IT8247729A1 - Derivati della piperazina, procedimento per produrli ed agenti carcinostatici che li contengono - Google Patents
Derivati della piperazina, procedimento per produrli ed agenti carcinostatici che li contengonoInfo
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Description
Deaeri zione
La presente invenzione si riferisce a nuovi de rivati di L-benzil-4~[4~(2~piriiaidinilainmino)~benzil3-' 2,3-diossopiperazina e loro sali, ad un procedimento per produrli e ad un agente carcinostatico che li contiene.
Il composti della presente invenzione sono di per s? eccellenti nella attivit? carcinostatica, han_ no bassa tossicit?, sono utili come farmaci e sono utili anche come intermedi.
E* uno scopo della presente invenzione fornire nuovi derivati di l-bensil-4-[4^2-pirimidinilammino)-benzill~2,3~diossopiperazina e loro sali.
E<? >un altro scopo della presente invenzione fojp nire nuovi derivati di l~beazil-4?[4-(2-pirimidinil~ animino)-benzil]-2,3-diossopip erazina che hanno una attivit? carcinostat?ca ed hanno bassa tossicit?, e loro sali.
E* un altro scopo della presente invenzione for nire nuovi derivati di l-benzil-4-[4-(2~p?rimidinilamniino)~benzil]-2,3-diossopiperazina o loro sali che , sono ben assorbibili per via orale.
E* ancora un alt,ro scopo della presente inven_ zione fornire un procedimento per produrre nuovi de rivati di l-benzil-4-?4-(2-pirimidinilaiamino)-benzil]-2 ,3-diossopiperazina o loro sali.
?' ancora un altro scopo della presente inven_ zione fornire un agente carcinostatico contenente nuovi derivati di l-benzil-4-[4-(2-pirimidinil-am__ mino)-benzil]-2, 3-diossopiperazina o loro sali.
Altri scopi e vantaggi della presente invenzio_ ne diventeranno evidenti dalla descrizione che segue.
Secondo la presente invenzione, viene fornito un nuovo derivato di l-benzil-4[4(2-pirimidinilammino)-benzil ]-2,3-diossopiperazina rappresentato dalla formula (I) od un suo sale:
o 0
O-rO N-CH
HC-X-R
in cui R 1 rappresenta un gruppo sostituito o non so_ stituito alchilico, cicloalchilico, aralchilico, al chenilico, alcadienilico , arilico oppure acilico; -2
R rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo al chilico ed X rappresenta un atomo di ossigeno od un atomo di zolfo.
Nella formula (I), R^<" >? un gruppo alchilico qua_ le metile, etile, propile, butile, pentile, esile, eptile, ottile o simili; un gruppo cicloalchilico quale ciclopentile, cicloesile o simili; un gruppo aralchilico quale benziie, renetile o simili; un gruppo alchenil?co quale vinile, allile o simili; un gruppo alcadienilico quale 1,5~butadienile, 2,4-esadienile, geranile o simili; un gruppo arilico quale fenile, naftile o simili; ed un gruppo acilico quale acetile, propion?le, butirrile, pivaloile, stea, roile, benzoile, furoile, tenoile, piridilcarbonile, cicloesilcarbonile o simili.
Il sopra nominato ?<x >pu? essere sostituito da almeno un.sostituente scelto dal gruppo formato da atomi di alogeno come fioro, cloro, bromo, iodio e simili; un gruppo ossidrilico; un gruppo carbossili^ co; gruppi alcossicarbonilici come metossic?rboaile, etossicarbonile e simili; gruppi aralcossicarbonilici come benzilossicarbohile e simile; gruppi arilossicai* bonilici come fenossicarbonilici e simili; gruppi al__ etilici come metile, etile, propile, ?sopropile, butile e simili; gruppi alchen?lici come vinile, allile, e simili; gruppi aralchilici come benzile, feaetile e simili; gruppi cicioalchiliei come ciclopentile, cicloesile e'simili; cianogruppo; mereaptograppo; alch?ltiogruppi come met?ltio, etiltio, e simili; nitrogruppo; ossogruppo; gruppi acilamminici come acetammi do e simili; alcossigruppi come metossi, etossi e si^ inili; araicossigruppi come benzilossi e simili; grup^ pi acilici come .formile, acetile, propionile, butir rile, beazoile e simili; amminogruppo, gruppialchilamminici come metilammino, etilammino, idross?etil~ ammino, propilaramino e simili; gruppi dialchilammini__ ci come dimetrianimino, dietilammino, bis-(idrossietil)-* ammino, dipropilammino e simili; gruppi arilamminici come anilino e simili; gruppi aralchilamminici come benzilammino , fenetilaramino e s?mili; gruppi etero__ ciclici come piridile, pirimidinile, imidazolile, tifi zolile, pirazihile, ossazo?ile, furile, tienile, pir__ rolile, piridazinile e simili; ed amminogrupjji etero_ ciclici come piridilanuaino, piriminilammino, ecc; e
<? >simili.
p
R ? un atomo di idrogeno con gruppo alchilico quale metile, etile, propile, botile, ottile ? simili.
Per la formazione dei sali di composti rappresen_ tati dalla formula (I) pu? venire impiegato qualsiasi acido oppure base finch? i sali risultaci sono fanna__ celticamente accettabili sebbene siano particolarmen^ te preferiti sali acidi inorganici od organici come i sali con acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosforico, acido p-toluolsolfonico e simili e sali basici inorganici od organici come sali con potassio, sodio, calcio, ammonio, piridina, collidine, trietilamminas trietanolamraina, procaina e simili. Sono anche incinsi nella presente inv$a_ zione idrati dei composti rappresentati dalla fprpm^ la (I) ed idrati dei sali dei composti della formu^ la (I).
