IT9022115A1 - Derivati di selenofene, un procedimento per la loro preparazione e composizioni che li contengono. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale

La presente invenzione riguarda nuovi derivati di selenofene di formule:

e riguarda loro sali terapeuticamente accettabili.

La presente invenzione riguarda inoltre un procedimento di preparazione di detti composti e riguarda composizioni terapeutiche contenenti almeno uno di questi composti come ingrediente attivo.

Questi composti e la sostanza di partenza: 9,10-diidro-4H-benzo [4,5] cicloepta 1,2-b / selenofene 4-one (VI) possono venire preparati mediante la seguente successione di reazioni:

Più in particolare, il procedimento di preparazione di composti della presente invenzione consiste nel

bromurare il 9, 10-diidro 4H benzo [4,5] cicloepta 1 ,2-b selenofen 4-one (VI) in un solvente aprotico inerte sotto riflusso, in presenza di dibenzoilperossido, con un notevole eccesso stechiometrico di N-bromo-succinimmide,

quindi sottoporre il 9,10-dibromo 4H benzo /4,5 / cicloepta 1,2-bj selenofen 4-one (VII) cosi’ ottenuto a riflusso in metanolo, quindi sottoporlo all'aggiunta di un notevole eccesso stechiometrico di ossido di potassio, ad una temperatura compresa tra 60°C e 90°C,

quindi fare reagire lentamente la miscela di 9- e di 10-metossi 4H benzo 4,5 7 cicloepta (1,2-b/' selenofen 4-one (Vili), ad una temperatura compresa tra 20°C e 25°C in un solvente aprotico, con un notevole eccesso stechiometrico di cloruro di /1-metilpiperidina 4-i] magnesio,

e, alla fine, trattare il 4-idrossi 4-/l-metil-4-piperidil 9-e 10-metossi benzo /4,5] cicloepta 1,2-b7 selenofene (IX) ottenuto, con acido cloridrico, ad una temperatura di circa 100°C e separare mediante cromatografia i composti X e XI.

Questi composti sono più particolarmente interessanti per la loro attività antiallergica che si è rivelata più elevata rispetto a quella dei composti strettamente simili dello stato dell’arte per esempio quelli descritti nel brevetto francese 2.085.695.

La présente invenzione verrà meglio compresa considerando la descrizione degli esempi che seguono. Gli esempi che seguono corrispondono ai diversi stadi che compaiono nello schema di reazione di cui sopra.

Ad una sospensione di estere metilico del bromuro di o-carbossibenzil-trifenil-fosfonio I (39 g, 75 mmoli) in 150 mi di DMF anidra, a -4°C, si è aggiunto metossido di sodio preparato di recente (7 g; 0,13 moli). Si è sottoposta ad agitazione la soluzione di colore rosso per mezz’ora alla medesima temperatura e si è aggiunto goccia a goccia -4°C 2-formiIselenofene (12 g, 75 mmoli) in 35 mi di DMF. Si è sottoposta ad agitazione la soluzione per 1,5 ore a temperatura ambiente. Si sono aggiunti ghiaccio e HCI diluito (15%) e si è estratta la miscela con dietiletere. Si è eliminato parzialmente il dietiletere dopo di che si è filtrato ^PO. Si è evaporato il filtrato e si è estratto il residuo parecchie volte con esano. Eliminando l’esano si è ottenuto il composto III sotto forma di un prodotto viscoso, una miscela Z E (17,5 g, resa 80%).

Si sono sottoposti ad agitazione 10 g (36 mmoli) di III con 150 mi di NaOH (0,5N) a 80-100°Cdurante la notte.

Effettuando l’acidificazione e l’estrazione con dietiletere e l’evaporazione si ottiene il composto IV sotto forma di una miscela Z E(6,8 g, resa 71%).

ESEMPIO 5

2-fo-carbossifenetil)selenofene V

Si è fatto fondere sodio (4,7 g) in toluene anidro (20 mi) quindi si è aggiunto mercurio (225 g) lentamente sotto agitazione e si è riscaldata la miscela a 120°C per 30 minuti. Dopo eliminazione del toluene, si è riscaldato malgama dì sodio a 60°C e si è aggiunta una soluzione del composto IV (12 g) in etanolo 95° (130 mi). Si è continuato a sottoporre ad energica agitazione per un'ora alla medesima temperatura. Si è decantato il mercurio, lo si è lavato due volte con etanolo. Si è diluita la soluzione con acqua (600 mi) quindi la si è filtrata attraverso carbone attivato. Si è acidificato il filtrato con HCI concentrato, si è filtrato il prodotto solido, lo si è lavato con acqua e lo si è essiccato (8,5 g, resa 70%).

ESEMPIO 6

9.10-diidro 4H-benzo /4.57 cicloeota /3.2-b7 selenofen 4-one VI Si è riscaldata a 90°C una miscela di 30 g di acido polifosforico (PPA) e 30 mi di xilene e si è aggiunto il composto V (8 g).

