[go: up one dir, main page]

HU210862B - Process for production of aryl-methyl-azols and their salts, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for production of aryl-methyl-azols and their salts, and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210862B
HU210862B HU863999A HU399986A HU210862B HU 210862 B HU210862 B HU 210862B HU 863999 A HU863999 A HU 863999A HU 399986 A HU399986 A HU 399986A HU 210862 B HU210862 B HU 210862B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
HU863999A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41744A (en
Inventor
Wolfgang Raether
Herbert Siegel
Walter Dittmar
Patricia Usinger
Klaus-Dieter Kampe
Hans Georg Alpermann
Hermann Josef Gerhards
Burkhard Sachse
Ulrich Schacht
Margret Leven
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT41744A publication Critical patent/HUT41744A/hu
Publication of HU210862B publication Critical patent/HU210862B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált aril-metilazolok és sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 2 948 206 sz. NSZK-beli és 61 835 sz. európai nyilvánosságrahozatali irat szerint benzil-azolokat eredményesen lehet alkalmazni embereknél, állatoknál és növényeknél mutatkozó gombák ellen. E vegyületek hatékonysága azonban - különösen kisebb koncentrációknál - nem kielégítő.
Találmányunk olyan vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek jelentősen javított gombaellenes hatás mellett más hatást is mutatnak.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű aril-metil-azol-származékok, valamint ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói és sztereoizomerjei előállítására - a képletben aril jelentése (3) általános képletű csoport vagy egy Z szubsztituenssel adott esetben helyettesített 2-naftil-csoport és ezekben
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 3-helyzetű trifluor-metil-csoport vagy benzil-oxi-csoport,
Y jelentése hidrogén- vagy klóratom, metil vagy metoxicsoport,
Z jelentése klór- vagy brómatom,
Q jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 jelentése 1-8 szénatomos alkil- 3-8 szénatomos cikloalkil-, 7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkil-,
7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkenil-, fenilvagy naftilcsoport, mimellett az említett gyűrűs szénhidrogéncsoportok vagy helyettesítetlenek, vagy 1-3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, metoxi- és/vagy metoxi-metil-csoporttal vannak helyettesítve,
R4 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 együtt egy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált és adott esetben egy kettőskötést tartalmazó -{CH2)n- láncot képez, ahol n értéke egész szám 4-től 11-ig, vagy egy helyettesítetlen vagy metil-, etil- vagy metoxi-metil-csoporttal helyettesített, hídkötésekkel egyszer vagy többszörösen áthidalt -(CH2)m- láncot képez, ahol m értéke 4 vagy 5 és a híd-szénatomok száma 1-5, mimellett a hidak egymás között is össze lehetnek kötve alkilénhidakkal és egy híd adott esetben egy C=C kettőskötést tartalmazhat.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a szubsztituensek legalább egyikének a következő jelentése van:
aril jelentése (3) általános képletű csoport, amelyben
X jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, fluoratom vagy klóratom,
Y jelentése hidrogénatom, klóratom, CH3- vagy
OCH3-csoport és a 6-os helyzet mindig helyettesítetlen, vagy brómatommal vagy klóratommal egyszeresen helyettesített 2-naftilcsoport,
Q és R1 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, 7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkil-, 7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkenilcsoport, mimellett ezek a ciklusos szénhidrogéncsoportok adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig klór- vagy bróatommal, CH3- vagy CH3OCH2-csoporttal lehetnek helyettesítve,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R3 és R4 együttes jelentése helyettesítetlen vagy CH3- vagy C6H5-csoporttal helyettesített -(CH2)n-lánc,
- n értéke 4-7 -, vagy helyettesítetlen vagy CH3- vagy CH3 OCH2-csoporttal helyettesített, egyszeresen vagy többszörösen áthidalt -(CH2)m-lánc, melyben m értéke 4 vagy 5 és a hídképző atomok száma 1-5, mimellett a hídképző szénatomok maguk is áthidaltak lehetnek, továbbá az áthidalás nem vagy csak egy szénszén kettős kötést tartalmaz.
A fenti meghatározásokban az „alkilcsoport”, „alkenilcsoport”, „alkoxicsoport” és hasonló kifejezéseken egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok egyaránt értendők.
Az „R3 és R4 együttes jelentése” kifejezésen mindig olyan mono- illetve di- vagy triciklusos, izociklusos gyűrűrendszereket kell érteni, amelyekhez az (I) általános képletű vegyület oxigént hordozó szénatomja tartozik.
Példaként az (a)-(d) képletekkel mutatunk be ilyen ciklo- illetve di- vagy tricikloalkilidén-csoportokat.
A „helyettesítetlen vagy legfeljebb 3 szubsztituenst hordozó szénhidrogéncsoport” kifejezésen telített vagy telítetlen, egyenesláncú vagy elágazó és/vagy monoilletve di- vagy triciklusos szénhidrogéncsoportot kell érteni. Ezek anellált benzolgyűrűt is tartalmazhatnak, és ciklusos szénhidrogéncsoportok esetén egy vagy több egyenesláncú vagy elágazó alkil- vagy alkenilcsoporttal vagy egy vagy több fenilcsoporttal lehetnek helyettesítve. A szénhidrogéncsoportok olyan szubsztituenseket is tartalmazhatnak, amelyek a szénhidrogéncsoportok jellegét lényegében érintetlenül hagyják, mint például a fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkxoi- vagy fenoxicsoport.
A „telítetlen” kifejezésen egy vagy több szén-szénkettős- és/vagy szén-szén-hármaskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, éspedig azt, amelyen az azolcsoport kötődik. Ezen felül, amennyiben az R3 és az R4 jelentése különböző vagy együtte2
HU 210 862 B sen egy nemszimmetrikus gyűrűrendszert képeznek, az oxigént hordozó szénatomos aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhat. Következésképpen az (I) általános képletű vegyületek a szintézis során mint racemátok lépnek fel. Az aszimmetria-centrumok számától függően sztereoizomerek keletkeznek racemátok formájában. Például az olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisénél, amelyek az állandóan meglévő aszimmetria-centrumok mellett egy másodikat is tartalmaznak az oxigént hordozó szénatomon, két diasztereomer-racemát képződik azonos vagy különböző menynyiségben. Ilyen diasztereomer-raemátok - sztereoszelektivitás következtében - gyakran különböző mennyiségekben keletkeznek, vagy extrém esetben csak egy képződik. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek lehetséges sztereoizomerjeire, legegyszerűbb esetben a diasztereizomerekre racemátjaik vagy optikailag aktív enantiomerjeik alakjában, vagy az (I) általános képletű vegyületek olyan optikailag aktív enantiomerjeire, amelyek csak egy, állandóan létező aszimmetria-centrumot tartalmaznak, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóira.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a (Π) általános képletű aril-metil-azolból indulunk ki, amelyben az aril, Z, Q és R1 jelentése megegyezik a fentebb már megadottakkal.
Az Org. React. 26, 128. o. (1979) közleményből ismert, hogy ha benzimidazolt n-butil-lítiummal dietiléterben 0 és -70 °C között átalakítunk és végül karbonilvegyületet adunk hozzá, csupán az imidazolgyűrű hidroxi-alkilezése fog végbemenni.
Aril-metil-azolokat erős bázisokkal és karbonilvegyületekkel hidroxialkilezni lehet a metiléncsoporton, amennyiben erős szolvatáló oldószereket vagy két ekvivalensnyi bázist alkalmaznak.
Az eljárást például úgy valósíthatjuk meg, hogy (Π) általános képletű aril-metil-azolt aprotikus, célszerűen poláris oldószerben, +40 °C és -100 ’C közötti hőmérsékleten egy vagy két ekvivalensnyi erős bázissal átalakítunk és végül (III) általános képletű karbonilvegyülettel - a képletben R3 és R4 jelentése megegyezik a fentebb már megadottakkal - reagáltatva (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
Erős bázisként elsősorban alkálifémhidridek, mint pl. nátrium-hidrid, vagy földalkáli- és alkálifémalkidok, mint pl. butil-lítium, terc-butil-lítium, metil-lítium, fenil-lítium vagy metil-magnézium-klorid vagy -bromid vagy fém-amidok, mint pl. lítium-diizopropilamid, kálium- vagy nátrium-amid jönnek számításba, előnyösen lítium-alkileket, mint n-butil-lítiumot alkalmazunk.
A találmány szerint kiindulási anyagként használandó aril-metil-imidazoloknál előforduló szubsztituensek többségénél, valamint a (II) általános képletű, az arilcsoportban helyettesítetlen vegyületeknél célszerű két ekvivalensnyi erős bázist alkalmazni. Kivételt képeznek olyan 1-benzil- vagy 1-naftil-imidazolok, amelyek a fenil- illetve a naftilcsoportban kifejezetten akceptor-szubsztituenseket mint pl. CF3-csoportot vagy fluor-, klór- és/vagy brómatomot tartalmaznak ortoés/vagy para-helyzetben benzimidazoloknál, illetve megfelelő helyzetben naftil-imidazoloknál. Ezeknél és a (3-klór-enil-metil)-imidazoloknál. Ezeknél és a (3klór-fenil-metil)-imidazolnál elegendő egy ekvivalens erős bázis, előnyösen butil-lítium alkalmazása, hogy az (I) általános képletű vegyületeket megfelelően jó hozammal nyerjük.
A reakciót a fémorganikus reakcióknál szokásos oldószerekben, mint pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, dimetoxi-etánban, dietil-éterben vagy előnyösen tetrahidrofuránban lehet végrehajtani. Alkalmazhatunk különféle aprotikus oldószer-keveréket, köztük poláros és nempoláros oldószer-keverékeket is.
Ezeken kívül oldószer adalékokat, mint Ν,Ν,Ν’,Ν’tetrametiléndiamint vagy hexametil-foszforsav-triamidot is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti reakciót az erős bázis és a (III) általános képletű karbonil-vegyület között +40 ’C és -100 ’C között, előnyösen 0 ’C és -80 ’C között hajtjuk végre. A reakciót +40 ’C fölött is lefolytathatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a fémorganikus reakcióknál szokásos és ismert módon izoláljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon tisztítjuk, így szerves oldószerből, mint pl. hexánból, ciklohexánból, etanolból, ecetsav-etilészterből, diizopropiléterből vagy acetonitrilből vagy egy oldószerkeverékből való átkristályosítással vagy kovasavgélen történő oszlopkromatografálással.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű (R'=H) helyettesítetlen vagy a fenil- vagy naftilcsoporton helyettesített 1-benzil-azolokat vagy azol-lil-metil-naftalinokat ismert módszerek szerint imidazol benzil-halogeniddel illetve megfelelő 1vagy 2-klór- vagy bróm-metil-naftalinnal való alkilezése útján kapjuk. Ezeket az eljárásokat a fentebb már idézett Org. React. 26, 128 (1979) közlemény ismerteti.
