FI89599B

FI89599B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksam 9,10-dihydro-4H-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/selenofen-9-on och -10-on

Info

Publication number: FI89599B
Application number: FI905717A
Authority: FI
Inventors: Pierre Braquet; Colette Broquet
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-20
Publication date: 1993-07-15
Also published as: FI905717A0; DZ1460A1; OA09330A; MA22001A1; AU624309B2; GB2238310A; SE505908C2; NO905047L; CH681079A5; GB8926392D0; NL9002433A; SE9003704D0; AT398570B; DE4037187A1; US5075322A; PT95943B; GB2238310B; IE64402B1; ZA909026B; ES2027507A6

Description

1 89599

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 9,10-dihydro-4H-bentso[4,5]sykiohepta[1,2-b]seienofen-9-onia ja -10-onia. Förfarande för framstäl1ning av terapeutiskt verksam 9,10-di-hydro-4H-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]se 1enofen-9-on och -10-on.

Esillä olevan keksinnön kohteena on valmistusmenetelmä, jolla valmistetaan uusia seienofeenijohdoksia, joilla on kaava: t±Q Op

I I

CH3 CH3 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Nämä yhdisteet ja lähtöaineena toimiva 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]sykiohepta[1,2-b]seienofen-4-oni (VI) voidaan valmistaa seuraavilla peräkkäisillä reaktioilla: aCH2-P„3 Br- C02CH3 O*-

II

2 89599

aCH = CH^V

^_IJ

C02CH3

III

“= ^ 0C“' “O

VKs-/^N'C02H

IV

., CC‘"O

\^-co2h

V

- —* Οζ)0 0

VI

3 89599

Br Br vi ^ 0

VII

OCH3 VII 1) MeOH, λ I if I |) _

2) KOH

0

_ VIII

+

OCH

Οφ - ; o VIII Me—^-MgCl

---> IX

4 89599

OCH

v OCH

ctp · crp ? ?

CH I

3 CH3

IX

Ψ φο crh I »

CH I

3 CH3

X

XI

Tarkemmin sanottuna keksinnön mukaisessa mainittujen yhdisteiden valmistusmenetelmässä bromataan 9,10-dihydro-4H-bentso[4,5]syklohepta[1,2-b]selenofen-4-oni (VI) refluksoi-tuvassa inertissä aproottisessa liuottimessa dibentsoyyli-peroksidin läsnäollessa ja käyttämällä suurta stökiömetristä 5 89599 ylimäärää N-bromi-sukkinimidiä, minkä jälkeen näin saatua 9,10-dibromi-4H-bentso[4,5]sykio-hepta[l,2-b]selenofen-4-onia (VII) refluksoidaan metanolissa ja lisätään tämän jälkeen suuri stökiömetrinen ylimäärä kalium-oksidia 1ämpöti1aväli11ä 60 - 90°C, tämän jälkeen saatetaan 9- ja 10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklo-hepta[1,2-b]selenofen-4-onien (VIII) seos reagoimaan hitaasti 20 - 25°C lämpötilassa aproottisessa liuottimessa suuren stö-kiömetrisen [1-metyy1ipiperidin-4-yyli]magnesiumkloridi-yli-määrän kanssa, ja lopuksi käsitellään saatu 4-hydroksi 3-[ 1-metyyli-4-pipe-ridyyli] ja 9- ja 10-metoksibentso[4,5]sykiohepta[1,2-b]sele-nofeeni (X) suolahapolla noin 100°C lämpötilassa ja yhdisteet X ja XI erotetaan kromatograafisesti.

Nämä yhdisteet ovat erityisesti mielenkiintoisia allergian vastaisen aktiivisuutensa vuoksi, minkä on havaittu olevan tärkeämpi kuin tekniikan tason mukaisilla lähisukuisilla yhdisteillä, joita on kuvattu esimerkiksi ranskalaisessa patentissa 2.085.695.

Tämä keksintö on helpompi ymmärtää seuraavien esimerkkien kuvauksesta. Peräkkäiset esimerkit vastaavat edellä annetussa reaktiokaaviossa esitettyjä eri vaiheita.

SUOLAT:

FUMARAATIT

Yhdisteen XI. fumaraatti

Yhdiste ΧΊ liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin fumaarihappoa. Seosta kuumennettiin muutama minuutti ja annettiin kiteytyä. Suodattamisen jälkeen pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin puhdasta fumaraattia, sp. 210-212°C.

