ES2312648T3 - Uso de una mezcla de hialuronato de sodio y sulfato de condroitina para el tratamiento de osteoartritus o condromalacia. - Google Patents
Uso de una mezcla de hialuronato de sodio y sulfato de condroitina para el tratamiento de osteoartritus o condromalacia. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de una composición viscosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz, de una mezcla de sulfato de condroitina y hialuronato sódico, para fabricar un medicamento para el tratamiento de una articulación de un paciente humano que muestra degeneración de un cartílago articular ocasionada por condromalacia u osteoartritis de grado I ó de grado II, que comprende la administración intraarticular a dicha articulación.
Description
Uso de una mezcla de hialuronato de sodio y
sulfato de condroitina para el tratamiento de osteoartritis o
condromalacia.
Esta invención se refiere a un medicamento para
el tratamiento de la artritis y, en particular, el tratamiento de
lesiones osteocondrales asociadas con osteoartritis, por medio de
la aplicación intraarticular de una mezcla de hialuronato sódico y
sulfato de condroitina.
Específicamente, este descubrimiento tiene su
aplicación en la lubricación y regeneración del cartílago articular
dañado por osteoartritis de grado I y de grado II, de articulaciones
humanas, que incluyen, sin limitación, las articulaciones de la
rodilla, el hombro, la articulación sacroiliaca, la de la cadera, el
tobillo, el codo, las articulaciones interfalángicas y de la
muñeca, mediante la aplicación intraarticular de una mezcla de
hialuronato sódico y sulfato de condroitina, en forma de gel.
Los objetivos principales de la invención son
introducir el nuevo uso médico de la mezcla de hialuronato sódico
y sulfato de condroitina sódico para la regeneración del cartílago
articular dañado por la osteoartritis, los regímenes de tratamiento
correspondientes y el uso de los componentes en la fabricación de
productos para tales tratamientos terapéuticos.
La osteoartritis es un estado que afecta a
muchos millones de personas en todo el mundo. Anteriormente no ha
existido un tratamiento eficaz dirigido específicamente contra la
lesión condral asociada a tal estado de enfermedad y que promueva
la regeneración in situ del cartílago en tal lugar.
Esta enfermedad consiste en la degeneración y
destrucción graduales del cartílago articular debido a traumas,
deformidades estructurales de las articulaciones, y sobrepeso. Este
proceso adelgaza el cartílago mediante un fenómeno denominado
apoptosis, o muerte celular programada. Cuando la zona superficial
ha desaparecido debido al adelgazamiento, se considera que la
osteoartritis es de grado I; cuando la zona superficial tangencial
ha desaparecido también, la osteoartritis se caracteriza como de
grado II. Existen otros niveles de degeneración y destrucción que
afectan a las capas profundas y a las capas calcificadas que bordean
al hueso subcondral.
Las manifestaciones clínicas del desarrollo del
estado de enfermedad son: tumefacción de la articulación, dolor,
crepitación y discapacidad funcional que. gradual y constantemente,
entorpece la movilidad física, por ejemplo, la realización de
paseos largos y, dependiendo de la articulación afectada,
movimientos forzados de flexión y extensión. A media que el estado
empeora, el dolor comienza a limitar incluso la realización de
esfuerzos mínimos y puede persistir durante el tiempo de reposo
haciendo difícil el sueño. Si el estado de enfermedad persiste sin
corrección y/o tratamiento terapéutico, la articulación queda
totalmente destruida, llevando al paciente a sufrir un tratamiento
de cirugía mayor de sustitución con una prótesis total, o a
incapacidad.
Han sido desarrollados métodos terapéuticos para
corregir las lesiones de los cartílagos articulares que aparecen
durante la enfermedad de la osteoartritis, pero hasta la fecha
ninguno de ellos ha sido capaz de conseguir la regeneración de
cartílagos articulares in situ e in vivo.
Los métodos de la técnica anterior incluyen los
siguientes:
- a)
- La aplicación de injertos tendinosos periosteales, fasciales, musculares o pericondrales.
- b)
- La implantación de fibrina o de condrocitos cultivados (Los Injertos Osteocondrales Mejoran los Síntomas pero Pueden Aumentar el Riesgo de Osteoartritis, medscape.com/con/2000/AAOS/story.cfm).
- c)
- La administración de factores condrógenos de estimulación tales como los "factores I y TGF-B de crecimiento, semejantes a la insulina".
- d)
- Implantación de matrices sintéticas, tales como colágeno y fibra de carbono.
- e)
- Otros, tales como campos electromagnéticos. (J. Buckwalter, M.D., Van C. Mow, Ph. D. y Anthony Ratcliffe, Ph.D. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgery, 1994; 2: 192-202).
