IT201600123773A1

IT201600123773A1 - Composizione per il trattamento dell’osteoartrosi

Info

Publication number: IT201600123773A1
Application number: IT102016000123773A
Authority: IT
Inventors: Fabio Neggiani; Silvia Trasciatti
Original assignee: Abiogen Pharma Spa
Priority date: 2016-12-06
Filing date: 2016-12-06
Publication date: 2018-06-06
Also published as: KR20190093616A; SG10202105882PA; BR112019011418A2; MX2019006548A; WO2018104879A1; EP3551190B1; EP3551190A1; PL3551190T3; HUE069500T2; EA201991381A1; ES2990150T3; CA3046116A1; CL2019001507A1; AU2017371736A1; US20200061088A1; PT3551190T; AR110319A1; JP2020502265A; MX393290B; US11123354B2

Description

“COMPOSIZIONE PER IL TRATTAMENTO DELL’OSTEOARTROSI”

DESCRIZIONE

CAMPO DELL’INVENZIONE

L’invenzione concerne una composizione farmaceutica per l’uso per via intraarticolare per il trattamento dell’osteoartrosi (OA) comprendente sodio clodronato, o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali farmaceuticamente accettabili.

CAMPO TECNICO

L’artrosi o osteoartrosi (OA) è una patologia cronica, progressiva che colpisce particolarmente le articolazioni che sono maggiormente soggette a stress meccanici, quali le anche e le ginocchia. Quando questa condizione si verifica, tutta l’articolazione viene interessata da una serie di processi degradativi e riparativi che vanno, infine, ad alterare l’anatomia e la funzione della articolazione stessa, interessando tutte le componenti articolari quali la cartilagine, l’osso subcondrale e i tessuti sinoviali. La condizione “artrosica” è quindi il risultato di un insieme di interrelazioni fra fattori sistemici (es. età avanzata, obesità) e locali (es. traumi, usi eccessivi) modulati a loro volta da numerosi fattori predisponenti sui quali si possono sommare eventi infettivi e infiammatori a varie eziologie.

In questa complessità di eventi si è cercato, nel tempo, di intervenire terapeuticamente affrontando e contrastando i singoli processi causali e ricorrendo ad una varietà di approcci terapeutici diversi, orientati sostanzialmente alla gestione degli eventi infiammatori e del dolore provocato, utilizzando principalmente analgesici, antinfiammatori, locali o sistemici, o iniezioni intraarticolari di vari farmaci quali per esempio bisfosfonati, acido ialuronico, antrachinoni, condroitinsolfato.

Il brevetto EP0203649, di titolarità Istituto Gentili, descrive per esempio composizioni per l’uso nell’osteoartrosi, da somministrare via ia, comprendenti bisfosfonati, preferibilmente sodio clodronato. Il documento descrive in particolare preparazioni acquose contenenti bisfosfonati in basse concentrazioni, variabili tra 10<-1>e 10<-6>M, con pH compresi tra 4.5 e 7.5, isotonizzate per mezzo di sodio cloruro o altri eccipienti analoghi. In particolare il documento descrive il problema tecnico collegato alla stabilità di queste preparazioni, risolto grazie all’aggiunta di aminoacidi, preferibilmente glicina o lisina.

Le preparazioni descritte vengono formulate in solvente acquoso, pronte per l’uso, o sottoforma di liofilizzato da ricostituire nel solvente al momento dell’uso. In tutti gli esempi riportati, che riguardano formulazioni comprendenti sodio clodronato in dosaggio da 1 mg o da 0.5 mcg, si utilizza glicina come agente stabilizzante della soluzione.

Secondo gli insegnamenti forniti da EP0203649 la possibilità infatti di formulare soluzioni farmaceuticamente stabili di sodio clodronato è condizionata all’inserimento di stabilizzanti per evitare la precipitazione di clodronato, che risulta marcata anche alle basse concentrazioni utilizzate nelle preparazioni descritte. Nella pubblicazione di Cocco et al. (J. Biol. Res., Boll. Soc. It. Biol. Sper., 1999, N.

11-12 – Vol. LXXV – Idelson – Napoli) si descrive uno studio condotto su 20 pazienti affetti da osteoartrosi al ginocchio, trattati con un ciclo di iniezioni i.a. di sodio clodronato alla dose di 0.9 mg, per un periodo complessivo di 21 giorni, specificatamente somministrate ai giorni 1, 3, 7, 10, 14 e 21. Lo studio ha dimostrato un marcato effetto positivo del trattamento descritto, sulla sintomatologia dolorosa, in particolare con riferimento al dolore spontaneo ed al dolore al movimento, e particolarmente, in corrispondenza dell’iniezione effettuata al giorno 3.

Lo studio conclude con la necessità dell’effettuazione di trial clinici per determinare gli effettivi vantaggi del trattamento rispetto alle terapie tradizionali.

Occorre osservare però come il trattamento indicato sia in particolare da ritenere molto invasivo sotto il profilo della compliance, considerata la dolorosità delle iniezioni che, secondo lo schema posologico, dovrebbero essere somministrate al paziente per ben 6 volte in sole 3 settimane.

Di fatto, come evidente dai documenti sopra commentati, ancora oggi, il principale obbiettivo terapeutico nel trattamento dell’OA è la gestione e la riduzione della sintomatologia dolorosa che sempre accompagna questa patologia e che rende critica la qualità di vita dei pazienti che ne sono affetti, obbiettivo da raggiungere sperabilmente attraverso approcci terapeutici che siano il meno invasivi possibile.

La ricerca è quindi costantemente volta ad individuare nuovi farmaci, o nuovi dosaggi e/o schemi terapeutici di farmaci noti, che esibiscano una particolare efficacia nel trattamento dell’OA, ed in particolare nel trattamento della sintomatologia dolorosa dell’OA, al contempo garantendo una elevata compliance per il paziente.

Scopo della presente invenzione è pertanto quello di fornire una nuova alternativa terapeutica per il trattamento dell’OA, ed in particolare per il trattamento della sintomatologia dolorosa dell’OA, che sia al contempo efficace, sicura e con una soddisfacente compliance per il paziente.

SOMMARIO

Gli inventori della presente invenzione hanno sorprendentemente trovato che una composizione farmaceutica che comprende da 5 a 40 mg di sodio clodronato, o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali farmaceuticamente accettabili, poteva essere usata nel trattamento dell’osteoartrosi (OA) mediante somministrazione per via intra-articolare in forma di dose unitaria una volta al mese oppure una volta ogni due settimane oppure una volta a settimana.

In particolare, detta composizione in forma di dose unitaria la permesso il trattamento delle sintomatologie dolorose dell’osteoartrosi (OA).

Gli inventori hanno dimostrato con la presente invenzione un nuovo tipo di approccio terapeutico per il trattamento dell’OA, ed in particolare della sintomatologia dolorosa dell’OA, grazie alla verificata possibilità ed efficacia della somministrazione per via intra-articolare di dosi unitarie comprendenti da 5 a 40 mg di sodio clodronato, o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali, da somministrare mensilmente, bisettimanalmente o settimanalmente, preferibilmente mensilmente.

In una forma preferita di realizzazione della composizione farmaceutica per l’uso dell’invenzione, detta composizione, somministrata in forma di dose unitaria, comprende preferibilmente da 5 a 20 mg, più preferibilmente da 8 a 20 mg, di sodio clodronato o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali, e facoltativamente opportuni eccipienti farmacologicamente accettabili.

In una ulteriore forma preferita di realizzazione, detta composizione farmaceutica per l’uso in forma di dose unitaria, comprende da 30 a 40 mg di sodio clodronato o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali ed opportuni eccipienti. Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un medicamento monodose scelto dal gruppo consistente in fiala, flacone, carpula e siringa preriempita. Detto medicamento in forma monodose comprende da 5 a 40 mg di sodio clodronato o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi sali e facoltativamente eccipienti farmacologicamente accettabili. Il medicamento monouso dell’invenzione è vantaggiosamente per l’uso nel trattamento dell’osteoartrosi (OA) in cui detto medicamento viene somministrato per via intraarticolare in una dose unitaria una volta al mese oppure una volta ogni due settimane oppure una volta a settimana.

Sotto ancora un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda un kit comprendente da 1 a 4, preferibilmente da 1 a 2, ancor più preferibilmente 1 medicamento monouso scelto dal gruppo consistente in fiale, flaconi, carpule o siringhe pre-riempite, comprendente una dose unitaria da 5 a 40 mg di sodio clodronato o dosaggi equivalenti del suo corrispondente acido clodronico o suoi altri sali, ed opportuni eccipienti farmacologicamente accettabili. Il kit dell’invenzione comprende quindi medicamenti monouso per la somministrazione ìntra-articolare una volta al mese oppure una volta ogni due settimane oppure una volta a settimana per il trattamento di pazienti affetti da OA.

Gli inventori hanno anche dimostrato che dette composizioni ad elevata concentrazione di sodio clodronato, risultano particolarmente stabili in soluzione acquosa, se formulate in modo da ottenere valori di osmolalità compresi tra 380 e 420 mOsm/Kg, preferibilmente tra 385 e 415 mOsm/Kg.

Sotto ancora un altro aspetto, pertanto l’invenzione riguarda una composizione farmaceutica in forma di soluzione acquosa comprendente da 5 a 40 mg/ml di sodio clodronato, o quantità equivalenti del suo corrispondente acido clodronico o suoi altri sali, e facoltativamente opportuni eccipienti, detta composizione avendo valori di osmolalità nell’intervallo da 380 a 420 mOsm/Kg, preferibilmente da 385 a 415 mOsm/Kg.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE

Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata, dalle forme realizzative fornite a titolo di esempi illustrativi e non limitativi e dalle figure allegate in cui:

- la Figura 1 mostra i risultati di efficacia ottenuti, espressi come valore medio della differenza delle dimensioni dell’edema presente nelle due ginocchia infiammate dei ratti, dopo trattamento settimanale con sodio clodronato alle concentrazioni di 2, 10, 20, 30 e 40 mg/ml, negli 8 gruppi di osservazione; - la Figura 2 mostra i risultati di efficacia ottenuti, espressi come valore medio della concentrazione di CTX-I (in pg/ml) nel siero, dopo trattamento settimanale con sodio clodronato alle concentrazioni di 2, 10, 20, 30 e 40 mg/ml, nei 7 gruppi di osservazione;

- la Figura 3 mostra i risultati di efficacia ottenuti, espressi come valore medio della concentrazione di CTX-II (in pg/ml) nel siero, dopo trattamento settimanale con sodio clodronato alle concentrazioni di 2, 10, 20, 30 e 40 mg/ml, nei 7 gruppi di osservazione;

- la Figura 4 mostra i risultati di efficacia ottenuti, espressi come valore medio della concentrazione di COMP (in ng/ml) nel siero, dopo trattamento settimanale con sodio clodronato alle concentrazioni di 2, 10, 20, 30 e 40 mg/ml, nei 7 gruppi di osservazione;

- la Figura 5 mostra i risultati di efficacia ottenuti, espressi come indice di Mankin, nella sperimentazione condotta su ratti OA a seguito del trattamento mensile con sodio clodronato alla concentrazione di 8 e 12 mg/ml;

- la Figura 6 mostra i risultati di efficacia ottenuti, espressi come valore dell’area cartilaginea, nella sperimentazione condotta su ratti OA a seguito del trattamento mensile con sodio clodronato alla concentrazione di 8 e 12 mg/ml.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

L’invenzione pertanto concerne una composizione farmaceutica per l’uso nel trattamento dell’osteoartrosi (OA), in cui detta composizione comprende da 5 a 40 mg di sodio clodronato, o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali farmaceuticamente accettabili, e in cui detta composizione viene somministrata per via intra-articolare in forma di dose unitaria una volta al mese oppure una volta ogni due settimane oppure una volta a settimana.

Per gli scopi della presente invenzione, con il termine "sodio clodronato o acido clodronico o suoi altri sali" si devono intendere ricomprese tutte le loro forme polimorfiche, sia amorfe che cristalline, che co-cristalline, nonché le forme anidre, idrate e solvate.

Preferibilmente, la composizione per l’uso nel trattamento dell’osteoartrosi (OA) dell’invenzione è diretta al trattamento delle sintomatologie dolorose dell’osteoartrosi (OA).

In una ulteriore forma preferita di realizzazione, detta composizione farmaceutica per l’uso in forma di dose unitaria, comprende da 30 a 40 mg di sodio clodronato o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali ed opportuni eccipienti. Preferibilmente detto sodio clodronato in tutte le forme di realizzazione è in forma tetraidrata.

Adatti eccipienti farmaceuticamente accettabili per la somministrazione intraarticolare sono ad esempio regolatori di pH, regolatori di isotonia, stabilizzanti, agenti chelanti, agenti conservanti ed antiossidanti.

Regolatori di pH preferiti sono acido citrico, sodio citrato, sodio acetato, acido borico, sodio borato, sodio bicarbonato, acido fosforico e suoi sali, ancor più preferibilmente acido citrico e sodio citrato (tampone citrato), e sodio bicarbonato. Tra i regolatori di isotonia, sono preferiti il sodio cloruro o il destrosio.

Tra gli stabilizzanti, sono preferiti mannitolo, destrano o loro miscele.

Tra gli agenti chelanti, è preferito EDTA o suo sale, quale EDTA sodico.

Tra gli agenti antiossidanti, sono preferiti sodio metabisolfito, potassio metabisolfito, sodio bisolfito, idrossi anisolo butilato (BHA), idrossi toluene butilato (BHT), acido ascorbico e sodio ascorbato.

Tra gli agenti conservanti, sono preferiti alcol benzilico, metil parabene e propil parabene.

In una forma di realizzazione preferita, detta composizione farmaceutica per l’uso comprende sodio clodronato, sodio bicarbonato e sodio cloruro.

In una ulteriore forma di realizzazione preferita detta composizione farmaceutica in forma di dose unitaria comprende da 5 a 40 mg di sodio clodronato, o dosaggi equivalenti del suo corrispondente acido clodronico o suoi altri sali, sodio bicarbonato, tampone citrato e sodio cloruro.

In una forma di realizzazione preferita e vantaggiosa la composizione per l’uso dell’invenzione viene somministrata per via intra-articolare in una dose unitaria una volta al mese.

In una ulteriore forma di realizzazione preferita e vantaggiosa la composizione per l’uso dell’invenzione viene somministrata per via intra-articolare in una dose unitaria una volta ogni due settimane.

In ancora una ulteriore forma di realizzazione la composizione per l’uso dell’invenzione viene somministrata per via intra-articolare in una dose unitaria una volta a settimana.

Preferibilmente la composizione dell’invenzione è in forma di soluzione acquosa in un volume complessivo da 1 a 3 ml, preferibilmente in un volume complessivo di circa 1 ml. Ancor più preferibilmente, detta composizione in forma di soluzione acquosa ha un valore di pH da 3.5 a 5.5, preferibilmente da 4.0 a 5.0, ancor più preferibilmente da 4.3 a 4.7.

Tutte le composizioni farmaceutiche per gli usi sopra descritti possono essere preparate mediante metodi noti nella tecnica in relazione alla specifica via di somministrazione.

Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un medicamento monodose scelto dal gruppo consistente in fiala, flacone, carpula e siringa preriempita. Detto medicamento in forma monodose comprende da 5 a 40 mg di sodio clodronato o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi sali e facoltativamente eccipienti farmacologicamente accettabili.

Il medicamento monouso dell’invenzione è vantaggiosamente per l’uso nel trattamento dell’osteoartrosi (OA) in cui detto medicamento viene somministrato per via intra-articolare in una dose unitaria una volta al mese oppure una volta ogni due settimane oppure una volta a settimana.

Il medicamento monodose dell’invenzione è preferibilmente una soluzione acquosa pronta per l’uso. Più preferibilmente, detta soluzione acquosa ha un volume da 1 a 3 ml, preferibilmente uguale a circa 1 ml.

Il medicamento monodose ancor più preferibilmente è una soluzione acquosa pronta per l’uso comprendente da 30 a 40 mg di sodio clodronato in un volume di 1 ml. Vantaggiosamente detto medicamento viene somministrato mensilmente. Poiché il medicamento può comprendere la composizione per l’uso dell’invenzione, tutti gli aspetti preferiti della composizione sono preferiti anche per il medicamento monouso.

L’invenzione concerne quindi un medicamento monodose per l’uso nel trattamento dell’osteoartrosi, in cui detto medicamento viene somministrato per via intraarticolare una volta al mese.

Sotto ancora un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda un kit comprendente da 1 a 4, preferibilmente da 1 a 2, ancor più preferibilmente 1, di medicamenti monodose dell’invenzione.

Il kit dell’invenzione è vantaggiosamente per l’uso nel trattamento dell’osteoartrosi (OA), per cui conterrà un numero da 1 a 4 medicamenti monouso per la somministrazione intra-articolare del medicamento stesso una volta al mese oppure una volta ogni due settimane oppure una volta a settimana. Il kit dell’invenzione può vantaggiosamente contenere un foglietto illustrativo per l’uso del medicamento e quindi della composizione dell’invenzione.

È da intendersi che tutti gli aspetti identificati come preferiti e vantaggiosi per la composizione sono da ritenersi analogamente preferiti e vantaggiosi anche per il kit comprendente detto medicamento monouso ossia fiala, flacone, carpula o siringa pre-riempite ed i loro rispettivi usi.

Sotto un ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda infine una composizione farmaceutica in forma di soluzione acquosa comprendente da 5 a 40 mg/ml di sodio clodronato, o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali, ed opportuni eccipienti, avente un valore di osmolalità nell’intervallo da 380 a 420 mOsm/Kg, preferibilmente da 385 a 415 mOsm/Kg.

Di seguito sono forniti esempi di realizzazione della presente invenzione a titolo esemplificativo e non limitativo.

ESEMPI

Esempio 1

In questo studio si è voluto dimostrare l’efficacia nel trattamento dell’OA della somministrazione di alti dosaggi di sodio clodronato, in particolare fino a valori di 40 mg/ml per ogni singola somministrazione.

E’ stato utilizzato come modello sperimentale di induzione dell’OA, quello che prevede la somministrazione intra-articolare di MIA (iodoacetato monosodico). L’iniezione i.a. di MIA crea un modello di infiammazione acuta che permette lo studio della degradazione della cartilagine e del dolore articolare.

I ratti sono stati anestetizzati mediante una miscela gassosa di isoflurano e ossigeno e mantenuti in posizione supina. Dopo avere individuato al tatto il legamento infrapatellare, si è proceduto, mantenendo l’articolazione lievemente flessa, a una singola iniezione intra-articolare di sodio monoiodoacetato (MIA), nel ginocchio destro, dopo aver provveduto a depilare la pelle della zona. La quantità di MIA iniettata è stata pari a 1 mg disciolto in 50 µl di soluzione salina, avente pH di circa 4.5 misurato appena prima della somministrazione. L’articolazione del ginocchio sinistro è stata iniettata invece con 50 µl di sola soluzione salina e rappresentava il controllo interno.

Il trattamento prevedeva 4 somministrazioni settimanali di sodio clodronato, seguite da una settimana di follow-up.