6 89599

Yhdisteen X fumaraatti

Toimittiin samalla tavoin kuin yhdisteen X tapauksessa, jolloin saatiin puhdas vastaava fumaraatti, sp.: 225°C.

TOKSISUUS

Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on määritetty per os hiirillä käyttämällä tavanomaisia menetelmiä. Niiden LDso-arvot ovat noin 300 mg/kg.

FARMAKOLOGIA

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat allergian vastaisia aineita. Yhdisteellä XI on kuitenkin suurempi aktiivisuus kuin yhdisteellä X; tämä yhdiste XI on allergian vastainen oraalinen lääke, jolla on histaminolyyttisiä ja antianafylaktisia ominaisuuksia. Se estää bronkiaalisastmaa. Se on tehokas histamiinin ja ovalbumiinin antagonisti, ja sitä on verrattu ketotifeeniin farmakologisissa testeissä, jotka on koottu jäljempänä yhteen.

1) Ovalbumiini-immunobronkospasman inhibitio

Anestetisoiduissa passiivisesti herkistetyissä marsuissa yhdiste XI ja ketotifeeni estävät ovalbumiinilla indusoidussa bronkospasmissa bronkokonstriktion (>90-prosenttisesti) annoksesta riippuvalla tavalla, kun ne annetaan yksi tunti ennen ovalbumiiniruisketta. Niillä on vastaavasti seuraavat EDso-arvoilla (P.O.)

Yhdiste XI: 5.72.10-8 M/kg Ketotifeeni: 9.41.10'8 M/kg

Kineettinen tutkimus osoittaa annoksilla 0,1 mg/kg ja 0,05 mg/kg (P.O.), että yhdiste XI estää merkittävästi bronkokonstriktion, kun se annetaan 1-18 tuntia ennen ovalbumiini- 7 89599 ruisketta. Ketotifeeni estää merkittävästi bronkokonstriktion, kun se annetaan 1-3 tuntia ennen ovalbumiiniruisketta; sen jälkeen sen aktiivisuus laskee 6 tunnista 15 tuntiin. Molemmilla tuotteilla aktiivisuus häviää 24 tunnissa.

Seuraavissa taulukoissa I ja II on vastaavasti raportoitu kineettiset tulokset, jotka on saatu antamalla mainittuja yhdisteitä oraalisesti 0,1 mg/kg ja 0,05 mg/kg (P.O.) 1 tunti - useita tunteja ennen oval burniini ruisketta (1 mg/kg).

Eri taulukoissa mahdollisesti olevat eri symbolit NS, *, ** ja *** tarkoittavat, että tulos on vastaavasti ei-merkitsevä, merkitsevä, hyvin merkitsevä ja erittäin merkitsevä.

Samat tulokset saadaan aktiivisesti herkistetyissä marsuissa sen jälkeen, kun oraalisesti on annettu niitä 0,1 mg/kg (P.O.), 1-21 tuntia ennen ovalbumiiniruisketta (1 mg/kg); nämä tulokset on raportoitu seuraavassa taulukossa III.

Passiivisesti herkistetyn rotan tapauksessa yhdsite XI estää bronkokonstriktion annoksesta riippuvalla tavalla, kun taas ketotifeeni11ä ei tässä mallissa ole mitään vaikutusta. Tulokset on raportoitu seuraavassa taulukossa IV.

2) Histamiini-immunobronkospasmin inhibitio

Histamiinilla (15 mg IV) indusoidussa bronkospasmissa keinotekoisesti venti1oidussa anestetisoidussa marsussa estävät yhdiste XI ja ketotifeeni, kun ne annetaan 1 tunti ennen histamiiniruisketta, merkitsevästi bronkokonstriktion annoksesta riippuvalla tavalla, vastaavasti seuraavilla: EDso (P.O.): yhdiste XI 1.69 10"8 M/kg ketotifeeni 6.35 10-8 M/kg 8 89599

Kineettinen tutkimus osoittaa kuitenkin, että yhdiste XI estää bronkospasmin täydellisesti ensimmäisen 9 tunnin aikana, minkä jälkeen inhibitio vähenee säännöllisesti ja saavuttaa tasanteen 15 ja 24 tunnin välillä. Ketotifeenilla on maksimaalinen vaikutus vain ensimmäisen 3 tunnin aikana.