Analóg módon lehet előállítani a (Π) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ennek során imidazolt a (VII) általános képletű megfelelő α-klór- vagy a-brómalkilbenzollal alkilezünk - a (VII) képletben aril jelentése megegyezik a fent már megadottakkal, R1 jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport.
A kiindulási anyagként használandó benzilhalogenidek illetve klór- vagy brómmetil-naftalinok nagyrészt ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók, pl. úgy, hogy megfelelő hidroxi-metil-vegyületeket tionilkloriddal átalakítunk vagy megfelelő metil-vegyületeket N-bróm-szukcinimiddel (NBS) brómozunk. A (VII) általános képletű klór- vagy brómalkil-vegyületek részben ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók, például megfelelő hidroxi-vegyületekből tionil-kloriddal; maguk a hidroxi-vegyületek pedig a megfelelő ketonokból nyerhetők NaBH4 alkalmazásával történő redukcióval.
Az (I) általános képletű azol-származékokból savaddíciós sókat állíthatunk elő. Ehhez minden olyan sav szóba jöhet, amelyik fiziológiailag elfogadható sókat képez. Ilyenek lehetnek mind szervetlen, mind mono-, bi- és tri3
HU 210 862 Β funkcionális szerves savak, mint például hidrogénklorid, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid, kén-, foszfor-, salétrom-, benzolszulfon-, toluolszulfon-, szulfamid-, metilén-kén-, ecet-, propion-, olaj-, palmitin-, sztearin-, maion-, malein-, borostyánkő-, glutár-, alma-, citrom-, furám-, tej-, glikol-, benzoe-, toluil-, glutamin-, fumárkarbon-, szalicil- vagy mandulasav. Előnyösek a fiziológiásán elfogadható szervetlen savakkal, ezeknek erősen és középerősen savas származékaival, valamint ecetsavval, borostyánkősavval, L(+)-borkősavval, D(-)-borkősavval, almasavval, fumársavval, (S)-(+)- vagy (R)-(-)-mandulasawal képzett sók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Két vagy több aszimmetriacentrum esetén a szintézis során szabály szerint sztereoizomer-keverékeket kapunk. Az egyes sztereoizomerek a különböző sztereoszelektivitásnál, például diasztereomerek esetén túlnyomó többségben vagy csaknem kizárólag csupán racemátként - egy diasztereoizomer keletkezik. A diasztereomer racemátok, mint a diasztereomereket is, amelyek például egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak egységes (R- vagy S-) konfigurációban, a szokásos módon, például szelektív, frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatografálással választjuk el az (I) általános képletű vegyületektől.
A diasztereoizomer racemátokat egyébként szokásos módon optikai antipódjai (enantiomerek) formájában lehet szétválasztani.
A racemátok és diasztereomer racemátokat lényegében ismert módszerekkel lehet szétválasztani, például diasztereoizomer sók frakcionált kristályosítása révén egységes konfigurációjú, optikailag aktív karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, vagy királis választóközegben (hordozóanyagok) történő kromatográfiával. Optikailag aktív, királis savakként például a következők alkalmasak:
L(+)- vagy D(-)-borkősav, D(+)- vagy L(-)-almasav, R-(-)- vagy S-(+)-mandulasav, L(+)-tejsav, (+)kámfor- 10-szulfonsav vagy (+)-3-bróm-kámfor-8-szulfonsav. A királis savak diasztereomer sóit az (I) általános képletű vegyületekkel alkalmas oldószerekből vagy oldószerkeverékekből frakcionáltan átkristályosítjuk mindaddig, amíg egy állandó forgatóértéket el nem érünk.
Ekvivalens mennyiségű vagy feleslegben lévő bázissal az optikailag tiszta sztereoizomer sókat az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeivé alakíthatjuk át és ilyen formában izolálhatjuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél a (III) általános képletű karbonil vegyületeket optikailag tiszta enantiomerjei formájában alkalmazzuk, megfelelő kristályosodási tendencia esetén a képződött diasztereomereket királis segédanyagok pl. királis sav nélkül, ismert módon, frakcionált kristályosítással és/vagy kromatográfiás módszerekkel optikai antipódokká választhatjuk szét.
Diasztereomerek vagy racemátok királis hordozóanyagon történő kromatográfiás szétválasztásához szokásos oszlopkromatográfiás eljárást alkalmazhatunk, hatásosabb szétválasztást általában középnyomású vagy nagy teljesítményű folyadékkromatográfia segítségével érhetünk el.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes gyógyszer hatóanyagok. Különösen antimikrobális hatásuk figyelemreméltó, emberek és különböző emlősállatok gombás fertőzések megakadályozására illetve kezelésére használhatók. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói ezen felül erős pszichotrop, elsősorban antidepresszív hatásukkal tűnnek ki, így depresszív állapotok kezeléséhez alkalmazhatók. A vegyületek széles dózistartományon belül hatásosak. Az alkalmazott dózis nagysága függ a kívánt kezelés fajtájától, az alkalmazás módjától, az állapottól, a kezelt emlős típusától és nagyságától. Orális adagolásnál kielégítő eredményeket lehet elérni 0,1 mg, előnyösen 0,4 mg és 100 mg, előnyösen 30 mg (I) általános képletű vegyületek alkalmazásával dózisonként 1 kg testsúlyra számítva.
A találmány szerinti vegyületek tetrabenazin-ptózist antagonizálnak egereken és patkányokon, 0,5100 mg/kg ED50 érték mellett, orálisan alkalmazva. A tetrabenazinnal való kezelés (40 mg/kg intraperitonálisan) előtt egy órával a hatóanyag vizes karboximetilcellulózzal készült homogén keverékével hat hím állatot etetünk garatszondával. A Tetrabenazin-ptózist ez az előkezelés antagonizálja.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói a Yohimbin toxicitását fokozzák egereken. Az (I) típusú antidepresszívák 0,5-100 mg/kg dózisban (per os) a halálozási érték növekedését idézik elő egy egyébként nem halálos mennyiségben alkalmazott Yohimbin-hidrokloridnál (20 mg/kg szubkután adagolva).
Figyelemreméltó az a tapasztalat, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik 300 mg/kg adagban sem idéznek elő sztereotípiákat egereknél (per os) és patkányoknál.
Az antidepresszív hatást és a depresszív állapotok kezelésénél való alkalmazhatóságot a noradrenalinnak egéragy-szinaptoszoma-preparátumon való újrafelvételének gátlása révén demonstráltuk.
A vegyületek valamint savaddíciós sói különösen értékesek egy, az eddig ismert antidepresszíváktól eltérő szerkezetük folytán. A találmány szerinti hatóanyagok csekélyebb toxicitásuk miatt ismert kereskedelmi termékekkel egyenértékűek vagy azokat fel is múlják.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá igen hatásosak in vitro bőrgombák, mint pl. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum ellen; penészgombák mint pl. Aspergillus niger vagy élesztőgombák mint pl. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabarate és Trichosporon cutaneum vagy protozoák mint Trichomonas vaginalis vagy T. fetus ellen, vagy gram-pozitív és gram-negatív baktériumok ellen is.
A vegyületeknek in vivő is, pl. egerek kísérleti vesekandidózisa esetén, orális vagy parenterális alkalmazásnál jó szisztematikus hatásuk van pl. Candida albicans ellen. Hasonló nagyon jó hatás tapasztalható tengerimalacok bőrgombásodását előidéző különböző
HU 210 862 B kórokozók ellen (pl. Trichophyton mentagrouphytes ellen, parenterális és különösen lokális alkalmazásnál.
A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek nem toxikus, inért, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak vagy amelyek egy vagy több találmány szerinti hatóanyagból állnak, valamint az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárás.
A nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagokon minden fajta szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyagokat, töltőanyagokat és formáló segédanyagokat kell érteni.
A találmány szerinti vegyületek megfelelő alkalmazási formáiként például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril injektálható oldatok, nem vizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, kenőcsök, krémek, paszták, spray-k stb. jöhetnek számításba.
A fent felsorolt gyógyszerészeti készítmények a gyógyászatilag hatásos vegyületeket célszerűen 0,0199,0 előnyösen 0,10-50,0 tömeg%-ban tartalmazzák.
Oldatok, zselék, krémek vagy kenőcsök valamint aeroszolok esetén az alkalmazási koncentráció általában 0,1-20, előnyösen 0,5-5 tömeg% között van.
Helyi alkalmazásra pl. szuszpenziókat, oldatokat, zseléket, krémeket, kenőcsöket vagy kúpokat lehet alkalmazni.
A felsorolt gyógyszerészeti készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül további hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítményeket szokásos módon, ismert módszerekkel állítjuk elő pl. úgy, hogy a hatóanyagot vagy -anyagokat a hordozóanyaggal vagy -anyagokkal összekeveijük.
A találmány körébe tartozik még a találmány szerinti hatóanyagok valamint gyógyszerkészítmények alkalmazása a humángyógyászatban, gombaellenes hatású vegyületeknél ezeknek a humán és az állatgyógyászatban való alkalmazása a fenti betegségek megelőzésére, javítására és/vagy gyógyítására.
Gombaellenes hatású vegyületeknél mind a humánmind az állatgyógyászatban előnyösnek mutatkozott, ha a találmány szerinti hatóanyagokat össztömegében 0,05-200, előnyösen 0,1-100, különösen 0,0530 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmaztuk 24 óra alatt, adott esetben többszöri beadással a kívánt eredmény elérése céljából.
A hatóanyagokat vagy a gyógyszerkészítményeket lokális, parenterális, intraperitonális vagy rektális felhasználással alkalmazhatjuk.
Az antidepresszív hatású vegyületeket és sóit olyan gyógyszerkészítmények előállításához használhatjuk, amelyek az aktív anyag hatásos mennyiségét tartalmazzák hordozóanyagokkal együtt és amelyek enterális és parenterális beadásra szolgálnak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerrel, ilyenek lehetnek pl.: laktóz, dextróz, nyerscukor, mannitol, szorbitol, cellulóz és/vagy glicin, és csúsztatóanyaggal mint kovafölddel, talkummal, sztearinsavval és ennek sóival, mint magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poliglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat tartalmaznak, mint magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont és - ha szükséges - színezékeket, ízesítő anyagokat és édesítőszert. Az injektálható oldatok előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket lehet sterilizálni és segédanyagokat mint konzerválóstabilizáló, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmótikus nyomás szabályozásához szükséges sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, amelyek - kívánt esetben - további, gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak, pl. szokásos keverő-granuláló és drazsírozó eljárásokkal lehet előállítani, és ezek 0,1-75 tömeg%, előnyösen kb. 150 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
Az orális adagoláshoz a szokásos készítmények, például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmazhatók, amelyek a napi dózisban 5-600 mg, előnyösen 50300 mg hatóanyagot tartalmaznak valamely szokásos hordozóanyaggal együtt és az 5-200 mg-os egyes adagokat előnyösen naponta egyszer-háromszor lehet beadni.
Parenterális alkalmazáshoz 0,1-10 tömeg% koncentrációjú, megfelelő szuszpenziók vagy oldatok jöhetnek számításba.
