HU203366B - Process for producing 14, 17beta-ethano-14-beta-estratrienes and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 14, 17beta-ethano-14-beta-estratrienes and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU203366B HU203366B HU874215A HU421587A HU203366B HU 203366 B HU203366 B HU 203366B HU 874215 A HU874215 A HU 874215A HU 421587 A HU421587 A HU 421587A HU 203366 B HU203366 B HU 203366B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ethano
- estra
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 6
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 aromatic monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfonylbenzene Chemical compound C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N butyl benzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N decanoyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCC HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- NWADXBLMWHFGGU-UHFFFAOYSA-N dodecanoic anhydride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC NWADXBLMWHFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DGJTZXXNXZVULP-UHFFFAOYSA-N undecanoyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCC DGJTZXXNXZVULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány 14,17p-etano-14p-ösztratriének és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 1-12 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport és
Rz jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport.
AzR1 ésR2alkanoílcsoportok 1-12 szénatomos szerves alifás karbonsavak, valamint aromás monokarbonsav maradékai lehetnek. R1 és R2 előnyös jelentése az ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, pivalinsav, kapronsav, heptil-, kapril-, pelargon-, dekán-, undekán-, dodekán- és a benzoesav maradéka.
Az (I) általános képletnek megfelelő, de 15,16helyzetben kettőskötést, R1 helyén hidrogénatomot, metil- vagy acetilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek ismertek (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986,451-453); 14aformil-ösztron és egyéb 14a-szubsztituált vegyületek közbenső termékeként alkalmazzák.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 15,1610 dihidro-vegyületek szubkután és perorális adagolás után az Allen-Doisy féle tesztben az etinil-ösztradiol hatásánál erősebb ösztrogénhatást mutatnak.
Az Allen-Doisy teszt során műtéttel a petefészkektől megfosztott patkányok hüvelyváladékának keneteit értékelik ki 3,4,5 és 8 nappal a tesztvegyület egyszeri adagolása után. Az alábbi ciklus-szakaszokat különböztetik meg:
- diösztrusz (leukociták és magot tartalmazó epitéliumsejtek)
- proösztrusz (magot tartalmazó epitéliumsejtek)
- ösztrusz (mag nélküli szarulemezek)
- metösztrusz (mag nélküli szarulemezek, leukociták, epitéliumsejtek).
Ösztrogén hatású anyagok orális vagy szubkután adagolás után a hüvely nyálkahártyájának növekedését serkentik, a felületi sejtréteg elszarusodását segítik elő. Küszöbértékként azt a mennyiséget tekintik, amely az állatok 50%-ában a 3. stádiumot idézi elő. A biológiai adatokat az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
| Vegyűlet | Dózis | Stádium | Állat |
| 14,173-etano-14p-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17 β-diol (A) | 10 μ-g | 3 | 50 |
| 14,17 β -etano-3 -metoxi-14 β-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-ύϊο1 (B) | 10 μ-g | 3 | 50 |
| etinil-ösztradiol (C) | io μ-g | 3 | 2 |
A táblázat adatai szerint az (A) és a (B) jelű vegyület, 10 |ig mennyiségben perorálisan alkalmazva a 3. stádiumot idézte elő az állatok több, mint 50%ában, míg a 10 pg etinü-ösztradiollal kezelt kontroll csoportban egyetlenegy teljes 3. stádium sem fejlődött ki.
Meglepő, hogy 17a-etinil-csoporttal nem rendelkező (I) általános képletű vegyületek hatása az etinil-ösztradiol hatását felülmúlja. Etinil-ösztradiol változatlanul az orális kezelés esetén leggyakrabban alkalmazott ösztrogén-hatású hatóanyag.