Lo studio incluse 8 gruppi di trattamento, ciascuno composto da 10 ratti maschio Sprague Dawley, specificatamente quattro gruppi di trattamento costituiti da ratti OA, sui quali vennero testate le dosi di clodronato di 2, 10, 20, 30 e 40 mg/ml, corrispondenti a 0.1, 0.5, 1, 1.5 e 2 mg/ratto e i restanti tre gruppi rappresentati da ratti OA non trattati, ratti Sham operati ma non trattati e ratti cui veniva somministrato il solo placebo a pH 4.5.

Le soluzioni iniettate avevano la seguente composizione:

Dose Quantità pesata di sodio Diluizione

clodronato

(n. di lotto:1209000044)

• 4.5 ml di soluzione fisiologica Placebo / 0.500 ml di sodio bicarbonato all'1% 0.058 ml di HCl 1N • 3.980 ml di soluzione fisiologica 2 mg/ml 10 mg • 0.020 ml di sodio bicarbonato all’1%

• 0.974 ml di soluzione fisiologica 10 mg/ml 12.5 mg • 0.026 ml di sodio bicarbonato all’1%

• 0.950 ml di soluzione fisiologica 20 mg/ml 25 mg • 0.050 ml di sodio bicarbonato all’1%

• 0.922 ml di soluzione fisiologica 30 mg/ml 37.5 mg • 0.078 ml di sodio bicarbonato all’1%

• 0.895 ml di soluzione fisiologica 40 mg/ml 50 mg • 0.105 ml di sodio bicarbonato all’1%

La quantità di sodio clodronato da pesare è stata corretta di un fattore moltiplicativo di 1.25 legato all’idratazione della molecola.

Gli animali furono regolarmente controllati nel periodo di trattamento, in relazione all’incremento di massa corporea, assunzione di cibo e condizioni generali di salute. Alla fine dello studio vennero condotte analisi cliniche ed ematologiche. Venne investigata la differenza tra le dimensioni dell’edema nei due ginocchi infiammati per tutti i gruppi di osservazione, la concentrazione finale sierica di CTX-I (C-telopeptidasi di collagene di tipo I), marcatore del turnover osseo e la concentrazione finale sierica di CTX-II (C-telopeptidasi di collagene di tipo II), marcatore del turnover cartilagineo.

Risultati – Valutazione della differenza di dimensioni dell’edema tra i due ginocchi destro e sinistro.

La misurazione della differenza di dimensione dell’edema al ginocchio destro e sinistro (indicata con D ed espressa in mm), è stata effettuata su ratti anestetizzati, utilizzando un calibro digitale (Digi-max slide caliper W/LCD readout Sigma Aldrich).

Nella seguente tabella 1 sono riportati i valori medi ottenuti per ogni gruppo di osservazione.

Gruppo di Trattamento Valore medio D (mm) ± SEM

OA non trattati 0.64±0.091

OA Placebo 0.65±0.069

Sodio clodronato - 2 mg/ml, *p= 0.0117 0.37±0.067

Sodio clodronato - 10 mg/ml, *p= 0.0004 0.28±0.063

Sodio clodronato - 20 mg/ml, *p= 0.0002 0.27±0.047

Sodio clodronato - 30 mg/ml, *p< 0.0001 0.11±0.043

Sodio clodronato - 40 mg/ml, p= 0.0004 0.28±0.033

Sham non trattati, *p= 0.0013 0.31±0.041

Tabella 1.

Nella figura 1 è riportato il grafico dei valori della tabella 1.

Come è evidente, in tutti i gruppi di osservazione sottoposti a trattamento con sodio clodronato si è potuta verificare, a tutte le concentrazioni testate, una notevole e statisticamente significativa efficacia dell’ingrediente attivo nella riduzione degli edema.

Un risultato particolarmente sorprendente, nel ridurre l’edema, è stato osservato in particolare per il gruppo trattato con soluzioni comprendenti 30 mg/ml di sodio clodronato.

Questi risultati dimostrano pertanto l’efficacia di una somministrazione settimanale di composizioni comprendenti da 2 a 40 mg/ml di sodio clodronato nel trattamento dell’OA.

Particolarmente efficace si è rivelato il trattamento settimanale con una composizione di sodio clodronato in concentrazione di 30 mg/ml.

Risultati – Valutazione del valore di concentrazione finale sierica di CTX-I

La misurazione della concentrazione finale sierica di CTX-I (C-telopeptidasi di collagene di tipo I) è una misura dell’efficacia del trattamento, considerato che la CTX-I è un marcatore del turnover osseo ed i suoi livelli di concentrazione sono proporzionali all’attività osteoclastica. Maggiore dunque è il valore della CTX-I, superiore è l’attività degradativa ossea in corso, dunque meno efficace è risultata la terapia che non ha evidentemente consentito la riduzione dell’attività osteoclastica.

Nella seguente tabella 2 sono riportati i risultati, espressi come concentrazione in pg/ml di CTX-I, dei 7 gruppi di trattamento rispetto al gruppo dei ratti con OA non trattati.

Valore di CTX-I (pg/ml) SEM

OA (non trattati) 5.08 0.043

Placebo 4.98 0.045

Sodio Clodronato - 2 mg/mL 4.77 0.044

Sodio Clodronato - 10 mg/mL 4.87 0.055

Sodio Clodronato - 20 mg/mL 4.6 0.103

Sodio Clodronato - 30 mg/mL, *p< 0.0001 4.36 0.133

Sodio Clodronato - 40 mg/mL, *p <

0.0001 4.16 0.075

Tabella 2.

Nella figura 2 è riportato il grafico dei valori della tabella 2.

Come evidente, in tutti i gruppi di osservazione sottoposti a trattamento con sodio clodronato si è potuta verificare, a tutte le concentrazioni testate, una grande efficacia dell’attivo nella riduzione dei livelli sierici di CTX-I. Tra l’altro altamente significativa anche dal punto di vista statistico.

Altra osservazione degna di nota, il fatto che si può supporre un andamento dose dipendente dell’efficacia, almeno al di sopra dei 10 mg/ml, con le migliori performance ottenute nel caso della somministrazione di soluzioni comprendenti 30 o 40 mg/ml di sodio clodronato.

Questi risultati dimostrano pertanto l’efficacia di una somministrazione settimanale di composizioni comprendenti da 10 a 40 mg/ml di sodio clodronato nel trattamento dell’OA e preferibilmente nell’intervallo da 30 a 40 mg/ml.

Risultati – Valutazione del valore di concentrazione finale sierica di CTX-II

La misurazione della concentrazione finale sierica di CTX-II (C-telopeptidasi di collagene di tipo I) è una misura dell’efficacia del trattamento, considerato che la CTX-I è un marcatore del turnover cartilagineo ed i suoi livelli di concentrazione sono proporzionali all’attività osteoclastica. Maggiore dunque è il valore della CTX-II, superiore è l’attività degradativa ossea in corso, dunque meno efficace è risultata la terapia che non ha evidentemente consentito la riduzione dell’attività osteoclastica.

Nella seguente tabella 3 sono riportati i risultati, espressi come concentrazione in pg/ml di CTX-II, dei 7 gruppi di trattamento rispetto al gruppo dei ratti con OA non trattati al termine dello studio.

Valore di CTX-II

<SEM>

(pg/ml)

OA (not treated) 6.66 0.092

Placebo 7.01 0.091

Clodronato (2 mg/mL) 6.84 0.106

Clodronato (10 mg/mL) 6.48 0.108

Clodronato (20 mg/mL) *p=0.0005 5.93 0.086

Clodronato (30 mg/mL) *p<0.0001 5.67 0.074

Clodronato (40 mg/mL) *p=0.0017 5.73 0.083

Tabella 3.

Nella figura 3 è riportato il grafico dei valori della tabella 3.

Come evidente, in tutti i gruppi di osservazione sottoposti a trattamento con sodio clodronato si è potuta verificare, a tutte le concentrazioni testate, una grande efficacia dell’attivo nella riduzione dei livelli sierici di CTX-II. Tra l’altro, i risultati ottenuti con tutte le soluzioni a concentrazione maggiore di 10 mg/ml sono risultate altamente significative anche dal punto di vista statistico.

Altra osservazione degna di nota, il fatto che anche i valori ottenuti in questa prova rispetto al parametro di osservazione lasciano supporre un andamento dose dipendente dell’efficacia, già a partire dalla soluzione con 2 mg/ml di sodio clodronato, con le migliori performance ottenute anche in questo caso con la somministrazione di soluzioni comprendenti 30 o 40 mg/ml di sodio clodronato. Questi risultati confermano pertanto l’efficacia di una somministrazione settimanale di composizioni comprendenti da 10 a 40 mg/ml di sodio clodronato nel trattamento dell’OA e preferibilmente nell’intervallo da 30 a 40 mg/ml.

Risultati – Valutazione del valore di concentrazione finale sierica di COMP

La misurazione della concentrazione finale sierica di COMP (Cartilage Oligomeric Protein) è una misura dell’efficacia del trattamento, considerato che la presenza di elevate concentrazioni di COMP nel siero è un indice dell’avanzamento della patologia osteoartrosica.

Il COMP infatti sembra avere un ruolo fondamentale nella formazione e nella struttura della cartilagine articolare dato che ha una funzione regolatrice nell’assemblare le fibre di collagene di tipo II e insieme ad altre proteine della matrice stabilizza il network di fibre di collagene. Durante l’artrosi è stata riscontrata una maggiore quantità di questa proteina nel sangue, per cui ad una elevata concentrazione di COMP nel siero corrisponde uno stadio più avanzato della degenerazione osteartritica.

Nella seguente tabella 4 sono riportati i risultati, espressi come concentrazione in ng/ml di COMP, dei 7 gruppi di trattamento rispetto al gruppo dei ratti con OA non trattati.

Valore di COMP

<SEM>

(ng/ml)

OA (not treated) 6.63 0.428

Placebo 7.29 0.64

Clodronato (2 mg/mL) 5.46 0.589

Clodronato (10 mg/mL) 5.52 0.549

Clodronato (20 mg/mL) 5.24 0.538

Clodronato (30 mg/mL) 4.9 0.579

Clodronato (40 mg/mL) *p=0.0027 3.52 0.496

Tabella 4.

Nella figura 4 è riportato il grafico dei valori della tabella 4.

Come evidente, in tutti i gruppi di osservazione sottoposti a trattamento con sodio clodronato si è potuta verificare, a tutte le concentrazioni testate, una grande efficacia dell’attivo nella riduzione dei livelli sierici di COMP.

La sperimentazione ha raggiunto in particolare la significatività statistica in corrispondenza del trattamento con soluzioni comprendenti sodio clodronato in concentrazione di 40 mg/ml, che si sono rivelate particolarmente efficaci nel ridurre il parametro di osservazione.

Nuovamente, i valori ottenuti anche in questa prova denotano un andamento dose dipendente dell’efficacia per soluzioni comprendenti concentrazioni di almeno 10 mg/ml di sodio clodronato, con le migliori performance ottenute anche in questo caso con la somministrazione di soluzioni comprendenti 30 o 40 mg/ml di sodio clodronato, e particolarmente nel caso della soluzione comprendente 40 mg/ml. Anche questi risultati confermano pertanto l’efficacia di una somministrazione settimanale di composizioni comprendenti da 10 a 40 mg/ml di sodio clodronato nel trattamento dell’OA e preferibilmente nell’intervallo da 30 a 40 mg/ml.

Esempio 2

In questo studio è stata valutata l’efficacia di un trattamento effettuato mediante somministrazioni mensili intra-articolari di sodio clodronato su ratti maschi “Sprague Dawley” affetti da OA. Il trattamento prevedeva 4 somministrazioni mensili di sodio clodronato, seguite da un mese di follow-up.

Nel modello sperimentale l’OA veniva indotta nei ratti mediante resezione chirurgica bilaterale del legamento crociato anteriore di entrambi gli arti posteriori. Un volume di 50 µL di soluzione di trattamento, avente pH di circa 4.5, misurato appena prima della somministrazione, venne iniettata nella cavità intra-articolare di ogni ginocchio.

Lo studio incluse 5 gruppi di trattamento, ciascuno composto da 10 ratti maschio, specificatamente due gruppi di trattamento costituiti da ratti OA, sui quali vennero testate le dosi di clodronato di 8 e 12 mg/ml, corrispondenti a 0.4 e 0.6 mg/ratto e i restanti tre gruppi rappresentati da ratti OA non trattati, ratti Sham operati ma non trattati e ratti cui veniva somministrato il solo placebo.

Le soluzioni iniettate avevano la seguente composizione:

- Dose da 0 mg/ml di sodio clodronato (placebo): 5.720 ml di soluzione salina 0.280 ml di bicarbonato di sodio 0.5% 18 µl di HCl 1N;

- Dose da 8 mg/ml: 60 mg di sodio clodronato disciolti in 5.760 ml di soluzione salina 0.240 mL di bicarbonato di sodio 0.5%;

- Dose da 12 mg/ml: 90 mg di sodio clodronato disciolti in 5.640 ml di soluzione salina 0.360 ml di bicarbonato di sodio 0.5%.

Gli animali furono regolarmente controllati nel periodo di trattamento, in relazione all’incremento di massa corporea, assunzione di cibo e condizioni generali di salute. Alla fine dello studio vennero condotte analisi cliniche ed ematologiche. Venne investigata la qualità della cartilagine mediante studi istologici in accordo alla metodologia Mankin, attribuendo alla cartilagine osservata dei valori compresi tra 0 (cartilagine normale) e 15 (cartilagine seriamente danneggiata), nonché valutata l’area della cartilagine mediante misure istomorfometriche.

Risultati – Valutazione Istopatologica

Gli esami istologici furono effettuati su fettine di 5-7µm, imbevute di paraffina, di sezioni frontali del ginocchio destro, in accordo al Sistema di Valutazione Mankin modificato (Gerwin et Al, Osteoarthritis and Cartilage 18 (2010) S24-S34; Kraus VB, et al Osteoarthritis and Cartilage 18 (Suppl 3) (2010) S24-S34), colorate con Haematoxylin-Eosin (H&E), Masson Goldner Trichrome (per l’architettura cellulare) e con Safranin-O-Fast Green (per la struttura cartilaginea).

In accordo a questa scala di valutazione, i cui valori sono sempre compresi tra 0 (cartilagine normale) e 15 (cartilagine seriamente danneggiata), a valori inferiori di tale indice corrisponde uno stato di maggiore salute della cartilagine.

Nella seguente tabella 5 sono riportati, per ciascun gruppo di osservazione, i valori medi dell’indice di Mankin, valutato come da procedura, attribuendo un valore a ciascuno dei cinque parametri di osservazione (ovvero struttura articolare cartilaginea, contenuto di proteoglicani, cellularità, integrità del tidemark e caratteristiche addizionali, relative alla presenza o meno di osteofiti e alle loro dimensioni):

Trattamento Valore medio Indice di Mankin ± SEM

OA non trattati 5.1±0.623

OA Placebo 5.2±0.327

Sodio clodronato 8 mg/ml 4.9±0.458

Sodio clodronato 12 mg/ml 2.6±0.618

Sham non trattati 1.2±0.389

Tabella 5.

Nella figura 5 è riportato il grafico dei valori della tabella 5.

Come evidente, entrambi i gruppi sottoposti a trattamento con sodio clodronato esibivano un valore inferiore dell’indice di Mankin, a dimostrazione dell’effetto positivo sulla cartilagine dovuto all’azione del clodronato. Tale effetto risultava particolarmente marcato nel dosaggio di 12 mg/ml.

Questi risultati confermano pertanto l’efficacia di una somministrazione mensile di composizioni di clodronato, in dosaggi pari ad almeno 8 mg/ml. L’efficacia si è inoltre dimostrata crescente con l’aumentare della concentrazione di sodio clodronato utilizzata.

Risultati – Valutazione Istomorfometrica dell’area cartilaginea

Misure quantitative istomorfometriche dell’area cartilaginea furono effettuate usando il software Image-Pro Plus 4.1 per windows (Media Cybernetics, Maryland, USA). Le immagini furono esaminate mediante microscopio Zeiss Axioskop (2.5X, light=5) ed una videocamera JVC Colour (TK-1280 E).

I risultati ottenuti per ciascun gruppo di osservazione sono riportati nella seguente tabella 62:

Trattamento Valore medio Area Cartilagine ± SEM

OA non trattati 415±171.0

OA Placebo 422±136.3

Sodio clodronato 8 mg/ml 486±157.7

Sodio clodronato 12 mg/ml 435±125.9

Sham non trattati 426±55.2

Tabella 6.

Nella figura 6 è riportato il grafico dei valori della tabella 6.

Come evidente, entrambi i gruppi sottoposti a trattamento con sodio clodronato esibivano un maggior valore dell’area cartilaginea, a dimostrazione dell’effetto positivo sulla cartilagine dovuto all’azione del clodronato. Tale effetto risultava particolarmente marcato nel dosaggio di 8 mg/ml.

Anche questi risultati confermano pertanto l’efficacia di una somministrazione mensile di composizioni di clodronato, in dosaggi pari ad almeno 8 mg/ml.

Esempio 3

In questo studio è stata valutata la farmacocinetica del<14>C-Clodronato e verificata la localizzazione del marcato nell’articolazione del ginocchio a seguito di una singola iniezione intra-articolare di 0.1 mg di<14>C-Clodronato, somministrato come soluzione acquosa in concentrazione di 2 mg/ml, in modelli di ratti sham ed osteoartritici.

I parametri farmacocinetici di<14>C-Clodronato furono determinati misurando la radioattività di campioni di sangue raccolti a tempi diversi dal momento dell’iniezione.

La localizzazione del marcato nell’articolazione del ginocchio fu determinata per mezzo di radiografie alle zampe. Le concentrazioni di radioattività, espresse in µCi/g, vennero interpolate da curve standard.

Questo studio dimostrò che nel modello di ratto osteoartritico, già dopo soli 30 minuti dall’iniezione, la radioattività era principalmente localizzata nella sola cartilagine articolare, con una concentrazione di circa 40 µCi/g rispetto alle concentrazioni, inferiori addirittura ad 1 µCi/g, ritrovate sia nella cavità sinuviale che nell’osso femorale e tibiale. La concentrazione di<14>C-Clodronato nel sangue era inoltre davvero modesta, praticamente trascurabile, già dopo poche ore dall’iniezione.

La radioattività, concentrata quindi quasi esclusivamente nella cartilagine, mostrava inoltre una diminuzione molto lenta nel tempo; a partire dalle 72 ore i valori tendevano a stabilizzarsi e dopo 168 ore dall’iniezione (ovvero dopo 7 gg dall’iniezione), era possibile ritrovare un valore medio di radioattività pari ancora a 25 µCi/g circa, ovvero pari ancora ad oltre il 62% del valore riscontrato dopo mezz’ora dall’iniezione.

Nella seguente Tabella 7 sono riportati i valori di radioattività misurati nella cartilagine femorale e tibiale dei ratti osteoartritici, espressi come µCi/g, a tempi diversi dal momento dell’iniezione intra-articolare di<14>C-Clodronato.

t=30 minuti t=6 ore t=24 ore t=72 ore t=168 ore Cartilagine 42.649±3.763 36.163±4.315 34.712±1.861 25.561±0.984 28.020±0.491 Articolare

Femorale

Cartilagine 36.935±2.517 27.299±3.897 27.840±1.259 22.331±3.953 21.165±1.708 Articolare

Tibiale

I risultati di questo studio di cinetica confermarono dunque l’elevata affinità del clodronato verso la cartilagine, che si traduceva in tempi di permanenza nel sito piuttosto lunghi anche a distanza di una settimana dall’iniezione, con concentrazioni elevate di clodronato persistenti sia nella cartilagine articolare femorale che tibiale, confermando così il razionale di una somministrare del farmaco con frequenza almeno settimanale.

Inoltre, i dati di tabella 7, matematicamente approssimabili con una curva esponenziale del primo ordine, evidenzierebbero, a due settimane circa dall’iniezione, una concentrazione di<14>C-Clodronato nella cartilagine sia femorale che tibiale, espressa come µCi/g, sempre superiore a circa il 40% del valore misurato a t=30 minuti, ed in particolare, in relazione alla cartilagine articolare femorale, detta concentrazione di<14>C-Clodronato residua, espressa come µCi/g, sarebbe pari a 18.92 circa, ovvero pari a circa ben il 44.36% del valore misurato a t=30 minuti.

Sorprendentemente, a circa 1 mese di distanza dall’iniezione, il valore residuale della concentrazione di<14>C-Clodronato nella cartilagine risulterebbe ancora significativamente alto per entrambi i siti di osservazione. Nel caso particolare della cartilagine articolare femorale, detto valore residuale della concentrazione di<14>C-Clodronato, espresso come µCi/g, risulterebbe addirittura ancora pari a circa 8.78 µCi/g, ovvero ancora pari a circa il 24.27% del valore misurato a t=30 minuti, dunque un valore residuale ancora decisamente significativo.

Questi dati forniscono dunque ulteriore evidenza alla possibilità di un uso del farmaco anche con frequenza bisettimanale o mensile.

E’ evidente che l’uso di composizioni in forma di dose unitaria di sodio clodronato, acido clodronico o suoi altri sali, ed opportuni eccipienti, somministrate per via intra-articolare, bisettimanalmente o mensilmente, e preferibilmente mensilmente, sono da considerarsi particolarmente vantaggiose, per la loro maggiore accettabilità da parte del paziente, stante la dolorosità intrinseca di tali iniezioni. Esempio 4

Con lo scopo di determinare anche i massimi dosaggi di clodronato somministrabili in un’unica iniezione intra-articolare, è stata investigata in questo studio la tollerabilità locale di iniezioni intra-articolari di sodio clodronato, dopo somministrazioni ripetute nel ginocchio destro di ratti maschi e femmine del tipo Sprague Dawley.

Gruppi costituiti da 5 ratti maschi e 5 ratti femmina ciascuno, furono sottoposti a somministrazione intra-articolare di soluzioni acquose comprendenti 4, 14 e 40 mg/ml di sodio clodronato (corrispondenti a dosaggi di 0.2, 0.7 e 2 mg/ratto).

Ogni animale ricevette un totale di 12 iniezioni intra-articolari di clodronato o di placebo, somministrate come 3 iniezioni a settimana (nei giorni di lunedì, mercoledì e venerdì) per 4 settimane consecutive. Per il gruppo a dose alta e per quello di controllo furono previsti anche i relativi gruppi di controllo con la stessa numerosità di quella dei gruppi principali.

Gli animali furono regolarmente controllati nel periodo di trattamento, in relazione all’incremento di massa corporea, assunzione di cibo e condizioni generali di salute.

Al termine dello studio non furono registrati casi di mortalità, né alterazioni comportamentali o cliniche riferibili al trattamento con sodio clodronato. Il peso corporeo e il consumo di cibo furono per tutti gli animali nella norma.

Alla fine dello studio vennero condotte analisi ematologiche, chimico-cliniche, urino-analisi e necropsia.

All’esame necroscopico non fu evidenziata alcuna anomalia e le analisi ematologiche con la conta differenziale dei leucociti e urinarie non mostravano alterazioni dovute al trattamento.

Il sodio clodronato produsse nei maschi sottoposti alla dose più alta, solo una condizione di iniziale sofferenza epatica caratterizzata da un aumento significativo nei valori sierici di ALP e ALT, e nelle femmine dello stesso gruppo una lieve sofferenza renale con un aumento della concentrazione sierica degli elettroliti. Sulla base dei risultati di questo studio si potè dunque ragionevolmente concludere che la somministrazione intra-articolare ripetuta fu ben tollerata dai ratti, e che la dose di 40 mg/ml rappresentava la Massima Dose Tollerata (MTD), quella intermedia di 14 mg/ml poteva invece essere considerata la NOAEL (dose senza effetto avverso osservabile).

Lo studio confermò quindi la possibilità di somministrare in un’unica dose composizioni comprendenti fino a 40 mg/ml di sodio clodronato.

Grazie agli studi effettuati e sopra descritti gli inventori hanno quindi sorprendentemente trovato che dosi unitarie elevate di sodio clodronato, preferibilmente comprese tra 5 e 40 mg risultavano particolarmente efficaci nella cura o il trattamento dell’OA, quando somministrate per via intra-articolare con frequenza settimanale, bisettimanale o mensile.

Per gli scopi della presente invenzione, dette composizioni sono preferibilmente somministrate mensilmente.

Esempio 5

Sono state preparate alcune composizioni dell’invenzione, in dose unitaria, in forma di soluzione acquosa, destinate alla somministrazione settimanale, bisettimanale o mensile, comprendenti sodio clodronato nella sua forma di sale tetraidrato, le cui composizioni quali-quantitative e valori di pH, osmolalità e densità, sono riportati nella seguente Tabella 8.

Componente Quantità per dose unitaria (mg)

Sodio Clodronato 5.00 10.00 20.00 30.00 40.00

(in forma tetraidrata) 6.25 12.50 25.00 37.50 50.00

Eccipienti Quantità per dose unitaria (mg)

Cloruro di Sodio 9.4 10.03 7.428 4.732 2.598

Idrogenocarbonato di

Sodio<0.125 0.25 0.4 0.6 1>

<fino ad 1>fino ad 1 aAcqua per iniettabilifino ad 1 fino ad 1 fino d 1

ml ml ml ml ml

Parametri

pH 4.6 4.5 4.4 4.4 4.5

Osmolalità

(mOsm/Kg)<395 400 388 408 413>

Densità (g/ml) 1.014 1.016 1.021 1.027 1.032

Tabella 8.

Tutte le composizioni preparate, come è evidente in tabella, avevano valori di osmolalità particolarmente elevati.

Dette formulazioni sono state sottoposte ad uno studio di stabilità secondo le linee guida ICH nelle tre seguenti specifiche condizioni: 25°C±2°C/60% RH±5%RH (condizioni di lungo termine), 30°C±2°C/65%RH±5%RH (condizioni medie) e 40°C±2°C/75%RH±5%RH (condizioni accelerate).

Dopo 3 mesi di condizionamento sono stati valutati i seguenti parametri: aspetto, colore e limpidezza della soluzione, pH, quantità di particolato, concentrazione di sodio clodronato e concentrazione di eventuali fosfati e altri prodotti di degradazione.

Tutti i parametri misurati sono risultati conformi alle specifiche, anche nelle condizioni di test accelerato.

Lo studio di stabilità ha dunque sorprendentemente confermato la possibilità di formulare soluzioni acquose stabili ad elevata concentrazione di sodio clodronato, specificatamente in concentrazioni comprese tra 5 e 40 mg/ml, quando dette soluzioni acquose hanno valori di osmolalità compresi tra 380 e 420 mOsm/Kg. Le composizioni dell’invenzione, in forma di dose unitaria, comprendenti sodio clodronato nell’intervallo da 5 a 40 mg/ml e caratterizzate da una osmolalità compresa nell’intervallo da 380 a 420 mOsm/kg, preferibilmente nell’intervallo da 385 a 415 mOsm/kg, si sono rivelate dunque stabili e perciò particolarmente vantaggiose per gli scopi dell’invenzione.

Gli inventori hanno quindi dimostrato con la presente invenzione che un nuovo tipo di approccio terapeutico per la cura ed il trattamento dell’OA, ed in particolare della sintomatologia dolorosa dell’OA, è oggi disponibile, grazie alla verificata possibilità ed efficacia della somministrazione per via intra-articolare di dosi unitarie variabili da 5 a 40 mg di sodio clodronato, o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali, ed opportuni eccipienti, da somministrare settimanalmente, bisettimanalmente o mensilmente, e preferibilmente mensilmente.

Risulta pertanto possibile, secondo la presente invenzione, la realizzazione di fiale, flaconi, carpule e siringhe monodose pre-riempite con dette composizioni, anche in forma di soluzione acquosa.

Vantaggiosamente dette fiale, flaconi, carpule e siringhe monodose pre-riempite, contenenti dosi unitarie di farmaco, possono essere somministrate mensilmente, bisettimanalmente o settimanalmente per via intra-articolare, a pazienti affetti da OA, in particolare per il trattamento delle sintomatologie dolorose.

Preferibilmente dette fiale, flaconi, carpule o siringhe pre-riempite possono essere commercializzate in forma di kit che le comprende in numero di 1, 2 o 4.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Una composizione per l’uso nel trattamento dell’osteoartrosi (OA), in cui detta composizione comprende da 5 a 40 mg di sodio clodronato, o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali farmaceuticamente accettabili, e in cui detta composizione viene somministrata per via intra-articolare in forma di dose unitaria una volta al mese oppure una volta ogni due settimane oppure una volta a settimana.
2. La composizione per l’uso secondo la rivendicazione 1 in cui detto trattamento è il trattamento delle sintomatologie dolorose dell’osteoartrosi (OA).
3. La composizione per l’uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui detta composizione comprende da 5 a 20 mg di sodio clodronato o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali e eccipienti farmacologicamente accettabili.
4. La composizione per l’uso secondo la rivendicazione 3, in cui detta composizione comprende da 8 a 20 mg di sodio clodronato o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali ed eccipienti farmacologicamente accettabili.
5. La composizione per l’uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui detta composizione comprende da 30 a 40 mg di sodio clodronato o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali ed eccipienti farmacologicamente accettabili.
6. La composizione per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui detto sodio clodronato è in forma tetraidrata.
7. La composizione per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detta composizione viene somministrata per via intra-articolare in forma di dose unitaria una volta al mese.
8. La composizione per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detta composizione viene somministrata per via intra-articolare in forma di dose unitaria una volta ogni due settimane.
9. La composizione per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detta composizione viene somministrata per via intra-articolare in forma di dose unitaria una volta a settimana.
10. La composizione per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui detta composizione in forma di dose unitaria è in forma di soluzione acquosa.
11. La composizione per l’uso secondo la rivendicazione 10, in cui detta composizione in forma di soluzione acquosa ha un volume totale da 1 a 3 ml, preferibilmente uguale a 1 ml.
12. La composizione per l’uso secondo la rivendicazione 10 o 11, in cui detta composizione in forma di soluzione acquosa ha un valore di pH da 3.5 a 5.5, preferibilmente da 4.0 a 5.0, più preferibilmente da 4.3 a 4.7.
13. Un medicamento monodose scelto da fiala, flacone, carpula e siringa preriempita comprendente da 5 a 40 mg di sodio clodronato o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi sali e eccipienti farmacologicamente accettabili.
14. Il medicamento monodose secondo la rivendicazione 13, in cui il medicamento monodose è una soluzione acquosa pronta per l’uso.
15. Il medicamento monodose secondo la rivendicazione 14, in cui detta soluzione acquosa ha un volume da 1 a 3 ml, preferibilmente uguale a 1 ml.
16. Il medicamento monodose secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 15, in cui il medicamento monodose è una soluzione acquosa pronta per l’uso comprendente da 30 a 40 mg di sodio clodronato in un volume di 1 ml.
17. Un medicamento monodose secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 16 per l’uso nel trattamento dell’osteoartrosi, in cui detto medicamento viene somministrato per via intra-articolare una volta al mese.
18. Un kit comprendente da 1 a 4, preferibilmente da 1 a 2, ancor più preferibilmente 1, di medicamenti monodose secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 17.
19. Una composizione farmaceutica in forma di soluzione acquosa comprendente da 5 a 40 mg/ml di sodio clodronato, o quantità equivalenti di acido clodronico o suoi altri sali, ed opportuni eccipienti, e avente un valore di osmolalità nell’intervallo da 380 a 420 mOsm/Kg, preferibilmente da 385 a 415 mOsm/Kg.