Si è continuato a sottoporre ad agitazione per un’ora a 90°C, quindi si è versata la miscela su ghiaccio. Dopo estrazione con toluene e lavaggio con NaOH acquoso (al 30%) quindi con acqua, si è anidrificata la base organica (su Na2SO^) e la si è evaporata. Si è cromatografato il residuo di colore bruno su una colonna di gel di silice (eluente: etere di petrolio/dietiletere)

ESEMPIO 7

9.10-dibromo 4H-benzo /4.57 cicloepta /l,2-b7 selenofen 4-one VII Si è posta sotto riflusso per 3 ore sotto agitazione una miscela di VI (4,6 g, 17,4 mmoli), 57 mi di CCl4 anidro, N-bromo succinimmide (6,6 g, 36 mmoli) e dibenzoilperossido (0,3 g). Si è filtrata la succinimmide, si è lavato con

ESEMPIO 8

9-e 10-metossi 4H-benzo 4.5 cicloepta 1.2-b selenofen 4-one VIII (sotto forma di una miscela)

Si è posta sotto riflusso sotto agitazione per 6 ore una soluzione del prodotto grezzo VH in metanolo (80 mi) quindi, si è aggiunto KOH (3,3 g) e si è riscaldata la miscela per 6 ore. Si è filtrato il solido a temperatura ambiente e si è eliminato il filtrato. Si è cromatografato il residuo su colonna di gel di silice (eluente PE/E 98:2 quindi 95:5) e si sono ottenuti cosi’ 2,52 g di Vili (50% nei due stadi).

ESEMPIO 9

4-idrossi. 4-/l -metil 4-piperidil7 9-e 10-metossi-benzo /3⁄4, 57 cicloeota 1.2-5'/ selenofene IX

Si è aggiunta una soluzione di 4-cloro 1 -metil piperidina (4 g) in THF anidro (10 mi) goccia a goccia a trucioli di magnesio ricoperti con THF. Si è fatta iniziare la reazione con una goccia di bromo, quindi si è riscaldata la miscela a 70°C per due ore. Dopo raffreddamento, si è diluita la miscela con 40 mi di THF, quindi si è aggiunta goccia a goccia a temperatura ambiente una soluzione di Vili (2,2 g) in 20 mi di THF e si è sottoposta ad agitazione la miscela per due ore, quindi la si è versata in ghiaccio e NH4CI e si è estratto con CHCl3- Si è lavata la fase organica con acqua, la si è anidrificata e la si è evaporata. Si è cromatografato il residuo su colonna di gel di silice (eluente CHCl-3, CHCl3/MeOH 95: 5 quindi 90: 10) e si è ottenuto cosi’ il composto IX (1,6 g, resa 54%).

ESEMPIO 10

4-n-metil 4-pioeridilidenl 9.10-diidro 4H-benzo Γ4.57 cicloepta /1.2-b7 selenofen 9-one X e 10-one XI

Si sono sciolti 1,2 g di IX in 10 mi di HCI (3N) e si è riscaldato per un’ora a 100°C sotto agitazione.

Dopo raffreddamento, si è alcalinizzata la soluzione con NaOH e la si è estratta con CHCl3 Si è anidrificata la fase organica e la si è eliminata. Effettuando una cromatografia "flash" del residuo si sono ottenuti 2 prodotti.

SALI:

FUMARATI

Fumarato di XI

Si è sciolto XI. in etanolo assoluto e si è aggiunto acido fumarico. Si è riscaldata la miscela per pochi minuti e la si è lasciata cristallizzare. Dopo filtrazione, lavaggio con etanolo ed essiccamento, si è ottenuto fumarato puro, P.F.: 210-212°C.

Fumarato di

Procedendo in modo simile con XL si è ottenuto il corrispondente fumarato puro, P.F.: 225°C.

TOSSICITÀ’

Si è determinata la tossicità per via orale dei composti della presente invenzione adottando metodi usuali sul topo. 1 valori DL50 sono circa 300 mg/kg.

FARMACOLOGIA

I composti della presente invenzione si presentano come sostanze antiallergiche. Tuttavia, il composto XI ha presentato un'attività superiore a quella del composto X; questo composto XI è un farmaco antiallergico per via orale dotato di caratteristiche istaminolitiche e di caratteristiche antianafilattiche. Esso previene l'asma bronchiale. Esso è un potente antagonista dell'istamina e dell’ovalbumina e è stato confrontato con il ketotifen in prove farmaceutiche che sono riassunte qui di seguito.

1 ) Inibizione del broncospasmo immune provocato da ovalbumina

Nel broncospasmo, provocato da ovalbumina, in porcellini d'india sensibilizzati passivamente, anestetizzati, il composto XI e il ketotifen, somministrati un’ora prima dell’iniezione dell'ovalbumina, presentano la broncocostrizione ( 90%), in modo dipendente dalla dose, rispettivamente con

14 corrispondenza di 0,1 mg/kg e di 0,05 mg/kg (P.O.), lo studio cinetico indica che il composto XI inibisce notevolmente la broncocostrizione quando viene somministrato 1 fino a 18 ore prima dell'iniezione di ovalbumina. Il ketotifen inibisce notevolmente la broncocostrizione quando viene somministrato 1-3 ore prima definizione di ovalbumina; la sua attività, diminuisce da 6 ore a 15 ore per entrambi i prodotti, l’attività scompare in corrispondenza di 24 ore.

I risultati cinetici, dopo somministrazione per via orale di detti composti a dosaggi di 0,1 mg/kg e di 0,05 mg/kg (P.O.) per un’ora fino a parecchie ore prima dell’iniezione di ovalbumina (1 mg/kg), sono riportati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.

I differenti simboli NS, *, ** e *** che si possono trovare nelle differenti tabelle, significano che il risultato è rispettivamente non significativo, significativo, molto significativo, altamente significativo.

Si ottengono i medesimi risultati in porcellini d’india sensibilizzati attivamente dopo somministrazione, per via orale, a dosaggi 0,1 mg/kg (P.O.), 1 ora fino a 21 ore prima dell'iniezione di ovalbumina (1 mg/kg); questi risultati sono riportati nella tabella 3.

Nel caso di un ratto sensibilizzato passivamente, il composto XI inibisce la broncocostrizione in un modo che dipende dalla dose, mentre il ketotifen non ha nessun effetto in questo modello. I risultati sono riportati nella tabella 4 che segue.

2) Inibizione del broncosoasmo immune provocato da istamina

Nel caso del broncospasmo provocato da istamina (15 mg IV) in porcellini d’india anestetizzati, ventilati artificialmente, il composto XI e il ketotifen, somministrati 1 ora prima dell’iniezione di istamina, inibiscono in modo notevole la broncocostrizione in un modo che dipende dalla dose, rispettivamente con i seguenti valori DE 50 (P.O.): composto XI 1,69 10 M/kg

ketotifen 6,35 10~^ M/kg

Però, lo studio cinetico indica che il composto XI inibisce completamente il broncospasmo durante le prime 9 ore, quindi presenta un’inibizione regolarmente decrescente e raggiunge un livello costante tra 15 ore e 24 ore. II ketotifen presenta un effetto massimo soltanto durante le prime 3 ore. I risultati cinetici della somministrazione del composto XI e del ketotifen per via orale a 0,1 mg/kg (P.O.). 1 fino a 27 ore prima dell’iniezione di istamina (15 mg IV), sono riportati nella tabella 5.

3) Mortalità immune provocata da B.S.A. nel topo

Il composto XI presenta un effetto protettivo ad un dosaggio di 0,275 mg/kg (P.O.). In corrispondenza del medesimo dosaggio, il ketotifen non ha alcun effetto.

1 risultati di uno shock anafilattico in topi attivamente sensibilizzati sono riportati nella tabella 6.

In vivo: nel broncospasmo provocato da PAF in porcellini d’india anestetizzati, ventilati artificialmente, il composto XI, somministrato 1 ora prima deiriniezione di PAF, inibisce notevolmente il broncospasmo ad un dosaggio di 0,1 mg/kg. 11 ketotifen è meno attivo.

L’effetto-dose su broncocostrizione provocata da PAF (60 mg/kg IV), è riportato nella tabella 7.

PRESENTAZIONE-POSOLOGIA

Per la somministrazione orale, in terapia umana, i composti della presente invenzione possono venire presentati in capsule di gelatina oppure in fiale, contenenti 0,05 fino a 0,1 mg di ingrediente attivo per unità di dosaggio. La posologia usuale è compresa tra 0,05 a 0,4 mg al giorno.

Claims (3)

1. RIVENDICAZIONI . Derivati di selenofene di formule:
2. 2. Procedimento di preparazione dei composti della rivendicazione 1, detto procedimento consistendo nel tìromurare il 9,10-diidro 4H benzo 4,5 < cicloepta /1,2-b selenofen 4-one, in un solvente inerte sotto riflusso, in presenza di dibenzoilperossìdo con un notevole eccesso stechiometrico di N-bromo-succinimmide, quindi sottoporre il 9,10-dibromo 4H benzo 4,5 cicloepta 1 ,2— B selenofen 4-one a riflusso in metanolo, quindi aggiungere un notevole eccesso stechiometrico di ossido di potassio, ad una temperatura compresa tra 60°C e 90°C, quindi far reagire lentamente la miscela di 9-e di 10-metossi 4H benzo [45] cicloepta /1,2-b7 selenofen 4-one, ad una temperatura compresa tra 20°C e 25°C in un solvente aprotico, con un notevole eccesso stechiometrico di cloruro di /1-metilpiperidina 4- il/ magnesio, e, alia fine, trattare il 4-idrossi cicloepta/l,2-b7 selenofene ottenuto con acido cloridrico, ad una temperatura di circa 100°C e, alla fine, separare i composti mediante cromatografia.
3. 3. Composizione terapeutica che contiene da 0,03 mg fino 0,4 mg di almeno un composto secondo la rivendicazione 1, associata con opportuni diluenti e/o con opportune sostanze-veicolo,