Előfordulhat azonban, hogy az említett adagolástól el kell térni, mégpedig a kezelendő alany fajtájától és testsúlyától, a betegség mibenlététől és súlyosságától, a készítmény formájától, a gyógyszer alkalmazásának módjától, a beadás időtartamától illetve időpontjaitól stb. függően. Egyes esetekben kisebb mennyiségek alkalmazása is a kívánt hatást eredményezi, más esetekben viszont túl kell lépni a fent említett hatóanyag adagokat. Az optimális adagolás és alkalmazási mód a szakember ismeretei alapján könnyen megállapítható.
Az (I) általános képletű vegyületek kitűnő fungicid hatással is rendelkeznek. Már a növényi szövetekbe behatolt kórokozó gombák leküzdése ellen is eredményesen alkalmazhatjuk. Ez a sajátosság különösen fontos és előnyös olyan gombás megbetegedéseknél, amelyek ellen az egyébként szokásos fungicidek nem tudnak már hatni. Az igényelt vegyületek hatásspektruma különböző fitopatogén gombák sokaságát öleli fel, mint pl. Piricularia oryzae, Pellicularia sasakii, különféle rozsdafajták, mindenek előtt azonban Venturia inaequalis, Cerosporafajták és valódi lisztharmatgombák a gyümölcs-, főzelék-, gabona- és dísznövénytermesztésben.
Az (I) általános képletű vegyületek műszaki területeken is alkalmazhatók, például favédőszerként, konzervál ószerként festékeknél, hűtőkenőanyagokban fémmegmunkálásnál vagy fúró- és kenőfolyadékokban konzervál ószerként.
Ezeket a szereket szórható porként, emulgeálható koncentrátumként, permetezhető oldatként, porozószerként, pácoló szerként, diszperzióként, granulátumként vagy mikrogranulátumként a szokásos készítményekben lehet alkalmazni.
HU 210 862 Β
A szórható porok vízben egyenletesen diszpergálható készítmények, amelyek a hatóanyagok mellett, adott esetben egy hígító- vagy inertanyagon kívül, még nedvesítőszert, pl. polioxetilezett alkilfenolt, polioxetilezett zsíralkoholt, alkil- vagy alkilfenilszulfonátot és diszpergálószert, pl. nátrium-ligninszulfonátot, nátrium-2,2’-dinaftil-metán-6,6’-diszulfonátot vagy nátrium-oleil-metiltaurinátot is tartalmaz. Ezeket a készítményeket a szokásos módon, pl. a komponensek őrlésével és keverésével állíthatjuk elő.
Emulgálható koncentrátumokat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot inért szerves oldószerben pl. butanolban, ciklohexanonban, dimetilformamidban, xilolban vagy magasabb forráspontú aromás vegyületben vagy szénhidrogénben oldjuk és egy vagy több emulgeátort adunk hozzá. Folyékony hatóanyagoknál az oldószert részben vagy teljesen el lehet hagyni.' Emulgeátorként például az alábbiak használhatók:
Kalcium-alkil-arilszulfonátok, mint kalcium-dodecil-benzolszulfonát, vagy nemionos emulgeátorok, mint zsírsav-poliglikolészter, alkil-aril-poliglikoléter, zsíralkohol-poliglikoléter, propilénoxid-etilénoxidkondenzációs termék, zsíralkohol-propilénoxid-etilénoxid-kondenzációs termék, alkil-poliglikoléter, szorbitán-zsírsavészter, polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter vagy polioxetilén-szorbitészter.
Porozószereket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot fínomeloszlású szilárd anyagokkal, mint talkummal, természetes anyagokkal mint kaolinnal, bentonittal, pirofillittel vagy diatómafölddel őröljük össze.
Granulátumokat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot adszorpcióképes, granulált inertanyagra porlasztjuk, vagy a hatóanyagkoncentrátumot kötőanyagok, pl. polivinilalkohol, nátrium-poliakrilát, vagy ásványolajok segítségével hordozóanyagok, mint homok, kaolinit vagy granulált inertanyag felületére visszük fel. Megfelelő hatóanyagokból a trágyázószer-granulátumok előállításánál szokásos módon is - kívánt esetben trágyázószerrel elkeverve - készíthetünk granulátumokat.
Szórható poroknál a hatóanyag koncentrációja például mintegy 10-90 tömeg% lehet, a 100 tömeg%-ból hiányzó rész, a szokásos formáló anyagokból áll. Emulgálható koncentrátumoknál a hatóanyag koncentrációja kb. 10-80 tömeg%.
A porozószerek többnyire 5-20 tömeg%, a permetezhető oldatok mintegy 2-20 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A granulátumoknál a hatóanyagtartalom részben attól függ, hogy a hatásos vegyület folyékonye vagy szilárd, és hogy milyen granuláló segédanyagot, töltőanyagot stb. használunk.
Az említett hatóanyagformák adott esetben még a szokásos tapadó-, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgáló-, penetrációs- és oldószereket, töltő- és hordozóanyagokat tartalmazzák.
A kereskedelmi forgalomba kerülő koncentrátumokat a felhasználásnál adott esetben a szokásos módon hígítjuk, pl. szórható poroknál, emulgeálható koncentrátumoknál, diszperzióknál és részben mikrogranulátumoknál vizet használunk. Poralakú és granulált készítményeket valamint permetezhető oldatokat a felhasználás előtt szokásos módon nem hígítjuk további inért anyaggal.
A készítmények előállításánál más hatóanyagokat is, mint például inszekticideket, akaricideket, herbicideket, trágyázószereket, növekedésszabályozókat vagy fungicideket is alkalmazhatunk. Különösen fungicidekkel való elkeverésnél részben szinergetikus hatásnövekedés érhető el.
A következő példák a vegyületek előállítási eljárásait ismertetik. Az 1-167. példákban leírt reakciókat nitrogénatmoszférában hajtottuk végre.
1. példa (1. vegyület)
4-klórfenil-l-(l-hidroxi-ciklohexil)-l-imidazolilmetán
9,65 g (50 mmól), N-(4-klór-benzil)-imidazol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 ’Con 33 ml (50 mmól) n-butil-lítiumot, hexánban, csepegtetünk. Félórás keverés után 4,9 g (50 mmól) ciklohexanont adunk hozzá 20 ml tetrahidrofuránban úgy, hogy a hőmérsékletet -70 °C-on tarthassuk. Végül -70 °C-on 1 óra hosszat tartó keverés után a reakciókeveréket 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, vízzel elkeverjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénklorid-fázist megszárítjuk és bepároljuk. 14,5 g nyersterméket kapunk, ezt ciklohexán és etilacetát 5:1 arányú keverékéből átkristályosítjuk és 9,3 g tiszta terméket kapunk, melynek olvadáspontja 145 °C. Elemzési adatok a C16H19C1N2O (290, 78) képlet alapján:
Számított értékek: C: 66,09% H: 6,58% N: 9,63% Talált értékek: C: 65,90% H:6,60% N: 9,40%.
2. példa (2. vegyület) (2-klór-6-fluor-fenil)-l-(l-hidroxi-ciklopentil)-limidazolil-metán
105 g (0,5 mól) N-(2-klór-6-fluor-benzil)-imidazolt 1 1 tetrahidrofuránban oldunk, -78 °C-ra lehűtjük és -70 °C-on 320 ml (0,5 mól) n-butil-lítiumot, hexánban, adunk hozzá. Félóra elteltével, ugyancsak -70 °C-on 42 g (0,5 mól) ciklopentanont adagolunk, és a reakciókeveréket 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, vízzel elkeverjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után 142 g olajat kapunk és ebből ciklohexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékével 87 g kristályt nyerünk, o.p.: 142 °C.
Elemzési adatok a C15H16C1FN2O (294, 76) képlet alapján:
Számított értékek: C: 61,12% H: 5,47% N: 9,50% Talált értékek: C: 61,0% H: 5,5% N: 9,7%.
3-4. példa (3. és 4. vegyület)
2,4-diklór-fenil-9-[9-hidroxi-triciklo(5.2.].Öi·6)dec-3-enil]-l-imidazolil-metán
a) izomer (3. vegyület)
Az 1. példával analóg módon, 11,6 g (50 mmól) l-imidazolil-2,4-diklór-fenil-metil-lítium 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -75 °C-on lassan 7,4 g (50 mmól) 9-keto-triciklo(5.2.11'7.02,6)-dec-3-ént
HU 210 862 B adunk, a hűtést elhagyjuk és a reakciókeveréket szobahőmérséklet eléréséig keverjük. Vízzel és metilén-kloriddal történő feldolgozás után 18 g nyersterméket kapunk, melyből hexán/etanol 10:1 arányú elegyével történő átkristályosítással 4,7 g kristályos a) izomert (3. 5 vegyület) kapunk, o.p.: 212 ’C.
Elemzési adatok a C2oH2oCl2N20 (375, 29) képlet alapján:
Számított értékek: C: 64,01% H; 5,37% N: 7,46%
Talált értékek: C: 64,0% H: 5,3% N: 7,3%. 10
b) izomer (4. vegyület)
A fenti módon kapott a) izomer kristályosítása során kapott anyalúgot bepároljuk és a maradékot izopropil-éterrel felfőzzük; így 7,3 g hozammal kapjuk ab) 15 izomert, o.p.: 150 ’C.
Elemzési adatok a CjoH^CI^O (375, 29) képlet alapján:
Számított értékek: C: 64,01% H: 5,37% N: 7,46%
Talált értékek: C: 63,5% H: 5,7% N: 7,2%. 20
5. példa (5. vegyület) ]-(4-bifenil)-3,3-dimetil-l-(]-imidazolil)-bután-2ol
7,2 g (50 mmól) l-imidazolil-4-bifenil-metil-lítium 25 100 ml tetrahidrofuránnal az 1. példával analóg módon készített oldatához -70 ’C-on lassan 2,6 g (50 mmól) piválaldehidet (20 ml tetrahidrofuránban) csepegtetünk és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket víz/metilénklorid keverékével feldolgozva 9,4 g 30 olajat kapunk, amelyet ciklohexán/etilacetáttal (1:1) átkristályosítva 4,8 g termék keletkezik, o.p.: 166 ’C.
Elemzési adatok a C21H24N2O (320,42) képlet alapján: Számított értékek: C: 78,72% H: 7,55% N: 8,74%
Talált értékek: C: 78,5% H: 7,5% N: 8,6%.
6. példa (6. vegyület) ]-ciklohexil-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l-imidazolil)propán-l-ol
Az 1. példával analóg módon 12,4 g (50 mmól)
-(1 -imidazolil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-etil-lítium oldatát állítjuk elő és -70 ’C-on 5,6 g (50 mmól) ciklohexanont csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket még óra hosszat keverjük -70 ’C-on, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és víz/metilén-klorid keverékével feldolgozzuk. A szerves fázis bepárlása után 18 g olajat kapunk, melyet ciklohexán/etil-acetát 2:1 arányú keverékével kovasavgél oszlopon kromatografálva 4,1 g olaj formájú terméket izolálunk.