A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A gyógyszerkészítmények ösztrogénhiányra utaló tünetek kezelésére, valamint fogamzásgátlásra alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket az etinilösztradiolhoz hasonlóan szereljük ki. A galenikus gyógyászat területén szokásos adalékokat, hordozóanyagokat, ízesítő anyagokat adjuk a hatóanyaghoz, majd a keveréket önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Orális alkalmazás céljára főleg tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók vagy oldatok jöhetnek számításba. Parenterális alkalmazás esetére főleg olajos oldatokat, így szezám- vagy ricinusolajjal készített ol2 datokat állítunk elő, amelyek adott esetben hígítószert, így bedzilbenzoátot vagy benzilalkoholt tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények hatóanyag-tartalma a készítmény fajtájától és az alkalmazási területtől függ. Így az ösztrogénhiányra visszavezethető jelenségek kezelésére szánt tabletták 0,001-0,05 mg hatóanyagot, az intramuszkuláris injekció céljára készített olajos oldatok milliméterenként 0,01-0,1 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Fogamzásgátlás céljából a találmány szerint el50 őállított ösztrogének gesztagénekkel kombináltan alkalmazhatók. A naponta egyszer szedendő tabletta vagy drazsé előnyösen 0,003-0,05 mg (I) általános képletű ösztrogént és 0,05-0,5 mg gesztagént tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek a nők ösztrogénhiánnyal összefüggő kórképei, így amenorrhoe, meddőség, frigiditás, endometritisz, kolpitisz és klimaxos panaszok esetén alkalmazhatók. Az új vegyületek továbbá, gesztagénekkel kombinálva, fo60 gamzásgátló készítményekben alkalmazhatók Az új (I) általános képletű vegyületeket — az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése a f enti—úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyűlet — a (H) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti — hidrogénezünk, kívánt esetben egy, R1 he-2HU 203366Β lyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet éterhasítással R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy egy, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk vagy egy, R1 és R2 helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szelektív elszappanosítással R helyén hidrogénatomot és R2 helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A kiindulási anyagként szükséges (Π) általános képletű vegyületté alakítjuk,
A kiindulási anyagként szükséges (Π) általános képletű tetraéneket (ΙΠ) általános képletű vegyűletekből — a (ΙΠ) általános képletű tetraéneket (ΙΠ) általános képletű vegyületekből — a (ΙΠ) általános képletben R3 jelentése fenilszulfonilcsoport — redukáló módszerrel a fenilszulfonücsoportot eltávolítjuk (lásd kiviteli példák).
Alkalmas redukálószerek, pl. amalgámok, így nátrium-, kálium- és lítiumamalgám (J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1986., 451-453.), de alkalmazható a Raney-nikkel is (Synthetica Merck, 1. kötet, Darmstadt 1969,439. oldal).
A 15-16 kettőskötést ismert módon, előnyösen közömbös hordozóra felvitt nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezzük.
Ezt követően a 3-metilétert kívánt esetben hasítjuk a szteroídéterek hasítására ismert általános módszerek segítségével. A 3-metilétert például oldószeres közegben, Lewis-sawal forralás közben hasíthatjuk, Lewis-savként például bórtrifluoridéterátot vagy diizobutil-alumínium-hidridet (DIBAH) alkalmazva. Oldószerként például benzolt, toluolt, tetrahidrofuránt, dioxánt stb. használhatunk.
Az aciloxicsoportokat ismert módon elszappanosíthatjuk, például vizes-alkoholos oldatban bázissal, például vizes-metanolos oldatban káliumhidroxiddal.
A fenolos és a tercier hidroxilcsoportot kívánt esetben a szteroidkémiában észterezésre alkalmazott eljárások segítségével észterezhetjük, így például ecetsawal vagy ecetsavanhidriddel erős sav, így trifluor-ecetsav, perklórsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy enyhén melegítve, vagy pedig ecetsavanhidriddel tercier amin jelenlétében, mintegy 20-80 ’C-on.
Amennyiben tercier aminként piridint és 4-dimetilamino-piridint együttesen alkalmazunk, az észterezést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A két lehetséges félésztert részleges észterezés, illetve részleges elszappanosítás útján állítjuk elő:
a) 3,17a-dihidroxivegyületből kiindulva a fenolos hidroxilcsoport szelektív észterezéssel a 3-aciloxi-17a-hidroxi-vegyülethez jutunk. A dihidroxivegyületet a megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk heterociklusos, nitrogéntartalmú aromás vegyület, előnyösen piridin jelenlétében, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
b) A 3,17a-díacüoxivegyületből kiindulva a fenolos acil-oxicsoport szelektív elszappanosítása útján a 3-hidroxi-17a-acüoxivegyülethez jutunk. Ehhez a kiindulási anyagot alkálikarbonáttal vagy al4 káliföldfémkarbonáttal, előnyösen kálium- vagy kalcium-karbonáttal reagáltatjuk vizes-metanolos oldatban, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületek a 17-acetoxi3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),14,16-pentaén (J. Org. Chem. 1972., 37., 2127.) vagy a 17-acetoxi-3-metoxi-16-metil-ösztra-l,3,5(10),14,16-pentaén és fenil-vinü-szulfon reagáltatása útján állíthatók elő.