Taulukossa V on raportoitu kineettiset tulokset, kun yhdistettä XI ja ketotifeeniä annettiin oraalisesti 0,1 mg/kg (P.O.), 1-27 tuntia ennen histamiiniruisketta (15 mg IV).

3) B.S.A.:lla indusoitu immunokuolleisuus hiirellä

Yhdisteellä XI on suojavaikutus annoksella 0,275 mg/kg (P.O.). Ketatifeeni11ä ei ole samalla annoksella mitään vaikutusta. Taulukossa VI on raportoitu anafylaktisen shokin tulokset aktiivisesti herkistetyllä hiirellä.

4) Antagonistinen aktiivisuus PAF-vaikutuksia vastaan

In vitro: vaikutukset PAFrlla (5 x 10-10 M) indusoituun kasautumiseen (IC50) rotan pestyillä verihiutaleilla ovat seuraavat:

IC50 yhdiste XI 2 x 10-6 M IC50 ketotifeeni 10-5 M

In vivo: PAFtlla indusoidussa bronkospasmissa keinotekoisesti ventiloidussa anestetisoidussa marsussa estää yhdiste XI, joka annetaan yksi tunti ennen PAF-ruisketta, merkitsevästi bronko-spasmia annoksella 0,1 mg/kg. Ketotifeeni ei ole yhtä aktiivinen .

Taulukossa VII on raportoitui annoksen vaikutus PAF:lla indusoituun bronkokonstriktioon (60 mg/kg IV).

9 89599

ΑΝΤΆΜΤ SMUOTO-ANNOSTMS

Ihmisten hoidossa oraalisessa antamisessa voivat keksinnön mukaiset yhdisteet olla gelatiinikapseleissa tai 1ääkepul1oissa, jotka sisältävät aktiivista ainesosaa 0,05 - 0,1 mg annosyk-sikköä kohti. Tavallinen annostus on 0,05 - 0,4 mg/päivä.

ESIMERKKI 1: (o-karboksibentsyy1i-trifenvvli fosfoniumbromidi)-metvvli-esteri i Tämä yhdiste saatiin trifenyylifosfiinista ja (o-karboksibent-syy1ibromidi)-metyyli-esteristä.

ESIMERKKI 2:

2-formyyli-seienofeeni II

Tämä yhdiste valmistettiin Vilsmeier'in ja Haack'in reaktiolla selenofeenista, fosforioksikloridista ja DMFrsta.

Eio = 88°C (saanto 82 %).

ESIMERKKI 3:

(Z+El-2-Γo-(metoksikarbonvyliIstvrvvli1 seienofeeni III

Juuri valmistettua natriummetoksidia (7 g; 0,13 moolia) lisättiin suspensioon, joka sisälsi o-karboksibentsyylitrifenyyli-fosfoniumbromidi-metyyliesteriä I (39 g, 75 millimoolia) 150 ml:ssa kuivaa dimetyy1 iformamidia -4°C:ssa. Punaista liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia samassa lämpötilassa ja -4°C:ssa lisättiin tipottain 2-formyyli-selenofeeniä (12 g, 75 millimoolia) 35 ml:ssa dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin jäitä ja laimeaa suolahappoa (15 %) ja seos uutettiin dietyy1ieetteri1lä. Osa dietyylieetteristä poistettiin ja sen jälkeen Ö3P0 suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös uutettiin useita kertoja 10 89599 heksaani11 a. Poistamalla heksaani saatiin III viskoosisena tuotteena, Z + E-seos (17,5 g, saanto 80 %).

IR (cm-i: 1720 (C 0); 1620 (C C) ; 1600 (j6; 1570 (selenof eeni) 1HNMR (CDCl3) (60 MHz) TMS

δ: 7-8,1 (m, 9H), 3,95 (d, 3H, CH3 Z/E = 2,5) TLC rf: 0,76 (CHCU/MeOH, 95: 5 V/V) ESIMERKKI 4:

(Z+E)-2-f o-karboksistyrvyli) seienofeeni IV

19 g (36 millimoolia) yhdistettä III sekoitettiin 150 ml:n kanssa vesipitoista natriumhydroksidia (0,5N) 80 - 100°C:ssa yön yli. Tekemällä happameksi ja uuttamalla dietyylieetteri1lä ja haihduttamalla saatiin yhdiste IV. Z + E-seoksena (6,8 g, saanto 71 %) . sp. 134°C - TLC rf: 0,33 (CHCU/MeOH; 95; 5; V/V).