Todos ellos han indicado resultados mínimos e
incompletos con formación de reparaciones, pero sin tejido
regenerativo, dando como resultado un tejido de mala calidad que ni
puede soportar una carga pesada ni permitir la restauración de una
función articular con movimiento normal.
Un tratamiento que posee una eficacia de 74% a
90% y que produce resultados excelentes, similar al presentado en
esta invención, es el trasplante de condrocitos autólogos
cultivados. Este método de tratamiento fue informado primeramente
en 1987 en Suecia e introducido en 1995 en los Estados Unidos de
América. Consiste en obtener material celular condral del paciente,
enviarle a un laboratorio donde es sembrado en un medio apropiado
para su proliferación, y después, una vez conseguido un volumen
suficiente (un período variable que puede tardar desde semanas
hasta meses), transportarle en un recipiente especial y, finalmente,
implantarle en los tejidos dañados para cubrir sus defectos. Este
procedimiento operatorio es costoso ya que requiere que el paciente
esté en la sala de operación para la separación del material celular
necesario y, seguidamente, la implantación del material que ha
proliferado. Además, se necesita un período de espera importante
para que el implante esté listo. (VLADIMIR, Bobic, M.D. AAOS
Annual Meeting, 16 de Marzo, 2000.)
Otros tratamientos más convencionales incluyen
antiinflamatorios, antirreumáticos, sistémicos, de fisioterapia,
inyección de esteroides "depot" y, recientemente, ha surgido
la viscoprotección
La viscoprotección implica la aplicación
intraarticular de materiales viscoelásticos de hialuronato sódico
de que se dispone en el comercio, tales como HYLAN
G-F 20, SYNVISC, HYALGAN, ARTZ, etc. La sustancia de
hialuronato sódico afecta a la reología del fluido sinovial,
produciendo una sensación casi inmediata de movimiento libre y una
disminución acusada del dolor. Se ha demostrado que el cambio de los
fluidos intraarticulares que acompaña a la instilación del
hialuronato sódico, produce un bloqueo de los nociceptores de los
tejidos subsinovial y capsular y que, además de los factores
mecánicos de la patología osteocondral, los fluidos influyen en
estos receptores con sus propiedades lubricantes. Por tanto, el
cambio de viscosidad de estos fluidos actúa favorablemente sobre
los síntomas osteocondrales dolorosos cuando se instila hialuronato
sódico. Sin embargo, el efecto del hialuronato convencional es
temporal debido a que el material permanece dentro de la cámara
articular durante unas 72 horas solamente, antes de ser absorbido
y/o metabolizado. Los efectos residuales de esta sustancia actúan
sobre los receptores sinoviales ocasionando una disminución del
dolor que dura varias semanas e incluso varios meses. No obstante,
este efecto aislado es contraproducente para el curso de la
enfermedad y para la viabilidad del cartílago porque, como
enmascara los síntomas, la articulación se utiliza con más
intensidad y su destrucción se acelera puesto que el problema
original no ha sido corregido y el cartílago articular dañado no ha
sido restaurado. Estudios recientes realizados con una repetición
de 5 años con estas sustancias, indican que la mejoría clínica es
importante y que representa un factor de remisión de los síntomas
dolorosos, pero solo a corto y medio plazo. Asimismo, han sido
indicados efectos adversos caracterizados por dolor agudo, efusión
sinovial importante, erupción cutánea y edema del tobillo, en por lo
menos el 7,2% de los pacientes tratados. En ningún caso se ha
informado del tratamiento terapéutico con hialuronato para llevar a
efecto la regeneración del cartílago y el éxito a largo plazo.
Existe la necesidad, por consiguiente, de un enfoque mejorado a la
regeneración del cartílago.
Como un antecedente a esta invención, en 1982,
el solicitan comenzó a aplicar hialuronato sódico (SH) a caballos
de carrera purasangre en el Hipódromo de las Américas (Pista de
Carreras de Las Américas), en Ciudad de México, México. Las
rodillas y los tobillos de estos caballos son las articulaciones más
comúnmente dañadas. Los veterinarios, en las pistas de carreras de
EE.UU., ya habían utilizados este procedimiento, observando la
reacción beneficiosa que este material viscoelástico producía en
las rodillas dañadas de los caballos. El Solicitante consideró su
uso en los seres humanos, y concibió la idea de añadir alguna
sustancia para causar la restauración de la superficie dañada del
cartílago.
El Solicitante supuso que el sulfato de
condroitina (CS) la parte más importante de las proteoglucanas de
unión que constituyen la base del soporte condral, pudiera tener un
efecto de reparación.
En 1996, mientras visitaba los Laboratorios
Alcon de Ciudad de México, el Solicitante aprendió que uno de los
preparados oftálmicos de dicha Compañía contenía ambas sustancias
anteriormente citadas en una suspensión en forma de gel (VISCOAT®).
El inventor obtuvo información detallada, incluyendo la monografía
del preparado VISCOAT®, que establece que no se ha informado de
efectos secundarios de este preparado en el uso intraocular;
además, existen amplias referencias de la eficacia y de estudios de
seguridad de este producto (CILCO, In, Summary of safety and
efficacy for Viscoat, 1984). Entonces fue cuando el Solicitante
decidió usarlo experimentalmente en pacientes con trastornos
osteoartriticos de todos los grados, y seguidamente, analizar los
resultados obtenidos.
El presente estudio revela otra alternativa en
el tratamiento de lesiones osteocondrales de la rodilla, mediante
la aplicación intraarticular de una mezcla de hialuronato sódico y
sulfato de condroitina sódico. Aun cuando sin unirse a teoría
alguna, puede ser que la notable eficacia de este tratamiento
terapéutico sea atribuible a la promoción de condrogénesis,
combinada sinérgicamente con los efectos conocidos de la terapia
viscoelástica. La implantación de una matriz artificial de sulfato
de condroitina y hialuronato sódico, puede representar un factor de
reparación indispensable, puesto que en él, los condrocitos que
surgen de modo natural, pueden proliferar y restaurar la
continuidad del tejido, regenerando el cartílago destruido a su
forma original.
Con esta matriz, la evolución sintomática es
significativamente favorable y de larga duración debido a la
regeneración del cartílago en las lesiones condrales. No se han
indicado efectos secundarios excepto en un paciente que informó de
dolor y ligera tumefacción en el sitio de aplicación, cuyos síntomas
remitieron espontáneamente en 24 horas; a este paciente se le
administró paracetamol como analgésico.
Ha de ponerse de relieve que en el uso más
preferido el preparado se administra exactamente tal como se
presenta para uso intraocular y que no se realiza cambio en la
formulación. Se propone ahora un cambio de la presentación con una
jeringuilla de mayor capacidad, ya que la presentación oftálmica
actual tiene jeringuillas de 0,5 ml y 0,75 ml.
Ha de destacarse también que aun cuando ésta es
la misma preparación que la que se utiliza intraocularmente, su uso
para esta finalidad es totalmente diferente puesto que se aplica del
modo intraarticular convencional como inductor de condrogénesis,
para regenerar el cartílago destruido por la osteoartritis.
Como se ha mencionado anteriormente, la
aplicación experimental de esta composición en los seres humanos
comenzó en 1996, y se han apreciado resultados excelentes. Estos
resultados fueron confirmados más tarde mediante estudios
artroscópicos (vista directa del cartílago articular mediante la
inserción de una cámara en la articulación).y estudios de anatomía
patológica e histopatología, todos los cuales son coherente con los
descubrimientos clínicos de que había sido conseguida la
regeneración del cartílago articular normal. Esto es por lo que este
tratamiento se presenta como el único procedimiento de que se
dispone actualmente que puede ofrecer una regeneración de hasta 95%
del cartílago articular dañado por osteoartritis de grados I y II,
en cualquier articulación del cuerpo humano.
El documento WO 00/44367 se refiere a una
composición farmacéutica de hidratos de carbono complejos y aceites
esenciales.
El documento WO 96/32929 describe soluciones
oftálmicas que contienen ácido hialurónico en una solución
fisiológicamente compatible.
El documento
EP-17-0 875 248 describe el uso de
ácido hialurónico para la preparación de una solución acuosa útil
como líquido de lavado intraarticular.
El documento US 5.498.606 se refiere a un método
de protección de células que están sometidas a exposición a
traumas, usando sulfato de condroitina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención ha sido desarrollada para
resolver el problema de las técnicas de que se ha dispuesto con
anterioridad, relacionado con el tratamiento de cartílagos
articulares dañados por osteoartritis.
Esta invención introduce un medicamento para
conseguir la regeneración del cartílago articular mediante inducción
condrógena mediante implantación intraarticular de una matriz
artificial en pacientes aquejados de condromalacia y/o
osteoartritis en cualquier articulación de pacientes humanos con
osteoartritis de grado I ó de grado II.
El proceso de regeneración se obtiene mediante
la implantación de una matriz artificial formada por una mezcla de
sulfato de condroitina y hialuronato sódico, en la que pueden
establecerse los condrocitos que surgen de modo natural, y en la
que, a medida que maduran, forman en grupos de 3 ó 4, su propia
matriz hialina definitiva, duplicando el mismo tipo del cartílago
natural. De este modo se recupera la continuidad de la superficie
articular, se recobra la movilidad, se elimina el dolor y, por
tanto, se recupera la función.
\vskip1.000000\baselineskip
Las Figuras 1 a 6 representan imágenes
artroscópicas obtenidas antes y después de la implantación,
procedentes de pacientes que habían sido sometidos al tratamiento
de la presente invención: confirmación macro- y microscópica de la
regeneración de la superficie articular con cartílago De Novo con
las mismas características que el original, un informe de patología
concluyente y ensayos histofisiológicos (Proteína
S-100), todos los cuales confirman las
características del cartílago regenerado.
Las Figuras 1 y 2 representan imágenes
artroscópicas obtenidas antes del tratamiento y dos años después del
tratamiento, respectivamente.
La Figura 3 representa la regeneración del
cartílago articular con cartílago De Novo.
Las Figuras 4 y 5 son imágenes microscópicas que
muestran la maduración de la zona tangencial con respecto a la capa
superficial, en la que se encuentran condrocitos totalmente
desarrollados y en maduración, rodeados por una matriz hialina.
La Figura 6 es una imagen histofisiológica
confirmatoria con la aplicación de proteína S-100.
Esta imagen pone de manifiesto la reacción del tejido cartilaginoso
a este ensayo, con resultado positivo.
En su realización preferida, la composición de
sulfato de condroitina/hialuronato que se utiliza en la presente
invención, se presenta bajo el nombre comercial de VISCOAT®
(Laboratorios Alcon, Inc., Fort Worth, Texas, EE.UU.). Esta
composición es adecuada para el tratamiento de lesiones condrales en
todas las osteoartritis (OA) de pacientes, y en particular en
aquellos que fallan en responder adecuadamente a los tratamientos
terapéuticos tradicionales sin fármacos y con analgésicos puros.
El envase del preparado VISCOAT® identifica las
patentes de EE.UU. Nos. 4.486.416 y 6.051.560. El preparado
VISCOAT® está registrado también en el SSA/Secretariado Mexicano de
la Salud) con el número de registro Reg SSA Mex. No. 0735 C 88.
Según la información del producto proporcionada
por el fabricante:
La Solución Viscoelástica ``VISCOAT® es una
solución viscoelástica estéril, exenta de pirógenos, de sulfato de
condroitina sódico y hialuronato sódico, de peso molecular medio,
muy purificados y no inflamatorios. El preparado VISCOAT® está
formulado para una viscosidad de 40.000 \pm 20.000 cps (a una
velocidad de cizalla de 2 s^{-1}, 25ºC), Cada 1 mL de solución
de VISCOAT® contiene no más de 40 mg de sulfato de condroitina
sódico, 30 mg de hialuronato sódico, 0,45 mg de fosfato sódico
monobásico monohidratado, 2,00 mg de fosfato sódico dibásico
anhidro y 4,3 mg de cloruro sódico (con Agua para Inyección,
calidad USP, cantidad suficiente). La osmolaridad del VISCOAT® es
325 mOsM \pm 40 mOsM; el pH es 7,2 \pm 0,2.
El sulfato de condroitina sódico y el
hialuronato sódico son bastante similares en lo que respecta a la
composición química y física, ya que cada uno de ellos se presenta
como una estructura de cadena sin ramificar, larga, de peso
molecular de medio a alto. El sulfato de condroitina sódica usado
para preparar la Solución Viscoelástica VISCOAT® posee un peso
molecular medio de 22.500 daltons aproximadamente, mientras que el
hialuronato sódico exhibe un peso molecular de más de 500.000
daltons.
Este preparado tiene una presentación en forma
de gel que contiene una mezcla de hialuronato sódico y sulfato de
condroitina; estas sustancias existen de forma natural en el cuerpo
humano como parte de los cartílagos, la membrana sinovial, el
cordón umbilical y el humor vítreo del ojo.
El preparado se aplica o instila por medios
intraarticulares convencionales, típicamente inyección. con asepsia
o antisepsia previa de la región. Esto se lleva a cabo típicamente
en la sala de tratamiento de la consulta del médico. El producto
aplicado (inyectado) se denomina un implante. Según se ha explicado
anteriormente, el CS es la parte más importante del agrecano, una
proteoglucana predominante en el cartílago articular. El CS actúa
con sus cadenas largas insertadas en el núcleo proteínico como
elemento de soporte del estroma condral. Es por esto por lo que
sirve como una matriz artificial que se adhiere al lecho de la
lesión, permitiendo que los condrocitos periféricos de la erosión,
sin fijar, que emigran, se asienten en ella. Cuando maduran, los
condrocitos secretan una matriz hialina definitiva que reemplaza a
la temporal proporcionada por la composición viscoelástica
("nodriza") y, por tanto, se regenera hasta que actúa
recuperando la forma y el grosor originales.. Este comportamiento
ha sido verificado cuando, después de llevar a cabo una artroscopia
controlada después de efectuar el implante, se observa
macroscópicamente la regeneración del cartílago. Microscópicamente,
están indicados descubrimientos de cartílago articular "De
Novo" con características morfológicas normales, así como
resultados histofisiológicos positivos para la proteína
S-100.