Az ilyen típusú (én/dién) reakciókat már leírták (J. org. Chem. 1983., 48., 4976., valamint Steroids 1968.,11.,6347.).
A kiindulási anyagok előállítása
A) 14,17$-Etano-3-metoxi-2-fenilszulfonil14$-ösztra-l,2,5( 10), 15-tetraén-l 7 ct-ol-acetát g 17-acetoxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),14,16pentaén (Steroids 1973., 22., 107.), 6,23 g fenil-vinil-szulfon és 15 ml benzol elegyét bombacsőben
140 °C-on 90 órán át reagáltatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet kieselgélen kromatografáljuk. Futta tó-elegy: benzol és etil-acetát 19:1 arányú elegye. 5,57 g 14,176-etano-3-metoxi-2-fenilszulfonil14p-ösztra-1,3,5(10),15-tetr aén-17 a-ol-acetátot kapunk.
Op.: 181,5 ’C; [ct]D= +100 ’C (kloroform).
B) 14,17$-Etano-2’-fenilszulfonil-14 β-ösztra-1,2, 5(10),15-tetraén-3,17 a-diol-diacetát
1,23 g 3,17-diacetoxi-ösztra-l,3,5(10),14,16pentaén (J. Org. Chem. 1972., 37., 2127.) és 1,77 g fenil-vinil-szulfon 4,6 ml benzollal készített elegyét bombacsőben 140 ’C-on 90 órán át reagáltatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet kieselgélen kroma35 tografáljuk. Futtató elegy: benzol és etil-acetát 19:1 arányú elegye. 1,5 g 14,17p-Etano-2’-fenilszulfonil-14 β-ösztra- 1,2,5( 10), 15-tetraén-3,17a-dioldiacetátot kapunk. Op,: 197 ’C; [ö]d= +96 C (kloroform)
C) 14,17$-Etano-3-metoxi-16-metil-2’-fenil szulfonil-14 $-ösztra-l,2,5(l0),15-tetraén-l7 aol-acetát és 14,17$-etano-3-metoxi-16-metil-l’fenilszulfonil-14 β- ösztra-l,2,5(10),15-tetraén45 17a-ol-acetát elegye
20,0 g 3-metoxi-16-metil-ösztra-l,3,5(10),15tetraén-17-on (30 23 568 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat), 400 ml izopropenü-acetát, 80 ml ecetsavanhidrid és 6,0 g p-toluolszulfonsav elegyét
100 ’C-on 20 órán át reagáltatjuk.
Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és szilárd halmazállapotú nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet toluollal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kristályos maradékot kieselgélen kromatografáljuk. Futtató elegyként benzol és etil-acetát 50:1 arányú elegyét használva 19,8 g 17-acetoxi-3-metoxi-16-metil-ösztra1,3,5(10),14,15-pentaént kapunk.
19,8 g 17-acetoxi-3-metoxi-16-metil-ösztral,3,5(10),14,15-pentaén, 10,3 g fenil-vinil-szulfon és 35 ml xüol elegyét bombacsőben 140 ’C-on 120 órán át reagáltatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet kieselgélen kromatografáljuk, futtató elegyként benzol és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használva
-3HU 203366Β
22,3 g cím szerinti keveréket kapunk, amelyben a 14,17p-etano- 3-metoxi-16-metü-2’-fenilszulfonil-14p-ösztra-l,3,5(10),15-tetraén-17a-ol-acetát és a 14,17p-etano-3-metoxi-16-metil-l’-fenilszulfonü-14p-ösztra-l,3,5(10),15 -tetraén-17a-olacetát 1:1 arányban van jelen.
D) 14,17 $-Etano-3-metoxi-14 $-ösztra1,2,5(10),15-tetraén-17 a-ol-acetát
2,0 g 14,17p-etano-3-metoxi-2’-fenilszulfonil14 β-ösztra-1,2,5( 10), 15-tetraén-17α-ol-acetát és 2,33 g vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát 40 ml metanollal és 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argon légkör alatt -70 °C-on részletekben 31,5 g (6%-os) nátrium-amalgámot adunk, és az elegyet -20 ’C-on 3 órán át keverjük, ma jd 40 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban betöményítjük. 1,42 g nyers terméket kapunk, amelyet 15 ml ecetsavanhidridben feloldunk. Az oldathoz 50 mg p-toluoiszulf onsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, utána jeges vízbe öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, majd vákuumban az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 1,2 g 14,17p-etano-3-metoxi-14pösztra-1,2,5(10), 15-tetraén-l 7 α-ol-acetátot kapunk.