IR (cm-i): 3500 - 3000 (OH) (kelaatti); 1690 (C O); 1620 (C O); 1600 (φ); 1570 (seienofeeni) 1HNMR 60 MHz, CDCls δ: 11,65 (1H, OH); 7-8,1 (m, 9H) ESIMERKKI 5:

2-(o-karboksifenetvvli)selenofeeni V

Natriumia (4,7 g) sulatettiin kuivaan tolueeniin (20 ml), minkä jälkeen lisättiin hitaasti ja sekoittaen elohopeaa (225 g) ja seosta kuumennettiin 30 minuuttia 120°C:ssa. Tolueenin poistamisen jälkeen natriumamalgaama kuumennettiin 60°C:een ja lisättiin yhdisteen IV. (12 g) liuos etanolissa (95 %, 130 ml). Voimakasta sekoittamista jatkettiin yksi tunti samassa lämpötilassa. Elohopea dekantoitiin ja pestiin kaksi kertaa etanolilla. Liuos laimennettiin vedellä (600 ml), minkä jälkeen se n 89599 suodatettiin aktiivihiilen läpi. Suodos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (8,5 g, saanto 70 %). sp. 118°C - TLC rf: 0,36 (CHCla/MeOH 95: 5) IR (cm-i): 3100 - 2900 (OH) (kelaatti); 1690 (C O); 1600 (tf); 1570 (seienofeeni) 1HNMR 60 MHz CDCl3 (TMS) δ: 11,95 (1H, COOH); 7-8,2 (m, 7H); 3,3 (suuri, sing., 4H, CH2-CH2) ESIMERKKI 6:

9,10-dihvdro-4H-bentsor 4.5lsvkloheptar1.2-blseienofen-4-oni VI

Seosta, joka sisälsi 30 g polyfosforihappoa (PPA) ja 30 ml ksyleeniä, kuumennettiin 90°C:ssa ja lisättiin yhdistettä V (8 g). Sekoittamista jatkettiin 1 tunti 90°C:ssa, minkä jälkeen seos kaadettiin jäiden päälle. Uutettiin tolueenilla ja pestiin vesipitoisella natriumhydroksidilla (30 %) ja sen jälkeen vedellä, minkä jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Ruskea jäännös kromatografoitiin si 1ikageelipy1 -väässä (eluentti: petrolieetteri/dietyy1ieetteri (PE/E) 95:5, sitten 90:10), jolloin saatiin yhdiste νχ (5 g, saanto 67 %), TLC rf: 0,42 (PE/E: 70:30) IR (cm-1) : 1630 (C O); 1600 (C C (j6); 1530 (sei enof eeni) 1HNMR 60 MHz CDCl3, (TMS) δ: 7,2 - 8,1 (m, 6H); 3,2 (suuri sing., 4H, CH2 CH2) ESIMERKKI 7:

9 .mlO-dibromi-4H-bentsor 4.51 syki oheptaQ , 2-blsel enof en-4-oni VII

Yhdisteen V_I (4,6 g, 17,4 mil 1 imoolia), kuivan hiilitetraklo-ridin (57 ml), N-bromisukkinimidin (6,6 g, 36 millimoolia) ja dibentsoyy1iperoksidin (0,3 g) seosta refluksoitiin 3 tuntia sekoittaen. Sukkinimidi poistettiin suodattamalla ja pestiin 12 89599 hiilitetrakloridilla ja suodos haihduytettiin. Raakana tuotteena saatu yhdiste VII jatkokäsiteltiin sitä enempää puhdistamatta .

