2-N). P.f. 200-202 (d). Spectre IR (BrK), cm-1 : 3240, 2970, 2680-2340, 1605, 1430, 1230, 1020,, 915, 850.
X = pCH30-C6H4-CH2-N). P.f. 200-202 (d). Spectre IR (BrK), cm-1 : 3240, 2970, 2680-2340, 1605, 1430, 1230, 1020,, 915, 850.
f) Dichlorhydrate de l-(3' ,4' -méthylènedioxyphé- nyl)-2- [(p-chlorobenzyl)-1-pipérazinyl] éthanol (î, X = pCl-C6H4-CH2-N). P.f. 258-262 (d). Spectre IR (BrK), cm-1 : 3540, 3370, 2960, 2890, 2600-2300, 1480, 1435, 1250, 1230, 1080, 920, 800.
Claims (3)
10 - Médicaments nouveaux à actions hypotensive et analgésique, caractérisé encre qui'ils sont constitués par de nouveaux 2-aminoéthanols de formule générale I
où X est 0, NH ou p-Y-Ph-CH2-N, où Y signifie hydrogène, méthyle, métoxy ou chloro, ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces derniers.
20 - Procédé de fabrication des produits de formule générale I et de leurs sels d'addition non toxiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir le Pipéronal avec l'iodure de méthylmagnésium dans un milieu éthéré, comme l'éther éthylique, à une température comprise entre O et -50C, suivi de filtration du sel de magnésium insolubilisé, lavage avec le mdme dissolvant de la réaction, addition d'une solution aqueuse acide, de préférence de chlorure d'ammonium, décantation de la phase organique, lavage du précipité de la phase aqueuse avec le même dissolvant de la réaction, en ajoutant à la dissolution principale, évaporation du dissolvant et distillation du résidu sous vide, en obtenant ainsi le composé de formule Il
que l'on traite avec une halosuccinimide, de préférence
N-bromosuccinimide, dans un milieu constitué par un mé- lange de diméthylsulfoxyde et de l'eau à température comprise entre 10 et 500C, versé sur une solution aqueuse d'une base, comme le bicarbonate, filtration du solide précipité, lavage avec de l'eau jusqu'à neutralité, séchage et recristallisation, en obtenant le composé de formule générale III
où Z est le mdme halogène que dans la N-halosuccinimide, de préférence Br, et réaction de ce dernier avec une amine cyclique de formule générale IV
où X a la même signification que dans I, à condition que
X ne soit pas NH, dans un dissolvant organique adéquat, aussi bien polaire que non polaire, choisi de préférence entre le toluène, l'éthanol ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 500C et la température de reflux, suivi de la filtration des sels de IV s'ils demeurent insolubles, acidification avec un acide minéral, spécialement l'acide chlorhydrique, neutralisation des extraits acides avec une base, comme l'hydroxyde d'ammonium, séparation du précipité ou de l'huile résultante, lavage, séchage et recristallisation, en pouvant acidifier aussi avec l'acide chlorhydrique dans un dissolvant chloré, de préférence le chlorure de méthylene, sous refroidissement, suivi de lavage et de séchage si on désire obtenir en outre les composés de formule générale
I sous forme de leurs mono ou dichlorhydrates quand X est
O ou p-Y-C6H4-CH2-N, respectivement, où Y a la signification signalée plus haut.
30 - Procédé de fabrication selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on obtient un composé de formule I sous forme de dichlorhydrate, quand X est NH, par hydrogénation catalytique du composé de formule I, quand X est C6H5-CH2-N, en dissolution dans un alcool dont le nombre de carbones est de quatre au maximum, de préférence l'éthanol,et en présence d'un catalyseur approprié, de préférence Pd/C à 10%, suivi de filtration du catalyseur, concentration sous vide, addition d'eau extraction avec un hydrocarbure chloré, principalement le chlorure de méthylène, acidification avec l'acide chlorhydrique sous refroidissement, filtration et séchage.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES497763A ES497763A0 (es) | 1980-11-24 | 1980-11-24 | Procedimiento de obtencion de nuevos 2-aminoetanoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2494584A1 true FR2494584A1 (fr) | 1982-05-28 |
| FR2494584B1 FR2494584B1 (fr) | 1985-04-19 |
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|---|---|---|---|
| FR8121936A Granted FR2494584A1 (fr) | 1980-11-24 | 1981-11-24 | Medicaments constitues par de nouveaux 2-aminoethanols et leur procede de fabrication |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
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- 1981-11-24 FR FR8121936A patent/FR2494584A1/fr active Granted
Patent Citations (3)
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