Op.: 121 ’C; [a]D= +96 ’ (kloroform)
E) 14,17 β-Etano-14 $-ösztra-l,3,5(l0),15tetraén-3,17 a-diol
1,05 g 14,17p-Etano-2’fenilszulfonil-14p-ösztra-l,3,5(10),15-tetraén-3,17a-diol-acetát és 1,1 g vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát 20 ml metanollal és 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 20 ’C-ra hűtjük. Argon védőgáz alatt részletekben 20,0 g (6%-os) nátrium-amalgámot adagolunk, és az elegyet -20 ’C-on 3 órán át keverjük. 20 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 0,69 g nyers terméket 5 ml tetrahidrofurán és 10 ml 1 mólos metanolos kálium-hidroxid-oldat elegyében feloldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Utána 100 ml jeges vízbe öntjük és híg sósav-oldattal semlegesítjük. Etil-acetátos extrahálás után a szerves fázist vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,56 g 14,17 β-Etano-14 βösztra-1,3,5( 10), 15-tetraén-3,17 α-diolt kapunk. Op.: 229 ’C, [a]D- +140° (kloroform).
F) 14,17 $-Etano-14 $-ösztra-l,3,5(10),15tetraén-3,17 a-diol-diacetát
1,25 g 14,17p-etano-14p-ösztra-l,3,5(10),15tetraén-3,17a-diol 20 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 50 ml p-toluolszulf onsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntj ük és benzollal extraháljuk. A szerves f ázist vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kieselgélen kromatografáljuk, benzol és etilacetát 19:1 arányú elegyét alkalmazva futtató elegyként. 1,5 g 14,17p-etano-14p-ösztra1,3,5(10), 15-tetraén-3,17 α-diol-diacetátot ka4 púnk. Op.: 103,5 ’C; [a]D= +92° (kloroform).
G) 14,17 fi-Etano-3-metoxi-14 β-ösztra1,3,5(10), 15-tetraén-17 a-ol
5,3 g 14,17p-etano-3-metoxi-14p-ösztra1,3,5(10),15-tetraén-17a-ol-acetát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben argon védőgáz alatt alatt 100 ml 1 mólos metanolos kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük, híg sósav-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 4,4 g 14,17β- etano-3-metoxi-14 β-ösztra-1,3,5(10),15tetraén-17a-olt kapunk. Op.: 152 °C; [a]D- +143° (kloroform).
1. példa
14,17β- Etano-3 -metoxi-14 β-ösztra-1,3,5(10)trién-17a-ol
61,2 mg 14,173-etano-3-metoxi-14p-ösztra1,3,5(10), 15-tetraén-17a-ol 6 ml etil-acetáttal készített oldatát 20 mg 5%-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. Amikor a hidrogénfogyás lelassul, a katalizátort kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot benzuol és etil-acetát 9:1 arányú elegyében szilikagél oszlopon keresztül szűrjük. 60 mg 14,17p-etano-3-metoxi14p-ösztra-l,3,5(10)-trén-17a-olt kapunk. Op.: 121 ’C; [a]o= +46’ (kloroform).
2. példa
14,17 β-Etano-14 β-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 α -diói
129 mg 14,17p-etano-3-metoxi-14p-ösztral,3,5(10)-trién-17a-ol 6 ml toluollal készített oldatához keverés közben közömbös védőgáz (argon) alatt 1,2 ml 1,2 mólos, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, és lehűlés után 5 ml 10%-os sósav-oldattal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 3x25 ml etil-acetáttal kimossuk. Az egyesített szerves fázisokat konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amaradékot szilikagélen kloroform és metanol 19:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 111 mg 14,17p-etano-14p-ösztral,3,5(10)-trién-3,17a-diolt kapunk, amely kloroform és metanol elegyéből átkristályosítva 241 ’Con olvad. [a]ü= +46’ (kloroform).