Elemzési adatok a C18H22C12N2O (353, 28) képlet alapján:
Számított értékek: C: 61,20% H: 6,27% N: 7,92% Talált értékek: C: 61,2% H: 6,2% N: 7,7%.
7. példa (7. vegyület)
2-bróm-fenil-l-(l-hidroxi-cikloheptil)-l-imidazolilmetán
100 ml tetrahidrofuránban -30 ’C-on 5,1 g (50 mmól) diizopropil-aminból és 33 ml (50 mmól) nbutil-Ktiumból (hexánban) lítium-diizopropil-amidot állítunk elő. Ehhez -78 ’C-on 11,85 g (50 mmól) N-(2bróm-benzil)-imidazolt csepegtetünk, félóra hosszat keverjük és ugyanazon a hőmérsékleten 5,6 g (50 mmól) cikloheptanont adunk hozzá. A reakciókeveréket 3 órán belül szobahőmérsékletre melegük, majd vízzel és metilén-kloriddal feldolgozzuk. 12 g nyersterméket kapunk, melyből ciklohexán/etil-acetát keverékével történő átkristályosítással 5,5 g imidazolszármazékot nyerünk. O.p.: 108 ’C.
8. példa (8. vegyidet) l-(l-hidroxi-cikloheptil)-l-imidazolil-fenil-metán
7,9 g (50 mmól) N-benzimidazolt 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 6,0 (50 mmól) N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamint adunk hozzá és -78 ’C-ra lehűtjük. Végül 66 ml (100 mmól) N-butil-lítiumot adagolunk hexánban a reakciókeverékhez úgy, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -50 ’C-t. Utána -70 ’C-on még 20 percig keveijük, majd 5,6 g cikloheptanont adunk a keverékhez és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Vízzel és metilénkloriddal történő feldolgozás és etil-acetáttal való átkristályosítás után 5,8 g 175 ’C olvadáspontú kristályos terméket kapunk. Elemzési adatok a Cj7H22N2O (270,36) képlet alapján: Számított értékek: C: 75,52% H: 8,20% N: 10,36% Talált értékek: C: 75,8% H: 8,5% N: 10,15%.
Az 1-8. példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
Q jelentése hidrogénatom:
/. táblázat
Példa aril-csoport R1 R3 R4 O.p. (’C)
9. (4) képletű csoport H -(CH2)5- 148
10. (5) képletű csoport H -ch3 -(CH2)4CH3 148
11. (5) képletű csoport H -ch3 (13) képletű csoport (A)‘ 159
(B) 130
12. (5) képletű csoport H (14) képletű csoport H amorf
13. (5) képletű csoport H -(CH2)4- 127
14. (5) képletű csoport H -(CH2)6- 151
15. (5) képletű csoport H 4CH2)h- 176
HU 210 862 Β
Példa aril-csoport R1 R3 R4 O.p. (’C)
16. (5) képletű csoport H (15) képletű csoport 118
17. (5) képletű csoport H (16) képletű csoport 168
18. (5) képletű csoport H (17) képletű csoport 240
19. (6) képletű csoport H -(CH2)4- 137
20. (6) képletű csoport H -(CH2)5- 184
21. (6) képletű csoport H -(ch2)6- 100
22. (6) képletű csoport H -(CH2),,- 186
23. (6) képletű csoport H (17) képletű csoport 184
24. (6) képletű csoport H (14) képletű csoport H 176
25. (7) képletű csoport H (14) képletű csoport H 110
26. (7) képletű csoport H (18) képletű csoport H 168
27. (7) képletű csoport H -(CH2)4- olaj
28. (7) képletű csoport H -(CH2)5- 108
29. (7) képletű csoport H -(CH2)6- 136
30. (7) képletű csoport H (19) képletű csoport 174
31. (7) képletű csoport H (20) képletű csoport 162
32. (7) képletű csoport H (21) képletű csoport amorf
33. (7) képletű csoport H (22) képletű csoport 116
34. (7) képletű csoport H (23) képletű csoport 172
35. (7) képletű csoport H (24) képletű csoport amorf
36. (7) képletű csoport H (15) képletű csoport 178
37. (7) képletű csoport H (16) képletű csoport 138
38. (7) képletű csoport H (17) képletű csoport 244
39. (8) képletű csoport H -(CH2)6- 108
40. (8) képletű csoport H -(CH2)4- olaj
41. (9) képletű csoport H -(CH2)5- 130
42. (9) képletű csoport H -(CH2)6- 142
43. (9) képletű csoport H (21) képletű csoport amorf
44. (9) képletű csoport H (17) képletű csoport 253
45. (10) képletű csoport H (14) képletű csoport H 182
46. (10) képletű csoport H (18) képletű csoport H 159
47. (10) képletű csoport H (25) képletű csoport H 184
48. (10) képletű csoport H -(CH2)4- 128
49. (10) képletű csoport H -(CH2)5- 192
50. (10) képletű csoport H -(CH2)6- 137
51. (10) képletű csoport H -<CH2)„- 170
52. (10) képletű csoport H (19) képletű csoport 140
53. (10) képletű csoport H (24) képletű csoport amorf
54. (10) képletű csoport H (15) képletű csoport 158
55. (10) képletű csoport H (16) képletű csoport 173
56. (10) képletű csoport H (16) képletű csoport 180
57. (10) képletű csoport H -ch3 H olaj
58. (10) képletű csoport H (27) képletű csoport H 130
59. (40) képletű csoport H -C(CH3)3 H 156
60. (11) képletű csoport H (14) képletű csoport H 174
HU 210 862 B
Példa aril-csoport R1 R3 R4 O.p. (’C)
61. (11) képletű csoport H -(CH2)5- 181
62. (11) képletű csoport H (15) képletű csoport 174
63. (11) képletű csoport H (16) képletű csoport 248
64. (11) képletű csoport H (17) képletű csoport 240
65. (12) képletű csoport H -(CH2)s- 170
66. (12) képletű csoport H -(CH2)6- 134
67. (12) képletű csoport H (16) képletű csoport 182
68. (12) képletű csoport H (17) képletű csoport 200
69. (12) képletű csoport H (14) képletű csoport H 200
70. (48) képletű csoport H -(CH2)5- 158
71. (48) képletű csoport H (21) képletű csoport 164
72. (48) képletű csoport H (16) képletű csoport amorf
73. (37) képletű csoport H -(CH2)4- 162
74. (37) képletű csoport H -(CH2)s- 130
75. (37) képletű csoport H -(ch2)6- 182
76. (37) képletű csoport H (24) képletű csoport 180
77. (37) képletű csoport H (15) képletű csoport 200
78. (37) képletű csoport H (16) képletű csoport 180
79. (37) képletű csoport H (17) képletű csoport 237
80. (4) képletű csoport H (17) képletű csoport 216
81. (46) képletű csoport H (17) képletű csoport 208
* A csillaggal jelzett vegyületek diasztereomerek.
82. példa (82. vegyület)
3-fluor-fenil-(2-hidroxi-2-adamantil)-l-imidazolilmetán
7,04 g (40 mmól) N-(3-fluor-benzil)-imidazol és
4,65 g (40 mmól) N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 90 ml abszolút tetrahidrofüránban (THF) készített oldatához -70 ’C-on n-butil-lítium 1,55 mólos hexános oldatából 55 ml-t (85 mmól) csepegtetünk. A reakciókeveréket 20 percig -70 ’Con keverjük, utána 6,01 g (40 mmól) adamantanon 30 ml absz. tetrahidrofuránnal (THF) készített oldatát csepegtetjük hozzá -70 ’C-on, kb. 15 perc alatt. Ezután még 15 percig kb. -70 ’C-on tovább keverjük, majd kb. 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni a reakciókeveréket, hűtés mellett kb. 5-18 ’C-on vízzel elegyítjük és CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az extrakt-maradékot acetonitrilben feloldjuk, ami után kristályos, 3-fluor-fenil(2-hidroxi-2-adamantil)-1 -imidazolilmetán csapódik ki. A kristályos termék leszívatása és acetonitrillel való kimosása után 8,70 g tiszta terméket kapunk, o.p.: 191 ’C.
Elemzési adatok a C20H23FN2O (326, 42) képlet alapján:
Számított értékek:
C: 73,59% H: 7,10% F: 5,82% N: 8,58%
Talált értékek:
C: 73,5% H: 7,2% F: 5,8% N: 8,6%.
83. példa (83. vegyület)
3-metoxi-fenil-(2-hidroxi-2-adamantií)-l-imidazolil-metán
7,52 g (40 mmól) N-(3-metoxi-benzil)-imidazol és
4,65 g (40 mmól) TMDA 90 ml absz. THF-ben készített oldatához -70 ’C-on n-butil-lítium 1,55 mólos hexános oldatából 55 ml-t (85 mmól) csepegtetünk. A reakciókeveréket 20 percig -70 ’C-on keverjük, utána 6,01 g (40 mmól) adamantonon 30 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük hozzá -70 ’C-on, 10 perc alatt; ezután a továbbiakban a 100. példában leírt módon járunk el. A CH2Cl2-extrakt-maradékot (13 g) acetonotrilből kikristályosítjuk. 7,5 g tiszta 3-metoxi-fenil-(2-hidroxi-2adamantil)-l-imidazolil-metánt kapunk, o.p.: 182 ’C. Elemzési adatok a C2)H26N2O2 (338, 46) képlet alapján:
Számított értékek: C: 74,52% H: 7,74% N: 8,28% Talált értékek: C: 74,5% H: 7,75% N: 8,4%.
84. példa (84. vegyület)
1-(3-klór-fenil)-1-(2-hidroxi-2-adamantil)-1-(1imidazolil)-etán
5,37 g (26 mmól) l-(3-klór-fenil)-l-(l-imidazolil)etán és 3,14 g (27 mmól) TMDA 60 ml absz. THF-nal készített oldatához n-butil-lítium 1,5-mólos hexános oldatából 36 ml-t (54 mmól) csepegtetünk -70 ’C-on. Ugyanezen a hőfokon 20 percig tartó keverés után 3,91 g adamantanon 20 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük -70 ’C-on a keverékhez, utána 1 óra
HU 210 862 Β hosszat -70 °C-on, és 1,5 óra hosszat, -70 °C-tól szobahőmérsékletig keverjük, majd hűtés közben, kb. 10 °C-on 100 ml vízzel elegyítjük és CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítás és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot (10,1 g) növekvő C^OH-tartalmú (legfeljebb 2 tömeg%-ig) CH2C12/C2H5OH keverékkel történő eluálás közben kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon kromatografáljuk (02,0 cm, magasság 41 cm). 3,3 g átalakulatlan adamantanon (a bevitt anyag 84%-a) eluálása után a CH2Cl2-vel történő eluálással a kívánt vegyületben dús frakciót (kb. 1,0 g) kapunk. Ezt a frakciót ismét egy kovasavgél S/petroléter: CH2Cl2/4:l-oszlopon (0 2,0 cm, magasság 34 cm) növekvő CH2Cl2-tartalmú petroléter/CH2Cl2-keverékkel és utána CH2Cl2-vel való eluálás közben kromatografáljuk. Az előzónák (0,25 g tartalom) eluálása után a DC-egységes frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 0,58 g (hozam 6,3%) tiszta l-(3-klór-fenil)-l-(2-hidroxi-2-adamantil)l-(l-imidazolil)-etánt kapunk, o.p.: 121 ’C (CH3CN-ből). Elemzési adatok a C21H25C1N2O (356,90) képlet alapján:
Számított értékek:
C: 70,67% H: 7,06% N: 7,85% 0:4,48%
Talált értékek:
C: 72,5% H: 7,0% N: 7,8% 0:4,4%.