IR (cm-1): 1640 (C 0); 1595 (t)‘, 1540 (sei enof eeni) iHNMR 60 Mz CDCl3 (TMS) 8: 7-8 (m, 6H); 6,05 (g, 1H, CHBr); 5,6 (g, 1H, CHBr) ESIMERKKI 8: 9- ia 10-metoksi-4H-bentsor 4.51svkloheptaΓ1,2-bIselenofen-4-oni VIII (seoksena)

Puhdistamattoman tuotteen VII liuosta metanolissa (80 ml) refluksoitiin sekoittaen 6 tuntia. Sen jälkeen lisättiin ka-1iumhydroksidia (3,3 g) ja seosta kuumennettiin 6 tuntia. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla huoneen lämpötilassa ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageeli-pylväässä (eluentti: PE/E 98:2, sitten 95:5), jolloin saatiin 2,52 g yhdistettä VIII (kahden vaiheen saanto 50 %). sp.: 191°C (MeOH) TLC: 0,22 (PE/E 70:30) suhde 10/9 = 1,75 IR (cm-1): 1580 (C 0); 1600 (C C); 1540 (seienofeeni) iHNMR 60 MHz CDCl3 (TMS) δ: 8,65 (d, 1H, HaSe); 8,25 (m, 1H, HflSe); 7,6 (m, 4H, 6); 6,5 (suuri sing. 1H, H C C OMe); 4 (suuri sing., 3H, OMe).

ESIMERKKI 9:

4-hvdroksi. 4-Γ1-metvvli-4-pjperidyyli1 9- ia 10-metoksi-bentsof 4.51svkloheptaΓ1.2-blseienofeeni IX

4-kloori 1-metyylipiperidiininin (4 g) liuos kuivassa tetra-hydrofuraanissa (10 ml) lisättiin tipottain tetrahydrofuraanilla peitetyille magnesiumlastui 11 e. Reaktio käynnistettiin bromitipan avulla ja sen jälkeen seosta kuumennettiin 2 tuntia 70°C:ssa. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen se laimennettiin 40 ml :11a tetrahydrofuraania ja tämän jälkeen lisättiin huoneen 13 89599 lämpötilassa tipottain yhdisteen VIII (2,2 g) liuos 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin 2 tuntia, kaadettiin jäihin ja ammoniumkloridiin ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä (eluentti: CHCl3, CHCl3/MeOH 95:5 ja sitten 90:10), jolloin saatiin IX (1,6 g, saanto 54 %).

TLC rf: 0,22 (CHCl3/MeOH, 80:20) IR (cm-1): 3400 (OH) 1HNMR 60 MH3 CDC13 δ: 7-8,1 (6H); 6,2 (suuri sing., 1H CH C OMe); 4,1 (1H, OH); 3,9 (2 piikkiä, 3H, 0CH3); 2,2 (sing, 3H, NCH3); 1,8-2,7 (m, 9H) ESIMERKKI 10:

4-(1-metyyli-4-pjperidvlideeni) 9.10-dihvdro-4H-bentsor 4,51-sykloheptaf1,2-blseienofen-9-oni X ia 10-oni XI

1,2 g yhdistettä XX liuotettiin 10 ml:aan suolahappoa (3N) ja kuumennettiin 1 tunti 100°C:ssa sekoittaen.

Jäähdyttämisen jälkeen liuos tehtiin emäksiseksi natriumhyd-roksidilla ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin f 1ash-kromato-graafisesti, jolloin saatiin kahta tuotetta.

X eluoitiin CHCl3/MeOH 99:1:11a XI eluoitiin CHCl3/MeOH 98:2:11a TLC (eluentti: CHCl3/MeOH 80:20): (rf X: 0,61; rf χχ: 0,51) IR (cm-i): 1645 (C O); 1580 (^); 1530 (seienofeeni)

1HNMR

Tuote X 60 MHz CDCl3 6: 7,2 (m, 6H); 3,7 ja 4,2 (2d, 2H, CH2 C O); 2,3 (sing., 3H, NCH3); 2-2,8 (m, 8H, piperidiini) 14 89599

Tuote ΧΙ_: 500 MHz CDCl 3 δ: 8,25 (d, 1H, HQSc); 7,25 (m, 5H); 4,25 ja 3,8 (2 dublettiä, 2H, CH2 C 0);2,3 (sing, 3H, NCH3); 2,8 ja 2,7 (2m, 2H, ekvat.-H N:n a:ssa); 2,6 ja 2,4 (2m, 4H, H C C:n a:ssa); 2,2 ja 2,1 (2m, 2H, aksiaalinen H N:n a:sssa) is 89599

_TAULUKKO I

Esikäsit- Kont- ! Yhdisti ketotifeenl telyaika rollit (O.i mg/kg PO) (0.1 mg/kg PO)

Bronko- Bronko- ~ i, bronko- ~ “ konstrik- konstrik·· Vaiku- , konstnk·1 Vaiku-tio, % . tio, % tus, % | tio, % tus, % j 1 h 84,5 1 6.0 6.911.0 -91.5*1.3! 3.3 1 3.2 -90.31:3.3 (n - 31) (n - 13) ··· j (n - 1Z) ··· j 3 li 62.31.11.1 3.91.1.1 -93.7 *1.7 7.3 1 3.0 -88.3 1.4.3 I (n - 16) (a = 5)*** (n - 5) *** 6 h j 62.3 1! LI 15.0 1. 11.5 1 -75,9 1. 13.4 3 1..9 1 1 7,9 j -48.3 * ZS,3 i | (n = 16) (n = 6) * | (n = o) NS j 1 h j -7.1 * IZ.2 ! 35.7 H I 3.3 ! -60.1 121.1 ' 66.9l 19.7 ! -25.1 1 22.0 ! ! a = 6) | (n = 6) * j n = 5) NS 1 , 15 h ; '3.3* 10.2 ! 33.9 1 13.7 I -50.7 1. 1'.3 '".5 110.3 -5.9 113.3; , in = 1 1) j (n '= 10) * j ; (n =* 10) NS j 13 h ! 96.3 11.7 36.3 1 17,5 -62.0 113.li 54.0 1 13.6 ! -44.3 1 ! 9.2 j : 1 n = 10) (n = 6) *" j in = 6) * j :: h ! 96.3 1 1.7 73.3 1 14.2 I -24.3 1 14.7 j 33.3 1 7.6 · -3.3 1 ’.9 j | = 10) (n * 6) Lim* I (a =* ό'ι NS j ί Z4 h 62.3 111.1 45.4 1 15.2 | -27.1 1 24.4 . 67.3 115.0 | -8.3 124.0 j (n = 16) (n = 6) NS I j (n = 6) NS j

TAULUKKO II

j Kont- j I

Esikäsit- j rollit (0.05 mg/kg PO) ! 0.05 mg/kg PO' ten/aika ' Bronko- i Bronko- i BronKO--' “ “ konstrikT konstriki- Vaiku- konstrik- Vaiku- t tio, % ! tio, % tus, % tio, % tus, % ; 1 h 33.415.9 j 13,215.4 -35.1’b 44.9115.9 -4<J.2% ! (n = 17) | (n = o)*** i (n = 5) ** ; : I 3 h 39.6 1 6.2 17.7 1 7,0 -80.5% 5.711,7 -93.6% (n =19) (n = 7)*·· (n’ = 5)*** 6 h | 96.7 11.9 I 38.3 116.5 -60.4% | 32.9 114.0, -14.3% | m = ΙΠ ! (n = n**· : (n = 5) NS 1 NS : 9 h 96.3 1 3.2 49.2 116.' -49.2% j 30.3 119.': -i',1% j i n = 5) (n = 6) * ! in = 5) NS ! j 15 h j 65.9 1 19.0 61.6 113.7 -6.5% > 64.3 113.51 -2.4% j ; (n = 6) (n = 6) NS 1 (n = o' i NS j 13 h | 93.0 11.4 I 50.7 1 20.4 -43.3% 100 10 | -2.0% | ; j (n = 9) | (n = 6) ’* (n = 5) NS | NS j I --~ ! 21 h 98.0 11,4 94,6 1 4.4 -3.5% 94.4 13.2 -3.2%