3. példa
14,17p-Etano-14p-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a
-diol-diacetát
1,40 g 14,17p-etano-14p-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diol 22 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 50 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Az elegyhez 200 ml vizet adunk, a kivált csapadékot kiszűrjük és diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot vízmentesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk.
-4HU 203366Β
1,42 g 14,17p-etano-146-ösztra-l,3,5(10)-trién3,17a-dol-acetátot kapunk. Op.: 140 ’C; [ct]D= +30° (kloroform).
4. példa
14,17β- Etano-3-metoxi-14p-ösztra-l,3,5(10)trién-17 a-ol-acetát mg 14,17p-etano-3-metoxi-14p-ösztral,3,5(10)-trién-17a-ol 2 ml ecetsav és 1 ml ecetsavanhidrid elegyével készített oldatához 8 mg p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. 10 ml víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk és pentánból kristályosítjuk. 64 mg 14,17β-etano- 3-metoxi-14β-ösztra-l,3,5(10)-trién-17oc-ol-acetátot kapunk. Op.: 124 °C; [a]D- +36° (kloroform).
5. példa
14,17 β- Etano-3-metoxi-14β-ösztra-1,3,5( 10)trién-17 a-ol-propionát
300 mg 14,^-etano-3-metoxi-^-ösztral,3,5(10)-trién-17a-ol 3 ml propionsavanhidriddel készített oldatához 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. 10 ml víz hozzáadása után újabb 5 órán át keverjük. 10 ml víz hozzáadása után újabb 5 órán keresztül keverjük az elegye. A kivált terméket szűrjük és dietü-éterben feloldjuk Az oldatot vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot -20 °C-on pentánból kristályosítjuk. 232 mg 14,17β-ΕΐΗηο-3^εΙοχΐ-14β-05ζΐΓΗ-1,3,5(10)-0·ϊén-17a-ol-propionátot kapunk. Op.: 98 ’C; [α]ϋ= +32° (kloroform).
6. példa
14,17β- Etano-3-metoxi-14β-ösztra-1,3,5( 10)trién-17 a-ol-hexanoát
14,17β- Etano-3-metoxi-l 4p-ösztra-1,3,5(10)trién-17a-olt az 5. példa szerint kapronsavanhidríddel észterezünk. 14,17p-etano-3-metoxi-14Bösztra-1,3,5( 10)-trién-17α-ol-hexanoátot kapunk. Op.:64’C.
7. példa
14,17β-Εΐηηο1-14β-05ΖΐΓ3-1,3,5(10)-Ιπέη-17αol-dipropionát
200 mg 14,17B-etano-3-metoxi-^-ösztral,3,5(10)-trién-3,17a-diol 5 ml propionsavanhidriddel készített oldatához 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékletn 15 órán át keverjük. 10 ml víz hozzáadása után az elegyet egy további órán át keverjük. A kivált terméket szűrjük, dietü-éterben oldjuk. Az oldatot vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietü-éterből hexán hozzáadásával kristályosítjuk. 222 mg 14,17β-6ΐ3ηο-14β-08Ζ^-1,3,5(10)4πέη3,17a-diol-dipropionátot kapunk. Op.: 137 °C; [a]D= +27” (kloroform).
8. példa
14,17 β- Etano-14 β-ösztra-1,3,5(10)-trién3,17a-diol-dibutirát
14,17β- ΕΐΗηο-14β-05ζΐΓ3-1,3,5(10)-ΐΓίέη3,17a-diolt észterezünk vajsavanhidriddel, a 7. pél8 dában leírtak szerint 14,173-etano-14p-ösztra1,3,5(10)-trién-3,17a-diol-dibutirátot kapunk.
9. példa
14,17β- Etano-14B-ösztra-l ,3,5(10)-trién3,17a-diol-diizobutirát
14,17β- Etano-3-metoxi-14β-ösztra-1,3,5(10)tr ién-3,17α-diolt a 7. példában leírtak szerint észterezünk izovajsav-anhidriddel. 14,17 β-Etano-14 βösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diol-diizobutirátot kapunk.
10. példa
14,17 β- Etano-14 β-ösztra-1,3,5( 10)-trién3,17 a-diol-dihexanoát
14,17β- Etano-^-ösztra-l,3,5(10)-trién3,17a-diolt a 7. példa szerint észterezünk kapronsavanhidriddel. 14,^-Etano-14B-ösztra-l,3,5(10)trién-3,17 α-diol-hexanoátot kapunk.