85. példa (85. vegyület) (3-trifluor-metil-fenil)-(2-hidroxi-2-adamantil)-]imidazolil-metán
4,80 g (20 mmól) 95%-os N-(3-trifluor-metil-benzil)-imidazol 40 ml absz. THF-nal készített oldatához n-butil-lítium 1,5-mólos hexános oldatából 13,5 ml-t (20 mmól) csepegtetünk -70 ’C-on. 45 perc elteltével ugyanezen a hőfokon 3,03 g adamantanon 16 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük -70 ’C-on a keverékhez, utána 1 óra hosszat kb. -40 °C-on, majd -40 °C-tól 0 °C-ig 45 percen át és 0 ’C-tól szobahőmérsékletig terjedően 20 percig, végül kb. 20 °C-on 2 óra hosszat keveijük, majd a keveréket hűtés közben, kb. 10 ’C-on 300 ml vízzel elegyítjük és CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítás és szűrés után bepároljuk. A maradékot (7,3 g) acetonitrilből kikristályosítjuk. Leszívatás és acetonitrillel való mosás valamint szárítás után 2,10 g kristályos, tiszta terméket kapunk, melynek olvadáspontja 233 °C. Az anyalúgmaradékot (5,2 g) egy kovasavgél S/CH2Cl2-oszlopon (0 2,1 cm, magasság 34 cm) CH2Cl2-vel és CH2Cl2/C2H5OH-keverékkel (legfeljebb 2 tömeg% C2H5OH-ig) kromatografáljuk. Ily módon az egyesített egységes frakciókból acetonitrilből való kristályosítás után további 0,50 g (3-trifluor-metil-fenil)-(2-hidroxi-2-adamantil)-l-imidazo lil-metánt kapunk, o.p.: 232 °C.
Elemzési adatok a C21H23F3N2O (376, 43) képlet alapján:
Számított értékek:
C: 67,01% H: 6,16% F: 15,14% N: 7,44%
Talált értékek:
C:66,9% H:6,l% F: 15,2% N: 7,35.
86. példa (86. vegyület)
1-()-adamantil)-2-( 3-klór-fenií)-2-(l imidazolil)etanol
3,85 g (20 mmól) N-(3-klór-benzil)-imidazol 46 ml absz. THF-nal készített oldatához n-butil-lítium 1,5 mólos hexános oldatából 15,5 ml-t (23 mmól) csepegtetünk -70 °C-on. Ugyanezen a hőfokon 30 percig tartó keverés után 3,29 g (20 mmól) 1-formil-adamantan 20 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük a reakciókeveréket -70 ’C-on. Ezután 1 óra hosszat kb. -70 ’C-on, 2 óra hosszat -70 °C-tól szobahőmérsékletig teqedő hőmérsékleten keverjük a reakciókeveréket, majd hűtés közben kb. 10 ’C-on 120 ml vízzel elegyítjük és a keletkező szuszpenziót 5-8 ’C-on 1,5 óra hosszat keverjük. Végül a kristályos anyagot (nyerstermék) leszívatjuk, vízzel és hexánnal mossuk és a kristályos terméket CH2Cl2-ben oldva egy kovasavgél/CH2Cl2 oszlopon (0 2,0 cm, magasság 20 cm) bocsátjuk keresztül. A szűrt oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot (2,36 g) acetonból kikristályosítjuk. 2,15 g (30,1% hozam) tiszta l-(l-adamantil)-2-(3-klór-fenil)-2-( 1 imidazolil)-etanolt kapunk, o.p.: 115’C.
Elemzési adatok a C21H25C1N2O (356, 90) képlet alapján:
Számított értékek:
C: 70,67% H: 7,06% Cl: 9,93% N: 7,85%
Talált értékek:
C: 70,2% H:7,l% Cl: 10,0% N: 7,7%.
87. példa (87. vegyület) (2-hidroxi-2-adamantil)-l-imidazolil-(3-tolil)-metán
5,17 g (30 mmól) N-(3-metil-benzil)-imidazol és 3,49 g (30 mmól) TMEDA 60 ml absz. THF-nal készített oldatához n-butil-lítium 1,55 mólos hexános oldatából 39 ml-t (60,5 mmól) csepegtetünk -70 ’C-on. Ugyanezen a hőfokon 30 percig tartó keverés után 4,51 g adamantanon 35 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük a reakciókeverékhez -70 ’C-on, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, hűtés közben 300 ml vízzel elegyítjük, majd 15 percig keverjük kb. 5 ’C-on. Utána a kivált kristályos csapadékot leszívatjuk, vízzel és hexánnal átmossuk, szárítjuk és kb. 25 ml acetonitrillel kb. 10 percig főzzük. Hűtés után a szilárdanyagot ismét leszívatjuk és szárítjuk. 3,87 g (40% hozam) tiszta (2-hidroxi-2-adamantil)-l-imidazolil-(3tolil)-metánt kapunk, o.p.: 186 ’C.
Elemzési adatok a C2]H26N2O (322,46) képlet alapján: Számított értékek: C: 78,22% H:8,13% N: 8,69% Talált értékek: C: 78,0% H: 8,2% N: 8,5%.
88. példa (88. vegyület)
3-( klór-fenil)-1 -imidazolil-(2-hidroxi-l-metoxi-metil-5-norbomén-2-il )-metán
3,85 g (20 mmól) N-(3-klór-benzil)-imidazol 45 ml
THF-nal készített oldatához n-butil-lítium 1,5 mólos hexános oldatából 13,4 ml-t (20 mmól) csepegtetünk -70 ’C-on. 30 perc elteltével ugyanezen a hőfokon 3,05 g (20 mmól) l-metoxi-metil-5-norbomén-2-on 20 ml absz. THF-nal készített oldatát adjuk a reakció10
HU 210 862 Β keverékhez, 20 percig még -70 ”C-on keveqük, majd 2 órán belül szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Végül vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. A kristályos anyag leszívatása és szárítása után 3,75 g (54,5% hozam) tiszta 3-(klór-fenil)-l-imidazolil-(2hidroxi-1 -metoxi-metil-5-norbomén-2-il)-metánt kapunk, o.p.: 161 °C.
Elemzési adatok a CI9H2,C1N2O2 (344, 85) képlet alapján:
Számított értékek:
C: 66,18% H: 6,14% Cl: 10,28% N: 8,12%
Talált értékek:
C:66,4% H: 6,2% Cl: 10,4% N: 8,3%.
89. példa (89. vegyület)
1-(1-imidazolil)-l-(3-totil)-3,3-dimetil-butanol-(2) 5,17 g (30 mmól) N-(3-metil-benzil)-imidazol és
3,49 g (30 mmól) TMEDA 60 ml absz. THF-nal készített oldatához n-butil-lítium 1,5 mólos oldatából 13,4 ml-t (20 mmól) adunk -70 °C-on. 30 perc elteltével ugyancsak -70 °C-on 3,05 g (20 mmól) 1-metoximetil-5-norbornén-2-on 20 ml absz. THF-nal készített oldatát adjuk a reakciókeverékhez, 20 percig -70 ’Con keverjük, majd 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Végül hűtés közben vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. A maradékot (9,3 g) diizopropiléter/hexán keverékből kikristályosítjuk. Ezzel 2,2 g kristályos terméket kapunk, ami kb. 90%-ban az l-(3metil-benzil)-2-( 1 -hidroxi-2,2-dimetil-prop-1 -il)-imidazolnak egyik melléktermékéből áll. Az anyaglúgmaradékot diizopropil-éter/acetonitril oldatból átkristályosítjuk és az így izolált kristályos terméket végül acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk. 0,64 g (az elméleti hozam 8,3%-a) tiszta l-(l-imidazoliI)-l-(3-toliI)-3,3dimetil-butanol-(2)-t kapunk. O.p. 126 ’C.
Elemzési adatok a C16H22N2O (258,37) képlet alapján: Számított értékek: C: 74,38% H: 8,58% N: 10,84% Talált értékek: C: 73,7% H: 8,6% N: 10,8%.
90. példa (90. vegyület)
2-(4-benziloxi-fenil)-2-(l-imidazolil)-1,1-dtfeniletanol
6,87 g (26 mmól) N-(4-benziloxi-benzil)-imidazol és 3,03 g (26 mmól) TMEDA 100 ml absz. THFnal készített oldatához n-butil-lítium 1,55 mólos oldatából 34 ml-t (53 mmól) csepegtetünk kb. -70 ’Con, majd ugyanezen a hőfokon történő 20 perces keverés után 4,74 g benzofenon 40 ml absz. THF-nal készült oldatát adjuk a keverékhez, ezt követően 30 percig kb. -70 ’C-on és 1,5 óra hosszat -70 ’C-tól szobahőmérsékletig emelkedő hőfokon keverjük, utána hűtés közben 300 ml vízzel elegyítjük. A keveréket CH2Cl2-vel extraháljuk. A CH2Cl2-extrakt-maradékot (12 g) a 90. példában leírt módon kovasav gél S/CH2Cl2-oszlopon (0 2,1 cm, magasság 55 cm) kromatografáljuk. A keresett anyagban dús frakciókat egyesítjük és etilacetát/diizopropil-éter keverékéből kikristályosítjuk. Ezzel 1,09 g (16,4% hozam) tiszta
2-(4-benziloxi-fenil)-2-( 1 -imidazolil)-1,1 -difenil-etanolt kapunk, o.p. 204 ’C.
Elemzési adatok a C30H26N2O2 (445, 55) képlet alapján:
Számított értékek: C: 80,69% H: 5,87% N: 6,27% Talált értékek: C: 79,9% H: 5,9% N: 5,9%.