j_ (n * 9) (n = 5) NS (n = 5) NS

1« 89599

TAULUKKO III

Esikäsit- Kont- Yhdisteet ketotifeeni telyaika rollit (0.1 mg/kg PO) (0.1 mg/kg PO) 'Bronko- Bronko- : Bronko- konstrik- konstrik- Vaiku- konstrik- Vaiku-_ tio/ % tio, % tus, % tio, % , tus, % j 1 h 36.1 + 10.5 3,5 + 1,1 -96.1 + 1.3 3.6 2 1,2 -95,3 + 1,4 I (n = S) (n - 6)*** (n => 6)*~ 3 h I 75.0 2.1 1.7 I 5.0 2. 1.6 I -93.4 2 2.1 I 3.3 20.5 ! -95.5 2 0.7 j j (a =» 12) J (a = 6)*“* | | (n = όΊ*** j | ό h 75.0 2 11.7! 2.120.5 -97.3 2 0.3 j 42.1 2 19,3 : -43,9 2 25.3 { (a =* 12) j (n = 6)**· | (n « 6) N'S | 9 h 91.2 2 3.S 35,5 2 15.9 -61.,1 2 22.2 83.2 215.1 | -8.8217.6 ! (n = 5) (n =» 5) * (a = 6) NS j ! 15 h 85.2 2 14.3 42.2 2 16.6 -50.6 2 19.5 1 77.5 2 14,3 j -9,0 2 17.4

j (n = 5) (ti =· 6) I (n = 6) NS I

IS h 54,7 2 13,6 67,1 + 19,0 +22.7 2 34.3 64,5 + 19,.5 +17.9 2 35.7

(a - 10) (n - 6) NS (a - 6) NS

21 h 54.7 2 13.5 50.12 21.6 -8.3 2 39.5 73.6 2 15.5 | +34.4 2 23.5 (n = 10) (a = 5) NS (n = 6) NS | |___1 |

TAULUKKO IV

Yhriit.tpp2 Annos n Bronkokons- mg/kg po triktio, % Vaikutus, % ! Kontrollit | ... | 15 j 38.5 2 5.5 j — j

Yhdiste XI ^ S j 13.1 2 6.3 * j -49.4% ! 1 Ιό 11.2 2 2.7 « | -63, "% i Ketoti- o.t 6 24.' 2 5.1 NS j -3l.0Jb i feeni __!_ I 1 6 46.3 2 11.0 NS j +29:3% j

Astemitsolij_5 5 3.5 +. 2.5 ** -76.0% it 89599

TAULUKKO V

Kontrol Yhdiste XI Ketotifeeni

Aika 1_

Bronko- Eronko- v | Bronko- j v iku_ konstrik- konstrik-l 0 | kc>nstrik-i a _tio. % tio. % .. tus, ^ i tio, % I tUj' ° ! h ! 79.4 2 5.2 j 2.0 2 0.3 j -97.5 2 1.01 2.1 2 0.3 · -97.4 2 1.0 ' a = IS) J in = 31*** ; j m = 9)«** j , 3 h I 79.4 2 5.2 I 1.0 2 1.0 j -93.3 2 1.2! 0 , -100 2 0 j | (a = 13) ! (n = 3)*** | | (n = 3)*** ; ! --1-j-j 1 6 h ! 32.3 2 3.1 5.4 2 3.2 -93.5 2 3.3! 13.22 13.3 j -77,3 2 16.2 (n =5) (n = 6)··* ! in = 6)*** j 9 h i 75.5 2 10.6 4.9 2 1.7 -93.5 2 2.3! 22.12 14.! j -71.5 2 14.1 ' j (n = 6) (n = 6)*** j (n = 5';*' j ] 15 h j 70.7 2 7.5 j 36.6 2 3.4: -43.2 211.3 51.4 216," -26.9 216.7!

j I (n = 12) (n - 10) * j (n - 10) NS

' 13 h ! 91.Ο23.4! 34.9 213.1 j 61.72 19.9 ! 54.6 2 13,3 i -39.3 2 ! 4,3 n = 7") ! 1'n = 5)** ! · n = 5 :· * 2! h 37.9 2 4.5 ! 52.9 29.~j 37.6 2 11,5 4o.5 2 14.4 -44. o 2 1 '.n m = 6)j(n = 6)*j i n = o 1 * * 24 h o5.7 2 7.3 1 37.9 2 9.9 ! -42.3 2 15.0 63.7 2 i 5.1 -3.. 2 2 23.1 ;α=ίΓι|(η=10)*| i n = n) N S j 2" h 72.3 2 10.3 76.3 2 10.2 +6.3 2 14.1 33,4 2 5.9, -15.4 2 3,1 (n = 5) (n = 5) NS (n = 6) NS j la 89599

TAULUKKO VI

' " 1 "1 - r 1 ' 1,11 — - I- .

Kuolleisuus 24 tunnissa ,, ,. ^ Annostus ___ yhdisteet . , mg/Kg Kuolleiden Kuollei- Vaihtelu.

määrä suus, % %

j I

Kontrollit * 16/26 61.5 - j

' I 0.250 j 5/10 j 50 | -13.7 NS

Ketofeeni : :-

; 0.500 ; 4/10 j 40 j -35 NS

Yhdiste ΧΓ 0._.5 j 2/10 20 j -67.5 ** i ! 0.550 1/10 J 10 j -33.7 **“ j

Mekvital- j 2.5 j 3/ 10 30 -5 1.2 * ! 10 j 3/10 30 -51.2 * j

TAULUKKO VII

i Annos ; n Bronkokons- i Vaikutus, ;

Yhdisteet ! mg/kg triktio, % ' %

PO

Kontrollit * j j — 5." i I 0.1 j 11 I 29.4 ± 7.9 *** | -62.5 I Yhdiste XI ; j I 6 23.0 ± 9.7 *** -70.6 | ! ' 0.1 j 1 1 63.5 i 9.6 NS I -13.9 !

Ketoti- !_1__!_1 ; fseni j i 6 26.2 i 14.3 *** j -66.5

!_i_!_S

Claims

1, 89599 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 9,10-dihydro-4H-bentso[4,5]-sykiohepta[1,2-b]selenofen-9-onia ja -10-onia, joilla on kaavat: otp odö I I ch3 ch3 A B tunnettu siitä, että bromataan 9,10-dihydro-4H-bentso- [4.5] syklohepta[l,2-b]selenofen-4-oni refluksoi tuvassa inertissä aproottisessa liuottimessa dibentsoyy1iperoksidin läsnäollessa käyttämällä suuri stökiömetrinen ylimäärä N-bromi-sukkinimidiä, sen jälkeen refluksoidaan näin saatua 9,10-dibromi-4H-bentso- [4.5] sykloheptaf1,2-b]selenofen-4-onia metanolissa, minkä jälkeen lisätään suuri stökiömetrinen ylimäärä kaiiumoksidia 1ämpötilaväli11ä 60 - 90°C, tämän jälkeen saatetaan 9- ja 10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklo-hepta[l,2-b]selenofen-4-onien seos reagoimaan hitaasti 20 -25°C lämpötilassa aproottisessa liuottimessa suuren stokiö-metrisen [1-metyy1ipiperidin-4-yyli]magnesiumkloridi-ylimäärän kanssa, 20 89599 ja lopuksi käsitellään saatu 4-hydroksi 4-[1-(metyy1i)-4-piperidyyli] 9- ja 10-metoksibentso[4,5]sykiohepta[1,2-b]-selenofeeni suolahapolla noin 100°C lämpötilassa ja lopuksi yhdisteet erotetaan kromatograafisesti. 2i 8 9 5 99 Förfarande för framstäl1ning av terapeutiskt verksam 9,10-dihydro-4H-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]seienofen-9-on och -10-on med formeln: οζη ςφ 0 0 I I CH3 CH3 A B kännetecknat därav, att 9,10-dihydro-4H-benso[4,5]-cyklohepta[1,2-b]seienofen-4-on bromeras i ett refluxerbart inert aprotiskt 1ösningsmedel i närvaro av dibensoylperoxid och genom användning av ett stort stökiömetriskt överskott av N-brom-sukkinimid, därefter refluxeras den sä erhällna 9,10-dibrom-4H-benso-[4,5]cyklohepta[1,2-b]se 1enofen-4-onen i meta-nol, varefter tillsätts ett stort stökiömetriskt överskott av kaliumoxid inom temperaturinterval1 en 60 - 90°C, därefter omsätts 9- och 10-metoxi-4H-benso[4,5]cyklo-hepta[1,2-b]selenofen-4-onernas blandning längsmat vid 20 - 25°C i ett aprotiskt 1ösningsmedel med ett stort stökiömetriskt överskott av [1-mety1piperidin-4-yl]magnesiumklorid, och slutligen behandlas den erhällna 4-hydroxi 4-[1-(metyl)-4-piperidy1] 9- och 10-metoxibentso[4,5]cyklohepta[1,2-b]-selenofenen med saltsyra vid en temperatur av ca 100°C och tili slut separeras föreningarna kromatografiskt.