11. példa
14,17 β- Etano-14[Yösztra-1,3,5( 10)-trién3,17a-diol-diundekanoát
250 mg 14,^-Etano-14B-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diol és 30 ing dimetilamino-piridin 4 ml piridinnel és 2 ml undekánsavanhidriddel készített oldatát 8 órán keresztül 60 °C-on tartjuk. Lehűlés után 15 ml jeges vizet adunk az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten még 24 órán át keverünk, majd pentánnal extrahálunk. Az extraktumot vízmentesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot kíeselgélen kromatografáljuk. 273 mg 14,17β-€ΐαηο14 β-ösztra- 1,3,5(10)-trién-3,17 a-diol-diundekanoátot kapunk sűrű olaj alakjában. [a]D- +17* (kloroform).
72. példa
14,17β- Etano-14B-ösztra-l,3,5(10)-trién3,17a-diol-dibenzoát
14,17β- Etano-14 β-ösztra-l ,3,5(10)-trién3,17a-diolt a 7. példa szerint észterezünk benzoesavanhidriddel. 14,17 β-Etano-14B-ösztra-1,3,5(10)trién-3,17a-diol-dibenzoátot kapunk. Op.: 201 ’C.
13. példa
14,17 β - Etano-14 β-ösztra-1,3,5(10)-trién3,17a-diol-17-acetát
500 mg 14,17β-6ίΗηο-14β-05ζη^-1,3,5(10)-ΐΓΪén-3,17a-diol-3,17-diacetát 12 ml metanol és 2,5 ml víz elegyével készített oldatához 500 ml kalcium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet 50 órán át forraljuk. Utána az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metánból diizopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk. 174 mg Μ,Πβ-ΕΐΰηοΉβ-οβζΐΓβl,3,5(10)-trién-3,17a-diol-17-acetátot kapunk. Op.: 250 ’C; [ö]d= +32’ (kloroform).
14. példa
14,17β- Etano- 14B-ösztra-1,3,5(10)-trién3,17 α-diol-17-propionát
120 mg 14,17B-etano-14B-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diol-3,17-dipropionát 6 ml metanol és 1 ml víz elegyével készített oldatához 200 mg kalcium-karbonátot adunk, és azelegyet 60 órán át for5
-5HU 203366Β raljuk. Utána az elegyet szűrjük,, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metán, diizopropiléter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 76 mg 14,17p-Etano-14p-ösztra1,3,5(10)-tríén-3,17a-diol-17-propionátot kapunk. Op.: 237 °C; [a]D= +33° (kloroform).
75. példa
14,17 β- Etano-14 β-ösztra-1,3,5(10)-trién3,17a-diol3-acetát
270 mg 14,176-Etano-14p-ösztra-l,3,5(10)-trién- 3,17a-diol 5 ml piridin és 2,5 ml ecetsavanhidrid elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyhez 10 ml jeges vizet adunk, a kivált terméket szűrjük és diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízmentesítjük, vákuumban bepároljuk és a nyers terméket diklórmetánból diizopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk. 142 mg 14,17p-Etano-143-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17adiol3-acetátot kapunk. Op.: 161 °C; [a]D“ +40,5° (kloroform).
16. példa
14,17β- Etano-143-ösztra-l,3,5(10)-trién3,17 a-diol-3-propionát mg 14,17(3-Etano-14B-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diol 1 ml piridin és 0,5 ml propionsavanhidrid elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. 10 ml jeges víz hozzáadása után az elegyet 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot szűrjük, diklór-metánban feloldjuk, az oldatot vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk, A nyers terméket dietiléterből hexán hozzáadásával kristályosítjuk. 42 mg 14,173-etano-14p-ösztra1,3,5(10)-trién-3, 17 a-diol-3 -pr opionátot kapunk, Op.: 146 ’C; [a]D= +41° (kloroform).