L'attivit? carcinostatica e la tossicit? acuta dei composti rappresentativi della presente invenzio__> ne sono spiegate appresso,
a) Concentrazione inibitrice minima (MIC)
contro cellule di HeLa S3 e cellule di Ehrlich Impiegando un mincropiatto da 8 x 12 vaschette, a ciascuna camera vengono aggiunti 0,1 mi di un ter^ reno di coltura (Eagles MEM 20# di siero bovino) contenente un farmaco in prova e 0,1 mi di un terre.^ no d? coltura con cellule sospese (2 x 10^<" >cellule/ mi). La concentrazione del farmaco in prova ? 100 pg/ml alla diluizione pi? elevata e 0,05 ??/??? alla concep? trazione pi? bassa con diluizioni di 2 volte in serie (12 stadi). Il terreno di coltura contenente il farina, co in prova viene .sottoposto a filtrazione sterile. Le cellule vengono',coltivate per 4 giorni dopo di che vengono separate dal terreno di coltura, lavate per 2 volte con soluzione d? sale di Hank, poi fissate con etanolo al 95# per 5 minuti e poi macchiate con la soluzione di Giemsa per 15 minuti. L'inibizione di crescita delle cellule viene giudicata ad occhio nudo. I risultati ottenuti sono mostrati nella ta bella I.
Tabella 1
MIC (yg/ml) NO. Composto
HeLa Ehrlich
0 0
/ ? N / v ^ ^ / v
1 1 \2/ <CH2">\_^ 0,39 0,39<N_CH2 >A2/
CH2OCC(CH3) 3
0
0 . 0
/-N / - v ^ ^ / - v
2 (oy- -\Oj~ CH2-N _ N-CH2 -\OJ 1,56 1,56
CH2OC2H5
0 0
/ ? N / \ ^ ^ / V
3 \0^<~ >j \2/ <CH>2<"N>N-V<N"CH>2 <?>\0/ 0,39 0,39
<CH>2?jf<(CH>2<)>16<CH>3
0
Tabella 1 (continuazione)
<_ >?
1,56 3,13
CH2OCH3
0 0
/-N > ? v ^ f r<~>\
\?/ | \2/ <CH>2<_N>V-/ 3,13 3,13<N_CH>^ <2 ?>\Oy CH2OCH2CHCH2OH
OH
o. 0
/ ? N / v ^ ^ / V
\2/ <CH>2<_N>W<N_CH>2 \2/ 0, 39 0,78
CH2OCH2COOH
0 ^0
)? CH2-N _ /N-CH2-<5) 3,13 6,25
CH2OCH2CH (CH3) 2
0 0
) ? <N~<>(^Oy~<CH>2~<?>\ _ N-CH2 -<5) 12,5 12,5
CH2OCH2CH2N (CH2CH2OH) 2
b. Effetto su leucemia L-1210
Cellule di L-1210 (1 x 10^ cellule/capo) vengono inoculate per via endovenosa in topi del ceppo BDF-^ (maschi, et? 7 settimane, ciascun gruppo costituito
da 5 topi e, dopo 24 ore, composti in prova vengono somministrati per via orale 1 volta al giorno per 7
giorni .successivi. Il loro effetto viene giudicato
dai giorni di sopravvivenza medi.
I farmaci in prova vengono usati sotto forma di
una soluzione o sospensione in una soluzione salina
od una soluzione salina contenente carbossimetilcel_
lulosa a 0,5%? T/C viene calcolato dalla seguente
equazione :
Giorni di sopravvivenza medi in un gruppo al
m /n_ quale ? stato somministrato il farmaco in prova
<~ >Giorni di sopravvivenza medi di gruppo di con_ xl00(%) trollo
I risultati ottenuti sono mostrati ir.tabella 2
Tabella 2
Composto Dose T/C
No . (mg/kg/gipm o) (%)
50 135
1
100 162
110 120
2
220 237
110 177
4
220 289
65 140
5
130 177
120 118
7
240 177
c. Tossicit? acuta
Ciascuno dei farmaci in prova viene somministra_ to per via orale per 1 volta a topi del ceppo ICR (maschi, ed a sette settimane, ciascun gruppo co_ stituito da 5 topi) ed i topi vengono tenuti in os_ servazione per 7 giorni.
I farmaci in prova vengono usati sotto forma di una soluzione o sospensione in una soluzione sa_ lina od una soluzione salina contenente carbossimetilcellulosa a 0,3%. I risultati ottenuti sono mo_ strati nella tabella 3
Tabella 5
Composto <LD>50
No. (mg/kg)
1 > 2000
2 > 2000
4 > 2000
5 > 2000
7 > 2000
Come ? chiaro dai risaltati di prova di cai so pra , i composti della presente invenzione hanno ta_ li eccellenti propriet? da venire ben adsorbiti da un organismo vivente quando somministrati per via orale cos? da mostrare eccellenti attivit? carcino_ statiche ed hanno basse tossicit?. Pertanto, essi sono molto utili come agenti carcinostati.
Viene data appresso una spiegazione di procedi menti per produrre i composti della presente inven_ zione .
I composti della formula (I) o loro sali della presente invenzione vengono prodotti secondo il pr? cedimento (1) oppure (2) descritto appresso<'>.