El uso preferido de esta inducción condrógena de
la invención, es la aplicación intraarticular de una mezcla que
contienen 60 mg de CS y 45 mg de SH, en una suspensión en forma de
gel, equivalente a 1,5 c.c, de la formulación, cuando se trata de
articulaciones grandes, y la aplicación preferida de una mezcla que
contiene 30 mg de CS y 22,5 mg de SH en 0,75 centímetros cúbicos
para articulaciones más pequeñas, tales como las articulaciones
coxofemoral, del tobillo o del codo.. El inventor ha determinado
también que incluso para articulaciones de menor tamaño tales como
las articulaciones interfalángicas o de la muñeca, puede utilizarse
una mezcla que contiene 20 mg de CS y 15 mg de SH en 0,5
centímetros cúbicos. El número y frecuencia de administración de
las dosis de la composición será similar a los empleados en los
regímenes de terapia viscoprotectora convencionales, y pueden
ajustarse para adaptarse a las necesidades del paciente particular.
En general, se administran 2 a 6 dosis durante 1 a 3 meses. Se
prefieren 2-4 dosis administradas a intervalos de
10-20 días. Lo más preferido es un régimen de 3
dosis a intervalos de 15 días con aplicaciones periódicas
subsiguientes cada 3, 6, 9 ó 12 meses, dependiendo de los
resultados. Este método produce una regeneración de hasta 94,5% del
cartílago articular destruido por osteoartritis de grado I y II,
según los resultados obtenidos en el estudio llevado a cabo sobre
325 rodillas y 16 articulaciones coxofemorales.
Como se ha mencionado anteriormente, es
importante considerar que en la realización más preferida de la
presente invención, el preparado se aplica exactamente tal y como
es presentado para uso intraocular, sin cambio alguno en la
formulación, usando una jeringuilla de capacidad adecuada y, por
ejemplo, una aguja hipodérmica estéril de 21 x 32. Las
concentraciones del sulfato de condroitina y del hialuronato útiles
para la finalidad de la invención, sin embargo, pueden variar
desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 50% en peso para
cada uno de tales componentes. El peso molecular del sulfato de
condroitina debe ser mayor que 20.000 daltons aproximadamente, y de
preferencia estar entre aproximadamente 20.000 y 50.000 daltons.
El peso molecular del hialuronato debe ser por lo menos 500.000
daltons y de preferencia estar entre aproximadamente 500.000 y
1.000.000 daltons.
En la práctica de la invención, el hialuronato
sódiico puede ser usado en concentraciones desde aproximadamente
0,1 g hasta aproximadamente 10 g en 100 ml de agua, a temperaturas
entre aproximadamente 4ºC y aproximadamente 37ºC. El sulfato de
condroitina se usa también en concentraciones desde aproximadamente
0,1 g hasta aproximadamente 10 g, en 100 ml de agua, a temperaturas
entre aproximadamente 4ºC y aproximadamente 37ºC. Otras sales
farmacéuticamente aceptables, que incluyen, sin
limitación, sulfatos de condroitina de magnesio, calcio y potasio,
son útiles también en la práctica de la invención. Dentro de los
intervalos descritos, puede añadirse cualquier cantidad de sulfato
de condroitina para formar una interacción de unión con el
hialuronato y producir propiedades físicas y de fluencia adecuadas
para usos intraarticulares. Añadiendo 12,6 g de sulfato de
condroitina a 10 g de hialuronato sódico, en agua, la solución que
resulta posee una viscosidad de más de 1 millón de centipoises, a
25ºC, para un grado de baja cizalla inferior a 50 s^{-1},. La
relación preferida de sulfato de condroitina a hialuronato es,
aproximadamente,4:3 en peso. Las concentraciones preferidas varían
desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 5,3% en peso para
el componente de sulfato de condroitina y desde aproximadamente
0,1% hasta aproximadamente 4,2% en peso para el componente de
hialuronato.
La solución tampón acuosa preferida usada en la
práctica de la invención incluye fosfato sódico monobásico, fosfato
sódico dibásico y cloruro sódico, mezclados para formar un tampón
acuoso y mantener un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8,o
y una osmolaridad de 300-350 mOsmol/kg. Aumentando
la concentración de fosfato sódico monobásico y fosfato sódico
dibásico en el tampón, aumenta la fuerza iónica de la solución de
sulfato de condroitina/hialuronato. La constante cinética de
velocidad de la interacción molecular entre el sulfato de
condroitina y el hialuronato, aumenta con el aumento de la fuerza
iónica y la temperatura. Esta invención comprende concentraciones de
fosfato sódico dibásico y fosfato sódico monobásico desde 0,1 g/100
ml a 5 g/100 ml, y un intervalo de pH de 7,0 a 8,0, a temperaturas
de reacción entre 4ºC y 40ºC. El ejemplo que sigue muestra el efecto
del tampón sobre la viscosidad o el peso molecular aparente de la
mezcla de 5,3 g de CS/4,2 g de SH, en 100 ml de agua.
Tampón
1
Fosfato sódico dibásico: 4,5 mg/ml
Fosfato sódico dihidrogenado, hidrato: 1,5
mg/ml
La viscosidad de la composición de la presente
invención a 1 s^{-1} y 25ºC, es 68.878 cps.
Tampón
2
Fosfato sódico dibásico: 7,5 mg/ml
Fosfato sódico dihidrogenado, hidrato: 1,0
mg/ml
La viscosidad de la composición de la presente
invención a 1 s^{-1} y 25ºC, es 115.011 cps.
En una formulación más preferida, es decir, la
formulación de VISCOAT®, cada centímetro cúbico de la mezcla
contiene 40 mg de sulfato de condroitina (peso molecular, 22.500
daltons aproximadamente), 30 mg de hialuronato sódico (peso
molecular, 750.000 daltons aproximadamente), 0,45 mg de fosfato
sódico monobásico, monohidrato, 2 mg de fosfato sódico dibásico,
anhidro, 4,3 mg de cloruro sódico, y agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un estudio sobre 210 pacientes,
325 rodillas con condromalacia y osteoartritis de grados I y II, y
16 articulaciones (coxofemoral) con síntomas articulares dolorosos y
limitación funcional, que habían sido tratados anteriormente de
modo convencional con antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs o con
inyecciones de esteroides; los pacientes habían sido refractarios a
estos tratamientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los criterios e inclusión durante este estudio
fueron los siguientes:
Fueron incluidos pacientes de ambos sexos con
patología crónica condral u osteocondral de la rodilla y de la
articulación coxofemoral hasta artrosis de grado II, que no habían
experimentado mejoría clínica con el tratamiento convencional, sin
patologías autoinmunitarias o neoplásicas añadidas, de todas las
edades, con cirugía artroscópica anterior, sin tratamiento
reciente con esteroides sistémicos o articulares ni
antiinflamatorios no esteroideos (NSADIs).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adoptaron los criterios de exclusión que
siguen: pacientes con gonartrosis o coxartrosis de grado III o
superior, tratamiento reciente o actual con esteroides sistémicos o
intraarticulares, deformaciones graves y patología autoinmunitaria
o neoplásica.
Automarginación del tratamiento, muerte, cambio
de tratamiento terapéutico médico.
\vskip1.000000\baselineskip
La valoración clínica fue como sigue:
Dolor: ligero, moderado o agudo.
Andadura: Cojera ocasional, asistencia con
bastón o muletas para pasear o imposible pasear.
Movilidad: arqueos completos, limitación
ligera, moderada o grave.
Efusión sinovial: mínima, moderada o
importante (ocasional o constante). (ESCALA DE Scripps PARA
TRATAMIENTOS QUIRÚRGICOS ESPECIALES)
\vskip1.000000\baselineskip
Valoración radiográfica:
Cambios radiográficos, pinzamiento articular,
condromalacia y osteoartritis. Estudios radiográficos antes y
después del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Valoración artroscópica:
Imágenes obtenidas antes y después del
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron tratados 210 pacientes: 325 rodillas (115
bilaterales (230 rodillas) y 95 unilaterales (95 rodillas). 144
mujeres (68,5%), 66 hombres (31,5%), edades 12 a 86 años, una media
de 44,2 años; 68 rodillas habían sido diagnosticadas con
condromalacia, 40 con osteoartritis de grado I y 217 con
osteoartritis de grado II.
Otros 16 pacientes tratados: 16 articulaciones
coxofemorales (cadera).
Se empleó una escala clínica visual análoga
(ESCALA CLÍNICA DE SCRIPPS PARA CIRUGÍA ESPECIAL) y 309 rodillas
(95,07%) mostraron una mejoría inmediata importante y una evolución
satisfactoria durante hasta dos años de seguimiento, 250 rodillas
(83,3%) permanecieron en las mismas buenas condiciones sin necesidad
de tomar NSAIDs durante hasta 50 meses de seguimiento, 32 rodillas
(13%) mostraron dolor moderado y 18 casos (6%) no mostraron mejoría
a corto y medio plazo. Finalmente, de 16 articulaciones (cadera)
coxofemorales con osteoartritis (grados I, II, III y IV), 14 (87,5%
articulaciones coxofemorales de grado I y II pusieron de manifiesto
resultados excelentes, y 2 (12,5%) articulaciones coxofemorales de
grados III y IV, debido al grado avanzado de deterioro, no
obtuvieron resultados positivos.
Ninguno de los pacientes tuvo reacciones
sistémicas durante este tratamiento; solamente un paciente informó
de dolor y una tumefacción ligera después de la implantación.
Para complementar los resultados anteriores, se
llevó a cabo un estudio comparativo sobre 20 pacientes tratados con
NSAIDs debido a osteoartritis de grado II, de la rodilla, y 20
pacientes tratados con VISCOAT® por la misma razón. Los resultados
al cabo de 90 días fueron los que siguen:
\newpage
Para la disminución del dolor después de 90
días:
Para aumento de la movilidad en 90 días
\newpage
Resultados al cabo de 24 meses según la escala
HSS (Scripps Clinics)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio continuó con la aplicación de 3 dosis
de la composición a 78 rodillas, lo que representaba el 31% de las
rodillas tratadas; 151 rodillas recibieron 2 dosis, lo que
representaba el 60,4%, y 21 rodillas recibieron solamente una
dosis, lo que representaba el 8,4%. El 28% indicado en la gráfica
corresponde a 70 pacientes que, después de 6 meses, necesitaron
hasta 8 dosis suplementarias; este tratamiento hizo disminuir el
índice de dolor nocturno, el dolor al andar y el dolor al descansar,
y aumento el grado de movilidad.
La gráfica resulta de 16 articulaciones
coxofemorales; 3 dosis cubrieron el 87,5% con excelentes resultados
en 14 articulaciones coxofemorales tratadas con la composición, y
el 12,5% indicado en la gráfica corresponde a los dos pacientes con
osteoartritis de grados III y IV, que no indicaron resultados
positivos.
Estas aplicaciones se efectuaron en 9 pacientes
hombres y 7 mujeres, de edades de 27 a 79 años.
Los ejemplos que siguen se proporcionan para
ilustrar y demostrar el nuevo uso de la composición de esta
invención.
Paciente: mujer de 69 años de edad tratada
previamente con la composición de hialuronato sódico y sulfato de
condroitina. Biopsia del cartílago de la rodilla
Se llevó a cabo un estudio histológico del
cartílago de la rodilla. Su descripción microscópica fue la
siguiente: las secciones presentan fragmentos de cartílago maduro
con isletas de condrocitos dispuestas regularmente en grupos de 2 a
3, con cohesión, y rodeadas por una matriz hialina sin fibrosis
laminar. Los condrocitos poseen un núcleo redondeado, citoplasma
claro, y son morfológicamente normales y con buena maduración. No
existe osificación endocondral ni calcificación distrófica y, como
en el ejemplo anterior, no existe evidencia de neoplasia
maligna.
Diagnósis: Biopsia del cartílago de la
rodilla.
Formación de cartílago De Novo, morfológica y
arquitectónicamente normal.
Esto está confirmado por la imagen de la Figura
3.
Paciente: mujer de 78 años de edad tratada
previamente con el compuesto de hialuronato sódico y sulfato de
condroitina. Biopsia del cartílago condilar femoral.
Se llevó a cabo un estudio histológico de varios
fragmentos de tejido irregulares que en conjunto medían 0,5 cm;
estos fragmentos tenían un color blanco nacarado y una consistencia
firma; fueron identificados como derecha e izquierda. Se efectuaron
de ellos inclusiones de la técnica de la parafina.
Diagnósis: biopsia del cartílago condilar del
fémur.
Fragmento de cartílago maduro con hialinización
parcial. (Sin evidencia de neoplasia maligna). Véase la confirmación
en la imagen de la Figura 4.
El resultado funcional que sigue a la
implantación del producto, fue muy satisfactorio para la mayor parte
de los pacientes tratados. La diferencia entre el tratamiento puro
con fármacos sistémicos y la aplicación intraarticular del implante
de sulfato de condroitina y hialuronato sódico, resulta muy
evidente en favor de este último. Ha de considerarse que el cambio
reológico intraarticular neto (viscosidad, elasticidad y
plasticidad) hace disminuir el dolor y estimula una respuesta
sinovial, cambiando las características viscoelásticas del fluido.
No obstante, la diferencia básica radica en la respuesta a medio y
largo plazo,que puede ser efectuada por la inducción condrógena
provocada por el SC y, con ello, la solución permanente a la lesión
condral, a las manifestaciones clínicas y la discapacidad
funcional, así como al riesgo de una cirugía mayor.
El tratamiento de las lesiones osteocondrales
con la administración intraarticular de sulfato de condroitina y
hialuronato sódico, ha demostrado tener una respuesta clínica
significativamente favorable en comparación con el tratamiento
convencional. Esta respuesta ha sido confirmada por la formación de
imágenes artroscópicas y examen convencional por microscopía
electrónica, antes y después del tratamiento, así como mediante
ensayos histofisiológicos (Proteína S-100 POSITIVA)
que ponen de manifiesto que el cartílago dañado se ha regenerado en
un período de aproximadamente 2 años, recuperando su estructura y
función normales. Las indicaciones para el tratamiento
intraarticular de inducción condrógena, están dirigidas a pacientes
con condromalacia y osteoartritis de grados I y II en cualquier
articulación del cuerpo humano.
La causa original de la patología osteocondral
debe ser tratada invariablemente, dado que el resultado a largo
plazo del procedimiento depende de ello. El tratamiento quirúrgico
previo, cuando está indicado, mediante cirugía mínimamente
invasiva, es una excelente alternativa para el tratamiento integral
de las lesiones osteocondrales y su mejor prognosis a largo
plazo.
Del mismo modo, el medicamento de la presente
invención puede ser usado en conjunción con otros tratamientos
terapéuticos conocidos. Por ejemplo, la mezcla de sulfato de
condroitina-hialuronato, puede administrase a una
articulación necesitada de ello en combinación con uno o más de
otros agentes seleccionados entre antiinflamatorios,
antirreumáticos, esteroides y factores de la estimulación
condrógena, tanto por separado como en una formulación única.
Por consiguiente, la mezcla de hialuronato
sódico y sulfato de condroitina sódico, puede ser usada ahora en
cantidades definidas de un modo útil desde el punto de vista
terapéutico para todos los estados patológicos caracterizados,
mediante la vía sencilla de aplicación intraarticular, y la
ausencia de riesgos de ambos componentes hace esta terapia
particularmente atractiva.
Claims (13)
1. El uso de una composición viscosa que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz, de una mezcla de
sulfato de condroitina y hialuronato sódico, para fabricar un
medicamento para el tratamiento de una articulación de un paciente
humano que muestra degeneración de un cartílago articular ocasionada
por condromalacia u osteoartritis de grado I ó de grado II, que
comprende la administración intraarticular a dicha articulación.
2. El uso según la reivindicación I, en el que
la composición comprende una mezcla de sulfato de condroitina en
una concentración de 0,1 a 50% en peso, y hialuronato sódico en una
concentración de 0,1 a 50% en peso.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que
la concentración de sulfato de condroitina es desde 0,1 a 5,3% en
peso y la concentración de hialuronato sódico es desde 0,1 a 4,2%
del peso de la composición.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que
la composición es una solución viscoelástica, estéril, exenta de
pirógenos, que comprende una mezcla de sulfato de condroitina y
hialuronato sódico en una relación de aproximadamente 4 partes en
peso de sulfato de condroitina a aproximadamente 3 partes en paso
de hialuronato sódico.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que
la concentración de sulfato de condroitina es,
aproximadamente,
40 mg/ml y la concentración de hialuronato sódico es, aproximadamente, 30 mg/ml.
40 mg/ml y la concentración de hialuronato sódico es, aproximadamente, 30 mg/ml.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
el sulfato de condroitina posee un peso molecular de 20.000 a
50.000 daltons, el hialuronato sódico posee un peso molecular de
500.000 a 1.000.000 de daltons, y la composición posee una
viscosidad de 20.000 a 60.000 mPas (cps).
7. El uso según la reivindicación 1, en el que
se administran periódicamente a la articulación afectada dosis de
entre 0,5 y 1,5 centímetros cúbicos de la composición viscoelástica,
en el que se administran 2 a 6 dosis de la composición
viscoelástica a lo largo de 1 a 3 meses.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
se administran a intervalos de 10 a 20 días, 2 a 4 dosis de la
composición viscoelástica.
9. El uso según la reivindicación 8. en el que
se administran a intervalos de 15 días, 3 dosis de la composición
viscoelástica.
10. El uso según la reivindicación 7, en el que
la articulación es una articulación humana seleccionada entre el
grupo formado por las siguientes articulaciones: i) de las rodillas,
hombros y sacroiliaca; ii) coxofemoral, de tobillos y codos; y
iii) inferfalángica y de las muñecas.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
cada dosis de la composición viscoelástica es 1,5 centímetros
cúbicos de la composición para las articulaciones de la rodilla, el
hombro y la sacroiliaca.
12. El uso según la reivindicación 7, en el que
cada dosis de la composición viscoelástica es 0,75 centímetros
cúbicos de la composición para las articulaciones coxofemorales, del
tobillo o del codo.
13. El uso según la reivindicación 7, en el
que cada dosis de la composición viscoelástica es 0,5 centímetros
cúbicos de la composición para las articulaciones interfalángicas o
de la muñeca.
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