77. példa
14,17β- Etano-3-metoxi-14p-ösztra-l,3,5(10)trién-17 a-ol-butirát
200 mg 14,^-etano-3-metoxi-14B-ösztra1,3,5( 10)-trién-17a-ol 2 ml piridin és 1 ml vajsavanhidrid elegyével készített oldatához 20 mg dimetilamino-piridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. 10 ml jeges víz hozzáadása után az elegyet még 3 órán át keverjük, a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és -20 ”C-on pentánból kristályosítjuk. 119 mg 14,17p-etano-3-metoxi-14f}-ösztral,3,5(10)-trién-17a-ol-buritátot kapunk. Op.: 86 ’C; [<x]d= 32’ (kloroform),
8. példa
14,17β- Etano-3-metoxi-^-ösztra-l,3,5(10)trién-17 a-ol-dekanoát
200 mg 14,17 p-etano-3-metoxi-14 β-ösztra1,3,5(10)-trién- 17a-ol 3 ml piridin és 1,5 ml dekánsavanhidrid elegyével készített oldatához 20 mgdimetilamino-piridint adunk, és az elegyet 6 órán át 60 ’C-on tartjuk. Lehűlés után 10 ml jeges vizet adagolunk, az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd pentánnal extraháljuk.Az extraktumot szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kieselgélen kromatografáljuk. 264 mg olajos terméket kapunk, amelyet -70 ’C-on pentánból kristályosítunk. 68 mg kristályos 14,17B-Etano-3metoxi-14p- ósztra-l,3,5(10)-trién-17a-ol-dekanoátot kapunk. Op.: 29 ’C; [<x]d= +24’ (kloroform).
9. példa
14,17 β- Etano-14 β-ösztra-1,3,5(10)-trién3,17 a-diol-didekanoát
150 mg 14,17β-Είαηο-14β-05ΖΐΓ8-1,3,5(10)-μ·ΐén-3,17a-diol, 3 ml piridin és 1,5 ml dodekánsavanhidrid elegyéhez 25 mg 4-dimetÍlamino-piridint adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 50 ’C-on tartjuk. Utána 10 ml jeges vizet adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékletn 24 órán át állni hagyjuk. Az elegyet hexánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 177 mg 14,17p-etano14p-ösztra- l,3,5(10)-trién-3,17a-diol-didekanoátot kapunk sűrű olaj alakjában. [a]D= +15’ (kloroform).
20. példa
0,003 g 14,17fl-Etano-14p-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diolt és 209,997 g laktózt homogenizálunk, és a kapott keverékből 210-210 mg-ot 3-as méretű kemény zselatinkapszulákba töltünk.
27. példa
A tablettakészítés szokásos módján az alábbi komponensekből tablettákat készítünk:
0,025 mg 14,17B-Etano-14B-ösztra-l,3,5(10)trién-3,17a-diol
0,150 mg 17a-etmil-17B-hidroxi-18-metil-4esztrén-3-on (Levonorgesztrel)
55,225 mg laktóz
24,000 mg mikrokristályos cellulóz
0,600 mg magnézium-sztearát
80,000 mg össztömeg tablettánként.
Claims (4)
1. Eljárás (I) általános képletű 14,17β-Etano14 β-ösztratrién-származékok előállítására—az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy acetilcsoport és
R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy φ) általános képíetű vegyületet — a (Π) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti — hidrogénezünk, kívánt esetben egy, R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet éterhasítással R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy egy, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk. (1986.08.20.)
2. Eljárás (I) általános képletű 14,17p-etano14 β-ösztratrién-származékok előállítására — az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 1-12 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport és
R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti —
-6HU 203366Β hidrogénezünk, kívánt esetben egy, R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet éterhasítással R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy egy, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános 5 képletű vegyületet észterezünk vagy egy Rl és R2 helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szelektív elszappanosítással Rrhelyén hidrogénatomot és Rz helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. 10 (1987.08.11.)
3. Eljárás ösztrogén hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 1. igénypont szerint előállított vegyületet — az (I) ál12
1 2 talános képletben R és R jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (1986.08. 20.)