91. példa (91. vegyület)
2-(3-klór-fenil-2-(l-imidazolil)-!-ciklopropil-1-fenil-etanol mmól, a 86. példában leírtakkal azonos módon előállított lítium-N-(3-klór-benzil)-imidazol THF/hexános oldatához 3,77 g ciklopropil-fenil-keton (97%-os) 37 ml absz. THF-nal készült oldatát adjuk kb. -70 ’C-on, majd 1,75 óra hosszat -70 ’Ctól szobahőmérsékletig emelkedő hőfokon keverjük. A keverékhez ezután 200 ml vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az extrakciós maradékot (6,1 g) egy kovasavgél S/CH2Cl2-oszlopon (0 2 cm, magasság 32 cm) CH2Cl2-vel és növekvő etanol-tartalmú (legfeljebb 1 tömeg%-ig) CH2Cl2/C2H5OH-keverékkel való eluálás közben kromatografáljuk. A DC szerint egységes frakciókat egyesítjük. Az először eluált (A) diasztereomert (2,56 g) dúsítás céljából mégegyszer kromatografáljuk. Végül az (A) és (B) diasztereomerek keverékét eluáljuk, amelyből a (B) diasztereomert (kisebb RF-értékkel) diizopropil-éter segítségével kikristályosítjuk. Elkülönítés és szárítás után 0,83 g (az elméleti hozam 9,8%-a) 2-(2-klór-fenil-2(l-imidazolil)-l-ciklopropil-l-fenil-etanolt kapunk tiszta (B) sztereoizomer formájában (kisebb RF érték, melynek olvadáspontja 146 ’C. Az anyalúg az (A) és (B) diasztereomerek keverékét tartalmazza 0,90 g mennyiségben.
A kromatografálással dúsított (A) diasztereoizomert (nagyobb RF-érték) (2,56 g) mégegyszer kromatografáljuk egy kovasavgél S/CH2Cl2-oszlopon (0 2 cm, magasság 30 cm) az előbb már leírt módon. Ezzel 2,04 g erősen dúsított (A) diasztereomert kapunk, amelyet éter/diizopropil-éter oldatból kikristályosítunk. Elkülönítés és szárítás után 1,6 g (az elméleti hozam 18,9%-a) 2-(3-klór-fenil2-( 1 -imidazolil)-1 -ciklopropil-1 -fenil-etanolt kapunk tiszta (B) diasztereomer formájában (nagyobb RF-érték), o.p. 140 ’C. Az anyalúg a két diasztereomer keverékét [(A) > (B)] tartalmazza 0,70 g mennyiségben.
Elemzési adatok a C20H19ClN2O (338, 85) képlet alapján:
Számított értékek: C: 70,89% H: 5,65% N: 8,27%
Talált értékek: C: 71,1% H: 5,8% N: 8,1% [diasztereomer (A)] Talált értékek: C: 70,6% H: 5,4% N: 8,2% [diasztereomer (B)]
Az 1-8. és 85-91. példákba leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom:
HU 210 862 Β
II. táblázat
Példa aril-csoport Q R3 R4 O.p.: CC)
92. (58) képletű csoport H (17) képletű csoport 249
93. (28) képletű csoport H (17) képletű csoport 285
94. (29) képletű csoport H (17) képletű csoport 270
95. (30) képletű csoport H (17) képletű csoport 258
96. (31) képletű csoport H (17) képletű csoport 285
97. (32) képletű csoport H (17) képletű csoport 279
98. (33) képletű csoport H (17) képletű csoport 273
99. (34) képletű csoport H (17) képletű csoport 169
100. (36) képletű csoport H (17) képletű csoport 256
101. (38) képletű csoport H (17) képletű csoport 104
102. (39) képletű csoport H (17) képletű csoport 206
103. (40) képletű csoport H (17) képletű csoport 230
104. (41) képletű csoport H (17) képletű csoport 273
105. (6) képletű csoport H (17) képletű csoport H 92
106. (44) képletű csoport H (45) képletű csoport H 219
107. (46) képletű csoport H (45) képletű csoport H 187
108. (50) képletű csoport H (53) képletű csoport H olaj
109. (6) képletű csoport H (53) képletű csoport H olaj
110. (44) képletű csoport H (54) képletű csoport 157
111. (10) képletű csoport H (55) képletű csoport 186
112. (5) képletű csoport H (5) képletű csoport H 176
113. (5) képletű csoport H (10) képletű csoport H 164
114. (5) képletű csoport H (56) képletű csoport H 148
115. (5) képletű csoport H (7) képletű csoport H olaj
116. (10) képletű csoport H (5) képletű csoport H 224
117. (10) képletű csoport H (10) képletű csoport H 227
118. (6) képletű csoport H (57) képletű csoport H (A)* 230
(B) 148
119. (44) képletű csoport H (51) képletű csoport H 123
120. (6) képletű csoport H (11) képletű csoport H (A)* 234
(B) 181
121. (6) képletű csoport H (39) képletű csoport H 204
122. (47) képletű csoport H -C(CH3)3 H 137
123. (6) képletű csoport H -C(CH3)3 ch3 87
124. (46) képletű csoport H -C(CH3)3 H 133
125. (6) képletű csoport 2-CH3 (61) képletű csoport 294
126. (6) képletű csoport 2-CH3 -C(CH3)3 H 227
HU 210 862 B
127. példa (127. vegyület) (3-klór-fenil)-(2-hidroxi-2-adamantil)-(l-imidazolilfmetán - 25. példa szerinti vegyület - racemátjainak szétválasztása
a) 43,0 g (125,4 mmól) (3-klór-fenil)-2-(2-hidroxi2-adamantil)-(l-imidazolil)-metánt és 18,83 g (125,4 mmól) D-borkősavat 67 ml metanol és 440 ml acetonitril keverékében a forráshőmérsékletén feloldunk. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hűtjük, s közben végbemegy a termék kristályosodása. 2 nap elteltével a kristályos anyagot leszívatjuk, acetonitrillel és éterrel mossuk és 3 óra hosszat 98 °C-on, 3-6 mbar nyomáson szárítjuk. 23,5 g (3-klór-fenil)-(2-hidroxi-2adamantil)-( 1 -imidazolil)-metán-hidrogén-tartarátot kapunk {[a]g: (6)4,26° (c = 1,0, CH3OH)}. Ezt a terméket 33 ml metanol és 193 ml acetonitril fonásban lévő keverékében oldjuk és szobahőmérsékleten hagyjuk kikristályosodni. Az előbbiek szerinti elkülönítés után 18,0 g terméket kapunk {[a]§: (+)5,53° (c = 1,0, CH3OH)}. További, 20 ml metanolból és 116 ml acetonitrilből való átkristályosítás 11,7 g terméket eredményez {[a]g: (+)5,90° (c = 1,0, CH3OH)}. Ezt a terméket 16 ml metanol és 95 ml acetonitil keverékéből mégegyszer átkristályosítjuk és 9,60 g (3-klór-fenil)(2-hidroxi-2-adamantil)-(l-imidazolil)-metán-hidrogén-tartarátot nyerünk {[a]g: (+)6,18° (c = 1,0, CH3OH)} tiszta diasztereomer só formájában, o.p. 112-113 °C (bomlás).
A 3., 4. és 5. átkristályosításnál keletkező anyalúgokat együttesen vákuumban bepároljuk és a maradékot (8,20 g) az előbbiekben leírtakkal analóg módon 11,5 ml metanol és 66,5 ml acetonitril keverékéből átkristályosítjuk. 5,4 g terméket kapunk {[α]ρ: (+)5,81° (c = 1,0, CH3OH)}, amíg analóg módon még kétszer átkristályosítunk a megfelelő metanol/acetonitril keverékekből. Ezzel további 3,60 g tiszta diasztereomer hidrogén-tartarát keletkezik {[a]g: (+)6,20° (c = 1,0, CH3OH)}. Összesen 13,20 g (az elméleti hozam 42,7%-a) tiszta (+)-(3-klór-fenil)-(2-hidroxi-2-adamantil)-( 1 -imidazolil)-metán-hidrogén-tartarátot kapunk (D-borkősavból kiindulva).
Elemzési adatok a C^H^Clb^O (492, 97) képlet alapján:
Számított értékek:
C: 58,48% H: 5,93% Cl: 7,19% N: 5,68% O: 22,72% Talált értékek:
C: 57,6% H: 5,7% Cl: 7,2% N: 6,0% 0:22,4%.
b) Miután az a) pont szerint a (+)-enantiomer kb. 43%-át a tiszta diasztereomer (+)-hidrogén-tartarát formájában elválasztottuk, az anyalúgokat együttesen vákuumban bepároljuk. A maradékot (47,5 g) 450 ml víz és 300 ml CH2C12 keverékében feloldjuk, 9,5 pH eléréséig NaOH-val elegyítjük keverés közben, majd a fázisokat elválasztjuk, és szárítás és szűrés után a CH2Cl2-fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot keverés közben kb. 230 ml hexánnal felforraljuk, hagyjuk kihűlni, majd a kristályos anyagot, melyben az (-)-enantiomer feleslegben van, leszívatjuk. 30 g (3-klór-fenil)-(2-hidroxi-2-adamantil)-(l-imidazolil) -metán keletkezik {[oc]d: (-)8,6’ (c = 1,05, CH3OH)} (az elméleti hozam kb. 705-a). Ezt a 30 g-nyi (87,5 mmól) terméket és 13,13 g (87,5 mmól) L-borkősavat 44 ml metanol és 308 ml acetonitril forrásban lévő keverékében feloldjuk, majd lassan szobahőmérsékletre hűtve kikristályosodni hagyjuk. A továbbiakban az a) pontban leírt módon járunk el. Az elkülönített kristályos anyagot végül a megfelelő metanol/acetonitril keverékekből négyszer átkristályosítjuk, melynek során 14,2 g (az elméleti hozam kb. 45,9%-a) kvázi tiszta (-)-(3-klór-fenil)-(2-hidroxi-2adamantil)-( 1 -imidazolil)-metán-hidrogén-tartarátot kapunk (L-borkősavból kiindulva), o.p. 112-113 ’C (bomlás). {[a]g: (-)6,08° (c = 1,0, CH3OH)}. Elemzési adatok a C24H29C1N2O7 (492, 97) képlet alapján:
Számított értékek:
C: 58,48% H: 5,93% Cl: 7,19% N: 5,68% O: 22,72% Talált értékek:
C: 57,2% H: 5,6% Cl: 6,9% N:.6,l% 0:21,3%.
c) 9,86 g (20 mmól) (+)-(3-klór-fenil)-(2-hidroxi-2adamantil)-( 1 -imidazolil)-metán-hidrogén-tartarát,
400 ml CH2C12, 22 ml 2n nátronlúg és 100 ml víz keverékét addig rázzuk, amíg két tiszta fázis nem keletkezik. A fázisok elválasztása után a vizes fázist CH2C12vel extraháljuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot (6,86 g) 86 ml acetonitril és 16 ml metanol keverékéből átkristályosítjuk. A kristályos anyag elkülönítése és szárítása után 5,34 g (az elméleti hozam kb. 78%-a) tiszta (+)-(3-klór-fenil)-(2-hidroxi-2-adamantil)-(l-imidazolil)-metánt kapunk {[a](+)19,61° (c = 1,05, CH3OH)} o.p. 194,5 ’C. Az anyalúgmaradékból analóg módon további 1,6 g terméket nyerünk (az elméleti hozam kb. 18,4%-a) {[a]p: (+)19,09° (c = 1,0, CH3OH)}, o.p. 193,5-194,5 ’C.