Procedimento (1)
Un procedimento comprendente l?operazione di fare reagire l-benzil-4-[4-(2-pirimidinil-aminino)-ben zil?-2 ,3-diossopiperazina od un suo derivato reatti vo con un composto rappresentato dalla formula:
Y-CH-X-R
I <1>
(II)
R
in cui RI rappresenta un gruppo sostituito o non so_ stituito alchilico, cicloachilico, aralchilico, al__ chenilico ,alcadienilico , arilico oppure acilico;
2
R rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo al_ chilico; X rappresenta un atomo di ossigeno od un atomo di zolfo; ed Y rappresents un gruppo reattivo. Procedimento (2)
Un procedimento comprendente l'operazione di fare reagire un derivato di l-benzil-4-[4-(2-pirimidinilammino )-benzil]-2,3-diossopiperazina rappresen_ tato dalla formula:
0 0
^ <N cu>2<~>\ _ /<N-CH>2 (III)
HC-O-COR<4>
R'2
p
in cui R ha il medesimo significato cfefinito sopra 4
ed R rappresenta un gruppo sostituito o non sosti tuito alchilieo, cicloalchilico, aralchilico, alche nilico, alcadienilico oppure arilico, con un compo^ sto rappresentato dalla formula:
H-X-R<5 >(IV)
in cui X ha il medesimo significato definito Bopra ed R^ rappresenta un gruppo sostituito o non sosti__ tuito alchilieo, cicloalchilico, aralchilico, alche__ nilico , alcadienilico oppure arilico.
In ciascuno dei procedimenti R1 , R2 ed X hanno 7, li.
i medesimi significati definiti sopra ed ?? ed R nel_ le formule (III) e (IV) comprendono i medesimi gruppi alchilici, cicloalchilici, aralchiliei, alchenili^ cit alcadien?lici ed arilici menzionati per R^ ed R^ li.
ed R possono essere sostituiti dai medesimi sostituen ti menzionati per R . Come gruppo reattivo per Y nella formula (II), possono venire menzionati atomi di alo_ geno quali cloro, bromo, iodio e simili; gruppi ar?lsolfonilossi quali fenilsolfonilossi, p-toluolsolfoni^ lossi e simili:, e gruppi alchilsolfoniloss? come metansolfonilossi , etansolfonilossi e simili.
In ciascuno dei procedimenti di produzione sopra menzionati, i derivati reattivi di l-benzil-4~[4-(2-pirimidinil-ammino)-hei?zil]-2,5-diossopiperazina com__ prendono composti formati legando un atomo di metallo alcalino quale litio, sodio, potassio o simili; un grnp_ po si li li co organico quale (CH^^Si-, (CH^gSi^ , (GH3)2E(ca5)2CH]si-, (GH5O)5S?-, CH5(CH5O)2S?-, (GE3)2(CH30)S?~, O simili; od un bruppo fosforato organico quale (CH^O^P-, (CgH^COgP-? 0-^ .r -P-,o simili ? 0 0^
al gruppo y&H.
Questi derivati reattivi possono venire sinte^ tizzati facilmente secondo un metodo convenzionale e possono venire sottoposti senza isolamento alla successiva reazione.
La 1-benzi1-4-[4-(2~pi rimidini1ammino )-benzi1]-2,3-diossopiperazina e di composti rappresentati dajl la formula (III) usati nei procedimenti di produzio__ ne sopra menzionati possono venire ottenuti facilmen^ te tramite le seguenti vie di reazione e secondo il procedimento (I):
Vie di reazione
1) NaH/DMF
0 2) AcNH CH?C1
CH~~N NH H2N-Q ^ CH2- vN rN-3) HCl >-o
CI
0 0 <CH>2<~>\_ /<N~CH>2<">^3
? ? Y-CHOCOR
R12
0
-OCOR
(III)
Nelle formule di cui sopra, DHF significa N,N-dimetilformammide; AcNH significa CEjCONH; R\ R<*>% L\.
R ed Y hanno i medesimi significati come definiti sopra. Esecuzioni di ciascun procedimento di produ_ zione sono descritte appresso.
Il procedimento di produzione (1) viene effet^ tuat? in presenza od assenza di un solvente inerte per la reazione. Il solvente usato nella reazione comprende, ad esempio, eteri come tetraidrofurano, etere dietilico, etere dimetossietilico, dimetossinetano, diossano e simili; idrocarburi alogenati ep__ me cloruro di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano e simili; ammidi come dimetilformammide, dimetilacetammide esimili;nitrili come acetonitrile, propionitrile e simili; idrocarburi aromatici come benzolo, toluolo, xilolo e simili; nitroalcani come nitrometano, nitroetano.e simili; ammine terziarie come piridina^ chinolina e simili; solfossidi come dimetilsolfossido e s?mili; ed ammidi .fosforiche co_ merammide esaraetil<?>fosforica e simili. I solventi so pra menzionati possono venire impiegati anche in mi_ scaglio di due o pi?.
La temperatura di reazione
ed il tempo di reazione non sono critici sebbene la reazione venga prefer?bilmente effettuata a Q? fi no a 150?C e, in questo caso, la reazione ? usualmen te concreta in 5 minuti fino a 12 ore. Il composto rappresentato dalla formula (II) viene usato in una quantit? almeno equimolare e preferibilmente di 1,0 fino ad 1,2 moli per mole di l-benzil-^-[4-(2-pirimi dinilammino )-benzil]-2,3-diossopiperatzioa.
Il procedimento di produzione (2) viene effet__ tuato in presenza od assenza di un solvente inerte per la reazione. Il solvente usato nella reazione comprende, ad esempio, eteri come tetraidrofurano, etere dietilico, diossano, dimetossietano e simili; idrocarburi aromatici come benzolo, toluolo, xilolo e simili; nitroalcani come nitro?etano, nitroetano e simili; nitrili come acetonitrile, propionitrile a simili; ammidi come dimetilforrnammide, dimet?iacetamaide e simili; idrocarburi alogenati come elo__ ruro di metilene, cloroformio e simili; ed acidi grassi come acido acetico, acido propionico e sia? li. Questi solventi possono venire usati anche in miscuglio di due b<? >pi?. La temperatura di reazione ed?il tempo di reazione non sono critici sebbene la reazione<1 >venga d? preferenza effettuata a 0 fino a 150?C; in questo caso, la reazione viene usualmente completata in 30 minuti fino a 24 ore.
Il composto rappresentato dalla formula (IV) pu? usualmente venire impiegato in una quantit? alme no equimolare al composto rappresentato dalla formu_ la (III) fino ad una quantit? tale che il composto della formula (IV) possa servire anche come solvente? Inoltre, come catalizzatore, possono venire usati acidi protonici come cloruro di idrogeno, bromuro di idrogeno, acido solforico e simili; ed acidi di Lewis come cloruro di zinco, cloruro di alluminio, cloruro di stagno, tetracloruro di titanio, trifluo__ ruro di boro e simili.
Dopo che il procedimento di produzione (1) oppu^ re (2) di cui sopra ? stat? effettuato nella maniera descritta sopra, il composto rappresentato dalla for__ mula (I) pu? venire isolato dal miscuglio di reazio_ ne secondo un metodo convenzionale e purificato me_^ diante procedimenti come cromatografia in colonna, ricristallizzazione e simili. Un sale del composto rappresentato _dalla formula (I) pu? venire ottenuto effettuando la/reazione.secondo un metodo convenzio__ naie impiegando un a?ido inorganico quale acido clo_ ridrieo,' acido bromidricp, acido solforico,.acido fosforico ? simili; un acido organico quale acido p-toluolsolfonico,. acido acetico o simile; una base inorganica quale idrosSido di potassio, idrossido di sodio, sarboaato di potassio, carbonato d? sodio.
idrogeno carbonato di potassio, ammoniaca acquosa o simili; oppure una base organica quale piridina, collidine, trietilammina, trietanolammina, procaina o simili e poi isolando e purificando il prodotto di reazione. Nei procedim?nti di produzione sopra menzionati, quando i composti rappresentati dalle formule (II),(III) e (IV) hanno uri grapp? attivo quale un gruppo animino, ossidrile, carbonile o sinnJJ nella posizione non reattiva, composti aventi un gruppo di protezione possono venire ottenuti proteg gendo il gruppo attivo con un gruppo di protezione ben noto e poi effettuando il procedimento della presente invenzione e pu? venire ottenuto uri compo^ sto avente un gruppo attivo libero trattando il com posto avente un gruppo di protezione mediante un t?do ben noto per mettere in libert ? il gruppo di protezione. Il composto,della presente invenzione ottenuto come detto sopra ? molto utile come sgen_ te carcinostati-eo,'Additivi farmaceuticamente accet^ tabil? vengono aggiunti appropriatamente aLcomposto ed'il miscuglio risultante pu? venire formulato in varie forme di farmaco .quali preparati ox'arli, per esempio compresse, sciroppo, capsule, polvere, granu^ li e sibili e di iniezioni, ad esempio iniezione in_ tramuscolare, iniezione endovenosa, infusione a goe^_ ciolamento e simili e poi applicati come agenti caa: cinostatici? La maniera di somministrazione, il do_ saggio ed il numero di somministrazioni vengono scelti opportunamente a seconda delle condizioni di un paziente, sebbene venga preferita la somministra^ sione orale. Di solito, nel caso di un adulto, il composto viene somministrato una volta fino a tre volte al giorno in un.dosaggio totale di 1 fino a 4000 mg/kg.
La presente invenzione viene ulteriormente spie^ gata appresso con riferimento ad esempi, che sono semplicemente a titolo di illustrazione e in nessu__ na maniera di limitazione.
Esempio 1
(1) In 23 mi di N^-dimetilformaimnide (citata qui appresso come DHF) vengono sospesi 0,88 g di idruro di sodio (purezza 60%), ed alla sospensione risultan^ te vengono aggiunti 4,5 g di l-benzil-2,3-diossopipe_ razina dopo di ch? il miscuglio risultante viene agi__ tato ad 80?0 per 10 minuti e poi raffreddato fino a 65?C. Poi in esso vengono fatti gocciolare 15 mi di una soluzione di DM? contenente 4,0 g di 4-acetilamminobenz?l-cloruro ed il miscuglio risultante vie_ ne sottoposto a reazione a SO-65?C per 30 minuti. Po_ po il completamento della reazione, il solvente vie_ ne eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotte ed al residuo vengono aggiunti 20 mi di etanolo dopo di che i cristalli precipitati vengono rac__ colti mediante filtrazione- I cristalli cos? ottenuti vengono aggiunti a 60 mi di acido cloridrico 2 I e la soluzione risultante viene riscaldata ? ricadere per 1 ora. Dopo il completamento delia reazione, il mi__ scuglio di reazione viene raffreddato fino a tempe^ ratur? ambiente e ad esso vengono aggiunti 4,0 g di idrogeno carbonato di sodio dopo di che i cristalli precipitato vengono raccolti mediante filtrazione,ej= siccati e poi ricristallizati da etilacetato per ot^ tenere 4,9 g (resa 90%) eli l-(4-amminobenzil)-4-ben_ zil-2, 5-diossop?perazina avente un punto di fusione di 195-19^?0- <'>
IR (KBr) cm<-1>: Vra 3450, 3350
VC=0166O
Analisi elementare:(per <C>18<H>19<N>5?2<)>
calcolato (%) G:<' >69,88, H: 6,19, E:13,58 trovato (%)".<' ? >C: 69,82, H: 6,26, N:15,52
NHR (dg-DHSO) valori di ppm:
(4?, s, anello di piperazina CH^ x 2), 4,J8 (2H, s, GH2 xl) 4,53 (2H* s, CH^ x 1), 4,99 (2H, s, ???^ xl), 6,50 (2H , d, J=9,0 Hz, anello di benzolo E x 2), 6,93 (2K, d, J-9,0 Hz, anello di benzolo H x 2), 7,22 (5H, a, anello di benzolo H x 5).
(2) In 5,9 mi di etilenglicole vengono sospesi l,3fe di 1,(4-amminobenzil )-4-behzil-2,5'-diossopiperazina ed alla sospensione risultante.vengono aggiunti, agi tando a 140?C, 0,57 S di 2~cloropirimidina. Il miscu_ glio risultante viene sottoposto a reazione a 140-150?C per 50 minuti. Dopo il completamento della reazione, il miscuglio di reazione viene raffreddato fino a 100?C e al miscuglio di reazione vengono aggiunti 2,42 mi di acqua. Dopo aver lasciato in riposo il miscuglio risai tante, vengono aggiunti di nuovo ad esso 17 mi di acqua ed il miscuglio risultante viene agitato dopo di che x cristalli precipitati vengono raccolti mediante filtrazione, essiccati e poi rieristatizzati da etano__ lo per ottenere 0,9 S (resa 75%) d? l-benzil-4[4-(2-pirimi dini1ammino)-ben zi1]-2,3-diossopipera ziaa a???__ te un punto,di fusione di 175-1?6?C.
?E (KBr) ca<'>V , <'>"??m 3320
V -O <16>??
Analisi ?lementare (per
calcolato (%) C:68,20, H: 5,46, N:18,03 trovato (%) G:68,24, H: 5,38, ??:17,89
IME (dg-DMSO) valori di ppm;
3,42 (4E, bs, anello di piperazina CH^ x 2), 4,51 (2H, s, CH2 x 1) , 4,54 (2H, s, CH2 x 1), 6,75 (IH, t, J*4,5 Ha. anello di pirimidine
H x 1), 7,15 (2H, d, J-8,5 Hz, anello di benzolo H x 2), 7,25 (5H,.s, anello di benzolo Hx5), 7,70 (2H, d5 J=8,5 Hz, anello di benzolo H x 2), 8,40 (2H, d, J=4,5 ??? anello di.p?rimidina H x 2), 9,68 (IH, s, NH x 1).
(5) Ad un miscuglio di 572 mg di idruro di sodio (purezza 5Q&) e 50 mi d? DHF viene aggiunta a gocce una soluzione di 56 di l-benz?l-4-[4-*(2-p?rimidiniI-ammino)-bensil3-275-diossopipei*azina in 20 mi di BKF, agitando, entro 30 minuti dopo d? che il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a 60-70?C per un'ora. Dopo il completamento della reazione, 1,5 g di pivaloil-ossimetilcloruro vengono fatti gocciola^ re in esso entro 10 minuti alla medesima temperatura. Dopo il completamento dell'aggiunta a gocce, il miscu glia risultante viene sottoposto a reazione a 70-8O?G per JO minuti. Dopo,il completamento della reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo cos? ottenuto viene estratto con 100 mi di cloroformio. Lo strato cloroform?co viene lavato con 50 mi d? acqua e 40 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato me__ diente distiliazione sotto pressione ridotta. Il re^ siduo cos? ottenuto viene purificato mediante eroaa__ tografia in colonna (Wakogel C-200, eluito con cloro formio) e poi ricristailizzato da etilacetato-etere diisopropilico per ottenere 2,5 g (resa 64,3%) di
1~ben zi1-4~14-[N-pivaioilo s?imeti?-N--(2-pirimidini1)?-ammino] -benzili-2,3~diossopiperazina avente un punto di fusione di 144-146?C.
IH (KBr) cnf<1>: ^??()1725, 1670
Analisi elementare (per <G>2a<H>31<H>5?4<)>
calcolato (%) C: 67*05, B: o,23, ??: 15,96 trovato (%) C: 66,99, H: 6,25, N: 15,85
NMR (CDClj) valori di ppm
1,17 (9H, s, CH^ x 5), 5,3<8 >(4H, s, anello di pipe, razina CH2 x 2), 4,65 (4H, s, CH2 x 2), 5,95 (2H, s, CHp x 1), 6,68 (IH, t, J*=5,0 Bz, anello di pi_ rimidina H x l), 7,25 (4H, s, anello di benzolo H x 4)s 7,25 (5H. s, anello di benzolo H X 5), 8,35 (2H, d, J=5,0 Hz, anello di p?rimidina
B x 2).
Esempio 2
in 30 mi di etilacetato viene sciolto 1 g di l-benzil-4- (4-[N--pivaloil--03SimetiH&-(2^pirijiiidinil)~ animino]-benzil]-2,3-diossopiperazina ed alla soluzio_ ne vengono aggiunti 1 g di acido glicolico e 0,02 mi di soluzione etanolica di cloruro di idrogeno IN dopo di che il miscuglio risaltante viene sottoposto a rea alone a temperatura ambienteper 5 ore, agitanto. Dopo il completamento della reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ri_ dotta ed il residuo cos? ottenuto viene estratto con 100 mi di cloruro di metilene. Lo strato di cloruro di metilene viene lavato con 30 mi di acqua e poi
50 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di so_ dio ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distilla^ zione sotto pressioneridotta. Il residuo cos? ottenu_ to viene purificato mediante cromatografia in colonna (Wakogel C-200, eluito con cloroformio-etanolo) e ri__ cristallizzato da etilacetato-etere diisopropilico per ottenere 0,5 g (resa 52,8%) di l-benzil-4-^4-[N-carbossimetossimetil-N-(2~pirimidinil)-ammino]~benzil} -2,3-diossopiperazina avente un punto di fusione di 85-90?C <'>
IR (KBr) dm<"1>: ??;01755, 1665
Analisi elementare per Cg^H^ N^Q,,)
calcolato (%) C: 65,15, H: 5,30, ,N: 14,73 trovato C: 65,22, H: 5,38, Ni 14,62
NMR (CDCl,) valori di ppm:
5,40 (4H, s, anello d? piper?zina CH2 x 2), 4,17 (2H, s, CH2 x 1), 4,63 (4H, 3, <? x 2), 5,25 (2H, CH2X 1), 6,?5 (IH, t, J*5,0 Ha, ane? lo ?i pirimidina H x l), 7,22 (5H, s, anello di benzolo H x 5), 7,23 (4H, s, anello di benzolo ? x 4), 8,34 (2H, d, J=5,0 Hz, anello di pirimidina H x 2), 9,82 (IH,.,b?, acido carbossi. lico ? x 1).
Esempio 3
In 10 mi di etilmercaptano vengono sciolti 1,0 g di l-benzil-4-(4-CN-pivaloilossimetil-N(2-pirim?dinil)-ammino?-benzi?) -2,3-diossopiperazina e ad ?sei vengono aggiunti 0,01 mi di soluzione di diossano-cloruro di idrogeno 5,7 H dopo di che il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 3 ore. Dopo il completamento della reazione, il solvente viene eliminato sotto pressione ridotta ed ai cristalli cos? ottenuti vengono aggiunti 50 mi di etere diisopi'opilico dopo di che i cristalli idsultan^ ti vengono filtrati?.'I cristalli cos? ottenuti vengono ricristali zzati da alcol .isopropilico per ottenere 0,8 g (resa 86,8%)di l-benzil-ii? {4-CN-etiltiometil-H-(2-pirimidinil)-ammino]-benzil<'>? -2,3-diossopiperasina cristallina bianca avente un punto di fusione di 144?C. IR (KBr) crT<1>: \>C=016??
Analisi elementare (per C^H^r^ OgS^)
calcolato <(>%) C: 65,05, H: 5,89, N: 15,17
trovato (%) Ci 65,02, H: 5,84, Ni 15,12
NKR (CDGl^) valori di ppin:
1,14 (5H, t, CK5 x 1), 2,55 (2H, q, G3? xl), 5,39 (4K, s, anello di piperazinsi GH2 x 2) , 4,62 (4H, s, Cflg jc 2) , 5,15 C2H, s, CH2 x 1) , 6,57 (IH, t, anello di pirimidina H x 1), 7,25-7,27 (9H, a, anello di benzolo H x 9), 8,25
(2H, d, anello di pirimidina H x 2)?
Nella medesima maniera di cui sopra s? ottiene il seguente composto: l-benz?l-4-{4~[N~feniltiometil-N~ (2-pigifflidiniI)-ammiro3-benz?l}-2 d?ossopiperazina, punto di fusione: 64-65?C (rieristallizzata da alcool isopropilico)
IR (KBr) cui<"1>: .\>0as01670
Analisi elementare (per 829?27^5?2<S>1^
calcolato (%) 0: 68,54, H: 5,34, N: 13,74 trovato (%) ' ?; ,C:,69,36, H: 5,32, N: 13,71
NMR (CUCI,,) valori di ppm:
3,53 (4H, s, anello di piperazina CH2 x 2),
! (
4,61 (2H, s, GH2 X 1), 4,65 (2H, s, CH2 x 1), 5,50 (2H, s, GH2 x 1), 6,60 (IH, t, anello di pirimidina H x 1), 6,98 - 7,28 (14H, m anello di benzolo H x 1:4), 8,50 (2H, d, anello di pi. rimidina H x 2).
Esempio 4
In 40 mi di BMF vengono sciolti 3,0 g di l-oenzil-4-[4?(2-pirimidiTiilainmino)~beEizil3'*2,3?<,>diossopiperazi^ na e ad essi vengono aggiunti 0,3?2 g di idruro di sodio (purezza 32%) dopo di che il miscuglio risultan_ te viene sottoposto a reazione ad 8G?C per 3G minuti, agitando- Il miscuglio di reazione viene poi raffred^ dato e ad esso vengono aggiunti 0,72 mi di clorometilmetilsolfu.ro dopo di che il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a 50~S0?G per 2 ore. Dopo il com pletamsnto della reazione, il miscuglio di reazione viene distillato sotto pressione ridotta ed il re;?i_ duo cos? ottenuto viene estratto con cloroformio e poi lavato con acqua. La soluzione cos? ottenuta vie^ ne essiccata su solfato di magnesio anidro ed il sol_^ v?nte viene poi eliminato mediante distillazione sol; to pressione ridotta. I cristalli cos? ottenuti veago__ no ricristallizzati da alcool isopropilico per ottene^ re 5,0 g (res,a 86,45%) di l-bensil-4-{^?CH-metiltiomeci (2~pirimidinil )-animino]-henzil}-2,3~diossopi~ peraziaa avente un punto di fusione di 156?C.
IH (KBr) cnT<1 >: \>? ? O V 16?0<a>
analisi elementare (per <C>24?5<N>5??P
calcolato (%) C ; 64,41 , H: 5,65, N: 15,65 trovato (%) C; 64 ,38, H: 5,61, ??; 15,60
HKH (GDCl^) valori d? ppm:
2,10 (3H, s, 0H3 x 1), 3,40 (4S, s, anello di piperazina CH^ x 2), 4,63 (4H, s, OH2 * 2), 5*15 (2H, s, CH2 x 1), 6,58 (IH, t, anello di pirimidi, ma Hxl), 7,10-7,55 (9H, m, anello di benzolo Hx9), 8,26 (2H, d, anello di pirimidina H x 2)r
Nella medesima maniera di cui sopra, si ottiene il seguente composto:
l~benz?l-4- ?4-[N-isopropiltioiaetil*-N-(2-pirira?di<i_ nil)-ammino] -benzil } -2,3-diossopiperazina.
punto di fusione: 135?C (ricristallizzato da alcool isopropilico) .
IH (KBr) cm<"1 >: ^C=Q 1670
Analisi elementare (per <C>26<K>29^5?2<S>1^
calcolato (%) G ; 65,66, Hi 6,14, N: 14,72 trovato (%) C : 65,64, H: 6,12, N: 14,68
33MH (GDClj) valore di ppm:
1,25 (SH, d, CH7 x 2), 2,97 (IH, q, CH x 1), 3,57 (4H, s, ?npllo di piperazina CH2 x 2), 4,63 (4H<'>?.s, CH^ x 2), 5,16 (2H, s, CE2 * D , 6,56 (IH, t, anello di pirimidina H x l),
7,22-7,27 (9H, m, anello di benzolo H x 9), 8,26 (2H, d, anello di pirimidina d x 2).
Esempio 5
In base agli esempi 1 e 2, viene scelto qualsia si materiale di partenza per ottenere i composti mo__ strati in tabella 5.
Nota: (1) Nella tabella 3, IPA = alcool isopropilico,
IPE = etere diisopr?pilieo, AcOEfc = etilacetato ed Sto0 = etere d?eti?ico.
(2) Nelle colonne ?Procedimento??* il termine nomer? di "Pro? si riferisce al numero di procedimene to indicato nella descrizione della relazione ed il composto citato nella riga in cui appare il numero d? "Pro" viene sintetizzato nella medesima maniera che nell'esempio qui in precedenza menzionato r?guar^ dante il detto procedimento oppure secondo il metodo descritto nella descrizione in base a detto esempio.
(3) Nella colonna "Solvente d? ricristallizza__ zione" il termine "colonna"significa che il prodotto ? stato purificato mediante cromatografia in colonna.
Tabella 3
0 0
O j-O <CH>2-<?>W<N~CH2?>Q
CH-X-R<1>
R<1 >R<2 >X p.f. (?C) Solvente di ri Procedimento eri stallizz?zione
-CH3 H 0 138 - 140 AcOEt Pro. (1)r Pro. 12) Pro. (1), <"C>2<H>5 H 0 135 - 138 Ac0Et-Et20 Pro. (2) -CH2CH(CH3) 2 H 0 145 AcOEt Pro. (1)
H 0 116 AcOEt Pro. (1) Il <2 16 3>
0
-CH_CHCH9OH H 0 75 - 83 CH2CI2-IPE Pro. (2) <4 >\
OH
H 0 olio
-CH2CH2N (CH2CH2OH)2 IR(netto)<cra : >Colonna Pro. (2) "c=o <1650>
-CH(CH3)2 H 0 147 IPA Pro. (1) Esempio 1 di preparazione:
Per una capsula, vengono mescolati 100 mg di l-benzil-4- ^-[N-metossimetil-N-^-pirimidini^ -amminol-benzil?}-2,3-diossopiperazina , 50 mg di lattosio, 48 mg di amido di granoturco e 2 mg di stearato di magnesio e con il miscuglio risultan_ te vengono riempite capsule per ottenere un farmaco in capsule-Esempio 2 di preparazione:
Per una compressa, vengono mescolati 250 mg di 1-benzi1-4-^4-[N-etossimetil-N-(2-pirimidinil)-ammino]-benzil} -2,3-dLossc*piperazina,50 mg di latto_ sio, 58 mg di amido di granoturco, 10 mg di polivinilpirro lidone e 2 mg di stearato di magnesio ed il miscuglio risultante viene trasformato in compres se nella maniera usuale per ottenere un farmaco in compresse .
-
Claims (6)
1. Composto rappresentato dalla formula:
O O
O-YO
H-C-X-R
R2
in cui R<">*" rappresenta un gruppo sostituito o non so_ stituito alchilico, cicloalchilico, aralchilico, al_ chenilico, alcadienilico , arilico oppure acilico; p
R <? >rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo al_ chilico; ed X rappresenta un atomo di ossigeno od un atomo di zolfo, od un suo sale.
2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui _R2 ? un atomo di idrogeno.
3 Composto secondo la rivendicazione 2, in cui X ? un atomo di ossigeno.
4. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui R^ ? un gruppo acilico sostituito o non sostituito.
5- Composto secondo la rivendicazione 3, in cui R^ ? un gruppo alchilico sostituito o non sostituito.
6. Composto della rivendicazione 5? il quale ? 1-benzil-4- {4-[N-metossimetil-N-(2-pirimidinil )-amminolbenzil} -2,3-diossopiperazino della formula:
c y<~ >|CH -2oOCH3 -o od un suo sale.
?. Composto della rivendicazione 5, il quale ? l-benzil-4-^4-[N-e tossi-me til-N-(2-pirimidinil )-ammino]-benzil3 -2,3-diossopiperazino<* >della formula: o
0 :-0-"v??.-0
CH2OCH2CH3
od un suo sale.
8. Procedimento per produrre un composto rappre sentato dalla formula:
0-??0- CH~- VN YN-CH, -O
H-C-X-R
R^2
in cui R^ rappresenta un gruppo sostituito o non so_ stituito alchilico, cicloalchilico, aralchilico, al_
2 chenilico, alcadienilico , arilico oppure acilico; R rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchi_ lico; ed X rappresenta un atomo di ossigeno od un atomo di zolfo, oppure un suo sale, il quale comprende le operazioni di (A) fare reagire l-benzil-4-[4-(2-pirimidinil-ammino )-benzil]-2,3-diossopiperazi_ na od un suo derivato reattivo con un composto rappre_ sentato dalla formula
Y-CH-X-R<1>
J2
in cui Y rappresenta un gruppo reattivo ed R1, R2 ed X hanno i medesimi significati definiti sopra; oppu_ re (B) fare reagire un composto rappresentato dalla formula:
O rO <CV>\Z/-<CH>2-0
HC-OCR
\ 0 II
R 0
4.
in cui R rappresenta un gruppo sostituito o non so_ stituito alchilico, cicloalchilico, aralchilico, al_
2 chenilico, alcadienilico oppure arilico; ed R ha il medesimo significato come definito sopra, con un composto rappresentato dalla formula:
H-X-R<5>
in cui R^ rappresenta un gruppo sostituito o non so_ stituito alchilico, cicloalchilico, aralchilico, alche/ nilico, alcadienilico oppure arilico; ed X ha il mede^ simo significato come definito sopra.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, il quale comprende fare reagire l-benzil-4-[4-(2-piri_ midinilammino)-benzil]-2,5-diossopiperazina od un suo derivato reattivo, con un composto rappresentato dalla formula:
Y-CH-X-R
R*
in cui R1, R2, X ed Y hanno i medesimi significati come definiti nella rivendicazione 8.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui un composto rappresentato dalla formula:
0 o
0 -??0 - CH_- VN YN-CH.
HC-X-R<' ,>-o
I,
R
in cui R2, R3 ed X hanno i medesimi significati co_ me definiti nella rivendicazione 8, viene prodotto facendo reagire un composto rappresentato dalla for mula :
| -O -<? >?2-}^CCH2
HC-OCR<4>
12 I!
R 0
in cui R? ed R4 hanno i medesimi significati come definiti nella rivendicazione 8 con un composto rappresentato dalla formula:
H-X-R<5 >
X
in cui ed X hanno i medesimi significati come definiti nella rivendicazione 8.
11. Agente carcinostatico comprendente un composto rappresentato dalla formula
C?-jO -'-.-v-.O
HC-X-R<1>
i 2
R
in cui R"^ rappresenta un gruppo sostituito o non so_ stituito alchilico, cicloalchilico, aralchilico, al_ chenilico, alcadienilico , arilico oppure acilico; R<1>^ rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo al_ chilico ed X rappresenta un atomo di ossigeno od un atomo di zolfo, od un suo sale,
p.p. TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.,
S0C??T? }TM
f (
- Z?f -
di soluzione etanolica di cloruro di idrogeno ?.5?dopo-?sst vtriig &* ve*
di C?-.O il miscuglio risultante viene sottoposto a reja aione a temperatura ambienteper 3 ore, agitanto. Dopo il completamento della reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ri^_ dotta ed il residuo cos? ottenuto viene estratto con 100 mi di cloruro di metilene. Lo strato di cloruro di metilene viene lavato con 30 mi di acqua e poi
30 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di so_ dio ed essiccato su solfate di magnesio anidro,???? di che il solvente viene eliminato mediante distilla^ alone sotto pressioneridotta. Il residuo cos? ottenu__ tc-viene purificato mediante cromatografia in colonna (Wakogel C-200, eluito con cloroformio-etanolo) e ri_ cristalli zzato da etilacetato-etere ?siisopropilico per ottenere 0,5 g (resa 52.8%) di 1-Lensil~4~|4~[N~ carbossimetossimetil-IJ~(2~piriiaidiali)-animinoJ-benzil}-2 ,3~diossc5piperazin.a avente un punto di fusione di 85-90?C ...
IH (KBr) cm<?1>: 1735, 1665
Analisi elementare per <C>25? 5^5^5^
calcolato (%) 0 : 63,15, H: 5,30, .U: 14?,75 trovato (fa) C: 63,22, H: 5,38, ??:14?,62
HMR (CBC17)) valori di ppm:
3,40 (4EL s, anello di piperazina CHp x 2),
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