4. Eljárás ösztrogén hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított vegyületet — az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése az 2. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (1987.08.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863628189 DE3628189A1 (de) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene |
| PCT/DE1987/000361 WO1988001275A1 (fr) | 1986-08-20 | 1987-08-11 | 14,17beta-ETHANO-14beta-ESTRATRIENES ET ESTRATETRAENES, PROCEDE POUR LEUR FABRICATION ET PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50845A HUT50845A (en) | 1990-03-28 |
| HU203366B true HU203366B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=6307762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874215A HU203366B (en) | 1986-08-20 | 1987-08-11 | Process for producing 14, 17beta-ethano-14-beta-estratrienes and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4789671A (hu) |
| EP (1) | EP0318490B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02500739A (hu) |
| KR (1) | KR940000167B1 (hu) |
| CN (1) | CN1027270C (hu) |
| AT (1) | ATE72248T1 (hu) |
| AU (1) | AU618939B2 (hu) |
| CA (1) | CA1269102A (hu) |
| DD (1) | DD266801A5 (hu) |
| DE (2) | DE3628189A1 (hu) |
| DK (1) | DK186788A (hu) |
| FI (1) | FI94866C (hu) |
| HU (1) | HU203366B (hu) |
| IE (1) | IE60319B1 (hu) |
| IL (1) | IL83302A (hu) |
| NO (2) | NO167865C (hu) |
| NZ (1) | NZ221137A (hu) |
| PT (1) | PT85552B (hu) |
| RU (1) | RU1820910C (hu) |
| UA (1) | UA13378A (hu) |
| WO (1) | WO1988001275A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA875359B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3838779A1 (de) * | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Schering Ag | 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene |
| DE3925507A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Schering Ag | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| RU2087479C1 (ru) * | 1989-11-29 | 1997-08-20 | Шеринг Аг | Эстратриены, содержащие мостик |
| DE4114634A1 (de) * | 1991-04-30 | 1992-11-05 | Schering Ag | 14(alpha),17(alpha)-(propano- und 17(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-propeno)estratriene |
| DE4114635A1 (de) * | 1991-04-30 | 1992-11-05 | Schering Ag | 14(alpha),16(alpha)-ethano-estratriene |
| DE4222316A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten |
| DE4326240A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
| DE4447401A1 (de) | 1994-12-23 | 1996-07-04 | Schering Ag | 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
-
1986
- 1986-08-20 DE DE19863628189 patent/DE3628189A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-02-26 CA CA000530713A patent/CA1269102A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-27 US US07/020,009 patent/US4789671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-21 ZA ZA875359A patent/ZA875359B/xx unknown
- 1987-07-21 NZ NZ221137A patent/NZ221137A/xx unknown
- 1987-07-23 IL IL83302A patent/IL83302A/xx unknown
- 1987-08-11 AU AU77571/87A patent/AU618939B2/en not_active Ceased
- 1987-08-11 WO PCT/DE1987/000361 patent/WO1988001275A1/de not_active Ceased
- 1987-08-11 DE DE8787905178T patent/DE3776572D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 HU HU874215A patent/HU203366B/hu unknown
- 1987-08-11 JP JP62504728A patent/JPH02500739A/ja active Granted
- 1987-08-11 EP EP87905178A patent/EP0318490B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 AT AT87905178T patent/ATE72248T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-12 KR KR1019880700425A patent/KR940000167B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-12 DD DD87305964A patent/DD266801A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 CN CN87105736A patent/CN1027270C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-19 PT PT85552A patent/PT85552B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 IE IE221787A patent/IE60319B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-06 DK DK186788A patent/DK186788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 NO NO881688A patent/NO167865C/no unknown
- 1988-11-16 NO NO885112A patent/NO168481C/no unknown
-
1989
- 1989-02-17 FI FI890779A patent/FI94866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-20 RU SU894613519A patent/RU1820910C/ru active
- 1989-02-20 UA UA4613519A patent/UA13378A/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4368945B2 (ja) | 新規１９―ノループレグネン誘導体類 | |
| US4705783A (en) | 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes | |
| HU203366B (en) | Process for producing 14, 17beta-ethano-14-beta-estratrienes and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CN100354299C (zh) | 在11位带有烃取代基的非芳香族雌激素甾族化合物 | |
| HUT56850A (en) | Process for producing 14alpha, 17alpha-ethano estratriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CS205009B2 (en) | Process for preparing 7-hydroxyestradioles | |
| US5223492A (en) | Derivatives of 19-nor progesterone; process for producing them and the pharmaceutical compositions incorporating them | |
| KR100203003B1 (ko) | 14알파,17알파-교량 결합된 16-히드록시에스트라트리엔 | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| CZ26796A3 (en) | 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol, process of their preparation, intermediates of the invented process process and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US5439902A (en) | 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes | |
| US5491137A (en) | 14α17α-(Propano-and 172 propeno) -estratrienes | |
| US4178381A (en) | C-homoestratrienes | |
| US5418227A (en) | 14,16β-ethano-15β, 16(1)-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trienes | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens |