ITMI941775A1

ITMI941775A1 - Farmaco e vettore per le patologie infiammatorie ed erosive del tratto gastrointestinale a base di sucralfato allo stato di gel secco

Info

Publication number: ITMI941775A1
Application number: IT001775A
Authority: IT
Inventors: Paolo Colombo; Simos Contos; Giorgio Zagnoli
Original assignee: Enosys Sa
Priority date: 1994-08-25
Filing date: 1994-08-25
Publication date: 1996-02-25
Also published as: AU3383195A; IT1274735B; EP0769953A1; JPH10505822A; WO1996005843A1; ITMI941775A0

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: -FARMACO E VETTORE PER LE PATOLOGIE INFIAMMATORIE ED EROSIVE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE A BASE DI SUCRALFATO ALLO STATO DI GEL

Stato della tecnica

Sucralfato è un farmaco antiulcera per il quale è stato proposto un meccanismo d'azione non-sistemico. Infatti le sue proprietà dipendono dalla capacità di legarsi ai siti ulcerati della mucosa gastrica creando una barriera fisica in grado di proteggere la mucosa stessa dall'aggressione di acidi ed enzimi. Tale comportamento ha stimolato i ricercatori farmaceutici a migliorare quelle caratteristiche del prodotto che direttattente hanno una influenza sulla capacità dello stesso di svolgere l'azione di "ricopertura protettiva" della parete gastro-intestinale.Particolare attenzione è stata rivolta alle caratteristiche granulometriche ed all'area superficiale specifica del preparato, alla sua struttura fisica (cristallinità, struttura dell'acqua legata eoe.) oppure alla reattività con acidi. In seguito questo meccanismo d'azione "classico" si è arricchito di nuove evidenze sperimentali le quali, senza nulla togliere alla necessità che il sucralfato interagisca con la mucosa gastro-intestinale, hanno dimostrato che anche meccanismi legati alla attività delle PGE2 oppure dell'Epidermal Grcwth Factor devono essere presi in attenta considerazione.

Più recentemente, una significativa chiarezza è stata fatta circa la conoscenza del ruolo che un microorganismo, Helioobacter pylori, possiede nello sviluppo delle patologie gastriche. Molti ricercatori sono convinti che la ragione per la quale il batterio riesca ad impiantarsi in un anbiente decisamente ostile per la elevata acidità gastrica, sia da ricercare nella capacità dello stesso di agganciarsi alle cellule epiteliali dello stomaco che possono offrire almeno due punti di legame: uno rappresentato dall'acido sialioo, monosaccaride presente su alcune glicoproteine di superficie delle cellule dell'epitelio gastrico, al quale il germe si lega specificamente, e l'altro rappresentato dagli antigeni Lewis B, anch'essi localizzati sulla superficie delle cellule epiteliali e provvisti di catene glioosidiche ramificate con monosaccaridi terminali. E' oramai certo che il legame del batterio con le cellule epiteliali rappresenti uno dei passaggi obbligati nel processo di ulcerazione. Infatti il batterio ha una forma grossolanamente definita "a cavatappi" ed una particolare mobilità, grazie alle quali riesce ad inserirsi attraverso lo strato mucoso che protegge l'epitelio per poi legarsi stabilmente ai due siti sopra citati. Da questo punto in avanti il processo non è ancora chiaro, anche se sembra che l'intervento del sistema immunitario contro il non gradito ospite sia più deleterio che utile, in quanto può conportare un damo all'epitelio stesso, favorendo il radicarsi del germe. Il risultato è che la lesione può dar luogo ad un'ulcera oppure stabilizzarsi in un processo infianmatorio gastritico. Questa sequenza di eventi fa iirmediatamente capire come sia importante poter intervenire in anticipo rispetto all'insediamento del batterio, individuando un mezzo terapeutico in grado di competere con esso per i siti di legame o di attaccarlo con un'azione specifica, come ad esempio una terapia antibiotica localizzata.

Per fare ciò occorrerebbe uno strumento terapeutico capace di ancorarsi alla mucosa, di competere con i siti di legame del germe, di trasportare e tenere in loco un agente antibatterico a cui il germe sia sensibile.

Il sucralfato potrebbe possedere queste qualità qualora disponesse di una forma fisica ottimizzata in termini di bioadesione per la mucosa. Una recente demanda di Brevetto Europeo nr.0286978 descrive una forma fisica di sucralfato denominata gel per le sue peculiari caratteristiche. Sucralfato gel potrebbe assumere il ruolo di agente espressamente disegnato per contrastare l'Helioobacter pylori e le sue nefaste conseguenze. Infatti questa nuova forma di sucralfato ha mostrato possedere una bioadesione inpressionante nei confronti della mucosa gastrica, molto più importante di quella posseduta dal sucralfato nella forma fisica polvere. Questa superiorità biofisica ha determinato una attività antiulcera più elevata,tanto che la nuova forma sucralfato gel ha consentito di dimezzare la dose terapeutica del prodotto da 5 g/die a 2 g/die, con indiscutibili vantaggi anche per la compliance del paziente.

Dal punto di vista tecnologico questa superiore qualità del sucralfato gel è stata ottenuta grazie ad un originale procedimento di produzione della materia prima. Il principio attivo sucralfato è un sale complesso di saccarosio ottasolfato con alluminio idrossido ed il procedimento di fabbricazione si conclude con la precipitazione del sale da una soluzione acquosa dei due controioni, con successiva fase di essiccamento che dà luogo ad una polvere amorfa. L'innovazione ottenuta con sucralfato gel è consistita nel cambiare la procedura di precipitazione in modo da ottenere una forma colloidale. Questa forma gel è dimostrata,oltre che dalle proprietà granulometriche, soprattutto dalle caratteristiche reologiche tissotropiche della sua sospensione acquosa, che rendono ragione delle sue capacità di interazione con le mucose del tratto gastro-intestinale. Esse vengalo perse allorché il gel precipitato viene portato allo stato secco mediante le comuni tecniche di essiccamento ccn calore o con vuoto. Di conseguenza la materia prima sucralfato gel utilizzata per la preparazione delle forme farmaceutiche consiste in un solido umido che altro non è che il precipitato filtrato contenente una grande quantità di acqua legata alle particelle colloidali di sucralfato. Il conservare la materia prima allo stato umido è condizione necessaria e la via obbligata per preservare la superiore attività di sucralfato gel.

Questo fatto pone però stretti limiti all'armamentario farmaceutico della terapia con sucralfato gel in quanto non consente la preparazione di forme farmaceutiche solide come compresse, capsule, tavolette masticabili o polveri. Infatti la forma di somministrazione attuale di sucralfato gel è obbligatoriamente una sospensione acquosa che, per quanto molto adatta al tipo di patologia ed al meccanismo che il prodotto deve esplicare, pone problemi di volumi elevati di trasporto, di possibilità di inquinamenti batterici e di poca praticità d'uso. Il problema da risolvere è quindi come mantenere le caratteristiche del sucralfato gel,disponendo nel contempo di un prodotto solido secco.

Descrizione dettagliata della presente invenzione

Ora noi abbiamo trovato, e costituisce l'oggetto principale di questo brevetto, il nodo per ottenere una forma solida di sucralfato gel umido che conserva, una volta ridispersa in acqua, le proprietà peculiari del gel. Infatti questa nuova forma solida denominata sucralfato gel secco, si presenta come una polvere fine, molto scorrevole che, posta in contatto con acqua e per semplice agitazione, dà luogo ad una sospensione omogenea di sucralfato gel con le stesse proprietà tissotropiche della sospensione di sucralfato gel umido. Il procedimento di essiccazione trovato consente di trasformare una sospensione di sucralfato gel in una polvere dello stesso, mantenendo inalterate le proprietà fisiche che conferiscalo al sucralfato gel le sue qualità superiori.

Il processo dell'invenzione consiste nel mescolare a una sospensione acquosa di sucralfato gel una opportuna quantità di una sostanza solida provvista di gruppi ossidrilici ed essiccare mediante un procedimento spray-drying la miscela ottenuta. Il composto solido ottenuto, disperso nuovamente in acqua, dà origine ad una sospensione che possiede le stesse caratteristiche di quella di partenza, vale a dire mostra le proprietà di gel. In pratica la reologia, la bioadesione, la distribuzione dimensionale delle particelle della sospensione ricostituita ncn risultano variate rispetto a quella di partenza preparata con sucralfato gel unido. In conseguenza di ciò il prodotto secco ottenuto può essere definito sucralfato gel secco.

Le sostanze adatte a ricoprire il ruolo di gel protettori in questa particolare trasformazione da liquido a solido sono state individuate nelle classi degli zuccheri o dei polialcoli solidi, con particolare effetto dato da composti come sorbitolo, mannitolo, xilitolo, lattosio, ciclodestrine e simili. Di particolare rilievo è il fatto che la quantità aggiunta di queste sostanze è critica per il risultato. E' stato trovato che il rapporto tra la quantità di sucralfato e la quantità di agente protettore deve essere mantenuto ad un livello superiore a 1:1. Allorché tale rapporto scende sotto il livello indicato, la sospensione ricostituita di sucralfato perde progressivamente le proprietà di gel che la caratterizzavano prima dell'essiccamento.

La nuova forma fisica di sucralfato gel secco apre anche prospettive terapeutiche che non erano praticabili con la forma sospensione liquida.

Ad esempio, non sarebbe pensabile di sospendere assieme al sucralfato un agente antibiotico della classe dei betalattamici senza rischiare di conpromettere l'efficacia della preparazione a causa della nota limitata stabilità di tali antibiotici in soluzione acquosa. Tale combinazione terapeutica rappresenterebbe invece una risposta alla problematica determinata dall'azione del microrganismo Helioobacter pylori nella patologia ulcerosa. Ora la possibilità trovata di essiccare con successo una sospensione di sucralfato gel consente anche di fornire una associazione di sucralfato gel con un antibiotico della classe dei betalattamici.

Questa soluzione tecnologica di un problema di stabilità censente anche di dare una risposta da un altro problema legato allo schema terapeutico necessario per combattere le infezione di Helioobacter: il sucralfato diviene nel caso di un co-essiccato sucralfato/antibiotico, un vettore per l'antibiotico stesso, in quanto a causa del noto tropismo nei confronti della parete mucosa può trascinare con sé, e quindi portare in prossimità dei siti interessati dalle radicazioni del batterio, un agente antibatterico che in questo modo può esplicare una azione localizzata ccn evidente vantaggio per eventuali effetti collaterali di tali sostanze.

Un ulteriore oggetto dell'invenzione è pertanto costituito dall'uso del sucralfato gel secco cerne carrier per il trasporto alla parete mucosa del tratto gastro-intestinale di particolari sostanze che traggalo vantaggio dal poter esplicare localmente una attività mirata. In particolare, in maniera non limitativa per tale capacità del sucralfato gel secco, viene rivendicata la possibilità di preparare un coessiccato sucralfato gel/antibiotico per ottenere un prodotto secco da utilizzare cote composizione attiva per il trattamento delle radicazioni di Helioobacter pylori nella parete del tratto gastrointestinale. Gli antibiotici da utilizzare in questa conbinazione seno tutti quelli verso i quali il microrganismo ha mostrato una sensibilità. In particolare esso appartengano alle classi delle penicilline, cefalosporine, tetracicline,macrolidi, aminoglicosidi,azitromicina,claritromicina.

La forma di suoraliato in accordo all'invenzione può anche essere usato cane carrier per altri agenti antibatterici comunemente usati per la terapia centro l'Helioobaeter pylori come metronidazolo, furazolidene o nitrofurantoina oppure i più recenti agenti cerne aspirina, ibuprofene, chetoprofene,naproxene, piroxicam.

Infine, in considerazione del tropismo verso la mucosa gastroduodenale del sucralfato gel e della sua dimostrata lunga permanenza nello stomaco, i co-essiccati dell'invenzione possono essere utilizzati per mantenere il più possibile a lungo nello stomaco un agente terapeutico per il trattamento dei disturbi gastrici, ad esempio un antisecretorio del tipo cimetidina, ranitidina, cmeprazolo o derivati delle prostaglandine cane rosaprostolo,rairaprostolo.

Qui di seguito vengono riportati alcuni esempi di preparazioni a base di sucralfato gel secco.

Esempio comparativo 1

Sucralfato (come gel umido) 20 g

Acqua depurata 360 g

Preparata la dispersione di sucralfato gel umido in acqua nellestesse condizioni operative dell'esempio precedente, si procede all'essiccamento esattamente allo stesso modo sopra descritto. Si ottengono circa 15 g di sucralfato polvere secca con un contenuto di acqua inferiore al 3%.

Vengono pesati 10 g di questa polvere che vengono dispersi in circa 40 mi di acqua, semplicemente agitando con una bacchetta di vetro: si ottiene ima sospensione granulosa che non mostra possedere alcuna proprietà t isso tropica e la cui consistenza è decisamente liquida.

Esempio 1

Preparazione di sucralfato gel secco per essiccamento spray-drying. Sucralfato (come gel umido secondo EP 0286978) 20 g Mannitolo 40 g Acqua depurata 360 g La miscela dei carponenti viene sottoposta ad agitazione con turbina per disperdere finemente il sucralfato gel. La sospensione ottenuta viene caricata nel contenitore di alimentazione di un apparecchio per essiccamento spray-drying (Buchi) e mantenuta sotto agitazione magnetica. Vengono inpostate le seguenti condizioni operative: temperatura di ingresso dell'aria di essiccamento 120"-130<°>C, tenperatura di uscita 60<°>-70<°>C, velocità della pompa di caricamento 20-30%,ugello diametro 1 imi.

Nelle condizioni descritte vengono ottenuti 35 g di polvere secca con un contenuto di acqua inferiore al 5%. Vengono pesati 30 grammi di polvere che vengono dispersi in circa 40 mi di acqua depurata senplicemente agitando con una bacchetta di vetro. Si ottiene così una sospensione di sucralfato gel al 20% p/v la quale presenta una evidente tissotropia dovuta al recupero della struttura che sucralfato gel possedeva prima dell'essiccamento.

Esempio 2

Sucralfato (come gel umido) 20 g Mannitolo 40 g Amoxicillina 4 g Acqua depurata 400 g La miscela dei caipcnenti viene sottoposta ad agitazione con turbina per disperdere finemente il sucralfato gel e l'amoxicillina. La sospensione ottenuta viene caricata nel contenitore di alimentazione di un apparecchio per essiccamento spray-drying (Buchi) e mantenuta sotto agitazione magnetica. Vengono impostate le seguenti condizioni operative: temperatura di ingresso dell'aria di essiccamento 120°-130°C, tenperatura di uscita 60°-70°C velocità della pcrrpa di caricamento 20-30%,ugello diametro 1 ntn.

Nelle condizioni descritte vengono ottenuti circa 40 g di polvere secca con un contenuto di acqua inferiore al 5%. Vengono pesati 30 g di polvere che vengono dispersi in circa 40 mi di acqua depurata senplicemente agitando con una bacchetta di vetro. Si ottiene così una sospensione di sucralfato gel al 20% p/v la quale presenta una evidente tissotropia che fa apparire la sospensione di consistenza cremosa.

Esempio 3

Sucralfato (come gel umido) 20 g Mannitolo 40 g Acido acetilsalicilico polvere fine 4 g Acqua depurata 400 g La miscela dei conpcnenti viene sottoposta ad agitazione con turbina per disperdere finemente il sucralfato e l'acido acetilsalicilico.La sospensione viene caricata nel contenitore di alimentazione di un apparecchio per essiccamento spray-drying (Buchi) e mantenuta sotto agitazione magnetica. Vengano impostate le seguenti condizioni operative: temperatura di ingresso dell'aria di essiccamento 120°-130°C, tenperatura di uscita 60°-70°C, velocità della pcnpa di caricamento 20-30%,ugello diametro 1 nm.

Nelle condizioni descritte vengono ottenuti circa 40 g di polvere secca con un contenuto di acqua inferiore al 5%. Vengono pesati 30 g di polvere che vengano dispersi in circa 40 mi di acqua depurata semplicemente agitando con una bacchetta di vetro. Si ottiene così una sospensione di sucralfato gel al 20% p/v tissotrepica e di consistenza cremosa.

Esempio 4

Sucralfato (come gel umido) 20 g Mannitolo 40 g Kanitidina 2 g Acqua depurata 400 g La miscela dei componenti viene sottoposta ad agitazione con turbina per disperdere finemente il sucralfato gel e la ranitidina. La sospensione ottenuta viene caricata nel contenitore di alimentazione di un apparecchio per essiccamento spray-drying (Buchi) e mantenuta sotto agitazione magnetica. Vengono impostate le seguenti condizioni operative: tenperatura di ingresso dell'aria di essiccamento 120°-130°C, tenperatura di uscita 60°-70°C/ velocità della pcnpa di caricamento 20-30%,ugello diametro 1 nm.

Nelle condizioni descritte vengalo ottenuti circa 38 g di polvere secca. Vengono pesati 30 g di polvere che vengono dispersi in circa 40 mi di acqua depurata senplicemente agitando con una bacchetta di vetro.

Si ottiene così una sospensione di sucralfato gel al 20% p/v tis so tropica, di consistenza crenosa e molto adesiva.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Co-essiocato di sucraliato gel e di quantità almeno equiponderali di un polialcol, ottenuto per essiccamento spray-drying di una dispersione di suora1fato gel umido e di detto polialcol,capace di dare origine in acqua ad una sospensione tissotropica, di consistenza crenosa e adesiva alla concentrazione di circa 20% p/v di sucraliato.
2. Co-essiccato secondo la rivendicazione 1, in cui il polialcol è scelto fra sorbitolo, xilitoio, marinitelo, lattosio, glucosio, fruttosio, saccarosio.
3. Co-essiccato secondo la rivendicazione 2 in cui il polialcol è gannitolo.
4. Co-essiccato secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 contenente un ulteriore principio attivo.
5. Co-essiccato secondo la rivendicazione 4,in cui il principio attivo è un agente antibiotico appartenente alle classi dei betalattamici, cefalosporine, tetracicline, macrolidi, aminoglieosidi, azitrcmicina, claritranicina.
6. Co-essiccato secondo la rivendicazione 4,in cui il principio attivo è un agente antibatterico metronidazolo, furazolidene o nitrofurantoina oppure della classe dei chinoionici.
7. Co-essiccato secondo la rivendicazione 4,in Ciri il principio attivo è un agente antiinfiairmatorio come aspirina, ibuprofene, chetoprofene, naproxene,piraxicam.
8. Co-essiccato secondo la rivendicazione 4,in cui il principio attivo è un agente antisecretorio della acidità gastrica come cimetidina,raniticlina, comeprazolo o derivati delle prostaglandine come rosaprostolo, miraprostolo.
9. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un coessiccato delle rivendicazioni 1-8.