Elemzési adatok a C20H23ClN2O (342, 88) képlet alapján:
Számított értékek:
C: 70,06% H: 6,76% Cl: 10,34% N: 8,17%
Talált értékek:
C: 70,0% H: 6,7% Cl: 10,5% N: 8,2%.
Farmakológiai vizsgálat
1. Módszer a tetrabenazin-ptózis (TBZ) befolyásolásának vizsgálatára
A kísérletet 19-21 g tömegű hím egereken (NMRO) illetve kb. 120 g tömegű hím patkányokon (Wistar) folytatjuk. 1%-os Tylose-ban homogenizált készítményt adagoltunk orálisan, 1 órával a Tetrabenazin alkalmazása előtt [40 mg/kg s.c. (N = 6/dosi)]. A kísérlet alatt 6 állat ült együtt egy edényben. A felsőszemhéj-ptózis vizsgálatára az állatokat egyenként az asztallapra ültetjük. A ptózis mértékét megítéljük (0-4 pont) és a maximálisan elérhető pontok százalékában adjuk meg. Az értékelésre a Tetrabenazin beadása után 30 perccel kerül sor. Összehasonlítási alapként olyan kontroli-állatok szolgálnak, amelyek csak Tetrabenazint kaptak. Az ED50 értéket az a dózis képviseli, amely a csak vehiculummal kezelt
HU 210 862 Β kontrollállatoknál a ptózis fokát 50%-kal csökkenti (lineáris regressziós analízis).
2. Módszer a Yohimbin-toxicitás fokozására egereken
A Yohimbin, egy preszinaptikus alfa-receptor-blokkoló szer toxicitását antidepresszáns hatású készítménnyel fokozzuk (irodalom: R. M. Quinton, Brit. J. Pharmac. 27, 55-56 (1963). Hím egereket - NMRItörzs, 20-22 g - kísérleti csoportokra (n = 10) osztjuk. A vizsgált készítményt 1%-os vizes Tylose^-ba szuszpendáljuk és 10 ml/kg mennyiségben orálisan alkalmazzuk. A kontroll állatok csak a vehiculumot kapják.
órás előkezelési idő után valamennyi állat önmagában nem toxikus adag Yohimbin-hidrokloridot kap, 20 mg/kg, szubkután. Az állatok pusztulásának mértékét e kezelés után 18 órával állapítjuk meg. (LD5o-érték számítás Probit-analízissel)
3. Módszer sztereotípiák kiváltásának vizsgálatára patkányokon
A kísérleteket hím, 130-140 g tömegű Wistar-patkányokon hajtottuk végre. A sztereotípiákat a készítmény beadását követő első két órában 15-percenként figyeltük meg, majd a 6. óráig félórás időközönként.
Az alábbi skálát alkalmaztuk.
Tünetek Pontszám
A kontrollcsoporttal azonos magatartás 0
Fokozott szimatolás 1
Szimatolás és felegyenesedés 2
Felerősített futás, szórványosan rezegtetett fej és mellső mancs 3
Alkalomszerű nyalogatás, harapás, rágás a 4 szerint folytatva 5
A pontszámokat a 6. órára vonatkozó összmennyiségből számítottuk ki, osztva a megfigyelések számával.
Az ED50-dózis az a mennyiség, amelynél a maximálisan lehetséges pontszám (5 pont szorozva a megfigyelések számával) alakult ki.
4. Módszer a noradrenalin újrafelvételének gátlására szinaptoszomákban
Patkányagyból szinaptoszomákat izoláltunk Whittaker-módszer szerint (Handbook of Neurochemistry 2, 327-364, Editor A. Lajtha; London and New York, 1969) és Schacht és Heptuer módszere alapján (Biochemical Pharmac. 23, 3414-3422) a monoaminfelvételt mértük. A 14C-noradrenalin-felvételt 7,4 pH-jú (Krebs-Henseleit-)-bikarbonát pufferben - 11 millimól glükóz tartalommal - mértük. 2,5 ml szinaptoszomaszuszpenziót markírozott noradrenalinnal, teszt-készítmény jelenlétében vagy anélkül, 37 °C-on inkubáltunk. Az inkubációs idő 4 perc volt. A további felvételt jéggel való hűtéssel megállítottuk. Nemspecifikus adszorpció kizárása céljából azonos feltételek között 0 °C-on kontrol lpróbákat inkubáltunk.
A felvett noradrenalin mennyiségét a membránszűrőtechnika segítségével, 25 mm átmérőjű és 0,6 mikrométer pórusnagyságú cellulóznitrátszűrővel (Millipore Samplin Manifold) mértük. A szinaptoszomákat csökkentett nyomáson összegyűjtöttük és egy packard-Trikarb szcintillációs számlálóval mértük a radioaktivitást. A radioaktivitás százalékaként azt a noradrenalin mennyiséget adtuk meg, amit az inkubációs keverékhez adagoltunk.
A következő táblázatokon található IC50-értékek (inhibition concentration) a teszt-készítménynek azt a koncentrációit jelentik, amelyek a 14C-noradrenalin felvételét 50%-ra gátolják.
A Nomifensin vegyülettel való összehasonlítás eredményei
A 23. példa szerinti vegyület Nomifensin
1. módszer, egér ED50 = 0,79 mg/kg p.o. ED5o = O,72 mg/kg p.c.
1. módszer, patkány ED50 = 10 mg/kg p.o. EDS0 = 2,7 mgAg p.o.
2. módszer, egér LD50 = 4,4 mg/kg p.o. LD50 = 8,6 mg/kg
3. módszer, patkány 300 mg/kg p.o, mennyiségig nincsenek sztereotípiák
4. módszer 1C5O = 4,1O'8M IC5o = 3,1O8M
A 127. példa szerinti vegyület
1. módszer, egér ED50 = 2,5 mg/kg p.o.
2. módszer, egér LD50 = 7 mg/kg p.o.
3. módszer, patkány ED50 = 30 mg/kg p.o.
4. módszer ICj0 = 1,2 X 10'7 M
A 87. példa szerinti vegyület
1. módszer, egér ED50= 1,5 mg/kg p.o.
2. módszer, egér LD50 = 7 mg/kg p.o.
3. módszer, patkány ED50 = 30 mg/kg p.o.
4. módszer IC50= 1,2 X 10‘7M
A 99. példa szerinti vegyület
1. módszer, egér ED50 = 3 mg/kg p.o.
2. módszer, egér LD50 = 3 mg/kg p.o.
A 103. példa szerinti vegyület
1. módszer, egér ED50 = 3 mg/kg p.o.
2. módszer, egér LD50 = 3,2 mg/kg p.o.
A 86. példa szerinti vegyület
1. módszer, egér ED50 = 3,7 mg/kg p.o.
2. módszer, egér LD50 = 8,5 mg/kg p.o.
3. módszer, patkány ED50 = 30 mg/kg p.o.
Az 5. példa szerinti vegyület
1. módszer, egér ED50 = 3,0 mg/kg p.o.
2. módszer, egér LD50 = 5,3 mg/kg p.o.
3. módszer, patkány ED5o = 30 mg/kg p.o.
HU 210 862 B

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ebben a képletben aril jelentése (3) általános képletű csoport vagy egy Z szubsztituenssel adott esetben helyettesített 2-naftil-csoport és ezekben
    X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 3-helyzetű trifluor-metil-csoport vagy benzil-oxi-csoport,
    Y jelentése hidrogén- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport,
    Z jelentése klór- vagy brómatom,
    Q jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R3 jelentése 1-8 szénatomos alkil- 3-8 szénatomos cikloalkil-, 7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkil-,
    7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkenil-, fenilvagy naftilcsoport, mimellett az említett gyűrűs szénhidrogéncsoportok vagy helyettesítetlenek, vagy 1-3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig fluor-, klór- vagy bróamtommal, metil-, metoxi- és/vagy metoxi-metil-csoporttal vannak helyettesítve,
    R4 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 együtt egy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált és adott esetben egy kettőskötést tartalmazó -(CH2)n- láncot képez, ahol n értéke egész szám 4-től 11-ig, vagy egy helyettesítetlen vagy metil-, etil- vagy metoxi-metil-csoporttal helyettesített, hídkötésekkel egyszer vagy többszörösen áthidalt -(CH2)m- láncot képez, ahol m értéke 4 vagy 5 és a híd-szénatomok száma 1-5, mimellett a hidak egymás között is össze lehetnek kötve alkilénhidakkal és egy híd adott esetben egy C=C kettőskötést tartalmazhat valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik, továbbá sztereoizomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aril-metil-azolhoz, ahol aril, R1 és Q jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, egy vagy két ekvivalensnyi erős bázist adunk, majd egy (ΠΙ) általános képletű karbonilvegyülettel ahol R3 és R4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - reagáltatjuk, és kívánt esetben
    i) a kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval képzett savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet sztereoizomerjeire választjuk szét.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 22.)
  2. 2. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületek ebben a képletben aril jelentése (3) általános képletű csoport vagy egy Z szubsztituenssel adott esetben helyettesített 2-naftil-csoport és ezekben
    X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 3-helyzetű trifluor-metil-csoport vagy benzil-oxi-csoport,
    Y jelentése hidrogén- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport,
    Z jelentése klór- vagy brómatom,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R3 jelentése 1-8 szénatomos alkil- 3-8 szénatomos cikloalkil-, 7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkil-,
    7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkenil-, fenilvagy naftilcsoport, mimellett az említett gyűrűs szénhidrogéncsoportok vagy helyettesítetlenek, vagy 1-3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig fluor-, klór- vagy brómatommal, metilmetoxi- és/vagy metoxi-metil-csoporttal vannak helyettesítve,
    R4 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 együtt egy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált és adott esetben egy kettőskötést tartalmazó -(CH2)n- láncot képez, ahol n értéke egész szám 4-től 11-ig, vagy egy helyettesítetlen vagy metil-, etil- vagy metoxi-metil-csoporttal helyettesített, hídkötésekkel egyszer vagy többszörösen áthidalt -(CH2)m- láncot képez, ahol m értéke 4 vagy 5 és a híd-szénatomok száma 1-5, mimellett a hidak egymás között is össze lehetnek kötve alkilénhidakkal és egy híd adott esetben egy C=C kettőskötést tartalmazhat valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik, továbbá sztereoizomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (HA) általános képletű aril-metil-azolhoz, ahol aril és R1 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy vagy két ekvivalensnyi erős bázist adunk, majd egy (ΙΠ) általános képletű karbonilvegyülettel - ahol R3 és R4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal reagáltatjuk, és kívánt esetben
    i) a kapott (IA) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval képzett savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy ii) a kapott (IA) általános képletű vegyületet sztereoizomerjeire választjuk szét.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 14.)
  3. 3. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületek ebben a képletben aril jelentése (3) általános képletű csoport és ebben X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1^4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport;
    Y jelentése hidrogén- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R3 és R4 együtt egy helyettesítetlen vagy 1-4 szénato15
    HU 210 862 Β mos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített -{CH2)n- alkilénláncot képez, ahol n értéke egész szám 4-től 11-ig, vagy
    R3 és R4 együtt egy alkilénlánccal áthidalt -(CH2)malkilláncot képez, ahol m értéke 4 vagy 5, és az áthidaló alkilénlánc 1-5 szénatomot tartalmaz, valamint fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik, továbbá sztereoizomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IIA) általános képletű vegyületet - ahol aril, X, Y és R1 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - aprotikus oldószerben, +25 ’C és -10 °C közötti hőmérsékleten egy vagy két ekvivalens erős bázissal kezelünk, majd egy (III) általános képletű karbonilvegyülettel - ahol R3 és R4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - reagáltatjuk;
    és kívánt esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 09. 23.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében aril, R1, R3, R4 közül egynek vagy többnek az alább megadott szűkebb körű jelentése van, a többi szubsztituens jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal: aril jelentése (3) általános képletű csoport vagy egy klór- vagy brómatommal helyettesített 2-naftil-csoport; a (3) általános képletben pedig X jelentése fluor- vagy klóratom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport,
    Y jelentése hidrogén- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport, mimellett a (3) általános képletű csoportban a gyűrű a 6-helyzetben mindig helyettesítetlen;
    R1 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése 1-8 szénatomos alkil- 5-7 szénatomos cikloalkil-, 7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkil-, 7-12 szénatomos di- vagy tricikloalkenil-, fenilvagy naftilcsoport, mimellett az említett gyűrűs szénhidrogéncsoportok vagy helyettesítetlenek, vagy pedig egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig klór- vagy brómatommal, metil, vagy metoxi-metilcsoporttal vannak helyettesítve,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 együtt egy helyettesítetlen vagy metil- vagy fenilcsoporttal helyettesített (CH2)n- láncot képez, ahol n értéke egész szám 4-től 7-ig, vagy egy helyettesítetlen vagy metil- vagy metoxi-metilcsoporttal helyettesített, hídkötésekkel egyszer vagy többször áthidalt -(CH2)m- láncot képez, ahol m értéke 4 vagy 5 és a híd-szénatomok száma 1-5, mimellett a hidak egymás között is Össze lehetnek kötve alkilénhidakkal és egy híd adott esetben egy C=C kettőskötést tartalmazhat azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08.14.)
  5. 5. Eljárás antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - amelyben aril, R1, R3, R4 és Q jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadott meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal történő összekeverés útján orális, parenterális, intraperitonális vagy rektális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.22.)
  6. 6. Eljárás antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet - ahol aril, R1, R3 és R4 jelentése megegyezik a 2. igénypontban adott meghatározás szerintivel vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal történő összekeverés útján orális, parenterális, intraperitonális vagy rektális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 14.)
  7. 7. Eljárás antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet - amelyben aril, R1, R3 és R4 jelentése megegyezik a 3. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal történő összekeverés útján orális, parenterális, intraperitonális vagy rektális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.23.)
HU863999A 1985-09-23 1986-09-19 Process for production of aryl-methyl-azols and their salts, and pharmaceutical compositions containing them HU210862B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3533824 1985-09-23
DE3541429 1985-11-23
DE3627656 1986-08-14
DE19863628545 DE3628545A1 (de) 1985-09-23 1986-08-22 Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41744A HUT41744A (en) 1987-05-28
HU210862B true HU210862B (en) 1995-08-28

Family

ID=27433428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863999A HU210862B (en) 1985-09-23 1986-09-19 Process for production of aryl-methyl-azols and their salts, and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (3) US4876354A (hu)
EP (1) EP0218118B1 (hu)
KR (1) KR940004060B1 (hu)
CA (1) CA1334196C (hu)
DE (2) DE3628545A1 (hu)
DK (1) DK451686A (hu)
ES (2) ES2002365A6 (hu)
FI (1) FI87774C (hu)
GR (1) GR862411B (hu)
HU (1) HU210862B (hu)
IE (1) IE59313B1 (hu)
IL (1) IL80106A0 (hu)
NO (1) NO167660C (hu)
NZ (1) NZ217637A (hu)
PH (1) PH24050A (hu)
PT (1) PT83411B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3628545A1 (de) * 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
US5229385A (en) * 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
DE3707151A1 (de) * 1987-03-06 1988-09-15 Hoechst Ag 1-(1-aryl-2-hydroxy-ethyl)-imidazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
EP0284277A1 (en) * 1987-03-21 1988-09-28 AgrEvo UK Limited Cyanoimidazole fungicides
DE3931554A1 (de) * 1989-09-22 1991-04-04 Hoechst Ag (+)-(2-hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-3- tolyl-methan und dessen salze, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindung enthaltende arzneimittel und dessen verwendung
US5358939A (en) * 1992-06-25 1994-10-25 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles
US5707551A (en) * 1994-12-22 1998-01-13 Rhone-Poulenc Inc. Nonaqueous suspension concentrates of highly water-soluble solids
US5906962A (en) * 1994-12-22 1999-05-25 Rhodia Inc. Non-aqueous suspension concentrates of highly water-soluble solids
JPH10143977A (ja) 1996-09-10 1998-05-29 Sony Corp ディスク装置およびそれを用いたビデオカメラ装置
AT409084B (de) * 2000-07-13 2002-05-27 Ledochowski Maximilian Dr Antimykotisch wirkendes arzneimittel
RU2363696C2 (ru) * 2003-07-10 2009-08-10 Оси Фармасьютикалз, Инк. Производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450
US7662844B2 (en) * 2004-07-12 2010-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors
CN101391985B (zh) * 2007-09-18 2013-09-11 西南大学 具抗微生物活性的三唑鎓类化合物及制备方法和医药用途
DK3684767T3 (da) 2017-09-22 2024-07-15 Jubilant Epipad LLC Heterocykliske forbindelser som pad-inhibitorer
AU2018352142B2 (en) 2017-10-18 2022-08-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
SMT202400203T1 (it) 2017-11-24 2024-07-09 Jubilant Episcribe Llc Composti eterociclici come inibitori di prmt5
CA3093527A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
CN117157279A (zh) * 2021-03-30 2023-12-01 上海济煜医药科技有限公司 双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
DE2041771C3 (de) * 1970-08-22 1979-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen derivate
DE2430039C2 (de) * 1974-06-22 1983-11-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Climbazol in kosmetischen Mitteln
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
IE44186B1 (en) * 1975-12-03 1981-09-09 Ici Ltd 1,2,4-triazolyl alkanols and their use as pesticides
IE45765B1 (en) * 1976-08-19 1982-11-17 Ici Ltd Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents
DE2720868A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2758784A1 (de) * 1977-12-29 1979-07-12 Basf Ag Triazolyl-glykolaether
DE2938550A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
DE2938575A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylierte imidazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE2938597A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
DE2948206A1 (de) * 1979-11-30 1981-06-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Fungizide (gamma) -azolyl-verbindungen, ihre herstellung und verwendung
EP0061835B1 (en) * 1981-03-18 1989-02-01 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3124580A1 (de) * 1981-06-23 1983-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel
EP0099165A1 (en) * 1982-03-23 1984-01-25 Imperial Chemical Industries Plc Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis
DE3222191A1 (de) * 1982-06-12 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydroxyalkinyl-azolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
EP0097426B1 (en) * 1982-06-14 1988-09-07 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds
DE3224129A1 (de) * 1982-06-29 1983-12-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolyl-ketone und -alkohole
DE3322526A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Fungizide azolverbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE3345813A1 (de) * 1983-12-17 1985-06-27 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue 2-(1-imidazolyl)-ethanol-derivate
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4870094A (en) * 1984-05-02 1989-09-26 Uniroyal Chemical Company, Inc. Substituted imidazoles and triazoles
DE3628545A1 (de) * 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US5100890A (en) 1992-03-31
HUT41744A (en) 1987-05-28
DE3628545A1 (de) 1987-04-23
AU6299986A (en) 1987-03-26
DK451686A (da) 1987-03-24
FI87774C (fi) 1993-02-25
US5023357A (en) 1991-06-11
FI863795L (fi) 1987-03-24
PT83411B (pt) 1989-05-12
ES2002365A6 (es) 1988-08-01
NO863765L (no) 1987-03-24
PH24050A (en) 1990-03-05
NZ217637A (en) 1990-02-26
US4876354A (en) 1989-10-24
GR862411B (en) 1987-01-20
IE862512L (en) 1987-03-23
DE3681544D1 (de) 1991-10-24
FI863795A0 (fi) 1986-09-19
AU589684B2 (en) 1989-10-19
PT83411A (de) 1986-10-01
ES2012526A6 (es) 1990-04-01
EP0218118B1 (de) 1991-09-18
IL80106A0 (en) 1986-12-31
DK451686D0 (da) 1986-09-22
FI87774B (fi) 1992-11-13
NO167660C (no) 1991-11-27
CA1334196C (en) 1995-01-31
EP0218118A1 (de) 1987-04-15
KR870003075A (ko) 1987-04-14
KR940004060B1 (ko) 1994-05-11
NO167660B (no) 1991-08-19
IE59313B1 (en) 1994-02-09
NO863765D0 (no) 1986-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210862B (en) Process for production of aryl-methyl-azols and their salts, and pharmaceutical compositions containing them
US4824846A (en) 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes and the salts thereof, agents containing same, and the use thereof
USRE32400E (en) Substituted imidazole derivatives and their use as anti-thrombosis agents
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4760149A (en) Asymmetrically modified boron hydride type compound, a production method thereof, and a method for producing an optically active alcohol derivative by the use thereof
HU190545B (en) Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
JPS6251670A (ja) アゾリル−シクロプロピル−エタノ−ル誘導体およびその製法
IE43409B1 (en) Derivatives of substitued n-alkyl imidazoles having pharmaceutical activity
JP2002535328A (ja) フッ素化ビニル基を有する抗真菌性アゾール系誘導体およびその製造方法
US4999352A (en) 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles and salts thereof, medicaments containing these compounds, and the use thereof
US4740515A (en) 3-(1,2,4-triazol-1-yl)-prop-1-ene fungicides
US4215220A (en) 1-(2-Oxysubstituted-3-anilinopropyl)-imidazoles
US4610998A (en) Imidazolylethoxyindanes and use as antithrombotic agents
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
CA1255228A (en) Azolylmethylcycloalkanes, their preparation and their use as drugs
US5041651A (en) Asymmetrically modified boron hydride type compound and a method for producing an optically active alcohol derivative by the use thereof
HU178648B (en) Process for producing phenyl-imidasolyl-ethers
US4859693A (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles
US4381310A (en) Antimycotic substituted 2,4-dichlorophenyl-imidazolyl-vinyl-carbinols
JPH01102065A (ja) 抗糸状菌剤
JPS62103068A (ja) アリ−ルメチルアゾ−ルおよびそれらの塩ならびにそれらの製法
JPH03181466A (ja) 多不飽和基により置換されたアリールアルキルアゾールおよびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee